ES2216959T3 - Derivados de sulfonilhidrazida farmaceuticamente activos. - Google Patents
Derivados de sulfonilhidrazida farmaceuticamente activos.Info
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Abstract
Derivados de sulfonilhidrazida, según la **fórmula** con sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereoisómeros y en forma de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Ar1 y Ar2 son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido; X1 y X2 son, independientemente uno del otro, O o S; R1, R2 y R3 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C1-C6. o R1 forma con Ar1 un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir; o R2 y R3 forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir; n es un nùmero entero desde 0 a 5; y G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o sin sustituir.
Description
Derivados de sulfonilhidrazida farmacéuticamente
activos.
La presente invención se refiere a derivados de
sulfonilhidrazida, en especial para usar como compuestos
farmacéuticamente activos, así como a formulaciones farmacéuticas
que contienen tales derivados de sulfonilhidrazida. En particular,
la presente invención se refiere a derivados de sulfonilhidrazida
que manifiestan actividad moduladora sustancial, especialmente
inhibidora, de la función o curso de la JNK
(Jun-Kinase), respectivamente, y que, por tanto, son
particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de
trastornos del sistema autoinmunitario y del sistema neuronal. La
presente invención se refiere, además, a nuevos derivados de
sulfonilhidrazida así como a métodos para su preparación.
La apoptosis denota las contorsiones complejas de
la membrana y organelos de una célula a medida que experimenta el
proceso de la muerte celular programada. Durante dicho proceso, la
célula activa un programa intrínseco de suicidio y sistemáticamente
se destruye a sí misma. Puede observarse la siguiente serie de
acontecimientos:
- \bullet
- La superficie de la célula comienza a formar ampollas y expresa señales pro-fagocíticas. La célula apoptótica total se fragmenta después en vesículas unidas por la membrana que son rápida y limpiamente eliminadas por fagocitosis, de modo que hay un daño mínimo para el tejido circundante.
- \bullet
- La célula se separa después de sus vecinas.
El núcleo atraviesa también una serie
característica de cambios morfológicos a medida que perpetra el
suicidio genético, la cromatina se condensa y se desdobla
específicamente en fragmentos de DNA.
La muerte de las células neuronales desempeña un
papel importante en asegurar que el sistema nervioso se desarrolla
normalmente. Aparece que la muerte de neuronas en desarrollo depende
del tamaño del objetivo que ellas inervan: las células con menos
asociados sinápticos son más propensas a morir que aquellas que han
formado sinapsis múltiples. Esto puede reflejar un proceso que
equilibra el número relativo de neuronas pre- a postsinápticas en el
sistema nervioso en desarrollo. Aun cuando se supuso que la muerte
de las células neuronales era apoptótica, solo recientemente se ha
llegado a la conclusión de que las neuronas del cerebro de roedores
en desarrollo mostraban sufrir apoptosis clasificada por morfología
y fragmentación del DNA. Como la muerte celular durante el
desarrollo no es, claramente, un proceso patológico, tiene sentido
el que las células, en realidad, cesan de existir.
La muerte neuronal tiene lugar a través de
procesos apoptóticos o necróticos después de daño traumático para
los nervios o durante enfermedades neurodegenerativas. Muchos
componente están surgiendo como factores clave que desempeñan un
papel importante en dirigir la muerte celular neuronal programada.
Entre los componentes que conducen a la apoptosis neuronal están los
miembros de SAPK/JNK que son una subfamilia de las MAP quinasas
(MAPKs).
Las MAPKs (quinasas proteínicas activadas por
mitógenos) son quinasas de serina/treonina activadas por
fosforilación dual sobre restos de treonina y tirosina. En las
células de mamíferos hay por lo menos tres cursos separados pero
paralelos que conducen la información generada por estímulos
extracelulares a las MAPKs. Dichos cursos consisten en cascadas de
quinasa que llevan a la activación de las ERKs) (quinasas
extracelulares reguladas), las JNKs (quinasas c-Jun
del N terminal) y las quinasas p38/CSBP. Aun cuando ambos de los
cursos de JNK y p38 están implicados en la retransmisión de señales
extramoleculares de tipo estrés, el curso de las ERK es
principalmente responsable de la transducción de señales
mitógenas/de diferenciación al núcleo celular.
Las cascadas de SAPK representan una subfamilia
de la familia de quinasas proteínicas activadas por nitrógeno, que
son activadas por diferentes estímulos externos con inclusión de
daño del DNA que sigue a la irradiación UV,
TNF-\alpha, IL-1\beta, ceramida,
estrés celular, y especies oxigenadas reactivas, y poseen
especificidades de sustrato definidas. La transducción de señales
por medio de MKK4/JNK de MKK3/p38 da por resultado la fosforilación
de factores de transducción inducibles, c-Jun y
ATF2, que después actúan como homodímeros o heterodímeros iniciando
la transcripción de efectores aguas abajo. La c-Jun
es una proteína que forma homodímeros y heterodímeros (por ejemplo
con c-Fos) produciendo el complejo AP de
transactivación que se requiere para la activación de muchos genes
(por ejemplo, metaloproteinasas de matriz) implicadas en la
respuesta inflamatoria. Las JNKs fueron descubiertas cuando se
encontró que varios estímulos diferentes tales como la luz UV y
TNF-\alpha estimulaban la fosforilación de
c-Jun sobre restos de serina específicos del
extremo N terminal de la proteína.
En una publicación reciente de Xie X et
al., (Structure 1998, 6 (8);
983-991) se ha sugerido que se requiere la
activación de cursos de transducción de señales activados por
estrés, para la apoptosis neuronal inducida por retirada de NGF en
células PC-12 de la rata y en células neuronales
del sistema simpático de los ganglios cervicales superiores (SCG).
La inhibición de quinasas específicas, a saber la quinasa 3 de MAP
quinasa (MKK3) y la quinasa 4 de MAP quinasa (MKK4), o
c-Jun (parte de la cascada de
MKK-4)) puede ser suficiente para bloquear la
apoptosis (véase también Kumagae Y et al., en Brain Res
Mol Brain Res, 1999,67(1),
10-17 y Yang DD et al., en Nature,
1997 389 (6653); 865-870). Al cabo de
algunas horas de desprivación de NGF en neuronas de los SCG, la
c-Jun llega a quedar altamente fosforilado y
aumentan los niveles de proteína. De modo semejante en células
PC-12 de la rata desprivadas de NGF, la JNK y la p38
sufren activación sostenida mientras que las ERKs son inhibidas.
Consistente con esta JNK3 ratones KO son resistentes a la apoptosis
inducida por excitotoxicidad en el hipocampo y, más
importantemente, manifiestann convulsiones semejantes a las de la
epilepsia reducidas grandemente en respuesta a excitotoxicidad en
comparación con animales normales (Nature 1997,
389, 865-870).
Más recientemente se ha indicado que el curso de
señalización de JNK está implicado en la proliferación celular y
podría desempeñar un papel importante en enfermedades autoinmunes
(Immunity, 1998, 9, 575-585;
Current Biology, 1999, 3, 116-125)
que son mediadas por activación y proliferación de células T.
Las células T helper (Th) CD4^{+} (precursoras)
nativas reconocen complejos específicos de péptidos de MHC sobre
células que presentan antígeno (APC) mediante el complejo de
receptor de células T (TCR). Además de la señal mediada por TCT, una
señal coestimulante es proporcionada, al menos parcialmente, por la
ligación de CD28 expresado en células T con proteínas B7 sobre APC.
La combinación de estas dos señales induce la expresión clonal de
\hbox{células T.}
Después de 4-5 días de
proliferación los precursores de células T CD4^{+} difieren en
células Th efectoras armadas que median las funciones del sistema
inmunitario. Durante el proceso de diferenciación, tiene lugar la
reprogramación sustancial de la expresión génica.
Dos subconjuntos de células Th efectoras han sido
definidos sobre la base de sus distintos modelos de secreción de
citoquinas y sus efectos inmunomoduladores: las células Th1 producen
IFN\gamma y LT (TNF-\beta), que se requieren
para las reacciones inflamatorias mediadas por células; las células
Th2 secretan Il-4. IL-5.
IL-6, IL-10 e IL-13,
que median la activación y diferenciación de células B. Estas
células desempeñan un papel central en la respuesta inmunitaria. El
curso de JNK MAP Quinasa es inducido en células efectoras Th1 pero
no en Th2 por estimulación con antígeno. Además, la diferenciación
de células T CD4^{4} precursoras en células efectoras Th1 pero no
en Th2 está perjudicada en ratones deficientes en JNK2. Por tanto,
en años recientes se ha llegado a la conclusión de que el curso de
la JNK quinasa desempeña un papel importante en el equilibrio de la
respuesta inmunitaria de Th1 y Th2 por medio de JNK2.
Con el objeto de inhibir el curso de la JNK
quinasa, el documento WO/9849188 enseña el uso de un polipéptido
humano, es decir, la proteína 1 de interacción con JNK
(JIP-1), que es un producto biológico y que ha sido
ensayada también para superar los trastornos afines a la
apoptosis.
- \bullet
- Los bio-péptidos activos o las bio-proteínas activas se obtienen solamente mediante biosíntesis bastante extensas y costosas que, por consiguiente, hacen frecuentemente que los productos que resultan sean claramente de costo elevado.
- \bullet
- Se sabe que los péptidos manifiestan mala penetración de la membrana y pueden no atravesar la membrana cerebral sanguínea.
- \bullet
- El inconveniente principal impuesto al uso de inhibidores o antagonistas peptídicos es el problema de la baja biodisponibilidad oral que resulta de la degradación intestinal. Por tanto, deben ser administrados por vía parenteral, y finalmente,
- \bullet
- los inhibidores o antagonistas peptídicos son considerados con frecuencia por el cuerpo hospedante como material intrusor que ha de ser eliminado, estableciendo de este modo una respuesta autoinmunitaria.
El uso de derivados de
bencenosulfonilaminoalquilpiperazina para el tratamiento de
trastornos cardiovasculares, trastornos de la circulación cerebral
y trombosis ha sido sugerido por el documento EP-330
065.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar moléculas relativamente pequeñas que evitan
esencialmente todos los inconvenientes anteriormente citados que
surgen del uso de péptidos o proteínas, no obstante, que son
adecuadas para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, en
particular de trastornos neuronales o relacionados con el sistema
autoinmunitario. Es notablemente un objeto de la presente invención
proporcionar compuestos químicos de moléculas relativamente pequeñas
que son capaces de modular, preferiblemente regular en descenso o
inhibir, el curso de la JNK (Jun quinasa), siendo disponibles, por
tanto, como método conveniente de tratamiento de enfermedades que
son mediadas, preferiblemente, por la función de JNK. Además, es un
objeto de la presente invención proporcionar métodos de preparación
de compuestos químicos de moléculas pequeñas. Es, además, un objeto
de la presente invención proporcionar una nueva categoría de
formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades,
preferiblemente mediadas por la función de JNK. Finalmente, es un
objeto de la presente invención proporcionar un método de
tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por trastornos
del sistema autoinmunitario y/o el sistema neuronal.
Los objetos citados han sido conseguidos según
las reivindicaciones independientes. Realizaciones preferidas se
manifiestan dentro de las reivindicaciones dependientes.
Los párrafos que siguen proporcionan definiciones
de los diversos restos químicos que forman parte de los compuestos
según la invención y están destinados a aplicarse uniformemente en
toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a menos que
una definición manifestada expresamente proporcione una defición más
amplia.
"Alquilo de C_{1}-C_{6}"
se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen 1 a 6 átomos de
carbono. Esta expresión es puesta de ejemplo por grupos tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-hexilo y semejantes.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo
anillo (por ejemplo, fenilo) o varios anillos condensados (por
ejemplo, naftilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo,
fenantrenilo y semejantes.
"Aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, e
incluyen bencilo, fenetilo y semejantes.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático bicíclico o
tricíclico de anillos fusionados. Los ejemplos particulares de
grupos heteroaromáticos incluyen, opcionalmente sustituidos,
piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo,
purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.
"Heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo, e incluyen 2-furilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo
y semejantes.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo
que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen
al menos 1 ó 2 sitios de insaturación alquenílica. Los grupos
alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH_{2}),
n-2-propenilo (alilo,
-CH_{2}CH=CH_{2}) y semejantes.
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo
que tienen, preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono y que poseen
al menos 1-2 sitios de insaturación alquinílica,
preferiblemente grupos alquinilo que incluyen etinilo
(-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), y semejantes.
"Acilo" se refiere a un grupo
-C(O)R en el que R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)R en el que R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Alcoxi" se refiere al grupo
-O-R, en el que R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}". Los grupos alcoxi preferidos
incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y semejantes.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR en el que R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR', en el que cada uno de R, R' incluye,
independientemente, hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6} o arilo o heteroarilo o
"aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Acilamino" se refiere al grupo
-NR(CO)R', en el que cada uno de R, R' es,
independientemente, hidrógeno o "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Halógeno" se refiere a átomos fluoro,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo
"-SO_{2}R" en el que R se selecciona entre H, "arilo",
"heteroarilo", "alquilo de
C_{1}-C_{6}", "alquilo de
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3},
"aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Sulfoxi" se refiere a un grupo
"-S(O)-R" en el que R se selecciona
entre H, "alquilo de C_{1}-C_{6}",
"alquilo de C_{1}-C_{6}" sustituido con
halógenos, por ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3},
"arilo", "heteroarilo" "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}".
"Tioalcoxi" se refiere a grupos
-S-R, en los que R incluye "alquilo de
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}" o
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}". Los grupos tioalcoxi preferidos
incluyen tiometoxi, tioetoxi y semejantes.
"Sustituido o sin sustituir": A menos que se
restrinja de otro modo por la definición del sustituyente
individual, los grupos anteriormente indicados tales como
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y
"heteroarilo", etc, pueden estar sustituidos opcionalmente con
1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de
"alquilo de C_{1}-C_{6}",
"aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}",
"heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6}", "alquenilo de
C_{2}-C_{6}", "alqunilo de
C_{2}-C_{6}", grupos amino primario,
secundario o terciario o restos de amonio cuaternario, "acilo",
"aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo",
"alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo",
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y semejantes.
Alternativamente, dicha sustitución podría comprender también
situaciones en las que los sustituyentes vecinos han sufrido cierre
de anillo, en especial cuando están implicados sustituyentes
funcionales vecinales, formando así, por ejemplo, lactamas,
lactonas, anhídridos cíclicos, y también acetales, tioacetales,
aminales formados mediante cierre del anillo, por ejemplo, en un
esfuerzo para obtener un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de
fórmula I identificados más adelante, que retienen la actividad
biológica deseada. Los ejemplos de tales sales incluyen, aun cuando
no está restringido a ellas, sales de adición de ácido formadas con
ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y
semejantes), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido
málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido
benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido
poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido
naftaalenodisulfónico y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos
pueden ser administrados también en forma de sales cuaternarias
farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la
técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario
de la fórmula -NR,R',R''^{+}Z'', en cuya fórmula R, R', R'' es,
independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un
contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro,
-O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato).
-O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente activo" se
refiere a cualquier compuesto que por administración al receptor, es
capaz de proporcionar, directa o indirectamente, la actividad
descrita en esta memoria.
"Exceso enantiomérico" (EE) se refiere a los
productos que se obtienen mediante una síntesis esencialmente
enantiomérica o una síntesis que comprende una etapa
enantioselectiva, por la que se obtiene un exceso de un enantiómero
del orden de al menos aproximadamente 52%. En ausencia de una
síntesis enantiomérica, se obtienen habitualmente productos
racémicos que, no obstante, poseen asimismo la actividad establecida
en la invención como inhibidores de JunK2 y/o 3.
Bastante sorprendentemente, se ha encontrado
ahora que derivados de sulfonilhidrazida según la fórmula I son
agentes adecuados, farmacéuticamente activos, por modular
eficazmente, en particular por inhibir regulando en descenso, la
acción de JNK's, en especial de JNK 2 y/o 3.
En dicha fórmula I
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno
del otro, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del
otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente de
alquilo de C_{1}-C_{6}.
Alternativamente, R^{1} podría formar con
Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6
miembros, sustituido o sin sustituir.
Según otra alternativa, R^{2} y R^{3} podría
formar un anillo saturado o insaturado de 5-6
miembros, sustituido o sin sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5,
preferiblemente 1 a 3, y lo más preferido, 1.
G se selecciona entre el grupo que comprende o
que está constituido por un heterociclo de 4-8
miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un
heteroátomo, o G es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, sustituido o sin sustituir.
La presente invención incluye también los
isómeros geométricos, las formas ópticamente activas, los
enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos según la fórmula
I, así como sus racematos y también sales farmacéuticamente
aceptables así como los derivados farmacéuticamente activos de los
derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I.
Según una realización de la presente invención
particularmente preferida, G es
en cuyas fórmulas, X^{3} y X^{3'} se
seleccionan, independientemente uno de otro, entre el grupo que
consta de N, O, S o
CHL';
Y es O, S o NR^{4}, siendo R^{4} H o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, o un grupo arilo o heteroarilo, sin sustituir o
sustituido;
n' es un número entero desde 0 a 5,
preferiblemente entre 1-3 y lo más preferido,
3.
L y L' son, independientemente uno del otro,
seleccionados entre el grupo que comprende o que consta de H,
alquilo alifático de C_{1}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6}
sin sustituir o sustituido, alquilo de
C_{4}-C_{8}, cíclico, sin sustituir o
sustituido, que contiene 1-3 heteroátomos y
opcionalmente fusionado con arilo o heteroarilo; o L y L',
independientemente uno del otro, son seleccionados entre el grupo
que comprende o que está constituido por arilo o heteroarilo, sin
sustituir o sustituido, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6},
-C(O)-OR^{5},
-C(O)-R^{5},
-C(O)-NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}R^{5},
-NR^{5'}C(O)R^{5},
-NR^{5'}C(O)NR^{5'}R^{5}, -(SO)R^{5},
-(SO_{2})R^{5}, -NSO_{2}R^{5},
-SO_{2}NR^{5'}R^{5}.
En la enumeración anterior, R^{5} y R^{5'}
son sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que comprende o que consta de H, alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido,
heteroarilo sin sustituir o sustituido,
aril-alquilo de C_{1}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, o heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
Todos los grupos arilo o heteroarilo antes
citados, podrían estar sustituidos opcionalmente por al menos uno de
los grupos siguientes: alquilo de C_{1}-C_{6}
sin sustituir o sustituido, tal como trihalomtilo, alcoxi de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-carbonilo, sin
sustituir o sustituido, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi,
nitro, sulfoxi, sulfonilo o tio-alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
En derivados de sulfonilhidrazida preferidos,
según la fórmula I, Ar^{1} y/o Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consta de fenilo, tienilo,
furilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, naftilo,
quinolilo, opcionalmente sustituido con alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, en
particular trihalometilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}
sin sustituir o sustituido, alquenilo de
C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, amino, aacilamino, aminocarbonilo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-carbonilo sin
sustituir o sustituido, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi,
nitro, sulfoxi, sulfonilo, o tio-alcoxi de
C_{1}-C_{6}. Los derivados de sulfonilhidrazida
según la fórmula I, más preferidos,, son aquellos en los que
Ar^{1} es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir,
preferiblemente 4-clorofenilo y/o Ar^{2} es un
grupo tienilo
Según una realización particularmente preferida,
Ar^{1} es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir,
preferiblemente 4-clorofenilo, X^{1} y X^{2} son
O, mientras que R^{1}, R^{2} y R^{3} son todos hidrógeno, n
es 1, Ar^{2} es tienilo, G se selecciona entre
en cuyas fórmulas L se selecciona entre el grupo
que comprende o que consta de H, alquilo alifático de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquilo
cíclico de C_{4}-C_{8}, sustituido o sin
sustituir, que contiene opcionalmente 1-3
heteroátomos u opcionalmente fusionado con arilo. También, L podría
ser un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido,
aril-alquilo de C_{1}-C_{6},
heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6},
-C(O)-OR^{5},
-C(O)-R^{5},
-C(O)-NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}R^{5},
-NR^{5'}C(O)R^{5},
-NR^{5'}C(O)NR^{5'}R^{5}, -(SO)R^{5},
-(SO_{2})R^{5}.
Así, R^{5} y R^{5'} son sustituyentes
seleccionadsos independientemente entre el grupo que comprende o
que está constituido por H, alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido,
heteroarilo sin sustituir o sustituido,
aril-alquilo de C_{1}-C_{6} sin
sustituir o sustituido o heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido.
Dichos grupos arilo o heteroarilo están
sustituidos opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, tal como
trihalometilo, alcoxi de C_{1}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6}
sin sustituir o sustituido, alquinilo de
C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, amino,
aminoacilo, aminocarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, o tio-alcoxi de
C_{1}-C_{6}. En una realización particularmente
preferida el resto G es
-(CH_{2})_{3}-NH-L
en cuya fórmula L es como se ha definido
anteriormente siendo los grupos L más preferidos grupos piridilo
sustituidos o sin
sustituir.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula
I incluyen los siguientes:
4-Cloro-N-[(5-{[2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}sulfonil)tien-2-il]metil}-benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-ilcarbonil]hidrazino}-sulfonil)tien-2-il]metil}
benzamida,
benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}sulfonil)tien-2-il]metil}-benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]benza-
mida,
mida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil}-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-hidrazino]sulfonil)tien-2-
il]metil}benzamida,
il]metil}benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-ilmetil]
benzamida,
benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
4-cloro-N-({5-[(2-(2,3-diclorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}hidrazino)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(2-furilmetil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}-sulfonil)tien-2-il]metil}
benzamida,
benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-[(2-clorofenoxi)metil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)
metil]benzamida,
metil]benzamida,
4-cloro-N-({5-[(2-{[2-(2,6-diclorobencil)-1,3-tiazol-4-il}carbonil}hidrazino)sulfonil]-tien-2-il}metil)benzamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-3-nitroben-
zamida,
zamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-3-metoxi-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-4-nitroben-
zamida,
zamida,
N'-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil
tiofeno-3-sulfonohidrazida,
tiofeno-3-sulfonohidrazida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-furamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-tien-2-
ilacetamida,
ilacetamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-1-naftamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-naftamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-metil-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-etilbenzamida,
4-terc-butil-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
til]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-fluoro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-fluoro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-fluoro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-difluorobenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-difluorobenzamida,
2-cloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
3-cloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-yodo-
benzamida,
benzamida,
2,6-dicloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
til]benzamida,
3,5-dicloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
til]benzamida,
2-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
3-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
4-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-yodo-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-nitro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-nitro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-(dime-
tilamino)benzamida,
tilamino)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-dimetoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-dimetoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-(trifluo-
rometil)benzamida,
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-(trifluo-
rometil)benzamida,
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-(trifluo-
rometil)benzamida,
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-bis
(trifluorometil)benzamida,
(trifluorometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]nicotin-
amida,
amida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]isonicotin-
amida,
amida,
4-amino-N-[5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,4-dihi-
droxibenzamida,
droxibenzamida,
3,4-diamino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]piridina-2-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-6-hidroxipiridina-2-carboxamida,
6-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
nicotinamida,
nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-sulfanilnicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-6-sulfanilnicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-dihi-
droxiisonicotinamida,
droxiisonicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-nitro-
1H-pirazol-3-carboxamida,
1H-pirazol-3-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxi-6-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-8-hidroxiquinolina-7-carboxamida,
2-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
nicotinamida,
nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-fluoro-
3-nitrobenzamida,
3-nitrobenzamida,
2-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,3,4-tri-
hidroxibenzamida,
hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,4-dihi-
droxibenzamida,
droxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-hidroxipiridina-2-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-1H-imidazol-4-carboxamida,
4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida,
4-cloro-N-2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzamida,
4-cloro-N-3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzamida,
N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-3-nitrobenzamida,
4-cloro-N-3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}bencil)benzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-2-hidroxibenzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-3-nitrobenzamida.
Los compuestos más preferidos se seleccionan
entre los grupos que constan de:
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]ben-
zamida,
zamida,
\newpage
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[(2-clorofenoxi)metil]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzami-
da,
da,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzami-
da.
da.
Otro aspecto de la presente invención consiste en
el uso de los derivados de sulfonilhidrazida, según la fórmula 1,
para preparar composiciones farmacéuticas para la modulación - en
especial para la regulación en descenso, por ejemplo, hasta la
inhibición- de la función de JNK o indicación del curso de
trastornos asociados, en particular contra trastornos neuronales y/o
contra trastornos del sistema inmunitario, así como las propias
composiciones farmacéuticas. Los cursos de JNK preferido son la JNK1
y/o JNK2 y/o JNK3.
Como se ha apuntado anteriormente, los compuestos
de fórmula I son adecuados para ser usados como medicamento.
Algunos, muy pocos, de los compuestos incluidos en la fórmula
genérica I anterior, han sido descritos antes de la presentación de
la presente solicitud de patente, pero no se había descubierto, en
absoluto, hasta ahora actividad médica o biológica. Por tanto, se
indica aquí que tanto los nuevos como los pocos compuestos
conocidos comprendidos dentro de la fórmula genérica I anteriormente
indicada, son, sin duda, adecuados para usar para el tratamiento de
trastornos del sistema autoinmunitario y del sistema neuronal de
mamíferos, en especial de los seres humanos. Más específicamente,
los compuestos según la fórmula I, solos o en la forma de una
composición farmacéutica, son útiles para la modulación del curso
de la JNK, más específicamente para el tratamiento o prevención de
trastornos asociados con la expresión o actividad anormal de JNK,
en especial de JNK1 y/o JNK2 y/o JNK3. Dicha modulación implica
habitualmente, preferiblemente, la inhibición de los cursos de la
JNK, en especial de la JNK1 y/o JNK2 y/o JNK3. Tal expresión o
actividad anormales de JNK podría ser desencadenada por numerosos
estímulos (por ejemplo, estrés, choque séptico, estrés oxidante,
citoquinas) y pudiera conducir a apoptosis fuera de control o
enfermedades autoinmunitarias, frecuentemente implicados en los
trastornos y estados de enfermedad enumerados más adelante. Por
tanto, los compuestos según la fórmula I podrían ser usados para el
tratamiento de trastornos, por modulación de la función de JNK o
cursos de señalización. Dicha modulación de la función o cursos de
JNK podría llevar consigo su activación, pero preferiblemente lleva
consigo la regulación en descenso, hasta la inhibición, de los
cursos de la JNK, en especial de la JNK1 y/o JNK2 y/o JNK3. Los
compuestos según la fórmula I pueden ser empleados solos o en
combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, con otro
modulador de la JNK.
Específicamente, los compuestos que se ajustan a
la fórmula I son útiles para el tratamiento o prevención de
enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario o relacionadas
con el sistema neuronal, o de estados patológicos en los que la
inhibición de la JNK2 ó la JNK3 desempeña un papel crítico, tales
como la epilepsia, enfermedades neurodegenerativas con inclusión de
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la
enfermedad de Parkinson, o las enfermedades retinales; daño de la
médula espinal; traumatismo de la cabeza. enfermedades
autoinmunitarias incluyendo la esclerosis múltiple, la enfermedad
inflamatoria del intestino (IBD) y la artritis reumatoide; asma;
choque séptico; rechazo de trasplantes; cánceres incluyendo el
cáncer de mama y el colorrectal, enfermedades pancreáticas y
cardiovasculares incluyendo apoplejía, isquemia cerebral,
arteriosclerosis, infarto de miocardio, o daño miocárdico de
reperfusión.
Bastante sorprendentemente resultó que los
compuestos encontrados en la invención, según la fórmula I, muestran
una actividad considerable como inhibidores de las JNK2 y 3, en
especial de la JNK 3 que está implicada en trastornos neuronales.
En una realización preferida, los compuestos según la invención son
esencialmente inactivos a la vista de otras 2 enzimas que modulan
la apoptosis, es decir, la p38 y/o la ERK2- que pertenecen
casualmente a la misma familia que la JNK2 y la JNK3. Por tanto, los
compuestos según la presente invención ofrecen la posibilidad de
aproximarse selectivamente al tratamiento de trastornos relacionados
con los cursos de la JNK, al tiempo que son esencialmente
ineficaces en lo que respecta a otros objetivos tales como dichas
p38 y ERK2, por lo que ellos, sin duda, podrían ser considerados
como inhibidores selectivos. Esto es de una importancia
considerable ya que estas enzimas afines están implicadas,
generalmente, en diferentes trastornos, por lo que para el
tratamiento de un trastorno definido es deseable emplear el
medicamento selectivo correspondiente.
En realidad, antes de lo que se indica en esta
memoria, los derivados de sulfonilhidrazida según la fórmula I
encontrados sorprendentemente, nada se conocía en lo que respecta al
uso de compuestos químicos de moléculas pequeñas como inhibidores
del curso de la quinasa JNK.
Todavía, otro aspecto de la presente invención
consiste en los realmente nuevos derivados de sulfonilhidrazida de
fórmula I, es decir, aquellos derivados de sulfonilhidrazida según
la fórmula I que inhiben la JNK que no han sido descritos por la
técnica anterior. Como ya se ha indicado, algunos compuestos, pocos,
han sido descritos por la compañía CEREP (www.cerep.fr) en
tanto que son presentados en un catálogo de la compañía.
Los derivados de sulfonilhidrazida de fórmula que
han sido descritos por CEREP, sin efecto alguno biológico o
farmacéutico, no obstante, son aquellos en los que Ar^{1} es
4-clorofenilo, Ar^{2} es tienilo, X^{1} y
X^{2} son O, R^{1}, R^{2} y R^{3} son H, n es 1 y G está
seleccionado entre el grupo siguiente:
Por tanto, los derivados de sulfonilhidrazida de
fórmula I totalmente nuevos, son los de la fórmula general I
expuesta anteriormente en esta memoria, por lo que los compuestos
conocidos de la compañía CEREP anteriormente identificados, quedan
excluidos.
Todavía otro objeto de la presente invención es
un procedimiento de preparación de los nuevos derivados de
sulfonilhidrazida de fórmula I que han sido expuestos anteriormente
en esta memoria. Los compuestos de esta invención pueden prepararse
empleando materiales de partida fácilmente asequibles, usando los
métodos y procedimientos operatorios generales que figuran
seguidamente.
Puede apreciarse que cuando se indican
condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir,
temperaturas de reacción, tiempos de reacción, moles de reactivos,
disolventes, etc.), pueden emplearse también otras condiciones
experimentales, a menos que se indique de otro modo. Las
condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o
disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser
determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de
optimización rutinarios.
Según un método de síntesis preferido, los
derivados de sulfonilhidrazida de la invención se preparan copulando
primeramente una amina de fórmula II:
IIR^{1}HN-(CH_{2})_{n}-Ar^{2}
en cuya fórmula Ar^{2} y R^{1} son como se ha
definido anteriormente, con un cloruro de acilo de fórmula
III:
en cuya fórmula Ar^{1} y X^{1} son como se ha
definido anteriormente, para proporcionar una amida de fórmula
IV:
Las aminas de fórmula II o bien son compuestos
conocidos o bien pueden prepararse a partir de compuestos conocidos
mediante procedimientos operatorios convencionales. Las aminas
preferidas como materiales de partida incluyen la
tien-2-ilmetilamina, la
furan-2-ilmetilamina, la
piridil-2-ilmetilamina, y las
semejantes.
Los cloruros de acilo de fórmula III son también
compuestos de que se dispone en el comercio o compuestos descritos
con anterioridad. Los cloruros de acilo preferidos incluyen el
cloruro de 4-clorobenzoilo, el cloruro de
4-fluorobenzoilo, el cloruro de
4-trifluorometilbenzoilo, y los semejantes. Si no
es conocido, el haluro de ácido puede prepararse haciendo reaccionar
el ácido carboxílico correspondiente con un haluro de ácido
inorgánico tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o
cloruro de oxalilo, en las condiciones convencionales.
En general, la reacción expuesta se lleva a cabo
empleando aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares del haluro de
ácido inorgánico o cloruro de oxalilo, o bien puros o en el seno de
un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono, a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
80ºC, durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 48 horas.
También puede utilizarse en esta reacción un catalizador tal como la
N,N-dimetilformamida.
Cuando se emplea un haluro de acilo en la
reacción de copulación, éste, típicamente, se hace reaccionar con la
amina II en presencia de una base adecuada para fijar el ácido
generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a título
de ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metimorfolina y semejante. Alternativamente, puede
usarse un exceso de amina II para fijar el ácido generado durante la
reacción.
Alternativamente, puede emplearse en la reacción
de copulación el ácido carboxílico del compuesto III. Los ácidos
carboxílicos de III son, habitualmente, reactivos de los que se
dispone en el comercio o pueden prepararse mediante procedimientos
operatorios convencionales.
La reacción de copulación del ácido carboxílico
III se lleva a cabo usando cualquier reactivo de copulación
convencional, por ejemplo, carbodiimidas tales como la
diciclohexilcarbodiimida, la
N.(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
y otros agentes de promoción tales como el
N,N-carbonildiimidazol o el PyBOP. Esta reacción
puede llevarse a cabo con o sin el uso de aditivos conocidos tales
como la N-hidroxisuccinimida, el
1-hidroxibenzotriazol y semejantes, que se sabe
facilitan la copulación de ácidos carboxílicos y aminas.
La reacción de copulación usando o bien el haluro
de ácido III o su ácido carboxílico, se lleva a cabo preferiblemente
a una temperatura desde aproximadamente -70ºC hasta aproximadamente
60ºC, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente
inerte aprótico polar, tal como dimetilformamida, diclorometano,
cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y semejante, usando
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares de la
amina, basado en el ácido carboxílico o su haluro de ácido. Una vez
completada la reacción la carboxamida IV se recupera mediante
métodos convencionales que incluyen precipitación, cromatografía,
filtración, destilación y semejante. Los cloruros de sulfonilo de
fórmula V, necesarios para la preparación de las hidrazidas de
fórmula I, o bien se encuentran disponibles en el comercio o se
preparan empleando métodos convencionales de sulfonación:
Un reactivo de sulfonación preferido para usar en
esta reacción es el ácido clorosulfónico. Típicamente, la reacción
de sulfonación se lleva a cabo tratando la carboxamida de fórmula IV
con aproximadamente 5 a aproximadamente 10 equivalentes molares del
reactivo de sulfonación, en el seno de un disolvente inerte, tal
como diclorometano, en un intervalo de temperatura desde
aproximadamente -70ºC hasta aproximadamente 50ºC. Preferiblemente,
la adición del ácido clorosulfónico tiene lugar a -70ºC y conduce a
la formación del ácido sulfónico intermedio. El aumento de la
temperatura a 20ºC permite la formación del cloruro de sulfonilo de
fórmula V.
En otro método de síntesis preferido, y cuando no
es aplicable el método anterior para la síntesis preliminar del
cloruro de sulfonilo de fórmula V, las sulfonilhidrazidas de esta
invención se preparan mediante, sucesivamente:
- \bullet
- Protección de la función amina de compuestos de fórmula II
- \bullet
- Clorosulfonación del grupo aromático
- \bullet
- Formación de la función sulfonamida
- \bullet
- Desprotección del grupo protector
- \bullet
- Acilación de la amina libre generada.
Las aminas de fórmula II se protegen con un grupo
de protección adecuado de restos amina, obteniendo un intermedio de
fórmula VI en la que P denota el grupo de protección.
VIP---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}---(CH_{2})_{n}---Ar^{2}
Numerosos grupos P de protección de la función
amina, así como su introducción y separación, han sido descritos por
T.W. Greene y G.M. Wuts en Protecting groups in Organic Synthesis,
Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1998, y en numerosos referencias
bibliograficas citadas en esta publicación. Los preferidos son
grupos de protección que son ácidos y bases estables y pueden
separarse posteriormente usando complejos de metales de transición
tales como complejos de paladio, por ejemplo el grupo alilcarbamato
(Alloc) o el grupo N,N'-bisalilo. Otro grupo de
protección preferido es el grupo maleimida que es estable en el
intervalo total de condiciones experimentales.
La introducción de dichos grupos puede llevarse a
cabo haciendo reaccionar el anhídrido de carbonato de bisalilo o
anhídrido de bromuro de alilo o anhídrido maleico en presencia de
una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina y semejante, en el seno de un
disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida,
diclorometano, clorofomo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y
semejante, a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC
hasta aproximadamente 80ºC.
Los compuestos de fórmula VI son sulfonados
después utilizando un procedimiento convencional de sulfonación
suave que permite la obtención del cloruro de sulfonilo de fórmula
VII.
VIIP---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}---(CH_{2})_{n}---Ar^{2}---SO_{2}Cl
Típicamente, la amina VI protegida se trata con
una base tal como n- butil-litio o
terc-butil-litio, bajo atmósfera
inerte, en el seno de un disolvente aprótico polar tal como
tetrahidrofurano, éter o dioxano, a una temperatura que varía desde
-70ºC hasta 0ºC, durante un período de tiempo que varía desde 15
minutos a 4 horas. El anión formado de este modo se trata luego con
SO_{2}Cl_{2} o, lo más preferible, SO_{2}, haciendo burbujear
el gas en la mezcla de reacción, a una temperatura que varía desde
-.70ºC hasta 20ºC, durante un período de tiempo que varía desde 5
minutos a 1 hora. El sulfonato obtenido se transforma después
"in situ" en el cloruro de sulfonilo de fórmula VII por
puesta en contacto con N-clorosuccinimida, a una
temperatura que varía desde 0ºC hasta 70ºC.
Los derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I
se preparan con facilidad a partir del correspondiente cloruro de
sulfonilo V ó VII, por reacción con una acilhidrazida de fórmula
general VIII
en cuya fórmula R^{2}, R^{3}, X^{2} y G son
como se ha definido
anteriormente.
Cuando G ha sido seleccionado entre el grupo que
consta de un grupo alquilideno de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-NR^{4}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-O-arilo, o
-(CH_{2})_{n}-S-arilo, en
cuyas fórmulas n es un número entero desde 1 a 5 y R^{4} está
seleccionado entre hidrógeno y alquilo inferior, un método de
síntesis preferido de derivados de fórmula VIII, cuando no pueden
adquirirse en el comercio, comprende, en una primera etapa, la
preparación de compuestos de fórmula IX en la que n' y X son como se
ha descrito anteriormente
IXROOC - (CH_{2})_{n'} - X -
Arilo
Una vía de síntesis preferida es la adición de
compuestos del tipo
RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-NHR^{5}-,
RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-OH, o
RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-SH, (R=H, Me) a un
resto aromático activado sustituido con cloro, tal como
2-cloropiridina,2-cloropiridimidia y
semejante. Los compuestos usados o bien se encuentran disponibles en
el comercio o bien su preparación es conocida por los expertos en
los compuestos de la técnica. Esta reacción se lleva a cabo en
presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, carbonato de potasio, carbonato de
cesio, y semejante, en el seno de un disolvente prótico polar tal
como metanol, etanol y semejante, a una temperatura que varía desde
aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 180ºC.
En el caso de que no sea posible una reacción de
sustitución nucleófila aromática, otra vía de síntesis preferida
consiste en la adición de un fenol adecuadamente sustituido o de un
tiofenol adecuadamente sustituido, a compuestos del tipo
RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-X, en cuya fórmula
X = Cl, Br, I, OTs, OMs (mesilo) y R = Me.
Otra vía de síntesis preferida es la adición de
anilinas adecuadamente sustituidas, a compuestos del tipo
RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-X, en cuya fórmula
X = Cl, Br, I, OTs, OMs y R = Me.
En este último caso, las anilinas pueden tener
que ser protegidas con objeto de aumentar la nucleofilicidad del
nitrógeno o evitar una doble alquilación. Es preferido el uso de un
grupo de protección que soporte las condiciones de la adición y que
pueda ser fijado y separado con facilidad, tal como, por ejemplo,
CF_{3}CO, BOC y semejante. Numerosos grupos de protección de la
función amina de una anilina y su introducción y separación han sido
descritos por T.W-Greene y G.M. Wuts, en
"Protecting groups in Organic Synthesis", Tercera
Edición, Wiley, Nueva York, 1998, y en las referencias
bibliográficas que figuran en esta publicación.
Los compuestos de tipo IX se obtienen
generalmente con buen rendimiento, cuando la adición se lleva a cabo
en presencia de una base tal como trietilamina,
diisopropiletilamina, carbonato de potasio y semejante, en el seno
de un disolvente tal como N,N.dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo, N-metilpirrolidona, etanol o
acetonitrilo, a una temperatura desde aproximadamente 0º hasta
aproximadamente 100ºC. Cuando una de las reacciones antes citadas
conduce a los derivados de ácido de IX (R=H), se requiere una etapa
de esterificación, de condiciones bien conocidas por los expertos en
la técnica, para proporcionar el éster necesario para obtener los
compuestos de fórmula VII.
Un método preferido de síntesis de derivados de
fórmula VIII lleva consigo, en una segunda etapa, la adición de
hidrazinas de peso molecular bajo, de tipo
R^{2}NH-NHR^{3}, tal como hidrazina,
metilhidrazina, 1,2-dimetilhidrazina y semejante, a
compuestos del tipo IX (R=Me). Esta reacción se lleva a cabo en
presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, carbonato de potasio, carbonato de
cesio y semejante, en el seno de un disolvente prótico polar tal
como metanol, etanol y semejante, a una temperatura que varía desde
20ºC hasta 150ºC.
Una vez completada la reacción, la acilhidrazina
VIII se recupera mediante métodos convencionales que incluyen
precipitación, cromatografía, filtración, destilación y semejante.
Cuando G está representado por un grupo de fórmula:
en la que X^{3}, X^{3'} y L son como se ha
definido anteriormente, un acceso preferido a derivados según la
fórmula VII- si no se encuentran disponibles en el comercio-
comprende en una primera etapa la preparación de compuestos de
fórmula
X,
Numerosos métodos son conocidos en la
bibliografía científica para preparar derivados de fórmula X,
dependiendo de la naturaleza de L, como se ha descrito extensamente
(véase: "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II",
1996, Compiladores: A.R. Katrisky; CW Ress; E.F.V. Scriven).
La función ácido o la función éster del compuesto X se transforma
después en un grupo acilhidrazida usando los métodos descritos para
el intermedio de tipo IX.
Las sulfonilhidrazidas de fórmula I se preparan
fácilmente poniendo en contacto el cloruro de sulfonilo V, con una
amina de fórmula VIII, en presencia de una base adecuada para fijar
el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen,
a título de ejemplos, trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, piridina y semejante. La reacción
se lleva a cabo, preferiblemente, en el seno de un disolvente tal
como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
N-metilpirrolidiona, etanol, acetonitrilo o
cloroformo, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 100ºC.
El uso de cloruro de sulfonilo de ipo VII conduce
a aminas que han de ser desprotegidas usando métodos conocidos, para
obtener aminas de fórmula general XI
Los derivados de tipo XI son acilados luego,
según métodos descritos para la preparación de amidas, por
condensación de aminas con cloruros de ácido o ácidos carboxílicos,
en las condiciones preferidas antes descritas, que conducen a
compuestos de fórmula general I.
Un método alternativo de preparación que ha de
ser considerado también como parte de esta invención, consiste en la
condensación de un derivado de sulfonilhidrazida de fórmula XII
con electrófilos, G, que se escogerán teniendo en
cuenta parámetros conocidos por los expertos en la técnica. Los
procedimientos operatorios y métodos de realización de estos tipos
de condensación son conocidos y han sido descritos sobre varias
síntesis de derivados de sulfonilhidrazida. Si los métodos
generales de síntesis anteriores no son aplicables para la obtención
de compuestos de fórmula I, podrían usarse métodos adecuados de
preparación conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo,
si Ar^{2} es fenilo, podría partirse de cloruro de
4-cianofenilsulfonilo, del que se dispone en el
comercio, y emplearse métodos convencionales conocidos de los
expertos en la técnica, para alcanzar derivados de sulfonilhidrazida
de fórmula
I.
Un aspecto final de la presente invención está
relacionado con el uso de los compuestos según la fórmula I para la
modulación de la función de JNK, o señalación de cursos, el uso de
dichos compuestos para preparar composiciones farmacéuticas para la
modulación del curso de JNK así como las formulaciones que contienen
los compuestos activos según la fórmula I. Dicha modulación del
curso de JNK se considera como un enfoque adecuado de tratamiento de
diversos trastornos. Cuando se emplean como compuestos
farmacéuticos, los derivados de sulfonilhidrazida de la presente
invención se administran, típicamente, en la forma de una
composición farmacéutica. Por tanto, las composiciones farmacéuticas
que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo, diluyente o
excipiente para el mismo, farmacéuticamente aceptable, están también
dentro del alcance de la presente invención. Los expertos en la
técnica son sabedores de una variedad total de dichos compuestos
vehículos, diluyentes o excipientes, adecuados para formular una
composición farmacéutica. Asimismo, la presente invención
proporciona compuestos para usar como medicamento. En particular, la
invención proporciona los compuestos de fórmula I para usar como
inhibidores de la JNK, en especial la JNK2 y la JNK3, para el
tratamiento de trastornos del sistema inmunitario y también del
sistema neuronal de mamíferos, en especial de los seres humanos, o
bien solos o en combinación con otros medicamentos.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente, convencionalmente
empleado, puede ser colocado en forma de composiciones farmacéuticas
y sus unidades de administración, y en tal forma pueden emplearse
como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas llenas, o líquidos
tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas
llenas con los mismos, todos para uso oral, o en la forma de
soluciones estériles inyectables para administración parenteral
(incluyendo uso subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y
formas de administración unitaria pueden comprender ingredientess en
proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios
activos adicionales, y tales formas de administración unitaria
pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente
activo, relacionado con el intervalo de dosis diaria deseada que
haya de emplearse.
Cuando se emplea como productos farmacéuticos,
los derivados de sulfonilhidrazida de esta invención se administran
típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Tales
composiciones pueden prepararse de cualquier modo conocido en la
técnica farmacéutica y comprenden, por lo menos, un compuesto
activo.
En general, los compuestos de esta invención se
administran en una cantidad eficaz desde el punto de vista
farmacéutico. La cantidad del compuesto realmente administrada será
determinada, típicamente, por un médico, a la luz de las
circunstancias relevantes, que incluyen el estado que ha de ser
tratado, la vía de administración escogida, el compuesto
administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente
individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y
circunstancias semejantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
que contienen las sulfonilhidrazidas según la fórmula I, pueden
administrarse mediante una diversidad de vías que incluyen la vía
oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Dependiendo de la vía de administración preferida, los
compuestos se formulan preferiblemente o bien como composiciones
inyectables o bien como composiciones orales.
Las composiciones que contienen las
sulfonilhidrazidas según la fórmula I, para administración oral
pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas, a
granes, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las
composiciones se presentan en formas de administración unitarias
para facilitar la dosificación exacta. La expresión "formas de
administración unitarias" se refiere a unidades físicamente
discretas, adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros
mamíferos, cada una de cuyas unidades contiene una cantidad de
material activo previamente determinada, calculada para producir el
efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente
farmacéutico adecuado. Las formas de administración unitarias
típicas incluyen ampollas o jeringuillas de las composiciones
líquidas previamente llenadas, conteniendo cantidades medidas con
anterioridad, o píldoras, comprimidos, cápsulas o formas
farmacéuticas semejantes en el caso de composiciones sólidas. En
tales composiciones, el derivado de sulfonilhidrazida de fórmula I
es, preferiblemente, un componente minoritario (de preferencia
entre aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50% en peso, o más
preferiblemente, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40%
en peso) estando constituido el resto por vehículos o excipientes y
coadyuvantes de procesado diversos, que sirven de ayuda para obtener
la forma de administración deseada.
Las formas líquidas, adecuadas para
administración oral, pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso
adecuado, con tampones, agentes de suspensión y dispersión,
colorantes, aromatizantes y semejantes. Las formas sólidas pueden
incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes o compuestos de
naturaleza similar que figuran a continuación: un aglutinante tal
como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un
excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración
tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante
tal como estearato de magnesio; un agente de deslizamiento tal como
dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como
sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta,
salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan,
típicamente, en solución salina o solución salina tamponada con
fosfato, estéril, inyectable, u otros vehículos inyectables
conocidos en la técnica. Como se ha mencionado antes, el derivado de
sulfonilhidrazida de fórmula I de tales composiciones es,
típicamente, el componente minoritario, frecuentemente desde 0,05 a
10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y semejante.
Los componentes anteriormente descritos de
composiciones administradas por vía oral o inyectables son
simplemente representativos. Otros materiales así como otras
técnicas de procesado y semejantes figuran en la Parte 8 de
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, Marck
Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora en esta
memoria como referencia bibliográfica.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse también en formas de cesión prolongada o a partir de
sistemas de distribución de fármacos de cesión prolongada. Una
descripción de materiales representativos de cesión prolongada puede
encontrarse también en los materiales incorporados en Remington's
Pharmaceutical Sciences.
En la exposición que sigue la presente invención
será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no han de ser
considerados como limitaciones del alcance de la invención.
Una solución de cloruro de
4-clorobenzoilo (0,114 mol) en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro, se añade a lo largo de 30 min a una
solución agitada de 2-aminometiltiofeno (0,137 mol)
e ^{i}Pr_{2}Net (0,25 mol) en el seno de CH_{2}Cl_{2} (200
ml), a 0ºC Se forma un sólido blanco y la mezcla de reacción se deja
calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluye
con 200 ml de CH_{2}CL_{2}, se lava dos veces con solución
acuosa de HCl (0,1N) y se seca sobre MgSO_{4}. Por evaporación de
los disolventes se obtienen 28 g (98%) de la benzamida del epígrafe,
en forma de un sólido blanco: p.f. 153-54ºC, ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 7,9 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,67
Hz, 2H), 7,44 (dd, J=3,77, 1,13 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 5,27 Hz, 1H),
7,16 (dd, J=3,39, 5,27 Hz, 1H), 6,62 (d ancho, 1H), 4,98 (d, J=5,65
Hz, 2H).
Una solución del tiofeno 1b (10 g, 40 mmol) en el
seno de CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se trata con una solución de
ácido clorosulfónico (20,1 ml, 198 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80
ml) a -80ºC. La mezcla de reacción se deja que alcance la
temperatura ambiente a lo largo de 5 horas. La mezcla se vierte
sobre hielo y se extrae rápidamente con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora a
sequedad obteniendo 8,8 g (63%) del cloruro de sulfonilo del
epígrafe en forma de un polvo blanco que se emplea sin purificación
adicional: p.f. 133-35ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta 9,21 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d,
J=8,67 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,67 Hz, 2H), 6,91 (d,, J=3,39 Hz, 1H),
6,77 (d, J=3,39 Hz, 1H), 4,53 (d, J=3,77 Hz, 2H).
Una solución de cloruro de sulfonilo 1b (1,0
equivalente),
2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-carbohidrazida
(1,1 equivalentes), y piridina (1,2-2 equivalentes,
en CHCl_{3}, se calienta a reflujo durante 2 horas. Por
filtración sobre SiO_{2} (CH_{3}CN) y evaporación se obtuvo 80%
de la sulfonilhidrazida 1 deseada.
Utilizando el procedimiento operatorio descrito
en el ejemplo 1 anterior y el material y reactivos de partida
apropiados, pudieron obtenerse los siguientes derivados de
sulfonilhidrazida de fórmula I adicionales. (Si el producto
cristaliza durante la reacción, se recoge por filtración).
La tabla que sigue proporciona datos de HPLC y
datos de la espectroscopía de masas de los ejemplos citados.
^{1,2}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Una solución de
2-aminometiltiofeno (2,1 ml, 20,5 mmol) en el seno
de CHCl_{3} (25 ml) se trata con anhídrido ftálico (3,0 g, 20,5
mmol), a temperatura ambiente, durante 5 min, y luego a reflujo
durante 20 min. con lo que precipitó un polvo blanco. Este polvo se
recogió por filtración y se secó en vacío obteniendo ácido
N-tiofen-2-ilmetilftalámico
(4,42 g, 83%) en forma de cristales blancos. Una parte alícuota de
este ácido ftálamico (2,13 g, 8,12 mmol) se disuelve en MeOH (12
ml), se trata con H_{2}SO_{4} (440 \mul, 8,25 mmol) y se
calienta a reflujo durante 1,5 h, con lo que precipitó un polvo
blanco. Este polvo se recoge por filtración y se seca en vacío
obteniendo 1,38 g (70%) de la ftalimida del epígrafe en forma de
cristales blancos: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 7,92-7,82 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,2
Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz,
1H), 4,92 (s, 2H).
Una solución del tiofeno 18a (821 mg, 3,37 mmol)
en 1,4-dioxano (8,0 ml) se trata con ClSO_{3}H
(1,0 ml, 15,0 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. La
mezcla se vierte en agua (20 ml) y se lava con CH_{2}Cl_{2} (2 x
50 ml). Se desecha la capa orgánica. La capa acuosa se diluye con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml), se trata con TBAF
(1,0M en THF, 4,0 ml, 4,0 mmol) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3
x 35 ml). Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evapora
obteniendo el intermedio sulfonato de tetrabutilamonio
correspondiente (857 mg, 45%) en forma de un aceite incoloro. Una
solución de este sulfonato de tetrabutilamonio (174 mg, 0,308 mmol)
en el seno de CH_{2}Cl_{2} (3,4 ml) se trata con trifosgeno (46
mg, 0,154 mmol) y DMF (20 \mul, 0,259 mmol) durante 1,5 h. La
mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, eluyendo con
EtOAc/ciclohexano 1:2, y se evapora obteniendo 81 mg (77%) del
cloruro de sulfonilo del epígrafe en forma de cristales blancos que
se usaron sin purificación adicional.
Una mezcla de ácido
\gamma-aminobutírico (8,18 g, 79,3 mmol),
2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina
(11,0 ml, 79,3 mmol), trietilamina (27,6 ml, 198,3 mmol) y metanol
(270 ml) se calentó a 104ºC en un autoclave de Parr (recipiente de
450 ml) con agitación mecánica, durante 3 h. Por evaporación,
adición de CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y filtración, se separó el
ácido \gamma-aminobutírico insoluble, sin
reaccionar (2,5 g). Por evaporación, adición de
t-BuOMe (200 ml) y filtración se separó la mayor
parte de la sal Et_{3}N.HCl (4,4 g). Se filtró la solución etérea
a través de gel de sílice y se concentró, obteniendo el ácido
\gamma-aminobutírico sustituido en el N, crudo,
como su sal de trietilamonio. Este crudo se esterifica al
correspondiente \gamma-aminobutirato de metilo por
calentamiento a reflujo durante 1,5 h en H_{2}SO_{4} metanólico
(H_{2}SO_{4} 1,9M en MeOH, 50 ml). Por concentración a 30 ml
aproximadamente, adición de EtOAc (100 ml) y ciclohexano (100 ml),
lavado (sol sat. de NaHCO_{3}; H_{2}O; salmuera), secado
(Na_{2}SO_{4}) y evaporación, se obtuvieron 13,8 g (59%) del
éster metílico del ácido
4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)butírico
en forma de un aceite incoloro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
5,54-5,42 (t ancho, J = 6 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H),
3,51 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92 (quint, J
= 7,0 Hz, 2H).
Una solución del éster metílico preparado
anteriormente (5,61 g, 19,0 mmol) en solución acuosa de hidrazina al
80% (7 ml) y MeOH (14 ml) se calienta a reflujo durante 2 h. La
mezcla de reacción se diluye con EtOAc (250 ml). La hidrazina sin
reaccionar se extrae con una cantidad mínima de agua (3 s 25 ml) y
se oxida con lejía. Se seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
concentra a 50 ml y se vierte en un cristalizador que contiene 150
ml de ciclohexano. La hidrazida deseada cristalizó rápidamente y por
filtración después de 2 h se obtuvieron 4,24 g (76%) de la
acilhidrazida del epígrafe en forma de agujas de color amarillo
pálido: ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 8,96 (s
ancho, 1H), 8,32 (s ancho, 1 H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (t,
J = 5,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,40 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,07 (t, J
= 7,6 Hz., 2H)), 1,88 (quint, J = 7,2 2H); EM m/z 297 (M + H).
Una solución del cloruro de sulfonilo 18b (71 mg,
0,208 mmol), la acilhidrazida 18c (64 mg, 0,216 mmol) y piridina (30
\mul, 0,373 mmol) en CHCl_{3} (1,0 ml) se agita durante la
noche a temperatura ambiente. Por filtración sobre SiO_{2}
(CH_{3}CN) y evaporación se obtuvieron 110 mg (88%) del compuesto
del epígrafe en forma de un polvo incoloro: ^{1}H NMR
(DMSO-d6) 10,03 (d, J=3,2 Hz. 1H), 9,94 (d, J = 3,2
Hz, 1H), 8,33-8,29 (s ancho, 1H),
7,95-7,79 (m, 5H), 7,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,23
(t ancho, J = 5,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H),
3,27 (q. J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,61 (quint, J =
7,1 Hz, 2H); EM m/z 602 (M+H).
Una solución de
2-aminometiltiofeno (51,4 g, 956 mmol) e
i-Pr_{2}Net (140 g, 1081 mmol) en el seno de
CH_{2}Cl_{2} (1 l) se colocó en un matraz de 3 l provisto de
condensador y agitación magnética eficaz. Se añadió bromuro de alilo
(115,7 g, 454 mmol), con lo que la reacción, moderadamente
exotérmica, alcanzó espontáneamente la temperatura de reflujo
después de 2 h. La mezcla se agitó durante la noche (16 h), se lavó
(solución saturada de NaHCO_{3}; salmuera), se secó (MgSO_{4}),
y se concentró. El aceite resultante se filtró sobre gel de sílice
(EtOAc:hexano 1:4). El filtrado se concentró y la filtración se
repitió obteniendo 70,3 g (80%) de la dialilamina del epígrafe en
forma de un aceite de color pardo amarillento, limpio por NMR:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,25 (d ancho, J = 5,9 Hz, 1H),
6,98 (dd ancho, J = 5,1, 2,8 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m,
1H), 5,99-5,86 (m, 2H), 5,29-5,18
(m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 6,3 0,9 Hz, 4H).
Una solución del tiofeno protegido con alilo 19a
(6,2 g, 32,1 mmol) en Et_{2}O se enfrió a -70ºC por medio de un
baño de acetona/hielo seco. Se añadió a lo largo de 2 min una
solución de t-BuLi en pentano (21,38 ml, 1,5M, 32,1
mmol), con lo que la temperatura interna ascendió momentáneamente a
-50ºC y la mezcla se volvió de color anaranjado. Al cabo de 10 min
se hizo burbujear SO_{2} durante 2 min, lo que condujo a la
formación inmediata de un precipitado espeso. Se dejó que la mezcla
de reacción llegara a 0ºC y se añadió una suspensión de NCS (4,63 g,
32,1 mmol) en THF (20 ml), después de lo cual la suspensión se
volvió de color púrpureo. Al cabo de 45 min a temperatura ambiente,
la mezcla se filtró sobre SiO_{2} eluyendo con EtOAc. Por
evaporación, dilución con EtOAc:hexano 1:5 y filtración sobre
SiO_{2} se obtuvieron 5 g (53%) del cloruro de sulfonilo del
epígrafe 19b al estado de un aceite de color pardo pálido que se
usó sin purificación adicional.
Una solución del cloruro de sulfonilo 19b (1,2 g,
4,11 mmol), la acilhidrazida 18c (1,00 g, 3,38 mmol) y piridina (300
\mul, 3,71 mmol) en el seno de cloroformo (30 ml), se calentó a
reflujo durante 2 h. Por dilución con EtOAc (100 ml), lavado
(salmuera semisaturada; salmuera), secado (Na_{2}SO_{4}) y
cromatografía (EtOAc; ciclohexano 1:2 \rightarrow 1:1) se
obtuvieron 1,69 g (89%) de la sulfonilhidrazida del título al
estado de un aceite incoloro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,73
(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6
Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (s ancho, 1H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,73-5,57 (m, 2H), 5,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
5,10-4,95 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,36 (q, J = 6,7
Hz, 2H), 2,92 (d, J =6,7 Hz, 4H), 2,08 (dd, J = 6,3, 6,9 Hz, 2H),
1,73 (quint. J = 6,6 Hz, 2H); EM m/z 552 (M + H).
Procedimiento operatorio A. Una solución
de la bisalilamina 19c (4,0 g, 7,25 mmol), ácido
N,N'-dimetilbarbitúrico (NDMBA 2,8 g, 18,1 mmol), y
Pd(PPh_{3})_{4} (148,8 mg, 0,13 mmol) en el seno
de CH_{2}Cl_{2}, fue desgasificada haciendo burbujear argón
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a
temperatura ambiente con lo que la amina deseada 19d precipitó como
su sal de NDMBA. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y hexano
(200 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Las fases acuosas reunidas
fueron liofilizadas, disueltas en la cantidad mínima de MeOH y
sometidas a cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc:NH_{4}OH aq 80:20:5). La cromatografía se
repitió dos veces obteniéndose 2,3 g (67%) de la amina libre 19d,
que se disolvió en EtOAc a reflujo (80 ml) y se enfrió a -18ºC,
obteniendo 1,7 g (50%) de 19d en forma de un polvo blanco: ^{1}H
NMR (DMSO-d6) \delta 10,02-9,85 (s
ancho, 1H), 8,24- 8,19 (s ancho, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32
(d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,8 Hz,
1H), 5,3-4,3 (s ancho, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,23 (q, J
= 6,7 Hz, 2H), 1,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57 (quint, J = 7,2 Hz,
2H); EM m/z 472 (M + H).
Procedimiento operatorio B.
Alternativamente, una solución de la bisalilamina 19c (9,55 g, 17,3
mmol) y NDMBA (5,55 g, 35,5 mmol) en el seno de CH_{2}Cl_{2}
(195 ml) se desgasificó haciendo burbujear argón durante 10 min.
Luego se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (980 mg, 0,85
mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h a 23ºC. La mezcla se
concentró hasta obtener una goma, se disolvió en agua caliente
(60ºC) y la fase acuosa se lavó con una mezcla de EtOAc (200 ml) y
tBuOMe (200 ml). La capa orgánica se extrajo con más agua (2 x 100
ml). Las fases acuosas se concentraron individualmente en un
evaporador rotatorio, con lo que se separó rápidamente de la mezcla
una goma. Se separó la goma, se reunieron las fases acuosas y se
continuó la evaporación hasta sequedad, obteniendo 8,8 g (79%) de la
sal de NDMBA de la amina del epígrafe, en forma de un polvo
quebradizo, que pudo usarse sin purificación adicional.
Una solución de 20 mg/ml del
2-aminometiltiofeno 19d en
piridina:CH_{2}Cl_{2} 1:4 se enfrió a -40ºC y se trató con 0,8
equivalentes de cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo.
La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente a lo largo de
30 min. Por evaporación, dilución con CH_{3}CN, filtración sobre
SiO_{2} y evaporación, se obtuvo la amida deseada con un
rendimiento, tipicamente, del 50%, ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta 10,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,90
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,59 (t, J =5,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,32-8,29 (s ancho, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J
= 5,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H),
3,28 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,64 (quint, J
= 7,1 Hz, 2H).
Procedimiento operatorio A. Una mezcla de
ácido 3-acetoxibenzoico (8,1 mg, 0,0450 mmol),
5-aminometiltiofeno 18d (22,3 mg, 0,0473 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 4,7 mg, 0,0348 mmol) y
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC, 8,5 mg, 0,0443 mmol) se disolvió en DMF (0,6 ml) y se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. Por tratamiento con
AcOEt/H_{2}O; salmuera/Na_{2}SO_{4}, concentración,
filtración sobre gel de sílice (EtOAc) y evaporación, se obtuvo la
3-acetoxibenzamida, intermedio, que se desacetiló
por agitación en MeOH (2 ml) y Et_{3}N (0,4 ml) durante 1 hora a
55ºC. Por evaporación se obtuvieron 28,5 mg (103%) de la
3-hidroxibenzamida del epígrafe, en forma de un
aceite incoloro.
Procedimiento operatorio B. Una solución
de la sal de NMDBA cruda de 18 d (3,2 g, "5,1 mmol"), ácido
salicílico (987 mg, 7,14 mmol), HOBt (966 mg, 7,14 mmol) y EDC
(1,37 g, 7,14 mmol) en el seno de DMF (69 ml) se agitó durante 1 h a
23ºC. La mezcla se diluyó con EtOAc (700 ml) y se lavó (3 x
H_{2}O; salmuera). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (250
ml). La capas orgánicas reunidas se concentraron y sometieron a
cromatografía (EtOAc:ciclohexano, 1:1 \rightarrow 2:1) obteniendo
2,18 g (73%) de la 3-hidroxibenzamida del epígrafe,
que se purificó posteriormente mediante HPLC preparativa de fase
invertida (H_{2}O:CH_{3}CN 70:40 \rightarrow 25:75 a lo largo
de 35 min, tiempo de retención = 31 min) obteniendo 1,50 g (50%) de
un polvo blanco: p.f. 174,5-175,5ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta 10,03 (s, 1H),
9,75-9,65 (d ancho, 1H), 9,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
8,33-8,29 (s ancho, 1H), 7,93 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,42
(d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,27-21 (m, 4H), 7,01 (d, J =
3,8 Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 7,1, 2,2 Hz), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H),
2,69 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,67 (quint, J
= 7,1 Hz, 2H).
^{13}C NMR (DMSO-d6)
\delta169,65, 167,57, 158,49, 154,79, 149,06, 142,54 (q, J = 4
Hz, C-C-CF_{3}), 136,39, 132,80,
131,61, 126,91, 124,82, 122,93 (q, J = 271 Hz, CF_{3}), 117,66,
116,22, 114,01, 112,91, 112,01 (q, J=3 Hz,
C-CF_{3}), 39,19, 36,62, 29,42, 23,35.
^{19}F NMR (DMSO-d6)
\delta-59,52 (s), M/Z APCI : 592 (M+1), 590
(M-1).
Anal. HPLC: Tiempo de retención = 6,22 min
(método a).
| Calculado para C_{24}H_{23}F_{3}N_{4}O_{7}S_{3} | C: 44,63%, | H: 3,8%, | N: 11,83% |
| Encontrado: | C: 44,68%, | H: 3,59%, | N: 11,90% |
Usando los procedimientos operatorios descritos
en los ejemplos anteriores 18 a 20 y el material de partida y los
reactivos apropiados, pudieron obtenerse los siguientes derivados
de sulfonilhidrazida de fórmula I adicionales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Una solución de cloruro de
4-cianobencenosulfonilo (315,5 mg, 1,56 mmol), la
acilhidrazida 18c (509,2 mg, 1,72 mmol) y piridina (242 ml, 3,12
mmol), en el seno de CHCl_{3} (20 ml), se calienta a reflujo
durante 40 min, se enfría mediante un baño de hielo, se recoge el
precipitado por filtración y se seca en vacío, obteniendo 302,7 mg
(53%) del nitrilo, intermedio, en forma de un polvo blanco. Una
solución de este nitrilo (275,7 mg, 0,596 mmol) en THF (10 ml) se
trata con una solución de LiAlH_{4} en THF (1,0 M, 1,19 ml, 1,19
mmol) durante 10 min, a temperatura ambiente, con lo que precipita
un material espeso. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC, se apaga
con MeOH (2,0 ml) y se trata con solución acuosa concentrada de HCl
(1,0 ml) durante 2 h, con lo que se disuelve el precipitado. Por
concentración, HPLC (C18, fase invertida, elución con gradiente,
eluyente H_{2}O:CH_{3}CN:TFA 100::0:0,1 \rightarrow 0:100:0,1)
y liofilización, se obtienen 94,6 mg (27%) de la sal de TFA del
compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco: ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) 8,21-8,15 (s ancho, 1H), 7,90 (d, J=8,3
Hz, 2H), 7,78 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 2H),
4,19-4,13 (s, ancho, 2H), 3,40 (q, J=6,7 Hz, 2H),
2,12 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,73 (quint, J = 7,1 Hz, 2H).
La sal del ácido trifluoroacético del
aminometilbenceno 80a (37,8 mg, 0,0652 mmol) se disuelve en piridina
(0,8 ml) y se trata con cloruro de 4-clorobenzoilo
(6,70 \mul, 0,0542 mmol) durante 2 h. La HPLC analítica indica la
presencia de la benzamida del epígrafe deseada así como también la
trifluoroacetamida indeseada (que proviene presumiblemente de la
formación in situ del anhídrido mixto trifluoroacético
4-clorobenzoico) en la relación 1:2. Por separación
por HPLC C18, fase invertida, elución con gradiente, eluyente
H_{2}O:CH_{3}CN:TFA00:0,01 \rightarrow 0:100:0,1) y
liofilización, se obtuvieron 9,0 mg (23%) de la sal del TFA del
compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco sucio.
^{1}H NMR (DMSO-d6) 10,96 (d, J=3,1 Ha, 1H), 9,74
(d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,21 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,32 - 8,29 (s ancho,
1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1JH), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J
= 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
7,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,29 (q, J = 6,4
Hz, 2H), 1,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 (quint, J = 7,1 Hz, 2H); EM
m/z 472 (M+H).
Una solución de cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo (55,3 mg, 0,249 mmol), la
acilhidrazida 18c (70,5 mg, 0,249 mmol) y
4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 122,16 mg, 0,417 mmol) en el
seno de DMF (1,5 ml), se agita durante 2 h a temperatura ambiente.
Por dilución con EtOAc (20 ml) precipita el DMAP.HCL. Por lavado
(sol. acuosa de HCl 0,1N; salmuera.), secado (MgSO_{4}) y
evaporación, se obtienen 96,1 mg (80%) de la nitrobencenosulfonamida
del título en forma de una cera amarilla que se usa sin purificación
adicional: ^{1}H NMR (DMSO- d_{6}) 10,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
10,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,31-8,30 (s, 1H), 8,05
(dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,84
(ddd, J = 9,3, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 9,0, 7,2, 1,5 Hz,
1H), 7,27 (t ancho, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06
(t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 (quint, J = 7,2 Hz, 2H).
Una solución de la nitrobencenosulfonamida 81a
(101,2 mg, 0,210 mmol) y SnCl_{2}.2H_{2}O (58,8 mg, 0,261 mmol)
en el seno de DMF (2,0 ml), se agita durante la noche a temperatura
ambiente. Como la reacción es incompleta se añade más
SnCl_{2}.2H_{2}O (58,0 mg, 0,261 mmol). Después de 2 h, la
mezcla se diluye con EtOAc, se filtra sobre SiO_{2} y se somete a
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 3:1 \rightarrow
1:1) obteniendo 62,7 mg (75%) de la anílina del epígrafe en forma
de un polvo de color amarillo pálido: ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6})10,07 (d,J =3,0 Hz, 1H), 9,74
(d, J =2,7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
8,64-8,61 (s ancho, 1H), 8,33-7,99
(s ancho, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz,
1H), 7,44 (t ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23
(t,J = 6,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,26 (q ocultado, 2H),
2,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62 (quint. J = 7,1 Hz, 2H).
Una suspensión de la anilina 81b (88,3 \mug,
0,195 mmol) en el seno de CH_{2}Cl_{2} (5,0 mmol) se disuelve
con DMF (0,3 ml) y se trata con Et_{3}N (54 \mul, 0,387 mmol) y
cloruro de 4-clorobenzoilo (25 ml, 0,191 mmol), a
temperatura ambiente, durante 10 min. Por filtración sobre
SiO_{2}, concentración y cromatografía (EtOAc/hexano, 1:3
\rightarrow 1:1) se obtienen 34,9 mg (30%) de la benzamida del
epígrafe en forma de un aceite de color amarillo pálido que puede
cristalizarse en EtOAc/hexano a -18ºC: ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) 10,65 (s, 1H), 10,20 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 10,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2 7,8 Hz), 7,73 (d,
J =8,7 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 9,0 1H), 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H),
7,33-7,26 (t ancho, J = 5,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 3,35 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
1,62 (quint. J=7,1 Hz, 2H); EM m/z 590 (M + H).
Utilizando los procedimientos operatorios
descritos en los ejemplos anteriores 18 y 18, y el material de
partida y reactivos apropiados, pudieron obtenerse los siguientes
derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I
Los ejemplos de formulaciones que siguen ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La
presente invención, no obstante, no se limita a las composiciones
farmacéuticas que siguen
Fórmulación
1
Un compuesto de fórmula I se mezcla al estado de
un polvo seco con un aglutinante gelatinoso seco, en una relación en
peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de
magnesio como lubricante. La mezcla se configura en comprimidos de
240-270 mg (80-90 mg de derivado de
sulfonilhidrazida activo, según la fórmula I, por comprimido) en un
máquina de comprimir.
Formulación
2
Un compuesto de fórmula I se mezcla al estado de
un polvo seco, con un diluyente de tipo de almidón, en una relación
en peso, aproximada, de 1:1. La mezcla se llena en cápsulas de 250
mg (125 mg de derivado de sulfonilhidrazida activo, según la fórmula
I, por cápsula).
Formulación
3
Un compuesto de fórmula I (1250 mg), sacarosa
(1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se mezclan, se hace pasar la
mezcla a través de un tamiz del No 10 (mallas) de los tamices de
EE.UU., y luego se mezcla con una solución previamente obtenida de
celulosa microcristalina y carboxmetilcelulosa sódica (11:89, 50
mg), en agua. Se diluyen con agua benzoato sódico (10 mg),
aromatizante y colorante y se añade con agitación. Se añade luego
agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación
4
El compuesto de fórmula I se mezcla, al estado de
un polvo seco, con un aglutinante gelatinoso seco, en una relación
aproximada en peso de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato
de magnesio como lubricante. La mezcla se configura en comprimidos
de 450-900 mg (150-300 mg de
derivado de sulfonilhidrazida activo, según la fórmula I) en una
máquina de comprimir.
Formulación
5
El compuesto de fórmula I se disuelve en un medio
acuoso inyectable, constituido por solución salina tamponada,
estéril, hasta una concentración de 5 mg/ml, aproximadamente.
En la exposición que sigue la presente invención
será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no han de ser
considerados como limitaciones del alcance de la invención.
Las actividades de los derivados de sulfonamida
reivindicados por la fórmula I, fueron determinadas usando los
ensayos biológicos in vitro e in vivo anteriormente
descritos.
Ensayos in vitro de JNK2 y 3: Los
ensayos de JNK3 y/o 2 se llevan a cabo en placas de MTT de 96
pocillos, por incubación de 0,5 \mug de GST-JNK3 ó
GST-JNK2 recombinante, preactivada, con 1 \mug de
GST-c-Jun biotinilada recombinante,
y 2 \muM de ^{33}\gamma-ATP (2 nCi/\mul), en
presencia o ausencia de inhibidores de sulfonamidas, de fórmula I,
y en un volumen de reacción de 50 \mul conteniendo
Tris-HCl 50 mM, pH 8,0; MgCl_{2} 10 mM;
ditiotreitol 1 mM y NaVO_{4} 100 \muM. La incubación se lleva a
cabo durante 120 minutos a temperatura ambiente y se detiene por
adición de 200 \mul de una solución que contiene 250 \mug de
glóbulos SPA revestidos con estreptavidina (Amersham, Inc.), EDTA 5
mM, Triton X-100 al 0,1%, y ATP 50 \muM, en tampón
de solución salina fosfatada. Después de incubar durante 60 minutos
a temperatura ambiente, los glóbulos se hacen sedimentar por
centrifugación a 1550 x g durante 5 minutos, se vuelven a suspender
en 200 \mul de PBS conteniendo EDTA 5 mM, Triton
X-100 al 0,1% y ATP 50 \muM, y se mide la
radiactividad en un contador de centelleo de rayos \beta, después
de la sedimentación de los glóbulos según se ha descrito.
Sustituyendo la GST-_{1}ATF_{2} biotinilada por
GST-c Jun, o proteína básica de mielina, este
ensayo puede ser usado para medir la inhibición de p38 preactivada y
ERK MAP Quinasas, respectivamente.
| Ejemplo | JNK3 | JNK2 | p38 | ERK2 |
| 1 | 0,21 | 0,37 | >30 | >30 |
| 13 | 0,31 | 0,97 | >30 | >30 |
| 20 | 0,25 | 0,45 | >30 | >30 |
| 75 | 0,41 | 0,56 | >30 | >30 |
| 80 | 0,25 | 1,02 | >30 | >30 |
Los valores indicados con respecto a JNK2 y 3,
p38 y ERK2 se refieren a la IC_{50} (\muM), es decir, la
cantidad necesaria para conseguir una inhibición del 59% de dicho
objetivo (por ejemplo, JNK2). De la tabla anterior podría derivarse
que dichos compuestos de ensayo según la fórmula I, tienen un efecto
importante tanto sobre JNK2 como sobre JNK 3, pero virtualmente
carecen de efecto sobre p38 y ERK2, proporcionando de este modo un
efecto inhibitorio bastante selectivo.
Neuronas del sistema nervioso simpático
procedentes de los ganglios cervicales superiores (SCG) de ratas
recién nacidas (p4) son disociadas en dispase, depositadas en placas
con una densidad de 10^{4} células/cm^{3} en placas de MTT de
48 pocillos revestidas con colágeno de rabo de rata, y cultivadas en
medio de Leibowitz conteniendo suero de rata al 5%, NGF 7S
(Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) a 0,75 \mug/ml y
arabinosina 10^{5}M- Se induce muerte celular el día 4 después de
la colocación en placas, por exposición del cultivo a un medio que
contiene 10 \mug/ml de anticuerpo anti NGF (Boehringer Mannheim
Corp., Indianapolis, IN) y ni NGF ni arabinosina, en presencia o
ausencia de inhibidores de sulfonamidas. 24 horas después de la
inducción de la muerte celular, se lleva a cabo la determinación de
la viabilidad celular por incubación del cultivo durante 1 hora, a
37ºC en bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT), 0,5 mg/ml. Después de incubar en MTT las células se vuelven a
suspender en DMSO, se transfieren a placas de MTT con 96 pocillos y
se evalúa la viabilidad celular midiendo la densidad óptica en
590
nm.
nm.
Los resultados de este ensayo con varios
compuestos de ensayo demuestran que los compuestos de Fórmula I
rescatan neuronas de la muerte celular (% de neuronas vivas entre 10
y 80).
Células Jurkat, una línea celular de la leucemia
humana de células T (American Type Culture Collection, nº TIB 152),
fueron cultivadas en medio RPMI 1640 (Gibco, BRL) suplementado con
10% de FCS activado por calor, Glutamina y Penstrep. La suspensión
de células en el medio se diluye para dar 2.10^{6} células/ml. Las
células fueron depositadas en placa (2.10^{5} células/pocillo) en
placas de 96 pocillos que contenían diferentes concentraciones del
compuesto en ensayo (concentración final de los compuestos, 10, 3,
1, 0,3, 0,1 \muM). Esta mezcla se incuba 30 minutos a 37ºC en una
atmósfera de CO_{2} humidificada. Las células fueron tratadas
luego con 10 ul de PMA + Ionomicina (concentración final 0,1 \muM
y 1 \muM) en todos los pocillos excepto el testigo negativo. En
los pocillos sin compuestos, se añaden 10 \mul de RPMI DMSO al 2%
(=0,1% final). Las células se incuban 24 horas a 37ºC y luego se
cosecha el sobrenadante (se congela a -20ºC si no se emplea el mismo
día) antes de llevar a cabo el ensayo ELISA de IL-2
sobre el sobrenadante.
La liberación de IL-2 en el medio
por células Jurkat estimuladas por PMA+Iono, en presencia o ausencia
de compuestos de ensayo, es analizada mediante el ensayo ELISA.,
siguiendo el procedimiento operatorio descrito a continuación.
Tampón de lavado: PBS-Tween
0,05%
Diluyente: PBS- Tween 0,05%
Solución de sustrato: Ácido cítrico 0,1M/
Na_{2}HPO_{4} 0,1M
Solución "stop": H_{2}SO_{4} al 20%.
De R and D Systems
Anticuerpo monoclonal
anti-IL-2 humana (MAB602)
(captura)
Anticuerpo
anti-IL-2 humana biotinilado
(BAF202) (detección)
IL-2 humana recombinante
(202-IL-010) (estándar)
Transfiéranse 100 \mul de anticuerpo de captura
diluido en PBS a 5 \mug/ml a una placa de 96 pocillos para ensayos
ELISA e incúbese durante la noche a temperatura ambiente.
Aspírese cada pocillo y lávese 3 veces con tampón
de lavado. Después del último lavado humedézcase la placa.
1. Satúrese con 200 \mul de
PBS-FCS al 10%. Incúbese 1 hora a temperatura
ambiente.
2. Repítase la etapa de lavado 2.
1. Añádanse 100 \mul de muestra o de estándar
(2000, 1000, 5000, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) e incúbese 2 horas a
tamperatura ambiente.
2 Lávese 3 veces
3. Añádanse 100 \mul de
anti-IL-2 humana biotinilada a 12,5
ng/ml. Incúbese 2 horas a temperatura ambiente
4. Lávese 3 veces.
5. Añádanse 100 \mul de
Estreptavidina-HRP (Zymed nº
43-4323) a 1:10.000. Incúbese 30 minutos a
temperatura ambiente.
6. Lávese 3 veces.
7. Añádanse 100 \mul de solución de sustrato
(ácido cítrico/Na_{2}HPO_{4} (1:1) + H_{2}O_{2}1:2000 +
OPD). Incúbese 20-30 minutos a temperatura
ambiente.
8. Añádanse 50 \mul de solución "stop" a
cada pocillo.
9. Detérminese la densidad óptica usando un
lector de placas de microtitulación fijado en 450 nm con corrección
en 570 nm.
El resultado de este ensayo con diversos
compuestos de ensayo está resumido a continuación:
| Ejemplo | % de Inhibición de producción de IL-2 a 3 uM |
| 1 | >30 |
| 13 | >30 |
| 20 | >30 |
| 75 | >30 |
| 80 | >30 |
Células Hlr c-Jun HeLa se
cultivan en DMEM High Glc suplementado con FCS (Sigma) al 10%,
Glutamina (Gibco) 2 mM, P/S, Higromicina b, 100 \mug/ml y G418,
250 \mug/ml
Las células se mantienen congeladas en criotubos
bajo nitrógeno líquido, como volúmenes de 1,8 ml de suspensión de
células en medio de cultivo que contiene sulfóxido de dimetilo al
10%.
Las células se mantienen en cultivo durante no
más de 20 pases.
Cuando es necesario, viales congelados de células
son descongelados rápidamente a 37ºC en un baño de agua, agitando
por rotación suavemente hasta descongelación semicompleta. Luego la
suspensión de células se añade a 10 ml de medio de cultivo.
Después la suspensión de células se centrifuga
durante 5 minutos a 1200 rpm, se separa el sobrenadante y el glóbulo
de células es reconstituido en el medio y añadido a una matraz de
175 cm^{2} que contiene 25 ml de medio. Los matraces se incuban a
37ºC en una atmósfera con CO_{2} al 5%.
Las células son subcultivadas seriadamente (dados
pases) cuando se han obtenido monocapas confluentes 80%
El medio de cada matraz es separado y la monocapa
se lava con 10-15 ml solución de tampón de fosfato
(PBS).
Se añade a la monocapa de células solución de
tripsina-EDTA, se incuba a 37ºC y se golpea
suavemente a intervalos para desalojar las células. La separación y
desagregación completa de la monocapa de células se confirma por
examen microscópico. Las células se vuelven a suspender después en
10 ml de medio completo y se centrifuga durante 5 minutos a 1200
rpm.
El sobrenadante se desecha, las células se
resuspenden en medio de cultivo y se diluye 1/5 en matraces de
175
cm^{2}.
cm^{2}.
\newpage
Las células procedentes de matraces de cultivos
cercanos a la confluencia, son desprendidas y desagregadas por
tratamiento con tripsina, según se ha descrito anteriormente.
Las células son resuspendidas en medio de cultivo
y contadas.
La suspensión de células se diluye con medio para
obtener, aproximadamente, 3,5 x 10^{6} células/ml, y 1 ml \mul
de suspensión de células se colocan en 2 placas de cultivo de 10 cm
conteniendo 9 ml de medio de cultivo.
Las placas se incuban a 37ºC en una atmósfera
humidificada de 5% de CO_{2} en aire.
- Testigo: pTK Renilla, 0,2 \mug, pBluescript KS, 5,8 \mug, OPTIMEM (GIBCO) 500 \mul, Fugene 6, 18 \mul-
- Inducido: pMEKK!, 0,1 \mug, pTK Renilla, 0,2 \mug, pBluescript KS, 5,7 \mug, OPTIMEM (GIBCO), 500 \mul, Fugene {}\hskip1.3cm 6, 18 \mul 30' Temp. ambiente.
La mezcla de transfección se añade a las células
dispuestas en las placas. Las placas se incuban durante la noche a
37ºC en una atmósfera humidificada de 5% de CO_{2}, en aire.
Se prepara una placa de 96 pocillos conteniendo
100 \mul de medio de cultivo por pocillo
- Testigo negativo (vehículo):Se añaden 2 \mul de DMSO a los 100 \mul (por triplicado).
- Compuesto: 2 \mul de dilución de reserva de compuesto "Hit" se añaden a los 100 \mul (por triplicado).
Las células transfectadas son tripsinizadas y
resuspendidas en 12 ml de medio de cultivo.
100 \mul de la dilución se añaden a cada una de
las placas de 96 pocillos.
La placa se incuba durante la noche a 37ºC en una
atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% en iare.
Las concentraciones de reserva de compuesto
"Hit" son las siguientes: 3,1 y 0,1 mM en DMSO de 100%.
Sistema de ensayo Reporter
Dual-Luciferase™ (Promega)
El medio se separa de la placa y las células se
lavan dos veces con 100 \mul de PBS.
Se separa completamente la solución de lavado
antes de aplicar el reactivo PLB. Se agrega a cada pocillo de
cultivo 5 \mul de 1X PLB Se colocan las placas de cultivo sobre
una plataforma oscilante o agitador orbital y se hace
oscilar/agitar suavemente para asegurar un recubrimiento completo y
uniforme de la monocapa de células con 1X PLB
Se hacen oscilar las placas de cultivo a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Se transfieren 20 \mul
del lisado a una placa de 96 pocillos blanca, opaca. Se lee en un
luminómetro.
- Inyéctese 50 \mul de Reactivo II de Ensayo de
Luciferasa, ésperese 5 s, léase a los 10 s.
- Inyéctese 50 \mul de Reactivo Stop and Glo®,
espérese 5 s, léase a los 10 s
Compruébese RLU Luciferasa/RLU Renilla*1000
El resultado de este ensayo con varios compuestos
de ensayo está resumido a continuación
\newpage
| Ejemplo | %de inhibición a 10 uM |
| 1 | >20 |
| 13 | >20 |
| 20 | >20 |
| 75 | >20 |
| 80 | >20 |
La aptitud de los inhibidores de JNK descritos
en la fórmula I para reducir significantemente el nivel de
citoquinas inflamatorias inducido por enfrentamiento con LPS, fue
verificado usando el protocolo
siguiente:
LPS (S.abortus-Galanos Lab.-) se
inyectó (200 \mug/kg, i.v.) a Machos C57BL/6 para inducir choque
por entoxinas, y se inyectaron compuestos (0,1, 1, 10 mg/kg) o NaCl
(200 uM) por vía intravenosa (10 ml/kg) 15 min antes del
enfrentamiento con LPS. Se obtuvo sangre heparinizada del seno
orbital en diferentes puntos de tiempo después del enfrentamiento
con LPS, y la sangre se centrifugó a 9.000 rpm durante 10 min a 4ºC
recogiendo el sobrenadante para medir la producción de citoquinas
mediante el kit para el ensayo ELISA del ratón tal como IFN\gamma
(Duoset R and D Ref. DY485).
Los compuestos de ensayo pusieron de manifiesto
una capacidad considerable para reducir las citoquinas relacionadas
con estados inflamatorios.
Se determinó la aptitud de los inhibidores de
JNK, descritos en la fórmula I, para proteger la muerte celular
durante el acontecimiento de un ataque repentino, usando el
protocolo
siguiente:
*Cirugía
\hskip1cm- Anestesia: halotano o isoflurano (0,5-4%)
\hskip1cm- Rasurado de la garganta e incisión de la piel
\hskip1cm- Las arterias carótidas comunes (izquierda y derecha) son desprovistas de tejido
\hskip1cm- Oclusión de las arterias usando micropinzas Bulldog durante 5 min.
\hskip1cm- Desinfección del plano quirúrgico (Betadine®) y sutura de la piel (Autoclip® o ganchos de Michel).
\hskip1cm- Estabulación de los animales bajo lámpara de calentamiento hasta que despiertan.
\hskip1cm- Estabulación de los animales en el animalario en jaulas individuales.
* Sacrificio de los animales
\hskip1cm- 7 días después de la isquemia (Decapitación o sobredosis de pentobarbital.
\hskip1cm- Toma de muestras del cerebro.
*Parámetros histológicos
\hskip1cm- Congelación del cerebro en isopentano (-20ºC)
\hskip1cm- Cortes del hipocampo usando un crio-microtomo (20 \mum)
\hskip1cm- Tinción con violeta de cresilo y/o método de TUNEL
\newpage
\hskip1cm- Evaluación de las lesiones (en los subcampos CA1/CA2 del hipocampo).
\hskip1.8cm- calificación de Gerhard and Boast modificada, o
\hskip1.8cm- recuento de células en los CA1/CA2.
*Parámetros bioquímicos
\hskip1cm- Microdisección de las estructuras cerebrales.
\hskip1cm- Parámetros determinados: fragmentación de DNA, lactato, penetración de calcio.
\hskip1cm- Métodos analíticos: ELISA, colorimetría, enzimología, radiometría.
- Administración del artículo a ensayar o el
vehículo: 15 min después de reperfusión (5-10 min
después de la recuperación de la anestesia).
- Protocolo estándar.
50 animales: 5 grupos de 10 (grupo A: testigo,
grupos B-D: artículo a ensayar en 3 dosis y grupo E:
compuesto de referencia (ketamina 3 x 120 mg/kg, ip o ácido
orótico 3 x 300 mg/kg, ip).
Los compuestos de ensayo pusieron de manifiesto
una capacidad considerable para proteger de la apoptosis neuronal
durante la isquemia global inducida.
Claims (18)
1. Derivados de sulfonilhidrazida, según la
fórmula I
con sus isómeros geométricos, en una forma
ópticamente activa como enantiómeros, diastereoisómeros y en forma
de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno
del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o
sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del
otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo
de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un
anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros,
sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o
insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin
sustituir;
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o
que está constituido por un heterociclo de 4-8
miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un
heteroátomo, o G es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir;
significando el término "sustituido" que
dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o
terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo, en los que dicha
sustitución podría comprenden también situaciones en las que los
sustituyentes vecinos han sufrido cierre de anillo formando de este
modo lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales
y aminales,
con la condición de que si Ar^{1} es
4-clorofenilo, Ar^{2} es tienilo, X^{1} y
X^{2} son O, R^{1}, R^{2} y R^{3} son H y n es 1, G no se
seleccionará entre el grupo que sigue:
2. Derivados de sulfonilhidrazida según la
fórmula I
con sus isómeros geométricos, en una forma
ópticamente activa como enantiómeros y diastereoisómeros, y en forma
de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno
del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o
sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del
otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo
de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un
anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros,
sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o
insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin
sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o
que está constituido por un heterociclo de 4-8
miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un
heteroátomo, o G es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que
dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o
terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo; para usar como un
medicamento.
3. Un derivado de sulfonilhidrazida según la
reivindicación 1 ó 2, en el que G es o bien
en cuyas fórmulas, X^{3} y X^{3'} se
seleccionan, independientemente uno de otro, entre el grupo que
consta de N, O, S o
CHL';
Y es O, S o NR^{4}, siendo R^{4} H o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, o un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o
sustituido;
n' es un número entero desde 0 a 5,
preferiblemente entre 1-3 y lo más preferido, 3.
L y L' se seleccionan, independientemente uno del
otro, entre el grupo que comprende o que consta de H, alquilo
alifático de C_{1}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6}
sin sustituir o sustituido, alquilo cíclico de
C_{4}-C_{8}, sin sustituir o sustituido, que
contiene 1-3 heteroátomos y opcionalmente fusionado
con arilo o heteroarilo; o L es un grupo sin sustituir o sustituido,
arilo o heteroarilo, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6},
-C(O)-OR^{5},
-C(O)-R^{5},
-C(O)-NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}R^{5},
-NR^{5'}C(O)R^{5},
-NR^{5'}C(O)NR^{5'}R^{5}, -(SO)R^{5},
-(SO_{2})R^{5}, -NSO_{2}R^{5}, o
-SO_{2}NR^{5'}R^{5}.:
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} son
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
comprende o que consta de H, alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido,
heteroarilo sin sustituir o sustituido, aril-alquilo
de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
heteroaril-alquilo de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, estando
dichos grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con
alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, tal como trihalomtilo, alcoxi de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-carbonilo sin
sustituir o sustituido, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi,
nitro, sulfoxi, sulfonilo o tio-alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
4. Un derivado de sulfonilhidrazida según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar^{1}
y/o Ar^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que
consta de fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazolilo,
pirimidinilo, imidazolilo, naftilo, quinolilo, opcionalmente
sustituido con alquilo de C_{1}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, en particular trihalometilo, alcoxi de
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi de
C_{1}-C_{6}-carbonilo sin
sustituir o sustituido, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi,
nitro, sulfoxi, sulfonilo, o tio-alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
5. Un derivado de sulfonilhidrazida según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar^{1} es
un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, preferiblemente
4-clorofenilo, X^{1} y X^{2} son O, mientras que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son todos hidrógeno, n es 1, Ar^{2} es
tienilo y G se selecciona entre
en cuyas fórmulas L es como se ha definido
anteriormente.
6. Un derivado de sulfonilhidrazida según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G es
-(CH_{2})_{3}-NH-L
en cuya fórmula L es como se ha definido
anteriormente.
7. Un derivado de sulfonilhidrazida según la
reivindicación 6, en el que L es un grupo piridilo sustituido o sin
sustituir.
8. Un derivado de sulfonilhidrazida según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado entre el
grupo siguiente:
4-Cloro-N-[(5-{[2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}sulfonil)tien-2-il]metil}-benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-ilcarbonil]hidrazino}-sulfonil)tien-2-il]metil}
benzamida,
benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}sulfonil)tien-2-il]metil}-benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benza-
mida,
mida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil}-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-hidrazino]sulfonil)tien-2-
il]metil}benzamida,
il]metil}benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-ilmetil]
benzamida,
benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida
benzamida
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida
benzamida
4-cloro-N-({5-[(2-{[2-(2,3-diclorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}hidrazino)sulfonil]-tien-2-il}metal)benzamida
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(2-furilmetil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}-sulfonil)tien-2-il]metil}
benzamida,
benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-[(2-clorofenoxi)metil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)
metil]benzamida,
metil]benzamida,
4-cloro-N-({5-[(2-{[2-(2,6-diclorobencil)-1,3-tiazol-4-il}carbonil}hidrazino)sulfonil]-tien-2-il}metil)benzamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-3-nitroben-
zamida,
zamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-3-metoxi-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-4-nitroben-
zamida,
zamida,
N'-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]
tiofeno-3-sulfonohidrazida,
tiofeno-3-sulfonohidrazida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzami-
da,
da,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-furamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-tien-2-
ilacetamida,
ilacetamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-1-naftamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-naftamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-metil-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-etilbenzamida,
4-terc-butil-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
til]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-fluoro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-fluoro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-fluoro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-di-
fluorobenzamida,
fluorobenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-di-
fluorobenzamida,
fluorobenzamida,
2-cloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
3-cloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-yodo-
benzamida,
benzamida,
2,6-dicloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
til]benzamida,
3,5-dicloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
til]benzamida,
2-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
3-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
4-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-yodo-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-nitro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-nitro-
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-(dime-
tilamino)benzamida,
tilamino)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-dimetoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-dimetoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-(trifluo-
rometil)benzamida,
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-(trifluo-
rometil)benzamida,
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-(trifluo-
rometil)benzamida,
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-bis
(trifluorometil)benzamida,
(trifluorometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]isonicotin-
amida,
amida,
4-amino-N-[5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,4-dihi-
droxibenzamida,
droxibenzamida,
3,4-diamino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]piridina-2-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-6-hidroxipiridina-2-carboxamida,
6-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
nicotinamida,
nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-sulfanilnicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-6-sulfanilnicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-dihi-
droxiisonicotinamida,
droxiisonicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-nitro-
1H-pirazol-3-carboxamida,
1H-pirazol-3-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxi-6-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-8-hidroxiquinolina-7-carboxamida,
2-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
nicotinamida,
nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-fluoro-
3-nitrobenzamida,
3-nitrobenzamida,
2-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,3,4-tri-
hidroxibenzamida,
hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,4-dihi-
droxibenzamida,
droxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-hidroxipiridina-2-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-1H-imidazol-4-carboxamida,
4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida,
4-cloro-N-(2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzamida,
4-cloro-N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzamida,
N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-3-nitrobenzamida,
4-cloro-N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}bencil)benzami-
da,
da,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-2-hidroxibenzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-3-nitrobenzamida.
9. Un derivado de sulfonilhidrazida según la
reivindicación 8, que está seleccionado entre el grupo que consta
de:
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]ben-
zamida,
zamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[(2-clorofenoxi)metil]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzami-
da,
da,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida.
10. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida
según la fórmula I,
en la
que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno
del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o
sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del
otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo
de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un
anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros,
sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o
insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin
sustituir;
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o
que está constituido por un heterociclo de 4-8
miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un
heteroátomo, o G es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que
dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o
terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para
el tratamiento de trastornos neuronales que incluyen epilepsia,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, enfermedades retinales, daño de la médula espinal o
traumatismo de la cabeza.
11. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida
según la fórmula I,
en la
que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno
del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o
sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del
otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo
de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un
anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros,
sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o
insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin
sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o
que está constituido por un heterociclo de 4-8
miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un
heteroátomo, o G es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que
dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o
terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para
el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias que incluyen la
Esclerosis Múltiple, la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, la
artritis reumatoide, el asma, el choque séptico y el rechazo de
trasplantes.
12. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida
según la fórmula I,
en la
que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno
del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o
sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del
otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo
de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un
anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros,
sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o
insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin
sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o
que está constituido por un heterociclo de 4-8
miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un
heteroátomo, o G es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que
dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o
terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para
el tratamiento del cáncer, incluyendo el cáncer de mama, el cáncer
colorrectal y el cáncer pancreático.
13. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida
según la fórmula I
en la
que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno
del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o
sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del
otro, O o S
R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo
de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un
anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros,
sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o
insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin
sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o
que está constituido por un heterociclo de 4-8
miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un
heteroátomo, o G es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que
dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o
terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para
el tratamiento de enfermedades cardiovasculares incluyendo el ataque
fulminante, la arteriosclerosis, el infarto de miocardio y el daño
de miocardio por reperfusión.
14. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida
según la fórmula I,
en la
que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno
del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o
sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del
otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo
de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un
anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros,
sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o
insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin
sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o
que está constituido por un heterociclo de 4-8
miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un
heteroátomo, o G es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que
dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de
C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o
terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para
la modulación de los cursos de la JNK.
15. El uso según la reivindicación 14, para el
tratamiento o prevención de trastornos asociados con la expresión o
actividad anormal de JNK
16. El uso según la reivindicación 14 ó 15, para
el tratamiento o prevención de trastornos asociados con la expresión
o actividad anormal de JNK2 y/o 3.
17. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un derivado de sulfonilhidrazida según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, para el mismo.
18. Un procedimiento de preparación de los
derivados de sulfonilhidrazida según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que comprende o que consta de las etapas
de
a) preparar un compuesto de sulfonilo, V
\newpage
b) y hacerlo reaccionar con el derivado de
hidrazida VIII
en cuyas fórmulas los sustituyentes Ar^{1},
Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1}, X^{2} y G son como
se ha definido
anteriormente.
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