WO2004026833A1 - 環状アミン化合物、その製造法および用途 - Google Patents

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WO2004026833A1
WO2004026833A1 PCT/JP2003/011906 JP0311906W WO2004026833A1 WO 2004026833 A1 WO2004026833 A1 WO 2004026833A1 JP 0311906 W JP0311906 W JP 0311906W WO 2004026833 A1 WO2004026833 A1 WO 2004026833A1
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alkyl
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Yoshihiro Sugihara
Yoichi Nishikawa
Naoyuki Kanzaki
Yuji Iizawa
Masanori Baba
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic amine compound useful for treating acquired immunodeficiency syndrome, a method for producing the same, and a use thereof. ° Background technology
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • protease inhibitors have been developed as treatments for AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) and can be used in combination with two HIV reverse transcriptase inhibitors that have been used in the past.
  • AIDS Abquired Immunodeficiency Syndrome
  • it is still not enough to eradicate AIDS, and there is a demand for the development of new anti-AIDS drugs based on another mechanism of action.
  • CD4 has long been known as a receptor for HIV entry into target cells, but has recently been called a macrophage-directed HIV second receptor CCR5, a seven-transmembrane type.
  • a G protein-coupled chemokine receptor has been found in this study, and it is thought that this chemokine receptor ⁇ ⁇ plays an essential role in the establishment and transmission of HIV infection.
  • CCR5 antagonists are expected to be new anti-HIV drugs.
  • chemokine receptor antagonists include piperidine derivatives (for example, see Patent Literature 1, Patent Literature 2, Patent Literature 3, Patent Literature 4, Patent Literature 5), pyrrolidine derivatives (for example, see Patent Literature 6), Pentane derivatives (for example, see Patent Document 7), triazaspiro [5,5] indene derivatives (for example, see Patent Document 8), cyclic amide derivatives (for example, see Patent Document 9), and cyclic amine derivatives (for example, Patent Document 1) 0), and rare derivatives (see, for example, Patent Document 11), etc., but there have been no examples in which CCR5 antagonists have been described as AIDS therapeutics to date.
  • Prior art document information related to the invention of this application includes the following.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO 99/04794 pamphlet
  • Patent Document 2 WO99 / 38514 Pamphlet
  • Patent Document 3 WO 00/39125 pamphlet
  • Patent Document 4 WO 00/66558 pamphlet
  • Patent Document 5 WO 00/66559 pamphlet
  • Patent Document 6 WO 00/51607 pamphlet
  • Patent Document 7 WO 00/76511 pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 01/40227 pamphlet
  • Patent Document 9 WO 00/66551 pamphlet
  • Patent Document 10 WO 01/25200 pamphlet
  • Patent Document 11 1 International Publication No. 01/25199 Pamphlet Disclosure of the Invention ''
  • the CCR 5 gene was cloned from a human tissue-derived cDNA library, ligated to an animal cell expression vector, introduced into animal cells, and transferred to animal cells. It is necessary to obtain an expression cell line. This transformed cell line must then be used to screen for compounds that strongly inhibit the binding of the natural ligand CC chemokine RANTES to CC 5.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having a CCR5 antagonistic activity, particularly the cyclic amine derivatives and their structural analogs described in WO01 / 25200, and as a result, the compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof was extremely In addition to showing excellent CCR 5 antagonism, it has been found to be useful as a preventive and therapeutic agent for HIV infection of human peripheral blood mononuclear cells, especially AIDS, and has excellent oral absorption. Based on the above, the present invention has been completed.
  • Q 1 and Q 2 are the same or different and each represents a C-3 alkyl group
  • Q 3 represents a halogen atom
  • X represents CH 2 or SO 2
  • R represents, when X is CH 2 , (i ) -S0 2 NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a substituent such as a hydroxyl group, a 1-4 alkyl group, an oxo group, a carbonyl group, a C- 4 alkoxy group, a hydroxy group) Imino group, — 4 alkoxyimino group, C
  • - 4 alkoxycarbonyl group containing with C x _ 4 represents an alkyl group or a C 3 one 8 consequent opening alkyl group one 8 alkyl group which may have, or R 1 and R 2 are bonded to N nitrogen heterocycles may form a nitrogen-containing heterocycle _ 4 alkyl group as a substituent, a hydroxyl group, Okiso group, forces Rupokishiru group, - 4 alkoxy group, hydroxy I amino group, - 4 Arukokishiimino group, (ii) (which may have a ⁇ _ 4 alkoxy Karuponiru group, d one 4 alkyl group or C 3 one 3 cycloalkyl group.) - Y 1 -WZ 1 ⁇ However, Y 1 is a single binding, ⁇ , S, S 0, S0 2 , N (S0 2 R 3) (R 3 is -.
  • R 4 is of the same meaning as defined above
  • -NR 4 -CO -NR 5- R 4 and R 5 have the same meaning as described above
  • -NR 4 -CO-NR 5 - ⁇ - R 4 and R 5 have the same meanings as described above
  • R 6 the force Rupokishiru group as ⁇ or (viii) the substituents are as defined above, -.. which 4 alkoxy force Ruponiru group or an phenylene Le group having a force Rubamoiru group] or a salt thereof
  • X is at S_ ⁇ 2
  • R is NR 1 R 2 (provided that, R 1 and R 2 are hydroxyl as the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, _ 4 alkyl group, O Kiso group, a force Rupokishiru group, C, _ 4 alkoxy group, hydroxy I amino group, Ci _ 4 ⁇ Rukokishiimino group, C: one 4 alkoxycarbonyl group, C, chromatic an alkyl force Lupo two group or C 3 _ 8 cycloalkyl group May represent an 8- alkyl group, or R 1 and R 2 may combine with each other to form a nitrogen-containing heterocyclic ring together with N, and the nitrogen-containing heterocyclic ring is a _ 4 alkyl group as a substituent , Hydroxyl, oxo, carboxy 3011906
  • R is S0 2 NR 1 R 2 (provided that, R 1 and R 2 hydroxyl group as the same or different each represents a hydrogen atom or a substituent, C, _ 4 alkyl group, Okiso group force Rupokishiru group, _ 4 alkoxy group, hydroxy I amino group, _ 4 Arukokishiimino group, C one 4 alkoxy Cal Poni group, which may have a C Bok 4 alkyl Cal Poniru group or C 3 _ 8 cycloalkyl group or represents an _ 8 alkyl group, or R 1 and may have R 2 combine to form a nitrogen-containing heterocyclic ring together with N, a nitrogen-containing heterocycle substituent - 4 alkyl group, a hydroxyl group, Okiso group, forces Rupokishiru group, one 4 alkoxy, hydroxy I amino group, _ 4 alkoxy imino group, - 4 alkoxycarbonyl group, or C 1
  • HIV treatment AIDS prevention and treatment, AIDS disease progression inhibitor, graft-versus-host disease during organ or bone marrow transplantation and prevention or treatment of Z or rejection, or chronic joint Rheumatism, autoimmune disease, allergic disease, ischemia.
  • a preventive / therapeutic agent for cerebral cerebral cell injury myocardial infarction, nephritis, nephropathy or arteriosclerosis, and
  • the C i _ 3 alkyl group represented by Q 1 and Q 2 methyl, E Ji Le, is n- propyl, and i one propyl and the like, is a halogen atom represented by Q 3, e.g. Fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Hydroxyl group as the "substituent represented by R 1 and R 2, C, _ 4 alkyl group, a hydroxyl group, Okiso group, forces Rupokishiru group, - 4 alkoxy, hydroxy I amino group, Ji Interview _ 4 Arukokishiimino groups, C : _ 4 alkoxy Cal Poni group, _ 4 alkyl Cal Poniru group or C 3 may have an 8 cycloalkyl group - as _ 8 alkyl group "in 8 alkyl group", for example, methyl, Echiru, n- flop Examples include mouth pill, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl, and among them, those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl are preferable.
  • alkyl group - 4 As a substituent of the alkyl group - 4 As the alkyl group for example methyl, E chill, n- propyl, i- propyl, n- butyl, i- butyl, ( ⁇ - 4 7 The alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n- Purobokishi, i one propoxy, n- butoxy, i- butoxy, etc., (E - 4 the Arukokishiimino group, for example Metokishiimino, Etokishiimino, n- Purobokishiimino, i one propoxy Shiimino, n- Butokishiimino, such as i one Butokishiimino is, (: E - Examples 4 alkoxy carbonyl group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- propoxy force Ruponiru, i one propoxy force Ruponiru, n- but
  • cycloheptyl cyclohexane are mentioned, these substituents _ One to five, preferably one or two, may be substituted at any position of the 8- alkyl group.
  • examples of the nitrogen-containing heterocyclic group include azetidinyl, pyrrolidinyl, piberidinyl, homopiberidinyl, heptamethylenimino, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, Examples include 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic groups (aliphatic heterocyclic groups) such as homopirazinyl, and among others, pyrrolidinyl , Biberidinyl, morpholinyl and piperazinyl are preferred.
  • _ 4 alkyl group e.g., such as methyl, Echiru, n- propyl, i- propyl, n- heptyl, i- butyl, etc.
  • a nitrogen-containing heterocycle substituent 'hydroxyl, Okiso group
  • a carboxyl group e.g., methoxy, ethoxy, n- Purobokishi, i one pro epoxy, n- butoxy, i one butoxy), hydroxy i amino group, C i _ 4 Al Kokishiimino group (eg, Metokishiimino, Etokishiimino, n- Purobokishiimino , i- Purobokishiimino, n- Bed Bok Kishiimino, i such as single Butokishiimino), (: ⁇ - 4 alkoxy force Ruponiru group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • R 3 and R 4 - The 4 alkyl group, for example methyl, E Ji Le, n- propyl, i one propyl, n- butyl, i one butyl.
  • the _ 4 alkylene "(4 alkyl is _ 4 may be alkylene down substituted with a group", which methylene is turned with the four series to one or not, i.e. methylene, 1 , 2-ethylene, 1,3-propylene and 1,4-butylene;-as a substituent thereof, and-as an alkyl group,
  • methylene is turned with the four series to one or not
  • methylene 1
  • 2-ethylene 1,3-propylene and 1,4-butylene
  • -as a substituent thereof and-as an alkyl group
  • methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and the like can be mentioned.
  • Examples of the _ 3 alkyl group represented by R 6 include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i-hexyl, n-heptyl and n-hexyl.
  • heterocyclic group in _ 4 alkyl group or a heterocyclic group optionally Ji have a Okiso group as a substituent" represented by R, for example, as atoms constituting the ring system (ring atom), an oxygen atom, a sulfur
  • R an aromatic heterocyclic group containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms and nitrogen atoms,
  • a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group); and the “aromatic heterocyclic group” includes an aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, chenyl, pyrrolyl).
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxilanyl, azetidinyl, oxenyl, ceynyl, 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated compounds such as pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dihydrido-1,2,4,4-oxaziazolyl (Preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
  • the _ 4 alkyl group as the substituent for the heterocyclic group, methyl
  • Echiru n- propyl, i one propyl, n- butyl, i- butyl.
  • the phenyl group in the phenyl group having a cyano group, a lipoxyl group or a rubamoyl group as the substituent represented by R may have one or two substituents at any substitutable position on the benzene ring. Good.
  • ⁇ phenyloxy group having a cyano group, a carboxyl group or a carbamoyl group as a substituent '' represented by R one or two substituents of the phenyloxy group may be substituted at any replaceable positions on the vesigen ring. Is also good.
  • R - 8 The alkyl groups such as methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, n- butyl, i one heptyl, s- butyl, t- butyl, n- pentyl, i - pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i_hexyl, n-heptyl and n-octyl.
  • the alkyl groups such as methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, n- butyl, i one heptyl, s- butyl, t- butyl, n- pentyl, i - pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i_hexyl, n-heptyl and n-octyl.
  • halogen atom represented by R examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. 6
  • R substituents of the "force Rupokishiru groups as substituents, C, _ 4 phenyl group having an alkoxy force Ruponiru group or force Rubamoiru group” may be substituted with three to 1 at an arbitrary position.
  • the 4 alkoxycarbonyl group example for example methoxy Cal Poni Le, E Toki deer Lupo sulfonyl, n- propoxycarbonyl, i- propoxycarbonyl, n- butoxide deer Lupo sulfonyl, etc. i one butoxide deer Lupo sulfonyl and the like. '.
  • examples of the leaving group represented by Z include a nitrogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), an alkyl or arylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyl Xy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • a nitrogen atom eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • an alkyl or arylsulfonyloxy group eg, methanesulfonyl Xy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, or an organic compound. Examples thereof include salts with acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, a salt with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ - Salts with toluenesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin, and the like. And the like.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound (I) is an isotope (eg, 3 H, 1 C, 3 5 S, 1 such as 2 5 I) may be labeled with a.
  • a configurational isomer configuration isomer
  • a diastereomer a diastereomer
  • a conformer or the like
  • a separation known per se Each can be isolated by purification means.
  • the compound (I) may have one or more asymmetric carbons in the molecule in some cases. When these compounds are in a racemic form, the (S) form, It can be separated into (R) -isomers, and each of the optically active isomers and racemic isomers is included in the present invention.
  • compound (I) The compound represented by the formula (I) used in the present invention or a salt thereof [hereinafter may be referred to as compound (I).
  • a compound that changes into the compound (I) by causing The prodrug of the compound (I) may be a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, araerylated, pentylamino).
  • Carboxylation (5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyoxymethylation, tert-butylated compound, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, piperoylated, succinylated, fumaryl) , Alanylation, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); Esterification, amidation compounds (eg, a force Rupokishiru group Echiruesuteru of 5 Compound (I), phenylalanine esterification, force Lupo carboxymethyl esterification, dimethyl ⁇ amino methyl esterification, pivaloyl Ruo carb
  • the prodrug of compound (I) is compounded under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163-198. It may change to the object (I).
  • the prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • salts include inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, zinc) when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group. , Iron, copper and other transition metals) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N ') — Salts with organic amines such as dibenzylethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, and ordinine).
  • the prodrug of the compound (I) has a basic group such as an amino group
  • Mechanical acids eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate. '
  • a compound having a basic group or an acidic group can form an acid addition salt or a salt with a base, respectively.
  • Examples of the acid addition salt and the salt with a base are the same as those described as the salt of the compound represented by the formula (I).
  • Compound (I) can be produced, for example, by the method shown below.
  • the compounds used in each of the following production methods are compounds unless they interfere with the reaction.
  • a salt similar to (I) may be formed.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group of Amino groups such substituents optionally may _ 6 alkylcarbonyl optionally having (e.g., Asechiru, propionyl, etc.),.
  • Aralkyloxycarbonyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • trityl e.g., benzyloxycarbonyl, etc.
  • phthaloyl e.g., trityl
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, etc. iodine), C 1 _ 6 alkyl Cal Poni Le (e.g., Asechiru, propionyl, etc. Puchiriru) and nitro groups, the substituents The number is about one to three.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include, but are not limited to, an optionally substituted 16- alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, and silyl.
  • substituents Is a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), - 6 alkylene Rukaruponiru (e.g., Asechiru, propionyl, etc. Puchiriru), formyl, two such bets port group are used, and the number of substituents is from 1 There are about three.
  • Ji may have a substituent group E _ 6 Al kill (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- butyl, etc.), phenyl, C 7 - i. Ararukiru (e.g., benzyl, etc.), - 6 ⁇ Rukirukaruponiru (e.g., Asechiru, pro 'etc. Pioniru), formyl, phenyl O alkoxycarbonyl, c 7 one 1.
  • E _ 6 Al kill e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- butyl, etc.
  • phenyl C 7 - i.
  • Ararukiru e.g., benzyl, etc.
  • Rukirukaruponiru e.g., Asechiru, pro 'etc. Pioniru
  • Aralkyloxycarbonyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • pyranyl furanyl, silyl and the like
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), c
  • a method for introducing and removing a protecting group a method known per se or a method analogous thereto (for example, a method described in Protective Groups' In 'Organic' Chemistry (JFWMcOmie et al., Plenum Press)) may be used.
  • the removal method include a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, or the like.
  • the compounds represented by the formulas (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (XI), (XII) and (XIII) include their salts, respectively.
  • compounds represented by formulas (II), (VI), (IX) and (X) may be simply referred to as compound (II), compound (VI), compound (IX) and compound (X), respectively.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (V) with compound (IV). o "
  • R 7 represents a carbonyl group or a reactive derivative thereof, and the other symbols are as defined above.
  • This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent include ether solvents (eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxy ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), porogen solvents (eg, dichloromethan, dichloroethane, chloroform, etc.), aromatics System solvents (eg, toluene, benzene, xylene, etc., acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMSO), water alone or a mixture of these Among them, preferred are acetonitrile, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ether solvents eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxy ether, tetrahydrofuran, dioxane,
  • This reaction is usually carried out by reacting 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of compound (IV) with compound (V).
  • the reaction temperature is between 20 ° C and 50 ° C, The reaction temperature is preferably from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually from 5 minutes to 100 hours, and in this reaction, the co-presence of a base may allow the reaction to proceed more smoothly.
  • inorganic bases include hydroxides, hydrides, carbonates, and hydrogencarbonates of alkali metals and alkaline earth metals.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, and potassium hydrogencarbonate are preferred, and tertiary amines such as trieduramine are preferred as the organic base.
  • acid octylides eg, acid chlorides and acid bromides
  • active esters, and the like and among them, acid halides are preferred. It is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (V).
  • the compound (V) and 1 to 1.5 equivalents of sulfonic acid in an inert solvent are added in an amount of 1 to 1.5 equivalents.
  • the reaction is carried out in the presence of 5 equivalents of a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarposimide (DCC). This reaction is usually performed at room temperature, The reaction time is between 0.5 and 24 hours.
  • a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarposimide (DCC).
  • the compound (V) used in this method can be produced, for example, by the method described in Synthetic Co Maraud., 1991, 20, 3167-3180. That is, it can be produced by the following method utilizing an addition reaction of an amine to an unsaturated bond.
  • Compound (V) can be obtained by reacting acrolein (VI) with compound (III) and then reacting the product with aniline (VI II) under reducing conditions.
  • the reaction between compound (VI) and compound (III) is usually carried out in a solvent inert to the reaction in the presence of a base.
  • the base include 1) strong bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, hydrogen hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal, etc.
  • Amides eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc.
  • alkali metals or alkaline earths Lower alkoxides of metals (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.) 2) Inorganic bases, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, water Potassium oxide, Oxide lithium ⁇ beam, etc. hydroxide Bariumu), carbonates (eg Al force Li metal or aralkyl force Li earth metals, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. cesium), an alkali metal or aralkyl force 18
  • Rare earth metal bicarbonate eg. sodium bicarbonate, bicarbonate
  • Organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene), DBN (1,5—
  • Examples include amines such as diazabicyclo [4.3.0] non-1-ene) and basic heterocyclic compounds such as pyridine, imidazole and 2,6-lutidine.
  • the solvent include the solvents described in the reaction of compound (V) with compound (IV), and these can be used alone or in combination. In this reaction, compound (VII) is obtained.
  • a reducing agent or a catalytic reduction method can be used as a reduction method in the reaction between compound (VII) and compound (VIII).
  • this reducing agent include sodium borohydride, hydrogenation and the like. Lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc.
  • the amount of these reducing agents is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (VII).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 50 ° (: preferably 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the catalytic reduction method uses a catalytic amount of a metallic catalyst such as Raney nickel, platinum oxide, metal palladium, palladium-carbon and an inert solvent (eg, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol) at room temperature or below.
  • a metallic catalyst such as Raney nickel, platinum oxide, metal palladium, palladium-carbon and an inert solvent (eg, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol) at room temperature or below.
  • an inert solvent eg, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol
  • the compounds (IV) and (III) used in this method can be synthesized by a known general method.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (II) with compound (III) ′.
  • This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent an alcohol solvent, an ether solvent, a halogen solvent, an aromatic solvent, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DF), 'acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMS0) or the like is used alone. Alternatively, they can be used as a mixture. Of these, preferred are acetonitrile, dimethylformamide, acetone, and ethanol.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 100, preferably from 50 to 80 ° C, and the reaction time is usually from 0.5 to 1 day.
  • This reaction usually adds 1 to 3 equivalents of the base to the compound (II), but is not always essential.
  • the above compound the above compound
  • the base used in the reaction between (V) and compound (IV) can be used.
  • the compound (II) used as a raw material in this reaction can be synthesized by a known general method using the compound (IV) as a raw material.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (IX) with compound (III) under reducing conditions.
  • compound (IX) and compound (III) are usually required in an appropriate solvent (eg, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these).
  • an appropriate solvent eg, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these.
  • the reaction is carried out in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of a reducing agent by adding an acidic substance such as acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • a reducing agent e.g, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (X) with compound (XI).
  • Z 3 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • This reaction can be carried out according to the method of Production Method 2.
  • Compound (XI) used as a raw material in this reaction can be produced from compound (III) by a known general method.
  • Compound (X) used as a starting material in this reaction can be produced by reacting compound (IV) with aniline (VIII) according to the method of Production Method 1.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (XII) with compound (XIII).
  • Examples of the reactive derivative of the carboxyl group in the compound ( ⁇ ) include an acid anhydride and an acid. 6
  • Halide for example, acid chloride, acid bromide
  • active ester for example, acid chloride, acid bromide
  • This reaction can be carried out according to the method of Production Method 1.
  • the compound (I) can be produced by using a compound produced by the above production methods 1 to 5 as a raw material and converting the substituent.
  • a known general method is used for the conversion of the substituent.For example, conversion of an ester to a hydroxoxyl group by hydrolysis, conversion of a hydroxoxyl group to a carbamoyl group by amidation, and reduction of a carboxyl group to hydroxymethyl Conversion, conversion of a carbonyl group to an alcohol by reduction or alkylation, carbonylation of a carbonyl group, conversion of a cyano group to a 1,2,4-oxaziazol-3-yl group, etc. .
  • the compound (I) of the present invention has an excellent CTCR antagonism, particularly a strong CCR5 antagonism, and thus is useful as a prophylactic / therapeutic agent for HIV infections, for example, AIDS and a progression inhibitor for AIDS in humans. It can be used as an agent for preventing and treating various other diseases.
  • the compound (I) of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the above compound (I) may be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier in a pharmaceutical composition such as a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders; or a liquid preparation such as syrups and injections. It can be administered orally or parenterally as a formulation.
  • a pharmaceutical composition such as a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders; or a liquid preparation such as syrups and injections. It can be administered orally or parenterally as a formulation.
  • Parenteral dosage forms include: C includes injections, infusions, suppositories, vaginal suppositories, etc.
  • vaginal suppositories are useful for the prevention of HIV infection.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution aids in liquid preparations. Formulation, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Suitable examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. Is mentioned.
  • Preferred examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, and sodium carboxymethyl starch.
  • Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • dissolution aid examples include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminoproonic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate;
  • surfactants such as, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminoproonic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as Bier alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Preferred examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin], D-mannitol and the like.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Preferred examples of preservatives include, for example, esters of paraoxybenzoic acid, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention can be used as a CCR5 antagonist, for example, as an AIDS prophylactic or therapeutic agent and an AIDS disease state progression inhibitor.
  • the compound (I) of the present invention may be used in combination with other preventive and therapeutic agents for HIV infection (particularly, preventive and therapeutic agents for AIDS).
  • these drugs may be formulated separately or simultaneously and mixed with pharmacologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, etc. to prevent and treat HIV infection. It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition.
  • separate Formulations can be administered by mixing them with a diluent at the time of use.However, individual formulations formulated separately can be administered simultaneously or separately with a time lag to the same subjects. Is also good.
  • Kits for the administration of a mixture of separately formulated products using a diluent at the time of use for example, an ampoule containing a powdered individual drug and two or more drugs mixed at the time of use and dissolved Kits for administration of the same formulation to the same subject at the same time or separately at different times, such as injection kits containing diluents for Tablets in the same or separate bags and, if necessary, a column for the time of drug administration is provided. Kits and the like are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the therapeutic agent for preventing other HIV infections used in combination with the compound (I) of the present invention include zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine. ), Stavudine, abacavir, adefovir, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudine tidoxil, and tenofovir, a reverse transcriptase inhibitor of tenofovir.
  • non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine), teraviresine (delavirdine), efahirenz (efavirenz), loviride, imnocal (immunocal), oltipraz (oltipraz), and oltipraz (ol tipraz)
  • drugs with antioxidant activity such as); saquinavir Litho Nabil (ritonavir), indinavir (indinavir), nelfinavir (nelfinavir), amprenavir (amprenavir), Parinabiru (palinavir), lasinavir (lasinavir), protease inhibitors such as mouth Pinapiru (lopinavir); and the like.
  • zidovudine zidovudine
  • didanosine didanosine
  • zalcitabine zalcitabine
  • lamifudine lamifudine
  • stavudine stavudine
  • the protease inhibitors include saquinavir, ritonavir, ritinavir, indinavir, and nelfinavir. Are preferred.
  • the compound (I) of the present invention may be, for example, an antagonist of CXCR4 which is a second receptor for T cell-directed HIV-1 in addition to the above-mentioned protease inhibitor, nucleic acid reverse transcriptase inhibitor and the like.
  • an antagonist of CXCR4 which is a second receptor for T cell-directed HIV-1 in addition to the above-mentioned protease inhibitor, nucleic acid reverse transcriptase inhibitor and the like.
  • AMD-3100 antibodies against HIV-1 surface antigen and HIV-1 vaccine can be used in combination.
  • the daily dose of Compound (I) varies depending on the condition and weight of the patient, and the method of administration.
  • about 5 to 5 active ingredients per adult (body weight 5 OKg) [Compound (I)] It is 100 Omg, preferably about 10 to 60 Omg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg, and is administered once or twice or three times a day. .
  • the dose of the reverse transcriptase inhibitor or the protease inhibitor may be, for example, about 1 Z200 to 1 / It is appropriately selected within a range of 2 or more and about 2 to 3 times or less. Further, when two or more drugs are used in combination, when one drug affects the metabolism of another drug, the dose of each drug is appropriately adjusted, but generally, the dose of each drug is adjusted. The dose at the time of single drug administration is used. Typical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as follows.
  • Lilatona navirvir 60 Omg
  • compound (I) and a reverse transcriptase inhibitor or Z and a protease inhibitor are used in combination are shown below.
  • the individual drugs may be administered at the same time, or may be administered at a time difference within 12 hours.
  • the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for graft-versus-host disease and Z or rejection, rheumatoid arthritis, autoimmune disease, allergic disease, ischemic brain It can be used as a preventive / therapeutic agent for various disorders such as cell damage, myocardial infarction, chronic nephritis and arteriosclerosis.
  • Examples of the diseases targeted by the above-mentioned preventive and therapeutic agents of the present invention include transplant rejection (rejection after transplantation, erythrocytosis after transplantation, hypertension, organ disorders, vascular hypertrophy, graft versus host disease, etc. ), Arthritis bone diseases such as meningitis, etc.
  • Inflammatory diseases retinopathy, surgery-post-traumatic inflammation, remission of swelling, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • respiratory disease cold syndrome, pneumonia, asthma, lung
  • infectious diseases cytomegal virus, influenza virus, Viral infections such as herpes virus, rickettsial infections, bacterial infections, sexually transmitted infections, carinii pneumonia, helicobacter pylori infections, systemic fungal infections, tuberculosis, invasive staphylococcal infections, Acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsi , Severe sepsis, septic shock, endotoxi
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, administration method, dosage form, and the like.
  • the dosage for a particular patient will depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, and the extent of the condition the patient is treating at the time. It is determined in consideration of other factors.
  • the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention varies depending on the type of target disease, but may be used in combination with other drugs.
  • the other drugs include HDL enhancers [squalene synthase inhibitors, CETP inhibitors, LPL activators, etc.], ⁇ G—Co ⁇ reductase inhibitors: serivas-utin, Atoguchi bath Evening Chin, Puravasu Evening Chin, Simbas Evening Chin, Itabasu Evening Chin, Mouth Bath Evening Chin, Full Bath Evening Chin, (+) — 3R, 5S-7- [4— (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-1 2- (N-methyl N-methanesulfonylamino) pyrimidine-5-yl] -3,5-dihydroxy 6 (E) -heptenoic acid, etc.
  • Atopic dermatitis drug sodium cromoglycate etc.
  • Allergic rhinitis treatment sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlor cyclidine hydrochloride, terfenadine, mequitazine, etc.
  • salicylic acid derivatives such as celecoxib, oral fuecoxib, and aspirin , Diclofenac, indomethacin, loxoprofen, etc.
  • signal transduction inhibition Drugs, squalene epoxidase inhibitors
  • Anti-infectives [eg, antibiotics (e.g., cefatiam hydrochloride, salt Cefozopran acid, ampicillin, etc.), chemotherapeutic agents (sulfur drugs, synthetic antibacterial agents, antiviral agents, etc.), biological products (vaccines, blood products such as immunoglobulins, etc.) [Examples, strong minophagens, etc.], liver hydrolyzate, SH compounds [eg, .gluyuthione, etc.], special amino acid preparations [eg, aminolevan, etc.], phospholipids [eg, polyenephosphatidylcholine, etc.], vitamins [examples] °, vitamins, B Two , B 6 , Two , C, etc.), adrenocortical hormones [eg, dexamethasone, vesamethasone, etc.], interferon [eg, interferon ⁇ , ⁇ , etc.], drugs for treating hepatic encephalopathy [e
  • Anxiolytics [dazebam, lorazepam, oxazepam, chlordazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clothiazepam, promaze Pam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine, etc.), antiarrhythmic drugs: disopyramide, lidocaine, quinidine sulfate, flecainide acetate, mexiletine hydrochloride, amiodarone hydrochloride, and) blockers, anti-asthmatic drugs such as Ca antagonists [ Isoprenaline hydrochloride, salbumin sulfate, proproterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoxynol hydrochloride, llobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, phenoterol hydrobromide, ephedrine hydroch
  • vasodilators calcium channel antagonists (eg, manidipine, dicardipine, ilvadipine, disoldipine, ditrendipine, benidipine, amlodipine, aranidipine, etc.), phthalazine derivatives (eg, budralazine) Etc.), (ii) DACE inhibitors [alasepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, benazepril, imidapril, benlapril, etc.
  • DACE inhibitors [alasepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imida
  • AII antagonists [oral sultan, candesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, forasartan, etc.], (V) diuretics (for example, the above diuretics etc.)], antihypertensive drugs: diuretics [eg, furosemide ( Lasix), bumetanide (Lunetron), azosemide (Diaart)], antihypertensive drugs [eg, ACE inhibitors, (enalapril maleate (renipace), etc.) and Ca antagonists (manidipine, amlodipine, etc.), ⁇ and j3 receptor blockers, etc.), hyperlipidemia drugs [HMG-CoA reductase inhibitors (eg, fluvastin, cerivastatin, atorpastatin, etc.), fibrate drugs (eg, synfibrate, Kurofibrate Aluminum, Clinofibrate, Hueno Fibrates, etc.),
  • Bone disease drug calcium Formulations (eg, calcium carbonate, etc.), calcitonin formulations, active vitamin D Three Formulations (eg, alphacalcidol (alfalol), calcitriol (mouth cartrol), etc.), sex hormones (eg, estrogens, estrandiol, etc.), pormon formulations [eg, conjugated estrogens (prelin) Etc.], Ibriflavone preparations (such as ostene), vitamin ⁇ Two , 'Vitamin ⁇ Two Formulations [eg, menatetrenone (Darake), etc.], bisphosphonic acid-based drugs (etidronate, etc.), prostaglandin ⁇ 2, fluorine compounds (eg, sodium fluoride, etc.), osteogenic protein (BMP), fibroblast growth factor ( FGF), platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF-3), insulin-like growth factors 1
  • BMP bone growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • Drugs eg, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside ⁇ , prossilyl lysine, etc.
  • ⁇ , / 3 stimulants eg, epinephrine, norlepinephrine, isoproterenol, dopamine, ° docarpamine, dobutamine, denopamine
  • phosphogesterase inhibitors Eg, a Linone, Millisone, Olprinone hydrochloride, etc.
  • Calcium channel sensitizers eg, pimoventan, etc.
  • nitrates eg, nitrodaliceline, isosorbide dinitrate, etc.
  • AC ⁇ inhibitors eg, ACE inhibitors mentioned above
  • diuresis Drugs for example, diuretics mentioned above
  • carperitide ubidecarenone, vesnarinone, aminophylline, etc.
  • neurotrophic factors eg, renal failure, nephropathy drugs, biologics [for example, monoclonal antibodies (eg, anti-TNF —Hyperantibodies, anti-IL-11 antibodies, anti-IL-6 antibodies, anti-ICAM-I antibodies, anti-CD4 antibodies, etc., soluble receptors (eg, soluble TNF- ⁇ receptor, etc.), protein ligands ( IL-I receptor-one gonist, etc.)], bile acid-binding resin [eg, cholestyramine, colestipol, etc.], biliary tract disease
  • diuretics [thiazide diuretics (bentyl hydrochlorothiazide, cyclobenziazide, ethiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, penfluthiazide, penthithiazide, polythiazide, trichlormethiazide, etc.).
  • drugs can be formulated separately or simultaneously with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent and the like, and administered orally or parenterally.
  • a pharmacologically acceptable carrier excipient, binder, diluent and the like
  • they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, separate formulations can be administered simultaneously or with a time lag. May be separately administered to the same subject.
  • Kit products for administering separately formulated products using a diluent or the like at the time of use for example, mixing an ampoule containing individual powdered drugs with two or more drugs at the time of use
  • Kit products for the administration of the same formulation to the same subject at the same time or separately at different times such as injection kits containing diluents for dissolution, etc.
  • a pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is used as a therapeutic agent for preventing graft-versus-host disease and Z or rejection when transplanting organs such as heart, kidney, liver, and bone marrow, It is administered 3 days before transplantation and continuously after transplantation.
  • the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, and the method of administration. ], About 100 mg, preferably about 100 to 600 mg, more preferably about 10 to 30 mg, particularly preferably about 15 to 15 mg. Omg, given once or twice or three times daily. Also, in this case, other May be used in combination with an agent for suppressing graft-versus-host disease and / or rejection during organ transplantation.
  • inhibitors of graft-versus-host disease and Z or rejection at the time of organ transplantation include cyclosporine, tacrolimus, ravamycin, steroids, azathioprine, and mycopheno. Examples include mofuethyl monophosphate and mizoribine.
  • a pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is used for a target disease other than a preventive / therapeutic agent for AIDS, an agent for suppressing the progression of AIDS pathology, graft-versus-host disease at the time of organ transplantation, and / or an agent for suppressing rejection.
  • the daily dose depends on the type of target disease, the condition and weight of the patient, and the method of administration.In the case of oral administration, an adult (body weight: 50 kg) is used as an active ingredient [Compound (I)] per person. 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg. It is administered once or twice or three times a day.
  • the dose of the other drug is appropriately selected, for example, in a range of about 1 to 200 to 1/2 or more and about 2 to 3 times or less of the usual dose. You.
  • the dose of each drug is appropriately adjusted. The dose at the time of single drug administration is used.
  • the compound (I) of the present invention can be used in combination with or contained in blood for transfusion or blood products. Transfusion blood or blood products are usually produced by mixing blood from multiple people, which may contain cells infected with the HIV virus and cells not infected. Yes, in this case, it may infect uninfected cells.
  • compound (I) of the present invention By incorporating the compound (I) of the present invention, infection and proliferation of these viruses can be prevented or suppressed.
  • the compounding of compound (I) when storing blood products is effective for preventing or suppressing viral infection and proliferation.
  • compound (I) when a blood transfusion or a blood product contaminated with the HIV virus is administered, compound (I) can be added to the blood to provide a blood transfusion. It can prevent the transmission and growth of HIV in people who receive fluids or blood products. For example, when administered orally to an adult (body weight of about 60 kg) to prevent HIV infection during transfusion and use of blood products, a single dose of about 0.02 to 5 Omg / kg as a CCR antagonist is usually given.
  • the administration method can also be selected as appropriate, and it is also possible to add the above-mentioned HIV infection preventive agent of the present invention directly to the blood or blood product to be transfused before blood transfusion or before using the blood product. It is desirable to mix immediately before to 24 hours, preferably immediately before to 12 hours, more preferably immediately before to 6 hours.
  • Example 13 Sodium borohydride (11.5 mg, 0.307 mmol) was added to a solution of the compound obtained in Example 13 (168 mg, 0.256 ol) in methanol (4 mL) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Stirred. At 0 ° C, 0.5N hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes, added with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline.
  • Example 35 To a solution of the compound obtained in Example 35 (1104 mg, 2.00 mol ol) in ethanol (10 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (695 mg, 100 mmol) and sodium acetate (820 mg, 10.0 mol ol), and the mixture was heated under reflux. Stir for 1 hour. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added. 1906
  • Example 41 1-Acetyl-N- (3-c-mouth-4-methylphenyl) -N- (3- ⁇ 4- [4- (1-hide-mouth)]-Topiperidinyl ⁇ propyl) -4-piperidinecarboxamide
  • Example 35 To a solution of the compound obtained in Example 35 (442 mg, 0.80 mol) in ethanol (8 mL) was added sodium borohydride (45 mg, 1.2 mmol) under ice-cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid (2.4 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, a 1N sodium hydroxide solution (4.8 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (40 inL) was added to the residue, and the mixture was washed with water (aOmL) and saturated saline (10 mL).
  • sodium borohydride 45 mg, 1.2 mmol
  • a coupling body was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 28-2. Yield 70. '
  • Toracetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3-chloropropyl) piperidine-4_carpoxamide (371 mg, 1.00 mmol), obtained in Reference Example 31-3
  • Compound (260 mg, 1.00 t ol), potassium iodide (166 mg, l.OO mmol), potassium carbonate (553 mg, 4.00 recitation 1) A mixture of acetonitrile (5 mL) and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (5 mL) was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • Example 43 To a solution of the compound obtained in Example 43 (624 mg, 1.00 tmol) in ethanol (6 mL) was added an aqueous sodium hydroxide solution (3. OinL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 17 hours. 1N Hydrochloric acid (3. OmL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue is added water (10 mL
  • Example 51-2 To a solution of the compound obtained in Example 51-2 (455 mg, 0.80 mmol) in dioxane (10 mL) was added 1, -potassyl lpionyldiimidazole (156 mg, 0.96 mmol) and stirred at 100 ° C for 3 hours. Was. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (three times). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 61 Tracetyl-N- (3- ⁇ 4- [4- (3-amino-3-oxosopenpyl) benzyl] -topiberidinyl ⁇ propyl) -N- (3-chloro-4-4- Methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide Using the compound obtained in Reference Example 44-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1. Yield 61%.
  • Example 59-2 The title compound was synthesized as in Example 59-2 using the compound obtained in Example 75-1. Yield 67%.
  • Example 70 Using the compound obtained in Reference Example 56, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 70. Yield 43% (2 steps).
  • Example 79 To a solution of the compound obtained in Example 79 (1385 mg, 2.20 mmol) in methanol (10 mL) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (4.40 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. To the reaction mixture was added 1 hydrochloric acid (4.40 mL), and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (15 mL) was added to the residue, and extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 82 Using the compound obtained in Reference Example 61, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 82. Yield 58%.
  • Example 62 Using the compound obtained in Reference Example 62, the title compound was converted to a colorless compound in the same manner as in Example 82. :Obtained. Yield 33%.
  • Example 78 Using the compound obtained in Reference Example 66, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 78. Yield 51%.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-3 using the compound obtained in Reference Example 2-1.
  • the yield is 71 °.
  • the extract was dried with carbon dioxide lime. The solvent was distilled off to obtain a colorless oil (14.2 g). To a solution of the above oil and triethylamine (17.2 mL, 123 mmol) in dichloromethane (200 mL) was added trifluoroacetic anhydride (13. OinL, 92.0 marl) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (200 ⁇ ) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • the combined organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solid obtained by distilling off the solvent was washed with diisopropyl ether to obtain the title compound (4.59 g, 84%).
  • a 1M aqueous solution of potassium carbonate (18.3 mL) was added dropwise to a mixed solution of the compound obtained in Reference Example 16-5 (3.33 g, 9.17 mL) in methanol / tetrahydrofuran (80 mL / 40 mL), and the mixture was stirred for 45 minutes. Water was added to the residue obtained by evaporating the solvent, and the mixture was extracted with dichloromethane. The aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the combined organic layer was dried over potassium carbonate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (2.45 g, 100%).
  • the organic layer was washed with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution (150 mL ⁇ 2), a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (150 mL ⁇ 2), and a saturated saline solution (150 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by distillation under reduced pressure (108-110 ° C / 3.5 torr) to give the title compound (22.64 g, HOmmol, yield 78%) as a pale-yellow oil.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran (1/1). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (1520 mg, 4.36 minol, yield 87%) as a white solid.

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Description

明 細 書 環状アミン化合物、 その製造法および用途 技術分野
本発明は、後天性免疫不全症候群の治療に有用な環状アミン化合物、その製造法 および用途に関する。 ° 背景技術
近年、 A I D S (後天性免疫不全症候群） の治療法として H I V (ヒト免疫不全 ウィルス）プロテアーゼ阻害剤が開発され、従来から使用されてきた 2つの H I V 逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、 A I D Sの治療が格段に進歩したが、 A I D S撲滅のためには未だ十分とは言えず、さらに別 φ作用機構に基づく新しい 抗 A I D S薬の開発が望まれている。
H I Vが標的細胞に侵入する際のレセプ夕一として、 C D 4が以前から知られて いるが、最近になってマクロファ一ジ指向性 H I Vのセカンドレセプ夕一として C C R 5と呼ばれる 7回膜貫通型で Gタンパク質共役型ケモカインレセプターが見 い出されており、 このケモカインレセプ夕 τ~が H I Vの感染成立 ·伝播に必須の役 割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴露にもかかわらず H I V感 染に抵抗性を示したヒトは、その C C R 5遺伝子がホモに欠失した変異をもってい たとの報告もある。 したがって、 C C R 5拮抗物質は、 新しい抗 H I V薬となるこ とが期待されている。
現在ケモカインレセプタ一拮抗剤としては、 ピペリジン誘導体 (例えば、 特許文 献 1 , 特許文献 2， 特許文献 3， 特許文献 4 , 特許文献 5参照） 、 ピロリジン誘導 体 (例えば、特許文献 6参照）、シクロペンタン誘導体 (例えば、特許文献 7参照）、 トリァザスピロ [5, 5]ゥンデカン誘導体 (例えば、 特許文献 8参照） 、環状アミド誘 導体 (例えば、特許文献 9参照）、環状アミン誘導体 (例えば、特許文献 1 0参照）、 ゥレア誘導体 (例えば、 特許文献 1 1参照） 等が知られているが、 現在までに C C R 5拮抗物質が A I D Sの治療薬として上巿された例は未だない。 この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては次のものがある。
特許文献 1 ：国際公開第 99/04794号パンフレット
特許文献 2 ：国際公開第 99/38514号パンフレツト
特許文献 3 ：国際公開第 00/39125号パンフレット
特許文献 4 ：国際公開第 00/66558号パンフレツト
特許文献 5 ：国際公開第 00/66559号パンフレツ卜
特許文献 6 ：国際公開第 00/51607号パンフレット
特許文献 7 ：国際公開第 00/76511号パンフレツト
特許文献 8 ：国際公開第 01/40227号パンフレット
特許文献 9 ：国際公開第 00/66551号パンフレツト
特許文献 1 0 ：国際公開第 01/25200号パンフレツト
特許文献 1 1 ：国際公開第 01/25199号パンフレツト 発明の開示 '
C C R 5拮抗作用に基づく抗 A I D S薬を探索するためには、 C C R 5遺伝子を ヒト組織由来の c D N Aライブラリーよりクローン化して動物細胞用発現ベクタ 一に連結し、動物細胞に導入して C C R 5発現細胞株を取得する必要がある。次に この形質転換細胞株を用いて、 天然のリガンドである C Cケモカイン RANTESが C C R 5に結合するのを強く阻害する化合物をスクリーニングしなければならない。 本発明者らは、 C C R 5拮抗作用を有する化合物特に WO01/25200に記載の環状 ァミン誘導体およびその構造類縁体につき鋭意検討した結果、下記一般式（I )で 表わされる化合物又はその塩が、 極めて優れた C C R 5拮抗作用を示すとともに、 ヒト末梢血単核球細胞への H I V感染、特に A I D Sの予防 ·治療薬として有用で あること、 さらに経口での吸収性が優れていることを見い出し、 これに基づいて本 発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式：
Figure imgf000005_0001
[式中、 Q1および Q2はそれぞれ同一または異なって C ― 3 アルキル基を、 Q 3 はハロゲン原子を、 Xは CH2 または S02 を示し、 Rは Xが CH2のとき、 （i) -S02 NR1 R2 (ただし、 R1および R2 は同一または異なってそれぞれ水素 原子または置換基として水酸基、 一 4アルキル基、ォキソ基、力ルポキシル基、 C^ — 4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 — 4アルコキシィミノ基、 C
― 4アルコキシカルボニル基、 Cx _ 4アルキルカルボニル基または C 3一 8 シク 口アルキル基を有していてもよい 一 8 アルキル基を示すか、 または R1 と R2 が結合して Nと共に含窒素複素環を形成していてもよく、該含窒素複素環は置換基 として _ 4アルキル基、 水酸基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 — 4アルコ キシ基、 ヒドロキシィミノ基、 — 4アルコキシィミノ基、 （^ _ 4アルコキシ カルポニル基、 d 一 4アルキルカルボニル基または C 3 一 3 シクロアルキル基を 有していてもよい。 ) 、 （ii)— Y1 -W-Z 1 {ただし、 Y1 は単結合、 〇、 S、 S 0、 S02 、 N(S02 R3 ) (R3 は ― 4 アルキル を示す。）、 N(COOR3 ) (R3 は前記と同意義を示す。 ） または C(=N- OR4 ) (R4 は水素原子または C, _ 4アルキル基を示す。 ） を、 Wは ― 4アルキルで置換されていてもよい C, _ 4 アルキレンを、 Z1 は水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 （：丄 _ 4アルコキシ力ルポニル基またはシァノ基を示す。， }; (iii)-Y2 — R6 {式中、 Y2 は- CO-、 SO、 S〇2 、 _C(=N- OR4 )- (R4は前記と同意義を示す。）、 -NR4 -S02 - (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 - NR4 - C〇2 - (R4は前記 と同意義を示す。 ） 、 - NR4 -CO-NR5- (R4は前記と同意義を、 R5 は水素原 子または _ 4アルキル基を示す。 ） または- NR4 -CO- NR5-0- (R4およ び R5 は前記と同意義を示す。 ) を、 R6 はじェ _ 3アルキルを示す。 }、 (iv)NR 1 R2 (ただし、 R1および R2 はそれぞれ前記と同意義を示す。 ） 、 （V)- NR4 - CO- NH2 (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 （vi)置換基として _ 4アルキ ル基またはォキソ基を有していてもよい複素環基、 （vii)置換基としてシァノ基、 力ルポキシル基または力ルバモイル基を有するフエニル基または (vii i)置換基と してシァノ基、カルボキシル基または力ルバモイル基を有するフエ二ルォキシ基を 示し、 Xが S〇2 のとき、 （D C^ — 8アルキル基、 （ii)ハロゲン原子、 （iii)N'R 1 2 (ただし、 R1 および R2はそれぞれ前記と同意義を示す。 ） 、 （iv)— W— Z2 (ただし、 Wは前記と同意義を、 Z 2は力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 C ！ _ 4 アルコキシ力ルポニル基またはシァノ基を示す。 ） 、 （V)— CH=CH— Z 2 (ただし、 Z2 は前記と同意義を示す。 ） 、 (vi) - C三 C— Z2 (ただし、 Z2 は前記と同意義を示す。） 、 （vii)— Y3 — R6 {ただし、 Y3は— CO—、 一 C(〇 H)R4 - (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 — C (=N— OR4 ) (R4は前記と 同意義を示す。 ） 、 — NR4 — S02 —(R4は前記と同意義を示す。 ）、 -NR4 - C02 - (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 -NR4 -CO-NR5- (R4および R5 は前記と同意義を示す。 ） または- NR4 - CO-NR5-〇- （R4および R5は前記 と同意義を示す。 ） を、 R6 は前記と同意義を示す。 }または (viii)置換基として 力ルポキシル基、 — 4アルコキシ力ルポニル基または力ルバモイル基を有する フエ二ル基を示す。 ] で表される化合物またはその塩、
(2) Q1がメチル基、 Q2がメチル基で Q3が塩素原子である上記 （1) 記載の 化合物、
(3) Rとベンゼン環との結合位置が該ベンゼン環と Xとの結合位置に対してパラ 位である上記 （1) 記載の化合物、
(4) Xが CH2である上記 （1) 記載の化合物、
(5) Xが S〇2で、 かつ Rが NR1 R2 (ただし、 R1および R2は同一または 異なってそれぞれ水素原子または置換基として水酸基、 _ 4アルキル基、 ォキ ソ基、 力ルポキシル基、 C, _ 4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 Ci _ 4ァ ルコキシィミノ基、 C: 一 4アルコキシカルボニル基、 C, 一 4アルキル力ルポ二 ル基または C3 _ 8 シクロアルキル基を有していてもよい ― 8 アルキル基を 示すか、または R1 と R2が結合して Nと共に含窒素複素環を形成していてもよく、 該含窒素複素環は置換基として _ 4アルキル基、 水酸基、 ォキソ基、 カルポキ 3011906
5
シル基、 _ 4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 — 4アルコキシィミノ 基、 _ 4アルコキシカルポニル基、 — 4アルキルカルボニル基または C 3
_ 8 シクロアルキル基を有していてもよい。 ） である上記 （1) 記載の化合物、
(6) Xが CH2で、 かつ Rが S02 N R1 R2 (ただし、 R1および R2 は同一 または異なってそれぞれ水素原子ま は置換基として水酸基、 C, _ 4アルキル基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 _ 4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 _ 4アルコキシィミノ基、 C 一 4アルコキシカルポニル基、 C卜 4アルキルカル ポニル基または C3 _ 8 シクロアルキル基を有していてもよい _ 8 アルキル 基を示すか、または R1 と R2が結合して Nと共に含窒素複素環を形成していても よく、 該含窒素複素環は置換基として ― 4アルキル基、 水酸基、 ォキソ基、 力 ルポキシル基、 一 4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 _ 4アルコキシ イミノ基、 — 4アルコキシカルボニル基、 C1 _ 4 アルキル力ルポニル基また は C3 _ 8 シクロアルキル基を有していてもよい。 ) である上記 （1) 記載の化合 物、
(7) 1 -ァセチル- N- (3- {4- [ (4-ァミノフエニル）スルホニル] -卜ピぺリジニル }プ 口ピル）- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル）- 4-ピぺリジンカルボキサミド、 1-ァセチ ル- N- (3-クロ口 - 4 -メチルフエニル) - N - {3- [4- (U - [(3-メトキシプロピル）ァミノ] フエ二ル}スルホ二ル)- 1-ピベリジニル]プロピル }- 4-ピぺリジン力ルポキサミド、 1 -ァセチル -N- (3-クロ口 -4-メチルフエニル) -N- [3- (4- U- [ (4-ヒドロキシ- 1 -ピぺ リジニル）スルホニル]ベンジル } -卜ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジン力ルポ キサミド、 1 -ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- N- {3- [4- (4- {[(2-ヒドロ キシェチル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル) -1-ピぺリジニル]プロピル } -4-ピぺリ ジンカルボキサミ ド、 卜ァセチル - N- (3-ク ロ 口 - 4-メチルフエ二 ル) -N- [3 - (4 - {4- [ (2 -ヒドロキシェチル）チォ]ベンジル卜卜ピぺリジニル）プロピ ル]- 4-ピぺリジンカルボキサミドまたはそれらの塩である上記（1)記載の化合物、
(8) 上記 （1) 記載の化合物のプロドラッグ、
(9) 式：
Figure imgf000008_0001
(式中、 Q1 Q2および Q3 は前記と同意義であり、 Zは脱離基を示す。 ） で表 される化合物またはその塩と式：
Figure imgf000008_0002
[式中、 Xおよび Rは前記と同意義である。 ]で表される化合物またはその塩とを 反応させることを特徴とする式 （I) で表される化合物またはその塩の製造法、
(10) 上記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグからなる医薬、
(11) CCケモカイン受容体拮抗剤である上記 （10) 記載の医薬、
(12) CCR 5拮抗剤である上記 （10) 記載の医薬、
(13) HI V感染症治療剤である上記 （10) 記載の医薬、
(14) A IDSの予防 ·治療剤である上記 （10) 記載の医薬、
(15) A I DSの病態進行抑制剤である上記 （10) 記載の医薬、
(16) 輸血用血液または血液製剤である上記 （10) 記載の医薬、 および
(17)臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の 予防 ·治療剤である上記 （10) 記載の医薬、
(18)慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎、 腎症または動脈硬化の予防 ·治療剤である上記 （10) 記載の医
(19) CCケモカイン受容体拮抗剤の製造のための上記 （1)記載の化合物また はそのプロドラッグの使用、
(20) HI V感染症治療剤、 AIDSの予防 ·治療剤、 AIDSの病態進行抑制 剤、 臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の予 防 ·治療剤、 あるいは慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血. 性脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎、 腎症または動脈硬化の予防 ·治療剤の製造のため の上記 （1 ) 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、 および
( 2 1 ) H I V感染症の治療、 A I D Sの予防 ·治療、 A I D Sの病態進行抑制、 臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の予防 ·治 療、 あるいは慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血性脳細胞 障害、 心筋梗塞、 腎炎、 腎症または動脈硬化の予防 '治療の方法であって、 それら を必要とするヒトに上記（1 )記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投^ 与することを含んでなる方法に関する。
前記式中、 Q 1および Q 2で示される C i _ 3アルキル基としてはメチル、 ェチ ル、 n—プロピルおよび i 一プロピルが挙げられ、 Q 3で示されるハロゲン原子と しては、 たとえばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
R 1および R 2で示される「置換基として水酸基、 C , _ 4アルキル基、水酸基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 — 4 アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 じュ _ 4アルコキシィミノ基、 C : _ 4アルコキシカルポニル基、 _ 4アルキルカル ポニル基または C 3 一 8 シクロアルキル基を有していてもよい ― 8 アルキル 基」 における _ 8アルキル基」 としては、 たとえばメチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 n一ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル、 n一へプチルおよび n—ォク チルなどが挙げられ、 なかでもメチル、 ェチル、 プロピルなど炭素数 1ないし 4の ものが好ましい。
該アルキル基の置換基としての ― 4アルキル基としてはたとえばメチル、ェ チル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 i—ブチルなどが、 （^ — 4 7 ルコキシ基としてはたとえばメトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i 一プロポキ シ、 n—ブトキシ、 i—ブトキシなどが、 （ ェ— 4アルコキシィミノ基としては、 たとえばメトキシィミノ、 エトキシィミノ、 n—プロボキシィミノ、 i 一プロポキ シィミノ、 n—ブトキシィミノ、 i 一ブトキシィミノなどが、 （：ェ— 4アルコキシ カルボニル基としては、 たとえばメトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 n— プロポキシ力ルポニル、 i 一プロポキシ力ルポニル、 n—ブトキシカルポニル、 i —ブトキシカルボニルなどが、 — 4アルキルカルボニル基としてはメチルカル ポニル、 ェチルカルポニル、 n—プロピル力ルポニル、 i 一プロピル力ルポニル、 n—プチルカルポニル、 i 一プチルカルポニルなどが、 C 3 — 8 シクロアルキル基 としては、 たとえばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチルなどが、 挙げられ、 これらの置換基は _ 8アルキル基の 任意の位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 2個置換していてもよい。 R 1 と R 2が結合して Nと共に含窒素複素環基を形成する場合、該含窒素複素環基として は、 たとえばァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ホモピベリジニル、 へ プ夕メチレンィミノ、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ホモピぺ ラジニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは 飽和） の非芳香族複素環碁 （脂肪族複素環基） などが挙げられ、 なかでもピロリジ ニル、 ビベリジニル、 モルホリニル、 ピペラジニルが好ましい。 該含窒素複素環は 置換基として _ 4アルキル基 （例、 たとえばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—プチル、 i—ブチルなど） 、 '水酸基、 ォキソ基、 カルボキシル 基、 _ 4 アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i 一プロ ポキシ、 n—ブトキシ、 i 一ブトキシなど） 、 ヒドロキシィミノ基、 C i _ 4アル コキシィミノ基 （例、 メトキシィミノ、 エトキシィミノ、 n—プロボキシィミノ、 i—プロボキシィミノ、 n—ブ卜キシィミノ、 i 一ブトキシィミノなど） 、 （：丄— 4 アルコキシ力ルポニル基 (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 n— プロポキシ力ルポニル、 i 一プロポキシ ルポニル、 n—ブトキシカルポニル、 i 一ブトキシカルポニルなど） , C x _ 4アルキルカルボニル基 (例、 メチルカルポ ニル、 ェチルカルポニル、 n—プロピル力ルポニル、 i 一プロピル力ルポニル、 n —プチルカルポニル、 i—プチルカルポニルなど） または C 3 _ 8 シクロアルキル 基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口へプチルなど） を有していてもよい。
R 3および R 4で示される ― 4アルキル基としては、 たとえばメチル、 ェチ ル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i 一ブチルなどが挙げられる。
Wで示される 「(： ― 4 アルキル基で置換されていてもよい _ 4 アルキレ ン」 の _ 4アルキレンとしては、 メチレンが 1個または 2ないし 4個直列に連 なったもの、すなわちメチレン、 1， 2—エチレン、 1， 3—プロピレンおよび 1 , 4ーブチレンが挙げられ、 その置換基としての ― , アルキル基としては、 たと えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i 一ブチルなど が挙げられる。 '
Z 1で示される _ 4アルコキシカルポニル基としては、たとえばメトキシカ ルポニル、 エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、 i 一プロポキシカル ポニル、 n—ブトキシカルポニル、 i 一ブトキシカルポニルなどが挙げられる。
R 5で示される _ 4アルキル基としては、 たとえばメチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 i 一プロピル、 n—プチル、 i —ブチルなどが挙げられる。
R 6で示される _ 3 アルキル基としては、 たとえばメチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i—ブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 n— ペンチル、 i —ペンチル、 t一ペンチル、 ネオペンチル、 n—へキシル、 i—へキ シル、 n—へプチルおよび n—才クチルなどが挙げられる。
Rで示される「置換基として _ 4アルキル基またはォキソ基を有じていても よい複素環基における複素環基」としては、たとえば環系を構成する原子（環原子） として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに 好ましくは 1ないし 2個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複 素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられ、 該「芳香族複素環基」 としては、 芳香族 単環式複素環基 （例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イワオキサ ゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2 , 3—才 キサジァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1， 3， 4一ォキサジァゾリル、 フ ラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チ アジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリアジニルなどの 5ない し 6員の芳香族単環式複素環基） および芳香族縮合複素環基 [例えばベンゾフラ二 ル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 インドリル、 イソインドリル、 1 H— ィンダゾリル、 ベンズィンダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2—ベンゾィソォ キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、 1 , 2—べンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリ二 ル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 Q!—カルボリニル、 ）3—力ルポリニル、 ァ一力ルポリニル、 ァクリ ジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイ二 ル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピ ロロ 〔1， 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔l , 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ〔1， 2 - a ] ピリジル、 イミダゾ 〔l , 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔l , 2— b〕 ピリ ダジニル、 イミダゾ 〔 1， 2 _ a〕 ピリミジニル、 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3 _ a〕 ピリジル、 1， 2 , 4—トリァゾロ 〔4 , 3— b〕 ピリダジニルなどの 8〜 1 2 員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素 環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式 複素環基の同一または °異なった複素環 2個が縮合した複素環） ]などが挙げられ、 該「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕 ニル、チェ夕ニル、 ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ジヒド 口— 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あ るいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） などが挙 げられる。 また該複素環基の置換基としての _ 4アルキル基としては、 たとえ ばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i—ブチルなどが 挙げられる。
Rで示される「置換基としてシァノ基、力ルポキシル基または力ルバモイル基を 有するフエニル基」におけるフエニル基の置換基はベンゼン環上の置換しうる任意 の位置に 1または 2個置換していてもよい。
Rで示される 「置換基としてシァノ基、カルボキシル基または力ルバモイル基を 有するフエニルォキシ基」におけるフエニルォキシ基の置換基はべシゼン環上の置 換しうる任意の位置に 1または 2個置換していてもよい。
Rで示される ― 8 アルキル基としては、 たとえばメチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i 一プチル、 s—ブチル、 t—ブチル、 n—ぺ ンチル、 i —ペンチル、 t一ペンチル、 ネオペンチル、 n—へキシル、 i _へキシ ル、 n—へプチルぉよび n—ォクチルなどが挙げられる。
Rで示されるハロゲン原子としては、 たとえばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙 6
11
げられる。
Z 2で示される _ 4アルコキシカルポニル基としては、 たとえばメトキシカ ルポニル、 エトキシカルポニル、 n—プロポキシ力ルポニル、 i 一プロポキシカル ポニル、 n—ブトキシカルポニル、 i 一ブトキシカルポニルなどが挙げられる。
Rで示される 「置換基として力ルポキシル基、 C , _ 4アルコキシ力ルポニル基 または力ルバモイル基を有するフエニル基」における置換基は任意の位置に 1ない し 3個置換していてもよい。 該0ェ ― 4.アルコキシカルボニル基としては、 たとえ ばたとえばメトキシカルポニル、ェトキシカルポニル、 n—プロポキシカルボニル、 i—プロポキシカルボニル、 n—ブトキシカルポニル、 i 一ブトキシカルポニルな どが挙げられる。 ' .
前記式 （I I ) 中、 Zで表される脱離基としては、 たとえばノヽロゲン原子 （例、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など） 、 アルキルまたはァリ一ルスルホニルォキ シ基 （例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホ二 ルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシなど） などが挙げられる。
式 （I ) で表される化合物としては、 以下に示す化合物が好ましい。
1 -ァセチル -N - (3- {4 - [ (4-7ミノフエニル）スルホニル] -卜ピぺリジニル }プロ ピル) -N- (3 -クロ口- 4-メチルフエニル） -4-ピぺリジンカルポキサミド、
1 -ァセチル (3-クロ口- 4-メチルフエニル) -N- { 3- [4- ( {4- [ (3-メトキシプロ ピル）ァミノ]フエ二ル}スルホ二ル）-卜ピぺリジニル]プロピル }- 4-ピペリジン力 ルポキサミド、
卜ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- [3- (4- {4- [ (4-ヒド口キシ-卜 ピペリジニル）スルホニル]ベンジル } -卜ピペリジニル）プロピル] -4-ピペリジン力 ルポキサミド、
1 -ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル) - N- {3- [4- (4- { [ (2-ヒドロキシェ チル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル) -卜ピペリジニル]プロピル卜 4-ピペリジン力 ルポキサミド、
1 -ァセチル- N -（3-クロ口 -4 -メチルフエニル) - N- [3- (4- {4- [ (2-ヒドロキシェ チル）チォ]ベンジル ピぺリジニル）プロピル] -4 -ピぺリジン力ルポキサミド またはそれらの塩など。 本発明の式（I ) で表される化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好 ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例と しては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥ ム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァ ン、 ジエタノール ァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν, Ν' -ジベンジルェ チレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え ば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩 の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸と の塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙 げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 ダル夕 ミン酸などとの塩が挙げられる。 本発明の式 （I ) で表される化合物は、 水和物で あってもよく、 非水和物であってもよい。
化合物 （I ) は同位元素 （例、 3H, 1 C, 3 5 S，1 2 5 Iなど） などで標識されていて もよい。 また、 本発明の式 ( I ) で表される化合物が、 コンフィグレーショナル- アイソマ一 （配置異性体） 、 ジァステレオ一マー、 コンフォーマーなどとして存在 する場合には、 所望により、 自体公知の分離 ·精製手段でそれぞれを単離すること ができる。 また、 化合物 （I ) は分子内に 1ないしそれより多い不斉炭素を有する 場合があるが、 これらの化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段に より、 （S ) 体、 （R) 体に分離することができ、 各々の光学活性体ならびにラセ ミ体のいずれについても、 本発明に包含される。
本発明で用いられる式（ I )で表される化合物またはその塩 [以下、化合物（ I ) と称することがある。 ] のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃 酸等による反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還 元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解 などを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （I ) のプロドラッ グとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化 合物 （例、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァ ミノカルポニル化、 （5—メチル—2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン— 4一ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロイ ルォキシメチル化、 t e r t一プチル化された化合物など） ；化合物 （I ) の水酸 基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピパロイル化、 サクシ ニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルポニル化された化合 物など）；化合物（ I )の力ルポキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、 5 化合物 ( I ) の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 力ルポ キシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロイルォキシメチ ルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル 化、 ( 5—メチルー 2一ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステ ル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された 化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 ( I ) から製造することができる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で化合 物 （I ) に変化するものであってもよい。
化合物 （I) のプロドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容される塩で あってもよい。 このような塩としては、 化合物 （I ) のプロドラッグがカルポキシ ル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ 金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の遷移金 属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへ キシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミンなどの有機アミン類、 アル ギニン、リジン、オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等)などとの塩が挙げられる。 化合物（ I ) のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸や有 機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマ一ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハ ク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸等）、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。 また、 化合物 （I) のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであっても よい。 '
式 （I I I) で表される化合物において、 塩基性基または酸性基を有する化合物は それぞれ酸付加塩または塩基との塩を形成しうる。これらの酸付加塩および塩基と の塩は前記式（I )で表される化合物の塩として述べたものと同様のものが挙げら れる。
化合物 （I ) は、 例えば以下に示される方法等によって製造することができる。 下記の各製造法で用いられる化合物は、 反応に支障を来たさない限り、 化合物
( I ) と同様な塩を形成していてもよい。
また、 下記各反応において、 原料化合物は、 置換基としてアミノ基、 カルポキシ ル基、 ヒドロキシル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用 いられるような保護基が導入されたものであってもよぐ反応後に必要に応じて保 護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい _ 6 アルキル カルボニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、。ホルミル、 フエ二ルカルポ ニル、 — 6 アルキルォキシカルポニル （例えば、 メトキシカルボニル、 ェトキ シカルポニル、 t 一ブトキシカルボニルなど） 、 フエニルォキシカルポニル（例え ば、 ベンズォキシカルポニルなど） 、 c 7 — i 。ァラルキルォキシカルボニル （例 えば、ベンジルォキシカルポニルなど）、 トリチル、フタロイルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど） 、 C 1 _ 6アルキルカルポニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル など） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
力ルポキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい 一 6 ァ ルキル（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t er t—プチ ルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基として は、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 — 6 アルキ ルカルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 ホルミル、 二 ト口基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいじェ _ 6 アル キル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチル など） 、 フエニル、 C7 — i。ァラルキル （例えば、 ベンジルなど) 、 — 6ァ ルキルカルポニル (例えば、 ァセチル、 プロ 'ピオニルなど) 、 ホルミル、 フエニル ォキシカルボニル、 c7一 1 。 ァラルキルォキシカルポニル （例えば、 ベンジルォ キシカルポニルなど） 、 ピラニル、 フラニル、 シリルなどが用いられる。 これらの 置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 c
, ― 6アルキル、 フエニル、 C7 — 。 ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置 換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる 方法 〔例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン'オーガニック 'ケミストリー (J.F.W.McOmie ら、 プレナムプレス社） に記載の方法〕 が用いられるが、 除去方 法としては、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
以下の記載において、 式 （III) 、 (IV) 、 (V) 、 (VII) 、 (VIII) 、 (XI) 、 (XII) および （XIII) で表される化合物はそれぞれそれらの塩を含めて単に化合 物 (III) 、 化合物 (IV) 、 化合物 (V) 、 化合物 (VII) 、 化合物 (VIII) 、 化合 物 （XI) 、 化合物 （XII) および化合物 （XIII) ということもある。 また、 式 （I I )、 (VI) , (I X)および（X)で表される化合物はそれぞれ単に化合物（ I I) 、 化合物 （VI) 、 化合物 （I X) および化合物 （X) ということもある。 製造法 1
下式で示すとおり、 化合物 （V) と化合物 （IV) とを反応させることにより化 合物 （I) を製造することができる。 o "
Figure imgf000018_0001
(I V) (V) (I)
(式中、 R 7 は力ルポキシル基またはその反応性誘導体を示し、他の各記号は前記 と同意義である。 ）
この反応は、 通常反応に不活性な溶媒中で行われる。 該溶媒としては、 たとえば ェ一テル系溶媒 （例、 ェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメトキシェ夕 ン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 Λロゲン系溶媒 （例、 ジクロロメ夕 ン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなど） 、 芳香族系溶媒 （例、 トルエン、 クロ口 ベンゼン、 キシレンなど 、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド (D M F ) 、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジメチルスルホキシド (DM S O) 、 水 などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどが好ましい。 この反応は通常化合物 （V) に対 し、 化合物 （I V) 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 3当量反応させることに より行われる。反応温度は— 2 0 °Cから 5 0 °C、好ましくは 0 °Cないし室温であり、 反応時間は通常 5分間から 1 0 0時間である。またこの反応においては塩基を共存 させることにより、 反応がより円滑に進行する場合もある。該塩基としては、 無機 塩基、 有機塩基とも-に有効である。無機塩基の例としては、 アルカリ金属やアル力 リ土類金属の水酸化物、 水素化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩などがあげられ、 中でも炭 酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナト リウム、炭酸水素カリウムが好ましい。有機塩基としてはトリエヂルァミンなどの 3級ァミン類が好ましい。 該反応性誘導体には酸無水物、 酸八ライド （例えば酸ク ロリド、 酸ブロミド） 、 活性エステル、 などがあげられ、 中でも酸ハライドが好ま しい。 該塩基の使用量は、 化合物 （V) に対し、 通常 1ないし 1 0当量、 好ましく は 1ないし 3当量である。
カルボン酸からァシル化する場合には、不活性溶媒中（例えば、ハロゲン系溶媒、 ァセトニトリル） 、 化合物 （V) とこれ 1当量に対し 1ないし 1 . 5当量の力ルポ ン酸とを 1ないし 1 . 5当量のジシクロへキシルカルポジイミド （D C C) などの 脱水縮合剤存在下反応させることにより行われる。この反応は通常室温下に行われ、 反応時間は 0 . 5ないし 2 4時間である。
この方法において用いられる化合物 （V) は、 たとえば、 Synthet ic Co匪.， 1991, 20, 3167- 3180.に記載の方法によって製造することができる。すなわち、アミ ン類の不飽和結合に対する付加反応を利用して、つぎの方法によって製造すること ができる。
H
HaC=CHCHO R 塩基触媒 (V I)
(VI I)
Figure imgf000019_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
ァクロレイン （V I ) と化合物 （I I I) を反応させ、 ついで生成物に還元条件下 ァニリン （VI I I) を反応させることにより化合物 （V) を得ることができる。 化合 物 （V I ) と化合物 （I I I) の反応は通常反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に行 われる。該塩基としては 1 )強塩基例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属 の水素化物 （例、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化力 ルシゥムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、 リチウム アミド、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへ キシルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラ ジド、 カリウムへキサメチルジシラジドなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類 金属の低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 力 リウム t一ブトキシドなど） など、 2) 無機塩基例えば、 アルカリ金属またはァ ルカリ土類金属の水酸化物 （例、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチ ゥム、水酸化バリゥムなど）、アル力リ金属またはアル力リ土類金属の炭酸塩（例、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） 、 アルカリ金属またはアル力 18
リ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥムなど）など、
3) 有機塩基等例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メ チルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 DBU (1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4.0〕 - 7—ゥンデセン） 、 DBN (1, 5—ジァザビシクロ 〔4.3.0〕 ノン一 5—ェン） などのアミン類あるいはピリジン、 イミダゾール、 2， 6—ルチジンな どの塩基性複素環化合物などが挙げられる。 該溶媒としては、 前記化合物 （V) と 化合物（IV) との反応において述べた溶媒が挙げられ、 これらを単独または混合 して用いることができる。 この反応において化合物 （VII) が得られる。
化合物 （VII) と化合物 （VIII) との反応における還元法としては還元剤を使用 するかあるいは接触還元法を用いることがで "る。 この還元剤としては、例えば水 素化ホウ素ナトリウム， 水素化ホウ素リチウム， シァノ水素化ホウ素ナ卜リゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどが挙げられる。これらの還元剤の使用 量は化合物 （VII) に対し逋常 1〜10当量、 好ましくは 1〜4当量である。 反応 温度は— 20〜 50° (：、 好ましくは 0 °C〜室温であり、 反応時間は 0.5〜 24時 間である。
接触還元法は触媒量のラネーニッケル、酸化白金、 金属パ^ジウム、 パラジウム —炭素などの金属触媒と不活性溶媒中 （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプ ロパノール、 tーブタノール等のアルコール性溶媒） 、 室温ないし 100° ( 、 水素 圧が 1気圧から 100気圧において、 1ないし 48時間反応させることにより得ら れる。
この方法において用いられる化合物 （IV) および （III) は公知の一般的方法 により合成することができる。
製造法 2
下式で示すとおり、 化合物 （I I) と化合物 （III)'とを反応させることにより 化合物 （I) を製造することができる。
Figure imgf000020_0001
(II) C (式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
この反応は例えば、オーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ
( ORGAN I C FUNCT I ONAL GROUP PREPARAT IONS) 第 2版、 ァカデミックプレス社
(ACADEMIC PRESS, INC. ) 記載の方法に準じて行うことができる。
この反応は通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該性溶媒としてアルコール系 溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン系溶媒、 芳香族系溶媒、 ァセトニトリル、 N，N ージメチルホルムアミド (D F) 、、'アセトン、 メチルェチルケトン、 ジメチルスル ホキシド （DMS0) などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。 中で もァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ァセトン、エタノールなどが好ましい。 反応温度は通常室温ないし 1 0 0 、好ましくは 5 0 °Cないし 8 0 °Cであり反応時 間は通常 0 . 5ないし 1日である。 この反応は通常は化合物 （I I ) に対し 1ない し 3当量の塩基を加えるが、 必ずしも必須ではない。 該塩基としては、 上記化合物
(V) と化合物 （I V) との反応に用いた塩基を用いることができる。
この反応において原料として用いられる化合物 （I I ) は化合物 （I V) を原料 にして公知の一般的方法により合成することができる。
製造法 3
下式で示すとおり、 化合物 （I X) と化合物 （I I I) とを還元条件下反応させる ことにより化合物 （I) を製造することができる。
Figure imgf000021_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
この反応は化合物 （I X) と化合物 （I I I) とを通常適当な溶媒 （例、 水， アル コール系， エーテル系， ハロゲン系， ァセトニトリル、 これらの 2種以上の混合溶 媒等)' 中、 必要により、 酢酸， トリフルォロ酢酸等の酸性物質を添加し、 1〜5当 量、 好ましくは 1〜 1 . 5当量の還元剤の存在下に行われる。 該還元剤およびその 他の条件は製造法 1記載の方法が利用できる。
この反応において原料として用いられる化合物 （I X) は化合物（I V) を原料 TJP2003/011906
' 20
にして公知の一般的方法で製造することができる。
製造法 4
下式で示すとおり、 化合物 （X) と化合物 （XI) とを反応させることにより化 合物 （I) を製造することができる。
Figure imgf000022_0001
(式中、 Z3 は脱離基を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ）
Z3で示される脱離基としては、 Zで示される脱離基として述べたものが挙げら れる。
この反応は製造法 2の方法に準じて行うことができる。
この反応において原料として用いられる化合物 （X I) は化合物 （III) から公 知の一般的方法を用いて製造することができる。
この反応において原料として用いられる化合物 （X) は化合物 （I V) とァニリ ン（VIII) とを製造法 1の方法に準じて反応させることにより製造することができ る。
製造法 5
下式で示すとおり、 化合物 （XII) と化合物 （XIII) を反応させることにより化 合物 （I) を製造することができる。
Figure imgf000022_0002
(I)
(式中、 -eo-R8は力ルポキシル基またはその反応性誘導体を示し、他の記号は 前記と同意義である。 ）
化合物 （ΧΙΠ) におけるカルボキシル基の反応性誘導体としては、 酸無水物、 酸 6
21
ハラィド （例えば酸クロリド、 酸ブロミド） 、 活性エステルなどが挙げられる。 こ の反応は製造法 1の方法に準じて行うことができる。
なお、 化合物 （I) の置換基 Rの種類によっては、 上記製造法 1〜5によって製 造された化合物を原料として、 その置換基変換によって化合物 （I) を製造するこ とができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加 水分解による力ルポキシル基への変換、力ルポキシル基のアミド化によるカルバモ ィル基への変換、カルボキシル基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カル ポニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルポニル基のォキシ ム化、 シァノ基の 1, 2， 4-ォキサジァゾール- 3-ィル基への変換などがあげられる。 本発明の化合物 （I) は、 優れた CTC R拮抗作用、 とりわけ強い C C R 5拮抗作 用を有するので、人における H I Vの感染症、例えば A I D Sの予防治療剤および A I D Sの病態進行抑制剤として、またその他の種々の疾患の予防ならびに治療剤 として使用できる。 また、 本発明の化合物 （I) は、 低毒性で安全に使用すること ができる。
上記化合物 （I) は、 単独で、 または薬学的に許容される担体と配合した医薬組 成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、 注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
非経口的投与の形態とし: Cは、注射剤、点滴、坐剤、膣坐剤などが挙げられるが、 特に、 膣坐剤は H I V感染症の予防のために有用である。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機 担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製 剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして 配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添 加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D- マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑 沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 結合剤の好適な例としては、 例 えば結晶セルロース、 白糖、 D-マンニトール、 デキストリン、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセ ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウ ム、カルポキシメチルスターチナトリウムな が挙げられる。溶剤の好適な例とし ては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ 油、 トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポ リエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D-マンニトール、 安息香酸ベン ジル、エタノール、 トリスァミノメタン、コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし ては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリ ルァミノプロ オン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 などの界面活性剤；例えばポリビエルアルコール、 ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ卜リゥム、 メチルセルロー ス、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例として は、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン〕、 D -マンニトールなどが挙げられる。 緩 衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩 衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコール などが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステ ル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ 酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸 塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の化合物 （I) を含有する医薬組成物は、 C C R 5拮抗剤として、 例えば A I D S予防治療剤および A I D Sの病態進行抑制剤として使用することができ る。
本発明の化合物 （I) は、 他の H I Vの感染症の予防 ·治療剤 （特に、 A I D S の予防 ·治療剤） と組み合わせて用いてもよい。 この場合、 これらの薬物は、 別々 にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる担体、 賦形剤、 結合剤、 希釈剤などと 混合して製剤化し、 H I Vの感染症の予防 ·治療のための医薬組成物として経口的 にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に 製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対 象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合し て投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用 キットなど） 、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて 別々に、 同一対象に投与するためのキット製品 （例えば、 個々の薬物を含有する錠 剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設け 'た、 2種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用 キット ¾fど） なども本発明の医薬組成物含まれる。
本発明の化合物 （I) と組み合わせて用いられる、 他の H I Vの感染症の予防 ' 治療剤の具体的な例としては、ジドブジン（zidovudine)、ジダノシン（didanosine)、 ザルシタビン (zalcitabine)、ラミブジン (lamivudine)、スタブジン (stavudine)、 アバ力ビル （abacavir) 、 アデフォビル （adefovir) 、 アデフォビル ジピポキシ ル （adefovir dipivoxil) 、 フォジブジン チドキシル （fozivudine tidoxil) 、 テノフォビル （tenofovir) などの核酸系逆転写酵素阻害剤 ； ネビラピン (nevirapine) 、 テラビレジン (delavirdine) 、 エファヒレンツ (efavirenz) 、 ロビリド （loviride) 、 ィムノカル （immunocal) 、 オルチブラズ (oltipraz) な どの非核酸系逆転写酵素阻害剤（ィムノカル（i腿 Unocal)、オルチブラズ（ol tipraz) などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む） ；サキナビル （saquinavir) 、 リト ナビル (ritonavir)、インジナビル (indinavir)、ネルフィナビル (nelfinavir)、 アムプレナビル（amprenavir)、パリナビル（palinavir)、ラシナビル（lasinavir)、 口ピナピル （lopinavir) などのプロテアーゼ阻害剤；などが挙げられる。
核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ジドブジン （zidovudine) 、 ジダノシン (didanosine) 、 ザルシタビン (zalcitabine) 、 ラミフジン (lamivudine) 、 ス タブジン (stavudine) などが好ましく、 非核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ネ ビラピン (nevirapine)、デラビルジン (delavirdine)、エファビレンツ (efavirenz) などが好ましく、 プロテア一ゼ阻害剤としては、 サキナビル （saquinavir) 、 リト ナビル（ritonavir) 、 インジナビル（indinavir) 、 ネルフィナビル（nelfinavir) などが好ましい。
本発明の化合物 （I) は、 上記したプロテアーゼ阻害剤、 核酸系逆転写酵素阻害 剤などの他、例えば、 T細胞指向性 HI V— 1のセカンドレセプ夕一である CXC R 4の拮抗剤 （例、 AMD— 3100など） 、 H I V— 1の表面抗原に対する抗体 や H I V— 1のワクチンとも組み合わせて用いることができる。
化合物 （I) の 1日当たりの投与量は、 患者の状態や体重、 投与の方法により異 なるが、 経口投与の場合成人 （体重 5 OKg) 1人当たり活性成分 [化合物 （I) ] として約 5から 100 Omg、好ましくは約 10から 60 Omgであり、 さらに好 ましくは約 10〜300mgであり、とりわけ好ましくは約 15〜150mgであ り、 1日当たり 1回又は 2から 3回にわけて投与する。
また、 化合物 （I) と逆転写酵素阻害剤または Zおよびプロテアーゼ阻害剤とを 組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与量は、 例えば通常の投与量の約 1Z200ないし 1/2以上、約 2ないし 3倍以下の範囲 で適宜選択される。 さらに、 2種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合 に、 ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与 量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。 代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば 以下に示すとおりである。
ジドブジン： 10 Omg
ジダノシン： 125〜20 Omg
ザルシタビン： 0. 75mg
15 Omg
30〜4 Omg
サキナビル 60 Omg
リリト卜ナナビビルル： 60 Omg
インジナビル： 80 Omg
ネルフィナビル： 75 Omg
また、 化合物 （I) と逆転写酵素阻害剤または Zおよびプロテアーゼ阻害剤とを 組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。 (i)成人 （体重 5 O K g) 1人当たり、 化合物 （I) 約 1 0〜3 0 O mgを、 ジドブ ジン約 5 0〜2 0 O m gと併用の形態で、 同一対象に投与する。個々の薬物は、 そ れぞれ同時に投与してもよく、また 1 2時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
(i i)成人 （体重 5 O K g) 1人当たり、 化合物 （I) 約 1 0〜3 0 0 m gを、 サキ ナビル約 3 0 0〜1 2 0 O mgと併用の形態で、 同一対象に投与する。個々の薬物 は、それぞれ同時に投与してもよく、 また 1 2時間以内の時間差をおいて投与して もよい。
また、 本発明の化合物 （I) を含有する医薬組成物は移植片対宿主病および Zま たは拒絶反応の予防 ·治療剤、 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾 患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防 ·治療剤などとして、 種々の疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。
本発明の上記予防 ·治療剤の対象疾患としては、 例えば、 移植片拒絶反応 （移植 後の拒絶反応、 移植後の赤血球増加症 ·高血圧 ·臓器障害 ·血管肥厚、 移植片対宿 主疾患、 など） 、 骨髄膜炎等の関節炎骨疾患 （慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 リウマチ様脊髄炎、 骨粗そう症、 細胞などの異常増殖、 骨折、 再骨折、 骨軟化症、 骨ペーチエツト病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患におけ る関節組織の破壊、 など） 、 自己免疫疾患 （膠原病、 全身性エリテマトーデス、 強 皮症、 多発動脈炎、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 など） 、 アレルギー性疾患 （ァ レルギ一性鼻炎、 結膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー、 アトピ 一性皮膚炎、 気管支喘息、 など） 、 炎症性腸疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃 炎、 胃潰瘍、 胃癌、 胃手術後障害、 消化不良、 食道潰瘍、 塍炎、 大腸ポリープ、 胆 石症、 痔疾患、 消化性潰瘍、 時局性回腸炎、 など） 、 炎症性疾患 （網膜症、 手術 - 外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 咽頭炎、 膀胱炎、 髄膜炎、 炎症性眼疾患、 など） 、 呼 吸器疾患 （かぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 '肺塞栓、 肺サルコイド —シス、 肺結核、 間質性肺炎、 珪肺、 成人呼吸促迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 な ど） 、 感染性疾患 （サイトメガルウィルス、 インフルエンザウイルス、 ヘルぺスゥ ィルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症、 性感染症、 カリニ肺 炎、 へリコパクターピロリ感染症、 全身性真菌感染症、 結核、 侵襲性ブドウ状球菌 感染症、 急性ウィルス脳炎、 急性バクテリア髄膜炎、 エイズ脳症、 敗血症、 セプシ ス、 重症セプシス、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 トキシンショック症候 群、 など） 、 癌およびそれに伴う悪液質、 癌の転移 （膀胱ガン、 乳ガン、 子宮けい ガン、 卵巣ガン、 慢性リンパ性白血病、 慢性骨髄性白血病、 大腸ガン、 直腸ガン、 結腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガン、肺ガン、 胃ガン、ホジキン病、 悪性黒色腫、 悪性リンパ腫、 など） 、 非ホジキン性リンパ腫、 非小細胞肺ガン、 悪 性黒色腫、 神経変性疾患 （アルツハイマー病、 パーキンソン病、'筋萎縮性側索硬化 症 （A L S ) 、 ハンチントン舞踏病、 糖尿病神経障害、 クロイツフェルト一ヤコブ 病、 など）、精神疾患（うつ病、 てんかん、 アルコール依存症など）、精神分裂病、 静脈機能不全、 中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症 *合 併症、 頭部外傷、 脊椎損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知覚機能異常、 自律神経機能 障害、 自律神経機能異常など）、 中枢損傷（頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、 血管性痴呆 （多発梗塞性痴呆、 ビンスワンガー病、 など） 、 脳血管障害 （無症候性 脳血管障害、 一過性脳虚血発作、 脳卒中、 脳血管性痴呆、 高血圧性脳症、 など） 、 脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、 精神症候、 自覚症状、 日常生活動作障 害など） 、 脳血管痴呆症、 脳血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳循環、 腎循環自動調 節能の障害または異常、 脳血液関門の障害、不安症状、不安定狭心症等の急性冠動 脈症候群、 不快精神状態、 健忘症、 三叉神経痛、 耳鼻咽喉疾患 （メヌエル症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めまい、 平衡障害、 嚥下障害など） 、 偏頭痛、 慢性疼痛、 皮膚 疾患 （ケロイド、 血管腫、 乾癬など） 、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓性血管炎、 末梢動脈閉塞症、 虚血後再灌流障害、 レイノ一病、 バージャ一病、 心筋炎、 心筋虚 血、 心筋梗塞、 心筋梗塞後の心不全進行、 心筋症、 心肥大、 急性心不全およびうつ 血性を含む慢性心不全、 狭心症、 不整脈、 頻脈、 血圧日内変動異常、 血液 ·血球成 分の性状異常 （血小板凝集能亢進、 赤血球変形能の異常、 白血球粘着能の亢進、 血 液粘度上昇、 赤血球増加症、 血管性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 播種性血管内 凝固症候群、 多発性骨髄症など） 、 ァテロ一ム性を含む動脈硬化症 （動脈瘤、 冠動 脈硬化症、 脳動脈硬化症、 末梢動脈硬化症など） 、 バイパス手術後の血管再閉塞' 再狭窄、ィン夕一べンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、 血管内超音波、 冠注血栓溶解療法など） 後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、 血管作動性物質や血栓誘発物質（エンドセリン、 トロンポキサン A 2など） の産生 および機能亢進、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異 常な脈管形成を含む）、血栓症、脂肪沈着促進、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、 高血圧症、高血圧性耳鳴り、透析低血圧、内皮細胞および臓器障害、内分泌疾患（ァ ジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、腎炎、 腎疾患 （腎炎、 糸球体腎^ 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微小血管症、 透析の合 併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害、 糖尿病性腎症、 など） 、 糖尿病性疾 患 （インスリン依存性糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性細小血 管症、 糖尿病性神経障害など） 、 耐糖能異常、 肝臓疾患 （慢性を含む肝炎、 肝硬変 など） 、 間質性肝疾患、 慢性塍炎、 門脈圧亢進症、 肥満、 男性不妊症、 婦人科疾患 (更年期障害、 妊娠中毒、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 卵巣疾患、 乳腺疾患、 など） 、 浮腫、慢性疲労症候群、前立腺肥大症、ベーチェット病、ホジキン病、ラタネ梗塞、 意識障害、 乾癬、 環境，職業性因子による疾患 （放射線障害、 紫外線，赤外線-レ 一ザ一光線による障害、 高山病など） 、 間歇性跛行、 などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、 投与対象、 投与対象の年令および体重、 症状、 投与時間、 投与方法、 剤型などのより、 適宜選択することができる。
ある特定の患者の投与量は、 年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時 間、 投与方法、 排泄速度、 患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
本発明の化合物（I)を含有する医薬組成物は、対象疾患の種類により異なるが、 他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。該他の薬剤としては、 たとえば、 HD L増 加薬 [スクワレン合成酵素阻害薬、 C E T P阻害薬、 L P L活性化薬など] 、 ΝΜ G— C o Α還元酵素阻害薬：セリバス夕チン、アト口バス夕チン、プラバス夕チン、 シンバス夕チン、イタバス夕チン、口バス夕チン、フルバス夕チン、 (+)— 3 R , 5 S - 7 - [ 4— ( 4—フルオロフェニル） - 6一イソプロピル一 2— (N—メチ ルー N—メタンスルホニルァミノ） ピリミジン一 5—ィル ] ー3， 5—ジヒドロキ シー 6 (E) —ヘプテン酸など、 アトピー性皮膚炎治療薬 [クロモグリク酸ナトリ ゥムなど] 、 アレルギー性鼻炎治療薬 [クロモグリク酸ナトリウム、 マレイン酸ク ロルフェニラミン、 酒石酸ァリメマジン、 フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロル シクリジン、 テルフエナジン、 メキタジンなど] 、 イミぺネム 'シラスタチンナト 6
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リウム、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、ォキシドスクアレンーラノステロ一 ルサイクラーゼ [例えばデカリン誘導体、 ァザデ力リン誘導体およびィンダン誘導 体] 、 カルシウム拮抗薬 （ジルチアゼム等） 、 グリセ口一ル、 コリンエステラーゼ 阻害剤 （例、 ァリセブト （ドネべジル） 等） 、 コレステロール吸収を抑制する化合 物 [例、 シトステロールやネオマイシン等] 、 コレステロール生合成を阻害する化 合物 [例、 口バス夕チン、 シンバス夕チン、 プラバス夕チン等の HM G— C o A還 元酵素阻害薬] 、 シ°ク口才キシゲナーゼ抑制剤 [ (C o X— I , C o X— I I抑制 剤） 例えば、 セレコキシブ， 口フエコキシブ， アスピリン等のサリチル酸誘導体， ジクロフエナック，インドメタシン，ロキソプロフェン等]、シグナル伝達阻害薬、 スクアレンエポキシダ一ゼ阻害薬 [例、 N B— 5 9 8および類縁化合物等]、ステ ロイド薬 [デキサメサゾン、 へキセストロール、 メチマゾール、 ベ夕メサゾン、 ト リアムシノロン、 トリァムシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 フルオシノロン ァセトニド、 プレドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコ ルチゾン、フルォロメトロン、プロピオン酸べク口メタゾン、エストリオールなど]、 ダイアセリン、 ニコチン酸、 その誘導体および類縁体 [例、 ァシピモックスおよび プロプコール] 、 ニセロゴリン、 ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン （プレ ドニン） ， コハク酸プレドニゾロンナトリウム （プレドニン） ， コハク酸メチルプ レドニゾロンナトリウム （ソル *メドロール） ， ベタメタゾン （リンデロン） 、 ジ ピリダモール (ベルサンチン) ， 塩酸ジラゼブ （コメリアン） ， チクロピジン、 ク ロピドグレル、 F X a阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗凝固薬、バルピタール系抗 痙攣薬あるいは麻酔薬（フエノバルビタール、 メホバルビタール、 メタルビタール 等） 、 パーキンソン病治療薬 (例、 L—ドーパ薬） 、 ヒスタミン受容体遮断薬 （シ メチジン、 ファモチジン等） 、 ヒダントイン系抗痙攣薬 （フエニトイン、 メフエ二 トイン、エト卜イン等)、 ピロキシカム、 フイブレート類 [例、クロフイブレー卜、 ベンザフイブレート、 ジェムフィプロジル等] 、 プロスタグランジン類、 メゲスト ロール酢酸、 胃 ·十二指腸潰瘍治療薬治療薬：制酸剤 [例、 ヒスタミン H 2拮抗薬 (シメチジン等） 、 プロトンポンプ阻害薬 （ランソプラゾール等） など] 、 炎症性 メデイエ一夕一作用抑制薬、 冠血管拡張薬：二フエジピン， ジルチアゼム, ニコラ ジル， 哑硝酸剤など、 感染症治療薬： [例、 抗生物質製剤 （塩酸セファチアム、 塩 酸セフォゾプラン、 アンピシリンなど） 、 化学療法剤 （サルファ剤、 合成抗菌剤、 抗ウィルス剤など） 、 生物学的製剤 （ワクチン類、 免疫グロブリンなどの血液製剤 類） など] など、 肝臓疾患治療薬：グリチルリチン製剤 [例、 強力ミノファーゲン 等] 、 肝水解物、 S H化合物 [例、 .グル夕チオン等] 、 特殊アミノ酸製剤 [例、 ァ ミノレバン等] 、 リン脂質 [例、 ポリェンホスファチジルコリン等] 、 ビタミン類 [例 °、 ビタミン 、 B 2 、 B 6 、 2 、 C等] 、 副腎皮質ホルモン [例、 デキ サメタゾン、 ベ夕メタゾン等] 、 インタ一フエロン [例、 インタ一フエロン α、 β 等] 、 肝生脳症治療薬 [例、 ラクッ口一ス等] 、 食道、 胃静脈瘤破裂時に用いられ る止血剤 [例、 バソプレツシン、 ソマトス夕チン等] など、 関節炎治療薬、 筋弛,锾 薬 [プリ °ジノール、 ッポクラリン、 パンクロ二ゥム、 塩酸トルペリゾン、 カルパミ ン酸クロルフエネシン、 バクロフェン、 クロルメザノン、 メフエネシン、 クロゾキ サゾン、 エペリゾン、 チザニジンなど] 、 血管拡張薬 [ォキシフエドリン、 ジルチ ァゼム、 トラゾリン、 へキソベンジン、 バメタン、 クロ二ジン、 メチルドパ、 グァ ナベンズなど] 、 血管収縮薬 [ドパミン、 ドプタミンデノパミンなど] 、 血小板凝 集抑制剤 (ォザダレル等) 、 血栓形成予防 ·治療薬:血液凝固阻止薬 [例、 へパリ ンナトリウム， へパリンカルシウム， ヮルフアリンカルシウム （ヮ一フアリン） ， X a阻害薬] , 血栓溶解薬 [例、 t P A， ゥロキナーゼ] 、 抗血小板薬 [例、 ァス ピリン， スルフィンビラゾン（アンツーラン）， ジピリダモール (ペルサンチン)， チクロピジン (パナルジン）， シロス夕ゾール (プレタール) ， G P I I b / I I I a拮抗藥 （レオプロ） ] 、 抗うつ薬 [イミプラミン、 クロミプラミン、 ノキシプ チリン、 フェネルジン、 塩酸アミトリプチリン、 塩酸ノルトリプチリン、 ァモキサ ピン， 塩酸ミアンセリン、 塩酸マプロチリン、 スルピリド、 マレイン酸ァルポキサ ミン、 塩酸トラゾドンなど] 、 抗てんかん薬 [ギヤパペンチン、 フエニトイン、 ェ トサクシミド、 ァセ夕ゾラミド、 クロルジァゼポキシド、 トリメタジオン、 力ルバ マゼピン、フエノバルピタール、プリミドン、スルチアム、パルプ口酸ナトリウム、 クロナゼパム、 ジァゼパム、 ニトラゼパムなど] 、 抗アレルギ一薬 [ジフェンヒド ラミン、 クロルフエ二ラミン、 トリべレナミン、 メトジラミン、 クレミゾール、 ジ フエニルピラリン、 メトキシフエナミン、 クロモグリク酸ナトリウム、 トラニラス ト、 レピリナスト、 アンレキサノクス、 イブジラスト、 ケトチフェン、 テルフエナ ジン、 メキ夕ジン、 アセラスチン、 ェピナスチン、 塩酸ォザダレル、 プランルカス ト水和物、 セラトロダスト、 フエキソフエナジン、 ェバスチン、 ブシラミン、 ォキ サトミド、 強力ネオミノファ一ゲンシ一、 トラネキサム酸、 フマル酸ケトチフェン など] 、 抗コリン剤 （例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭ィ匕フルト口ピウム、 臭化 ォキシトロピウムなど） 、 抗パーキンソン薬 （ド一パミン、 レポドパ等） 、 抗リウ マチ藥、 抗炎症剤 （例えば、 アスピリン、 ァセトァミノフェン、 ジクロフエナクナ トリウム、 イブプロフェン、 インドメタシン、 ロキソプロフェンナトリウム、 デキ サメタゾンなど） 、 抗凝血薬および抗血小板薬 [クェン酸ナトリウム、 活性化プロ ティン C、 組織因子経路阻害剤、 アンチトロンビン I I I、 ダルテパリンナトリウ ム、 アルガトロバン、 ガべキサ一ト、 ォザクレルナトリウム、 ィコサベント酸ェチ ル、 ベラプロストナトリウム、 アルプロス夕ジル、 ペントキシフィリン、 チソキナ ーゼ、 ストレブトキナ一ゼ、 へバリンなど] 、 抗凝固療法剤 [ジピリダモール （ベ ルサンチン） 、 塩酸ジラゼプ （コメリアン） 、 チクロピジン、 クロビドグレル、 X a阻害剤] 、 抗菌薬 [ (i)サルファ剤 [スルファメチゾール、 スルフイソキサゾ一 ル、 スルファモノメトキシン、 スルファメチゾール、 サラゾスルフアビリジン、 ス ルフアジアジン銀など] 、 （i i)キノリン系抗菌薬 [ナリジクス酸、 ピぺミド酸三水 和物、 エノキサシン、 ノルフロキサシン、 オフロキサシン、 トシル酸トスフロキサ シン、 塩酸シプロフロキサン、 塩酸ロメフロキサシン、 スバルフロキサシン、 フレ ロキサシンなど] 、 （i i i)抗結核薬 [イソ二アジド、 ウタンブトール （塩酸ェ夕ン ブト一ル） 、 パラアミノサリチル酸 (パラァミノサリチル酸カルシウム)、 ピラジ ナミド、 ェチォナミド、 プロチォナミド、 リファンピシン、 硫酸ストレブトマイシ ン、 硫酸カナマイシン、 サイクロセリンなど] 、 （iv)抗抗酸菌薬 [ジァフエニルス ルホン、 リファンピシリンなど] 、 (V)抗ウィルス薬 [ィドクスゥリジン、 ァシク 口ビル、 ピタラビン、 ガンシクロビルなど] 、 （vi)抗 H I V薬 [ジドブジン、 ジダ ノシン、 ザルシタビン、 硫酸インジナビルエタノール付加物、 リトナビルなど] 、 (vi i)抗スピ口へ一夕薬、 （vi i i)抗生物質 [塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、 ピぺラシリン、ゲンタマイシン、ジべカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、 トブラマイシン、 アミカシン、 フラジオマイシン、 シソマイシン、 テトラサイクリ ン、 ォキシテトラサイクリン、 ロリテトラサイクリン、 ドキシサイクリン、 アンピ シリン、 ピぺラシリン、 チカルシリン、 セファロチン、 セファピリン、 セファロリ ジン、 セファクロル、 セファレキシン、 セフロキサジン、 セファドロキシル、 セフ アマンドール、 セフォチアム、 セフロキシム、 セフォチアム、 セフォチアムへキセ チル、 セフロキシムアキセチル、 セフジニル、 セフジトレンピポキシル、 セフタジ ジム、 セフピラミド、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフポドキシムプロキセチ ル、 セフピロム、 セフォゾプラン、 セフエピム、 セフスロジン、 セフメ夕ゾール、 セフミノクス、 セフォキシチン、 セフプペラゾン、 ラタモキセフ、 フロモキセフ、 セファゾリン、 セフォタキシム、 セフオペラゾン、 セフチゾキシム、 モキサラ タ ム、 チェナマイシン、 スルファゼシン、 ァズトレオナムまたはそれらの塩、 グリセ オフルビン、 ランカシジン類 [ジャーナル ·ォブ■アンチバイオティックス (J. Ant ibiot ics) ， 3 8 , 8 7 7 - 8 8 5 ( 1 9 8 5 ) ] など] セフィキシム、 レポ フロキサシン] 、 抗血栓剤 （アルガトロバン等） 、 抗原虫薬 [メトロニダゾール、 チニダゾール、クェン酸ジェチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど]、 抗腫瘍薬 [ 6— O— （N—クロロアセチルカルバモイル） フマギロール、 ブレオマ イシン、 メトトレキサート、 ァクチノマイシン D、 マイトマイシン (：、 ダウノルビ シン、 アドリアマイシン、 ネオカルチノス夕チン、 シトシンァラビノシド、 フルォ ロウラシル、 テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシル、 ピシバニール、 レンチ ナン、 レバミゾール、 べス夕チン、 アジメキソン、 グリチルリチン、 塩酸ドキソル ビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸べプロマイシン、 硫酸ビ ンクリスチン、 硫酸ピンプラスチン、 塩酸ィリノテカン、 シクロフォスフアミド、 メルファラン、 ブスルファン、 チォテパ、 塩酸プロカルバジン、 シスブラチン、 ァ ザチォプリン、 メルカプトプリン、 テガフール、 カルモフール、 シ夕ラビン、 メチ ルテストステロン、 プロピオン酸テストステロン、 ェナント酸テストステロン、 メ ピチォスタン、 ホスフェストロ一ル、 酢酸クロルマジノン、 酢酸リュ一プリン、 酢 酸ブセレリンなど] 、 抗真菌薬 [ (i)ポリエチレン系抗生物質 （例、 アムホテリシ ン8、 ナイス夕チン、 トリコマイシン） 、 （i i)グリセオフルビン、 ピロール二トリ ンなど、 （i i i)シトシン代謝拮抗薬 （例、 フルシトシン、 （iv)イミダゾ一ル誘導体 (例、 、 ェコナゾール、 クロトリマゾール、 硝酸ミコナゾール、 ビホナゾ一ル、 ク 口コナゾール） 、 （V)トリァゾ一ル誘導体 （例、 フルコナゾール、 イトラコナゾー ル、 ァゾール系化合物 [ 2— [ ( 1 R, 2 R) 一 2— ( 2 , 4—ジフルオロフェニ ル） —2—ヒドロキシー 1ーメチルー 3— （1 H—1 , 2， 4 _トリァゾ一ル— 1 一ィル） プロピル] 一 4一 [ 4一 ( 2 , 2 , 3， 3ーテトラフルォロプロボキシ) フエ二ルー 3— （2 H， 4 H) - 1 , 2 , 4—トリァゾロン] 、 （vi)チォカルバミ ン酸誘導体 （例、 トリナフトール） 、 （vi i)ェキノカンジン系誘導体 （例、'カスポ ファンギン、 F K—4 6 3、 V—ェキノカンジン） など] 、 抗精神病薬 [塩酸クロ ルプロマジン、 プロクロルペラジン、 トリフロペラジン、 塩酸チオリダジン、 マレ イン酸ペルフエナジン、ェナント酸フルフエナジン、マレイン酸プロクロルペラジ ン、 マレイン酸レポメプロマジン、 塩酸プロメタジン、 ハロペリドール、 プロムぺ リドール、 スピペロン、 レセルピン、 塩酸クロルカブラミン、 スルピリド、 ゾテピ ンなど] 、 抗潰瘍薬 [メタクロプロミド、 塩酸ヒスチジン、 ランソプラゾール、 メ トク口プラミド、 ピレンゼピン、 シメチジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ゥロガ ストリン、 ォキセサゼイン、 プログルミド、 オメブラゾール、 スクラルフアート、 スルピリド、 セトラキサート、 ゲファルナート、 アルジォキサ、 テプレノン、 プロ スタグランジンなど] 、 抗糖尿病用剤 （例えば、 ピオグリタゾン、 ナフグリニド、 ポグリポース、 ァカルポースなど） 、 抗肥満薬 (マジンドールなど) 、 抗リューマ チ薬など、 抗不安薬 [ジァゼバム、 ロラゼパム、 ォキサゼパム、 クロルジァゼポキ シド、 メダゼパム、 ォキサゾラム、 クロキサゾラム、 クロチアゼパム、 プロマゼパ ム、 ェチゾラム、 フルジァゼパム、 ヒドロキシジンなど] 、 抗不整脈薬：ジソピラ ミド、 リドカイン、 硫酸キニジン、 酢酸フレカイニド、 塩酸メキシレチン、 塩酸ァ ミオダロン、 および) 3遮断薬、 C a拮抗薬など、 抗喘息薬 [塩酸イソプレナリン、 硫酸サルブ夕モール、塩酸プロ力テロール、 硫酸テルブタリン， 塩酸トリメトキシ ノール、塩酸ッロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フエノテロール、 塩酸エフェドリン、臭化ィプロトロピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フルト口 ピウム、 テオフィリン、 アミノフィリン、 クロモグリク酸ナトリウム、 トラニラス ト、 レビリナスト、 アンレキサノクス、 イブジラスト、 ケトチフェン、 テルフエナ ジン、 メキタジン、 ァゼラスチン、 ェピナスチン、 塩酸ォザダレル、 プランルカス ト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸べクロぺタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 プロピオン酸べクロメ 夕ゾン、 プロ力テロール、 など] 、 甲状腺機能低下症治療薬 [乾燥甲状腺 （チレオ イド） ， レポチロキシンナトリウム （チラ一ジン S ) , リオチロニジンナトリウム ■ (サイロニン、 チロニン） ；ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン （プレドニ ン） ， コハク酸プレドニゾロンナトリウム （プレドニン） ， コハクン酸メチルプレ ドニゾロンナトリウム （ソル *メドロール） ， ベタメタゾン （リンデロン） ] 、 高 血圧治療薬 [ (i)交感神経抑制薬 [ひ 2刺激薬 （例、 クロ二ジン、 グアナべンズ、 グアンファシン、 メチルドパなど） 、 神経節遮断薬 （例、 へキサメトニゥム、 トリ メタファンなど） 、 シナプス前遮断剤 （例、 アルサ一ォキシロン、 ジメチルァミノ レセルピナート、 レシナミン、 レセルピン、 シロシンゴピンなど） 、 ニューロン遮 断薬 （例、 ベタ二ジン、 グァネチジンなど） 、 ひ 1遮断薬 （例、 ブナゾシン、 ドキ サゾシン、 プラゾシン、 テラゾシン、 ゥラピジルなど） 、 j3遮断薬 （例、 プロブラ 。ノロール、 ナドロール、 チモロ一ル、 二プラジロール、 ブニトロロール、 インデク ロール、 ペンブトロール、 カルテオロール、 カルベジロール、 ピンドロール、 ァセ ブトロール、 ァテノロール、，ピソプロロール、 メトプロロール、 ラベ夕ロール、 ァ モスラロール、 ァロチノ口一ルなど） など、 （i i)血管拡張薬 [カルシウムチャンネ ル拮抗薬 (例、 マニジピン、 二カルジピン、 二ルバジピン、 二ソルジピン、 二トレ ンジピン、ベニジピン、アムロジピン、ァラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、 ブドララジン、 力ドララジン、 ェカラジン、 ヒドララジン、 トドララジンなど） な ど] 、 (i i D A C E阻害薬 [ァラセプリル、 カプトプリル、 シラザプリル、 デラプ リル、 ェナラプリル、 リジノプリル、 テモカプリル、 トランドラプリル、 キナプリ ル、 イミダブリル、 べナゼプリル、 ベンリドプリルなど] 、 （iv) A I I拮抗薬 [口 サルタン、 カンデサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 フ オラサルタンなど] 、 （V)利尿薬 （例えば上記の利尿薬など） ] 、 高血圧治療薬： 利尿薬 [例、 フロセミド （ラシックス） ， ブメタニド （ルネトロン） ， ァゾセミド (ダイアート） ] ， 降圧薬 [例、 A C E阻害薬、 （マレイン酸ェナラプリル （レニ ペース） など） および C a拮抗薬 （マニジピン、 アムロジピンなど） 、 αまたは j3 受容体遮断薬など] 、 高脂血症治療薬 [HMG— C o A還元酵素阻害薬 （例、 フル バス夕チン、セリバスタチン、ァトルパスタチンなど）、 フイブラート系薬剤（例、 シンフィブラ一ト、 クロフイブラートアルミニウム、 クリノフイブラート、 フエノ フイブラートなど） 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミドなど） 、 ニコチン酸 製剤 （例、 ニコモール、 ニセリトロール、 ニコチン酸トコフエロールなど） 、 多価 不飽和脂肪酸誘導体（例、 ィコサペント酸ェチル、 ポリェンフォスファチジルコリ ン、 メリナミドなど） 、 植物ステロール (例、 ガンマ一オリザノール、 ソイステロ ールなど） 、 エラス夕一ゼ、 デキストラン硫酸ナトリウム、 スクワレン合成酵素阻 害藥、 CETP阻害薬、 2_クロロー 3 [4- (2—メチルー 2—フエニルプロボ キシ） フエニル] プロピオン酸ェチル [ケミカル'アンド 'ファーマシューティカ ル ·ブレティン (Chem. Pharm. Bull) , 38, 2792-2796 (1990) ] など] 、 骨疾患治療薬：カルシウム製剤 （例、 炭酸カルシウム等） 、 カルシ'トニン 製剤、活性型ビタミン D3製剤（例、アルファカルシドール（アルファロールなど）、 カルシトリオール （口カルトロール） 等） 、 性ホルモン類 （例、 エストロゲン、 ェ ストランジオール等) 、 ポルモン製剤 [例、 結合型エストロゲン （プレ リン） な ど]、イブリフラボン製剤（オステンなど）、ビタミン κ2、'ビタミン κ2製剤 [例、 メナテトレノン（ダラケー）など]、ビスホスホン酸系製剤（ェチドロネートなど）、 プロスタグランジン Ε2、 フッ素化合物 （例、 フッ化ナトリウム等） 、 骨形成タン パク（BMP)、線維芽細胞増殖因子（F GF)、血小板由来増殖因子（PDGF)、 トランスフォ一ミング成長因子 (TGF- 3) 、 ィンスリン様成長因子一 1および 2 (I GF- 1, -2) 、 副甲状腺ホルモン （PTH) 、 ヨーロッパ出願公開 EP -A 1 - 376197号公報， EP—A 1— 460488号公報および EP— A 1 - 719782号公報記載の化合物（例、 （2R, 4S) — （一） 一 N— [4一 （ジ エトキシホスホリルメチル） フエニル] 一 1, 2， 4， 5—テトラヒドロー 4—メ チル一 7， 8—メチレンジォキシ一 5—ォキソ一 3—ベンゾチェピン一 2—力ルポ キサミド等） など、 脂溶性ビタミン薬 [(i)ビタミン A類：ビタミン A i、 ビ夕ミ ン八2およびパルミチン酸レチノール、 （ii)ビタミン D類：ビタミン 、 D2、 D3、 D4および D5、 （iii)ビタミン E類： α—トコフエロール、 i3—トコフ ロール、 ァ—トコフエロール、 <5—トコフエロール、 ニコチン酸 d 1— α—トコフ エロール、 （iv)ビタミン Κ類：ビタミン 、 K2、 K3および Κ4、 （ν)葉酸（ビ タミン Μ) など] 、 ビタミン誘導体 [ビタミンの各種誘導体、 例えば、 5， 6—ト ランス—コレカルシフエロール、 2, 5—ヒドロキシコレカルシフエロール、 1― α—ヒドロキシコレカルシフエロールなどのビタミン D 3誘導体、 5， 6—トラン ス一エルゴカルシフエ口一ル等のビタミン D 2誘導体など] 、疾患修飾性抗リウマ チ薬および免疫抑制薬 [例えば、 メソトレキセイト， レフルノミド， プログラフ、 スルフアサラジン、 D—ぺニシラミン、 経口金剤] 、 昇圧薬 [ドパミン、 ドブタミ ン、 デノパミン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 ラナトシド〇、 G—スト口ファンチンなど] 、 心筋保護薬：心臓 A T P— K用開口薬、 N a— H交 換阻害薬、 エンドセリン拮抗薬、 ゥロテンシン拮抗薬など、 心不全治療薬 [強心薬 (例、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 ラナトシド〇、 プロスシラ リジンなど） 、 α、 /3刺激薬 （例、 ェピネフリン、 ノルェピネフリン、 イソプロテ レノール、 ドパミン、 ° ドカルパミン、 ドブタミン、 デノパミンなど） 、 ホスホジェ ステラーゼ阻害薬 （例、 アムリノン、 ミルリスン、 塩酸オルプリノンなど） カルシ ゥムチャンネル感受性増強薬 （例、 ピモベンタンなど） 、 硝酸薬 （例、 ニトロダリ セリン、硝酸イソソルビドなど）、 A C Ε阻害薬 (例えば上記の A C E阻害薬など）、 利尿薬 （例えば上記の利尿薬など） 、 カルペリチド、 ュビデカレノン、 べスナリノ ン、 アミノフィリンなど] .、 神経栄養因子、 腎不全、 腎症治療薬、 生物製剤 [例え ば、 モノクロナール抗体 （例、 抗 TN F—ひ抗体， 抗 I L一 1 2抗体， 抗 I L— 6 抗体， 抗 I C AM— I抗体， 抗 C D 4抗体等） 、 可溶性レセプター （例、 可溶性 T N F— αレセプ夕一等） 、 タンパク性リガンド （I L— Iリセプタ一アン夕ゴニス ト等） ] 、 胆汁酸結合樹脂 [例、 コレスチラミン、 コレスチポール等] 、 胆道疾患 治療薬：催胆薬 [例、 デヒドロコール酸等] 、 排胆剤 [例、 硫酸マグネシウム等] など、 中枢神経系作用薬：抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮けい薬、 自律神経薬、 抗パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬など、 鎮咳 ·去たん薬 [塩酸ェフエ ドリン、 塩酸ノス力ピン、 リン酸コディン、 リン酸ジヒドロコディン、 塩酸イソプ ロテレノール、 塩酸エフェドリン、 塩酸メチルエフェドリン、 ァロクラマイド、 ク 口フェラノール、 ピコペリダミン、 クロペラスチン、 プロトキロール、 イソプロテ レノール、 サルブタモール、 テルブ夕リン、 ォキシメテバノール、 塩酸モルヒネ、 臭化水素酸デキストロメトルファン、 塩酸ォキシコドン、 リン酸ジメモルフアン、 ヒベンズ酸チぺピジン、 クェン酸ペントキシベリン、 塩酸クロフエダノール、 ベン ゾナテート、 グァイフェネシン、 塩酸ブロムへキシン、 塩酸アンプロキソール、 ァ セチルシスティン、 塩酸ェチルシスティン、 力ルポシスティンなど] 、 鎮静薬 [塩 酸クロルプロマジン、 硫酸アト口ピン、 フエノバルビタール、 バルビ夕一ル、 ァモ バルピタール、 ベントバルピタール、 チォペンタールナトリウム、 チアミラ一ルナ トリウム、 ニトラゼパム、 エスタゾラム、 フルラザパム、 ハロキサゾラム、 トリア ゾラム、 フルニトラゼパム、 ブロムヮレリル尿素、 抱水クロラール、 トリクロホス ナトリウムなど]、鎮痛剤および消炎剤 [例えば、 中枢性鎮痛剤（例、モルフイン， コディン、 ペンタゾシン等) 、 ステロイド剤 （例、 プレドニゾロン、 デキサメタゾ ン、 ベタメタゾン等） 、 消炎酵素剤 （例、 ブロメライン、 リゾチ一ム、 プロクター ゼ等） ] 、 糖尿病治療薬 [スルホニル尿素剤 （例、 トルプタミド、 クロルプロパミ ド、 ダリクロ ラミド、 ァセトへキサミド、 トラザミド、 グリベンクラミド、 ダリ ブゾールなど）， ビグアナィド剤'（例、塩酸メトホルミン、塩酸プホルミンなど）、 —ダルコシダ一ゼ阻害薬 (例、 ポグリポース、 ァカルポースなど) 、 インスリン 抵抗性改善薬 （例、 ピオダリ夕ゾン、 トログリタゾンなど） 、 インスリン、 グルカ ゴン， 糖尿病性合併症治療薬 （例、 ェパルレスタツト、 チォクト酸など） 、 ァクト ス、 ロジグリタゾン、 キネダック、 ベンフィル、 ヒユーマリン、 オイダルコン、 グ リミクロン、 ダオニール， ノポリン， モノタード， インシュリン類、 ダルコバイ、 ジメリン、 ラスチノン、 バシルコン、 デァメリン S、 イスジリン酸など] 、 脳機能 賦活薬 （例、 イデべノン、 ビンポセチン等） 、 泌尿器'男性性器疾患治療薬： [例、 前立腺肥大症治療薬 （塩酸タムスロシン、 塩酸プラゾシン、 酢酸クロムマジノンな ど） 、 前立腺がん治療薬 （酢酸リュープロレリン、 酢酸ゴセレリン、 酢酸クロルマ ジノンなど） ] など、 非ステロイド性抗炎症薬 [ァセトァミノフェン、 フエナセチ ン、 ェテンザミド、 スルピリン、 アンチピリン、 ミグレニン、 アスピリン、 メフエ ナム酸、 フルフエナム酸、 ジクロフエナックナトリウム、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 フエ二ルブ夕ゾン、 インドメタシン、 イブプロフェン、 ケトプロフェン、 ケ 卜プロフェン、 ナプロキセン、 ォキサプロジン、 フルルピプロフェン、 フェンブフ ェン、 プラノプロフェン、 フロクタフェニン、 ェピリゾール、 塩酸チアラミド、 ザ ルトプロフェン、メシル酸ガべキサ一ト、メシル酸力モスタツト、ゥリナス夕チン、 コルヒチン、 プロベネジド、 スルフィンピラゾン、 ベンズプロマロン、 ァロプリノ —ル、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウ ム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アト口ピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、 レポルファイノ一ル、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキシモルフオンまたはそ の塩など] 、 頻尿 ·尿失禁治療薬 [塩酸フラポキサ一トなど] 、 不安定プラーグ安 定化薬 [MM P阻害薬、 キマ一ゼ阻害薬など] 、 不整脈治療薬 [ナトリウムチャン ネル遮斬薬 （例、 キニジン、 プロ力インアミド、 ジソピラミド、 アジマリン、 シべ ンゾリン、リドカイン、ジフエニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、 フレカイニド、 ピルジカイニド、 フエニトインなど] 、 ；3遮断薬 （例、 プロプラノ ロール、 アルプレノロール、 プフエトロール、 オクスプレノロール、 ァテノール、 ァセプトロール、 メトプロロール、 ピソプロロール、 ピンドロール、 カルテオロー ル、 ァロチロールなど） 、 カリウムチャンネル遮断薬 （例、 アミオダロンなど） 、 カルシウムチェンネル遮断薬 （例、 ベラパミル、 ジルチアゼムなど） など] 、 婦人 科疾患治療薬： [例、更年期障害治療薬（結合型エストロゲン、エス ^ラジオ一ル、 ェナント酸テストステロン、 吉草酸ェストラジオ一ルなど） 、 乳癌治療薬 （クェン 酸タモキシフェンなど） 、 子宮内膜症 ·子宮筋腫治療薬 （酢酸リュープロレリン、 ダナゾールなど) ] など、 麻酔薬 [ a . 局所麻酔薬 [塩酸コカイン、 塩酸プロカイ ン、 リドカイン、 塩酸ジブ力イン、 塩酸テトラカイン、 塩酸メピバ力イン、 塩酸ブ ピバカイン、 塩酸ォキシブプロ力イン、 ァミノ安息香酸ェチル、 ォキセサゼイン] など] 、 b . 全身麻酔薬 [ ω吸入麻酔薬 （例、 エーテル、 ハロタン、 亜酸化窒素、 インフルラン、 ェンフルラン） 、 （i i)静脈麻酔薬 （例、 塩酸ケタミン、 ドロペリド ール、チオペンタ一ルナトリゥム、チアミラールナトリゥム、ペントバルビタール） など] ] 、 麻酔拮抗薬 [レバロルフアン、 ナロルフイン、 ナロキソンまたはその塩 など] 、 慢性心不全治療薬：強心薬 [例、 強心配糖体 （ジゴキシンなど） 、 ）3受容 体刺激薬（デノパミンおよびドブタミンなどのカテコラミン製剤）および P D E阻 害薬など] 、 利尿薬 [例、 フロセミド （ラシックス） 、 スピロノラクトン （アルダ クトン） 、 ブメタミド （ルネトロン） 、 ァゾセミド （ダイアート） など] 、 A C E 阻害薬、 [例、 マレイン酸ェナラプリル （レニベース） など] 、 C a拮抗薬 [例、 アムロジピン、 マニジピンなど] および /3受容体遮断薬など、 免疫調節薬 [シクロ スポリン、 夕クロリムス、 ダスペリムス、 ァザチォプリン、 抗リンパ血清、 乾燥ス ルホ化免疫グロブリン、 エリスロポイエチン、 コロニー剌激因子、 インターロイキ 1906
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ン、 インタ一フエロンなど] 、 利尿薬 [サイァザイド系利尿薬 （ベンチルヒドロク ロロチアジド、 シクロベンチアジド、 ェチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロ フルメチアジド、 メチクロチアジド、 ペンフルチアジド、 ポリチアジド、 トリクロ ルメチアジドなど）.、 ループ利尿薬 （クロルタリドン、 クロフエナミド、 インダパ ミド、 メフルジド、 メチクラン、 ソトラゾン、 トリノ ミド、 キネ夕ゾン、 メトラゾ ン、 フロセミド、 メフルシドなど） 、 カリウム保持性利尿薬 （スピロノラクトン、° トリアムテレンなど） ] 、 勃起不全薬 (バイアグラ、 アポモルフィンなど) などが 挙げられる。
これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、 結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、経口的にまたは非経口的に投与すること ができる。'薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤 などを用いて混合して投与することができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与してもよい。別々に製剤 化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例 えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を使用時に混合し て溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど） 、 別々に製剤化した 個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与するため のキット製品 （例えば、 個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、 必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にある いは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬 組成物に含まれる。
本発明の化合物 （I) を含有する医薬組成物を心臓、 腎臓、 肝臓、 骨髄などの臓 器を移植する場合の移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の予防 '治療剤として 用いる場合は、移植の 3日前から投与され、移植後においても連続的に投与される。 本発明の医薬組成物の 1日あたりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法によ り異なるが、経口投与の場合成人（体重 5 O k g) 1人当たり活性成分 [化合物（1) ] として、 約 5力 ^ら 1 0 0 0 m g、好ましくは約 1 0から 6 0 0 mgであり、 さらに 好ましくは約 1 0〜3 0 O m gであり、とりわけ好ましくは約 1 5〜1 5 O mgで あり、 1日当たり 1回または 2から 3回にわけて投与される。 また、 この場合、 他 の臓器移植時における移植片対宿主病および/または拒絶反応の抑制剤と組み合 わせて用いてもよい。 上記化合物 （I) と組み合わせて用いられる、 臓器移植時に おける移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の抑制剤の具体的な例としては、シ クロスポリン、 タクロリムス、 ラバマイシン、 ステロイド、 ァザチォプリン、 ミコ フエノ一ル酸モフエチル、 ミゾリビンなどが挙げられる。 これらの薬剤を組み合わ せて用いる場合に、 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各 薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が 用いられる。
本発明の化合物 （I) を含有する医薬組成物を A I D S予防治療剤、 A I D Sの 病態進行抑制剤、臓器移植時における移植片対宿主病および/または拒絶反応の抑 制剤以外の対象疾患に用いる場合の 1日当たりの投与量は、対象疾患の種類、患者 の状態や体重、 投与の方法により異なるが、 経口投与の場合成人 （体重 5 0 k g) 1人当たり活性成分 [化合物 (I) ] として約 5から 1 0 0 0 m g、 好ましくは約 1 0から 6 0 0 m gであり、 さらに好ましくは約 1 0〜3 0 0 m gであり、 とりわ け好ましくは約 1 5〜1 5 0 m gであり、 1日当たり 1回または 2から 3回にわけ て投与する。 また、 他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、 他の薬剤の投与量は、 例えば通常の投与量の約 1 Z 2 0 0ないし 1 / 2以上、約 2ないし 3倍以下の範囲 で適宜選択される。 さらに、 2種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合 に、 ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与 量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。 また、 本発明の化合物 （I) は、 輸血用血液や血液製剤に含有もしくは組み合わ せて用いることもできる。輸血用血液または血液製剤は通常複数の人から取り出し た血液を混合して製造されるが、その中には、 H I Vウィルスに感染している細胞 と感染していない細胞が混在している場合があり、 この場合、感染していない細胞 に感染する恐れがある。 本発明の化合物 （I) を配合しておけばこれらのウィルス の感染および増殖を防止または抑制することができる。特に血液製剤を保存する際 に化合物 （I) を配合しておくことはウィルスの感染および増殖を防止または抑制 するために有効である。 また、 HIVウィルスが混入している輸血用血液または血液 製剤を投与した場合、 その中に化合物 （I) を配合しておくことにより、 輸血用血 液または血液製剤の投与を受けた人の体内で HIVが感染および増殖することを防 止できる。例えば、輸血時および血液製剤使用時における H I V感染症の予防とし て成人（体重約 60 kg) に経口投与する場合、 通常 1回量として CCR拮抗薬と して約 0. 02ないし 5 Omg/kg、 好ましくは約 0. 05ないし 30mg/k g、 さらに好ましくは約 0. 1ないし 1 Omg/kg程度であり、 これらの服用量 を 1日 1ないし 3回程度投与するのが望ましい。当然ながら、 これらの用量範囲は 1日投与量を分割する。ために必要な単位ベースで調節できるが、上記のように用量 は疾患の性質および程度、 患者の年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与 時間、 投与方法、 排泄速度、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 この場合の投与方法も ¾宜選択することができ、輸血前または血液製剤使用前に輸 血する血液または血液製剤に上記本発明の H I V感染症予防剤を直接加えてもよ レ^その瘵には直前ないし 24時間前、 好ましくは直前ないし 12時間前、 さらに 好ましくは直前ないし 6時間前に混合するのが望ましい。
輸血時または血液製剤使用時に輸血する血液または血液製剤とは別に本発明の H I V感染症予防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用 1時間前ないし 同時に投与するのが望ましく、さらに好ましくは 1日 1ないし 3回 4週間投与を続 けるのが望ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例、 参考例、 実験例、 製剤例を示し、 本願発明をさらに詳しく説明す る。 しかし、 これらは、 単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。 以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatis ら、 モレキュラー 'クローニン グ、 Cold Spring Harbor Laboratory, 1989年） に記載されている方法もしく は試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
以下の参考例、実施例において、カラムクロマトグラフィー用充填剤はメルク社 シリ力ゲル 60(70-230または 230-400メッシュ）または富士シリシァ化学 NHシリ力 ゲル（100-200メッシュ）を用いた。 'Η醒スぺクトルはテトラメチルシランを内部 基準としてバリアン社 Gemini- 200 (200MHz)またはバリアン社 Mercury (300MHz) ¾ 用いて測定した。 実施例
実施例 1
卜ァセチル- N-(3- {4- [(4-ァミノフエ二ル）スルホ二ル]- 1-ピペリジニル }プロピ ル) -N- (3-クロ口 -4-メチルフェニル) -4-ピぺリジンカルボキサミド
1 -ァセチル -N- (3-ク口口 -4-メチルフエニル） -N- (3-クロ口プロピル) -4-ピぺリ ジンカルボキサミド（474mg， 1.28腿 ol)と参考例 卜 4 で合成した化合物（400mg， 1.28腿 ol)とヨウ化カリウム（212mg, 1.28讓 ol)と炭酸カリウム（442mg, 3.20mmol) のァセトニトリル（15mL)混合液を 70度にて 13時間攪拌した。 溶媒を留去後、 残 留物に水と酢酸ェチルを加え分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル / メタノール = 1/0→3/1)で精製し表題化合物（262mg， 36¾)を無色アモルファスとし て得た。
'Η NMR (CDC13) δ 1.50-2.04, (13H, m), 2.04 (3H, s),， 2.21-2.40 (4H, m), 2.42 (3H， s), 2.70-3.00 (3H, m), 3.50-3.83 (3H, m), 4.17-4.23 (2H, m), 4.44-4.59 (1H, m), 6.70 (2H, d, J=8.8Hz), 6.95 (1H, dd， J=2.2, 8.0Hz) , 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d， J-8.0Hz), 7.59 (2H, d, J-8.8Hz).
実施例 2
1 -ァセチル- N- (3-ク口ロ- 4-メチルフエニル) - N - [3- (4- {[4- (ィソプロピルァミノ） フ a:ニル]スルホ二ル}-1-ピベリジニル）プロピル]- 4-ピぺリジン力ルポキサミド 参考例 2- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 52%。
LH NMR (CDC13) δ 1.24 (6Η, d， J=6.2Hz), 1.45-2.04 (14H, m), 2.04 (3H, s)， 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H， s), 2.70-2.98 (3H， m), 3.55-3.82 (3H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 6.56 (2H, d, J=8.6Hz), 6.95 (1H， dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz).
実施例 3
卜ァセチル -N_ (3-ク口口- 4-メチルフエニル) - N- [3- (4- { [4- (ジメチルァミノ）フエ ニル]スルホ二ル}- 1-ピペリジニル）プロピル]- 4 -ピペリジン力ルポキサミド 参考例 3- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 38%o
Ή NMR (CDClg) δ 1.50-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s, )， 2.71-2.98 (3H, m), 3.06 (6H, s)， 3.55-3.66 (2H, m), 3.69-3.83 (1H, m)， 4.44-4.58 (1H, m), 6.69 (2H, d，. J=9.0Hz), 6.94 (1H， dd， J=1.8， 8.0Hz), 7J5 (1H, d, J-1.8Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (2H, d, J=9.flHz).
実施例 4
1-ァセチル _N- (3- {4- [(3 -ァミノフエニル）スルホニル] -1 -ピペリジニル }プロピ ル)- N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル) -4-ピぺリジン力ルポキサミドニ塩酸塩 参考例 4- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして 1-ァセチル - - (3- {4- [ (3-7ミノフエニル）スルホニル] - 1 -ピぺリジニル }プ口ピル） -N- (3 -ク ロロ -4-メチルフエニル) -4-ピぺリジン力ルポキサミドを合成した。 収率 41%。 Ή NMR (CDC13) δ 1.53-2.01 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s)， 2.79-2.98 (3H, m) , 3.58-3.65 (2H, in), 3.71-3.81 (1H， m), 3.64 (2H, s)， 4.46-4.57 (1H, m), 6.90 (1H, ddd, J=0.9, 2.4, 7.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.1， 8.1Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 2.1Hz), 7.16 (1H, d, J=2.1Hz), 7.16-7.21 (1H, , m), 7.27 (1H, d, J=1.8Hz), 7.32 (1H, d, J=7.8Hz).
卜ァセチル- N -（3- {4 - [(3 -ァミノフエニル）スルホニル ]-1-ピペリジニル }プロピ ル）- N-(3-クロ口- 4-メチルフエ二ル）- 4-ピぺリジン力ルポキサミ ド（233mg, 0.405讓 ol)を酢酸ェチル（lOmL)に溶解し、 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（0.5mL)を加え 1 時間攪拌した。 沈殿物をろ取して表題化合物（211mg, 84%)を得た。
実施例 5
1 -ァセチル- N- (3-ク口口- 4 -メチルフエニル) -N- [3- (4- {[3- (メチルァミノ）フエ二 ル]スルホ二ル} -卜ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジン力ルポキサミドニ塩酸 塩
参考例 5- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 52%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.51-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.98 (3H, m), 2.88 (3H， d， J=5.1Hz), 3.62 (2H, dd， J=7.8, 7.2Hz), 3.70-3.81 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.78-6.83 (1H, m), ' 6.92-7.01 (2H, m)， 7.10-7.17 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m) .
実施例 6
卜ァセチル- N- (3 -ク口口- 4-メチルフエニル) - N- [3- (4- { [4- (4-モルホリニル）フェ ニル]スルホ二ル}-1-ピぺリジニル）プロピル]- 4-ピぺリジンカルボキサミド 参考例 6- 4で得られた化合物を用いて、実施例 1と同揮にして表題化合物を合成し た。 収率 55 。
Ή NMR (CDC13) (51.50-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.42 (4H, m), 2.42 (3H， s)， 2.72-2.98 (3H, m), 3.27-3.36 (4H, ra)，.3.55 - 3.66 (2H， m), 3.68-3.91 (5H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 6.87-6.97 (3H, m)， 7.15 (1H, d， J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=7.4Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz) .
実施例 7
1 -ァセチル- N- (3-クロ口 -4_メチルフエ二ル）- N- (3- {4- [ (4-イソプロピルフエ二 ル）スルホニル] -卜ピペリジニル }プロピル) -4-ピぺリジン力ルポキサミド 参考例 7-3で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 57%。
【H NMR (CDC13) 51.28 (6H, d, J=6.6Hz), 1.51-1.90 (10H, m), 1.95-2.08 (2H, ' m)， 2.04 (3H, s)， 2.24-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-3.05 (5H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J=2.4Hz), 7.28 (1H, d， J=8.1Hz), 7.39 (2H, d， J=8.3Hz), 7.75 (2H, d， J'=8.3Hz).
実施例 8
1 -ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル） - N -（3- {4- [ (4 -クロ口フエニル）スル ホニル ピペリジニル }プロピル)- 4-ピぺリジンカルボキサミド
参考例 8- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 66%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.50-2.08 (1 H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-3.00 (4H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.15 (1H, d， J=2.2Hz), 7.29 (1H， d, J=8.0Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m).
実施例 9 '
卜ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- (3- {4- [ (4-メチルフエニル）スル ホニル ピペリジニル }プ ピル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミド塩酸塩 参考例 9- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 44%。
'H MR (CDC13) 51.52-1.90 (10Η, m), 1.92-2.03 (2H, m) , 2.04 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), '2.42 (3H, s) , 2.45 (3H, s), 2.77-2.97 (4H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 2.1Hz), 7.15 (1H, d， J=2.1Hz), 7.28 (1H, d， J=7.8Hz), 7.32-7.38 (2H, in), 7.70-7.76 (2H, m) . 実施例 10 ,
卜ァセチル- N- (3-クロ口 -4-メチルフェニル） - N- {3- [4- ( {4- [ (2-ェトキシェチル） ァミノ]フエ二ル}スルホ二ル)- 1-ピペリジニル]プロピル }- 4-ピペリジンカルポキ サミド塩酸塩
参考例 10-2で得られた化合物を用いて、 実施例 4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 42%。
lH匪 R (CDC13) (51.24 (3H, t, J=6.9Hz), 1.52-1.90 (10H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.04 (3H, s) , 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.26-2.41 (2H, m), 2.42 (3H, s)， 2.72-2.96 (4H, m), 3.34 (2H, dt， 1=5.4, 5.4Hz), 3.55 (2H, q, J=6.9H), 3.57-3.66 (2H, m), 3.66 (2H， t, J=5.4Hz), 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 4.65 (1H, br t, J=5.4Hz)， 6.60-6.66 (2H, m)， 6.94 (1H, dd, J=7.8, 2.1Hz), 7.15 (1H, d， J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.56-7.62 (2H, ).
実施例 11
1 -ァセチル -N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル） -N- {3- [4- ( {4- [ (3 -メトキシプロピ ル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル) -卜ピペリジニル]プロピル } -4-ピペリジンカル ポキサミド
参考例 11- で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 42 。 'Η NMR (CDCI3) 51.5172.05 (14H， m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s)， 2.70-2.99 (4H, ra), 3.29 (2H， dt, J=5.4, 5.2Hz), 3.37 (3H, s), 3.53 (2H， t, J=3.8Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 4. 4-4.59 (1H， m), 4.75 (1H, br t, J=5.2Hz)， 6.56-6.62 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.15 (1H, d, J=1.8Hz), 7.28 (1H， d, J=7.8Hz)， 7.54-7.62 (2H, m).
実施例 12
卜ァセチル -N- (3-クロ口- 4-メチル。フェ二ル） -N- {3- [4- ( {4~[ (2-ヒドロキシェチ ル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル） -卜ピペリジニル]プロピル }- 4-ピペリジンカル ポキサミド
参考例 12-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 33%。
'H MR (CDC13) 51.50-1.90 (10H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m)， 2.42 (3H, s)， 2.73-2.97 (4H, m), 3.25 (2H, dt, J=5.4, 5.1Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.87 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 4.73 (1H, t, J=5.4Hz), 6.60-6.68 (2H， m)， 6.94 (1H, dd, J=9.6, 1.8Hz), 7.15 (1H, d, J=1.8Hz), 7.29 (1H, d, J=9.6Hz), 7.56-7.62 (2H, m) .
実施例 13
卜ァセチル- N -（3-ク口口- 4-メチルフエニル) -N- [3- (4- { [4- (4-ォキソ- 1-ピぺリジ ニル）フエニル]スルホ ル}- 1-ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジンカルボキサ ^ド
参考例 13-1で得られた化合物（697mg， 1.68mmol)のメタノール（10mL)溶液に 4N塩 酸/酢酸ェチル溶液 (2. ImL)を加え 18時間攪拌した。 溶媒を留去して得られる無色 粉末をジィソプロピルエーテルで洗浄した。 ァセトニトリル（8mL)と , N-ジメチル ホルムアミド（4mL)に溶解し、 1-ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- N- (3 - クロ口プロピル）- 4-ピぺリジンカルボキサミド（589mg, 1.59腿 ol)とヨウ化力リウ ム（264mg， 1.59mmol)と炭酸カリウム（680mg, 4.93匪 ol)を加え、 75度で 9時間攪 拌した。 実施例 1と同様にしてカップリング体 (733mg)を得た。 NMRよりメタノ 一ルとケタール交換した化合物が生成したが、 混合物のまま次の反応に用いた。 得られたカツプリング体（207mg， 0.295匪 ol)とォキサリル酸（664mg， 7.38mmol)の 水/テトラヒドロフラン（lmL/lmL)混合液を 2時間加熱還流した。 0度にて 8N水酸 化ナトリゥム水溶液 (2.5mL)を加え沈殿物をろ過した。ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラ 'ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メ夕ノール 3 / 1 )で精製し表題化合物 (122mg)を無色アモルファスとして得た。
^NMR (CDC13) δ 1.50-1.90 (10Η, m), 1.95-2.06 (2H, m)， 2.04 (3H, s), 2.20-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57-2.64 (4H, m), 2.76-2.99 (4H， m), 3.55-3.66 (2H, m)， 3.70-3.81 (5H, m), 4.45-4.57 (1H, m)， 6.91-6.98 (3H, m)， 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=9.0Hz), 7.68-7.74 (2H, in).
実施例 14 '
1-ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -N- [3- (4- { [4- (4 -ヒド口キシ- 1-ピぺ リジニル）フエ ル]スルホ二ル}-1-ピペリジニル）プロピル ] -4-ピペリジンカルボ キサミド .
実施例 13で得られた化合物（168mg， 0.256匪 ol)のメタノ一ル (4mL)溶液に水素化ホ ゥ素ナトリウム（11.5mg, 0.307mmol)を 0度にて加え、 室温にて 10分攒拌した。 0 度にて 0.5N塩酸（2mL)を加え 10分攪拌後、 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (2mL)を加 え酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧留去し、残留物をカラムク口マトグラフィ一 (酢酸ェチル /メ夕ノール = 10/1)で精製し表題化合物（161mg， 95%)を無色アモルファスとして得た。
'HNMR (CDC13) δ 1.50-1.90 (1 H, m), 1.94-2.07 (2H， m) , 2.04 (3H， s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.97 (4H, m), 3.15 (2H, ddd, J=12.6, 9.3, 3.3Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.67-3.81 (3H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m)， 6.88-6.98 (3H, m), 7.15 (1H， d, J-2.1Hz), 7.29 (1H， d, J=9.3Hz), 7.61-7.68 (2H, m).
実施例 15
1 -ァセチル- N- [3- (4- {[4_(4-ァセチル- 1-ピペラジニル）フエニル]スルホ二ル} -卜 ピペリジニル）プロピル] -N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -4 -ピぺリジンカルポキ サミド
参考例 14- 2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 47%。
!H NMR (CDC13) δ 1.48-2.08 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-2.99 (4H, m), 3.32-3.46 (4H, m), 3.54-3.85 (6H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 6.86-6.98 (3H, m), 7.15 (1H， d， J=2.2Hz), 7.29 (1H, d， J=7.8Hz), 7.65-7.74 (2H, m).
実施例 16
1-ァセチル -N - (3-ク口ロ- 4-メチルフエニル) - N- - [4- ({4- [ (2 -メトキシェチル） ァミノ]フエ二ル}スルホニル) -1-ピペリジニル]プロピル }- 4-ピペリジンカルポキ サミド
参考例 15-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 58%。
'HNMR (CDC13) (51.50-1.90 (10H, m)， 1.92-2.08 (2H, m) , 2.04 (3Η, s)， 2.21-2.45 (4Η, m)， 2.42 (3H, s), 2.73-2.97 (4H, m), 3.34 (1H, dt, J-5.4, 5.4Hz), 3.41 (3H, s), 3.56-3.65 (4H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m)， 4.62 (1H, t, J=5.4Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.94 (1H， dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H， d, J=8.1Hz), 7.56-7.62 (2H, m) .
実施例 17
卜ァセチル -N- (3- {4- [ (4-ァセチルフエニル）スルホニル] - 1-ピぺリジニル }プロピ ル) -N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -4 -ピペリジンカルボキサミド
参考例 16-6で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 59%。
lH NMR (CDC13) δ 1.52-2.04 (12H, m), 2.04 (3Η, s), 2.23-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.77-2.99 (4H, m), 3.54-3.66 (2H， in), 3.70-3.81 (1H， m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.94 (1H， dd, J=7.8, 2.4Hz), 7.15 (1H, d， J=2.4Hz), 7.29 (1H， d, J=7.8Hz), 7.94-8.00 (2H, ra), 8.09-8.14 (2H, m).
実施例 18
1 -ァセチル -N- (3-クロロ- 4-メチルフエニル） -N- [3- (4- { [4- (N-エトキシエタンィ ミドイル）フエニル]スルホ二ル}- 1-ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジン力ルポ キサミド 実施例 Πで得られた化合物（341mg， 0.556mmol)と 0-ェチルヒドロキシルアミン塩 酸塩（276mg， 2.83mmol)と酢酸ナトリウム（232mg, 2.83mmol)の 2-プロパノール (5mL)混合液を 17時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物に水を加え酢酸ェチルで抽 出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し表題化合物（358mg, 98%)を無色ァモ °ルファスとして得た。
'Η NMR (CDC13) (51.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.52-2.06 (12H, m) , 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m)， 2.26 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.73-3.00 (4H, m), 3.54-3.83 (3H, m)， 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 4.44-4.60 (1H, m), 6.94 (1H， dd， J=8.0, 2.2Hz), 7.15 (1H, d， J-2.2Hz), 7.28 (1H, d， J=8.0Hz), 7.82-7.84 (4H, m).
実施例 19
卜ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル） -N- [3-°(4- { [4- (N-ィソブトキシエタ ンィミドイル）フエニル]スルホ二ル} -卜ピペリジニル）フ。口ピル] -4-ピぺリジン力 ルポキサミド
0-イソプチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 18と同様にして表題化 合物を合成した。 収率 87%。
Ή NMR (CDC13) (50.98 (6H, d， J=6,3Hz)， 1-50-2.04 (16H, m), 2.20-2.42 (4H， m), 2.27 (3H, s)， 2.42 (3H， s)， 2.77-2.99 (4H， m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m)， 4.02 (2H, d, J=6.9Hz), 4.46-4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 7.15 (1H， d， J=2.4Hz), 7.28 (1H, d， J=7.8Hz), 7.80-7.86 (4H, m) .
実施例 20
卜ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -N- [3- (4- {[4- (1 -ヒドロキシェチル） フエニル]スルホ二ル}-1-ピぺリジニル）プロピル] -4-ピぺリジン力ルポキサミド 実施例 17で得られた化合物を用いて、実施例 14と同様にして表題化合物を合成し た。 収率 9 。 ，
lH NMR (CDC13) δ 1.45-2.13 (13H, m), 1.53 (3H, d, J=6.2Hz), 2.04 (3H， s)， 2.20-2.44 (4H， m), 2.42 (3H, s), 2.72-3.00 (4H, m), 3.51-3.84 (3H, m), 4.39-4.60 (1H, m), 4.91-5.07 (1H， m), 6.94 (1H, dd, J=8.2， 2.2Hz), 7.15 (1H， d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.53-7.61 (2H, m)， 7.76-7.86 (2 , m). 1906
49
実施例 21
卜ァセチル - N_ (3-クロロ- 4 -メチルフエニル) - N- [3- (4- { [4- (N-メトキシエタンィ ミドイル）フエニル]スルホニル卜卜ピペリジニル）プロピル] -4-ピペリジン力ルポ キサミド
0-メチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 18と同様にして表題化合物 を合成した。 収率 85%。
1腿 R (CDC13) δ 1.50-1.87 (10Η, m), 1.91-2.03 (2H, in), 2.04 (3H, s)， 2.19-2.42 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.77-2.97 (4H, m), 3.55-3.65 (2H, m)， 3.70-3.81 (1H, m), 4.04 (3H, s)， 4.46-4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd， J=8.1, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J-2.4Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.81-7.87 (4H, m) . 実施例 22 '
1 -ァセチル N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル）- N- [3- (4- { [4- (N-ヒドロキシェタン ィミドイル）フエニル]スルホ二ル}-1-ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジンカル ポキサミド
ヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 18と同様にして表題化合物を合成し た。 収率 90%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.15-1.82 (8Η, m)， 1.86-1.98 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m)， 2.39 (3H, s), 2.75-3.05 (4H, m), 3.54-3.86 (3H, m), 4.45-4.58 (1H， m), 6.91 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.12 (1H， d, 1=2.1Hz), 7.24 (1H, d, J=8.4Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.79-7.85 (2H， m), 9.60 (1H, br s).
実施例 23
1 -（4-{[l- (3- {[(1-ァセチル- 4-ピベリジニル）力ルポニル] [3 -クロ口- 4-メチルフ ェニル]ァミノ }プロピル） -4-ピペリジニル]スルホ二ル}フエ二ル)- 4-ピペリジン カルボン酸ェチル
参考例 17_2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 48%。
Ή NMR (CDC13) (51.28 (3H, t, J=7.0Hz)， 1.49-2.13 (16H,. m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.63 (5H, m), 2.42 (3H, s)， 2.71-3.10 (6H, i), 3.54-3.91 (5H, m), 4.17 (2H, q， J=7.0Hz)， 4.40-4.59 (1H， i), 6.86-6.99 (3H, ), 7.15 (1H， d， J-2.2Hz), 7.28 (m， d, J=7.6Hz), 7.60-7.70 (2H, m).
実施例 24
l-(4-{ [1 - (3- { [ (1 -ァセチル -4 -ピぺリジニル）力ルポ二ル] [3-ク口口- 4-メ^ルフ ェニル ] 7ミノ }プロピル）- 4-ピペリジニル]スルホ二ル}フエ二ル)- 4-ピペリジン カルボン酸
実施例 23で得られた化合物（31 Omg, (L 434腿 ol)のメタノール（4mL)溶液に 1N水酸 化ナトリウム（0.87mL)を加え 3時間攪拌した。 0度にて IN塩酸（0.87mL)を滴下し 水（2mL)を加えジクロロメタンで 2回抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマ グラフィ一（ジクロロメタン/ メタノール =5/1)で精製し表題化合物（186mg, 62%)を無色アモルファスとして得 た。
'HNMR (CD30D) δ 1.46-1.79 (11H, m), 1.92-2.06 (3H, m), 2.04 (3H, s)， 2.14-2.27 (2H， m)， 2.30-2.55 (5H, m), 2.41 (3H, s)， 2.80-2.92 (1H, in), 2.93-3.18 (5H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.79-3.98 (3H, m), 4.36-4.46 (1H, m)， 7.02-7.09 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz9, 7.38-7.43 (2H, m), 1.58-7.65 (2H, m). 実施例 25
(2E) -3- (4- { [1- (3- { [ (1 -ァセチル- 4 -ピぺリジニル）力ルポニル] [3 -クロロ- 4 -メチ ルフエニル]アミノ }プロピル) - 4 -ピぺリジニル]スルホ二ル}フェニル）ァクリル酸 ェチル
参考例 18- 2で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 57%。
Ή NMR (CDC13) 51.36 (3H, t, J-6.9Hz), 1.51-2.06 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.43 (4H, m), 2.42 (3H， s)， 2.77-2.99 (4H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.30 (2H, q, ' J=6.9Hz), 4.46-4.56 (1H, m)， 6.55 (1H, d, J=15.9Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=8. lHz)， 7.65-7.72 (2H, m), 7.70 (1H, d， J=15.9Hz), 7.84-7.90 (2H, m). 実施例 26
(2E) -3-(4- {[l-(3-{[ α -ァセチル- 4-ピぺリジニル）力ルポニル] [3-ク口口 -4-メチ ルフエ二ル]アミノ }プロピル) - 4-ピぺリジニル]スルホ二ル}フエニル）ァクリル酸 実施例 25で得られた化合物を用いて、実施例 24と同様にして表題化合物を合成し た。 収率 87%。 ,
【H匪 R (CD30D) (51.48-1.81 (8H, m), 2.03 (3H, s), 2.13-2.58 (8H， m), 2.27 (3H, s), 2.74-2.87 (1H, m), 3.04-3.36 (3H, m) , 3.53-3.65 (2H, m), 3.67-3.78 (1H， m), 4.43-4.56 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=16.2Hz9, 6.87 (1H, dd, J=7.8, 。 2.4Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8Hz), 7.18 (1H， d, J=16.2Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 7.76-7.85 (2H, m) .
実施例 27
4'- {[1- (3- {[(1-ァセチル 4-ピペリジニル）力ルポニル] [3-クロ口- 4-メチルフエ ニル]アミノ }プロピル）- 4 -ピぺリジニル]スルホ二ル} - 1, Γ -ビフエ二ル- 4-力ルポ ン酸メチル
参考例 19-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 46%。
1讀 R (CDC13) (51.52-1.93 (10H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.04 (3H, s)， 2.23-2.43 (4H, m)-, 2.41 (3H, s), 2.77-3.01 (4H, m)， 3.55-3.66 (2H， m)， 3.69-3.81 (1H, m), 3.96 (3H, s)， 4.44-4.56 (1H, m), 6.92 (1H， dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.14 (1H, d, J=2.1Hz), 7.27 (1H, d， J=8.1Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.74-7.81 (2H, m), 7.90-7.96 (2H， B)， 8.12-8.18 (2H, m) . "
実施例 28 '
4'- {[1- (3- {[(1-ァセチル -4-ピベリジニル）カルボニル] [3-クロ口 -4-メチルフエ エル]アミノ }プロピル) -4-ピぺリジニル]スルホニル} - 1 , Γ -ピフエニル- 4-力ルポ ン酸
実施例 27で得られた化合物を用いて、実施例 24と同様にして表題化合物を合成し た。 収率 91 。
Ή NMR (CDC13) δ 1.42-1.95 (10Η, m), 2.02 (3H, s), 2.15-2.48 (3H, m), 2.27 (3H, s)， 2.51-2.66 (2H, ), 2.71-2.89 (3H， m), 3.33-3.46 (2H, m), 3.62-3.73 (2H， i), 3.76-3.86 (1H, m)， 4.32-4.44 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, in), 7.47-7.54 (2H, m)， 7.80-7.93 (6H, m). 6
52
実施例 29 '
卜ァセチル- N- {3- [4- ( {4- [ (IE) -3-ァミノ -3-ォキソ - 1 -プロべニル]フエ二ル}スル ホニル) -1-ピぺリジニル]プロピル }_N- (3 -ク口口 -4-メチルフエニル) -4-ピぺリジ ンカルポキサミド
参考例 20-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 43%。
Ή NMR (CDC13) (51.49-2.0& (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.44 H， m), 2.42 (3H, s), 2.75-3.01 (4H, m), 3.52-3.84 (3H, m), 4.42-4.58 (1H, m)， 5.55-5.95 (2H, m)， 6.59 (1H, d， J=15.8Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.14 (1Ή, d， J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.2Hz), 7.62-7.72 (211, m)， 7.68 (1H, d, J=15.8Hz), 7.80-7.90 (2H, m) .
実施例 30 ' 卜ァセチル- N- [3- (4- { [4- (3-ァミノ - 3 -ォキソプロピル）フエニル]スルホ二ル卜卜 ピペリジニル）プロピル] -N- (3-ク口口- 4-メチルフエ二ル)- 4-ピペリジンカルポキ サミド
参考例 21-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 47%。
'HNMR (CDC ) δ 1.51-1.90 (10H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.22-2.41 (4H, m)"; 2.42 (3H, s) , 2.56 (2H; d, J-7.5Hz), 2.76-2.97 (4H, m), 3.07 (2H, t, J=7.5Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 4.44-4.56 (1H， ra), 5.25-5.55 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz ， 7.13 (1H, d, J=2.1Hz), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.72-7.78 (2H, m) .
実施例 31
1 -ァセチル _N - (3 -ク口口- 4-メチルフエニル) - N- {3- [4- ({4- [ (E) - 2 -シァノビニル] フエ二ル}スルホニル) -卜ピペリジニル]プロピル }-4-ピぺリジン力ルポキサミド 参考例 22- 2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 49%。 .
Ή NMR (CDC13) δ 1.52-2.05 (12H, m), 2.04 (3H, s)， 2.22-2.42 (4H， m), 2.42 (3H, s)， 2.78-2.99 (4H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m)， 4.50-4.55 (m， m), 6.04 (1H, d, J=16.8Hz), 6.94 (1H, dd， J=8.1, 2.1Hz), 7.14 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.46 (1H, d, J=16.8Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.87-7.93 (2H, m).
実施例 32
1 -ァセチル- N - (3 -ク口ロ- 4-メチルフエニル) -N- [3- (4- {3- [ (メチルスルホニル)ァ ミノ]ベンジル }- 1-ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジンカルボキサミド
¾ 参考例 23- 4で得られた化合 '物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 36%。
1腿 R (CDC13) δ 1.15-1.31 (2Η, m) , 1.40-1.88 (ΠΗ, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.45 (4H, m)， 2.42 (3H， s)， 2.51 (211， d， J=6.9Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.00 (311, s)， 3.60- 3.68 (2H， m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m) , 6.93-7.01 (3H, m), 7.02-7.07 (1H， m), 7.18 (1H， d, J=2.4Hz), 7.22-7.31 (2H, m).
実施例 33
1-ァセチル -N - (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- [3- (4- {4- [ (4 -ヒド口キシ- 1-ピぺ リジニル）スルホニル]ベンジル ピペリジニル)プロピル]- 4-ピペリジン力ルポ キサミド
参考例 24-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 81%。 ， Ή Μ& (CDC13) δ 1.18-^.35 (2Η, m), 1.45-2.00 (17H, m) , 2.05 (3H, s)， 2.24-2.41 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d， J=6.6Hz), 2.78-2.93 (4H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.71-3.82 (2H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd， J=8.1, 2.1Hz), 7.17 (1H， d, J=2.1Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7.63-7.68 (2H， m). . ： 実施例 34
卜ァセチル -N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル） - N- {3- [4- (4- {[ (2-ヒドロキシェチ ル）アミノ]スルホ二ル}ベンジル) -卜ピペリジニル]プロピル }- 4-ピペリジンカル ボキサミド塩酸塩
参考例 25-2で得られた化合物を用いて、 実施例 4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 34%。 . 6
54
'HN R (CDClg) δ 1.15— 1.35 (2H, m), 1.45-1.90 (11H, m), 2.05 (3H， s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.10 (2H, t, J=5.1Hz), 3.59-3.81 (5H, m), 4.45-4.55 (1H, m)， 5.05-5.35 (1H, m)， 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H， d, J=2.1Hz), 7.24-7.31 (3H, m), 7.74-7.79 (2H, m).
、 実施例 35
1-ァセチル- N- {3- [4-(4-ァセチルペンジル) :"ピベリジニル]プロピル }- N- (3-ク 口口- 4-メチルフエニル ) -4-ピペリジン力ルポキサミド
卜ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- (3-クロロプロピル）ピぺリジン -4-カルポキサミド（7.43g， 20.0腿 ol)、 参考例 26-2で得られた化合物（6.15g)、 ョ ゥ,化カリウム（3.32g， 20.0腿 oI)、 炭酸カリウム（11.06g， 80.0画。1)、 ァセトニト リル（40mL)、N， -ジメチルホルムアミド（40mL)の混合物を 100°Cで 6時間撹拌し产こ。 反応混合物を減圧濃縮後、 酢酸ェチル（60mL)を加えて、 水（30mL)、 IN水酸化ナト リウム水溶液 (10mLX2)、 飽和食塩水（10mL)で洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 残 留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 200g， 酢酸ェチル /メタノール =1/0 →4/1) で精製して表題化合物（8.90g, 16.1讓 ol， 収率 81%)を淡黄色アモルファス として得た。
【H NMR (CDCI3) 8 1.1-1.95 (13H, m)， 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t， J=7.5Hz), 2.42 (3H, s)， 2.58 (3H, s),°2.57 (2H, d, J-6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t， J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.0Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例 36
1 -ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- N- [3- (4- {4- [ (1 E) - N-ヒドロキシェ タンイミドイル]ベンジル } -卜ピペリジニル）プロピル]- 4-ピぺリジンカルポキサ Sド
実施例 35で得られた化合物（1104mg, 2.00匪 ol)のエタノール（10mL)溶液にヒドロ キシルァミン塩酸塩（695mg， lO.Ommol)と酢酸ナトリウム（820mg, 10.0匪 ol)を加え て加熱還流下、 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 酢酸ェチル (40mL)を加 1906
55
えて IN水酸化ナトリウム水溶液（15, 5mL)、 飽和食塩水（5mL)で洗浄した。 有機層 を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル 50g, へキサン/ 酢酸ェチル =2/1→0/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチルから 再結晶化して表題化合物（878mg, 1.55mmol, 収率 77%)を白色固体として得た。
'Η NMR (CDC13) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.52 (2H, d, J=6.0Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.°6 (2H, t, J=7.5Hz), 3.75 (1H, br d， J=13.6Hz), 4.51 (11, br d， J=12.8Hz), 6.95 (1H， dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.12 (2H， d, J=8.4Hz), 7.17 (1H, d, J=2.0Hz), 7.26 (1H, d, J=8.0Hz), 7.53 (2H, 'd, J=8.4Hz)， 8.62 (1H, br s, OH).
実施例 37
トァセチル- N- (3-クロ口 -4-メチルフエニル) -N- [3- (4- U- [ (IE) - N-メトキシエタ °ンイミドイル]ベンジル } -卜ピペリジニル）プロピル] -4-ピペリジン力ルポキサミ ド
0 -メチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて実施例 36と同様の方法で表題化合物 を合成した。 収率 95%。
lH NMR (CDC13) 5 1.1-1.9 (13H, m), 2.04 (3H， s)， 2.15-2.45 (4H, m), 2.21 (3H, s)， 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d， J=6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.75 (1H, br d, J=12.6Hz), 3.98 (3H, s)， 4.'51 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.1, 7.8Hz), 7.12 (2H, d， J=8.iHz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8Hz)， 7.54 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例 38
卜ァセチル - N_ (3 -ク口口- 4-メチルフエニル） -N- [3- (4- {4- [ (1E) - N-エトキシエタ ンィミドイル]ベンジル }-1-ピペリジニル）プロピル] -4-ピペリジン力ルポキサミ ド ，
0-ェチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて実施例 36と同様の方法で表題化合 物を合成した。 収率 92%。
[H NMR (CDCI3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.04 (3H, s)，
2.15-2.45 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H， d， J=6.6Hz)， 2.7-2.95
(3H, m), 3.64 (2H, t， J=7.5Hz), 3.76 (1H， br d, J=12.8Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.95 (1H， dd, J=2.2, 7.6Hz) , 7.11 (2H， d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=7.6Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2Hz). ' 実施例 39
1 -ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル） -N- (3- {4_[4- (1-ヒドロキシ- 1-メチ ルェチル）ベンジル] -卜ピペリジニル }プロピル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミド 実施例 35で得られた化合物（552mg, 1. OOmmol)のジクロロメタン（20mL)溶液に、 氷冷撹拌下、 トリメチルアルミニウム（2Mへキサン溶液， 5mL)を加えて室温で 1時;.. 間撹拌した。 氷冷下、 トリメチルアルミニウム（2Mへキサン溶液， 5mL)を追加し、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 水（40niL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（20mL)を 順に加えて、 ジクロロメタン（20mLX3)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 濾過く 減圧濃縮後した。 残留物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカ ゲル 80g， へキサン/酢酸ェチル =2/1—0/1)で精製して表題化合物（206mg, 0.36匪 oI， 収率 36 )を無色アモルファスとして得た。
[H NMR (CDC13) 8 1.1-1.95 (13H, m), 1.57 (6H, s) , 2.05 (3H, s)， 2.2-2.45 (2H, m)， 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s)， 2.50 (2H, d， J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz)， ' 3.76 (1H, br d, J=14.2Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz), 7.18 (1H， d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J-8.0Hz), 7.38 (2H, d， J=8.5Hz).
a実施例 40
1-ァセチル- N- (3-ク口ロ- 4-メチルフエニル) -N- {3- [4- (4- { [ (シス) -2, 6-ジメチル -4-モルホリニル]スルホ二ル}ベンジル） -卜ピペリジニル]プロピル卜 4-ピペリジ ンカルポキサミド塩酸塩
参考例 27-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 54%。
LH NMR (CDC13) δ 1.14 (6Η, d, J=6.3Hz), 1.16-1.29 (2H, m), 1.35-2.00 (13H, m), 2.05 (3H, s)， 2.25-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.53-3.80 (7H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz)， 7.26-7.32 (3H, m), 7.62-7.66 (2H, m).
実施例 41 . 1 -ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフェニル) -N- (3- {4- [4- (1-ヒド口キシェチル） ベンジル] -卜ピペリジニル }プロピル) -4-ピペリジンカルボキサミド
実施例 35で得られた化合物（442mg, 0.80腿 ol)のエタノール（8mL)溶液に、 氷冷 撹拌下、水素化ホウ素ナトリウーム（45mg, 1.2mmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物に 1N塩酸（2.4mL)を加えて室温で 30分間撹拌した。 氷冷下、 反応混合物に 1N水酸化ナトリゥム溶液 (4.8mL)を加えて減圧濃縮した。残留物に酢 酸ェチル (40inL)を加えて水 aOmL)、飽和食塩水（lOmL)で洗浄した。有機暦を減圧濃 縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル 50g，へキサン/酢酸ェチ ル =2/1→0/1)で精製して表題化合物（396mg, 0.54廳 ol， 収率 89%)を得た。
^ NMR (CDC13) δ 1.1一 2.1 (13H, m), 1.48 (3H, d, J=6.6Hz), 2.04 (3H, s), 2.15-2.55 (2H, m), 2.26 (2H, t， J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.63 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.50 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.86 (1H, q, J=6.6Hz), 6.96 (1H, dd， J=2.0, 8.2Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.17 (1H, d, J-2.0Hz), 7.28 (2H， d， J=8.0Hz), 7.28 (1H, d， J=8.2Hz).
実施例 42
1 -ァセチル- N- (3 -ク口口- 4-メチルフエニル) - N- [3- (4- {4- [ (4 -ォキソ -1-ピぺリジ ニル）スルホニル]ベンジル } -卜ピベリジニル）プロピル ]_4 -ピペリジンカルボキサ ' ミド
参考例 28-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にしてカツプリング体を 合成した。 収率 70 。 '
得られたカップリング体は実施例 13と同様にしてカルポニル基の脱保護を行い、 表題化合物を合成した。 収率 60
1謹 R (CDC13) δ 1.20-1. 0 (2Η, m), 1.45-1.93 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s)， 2.54 (2H, d, J=6.0Hz), 2.59 (2H, t, J=6.0Hz), 2.78-2.92 (3H, m), 3.13-3.20 (1H, m)， 3.36-3.43 (3H, m), 3.58-3.69 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m)， 4.46-4.56 (1H, m)， 6.92-7.01 (1H, m), 7.17 (1H, d， J— 1.8Hz), 7.24-7.33 (3H, m), 7.66-7.72 (2H, m).
実施例 43 3011906
58
2- (4 - m -（3- {[ (卜ァセチル -4-ピベリジニル）カルボニル] [3-クロ口- 4 -メチルフ ェニル]アミノ}プロピル）- 4-ピペリジニル]メチル }フエ二ル）- 2-メチルプロパン 酸ェチル
参考例 29-5で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様の方法で表題化合物を 合成した。 収率 73%。
Ή NMR (CHC13) δ 1.1-1.9 (13H, m), 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.55 (6H, s)， 2.05 (3H, s)， 2.2-2.5 (2H， m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m) , 3.64 (2H， t， J=7.7Hz) , 3.76 (1H， br d, J=13.8Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.95 (1H, dd， J=2.2, 8.0Hz), 7.06 (2H, d， J=8.2Hz), 7.17 (1H, d， J=2.2Hz), 7.23 (2H, d， J=8.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz).
実施例 44 0 ° ° '
1 -ァセチル- N- (3-クロ口 -4-メチルフエニル） {3- [4- (4- {[ (2-ヒドロキシェチ ル） (メチル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル) -1-ピペリジニル]プロビルト 4 -ピぺリ ジン力ルポキサミド
参考例 30- 2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 69%。
^ MR (CDC13) δ 1.18-1.37 (2Η, m), 1.45-1.89 (11H, m), 2.05 (3H, s)， 2.23-2.44 (4H, m), 2.42 (3H， s)， 2.59 (2H, d, J=6.6Hz), 2.78-2.92 (3H, m), 2.84 (3H, s)， 3.17 (2H, t, J=5.4Hz), 3.58-3.68 (2H， m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.77 (2H, t, J=5.4Hz), 4.46-4.57 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H， d, J=2.1Hz), 7.25-7.33 (3H, m)， 7.68-7.73 (2H, m).
実施例 45
卜ァセチル- N- (3-{4- [4- (2 -ァミノ- 1，1-ジメチル- 2-ォキソェチル）ベンジル] - 1- ピペリジニル }プロピル)- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -4-ピペリジンカルポキ サミド
卜ァセチル- N- (3-クロ口 -4-メチルフエ二ル）- N- (3-クロ口プロピル）ピぺリジン - 4_カルポキサミド（371mg, 1.00mmol)、 参考例 31-3 で得られた化合物（260mg， 1.00腿 ol)、 ヨウ化カリウム（166mg, l.OOmmol),炭酸カリウム（553mg, 4.00誦1)、 ァセトニトリル（5mL)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5mL)の混合物を 100°Cで 6時間 撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 酢酸ェチル (40mL)を加えて、 水 aOmL)、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 (5mLX 2)、 飽和食塩水（5mL)で洗浄した。 有機層を減圧濃 縮し、 残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 15g, 酢酸ェチル /メタノ —ル =1/0→4/1) で精製して表題化合物（355mg, 0.60mmol, 収率 60%)を無色ァモル
!H NMR (CDC13) δ 1.1-2.1 (13H, m), 1.57 (6H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H， t, J=7.7Hz), 2.42 (3H, s), 2.50 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.51 (1H, br d， J=14.4Hz), 5.18 (1H, br s), 5.26 (1H, br s), 6.96 (1H, dd, J=2.1， 8.2Hz), 7.11 (2H, d, J=8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz)， 7.30 (2H, d， J=8.2Hz). a 実施例 46
1-Tセチル -N - (3 -クロ口- 4-メチルフエニル） -N- {3- [4- (4- {[ (3-メトキシプロピ ル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル) -卜ピベリジニル]プロピル }_4-ピぺリジンカル ポキサミド
参考例 32-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 65%。
1腿 R (CDC13) (51.17-1.35 (2H, m), 1.45-4.89 (13H, m), 2.05 (3H, s)， 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m)， 3.08 (2H， dt, J=6.0, 5.7Hz), 3.29 (3H, s)， 3.41 (2H, t， J=5.7Hz), 3.57-3.82 (3H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 5.04 (1H, t, J=5.7Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.17 (1H, d, J=1.8Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.72-7.78 (2H, m).
実施例 47
1 -ァセチル -N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- N_[3- (4- - [(4 -メ卜キシ- 1-ピペリ ジニル）スルホニル]ベンジル ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジンカルボキ サミド塩酸塩
参考例 33-2で得られた化合物を用いて、 実施例 4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 78%。 'H R (CDCI3) (51.15-1.40 (2H, m), 1.45-2.02 (15H, m)， 2.05 (3H, s)， 2.21-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.2Hz), 2.74-3.03 (5H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.26 (3H, m), 3.59-3.85 (3H, m), 4.42-4.60 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J-12.0, 2.0Hz), 7.18 (1H， d, J-2.0Hz), 7.20-7.35 (3H, m)， 7.60-7.71 (2H， m). '
実施例 48
2- (4-{[l- (3- { [(卜ァセチル -4-ピぺリジニル）カルボニル] [3 -クロロ- 4 -メチルフ ェニル]アミノ }プロピル) -4-ピぺリジニル]メチル }フエニル） -2-メチルプロパン 酸
実施例 43で得られた化合物（624mg, 1.00腿 ol)のエタノール（6mL)溶液に IN水酸 化ナトリゥム水溶液 (3. OinL)を加えて 60°Cで 17時間撹拌した。 反応混合物に 1N塩 酸（3. OmL)を加えて減圧濃縮した。 残留物に水（lOmLうを加えてジクロ
(20mLX3)で抽出した。 有機層を減圧濃縮し、 残留物を力
(シリカゲル， ジクロロメタン/メタノール =1/0—4/1) で精製して表題化合物 (133mg, 0.22廳 0 '収率 2 )を淡黄色アモルファスとして得た。
'Η NMR (CDC13) δ 1.45-2.15 (11H， m), 1.54 (6Η, s), 2.05 (3H， s), 2.15-2.55 (6H， m), 2.42 (3H, s)， 2.7-2.95 (3H, m), 3.35 (2H, br d， J=9.8Hz), 3.55-3.85 (3H， m), 4.52 (1H, br d, J-H.OHz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.9, 7.9Hz), 7.22。(1H, d, J=1.9Hz), 7.33 (1H， d, J=7.9Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz). '
実施例 49
1 -ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- {3- [4- (4 - {[(2-ヒドロキシプロピ ル）アミノ]スルホ二ル}ベンジル） -卜ピペリジニル]プロピル } -4-ピペリジンカル ポキサミド ，
参考例 34-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 74¾。
l NMR (CDC13) (51.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.90 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.43 (4H, m)， 2.42 (3H, s)， 2.59 (2H, d， J=6.6Hz), 2.73-2.94 (3H, m)， 3.00-3.12 (1H, m)， 3.57-3.97 (4H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 6.96 (1H， dd， J-8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, , d, 1=2.1Hz), 7.24-7.33 (3H, m), 7.72-7.79 (2H, m).
実施例 50
1 -ァセチル- N - (3 -クロ口 +メチルフェニル） -N- (3- {4- [4 -（ { [ (卜ヒドロキシシク 口へキシル）メチル]ァミノ }スルホニル)ベンジル] -卜ピぺリジニル }プロピル) -4- ピぺリジンカルポキサミド
参考例 35- 2で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 68%。
[H NMR (CDC13) δ 1.10-1.95 (25Η, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m)， 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-2.95 (4H, m), 3.50-3.87 (3H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 4.77-4.93 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.18 (1H, dm J=2.2Hz), 7.22-7.33 (3H, m), 7.70-7.79 (2H, m) .
実施例 51-1
1 -ァセチル- N- (3 -ク口口- 4 -メチルフエニル） - N {3 - [4- (4 -シァノベンジル)ピぺリ ジン- 1 -ィル]プロピル }ピペリジン- 4 -カルボキサミド
卜ァセチル -N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -N- (3-クロ口プロピル）ピペリジン - 4 -力ルポキサミド（4.46g， 12.0讓 ol)、 4- (ピペリジン -4-ィルメチル）ベンゾニト リル塩酸塩 (2.37g, lO.Ommol), ヨウ化カリウム（1.99g, 12.0讓。1)、 炭酸カリウム (5.53g, 40.0讓 ol)、 ァセトニトリル（50mL；)、 N， N-ジメチルホルムアミド（50mL)の 混合物を 100°Cで 6時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 酢酸ェチル (80mL)を 加えて、 水（20mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（lOmLX 2)、 飽和食塩水（10mL)で洗 浄した。 有機層を減圧濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 100g, 酢酸ェチル /メタノール =1/0→4/1)で精製して表題化合物（4.00g， 7.47腿01, 収率 75 )を無色アモルファスとして得た。 '
Ή NMR (CDC13) 8 1.1-1.9 (13H, ) , 2.05 (3Η, s)， 2.15-2.45 (2Η, m)， 2.27 (2H, t, J-7.4Hz), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz)， 2.7-2.95 (3H， m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.4Hz), 4.52 (1H, br d， J=12.8Hz), 6.95 (1H, dd, 1=2.2, 8.0Hz), 7.17 (1H, d， J=2.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.56 (2H, d, J-8.2Hz). 実施例 51-2
卜ァセチル- N - [3-(4-{4- [(Z)-アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンジル }ピペリ ジン- 1-ィル）プロピル]- N-(3 -ク口口- 4-メチルフエニル）ピペリジン- 4-カルボキ サミド
実施例 51-1で得られた化合物（1605mg， 3.00腿 ol)のエタノール（15mL)溶液にヒ ドロキシルァミン塩酸塩（417mg, 6.00腿01)と重曹（50411¾, 6.00腿 ol)を加えて 70°Cで 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル (80mL)を加えて、 1N水 酸化ナトリウム水溶液（15, 1 OmL)、 飽和食塩水（1 OmL)で洗浄した。 有機層を減圧濃 縮し、 残留物をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル 100g, 酢酸ェチル /メ夕 ノール =1/0→9/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮後、 残留物を酢酸ェチル-メタノ ールから再結晶化して表題化合物（1824mg)を白色固体として得た。
Ή NMR (CDC13) 8 1.1-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.6Hz), 2.41 (3H， s)， 2.53 (2H, d, J=6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J-7.7Hz)? 3.75 (1H， br d, J=13.8Hz), 4.51 (1H, br d, J=12:8Hz)， 4.84 (2H, br s, N¾), 6.96 (1H， dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.15 (2H, d, J-8.5Hz), 7.17 (1H， d， J=2.0Hz), 7.27 (1H, d, J=8.0Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5Hz).
実施例 51 - 3
1 -ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- N- (3- {4- [4-(5-ォキソ -2， 5-ジヒド 口- 1， 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3_ィル）ベンジル] -卜ピペリジニル }プロピル）- 4-ピ ペリジンカルポキサミド
実施例 51-2 で得られた化合物（455mg， 0.80醒 ol)のジォキサン（10mL)溶液に 1， -力ルポニルジイミダゾール（156mg, 0.96醒 ol)を加えて 100°Cで 3時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 水を加えジクロロメタン（3回）で抽出した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル 50g, ジクロロメタン/メタノール =1/0→0/1)で精製して表題化合物 (231mg, 0.39mmol, 収率 49%)を無色アモルファスとして得た。
Ή NMR (CDC13) δ 0.8-2.9 (20Η, ηι), 1.93 (3H, s)， 2.39 (3H, s)， 3.3-4.1 (5H, m)， 4.3-4.5 (1H, m)， 6.65-6.95 (2H, m)， 6.92 (1H, d, J=6.6Hz), 7.15 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz), 7.4-7.7 (2H, m). 実施例 52
1-ァセチル- N-(3-クロ口- 4-メチルフエニル) -N -（3 - {4 - [4 -（5-メチル -1,2， 4 -ォキ サジァゾール -3-ィル）ベンジル] -卜ピペリジニル }プロピル)- 4-ピペリジンカルボ キサミド
実施例 5卜 2 で得られた化合物（341mg, 0.60醒 ol)と無水酢酸（5mL)の混合物を 100 で 1時間、 150°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル (40mL) を加えて、 IN 7K酸化ナトリウム水溶液（10, 5mL)、 飽和食塩水（5mL)で洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル 40g， へ キサン/酢酸ェチル =3/1→1/3)で精製して表題化合物（123mg, 0.21mmol, 収率 35%) を淡黄色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.7Hz), 2.42 (3H, s)， 2.57 (2H, d, J=6.2Hz), 2.65 (3H, s), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=l 3.0Hz), 4.51 (1H, br d, J=l 3.0Hz), 6.96 (1H, dd， J=2.2, 8.2Hz), 7.18 (1H, d， J=2.2Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.96 (2H, d, J=8.3Hz).
実施例 53
1 -ァセチル- N - (3-ク口ロ- 4-メチルフエニル) -N- [3- (4- {4- [ (3 -ヒド口キシ- 1 -ピ口 リジニル）スルホニル]ベンジル ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジンカルボ キサミド
参考例 36-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 78%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.13-2.03 (15H, m)， 2.04 (3H, s), 2.18-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d， J=5.8Hz), 2.63-2.97 (3H, m), 3.17-3.50 (4H, m), 3.55-3.84 (3H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, dd， J-8.0, 1.8Hz)， 7.17 (1H, d， J=1.8Hz), 7.23-7.33 (3 , m), 7.70-7.80 (2H, m) .
実施例 54
1 -ァセチル- N- (3_クロ口- 4-メチルフエニル） -N- [3- (4- {4- [ (4-ヒドロキシ- 4-メチ ル-卜ピペリジニル）スルホニル]ベンジル }-1-ピベリジニル）プロピル]- 4-ピペリ ジンカルボキサミド 参考例 37-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 7«。
Ή NMR (CDC13) 51.01 (1H, br s)， 1.18-1.36 (2H, m), 1.23 (3H， s)， 1.53-1.88 (15H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s)， 2.58 (2H, d, J=6.3Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 2.78-2.90 (3H, m)， 3.45-3.56 (2H， m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.96 (1H， dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.' 18 (1H, d, J-2.1Hz), 7.24-7.31 (3H, m), 7.63-7.69 (2H， m).
実施例 55
1 -ァセチル - N- (3-クロ口 -4-メチルフエニル） -N- {3- [4- (4 - { [ (2-ヒドロキシ- 1 , 1 - ジメチルェチル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル) -1-ピぺリジニル]プロピル } -4-ピ ペリジン力ルポキサミド
参考例 38-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 6 。
匪 R (CDC13) 51.14 (6H, s)， 1.18-1.35 (2H, m), 1.44-1.89 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m)， 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.6Hz), 2.77-2.95 (3H, m), 3.46 (2H, s)， 3.58-3.82 (3H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 4.80 (1H, s),
6.95 (1H, dd, J=8.1， 1.8Hz), 7.17 (1H, d, J=1.8Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.77-7.83 (2H, m) .
実施例 56
1-ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -N-{3- [4- (4- { [ェチル（2-ヒドロキシ ェチル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル) -1-ピペリジニル]プロピル }- 4-ピペリジン 力ルポキサミド
参考例 39-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 100%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.38 (2Η, m), 1.15 (3H, t， J=7.2Hz), 1.40-1.90 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.19-2.46 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-2.94 (3H, m), 3.21-3.44 (4H, m), 3.55-3.83 (5H, m), 4.42-4.60 (1H, m)，
6.96 (1H， dd, J=8.0, ·2.2Ηζ), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.68-7.76 (2H, m) . 実施例 57
1-ァセチル- N- (3 -クロ口 -4-メチルフエニル) -N- {3- [4- (4- {[ (2 -ヒドロキシ- 2-メ チルプロピル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル） -卜ピペリジニル]プロピル }- 4-ピぺ リジン力ルポキサミド
参考例 40-2で得られた化合物を用いて、 実施例' 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 83%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.18-1.33 (2Η, m), 1.24 (6H, s)， 1.44-1.89 (12H, m), 2.05 (3H, s)， 2.23-2.45 (4H, m) , 2.42 (3H, s)， 2.58 (2H, d, J=6.3Hz), 2.78-2.92 (2H, m), 2.89 (2H, d， J=6.3Hz), 3.56-3.88 (3H, m), 4.46-4.58 (1H, m), 4.88 (1H, t， 6.3Hz), 6.96 (1H, dd， J=8.1, 2.1Hz), 7.17 (1H， d, J=2.1Hz), 7.24-7.74 (3H, m), 7-72-7.78 (2H, m).
実施例 58
1 -ァセチル- N- (3-ク口ロ- 4-メチルフエ二ル）- N- { 3- [4- (4- { [4- (メトキシィミ ノ） -卜ピペリジニル]スルホ二ル}ベンジル) -卜ピペリジニル]プロピル } -4-ピぺリ ジンカルボキサミド
参考例 41- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 66%。
'Η醒 R (CDC13) (51.16-1.35 (2H, m), 1.44-1.88 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H， d， J=6.6Hz), 2.67 (2H, t, J=6.0Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.12 (2H， t, J=6.0Hz), 3.19 (2H, t, J=6.0Hz), 3.59-3.69 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.78 (3H, s)， 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.18 (1H, d, J=1.8Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, m).
実施例 59-1
4' - [(卜 {3_[[α-ァセチルビペリジン- 4-ィル）カルボニル] (3-クロ口- 4-メチルフ ェニル）ァミノ]プロピル }ピペリジン- 4-ィル）メチル ]- 1, Γ -ビフエエル- 4-カルボ ン酸メチル
1 -ァセチル- Ν- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -Ν- (3-ク口口プロピル）ピぺリジン -4 -力ルポキサミド（1114mg， 3.00mmol)、 参考例 42-2 で得られた化合物（774mg, 2.50mmol)、ヨウ化カリウム（498mg， 3.00腿 ol)、炭酸カリウム（1382mg， lO.Ommol), ァセトニトリル（12.5mL)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（12.5mL)の混合物を 100°Cで 6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸ェチル (40mL)を加えて、水（10mL)、 飽和食塩水（5mLX2)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグ ラフィー （シリカゲル 30g， 酢酸ェチル /メタノール =1/0—4/1) で精製して表題化 合物（1143mg， 1.77mmol, 収率 71%)を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή NMR (CDC13) 51.1-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s)， 2.57 (2H, d， J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz),' 3.76 (1H, br d, J=12.8Hz), 3.94 (3H, s), 4.51 (1H, br d, J=12.0Hz)， 6.96 (1H, dd， J-2.0, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz), 8.09 (2H, d, J-8.4Hz).
実施例 59-2
4' -{[1- (3- {[(1-ァセチル- 4-ピぺリジニル）力ルポニル] [3-クロロ- 4-メチルフエ ニル]アミノ}プロピル)- 4-ピペリジニル]メチル } - 1， Γ-ピフエニル- 4-カルボン酸 実施例 59-1 で得られた化合物（322mg， 0.50mmol)のメタノール（5mL)溶液に 1N 水酸化ナトリウム水溶液（l.OOmL)を加えて 60°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸（l.OOmL)を加えて減圧濃縮した。 残留物に水（15niL)を加えてジクロロメタ ンで（30mL, 15mLX2)で抽出した。.有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過、 減圧 濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル， ジクロロメタン/メ 夕ノール =1/0—2/1) で精製して表題化合物（312mg， 0.50画 ol， 収率 99%)を無色ァ モルファスとして得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.5-2.1 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.15-2.5 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.6-2.95 (5H, m)， 3.3-3.85 (5H, m), 4.51 (1H, br d, J=13.6Hz), 6.95-7.25 (5H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.0Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz). 実施例 60
1-ァセチル- N- (3-ク口ロ- 4-メチルフエニル) -N- (3 - {4 - [4- (4-モルホリニルスルホ ニル)ベンジル] -1 -ピペリジニル }プ口ピル) -4-ピぺリジンカルボキサミド 参考例 43-2で得られた化合物を用いて、実施例 45と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 71%。 Ή NMR (CDCI3) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.05 (3H, s)， 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.6Hz), 2.42 (3H, s)， 2.60 (2H, d, J=6.2Hz), 2.7-3.05 (7H, m), 3.55-3.85 (5H, m), 3.64 (2Η,' t, J=7.7Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.6Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d， J=8.0Hz), 7.30 (2H, d， J=8.4Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例 61 ' 卜ァセチル- N- (3- {4- [4- (3-ァミノ -3-ォキソプ口ピル）ベンジル] -卜ピベリジ二 ル}プロピル）- N- (3-クロ口- 4 -メチルフエニル） -4-ピぺリジンカルポキサミド 参考例 44- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 61%。
Ή NMR (CDC13) 1.16 - 1.86 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.47 (2H， d, J-6.9Hz), 2.51 (2H, t， J=7.8Hz), 2.76-2.89 (3H, m), 2.94 (2H, t, J=7.8Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m)， 4.45-4.57 (1H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J-8.1, 2.4Hz), 7.01-7.14 (4H, m), 7.16 (1H, d， J-2.4Hz), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz).
実施例 62
1-ァセチル- N- (3 -クロ口 - 4-メチルフェニル) -N- (3- {4- [4 - (3-ピリジニル）ベンジ ル] -1-ピペリジニル }プロピル) -4-ピぺリジン力ルポキサミド
参考例 45-2で得られた化合物を用いて、'実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 73%。
'HNMR (CDC13) δ 1.20-1.35 (2Η, m), 1.45-1.89 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.70-3.80 (1H， m), 4.45-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.1, .1Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.34 (1H, ddd, J=8.1, .8, 0.6Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.84 (1H, ddd， J=8.1, 2.4, 1.8Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz), 8.82 (1H, dd, J=2.4, 0.6Hz).
実施例 63
3 - (4- {[1-(3-{[ (1 -ァセチル -4-ピぺリジニル）力ルポニル] [3 -クロロ- 4-メチルフ ェニル]アミノ}プロピル) -4-ピペリジニル]メチル }フエ二ル）プロパン酸ェチル 6
68
参考例 46 - 2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 75%。
Ή NMR (CDC13) 51.12— 1.90 (13H, m), 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H， m)， 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.2Hz), 2.59 (2H, t, J=8.0Hz), 2.75-2.93 (3H, m)， 2.91 (2H, t, J=8.0Hz)， 3.56-3.83 (3H, m), 4.13 (2H, q， J=7.0Hz), 4. 4-4.58 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.00-7.14 (4H, m), 7.17 (1H, d, J-2.2Hz), 7.28 (1H, d， J=8.2Hz).
実施例 64
3- (4- {[1-(3-{[ (卜ァセチル- 4-ピぺリジニル）力ルポニル] [3-ク口口- 4 -メチルフ ェニリレ]アミノ}プロピル)- 4 -ピベリジニル]メチル }フエ二ル）プロパン酸 ' 実施例 63で得られた化合物を用いて、実施例 24と同様にして表題化合物を合成し た。 収率 19¾o
Ή NMR (CD30D) <? 1.40-2.00 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.38-2.52 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.53 (2H， t, J=7.5Hz), 2.59 (2 , d， J=6.6Hz), 2.83-2.96 (3H, m), 2.87 (2H, t, J=7.5Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.65-3.90 (3H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 7.45 (1H, d, J=8.1Hz), 7.46 (1H, d, J=2.4Hz).
実施例 65 ·
1 -ァセチル- N - (3 -クロ口- 4-メチルフエニル） - N- (3- {4- [4- (2-ピリジニル）ベンジ ル]- 1 -ピペリジニル }プロピル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミド
参考例 47 - 2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 76%。
Ή NMR (CDC13) 51.16-1.91 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H， d, J=6.6Hz), 2.74-2.93 (3H, m), 3.55-3.83 (3H, m) , 4.40-4.58 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.18 (1H, d, J-2.2Hz), 7.18-7.31 (4H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.85-7.93 (2H, m), 8.64-8.70 (1H, m) .
実施例 66-1
1 -ァセチル- N- (3 - {4 - [4 - (4-ァミノ -4 -ォキソブ夕ノィル）ベンジル] -1 -ピペリジニ ル}プロピル）- N- (3-クロ口- 4 -メチルフエ二ル）- 4-ピぺリジンカルボキサミド 参考例 48-3で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 18%。 '
Ή NMR (CDC13) (51.10-1.91 (13H, m)， 2.04 (3H, s), 2.20-2.46 (4H, m), 2.41 (3H, s)， 2.57 (2H, d, J-6.0Hz), 2.66 (2H, t, J=6.6Hz), 2.73-2.93 (3H, m)， 3.35 (2H, t， J=6.6Hz), 3.55-3.85 (3H, m), 4.42-4.60 (1H, ni)， 5.25-5.90 (2H， m), 6.96 (III, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.84-7.94 (2H, m). 実施例 66-2
卜ァセチル- N_ [3- (4- {4 - [(IE) -4-ァミノ- N -エトキシ- 4 -ォキソブタンィミドイル] ベンジル } -卜ピぺリジニル）プ口ピル] -N- (3-クロ口 -4-メチルフエニル) -4-ピぺリ ジン力ルポキサミド
実施例 66-1で得られた化合物を用いて、実施例 18と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 74%。
Ή NMR (CDC13) 51.17-1.90 (13H, m)， 1.32 (3H, t， J=7.2Hz), 2.04 (3H, s)， 2.19-2.56 (8H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.93 (3H， m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.56-3.84 (3H, m), 4.24 (2H， q， J=7.2Hz), 4.44-4.58 (1H， m)， 5.15-5.33 (1H, HI), 5.52-5.74 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.08-7.17 (2H, m)， 7.17 (1H， d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.59 (2H, m) .
実施例 67
1 -ァセチル -N - (3- {4- [4- (4-ァミノ -N-ヒドロキシ- 4-ォキソブタンイミドイル）ベ ンジル] -卜ピペリジニル }プロピル）- N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル ) -4-ピペリジ ンカルボキサミド
実施例 66-1で得られた化合物を用いて、実施例 11と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 34 。
Ή NMR (CDC13) (51.20-1.93 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.48-2.58 (4H， m), 2.77-2.90 (3H, m), 3.10 (3H, t, J=7.5Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 3.69-3.80 (1H， m), 4.45-4.56 (1H, m)， 5.44-5.57 (1H, m), 5.95-6.10 (1H， m)， 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=2.1Hz), 7.26 (1H, d， J=8.1Hz), 7.49-7.55 (2H, m) .
実施 68-1 4'-[(l-{3-[[ (1-ァセチルピぺリジン- 4 -ィル）力ルポニル] (3-ク口ロ- 4-メチルフ ェニル）ァミノ]プロピル }ピぺリジン- 4-ィル）メチル] - 1 , Γ -ピフエニル -3-力ルポ ン酸メチル
参考例 49-2で得られた化合物を用いて、実施例 59-1と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 67%。
Ή NMR (CDC13) 51.1-2.0 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J-7.7Hz), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, d, J=6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t， J=7.9Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.6Hz), 3.95 (3H, s), 4.51 (1H, br d, J=14.0Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.18 (1H， d, J=2.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, t, J=7.9Hz), 7.53 (2H, d， J=8.4Hz), 7.77 (1H， m), 7.99 (1H, m), 8.26 (1H, m) .
実施例 68-2
4' - {[1- (3_{[(1-ァセチル- 4-ピベリジニル）カルボニル] [3-クロ口- 4-メチルフエ エル]アミノ }プロピル) +ピぺリジニル]メチル } - 1， Γ -ビフェニル- 3-力ルポン酸 実施例 68-1で得られた化合物を用いて、実施例 59-2と同様にして表題化合物を 合成した。 収 73¾。
Ή NMR (CDC13) δ 1.45-2.1 (11H, m), 2.01 (3H, s)， 2.15-2.95 (9H, m)， 2.24 (3H, s), 3.35-3.85 (5H, in), 4.49 (1H, br d， J=14.2Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.1-7.25 (3H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 7.67 (1H， d, J=7.8Hz), 8.01 (1H, d, J=7.8Hz), 8.29 (1H, s).
実施例 69
卜ァセチル -N- (3- {4- [4- (2 -アミノ- 2-ォキソエトキシ）ベンジル] -1-ピベリジ二 ル}プロピル)- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -4-ピペリジン力ルポキサミド 参考例 50- 4で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 56%。
^NMR (CDC13) δ 1.14-1.30 (2H， m), 1.36-1.86 (11H, m), 2.04 (3H， s)， '2.21-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.46 (2H, d, J=6.9Hz), 2.76-2.90 (3H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.47 (2H, s)， 5.48-5.68 (1H, m), 6.44-6.62 (1H, m), 6.79-6.85 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8， 2.4Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=2.4Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8z).
実施例 70
卜ァセチル- N- [3- (4- {4- [ (4-ァセチル- 1-ピペラジニル）スルホニル]ベンジル } -卜 ピぺリジニル）プロピル] -N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -4-ピぺリジンカルポキ サミド
参考例 51で得られた化合物（635mg, 1.38IMIO1)のメタノール (lOmL)溶液に 1M炭酸 力リゥム溶液 (3mL)を加え一晩攪拌した。 飽和食塩水（10mL)を加えメタノールを留 去後、水層を酢酸ェチルで 5回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後減圧濃縮して 1-ァセチル- 4- ({4_ [(ピペリジン -4-ィル）メチル]フエ二 ル}スルホ：!ル）ピぺラジン（317mg)を得た。 この化合物を用いて、 実施例 1 と同様 にして表題化合物を無色ァモルファスとして得た。 収率 39% ( 工程）。
'H MR (CDC13) δΐ.18-1.36 (2Η, m), 1.45-1.98 (11H， m), 2.04 (6H， s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 2.95-3.03 (4H, III)， 3.55 (2H, t, J=5.1Hz), 3.63 (2H, t， J=7.8Hz)， 3.70 (2H, t, J=5.1Hz), 3.70-3.81 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.16 (1H, d， J=2.0Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.0Hz).
実施例 71 '
卜ァセチル- N_[3 - (4- {[4'- (ァミノ力ルポニル） - 1, Γ -ビフエニル- 4-ィル]メチ ル} -卜ピペリジニル）プロピル]- N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル） -4-ピぺリジン力 ルポキサミド
実施例 59 - 2で得られた化合物（200mg， 0.32mmol)と 卜ヒドロキシベンゾトリァ ゾール（43mg, 0.32腿 ol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に氷冷撹拌下、 塩 化アンモニゥム（25mg， 0.47mmol)、 トリェチルァミン（0.066mL, 0.47腿01)、 卜 [3- (ジメチルアミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボジィミ ド塩酸塩（91mg, 0.47mraol)を順に加えて室温で 18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸ェ チル (40mL)を加えて飽和重曹水（10mLX3)、 飽和食塩水（10mL)で洗浄した。 有機層 を減圧濃縮後、 残留物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル， 酢酸ェチル / メタノール =1/0→9/1)で精製して表題化合物（179mg, 0.28醒 ol, 収率 90%)を無色 アモルファスとして得た。 'H匪 R (CDCI3) δ 1.1-1.95 (13H, ra)， 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s)， 2.57 (2H, d， J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H， t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.0Hz), 4.51 (1H， br d, J=13.2Hz), 5.4-6.4- (2H, br, CONH2), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz) , 7.18 (1H, d， J=2.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.53 (2H， d, 8.1Hz), 7.66 (2H， d, J=8.2Hz), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例 72
1 -ァセチル」 N- (3-クロ口 -4-メチルフエニル） -N- (3- {4- [4- (2-ヒドロキシェトキ シ）ベンジル] -卜ピぺリジニル }プロピル) -4-ピぺリジンカルポキサミド
参考例 52-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 56%。
Ή NMR (CDC13) (51.10-1.88 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.18-2.49 (6H, m), 2.42 (3H, s)， 2.75-2.83 (3H， m), 3.56-3.84 (3H, m)， 2.89-4.00 (2H, m), 4.01-4.11 (2H, m), 4.43-4.66 (1H， m), 6.78-6.87 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.17 (1H， d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz).
実施例 73
1 -ァセチル -N - (3「ク口口- 4-メチルフエニル） -N- (3- {4- [4- (N- 卜キシ- 3-ヒドロ キシプロパンィミドイル）ベンジル] - 1-ピぺリジニル }プロピル) -4-ピぺリジン力 ルポキサミド
参考例 53-3で得られた化合物を用いて、実施例 70と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 62%。
Ή NMR (CDC13) 51.16-1.36 (2H, m), 1.32 (3H， t, J=6.9Hz)， 1.39-1.93 (11H, m), 2.04 (3H, s)， 2.20-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.06 (2H, t, J=6.6Hz), 3.58-3.68 (2H, m), 3.70-3.81 (1H， m), 3.86 (2H， t, J=6.6Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.1， 1.8Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=1.8Hz), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.52-7.61 (2H, m) .
実施例 74
卜ァセチル- N -（3-ク口ロ- 4-メチルフェニル） -N- [3- (4- {4- [ (2 -ヒドロキシェチル） チォ]ベンジル } -卜ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジンカルボキサミド 参考例 54-2で得られた化合物を用いて、実施例 45と同様の方法で表題化合物を 合成した。 収率 75%。
'Η NMR (CDC13) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.05 (3H, s)， 2.2-2.5 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.7Hz), 2.42 (3H， s)， 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.08 (2H, t, J=5.9Hz), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.72 (2H, t, J=5.9Hz)， 3.65-3.85 (1H, m), 4.52 (1Ή, br d， J=13.2Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8. lHz)， 7.06 (2H, d, J-8. Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H， d, J=8.1Hz), 7.31 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例 75-1
4- [ (l-{3- [ [ (1-ァセチルピぺリジン- 4-ィル）力ルポニル] (3 -ク口口- 4-メチルフエ ニル）ァミノ]プロピル }ピぺリジン- 4 -ィル）メチル]安息香酸メチル
参考例 55で得られた化合物を用いて、実施例 45と同搽にして表題化合物を合成 した。 収率 77%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-2.1 (13H, m)， 2.04 (3H, s)， 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s)， 2.57 (2H, d， J=6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.75 (1H, br d, J=13.8Hz), 3.90 (3H, s), 4.51 (1H, br d， J=14.0Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3Hz), 7.28 (1H, d， J=8.1Hz), 7.94 (2H, d, J=8.3Hz) .
実施例 75-2
4 - [(1-{3 - [[(卜ァセチルピペリジン- 4 -ィル）力ルポニル] (3 -クロ口- 4-メチルフエ ニル）ァミノ]プロピル }ピぺリジン- 4 -ィル）メチル]安葛香酸
実施例 75-1で得られた化合物を用いて、実施例 59-2と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 67%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.4-2.1 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.1-2.45 (4H, m), 2.27 (3H, s)， 2.5-2.9 (5H, m), 3.2-3.45 (2H, m)， 3.45-3.8 (3H, m), 4.49 (1H, br d, J=13.4Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 7.03 (1H, d, J=8. lHz)， 7.08 (2H, d， J=8.0Hz), 7.12 (1H, d, J=2.1Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz). 1 -ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- (3- {4- [4- (ヒド口キシメチル）ベ ンジル ]-1-ピペリジニル }プロピル) - 4-ピぺリジンカルボキサミド
実施例 75-2で得られた化合物（443mg， 0.80醒01)の N, N -ジメチルホルムアミド (5mL)溶液に 1， Γ -カルボ二ルジィミダゾール（389mg, 2.40mmol)を加えて室温で 18 時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム（151mg， 3.99匪01)の水溶液(5111 に加えて室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 1N塩酸（12. OmL)を加えて室温で 30分撹 拌後した。 氷冷下、 1N水酸化ナトリウム溶液 (12. OmL)を加えて減圧濃縮した。 残 留物に酢酸ェチル（40mL)を加えて水（10mL)、飽和食塩水（10mL)で洗浄した。有機層 を減圧濃縮後、 残留物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル， へキサン/酢 酸ェチル =1/1—0/1)で精製、 さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， 酢酸 ェチル /メタノール =1/0→1/1)で再精製して表題化合物（292mg, 0.54mmol, 収率 68¾)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.05 (3H， s)， 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.63 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H， br d， J=12.8Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.66 (2H， s)， 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 7.12 (2H, d, J二 8.1Hz)， 7.18 (1H, d， J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz).
実施例 76
1 -ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- [3- (4- {4- [ (2 -ヒドロキシェチル） スルホニル]ベンジル } -1 -ピペリジニル）プ口ピル] -4-ピぺリジン力ルポキサミド 実施例 74で得られた化合物（586mg, 1.00臓 ol)のメタノール（10mL)溶液に氷冷撹 拌下、ォキソン（922mg)の水溶液 (5mL)を加えて室温で 6時間撹拌した。反応混合物 に氷冷下、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液（5mL)と飽和重曹水（20mL)を加えて、 有機 溶媒を減圧留去後、 ジクロロメタン（20mLX3)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー (NHシ リカゲル， 酢酸ェチル /メ夕ノール =1/0→9/1)で精製して表題化合物（477mg， 0.77mmol, 収率 77%)を無色アモルファスとして得た。
'11丽11 (CDC13) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s)， 2.62 (2H, d， J=6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.35 (2H， t， J=5.3Hz), 3.64 (2H, t， J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.3Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.96 (1H, dd, 1=2.2, 7.8Hz) , 7.17 (1H, d， J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.34 (2H， d, J=8.5Hz), 7.83 (2H, d， J=8.5Hz).
実施例 77
卜ァセチル -N- (3_クロ口 - 4_メチルフエ二ル)- N_ { 3- [4- (4- { [ (3-ヒドロキシプロピ ル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル） -卜ピベリジニル]プロピル }- 4-ピぺリジンカル ポキサミド
参考例 56で得られた化合物を用いて、実施例 70と同様にして表題化合物を無色ァ モルファスとして得た。 収率 43% (2工程）。
'HNMR (CDC13) δ 1.18-1.35 (2Η, m), 1.48-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.43 (4H, m), 2.42 (3H， s)， 2.59 (2H, d， J=6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.11 (2H, q, J=6.0Hz), 3.63 (2H, t, J=7.4Hz), 3.70 (2H, t, J=5.7Hz), 3.70-3.82 (1H, m), 4.45-4.55 (1H， m), 5.10 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.9Hz)， 7.16 (1H, d， J=1.9Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.75 (2H, d, J=8.1Hz).
実施例 78
ァセチル - N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル） - N- [3- (4- {4- [ (2-ヒドロキシェチ ル） (メチルスルホニル)ァミノ]ベンジル }-1 -ピベリジニル）プロピル] -4-ピベリジ ンカルボキサミド
参考例 57- 2で得られた化合物（248mg, 0.60腿 ol)のメタノール（lOmL)溶液に 4N塩 酸/酢酸ェチル溶液 (lmL)を加え一晩攪拌した。溶媒を留去して 4-{4- [(2-ヒドロキ シェチル）（メチルスルホニル）ァミノ]ベンジル }ピペリジン塩酸塩を得た。 この化 合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。 収率 63% (2工程）。
'11匪1 (CDC13) δ 1.18-1.33 (2Η, m), 1.45-1.95 (11H, m), 2.01 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 2.97 (3H, s), 3.58-3.70 (4H, m)， 3.70-3.83 (1H, m), 3.81 (2H, t, J=5.3Hz), 4.47-4.56 (1H, m)， 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.13-7.18 (3H, m), 7.23-7.32 (3H, m). 実施例 79 [ (4 - {[1-(3-{[ (1-ァセチル - 4_ピぺリジニル）力ルポニル] [3-クロ口 - 4-メチルフエ ニル]アミノ }プロピル) - 4-ピぺリジニル]メチル }フェニル)チォ]酢酸ェチル
1-ァセチル -N- (3-クロロ- 4-メチルフエニル) -N- (3-クロ口プロピル）ピぺリジン - 4 -力ルポキサミド（2.23g， 6.0腿 ol)、 参考例 58 - 2で得られた化合物（1.25g)、 ョ ゥ化カリウム（l.OOg, 6.0IMO1)、 炭酸水素ナトリウム（2.02g， 24.0腿 ol)、 ァセト 二トリル (30mL)の混合物を 100°Cで 18時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 酢酸ェチル（160mL)を加えて、 水（40mL)、 飽和食塩水（20mL)で洗浄した。 有機層を 減圧濃縮し、 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸ェチル /メタノ ール =100/0—50/50)で精製後、 さらにカラムクロマトグラフィー（NH シリカゲル， へキサン/酢酸ェチル =80/20→0/100)で再精製して表題化合物（1.52g, 2.4mmol, 収率 61%)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) 6 1.05-1.9 (13H, m), 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 2.05 (3H， s), 2.2-2.5 (2H， m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d， J=6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m)， 3.60 (2H, s)， 3.63 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H， br d, J=14.4Hz), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 4.52 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.1, 7.9Hz), 7.06 (2H, d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=7.9Hz)， 7.33 (2H, d， J=8.6Hz).
実施例 80
[卜 (3-{[ (卜ァセチル -4-ピベリジニル）力ルポニル] [3 -クロ口- 4-メチルフエ ニル]アミノ }プロピル) - 4-ピぺリジニル]メチル }フエニル）チォ]酢酸
実施例 79 で得られた化合物（1385mg, 2.20mmol)のメタノール（lOmL)溶液に 1N 水酸化ナトリウム水溶液 (4.40mL)を加えて 50°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に 1 塩酸（4.40mL)を加えて減圧濃縮した。 残留物に水（15mL)を加えてジクロロメ夕 ン（30mLX3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル， ジクロロメタン/メタノール =1/0—2/1) で精製して表題化合物（1273mg, 2.12匪01, 収率 96%)を無色ァモルフ ァスとして得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.4-2.1 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.6 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.65-3.0 (3H, m), 3.3-3.85 (5H, m), 3.58 (2H, s)， 4.52 (1H, br d, J=13.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.2Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.23 (1H, d， J=2.1Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例 81
卜ァセチル- N - [3- (4- {4- [ (2-ァミノ - 2-ォキソェチル）チォ]ベンジル } -卜ピぺリジ ニル）プロピル]- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -4-ピペリジンカルボキサミド ' 実施例 80で得られた化合物（420mg， 0.70mmol)と 卜ヒドロキシベジゾトリアゾ —ル（95mg, 0.70腿 ol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に氷冷撹拌下、 塩化 アンモニゥム（56mg, 1.05匪 ol)、 トリェチルァミン（0. 6mL， 1.05匪 oD、 卜 [3- (ジ メチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩（201mg, 1.05minol)を順 に加えて室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 酢酸ェチル (40mL)を 加えて飽和重曹水（lOmL X 3)、飽和食塩水 (lOmL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、 残留物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル， 酢酸ェチル /メタノール =1/0 →9/1)で精製して表題化合物（348mg， 0.58mmol, 収率 83%)を無色アモルファスと して得た。
lR NMR (CDC13) 8 1.05-1.9 (13H, m), 2.04 (3H, s)， 2.15-2.55 (2H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.6Hz)， 2.7-2.95 (3H, m), 3.58 (2H, s)， 3.63 (2H, i, J=7.6Hz), 3.76 (1H， br d， J=13.2Hz), 4.50 (1H， br d, J=13.2Hz) , 5.84 (1H, br s) , 6.73 (1H, br s)， 6.96 (1H， dd, J=2.1, 8.0Hz)， 7.07 (2H， d, J=8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz).
実施例 82
ェチル 4- {[1-(3 - {[(1 ァセチル- 4 ピベリジニル）カルボニル] (3-クロ口- 4-メチ ルフエニル)アミノ }プロピル） -4-ピぺリジニル]メチル }フェニルカルバマート塩 参考例 59で得られた化合物（538mg, 1.48醒 01 )のエタノ一ル（1 OmL)溶液に 4N塩酸/ 酢酸ェチル溶液 (3mL)を加え一晩攪拌した。 溶媒を留去して 4- {4- [(エトキシカル ポニリレ）ァミノ]ベンジル }ピペリジン塩酸塩 414mgを得た。 収率 94%。 この化合物 を用いて、実施例 4と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率 41%。 遊離塩基： 1 H醒 R (CDC13) (51.30 (3H, t， J=7.4Hz), 1.20-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.40 (4H， m), 2.42 (3H, s)， 2.47 (2H, d， J=6.4Hz), 2.80-2.95 (3H, m), 3.58-3.84 (3H, m), 4.22 (2H, q, J=7.4Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 6.59 (1H， brs), 6.95-7.10 (3H, m), 7.16-7.34 (4H, m).
実施例 83
メチル 4-{[l- (3- ァセチル -4 -ピベリジニル）力ルポニル] (3 -クロ口- 4 -メチ ルフエニル）アミノ}プロピル）- 4-ピペリジニル]メチル }フエ二ルカルバマート塩 参考例 60で得られた化合物を用いて、実施例 82と同様にして表題化合物を無色ァ モルファスとして得た。 収率 66%。
遊離塩基： 1 H醒 R (CDC13) δ 1.25-2.00 (13H， m), 2.05 (3H, s)， 2.17-2.40 (4H, m)， 2.42 (3H, s), 2.48 (2H， d, J=5.4Hz), 2.74-3.05 (3H, m), 3.58-3.75 (3H, m), 3.77 (3H, s)， 4.45-4.60 (1H, m), 6.63 (1H, brs); 6.98-7.10 (3H, in), 7.15-7.35 (4H, m) .
実施例 84
1 -ァセチル- N - (3-ク口ロ- 4-メチルフエニル) -N-{3- [4- (4- { [(ェチルァミノ）カル ポニル]アミノ}ベンジル ピペリジニル]プロピル }- 4-ピペリジンカルボキサミ ド塩酸塩
参考例 61で得られた化合物を用いて、実施例 82と同様にして表題化合物を無色ァ モルファスとして得た。 収率 58%。
遊離塩基： 1 H麵 R (CDC13) «51.11 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-2.03 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.53 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.97 (3H, m), 3.24 (2H, quin, J=7.2Hz), 3.65 (2H, t， J=7.4Hz), 3.66-3.83 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.44 (1H, br), 6.95-7.05 (3H， m), 7.15-7.40 (5H, m).
実施例 85
1 -ァセチル -N - (3-クロ口- 4-メチルフエニル) -N - {3- [4 - (4- { [(メチルァミノ）力ル ポニル]アミノ}ベンジル 1)- 1-ピベリジニル]プロピル }- 4_ピぺリジンカルポキサ ミド塩酸塩
参考例 62で得られた化合物を用いて、実施例 82と同様にして表題化合物を無色ァ ：得た。 収率 33%。
遊離塩基： 1 HNMR (CDC13) 51.05-1.40 (2Η, m), 1.40-2.00 (11H, in), 2.05 (3H, s)， 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.65 (2H, d, J=6.6Hz>, 2.81 (3H, d, J=4.8Hz), 2.75-2.92 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.4Hz), 3.65-3.84 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 4.91 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 6.93-7.10 (3H, m), 7.13-7.23 (4H, m).
実施例 86
1 -ァセチル -N- [3_ (4- {4 - [(ァミノカルボ二リレ）ァミノ]ベンジル } -卜ピペリジニル) プロピル] -N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル) -4-ピぺリジン力ルポキサミド 参考例 63で得られた化合物を用いて、実施例 78と同様にして表題化合物を無色ァ モルファスとして得た。 収率 16%。 ,
'H MR (CDCI3) δ 1.15-1.35 (2Η, m), 1.40-1.92 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.37 (4H， m), 2.42 (3H, s)， 2.47 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.6Hz), 3.65-3.83 (1H, m), 4.42-4.58 (1H, m), 4.71 (2H, brs), 6.64 (1H, brs), 6.92-7.13 (3H, m), 7.16-7.33 (4H, m).
実施例 87
卜ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル）- N- {3- [4- (4_{ [(メトキシァミノ）力 ルポニル]アミノ}ベンジル) -卜ピペリジニル]プロピル } -4-ピペリジンカルポキサ ミド塩酸塩
参考例 64で得られた化合物を用いて、実施例 82と同様にして表題化合物を無色ァ モルファスとして得た。 収率 45%。
遊離塩基： 1 H NMR (CDCI3) (51.18-1.45 (2H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s)， 2.48 (2H, d, J=6.6Hz)', 2.73-2.95 (3H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 3.79 (3H, s)， 4.43-4.60 (1H, m), 6.93-7.20 (4H, m), 7.30-7.58 (5H, m) .
実施例 88 .
1 -ァセチル - N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル） - - { 3- [4- (4- { [(エトキシァミノ）力 ルポニル]アミノ}ベンジル) -卜ピペリジニル]プロピル } -4-ピペリジンカルボキサ 5ド 参考例 65で得られた化合物を用いて、実施例 78と同様にして表題化合物を無色ァ 「得た。 収率 74%。
Ή NMR (CDC13) (51.15-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=6.8Hz), 1.45-1.90 (11H, m), 2.05 (3H, s)， 2.22-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s)， 2.47 (2H, d, J=6.2Hz), 2.73-2.95 (3H, in), 3.64 (2H, t, J=8.0Hz), 3.67-3.83 (1H, m), 3.98 (2H, q, J=6.8Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 6.92-7.20 (5H, m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, brs) .
実施例 89
1 -ァセチル -N- (3-クロ口 -4-メチルフエニル) - N- {3- [4- (4 - （イソブトキシアミ ノ）カルボニル]アミノ}ベンジル） -卜ピベリジニル]プロピル 1}-4 -ピペリジン力 ルポキサミド
参考例 66で得られた化合物を用いて、実施例 78と同様にして表題化合物を無色ァ モルファスとして得た。 収率 51%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.01 (6Η, d, J=7.6Hz), 1.10-1.45 (3H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.38 (4H, m)， 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J-6.2Hz), 2.73-2.93 (3H, m), 3.57-3.84 (3H, m), 3.70 (2H, d, J=6.6Hz), 4.43-4.63 (1H, m)， 6.93-7.22 (5H, m), 7.25-7.42 (3H， m) , 7.54 (1H, brs).
実施例 90
卜ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- (3- {4- [4- (4-モルホリニル）ベン ジル] -1-ピペリジニル }プロピル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミドニ塩酸塩 参考例 67で得られた化合物を用いて、 実施例 4と同様にして表題化合物を無色ァ モルファスとして得た。 収率 40%。
遊離塩基： 1 HNMR (CDC13) δ 1.10-1.45 (2Η, m)， 1.45-1.97 (11H, m)， 2.07 (3H, s)， 2.22-2.50 (6H, m), 2.44 (3H, s), 2.76-2.95 (3H, m), 3.14 (4H, t, J=4.8Hz), 3.66 (2H, t, J=7.6Hz), 3.70-3.85 (1H, m) , 3.88 (4H, t， J=4.8Hz), 4.47-4.63 (1H， m), 6.85 (2H, d, J=8.8Hz), 6.94-7.10 (3H, m), 7.15-7.35 (2H, m) . 実施例 91
1-ァセチル -N- (3-クロ口 _4-メチルフェニル） -N- (3- {4- [4- (ジメチルァミノ）ベン ジル] -卜ピペリジニル 1}プロピル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミドニ塩酸塩 参考例 68で得られた化合物を用いて、実施例 82と同様にして表題化合物を無色ァ モルファスとして得た。 収率 43%。
遊離塩基： 1 H NMR (CDC13) δ 1.18-1.45 (2Η, m), 1.50-1.97 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.47 (6H, m), 2.42 (3H， s), 2.75-2.96 (3H, m), 2.91 (6H, s), 3.57-3.84 (3H, m), 4.45-4.60 (1H, m) , 6.68 (2H, d, J=8.8Hz), 6.95-7.05 (3H, m), 7.15-7.35 (2H, m) . ：
実施例 92
卜ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエ二ル）- N- (3- {4- [3 -（4-モルホリニル）ベン ジル] -1-ピペリジニル }プロピル) -4-ピペリジン力ルポキサミド
参考例 69-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 68%。
'H MR (CDC13) 51.15- 1.33 (2H, m)， 1.40-1.86 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.41 ' (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.9Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.12-3.18 (4H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.47-4.56 (1H, m)， 6.64-6.70 (2H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.96 (1H， dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.29 (1H, br s) .
実施例 93
卜ァセチル- N- (3-ク口口- 4 -メチルフエニル） -N- (3-{4- [3- (メチルァミノ）ベンジ ル]-卜ピペリジニル }プロピル)- 4-ピペリジン力ルポキサミド
参考例 70-2で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 62%。
NMR (CDC13) δ 1.16-1.31 (2Η, m) , 1.40-1.87 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-2.90 (3H、 m), 2.83 (3H, s), 3.59-3.68 (2H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.37-6.40 (1H， m), 6.42-6.51 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.09 (1H, t， J=7.5Hz), 7.18 (1H， d, J=2.1Hz), 7.30 (1H, br s).
実施例 94
卜ァセチル- N -（3- (4- (3-ァミノベンジル） -卜ピペリジニル）プロピル）- N -（3-ク口 ロ- 4-メチルフエ二ル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミド 参考例 71で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 77¾。
OMR (CDC13) δ 1.10-1.30 (2Η, m), 1.40-1.85 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.41 (6H, m), 2.42 (3H, s)， 2.77-2.90 (SH, m), 3.53-3.68 (4H， m), 3.71-3.80 (1H, m), 6.46-6.48 (1H, m), 6.49-6.56 (2H, m), 6.96 (1H， dd, J-7.8, 1.8Hz), 7.05 (1H, t, J-7.8Hz), 7.18 (1H， d, J=1.8Hz), 7.29 (ΙΗ,' br s).
実施例 95
1-ァセチル -N - (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N-3- (4- (4- (4 -シァノフエノキシ）ベ ンジル) -卜ピペリジニル）プロピル) -4-ピペリジンカルボキサミド
参考例 72で得られた化合物（1.21 g， 3.09匪01)とトリフルォロ酢酸（10111 のジクロ ロメタン（15mL)溶液を 10分攪拌した。 溶媒を留去して得られる無色粉末をァセト 二トリル（20mL)と N， N-ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、 1_ァセチル -(3- クロ口- 4-メチルフエニル） -N- (3-クロ口プロピル） -4-ピぺリジンカルボキサミド (1.15g， 3.09匪 ol)とヨウ化カリウム（513mg， 3.09匪 ol)と炭酸カリウム（938mg, 6.80匪 ol)を加え 21時間攪拌した。 以下実施例 1と同様にして表題化合物（1.18g， 61%)を合成した。
Ή NMR (CDC13) (51.20-1.90 (13H, m)， 2.05 (3H, s), 2.20-2.60 (4H, m), 2.42 (3H, s)， 2.56 (2H, d, J-6.0Hz), 2.70-3.20 (3H, m), 3.54-3.86 (3H, m), 4.44-4.60 (1H, m), 6.93-7.04 (4H, m), 7.11-7.21 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.55-7.64 (2H, m).
実施例 96
ェチル 4- { [1- (3- { [ (1-ァセチル -4-ピぺリジニル）力ルポニル] -3-ク口口- 4-メチ ルァニリノ }プロピル) - 4 -ピぺリジニル]スルホ二ル}フエ二ルカルバマ一ト 参考例 73- 3で得られた化合物を用いて、 実施例 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 51%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.33 (3Η, t， J-7.2Hz), 1.50-2.05 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (3H, m), 2.42 (3H, s)， 2.74-2.98 (3H, m), 3.55-3.86 (3H, m)， 4.26 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.45-4.58 (1H， m), 6.94 (1H， dd, J=2.2, 7.8Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.59 (2H, d， J=8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz). 実施例 97
卜ァセチル- N- (3-ク口口- 4-メチルフエニル） -N- (3- (4- ( (3- (ジメチルァミノ）フエ ニル）スルホ二ル)- 1-ピベリジニル）プロピル)- 4-ピぺリジンカルボキサミド 参考例 74-3で得られた化合物を用いて、 実施例 1と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 51%。
^丽1 (CDC13) δ 1.50-2.02 (13H， m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.99 (3H， m), 3.02 (6H, s) , 3.57-3.66 (2H, m)， 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.88-6.97 (2H， m), 7.07-7.17 (3H， m)， 7.25-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=5.4, 5.2Hz).
参考例卜 1
tert ブチル 4- [ (4-二ト口フエニル）スルファニル]ピぺリジン-卜カルボキシラ ート
tert ブチル 4 - [(メチルスルホニル）ォキシ]ピペリジン- 1-カルボキラート (23.4g, 83.9醒01)と 4 -二トロチォフエノール（19.5g， 101腿 ol)と炭酸カリウム (17.4g, 126腿 ol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（400mL)混合液を 60°Cにて 13時間 攪拌した。 溶媒を留去して得られる残留物に水（400mL)を加え酢酸ェチルで抽出し, た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムク口マトグラフィ一 (酢酸ェチル /へキサ ン = 1/5—1/4)で精製し表題化合物（25.9g, 91¾)を黄色粉末晶として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.46 (9H， s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.05 (2H, ddd, J=13.6， 10.7, 3.2Hz), 3.42-3.57 (1H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m).
参考例卜 2
tert ブチル 4 - [(4-ァミノフエ二ル）スルファニル]ピ リジン-卜カルボキシラ ート
参考例 1-1 で得られた化合物 （25.9g, 76.6腿01)とヒドラジンー水和物（15111 306誦 ol)と三塩化鉄六水和物 (2.07g, 7.66醒 ol)と活性炭 (4.9g)のテトラヒドロフ ラン（400mL)混合液を 20時間加熱還流した。不溶物をセライトろ過し酢酸ェチルで 洗浄した。 ろ液を減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル / へキサン =ί/2→2/3)で精製し表題化合物（21.1g， 89%)を黄色粉末晶として得た。 1請 R (CDC13) δ 1.34-1.65 (2H， m), 1.44 (9H, s), 1.78-1.93 (2H, m), 2.73-3.01 (3H， m), 3.75 (2H, br s)， 3.90-4.05 (2H, m), 6.58-6.66 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m).
参考例 1 - 3
tei;t ブチル 4 - [(4-ァミノフエ二ル）スルホニル]ピペリジン- 1-カルポキシラー 卜
参考例 1-2で得られた化合物（6.62g， 21.5匪 ol)のジクロロメタン（200mL)溶液に 0°Cにて 4-クロ口過安息香酸（11.2g， 45.2匪 ol)を加え室温にて 3時間攪拌した。 反応液にジクロロメタン（lOOmL) 加え、 5¾チォ硫酸ナトリウム水溶液 +飽和炭酸水 素ナトリゥム（8(H80niL)と飽和炭酸水素ナトリウム（180mLX 2)と飽和食塩水 (180mL)で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、 残留物をジイソ プロピルエーテルと少量の酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物（7.14g， 98%)を淡黄色 粉末晶として得た。
'H MR (CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 1.48-1.70 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.96 (1H, tt， J=12.0, 3.9Hz), 4.03-4.30 (4H, m), 6.70-6.75 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m) .
参考例ト 4
4- [(4-ァミノフエ二ル）スルホニル]ピぺリジン二塩酸塩
参考例卜 3で得られた化合物（2.24g, 6.59匪 ol)のメタノール/テトラヒドロフラ ン（40mL/20mL)溶液に 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（20mL)を加え 14時間攪拌した。溶媒 を留去して得られる粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物（2. llg, quant . )を淡黄色粉末晶として得た。
Ή NMR (CD30D) δ 1.80-1.98 (2Η, m), 2.14-2.25 (2H， m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.40-3.55 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.75-7.81 (2H, m) .
参考例 2-1
tert ブチル 4- {[4- (イソプロピルァミノ）フエニル]スルファニル }ピペリジン - 1 -力ルポキシラート
参考例 1 - 2で得られた化合物（2.00g, 6.49mmol)とアセトン（0.57mL， 7.79醒 ol) の 1, 2-ジクロロェ夕ン（40mL)溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム (2.03g, 9.09mmol)を加え 18 時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム (30mL)を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
5乾燥後減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ /6)で精製し表題化合物（2.00g, 88¾)を黄色油状物として得た。 'Η NMR (CDC13) δ 1.22 (6Η, d, J=5.8Hz), 1.25-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.79-1.94 (2H， m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.53-3.70 (2H, m) , 3.90-4.05 (2H, m), 6.45-6.54 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m).
参考例 2-2
tert ブチル 4- {[4- (イソプロピルァミノ）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン -卜 カルボキシラート
参考例 2-1で得られた化合物を用いて、参考例 1-3と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 71°ん .
NMR (CDC13) δ 1.26 (6Η, d, J=6.2Hz), 1.43 (9H, s)， 1.45-1.69 (2H， m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.55-2.74 (2H, m), 2.95 (1H, dt, J=12.0, 3.6Hz), 3.60-3.78 (1H, m), 4.14-4.30 (3H, m), 6.53-6.62 (2H, m), 7.54-7.63 (2H, m).
参考例 2 - 3
4 - {[4- (ィソプロピルアミノ）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン二塩酸塩
参考例 -1で得られた化合物を用いて、参考例 1 - 4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 97%。
Ή NMR (CD30D) 61.27 (6H, d， J=6.4Hz), 1.73-1.99 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m)， 2.90-3.09 (2H, m)， 3.32-3.56 (3H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m) .
参考例 3 - 1
tert ブチル 4- {[4- (ジメチルァミノ）フエニル]スルファニル }ピペリジン- 1-力 ルポキシラート
参考例卜 2で得られた化合物とホルマリンを用いて、参考例 2-1と同様にして表題 化合物を合成した。 収率 67%。
'HNMR (CDC13) 51.35-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.79-1.93 (2H, m), 2.73-3.00 (3H, m), 2.96 (6H, s)， 3.90-4.10 (2H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 7.29-7.40 (2H, m).
参考例 3 - 2
tert ブチル 4-{[4- (ジメチルァミノ）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン- 1-カル ポキシラー卜
参考例 3-1で得られた化合物を用いて、参考例 1-3と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 58%。
'H MR (CDC13) (5 1.43 (9H, s)， 1.45-1.70 (2H, m)， 1.94-2.07 (2H, m), 2.55-2.76 (2H, m)， 2.85-3.05 (1H, m), 3.08 (6H, s), 4.14-4.30 (2H, m), 6.66-6.75 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
参考例 3 - 3
4- { [4- (ジメチルァミノ）フエニル]スルホニル}ピぺリジンニ塩酸塩
参考例 3-2で得られた化合物を用いて、参考例 1-4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 79%。
'H NMR (CD30D) δ 1.72-2.02 (2Η, m), 2.10-2.28 (2Η, m), 2.90-3.13 (2H， m), 3.11 (6H， s), 3.30-3.55 (3H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m) . 参考例 4 - 1
tert ブチル 4 - [(3-ァミノフエ二ル）スルファニル]ピぺリジン- 1 -カルボキシラ 一卜
3-アミノチォフエノールを用いて、参考例卜 1と同様にして表題化合物を合成した。 収率 82%。
Ή NMR (CDC13) (51.40-1.64 (2H, m), 1.45 (9H， s), 1.87-2.00 (2H, m)， 3.92 (2H, ddd, J=10.8, 10.8, 3.2Hz), 3.20 (1H, tt, J=10.2, 3.8Hz), 3.69 (2H, br s), 3.86-4.05 (2H, m) , 6.58 (1H, ddd, J=8.0, 2.2, 1.0Hz), 6.73-6.84 (2H, m), 7.08 (1H, t, J=8.0Hz) .
参考例 4-2
tert ブチル 4- [(3-ァミノフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 1-カルポキシラー 卜
参考例 4-1で得られた化合物を用いて、参考例 1-3と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 81 。
' MR (CDC13) δ 1.44 (9Η， s)， 1.50-1.75 (2Η, m), 1.90-2.05 (2Η, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.02 (1H， tt, J=8.0, 3.7Hz), 4.00 (2H, br s), 4.10-4.33 (2H, m)， 6.92 (1H， ddd, J=7.6, 2.4, 1.0Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.4, 1.8Hz)， 7.19 (1H, ddd, J=8.0, 1.8, 1.0Hz), 7.33 (1H， dd, J二 8.0， 7.6Hz). ' 参考例 4 - 3
4_ [(3-ァミノフエ二ル）スルホニル]ピペリジン二塩酸塩
参考例 4-2で得られた化合物を用いて、参考例卜 4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 81%。
Ή NMR (CD30D) δ 1.60-2.15 (4Η, m), 2.73-2.98 (2H, m), 3.22-3.65 (3H， m), 7.05-7.23 (3H, m)， 7.42 (1H, t, J=7.9Hz), 8.55-8.84 (1H， m), 9.20-9.40 (1H， m) .
参考例 5-1
tert ブチル 4- {[3- (メチルァミノ）フエニル]スルファニル }ピペリジン- 1-カル ホ千シラー卜
参考例 4-1 で得られた化合物（1.63g， 5.29匪01)とべンゾトリァゾール（6931¾， 5.82腿 ol)のエタノール（15mL)溶液に 37%ホルマリン（0.471mL)を加え 24.5時間攪 拌した。溶媒を留去して得られる残留物にテトラヒドロフラン（15mL)を加え、次い で水素化ホウ素ナトリゥム（600mg, 15.9醒 ol)を加え 21時間攪拌した。砕氷を加え 20分攪拌後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル / へキサン = 1/4)で精製し表題化合物 （1.66g, 97%)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) (51.40-1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.87-1.98 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.85-2.98 (2H, m), 3.21 (1H, tt, J=10.2, 3.9Hz), 3.76 (1H, br s)， 3.87-4.05 (2H, m), 6.50 (1H, ddd, J=7.8, 2.4， 0.9Hz) , 6.66 (1H, dd, J=2.4, 1.8Hz), 6.75 (1H， ddd, J=7.8, 1.8, 0.9Hz), 7.14 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例 5 - 2
tert ブチル 4-{[3- (メチルァミノ）フエニル]スルホ二ル}ピベリジン-卜カルボ. キシラー卜 参考例 5-1で得られた化合物を用いて、参考例 1-3と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 13 。
^丽 (CDC13) (51.44 (9H, s)， 1.50-1.77 (2h, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, d, J=4.8Hz), 3.02 (1H, tt, J=12.2, 3.6Hz), 4.04-4.35 (3H, m), 6.83 (1H, ddd, J=8.0, 2.4, 1.0Hz), 7.00 (1， dd, J=2.8, 1.0Hz), 7.14 (1H, ddd， J=7.8, 2.8, 1.0Hz), 7.34 (1H， dd, J=8.0, 7.8Hz) .
参考例 5-3
4- { [3- (メチルァミノ）フエニル]スルホ二ル}ピペリジンニ塩酸塩
参考例 5-2で得られた化合物を用いて、参考例卜 4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 92%。
Ή NMR (CD30D) δ 1.80-2.05 (2Η, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.90-3.12 (2H, m), 3.02 (3H, s)， 3.45-3.70 (3H, m), 7.45-7.54 (1H, m)， 7.59-7.70 (3H, m). 参考例 6 - 1
tert ブチル 4 - [(4-ブロモフエニル）スルファニル]ピペリジン- 1-力ルポキシラ —卜
4 -プロモチオフエノ一ルを用いて、参考例卜 1と同様にして表題化合物を合成した。 収率 94%。
Ή NMR (CDC13) 6 1.40-1.64 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.84-1.99 (2H, m), 2.91 (2H, ddd, 1=10.6， 3.0, 3.0Hz), 3.18 (1H, tt, J=10.4, 3.6Hz), 1.86-4.04 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m) .
参考例 6-2
tert ブチル 4-[(4-ブロモフエニル）スルホ二リレ]ピペリジン- 1-カルボキシラー h
参考例 6-1で得られた化合物を用いて、参考例卜 3と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 94%。
1腿 R (CDC13) δ 1.43 (9Η, s)， 1:46-1.70 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.53-2.77 (2H, m), 3.03 (1H, tt, J=8.0, 3.6Hz) , 4.10-4.35 (2H, m), 7.73 (4H, s). 参考例 6-3
tert ブチル 4- {[4-(4-モルホリニル）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン- 1-カル ポキシラー卜
参考例 6-2 で得ら,れた化合物（1.31g, 3.24讓 ol)とモルホリン （0.339mL， 3.89mmol) と酢酸パ ラ ジウ ム （7.3mg， 0.0324mmol) と （+) - BINAP (30.3mg， 0.0486讓 ol)と炭酸セシウム (1.48g, 4.54腿 ol)のトルエン（15niL)懸濁液を 100。Cに て 18時間攪拌した。 不溶物をセライ卜ろ過しェ一テルで洗浄した。 ろ液を減圧留 去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン =1/1→2/1)で精 製し表題化合物（418mg, 31%)を黄色アモルファスとして得た。
'HNMR (CDC13) δ 1.43 (9Η, s)， 1.48-1.65 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.55-2.73 (2H, m), 2.97 (1H, tt, J=5.6, 2.4Hz), 3.30-3.36 (4H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.10-4.32 (2H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.63-7.73 (2H, m) .
参考例 6 - 4
4-{ [4- (4-モルホリニル）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン二塩酸塩
参考例 6-3で得られた化合物を用いて、参考例 1-4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 77%。
Ή NMR (CD30D) δ 1.74-2.02 (2Η, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.90-3.08 (2H, m), 3.15-3.56 (7H, m)， 3.79-3.86 (4H, m), 7.06-7.15 (2H， m), 7.65-7.75 (2H， m). 参考例 7-1
tert ブチル 4 - [(4-イソプロピルフエニル）スルファニル]ピぺリジン-卜カルボ キシラー卜
4-イソプロピルチオフエノールを用いて、参考例卜 1と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 53%。
'H NMR (CDC13) δ 1.25 (6Η, d, J=6.8Hz), 1.40-1.65 (2H, m)， 1.44 (9H, s)， 1.83-1.99 (2H, m), 2.81-2.98 (3H, m), 3.14 (1H, tt, J=10.2, 4.0Hz), 3.84-4.05 (2Hj), 7.12-7.22 (2H, m), 7.31-7.40 (2H, m).
参考例 7-2
tert ブチル 4- [(4-イソプロピルフエニル）スルホニル]ピペリジン- 1-カルポキ シラー卜
参考例 7-1で得られた化合物を用いて、参考例 1-3と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 89%。 匪 R (CDCI3) δ 1.29 (6Η, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.48-1.72 (2H, m) , 1.90-2.08 (2H, in), 2.54-2.78 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 4.12-4.34 (2H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.74-7.82 (2H， m).
参考例 7 - 3
4- [(4-ィソプロピルフエニル）スルホニル]ピペリジン塩酸塩
参考例 7-2で得られた化合物を用いて、参考例 1-4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 81%。
Ή NMR (CD30D) «31.29 (6H, d, J=7.2Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 2.14-2.25. (2H, m)， 2.94-3.10 (3H, m), 3.43-3.55 (3H, ni), 7.54-7.59 (2H, m), 7.81-7.86 (2H, m).
参考例 8-1
tert ブチル 4- [(4-クロ口フエニル）スルファニル]ピぺリジン- 1-力ルポキシラ 一卜
4-クロロチオフエノ一ルを用いて、参考例 1-1と同様にして表題化合物を合成した。 収率 92%。
Ή NMR (CDC13) 51.39-1.61 (2H, m), 1.45 (9H， s)， 1.82-1.99 (2H， m), 2.91 (2H, ddd， J=13.6, 10.6, 4.2Hz), 3.17 (1H, tt, J=10.6， 3.8Hz), 3.84-4.07 (2H, m)， 7.24-7.38 (4H, m) .
参考例 8- 2
tert ブチル 4- [(4-クロ口フエニル）スルホニル]ピペリジン-卜カルボキシラー h
参考例 8-1で得られた化合物を用いて、参考例卜 3と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 78%。
1腿 R (CDC13) 51.43 (9H, s)， 1.45-1.71 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.53-2.78 (2H, m), 3.03 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 4.12-4.36 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.77-7.85 (2H, m) .
参考例 8 - 3
4 - [(4-クロ口フエニル）スルホニル]ピぺリジン塩酸塩
参考例 8-2で得られた化合物を用いて、参考例 1-4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 9«。
讓 R (CD3 OD) δ 1.77-2.01 (2H, m), 2.09-2.28 (2H, m), 3.00 (2H, dt, 1=12.8， 3.2Hz), 3.43-3.63 (3H, m), 7.67-7.75 (2H, m), 7.87-7.95 (2H， m).
参考例 9-1
tert ブチル 4-[(4-メチルフエニル）スルファニル]ピぺリジン- 1 -カルボキシラ 一卜
4 -メチルチオフエノールを用いて、参考例卜 1と同様にして表題化合物を合成した。 収率 97%。
Ή NMR (CDC13) (51.42-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s)， 1.83-1.95 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.81-2.95 (2H, m), 3.12 (1H, tt, J=6.8, ' 2.6Hz) , 3.85-4.07 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m).
参考例 9-2
tert ブチル 4 - [(4-メチルフエニル）スルホニル]ピぺリジン- 1-カルポキシラー h
参考例 9-1で得られた化合物を用いて、参考例卜 3と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 84%。
Ή NMR (CDC") 61.43 (9H, s)， 1.45-1.70 (2H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.52-2.76 (2H, m), 3.01 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 4.13-4.32 (2H, m)， 7.34-7.41 (2H, m), 7.70-7.78' (2H, m) .
参考例 9-3
4- [(4-メチルフエニル）スルホニル]ピぺリ ン塩酸塩
参考例 9-2で得られた化合物を用いて、参考例 1-4と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 89%。
Ή NMR (CD30D) δ 1.75-2.00 (2Η, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.47 (3H, s)， 2.99 (2H, dt, J=12.8, 3.2Hz), 3.39-3.56 (3H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.75-7.82 (2H, m).
参考例 10-1
tert ブチル 4- ({4- [(2-エトキシェチル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル）ピベリジ ン -1-カルボキシラート 参考例 6 - 2 で得られた化合物（886mg, 2.19匪01)と 2-エトキシェチルァミン (0.276mL, 2.63mmol)と Pd2 (dba)3-CHCl3 (40. Img, 0.0438mmol)と（+)-BINAP (54.6mg, 0.0876IMO1)とナトリウム t -ブトキシド（285mg, 3.07讓 ol)のトルエン（20mL)懸濁 液を 70°Cにて 5時間攪拌した。 不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。 ろ 液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル /へキサン = 1 /1 ) で精製し表題化合物（758mg， 84%)を黄色アモルファスとして得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.24 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.43-1.67 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.50-2.76 (2H, m)， 2.95 (1H， tt， J=12.2, 3.6Hz), 3.35 (2H, dt, J=5.2, 5.2Hz), 3.55 (2H, q, J=7.0Hz), 3.67 (2H， t, J=5.2HZ), 4.10-4.31 (2H, m), 4.68 (1H, t, J=5.2Hz), 6.60-6.69 (2H, m), 7.56-7.65 (2H, m) .
参考例 10-2
4- ( {4_ [ (2-ェトキシェチル）ァミノ]フヱ二ル}スルホニル）ピぺリジンニ塩酸塩 参考例 10-1で得られた化合物を用いて、 参考例卜 4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 94%。
^麵 R (CD30D) δ1.20 (3H, t, J=6.9Hz), 1.76-1.93 (2H， m), 2.14-2.25 (2H, m)， 2.93-3.06 (2H, m), 3.30-3.42 (1H, m) , 3.37 (2H, t, J=5.7Hz), 3.44-3.52 (2H, in), 3.54 (2H, q, J=6.9Hz), 3.63 (2H, t, J=5.7Hz), 6.81-6.86 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m) .
参考例 1ト 1
tert ブチル 4 -（U- [(3—メトキシプロピル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル）ピぺ リジン- 1-カルボキシラート
3 -メトキシプロピルアミンを用いて参考例 10-1 と同様にして表題化合物を合成し た。 収率 97%。
1謂 R (CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.85-2.06 (4H, m), 2.53-2.75 (2H， m), 2.95 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 3.29 (2H, dt,, J=6.0, 5.4Hz), 3.37 (3H， s), 3.53 (2H, t， J=5.7Hz), 4.08-4.34 (2H， m), 4.81 (1H, t, J=5.4Hz), 6.58-6.64 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m) .
参考例 1ト 2
•4 -（{4 - [( 3—メトキシプロピル）ァミノ]フヱニル}スルホニル）ピペリジン二塩酸 ' 塩
参考例 11-1で得られた化合物を用いて 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 93 。
Ή NMR (CD30D) δ 1.77-1.92, (4Η, m), 2.30-2.45 (2H, m)， 2.93-3.06 (2H, m), 3.29 (2H, t, J=6.9Hz), 3.31-3.52 (3H, m), 3.35 (3H, s)， 3.50 (2H, t, J=6.0Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m) .
参考例 12-1
tert ブチル 4- ({4-[(2—ヒドロキシェチル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル）ピぺ リジン- 1-カルポキシラー卜
参考例 6- 2で得られた化合物（749mg, 1.85mmol)と 2- (t-ブチルジフエニルシリル ォキシ）ェチルァミン（665mg， 2.22腿01)と Pd2 (dba)3-CHCl3 (33.9mg, 0.0370讓 1) と（+)- BINAP(46. lmg, 0.0740mmol)とナトリウム t-ブトキシド（249mg, 2.59mmol) のトルエン a5mL)懸濁液を 75°Cにて 5時間攪拌した。 不溶物をセライトろ過しェ —テルで洗浄した。 ろ液を減圧留去し、残留物をテトラヒドロフラン（15mL)に溶解 し 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリド /テトラヒドロフラン溶液（3mL)を加え 25時間攪拌した。 反応液に水（lOmL)を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1— 1/0)で精製し表題化合物（502mg, 71»を無色粉末晶として得た。
'HNMR (CDC13) <51.43 (9H, s)， 1.46—1.82 (3H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.52-2.74 (2H, ), 2.95 (1H, tt, J=12.0, 3.8Hz) , 3.36 (2H, dt， J=5.6, 5.2Hz), 3.89 (2H, t, J=5.2Hz), 4.12-4.29 (2H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m) . 参考例 12 - 2
4-( {4- [(2—ヒドロキシェチル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル）ピぺリジン二塩酸 塩
参考例 11-1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 93%。'
Ή NMR (CD30D) δ 1.73-1.98 (2Η, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.91-3.10 (2H, m), 3.28-3.55 (5H, m), 3.73 (2H, t， J=5.8Hz), 6.87-6.96 (2H, m), '7.60-7.69 (2H, m).
参考例 13-1
tert ブチル 4- {[4- (1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4.5]デシ- 8-ィル）フエニル]ス ルホニル}ピペリジン- 1 -カルボキシラート
1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4.5]デカンを用いて、 参考例 10- 1 と同様にして表題 化合物を合成した。 収率 86%。
'HNMR (CDC13) 51.43 (9H, s)， 1.55-1.69 (2H, m), 1.76-1.86 (4H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.51-2.76 (2H, m)， 2.96 (1H, tt, J=12.2, 3.8Hz), 3.47-3.58 (4H, m), 4.01 (4H, s)， 4.12-4.31 (2H, m), 6.88—6.98 (2H, m), 7.60-7.70 (2H， m) . 参考例 14-1
tert ブチル 4'- {[4- (4-ァセチル- 1 -ピペラジニル）フエニル]スルホ二ル}ピペリ ジン- 1-カルボキシラート
1 -ァセチルビペラジンを用いて、参考例 10-1と同様にして表題化合物を合成した。 収率 78%。
Ή NMR (CDC13) δΐ.43 (9Η, s)， 1.43-1.67 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, in), 2.16 (3H, s)， 2.55-2.74 (2H, m), 2.98 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 3.33-3.46 (4H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 4.12-4.32 (2H, m), 6.88-6.98 (2H, in), 7.66-7.75 (2H, m).
参考例 14 - 2
4- {[4- (4-ァセチル _1-ピペラジニル）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン二塩酸塩 参考例 14-1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 97%。
1腿 R (CD30D) δ 1.78-1.95 (2Η, m)， 2.13-2.24 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.94-3.07 (2H, m), 3.35-3.53 (7H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 7.10-7.17 (2H， m)， 7.69-7.76 (2H, m).
参考例 15-1
tert ブチル 4- ({4_[(2 -メトキシェチル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル）ピベリジ ン- 1-カルポキシラート
2—メトキシェチルァミンを用いて参考例 10-1 と同様にして表題化合物を合成し た。 収率 93%。 '
'H MR (CDC13) 51.43 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m)， 1.93-2.04 (2H, m)， 2.50-2.75 (2H, m), 2.95 (1H, tt, J=12.3, 3.3Hz), 3.35 (2H， di, J-5.7, 5.4Hz), 3.41 (3H, s)， 3.63 (2H, t, J=5.他）, .11-4.30 (2H, m), 4.66 (1H, t, J=5.7Hz), 6.61-6.67 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m) .
参考例 15-2
4- ({4- [ (2-メトキシェチル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル）ピぺリジンニ塩酸塩 参考例 15-1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 96%。
'Η應 R (CD30D) (50.78-1.07 (2H, m)， 1.77-1.93 (2H， m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.32-3.43 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=5.7Hz), 3.59 (2H, t， J=5.7Hz), 3.83-6.88 (2H, in), 7.59-7.65 (2H, m) .
参考例 16-1
tertブチル 4 - （フエニルスルファニル) ピぺリジン- 1-カルポキシラート チオフエノ一ルを用いて、 参考例 卜 1 と同様にして表題化合物を合成した。 収率 謹。
'H MR (CDC") 51.45 (9H, s), 1.48-1.63 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.21 (1H, tt, J=8. , 4.0Hz), 3.85-4.04 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.38-7.45 (2H, m).
参考例 16-2
4 - （フエニルスルファニル） ピぺリジン塩酸塩
参考例 16-1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 82%。
Ή NMR (CD30D) δ 1.70-1.87 (2Η, m), 2.03-2.27 (2H, m)， 2.97-3.15 (2H, m), 3.25-3.53 (3H, m), 7.25-7.53 (5H, m) .
参考例 16-3
4 - (フエニルスルファニル) + (トリフルォロアセチル) ピぺリジン
参考例 16-2で得られた化合物（14. lg， 61.3mmol)の 0(50mL)溶液に 8N水酸化ナ トリウム水溶液（8mL)を滴下した。水溶液をジクロロメタン（100mL+50mL)で抽出し、 6
96
抽出液を炭酸力リゥムで乾燥した。 溶媒を留去して無色油状物（14.2g)を得た。 上記油状物とトリェチルアミン（17.2mL, 123mmol)のジクロロメタン（200mL)溶液 にトリフルォロ酢酸無水物（13. OinL, 92.0匪 ol)を 0°Cにて加え室温で 30分攪拌し た。反応液に水（200虬）を加えジクロロメタン（lOOmL)で抽出し、抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル /へキサン =1/3)で精製し表題化合物（17.4g, 98%)を無色油状物として得た。 Ή NMR (CDC13) δ 1.53-1.75 (2Η, m), 1.97-2.12 (2H, m), 3.10-3.42 (3H, m), 3.85-4.01 (1H, in), 4.15-4.30 (1H, m), 7.25-7.47 (5H, m).
参考例 16-4
卜（4- { [卜（トリフルォロァセチル) -4-ピぺリジニル]スルファ二ル}フエニル）エタ 参考例 16-3 で得られた化合物（4.81g， 16.6讓01)とァセチルクロリド（1.53111 21.6匪 ol)のジクロロメタン (50mL)溶液に塩化アルミニウム (5.52g, 41.5漏 1)を 氷冷下加え、 一時間攪拌した。氷水 (50mL)にあけ一時間攪拌後、 分離した水層をジ クロ口メタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる固体 をジィソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物（4.59g, 84%)を得た。
1謹 R (CDC13) δ 1.60-1.82 (2Η, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.21-3.47 (2H, m), 3.57 (1H, tt, J=9.2, 4.0Hz), 3.86-4.03 (1H, m), 4.13-4.29 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.86-7.94 (2H, m) .
参考例 16-5
1 - (4_{ [ト（卜リフルォロアセチル) -4-ピぺリジニル] ルホニル}フエニル）エタノ ン
参考例 16- 4で得られた化合物を用いて、 参考例 1-3と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 96°ん
^NMR (CDC13) «51.66-1.85 (2H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.74-2.86 (1H, m), 3.08-3.27 (2H， m), 4.08-4.19 (1H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.13-8.18 (2H, m) .
参考例 16 - 6 1 - [4 {(4-ピぺリジニル）スルホ二ル}フエニル]エタノン
参考例 16-5で得られた化合物（3.33g， 9.17腿 ol)のメタノール/テトラヒドロフラ ン （80mL/40mL) 混合溶液に 1M 炭酸カリウム水溶液（18.3mL)を滴下し 45分攪拌 した。溶媒を留去して得られる残留物に水を加えジクロロメタンで抽出した。水層 をジクロロメタンで抽出し合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を留去 して表題化合物（2.45g, 100%)を得た。
Ή NMR (CDC13) δΐ. 5-1.69 (2Η, m), 1.92-2.08 (2H, in), 2.48-2.65 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.06 (1H, tt, J=12.2, 3.8Hz) , 3.12-3.26 (2H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.09-8.16 (2H, m) .
参考例 17-1
tert ブチル 4- ({4- [4- (ェ.トキシカルボニル) -卜ピベリジニル]フエ二ル}スルホ ニル）ピぺリジン- 1 -カルボキシラート 1
参考例 6-2 で得られた化合物（518mg, 1.28腿 ol)とイソ二ペコチン酸ェチル (0.276mL, 1.79讓 ol)と Pd2 (dba)3-CHCl3 (46.9mg, 0.0512腿01)と（+)-81 ？（63.81¾, 0.102讓 ol)と炭酸セシウム（626mg， 1.92匪 ol)のトルエン（20mL)懸濁液を封管中 100°Cにて 24時間攪拌した。不溶物をセライ卜ろ過しエーテルで洗浄した。 ろ液を 減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =2/3→ 1/1)で精製し表題化合物 (486mg, 79%)を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.27 (3Η, t， J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.68 (2H, m)， 1.72-2.12 (6H, m)， 2.46-2.75 (3H, m), 2.85-3.10 (3H, m), 3.76-3.92 (2H, m), 4.11-4.30 (2H, m)， 4.17 (2H, q, 7.0Hz), 6.86-6.98 (2H, m), 7.60-7.71 (2H, ).
参考例 17-2
4- ({4_ [4- (エトキシカルポニル) -卜ピペリジニル]フエ二ル}スルホニル)ピペリジ ンニ塩酸塩
参考例 17-1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 93%。
丽 R (CD30D) δ 1.26 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.78-2.50 (8H， m), 2.66-2.84 (1H, m), 2.92-3.11 (2H, m)， 3.17-3.58 (5H, m), 3.82-4.01 (2H, m), 4.15 (2H， q, J=7.2Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 7.73-7.90 (2H, m).
参考例 18-1 ·
iert ブチル 4-({4-[(E)- 3-エトキシ -3-ォキソ _1-プロぺニル]フエ二ル}スルホ ニル） ピぺリジン- 1-カルボキシラート
参考例 6- 2 で得られた化合物（610mg， 1.51腿 ol)とアクリル酸ェチル（0.327mL, 3.02imnol)と酢酸パラジウム（34.0mg, 0.151腿 ol)とトリ （2-メチルフエニル） ホス フィン（91.8mg， 0.302腿 ol)とトリエチルァミン（0.442mL, 3.02mmol)のァセトニト リル (5mL)懸濁液を封管中 80°Cにて 14時間攪拌した。 不溶物をセライトろ過しェ —テルで洗浄した。 ろ液を減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル /へキサン =1/3→1/¾で精製し表題化合物（666mg， 100%)を淡黄色固体とし て得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.35 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.43 (9H， s)， 1.53-1.70 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m)， 3.04 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 4.16-4.31 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.2Hz), 6.55 (1H， d, J=16.2Hz), 7.66-7.72 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=46.2Hz), 7.84-7.90 (2H, m) ·
参考例 18-2
4-({4_[(E)- 3-エトキシ- 3-ォキソ -卜プロべニル]フエ二ル}スルホニル）ピベリジ ン塩酸塩
参考例 18-1で得られた化合物を用いて、 参考例卜 4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 82%。
'Η賺 R (CD30D) (51.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, dt， J=12.9, 3.3Hz), 3.44-3.61 (3H, m), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 6.72 (1H， d, J=16.2Hz), 7.75 (1H, d， J=16.2Hz), 7.88—7.96 (4H, m) .
参考例 19-1 ' tert ブチル 4 - {[4'- (メトキシカルボニル） -1, 1'-ビフエニル- 4-ィル]スルホ二 ル}ピペリジン- 1 -カルボキシラート
参考例 6-2で得られた化合物（1.72g, 4.26應 ol)と 4-メトキシカルポニルフエニル ポロン酸（921m g， 5.11腿 ol)とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (246mg, 0.213蘭 ol)と 2M炭酸ナトリウム水溶液（4.5mL)とメタノール（4mL)のトル ェン（35mL)懸濁液を 80 にて 26時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム （2回） と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン =1/3→1/2→2/3)で精製し表題化合物（1.25g, 64%)を無色 固体として得た。
'H MR (CDC13) (51.43 (9H, s), 1.56-1.72 (2H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.56-2.77 (2H, m)， 3.07 (1H， tt, J=12.0, 3.6Hz), 3.96 (3H, s), 4.15-4.34 (2H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.77-7.83 (2, m), 7.92-7.97 (2H, m), 8.12-8.18 (2H, m) . 参考例 19-2
メチル 4'- (ピペリジン- 4-ィルスルホニル）- 1,1'-ビフエ二ル- 4-カルポキシラ一 ト塩酸塩
参考例 19-1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 92%。
NMR (CD30D) δ 1.82-1.99 (2Η, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.93-3.05 (2H， m), 3.43-3.51 (3H, m), 3.94 (3H, s)， 7.82-7.87 (2H, m), 7.98-8.05 (4H, m), 8.13-8.18 (2H, m) .
参考例 20 - 1
tert ブチル 4- ({4-[(1Ε)-3-ァミノ- 3-ォキソ - 1-プロぺニル]フエ二ル}スルホ二 JV) ピぺリジン- 1 -カルボキシラート
アクリルアミドを用いて、 参考例 18-1 と同様にして表題化合物を合成した。 収率 画。
'H MR (CDC13) (51.43 (9H, s)， 1.53-1.68 (2H, m) , 1.91-2.06 (2Η, m), 2.54-2.76 (2Η, m), 3.05 (1H, tt, J=12.3, 3.6Hz), 4.12-4.33 (2H, m), 5.67 (2H, br s), 6.58 (1H, d, J=15.9Hz), 7.64-7.71 (2H, m) , 7.68 (1H, d, J=15.9Hz), 7.83-7.89 (2H, m).
参考例 20 - 2
4- ( {4- [ (IE) -3-ァミノ - 3 -ォキソ -卜プロぺニル]フェ二ル}スルホニル） ピぺリジ ントリフルォロ酢酸塩
参考例 20-1で得られた化合物（502mg， 1.27mmol)のジクロロメタン（lOmL)溶液にト リフルォロ酢酸（5mL)を加え、 15時間攪拌した。 溶媒を留去して得られる固体をジ イソプロピルエーテルと酢酸ェチルで洗浄し表題化合物 (479mg， 92%)を得た。 lHNMR (CD30D) δ 1.82— 1.98 (2Η, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J=12.9, 3.3Hz), 3.45-3.59 (3H, m), 6.83 (1H, d, J=15.9Hz), 7.62 (1H, d, J=15.9Hz), 7.84-7.89 (2H， m), 7.92-7.97 (2H, m).
参考例 2ト 1
tert ブチル 4- {[4- (3-ァミノ- 3 -ォキソプロピル）フエニル]スルホ二ル}ピペリ ジン -卜カルボキシラート
参考例 20- 1で得られた化合物（895mg， 2.27顏 ol)のエタノール/酢酸ェチル /テトラ ヒドロフラン（5mL/5mL/2mL)混合溶液に 10%パラジウムカーボン（約 20 mg)を加え 水素気流下 5日間攪拌した。 。不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。 ろ液 を減圧留去して得られる無色固体を酢酸ェチルで洗浄し、表題化合物 (499mg, 55¾) を得た。
'HNMR (CDC13) 51.43 (9H, s), 1.50-1.69 (2H, m), 1.92-2.06 (2H， m), 2.55-2.74 (2H, m), 2.57 (2H， t, J=7.5Hz), 2.95-3.11 (1H, m), 3.08 (2H， t， J=7.5Hz), 4.10-4.31 (2H, m), 5.22-5.46 (2H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.74-7.81 (2H, m) . 参考例 2ト 2
4- U4- (3 -アミノ- 3-ォキソプロピル）フエニル]スルホ二ル}ピぺリジントリフルォ 口酢酸塩
参考例 21-1で得られた化合物を用いて、参考例 20-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 92%。
【H丽 R (CD30D) δ 1.79-1.96 (2Η, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz), 2.92-3.05 (2H, m), 3.04 (2H, t, J=7.5Hz), 3.41-3.54 (3H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.79-8.04 (2H, m).
参考例 22-1
ieri ブチル 4- ({4- [(E)_2-シァノエテニル]フエ二ル}スルホニル） ピぺリジン -卜カルポキシラート
アクリロニトリルを用いて、 参考例 18- 1 と同様にして表題化合物を合成した。 収 率 5 %o 'HNMR (CDC13) δΐ.43 (9H， s), 1.52-1.69 (2H, m)， 1.91-2.04 (2H, m)， 2.54-2.75 (2H, m), 3.05 (1H, tt， J=11.7, 3.6Hz),, 4.14-4.33 (2H, m)， 6.04 (1H, d, J=16.5Hz), 7.45 (1H, d， J=16.5Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 7.88-7.93 (2H, m) . 参考例 -
4 -（{4- [(E)-2-シァノエテニル]フエ二ル}スルホニル） ピペリジントリフルォロ酢 参考例 22-1で得られた化合物を用いて、参考例 20-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 95%。 ' (HNMR (CD3OD) (51.82-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (2H， m), 3.00 (2H, dt, J=12.9, 3.0Hz), 3.44-3.61 (3H, m)， 6.46 (1H, d， J=16.8Hz), 7.64 (1H, d, J=16.8Hz), 7.84-7.98 (4H, m) .
参考例 23-1
tertプチル 4- (3-ニトロべンジリデン）ピぺリジン-卜カルボキシラート 臭化 3 -二トロべンジル（9.98g, 46.2匪 ol)と亜リン酸トリェチル（9.6mL)のァセト 二トリル (50mL)溶液を 4時間加熱還流した。溶媒を留去後、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド（50inL)、 1- tert ブチルォキシカルボニル -4-ピぺリドン（10. lg, 50.8mmol) tertブトキシカリウム（7.24g， 64.7mmol)を氷冷下加え、 室温にて 15時間攪拌し た。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルとメタノールを加え、 不要物をろ過した。 ろ液を濃 縮後酢酸ェチルに溶解し、飽和食塩水で 2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去し残留物をカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル /へキサン = 1/5)で精製し表題化合物 (7.56g, 51 )を黄色固体として得た。
'H NMR (CDCI3) 51.48 (9H, s)， 2.32-2.50 (4H, m), 3.37-3.59 (4H, m), 6.39 (1H, br s)， 7.44-7.54 (2H, m), 8.02-8.10 (2H, m).
参考例 23-2
tertブチル 4- (3-ァミノベンジル）ピぺリジン- 1-カルボキシラート
参考例 23-1で得られた化合物を用いて、参考例 21-1と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 89%。
Ή NMR (CDC13) 51.09-1.25 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.77 (3H, m), 2.43 (2H, d, J=7.0Hz), 2.53-2.74 (2H, m), 3.62 (2H, br s), 3.94-4.17 (2H, m), 6.45-6.58 (3H, m), 7.06 (1H, t, J=7.6Hz).
参考例 23-3
tert ブチル 4 - {3- [(メチルスルホニル）アミノ]ベンジル }ピペリジン- 1-カルボ キシラー卜
参考例 23- 2 で得られた化合物（2.23g, 7.69mmol)とメタンスルホニルクロリド (0.627mL, 8.07腿 ol)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液にトリエチルアミン (1.08mL， 7.69腿 ol)を氷冷下滴下し、 同温にて 15分、 室温にて 20分攪拌した。 氷 冷下 0.1N塩酸（50mL)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマ卜グラフィ 一（酢酸ェチル /へキサン = 1/2)で精製し表題化合物（2.62g， 93%)を無色ァモルフ ァスとして得た。
Ή NMR (CDC13) (51.06-1.24 (2H, m), 1.45 (9H, s)， 1.55-1.75 (3H, m), 2.53 (2H, d， J=6.9Hz), 2.55-2.71 (2H, m), 3.02 (3H， s), 3.95-4.20 (2H, m), 6.63 (1H, br s)， 6.95-7.08 (3H, m), 7.24-7.30 (1H, m) .
参考例 23-4
N- [3- (ピペリジン _4-ィルメチル）フエニル]メタンスルホンアミド塩酸塩 参考例 23-3で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 94%。
Ή NMR (CD30D) δ 1.30-1.56 (2Η, m), 1.78-2.02 (3H, m), 2.61 (2H, d, J=6.6Hz), 2.84-3.04 (3H, m), 2.94 (3H， s), 3.28-3.43 (2H, m), 6.95-7.13 (3H, m), 7.27 (1H， t, J=7.6Hz).
参考例 24 - 1
卜 [(4 - {[卜（トリフルォロアセチル）ピぺリジン - 4-ィル]メチル }フエエル）スルホ ニル]ピぺリジン- 4-オール
4- {[1- (トリフルォロアセチル)ピペリジン -4-ィル]メチル }ベンゼンスルホニルク ロリド（1.70g, 4.59mmol)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に 4-ヒドロキシピペリ ジン（0.696mL, 6.89醒 ol)とトリエチルァミン (1.16mL, 8.26mmol) を加え 30分攪 拌した。反応液に水（40mL)を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフ ィ― (酢酸ェチル /へキサン = 5/1)で精製し表題化合物（1.85g, 93%)を無色ァモル ^た。
Ή NMR (CDC13) 61.19-1.35 (2H, m), 1.42 (1H， d, J=3.6Hz), 1.57-2.00 (7H, m), 2.60-2.78 (3H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 3.93-4.06 (1H， m), 4.48-4.60 (1H， m)， 7.26-7.32 (2H, m), 7.67-7.76 (2H, m).
参考例 24-2 ■
1- {[4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン- 4 -オール 参考例 24 - 1で得られた化合物（5.40g， 12.4腿 ol)のメタノール（50mL)溶液に 1M炭 酸力リゥム溶液（20mL)を加え 2時間攪拌した。飽和食塩水（20mL)を加えメタノール を留去後水層をジクロロメタンで 4回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧留去して表題化合物 (3.80g， 90%)を無色固体として得た。 Ή NMR (CDC13) δ 1.04-1.28 (2Η, m)， 1.53-1.80 (5H, m), 1.85-2.02 (2H, m), 2.46-2.65 (4H, m), 2.79-2.95 (2H， m), 2.97-3.12 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.69-3.83 (1H， m), 7.23-7.33 (2H, m)， 7.62-7.71 (2H, m).
参考例 25-1
N- (2-ヒドロキシェチル) -4- { [卜（トリフルォロアセチル)ピペリジン- 4-ィル]メチ ル}ベンゼンスルホニルアミド
2-アミノエ夕ノールを用いて、 参考例 24-1 と同様にして表題化合物を合成した。 収率 84%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.15-1.40 (2Η, m), 1.50-2.00 (3H, m)， 2.63-2.81 (1H, m)， 2.65 (2H， d, J=7.0Hz), 2.90—3.18 (3H, m), 3.72 (2H, t, J=5.0Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.23 (1H, t, J=6.2Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m).
参考例 25-2
N- (2 -ヒドロキシェチル) -4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）ベンゼンスルホニルアミ H
参考例 25-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 84%。 Ή NMR (CDCI3) δ 1.02-1.28 (2Η, m), 1.50-1.76 (3Η, m), 2.45-2.64 (4H, m), 2.90-3.30 (7H， m)， 3.61-3.70 (2H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.73-7.82 (2H, m) . 参考例 26-1
1 - (4- { [1- (トリフルォロアセチル)ピぺリジン- 4-ィル]メチル }フエニル）エタノン 4 -べンジル-卜（トリフルォロアセチル）ピぺリジン（13.56g， 50.0匪01)と塩化ァ セチル（4.62mL， 65.0腿 ol)のジクロロメタン（150mL)溶液に氷冷撹拌下、 塩化アル ミニゥム（16.67g, 125IM01)を加えて氷冷下、 3 時間撹拌した。 反応混合物を氷水 (150g)に注ぎ 30分間撹拌後、 ジクロロメタン（150， 50mL)で抽出した。 有機層を飽 和重曹水（50mL)、 飽和食塩水（50mL)で洗浄後、 減圧濃縮した。残留物をカラムクロ マトグラフィ一（シリカゲル 250g, へキサン/酢酸ェチル =9/1—3/2)で精製して表 題化合物（14.92g, 47.6mmol, 収率 95%)を淡黄色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1 - 1.4 (2Η, m), 1.65-2.05 (3H， m), 2.60 (3H, s), 2.63 (2H, d， J=7.0Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m)， 3.9-4.1 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例 26 - 2
1 - [4- (ピぺリジン - 4-ィルメチル）フエニル]エタノン
参考例 26 - 1で得られた化合物（7.83g， 25.0讓01)のメタノ一ル（100111 溶液に炭 酸カリウム（10.37g， 75.0腿 ol)の水溶液（50mL)を加えて室温で 3日間撹拌した。有 機溶媒を減圧留去後、 水（30mL)を加えてジクロロメタン（80mL, 40mLX2)で抽出し た。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して表題化合物（6.15g) を得た。
Ή NMR (CDC13) 51.05-1.3 (2Η, m), 1.5-1.85 (3H, m), 2.4-2.65 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.6Hz)， 2.95-3.15 (2H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例 27-1
シス 2, 6-ジメチル -4- [(4 - {[1- (トリフルォロアセチル）ピペリジン- 4-ィル]メチ ル}フエニル）スルホニル]モルホリン
シス 2, 6-ジメチルモルホリンを用いて、参考例 24- 1と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 86%。 !H NMR (CDC13) (51.15 (6H, d, J=6.2Hz), 1.15-1.40 (2H, m), 1.68-2.02 (5H, m)， 2.59-2.81 (1H, m), 2.65 (2H, d, J=7.0Hz), 2.97-3.16 (1H, m), 3.51-3.81 (4H, m), 3.92-4.11 (1H, m), 4.45-4.63 (1H， m), 7.27-7.36 (2H, ra), 7.64-7.72 (2H, m).
参考例 27-2
シス 2， 6-ジメチル- 4- { [4- (ピペリジン -4-ィルメチル）フエニル]スルホニル}モ ルホリン
参考例 27-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100%。
Ή NMR (CDC13) (51.10-1.25 (2H, m), 1.15 (6H, d, J=6.3Hz), 1.56-1.74 (3H, m), 1.95 (2H， dd, J=11.7, 10.5Hz), 2.51-2.63 (2H, m), 2.61 (2H, d, J=6.9Hz), 3.02-3.11 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
参考例 28-1
8 - [ (4- { [1- (トリフルォ口ァセチル）ピぺリジン -4-ィル]メチル }フェニル）スルホ 二ル]- 1， 4 -ジォキサ -8 -ァザスピロ {4.5}デカン
1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ {4.5}デカンを用いて、 参考例 24-1 と同様にして表題 化合物を合成した。 収率 83 。
Ή NMR (CDC13) δ 1.14-1.39 (2Η, m), 1.69-2.00 (7H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.64 (2H, d, J=7.0Hz), 2.99-3.23 (5H, m), 3.91 (4H, s) , 3.93-4.09 (1H, m), 4.48-4.62 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.65-7.73 (2H, m) .
参考例 28-2
8- { [4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルホ二ル} -1 , 4-ジォキサ- 8-ァザス ピロ {4.5}デカン
参考例 28-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100 。
Ή NMR (CDC13) δ 1.05-1.30 (2H， m), 1.54-1.84 (7H, m), 2.46-2.65 (2H, m), 2.59 (2H, d， J=6.6Hz), 2.99-3.22 (6H， m), 3.90 (4H, s), 7.25-7.32 (2H, m), 7.63-7.70 (2H， m) . 参考例 29-1
2 -メチル -2- (4-メチルフエニル）プロパン酸ェチル
60%水素化ナトリウム（16.83g, 421腿 ol)のテトラヒドロフラン（400mL)懸濁液に 室温撹拌下、 （4-メチルフエニル)酢酸ェチル（25.00g, 140nuiiol)のテトラヒドロフ ラン（lOOmL)溶液を滴下した。 続いてヨウ化メチル（21. OmL, 337腿 )を滴下し、 室 温で 18時間撹拌した。 1N塩酸（500mL)に氷冷撹拌下、 反応混合物を注いだ後、 酢 酸ェチル（500mL)を加え有機層を分取した。有機層を 5%チォ硫酸ナトリゥム水溶液 (150mLX2)、 飽和重曹水（150mLX2)、 飽和食塩水（150mL)で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を減圧蒸留（108- 110°C/3.5torr)で精製し て表題化合物（22.64g, HOmmol, 収率 78%)を淡黄色油状物として得た。
lH NMR (CDC13) 5 1.18 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.56 (6H, s), 2.32 (3H, s), 4.11 (2H, q, J-7.2Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例 29 - 2
2- [4- (ブロモメチル）フエニル] -2-メチルプロパン酸ェチル
参考例 29 - 1で得られた化合物（18.38g, 89.1匪 ol)、 1， 3-ジブロモ- 5, 5 -ジメチル ヒダントイン（15.29g， 53.5画 ol)、 酢酸ェチル（220mL)の混合物に 2,2'-ァゾビス イソプチロニトリル（293mg)を加えて加熱還流下 (外温 100°C)、 6時間撹拌した。反 応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水（200mL, 50mLX2)、飽和食塩水（50mL)で洗浄、 減圧濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 500g, へキサン/ 酢酸ェチル =1/0→19/1)で精製して表題化合物（25.15g, 88.2腿01, 収率 99%)を淡 黄色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1,19 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.56 (6H, s)， 4.12 (2H, q, J-7.2Hz), 4. 8 (2H, s), 7.2-7.5 (4H, m).
参考例 29-3
2- {4- [(ジエトキシホスホリル）メチル]フエ二ル}_2-メチルプロパン酸ェチル ， 参考例 29-2で得られた化合物（30.00g, 105mmol)と亜リン酸トリェチル（2ί.6mL) の混合物を U0°Cで 15時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル 500g, へキサン/酢酸ェチル =1/1—0/1)で精製して表題化合物（30.50g， 89.1匪 ol， 収率 85%)を淡黄色油状物として得た。 'HNMR (CDClg) δ 1.1-1.3 (9H, m), 1.55 (6H, s), 3.12 (2H, d, J-21.6Hz), 3.9-4.2 (6H, m), 7.2-7.35 (4H, m).
参考例 29 - 4
2- {4 - [(卜ベンジルピぺリジン- 4-ィリデン）メチル]フェニル }-2 -メチルプ口パン 酸ェチル
卜べンジル -4-ピペリドン 0L29g, 6.82腿 ol)と参考例 29-3 で得られた化合物 (2.34g, 6.83mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド（7mL)溶液に氷冷撹拌下、 力リウ ム卜ブトキシド（ 07g)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷撹拌下、 水 (35mL)を 加え酢酸ェチル（35mL, 20mLX2)で抽出した。 有機層を水（1 (ML X 2)、 飽和食塩水 (lOmL)で洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 80g, へキサン/酢酸ェチル =9/1—2/1)で精製して表題化合物（1.18g, 3.13匪01， 収率 46%)を得た。 '
Ή NMR (CDC13) δ 1.18 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.56 (6H, s), 2.3-2.6 (8H， m), 3.52 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 6.23 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.2-7.4 (7H， m).
参考例 29-5
2-メチル -2- [4- (ピぺリジン- 4-ィルメチル）フエニル]プロパン酸ェチル
参考例 29-4 で得られた化合物（1166mg, 3.09mmol)のエタノール（15mL)溶液に 20%水酸化パラジウム炭素（50%含水品， 466mg)を加えて 50°Cで 18時間水素添加を 行った。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮して表題化合物（878mg, 3.03mmol, 収率 98%)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.0-1.3 (2Η, m), 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.5-1.75 (3H, m), 1.56 (6H, s), 2.45-2.65 (2H, m)， 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m)， 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 7.09 (2H， d, J=8.4Hz)， 7.24 (2H. d, J=8.4Hz).
参考例 30-1
N-(2-ヒドロキシェチル) -N-メチル _4- {[1- (トリフルォロアセチル)ピペリジン - 4 -
2 -メチルアミノエタノールを用いて、 参考例 24-1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 100%。 'Η NMR (CDCI3) δ 1.19 - 1.36 (2Η, m)， 1.70-1.96 (3H, m), 2.62-2.78 (3H， m), 2.85 (3H, s)， 3.00-3.14 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=5.1Hz), 3.78 (2H, t， J=5.1Hz), 3.95-4.06 (1H, m), 4.48-4.59 (1H, m), 7.29-7.34 (2H, m) , 7.72-7.77 (2H, m) . 参考例 30 - 2
N- (2-ヒド口キシェチル) -N-メチル -4- (ピペリジン- 4 -ィルメチル）ベンゼンスルホ ニルアミド .
参考例 30-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率画。
^醒 R (CDC13) 51.05-1.30 (2Η, m), 1.52-1.90 (3H, m), 2.48-2.65 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m)， 3.17 (2H, t， J=5.2Hz), 3.77 (2H, t, J=5.2Hz), 7.26-7.35 (2H, m)， 7.67-7.75 (2H, m) .
参考例 3ト 1
2 - {4- [(トベンジルピぺリジン -4-ィリデン）メチル]フエ二ル} - 2-メチルプロパン 酸
参考例 29-4 で得られた化合物（U.72g， 39.0画 ol)のエタノール（120mL)溶液に 2N水酸化ナトリゥム水溶液（120mL)を加えて 80°Cで 20時間撹拌した。 反応混合物 に氷冷撹拌下、 2N塩酸（120mL)を加えた後、 有機溶媒を減圧留去し、 ジクロロメ夕 ン（300mL, 150mLX3)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮した。 残留物にアセトンを加え沈殿物を濾取、 減圧乾燥して表題化合物 (10.80g, 30.9匪0し 収率 79%)を白色固体として得た。
Ή NMR (CDC13) 8 1.59 (6H， s), 2.3-2.75 (8H, m), 3.77 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (5H, s)， 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 8.17 (1H, br s, C02H).
参考例 31 - 2
2- {4- [(卜ベンジルピぺリジン -4-ィリデン）メチル]フェ二ル} -2 -メチルプ口パン アミド
， 参考例 31- 1で得られた化合物（1747mg, 5.00匪 ol)と卜ヒドロキシベンゾトリア ゾール（676mg, 5.00mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド（lOmL)溶液に氷冷撹拌下、 塩化アンモニゥム（401mg， 7.50腿 ol)、 ト リェチルァミン（1.045mL， 7·50ΙΜΟ1)、 卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルポジィミド塩酸塩（1438mg, 7.50mmol)を順に加えて室温で 18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、重曹水 を加えて酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1/1)混合溶媒で抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加え沈殿物 を濾取、 減圧乾燥して表題化合物（1520mg, 4.36minol, 収率 87%)を白色固体として 得た。
(H NMR (CDC13) 51.58 (6Η, s), 2.3-2.6 (8H， m), 3.53 (2H, s), 5.19 (1H, br s)， 5.29 (1H， br s), 6.24 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0Hz)， 7.2-7.4 (7H, m). 参考例 31-3
2-メチル -2_[4 -(ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]プロパンアミド
参考例 31 - 2で得られた化合物（1394mg, 4. OOmmol)のメタノール（30mL) -テトラヒ ドロフラン（30mL)溶液に 20%水酸化パラジウム炭素（50%含水品， 558mg)を加えて 50°Cで 20時間水素添加を行った。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物に 酢酸ェチルを加え沈殿物を濾取、 減圧乾燥して表題化合物 (962mg， 3.69匪01， 収率 92%)を白色固体として得た。
'Η丽 R (CDC13) δ 1.0-1.3 (2Η, m), 1.45-1.8 (3H, m)， 1.58 (6H, s)， 2.4-2.65 (2H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.15 (2H， m), 5.19 (1H, br s), 5.34 (1H, br s), 7.13 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d， J=8.4Hz).
参考例 32-1
N-(3 -メトキシプロピル )-4 - {[1 -（トリフルォロアセチル）ピぺリジン- 4 -ィル]メチ ル}ベンゼンスルホニルアミド
3 -メトキシプロピルアミンを用いて、 参考例 24-1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 95%。
'HNMR (CDC13) (51.19-1.36 (2H, m)， 1.68-1.95 (5H, m), 2.64 (2H, d, J=6.6Hz), 2.64-2.77 (1H, m), 3.05-3.13 (3H, m), 3.30 (3H， s), 3.42 (2H, t， J=5.7Hz), 3.94-4.06 (1H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 5.10 (1H, t, J=5.7Hz), 7.26—7.31 (2H, m), 7.77-7.82 (2H, m).
参考例 32 - 2 ,
Ν- (3-メトキシプ口ピル) -4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）ベンゼンスルホニルアミ H
参考例 32-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 97%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.08-1.28 (2Η, m), 1.50-1.78 (5H, πι)， 2.49-2.63 (4Η, in), 3.01-3.13 (3Η, m), 3.29 (3H, s)， 3.41 (2H, t, J=5.4Hz), 4.95-5.10 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.63-7.80 (2H, m).
参考例 33-1
4 -メトキシ- 1- [ (4- { [卜（トリフルォ口ァセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }フェ ニル）スルホニル]ピペリジン
4-メトキシピペリジンを用いて、参考例 24-1と同様にして表題化合物を合成した。 収率 88%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.19-1.35 (2Η, m), 1.67 - 1.95 (7H, m), 2.61-2.78 (3H, m), 2.96-3.20 (5H, m), 3.25-3.34 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.95-4.06 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m) , 7.26-7.32 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m) .
参考例 33 - 2
4-メトキシ- 1- {[4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン 参考例 33-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100%。
Ή NMR (CDC13) (51.06-1.31 (2H, m) , 1.52-1.98 (7H, m), 2.47-2.64 (4H, m)， 2.99-3.34 (7H, m), 3.26 (3H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m). 参考例 34 - 1
N -（2-ヒドロキシプロピル)- 4-{ [卜（トリフルォロアセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メ チル }ベンゼンスルホニルアミド
1 -ァミノ- 2-プロパノールを用いて、参考例 24-1と同様にして表題化合物を合成し た。 収率 92%。
Ή NMR (CDC13) 51.11-1.39 (2H, m), 1.18 (3H, d,
Figure imgf000112_0001
1.68-1.95 (3H, m), 1.93 (1H, d, J=4.4Hz) , 2.63-2.87 (2H, m)， 2.65 (2H, d, J=7.0Hz), 2.98-3.16 (2H, m), 3.84-4.18 (3H, m)， 4.45-4.62 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m)， 7.76-7.84 (2H, m). 参考例 34-2
N- (2-ヒドロキシプ口ピル） -4 -（ピペリジン- 4-ィルメチル）ベンゼンスルホニルァ ミド
参考例 34-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 79%。
lR NMR (CDC13) δ 1.02-1.30 (2Η, m), 1.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.53-1.74 (3H, m), 2.45-2.84 (8H， m)， 2.98-3.12 (3H, m)， 3.80-3.98 (1H， m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m).
参考例 35-1
フルォロアセチル）ピペリ
Figure imgf000113_0001
24-1 と同様にして表題化 合物を合成した。 収率 80%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.19-1.62 (12H, m)， 1.70-1.95 (3H, m) , 1.97 (1H, s), 2.64 (2H, d, J-7.2Hz), 2.64-2.77 (1H, m), 2.91 (2H, d, J=6.3Hz), 3.00-3.13 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m) , 5.15 (1H, t, J=6.3Hz), 7.25-7.32 (2H, m)， 7.76-7.83 (2H, m) .
参考例 35-2
N- [(卜ヒドロキシシク口へキシル）メチル] -4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）ベンゼ ンスルホニルアミド
参考例 35-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 79%。
1謹 R (CDC13) 61.10-1.82 (15H, m)， 2.48-2.62 (4H, m), 2.91 (2H, s), 3.01-3.09 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.73-7.79 (2H, m) .
参考例 36 - 1
1 - [ (4- { [1- (トリフルォ口ァセチル）ピぺリジン -4-ィル]メチル }フエニル）スルホ ニル]ピロリジン -3-オール
3-ヒドロキシピロリジンを用いて、 参考例 24- 1 と同様にして表題化合物を合成し た: 収率 75%。 Ή NMR (CDC") δ 1.17-1.36 (2H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.66-2.00 (4H, m), 2.58-2.77 (3H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.20-3.52 (5H, m) , 3.92-4.06 (1H, m), 4.35-4. 4 (1H, m)， 4.47-4.58 (1H, m)， 7.26-7.33 (2H， m), 7.74-7.82 (2H, m) . 参考例 36 - 2
卜 {[4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルホ二ル}ピロリジン- 3-オール 参考例 36-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 79%。
Ή NMR (CDC13) (51.10-1.30 (2H, m)， 1.53-2.02 (5H, m), 2.50-2.63 (4H， m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.34-3.48 (4H， m), 4.34-4.41 (1H, m), 7.21-7.34 (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m) .
参考例 37-1
4-メチル- 1 - [ (4- { [1 - (トリフルォロアセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }フエ二 ル）スルホニル]ピペリジン- 4-オール
4 ヒドロキシ- 4-メチルピペリジンを用いて、参考例 24-1と同様にして表題化合物 を合成した。 収率 100%。
'HNMR (CDC13) <51.16-1.35 (2H, m), 1.25 (3H, s), 1.49-1.94 (7H, m), 2.60-2.78 (5H, ni), 3.00-3.13 (1H, m), 3.46-3.59 (2H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.67-7.74 (2H, m).
参考例 37-2
4-メチル -卜 {[4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン _4 - オール
参考例 37-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 86%。
'H MR (CDC13) (51.11-1.26 (2H, m), 1.24 (3H, s)， 1.56-1.80 (7H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 2.71 (2H, dt, J=11.7, 3.0Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.64-7.70 (2, m).
参考例 38-1
N -（2-ヒドロキシ -1，卜ジメチルェチル）- 4- { [卜（トリフルォロアセチル)ピペリジ 2-ァミノ -2-メチルプロパノ一ルを用いて、参考例 24-1と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 92%。 '
'Η醒 R (CDC13) 51.15 (6H, s), 1.15-1.35 (2H, m), 1.63-1.95 (3H, m), 2.29 (1H, t, J=6.3Hz), 2.56-2.77 (3H, m), 3.00-3.12 (1H， ) , 3.48 (2H, d， J=6.3Hz), 3.94-4.06 (1H, i), 4.46-4.59 (1H, m), 4.89 (1H, s)， 7.24-7.32 (2H, m), 7.80-7.87 (2H, m).
参考例 38-2
N- (2-ヒドロキシ -1， 1 -ジメチルェチル) -4- (ピペリジン -4-ィルメチル)ベンゼンス ルホニルアミド
参考例 38-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 84%。
'H MR (CDC13) δ 1.04-1.27 (2Η, in), 1.14 (6H, s), 1.52-2.08 (5H, m), 2.46-2.64 (4H, m), 2.98-3.11 (2H, m)， 3.46 (2H， s), 7.26-7.31 (2H， m), 7.77-7.85 (2H, m).
参考例 39-1
N-ェチル - N- (2-ヒドロキシェチル）- 4- {[1 -（トリフルォロアセチル)ピペリジン
2 -ェチルアミノエタノ一ルを用いて、 参考例 24- 1 と同様にして表題化合物を合成 した。 収率 97 。
'Η NMR (CDC13) (51.11-1.38 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.0Hz), 1.67-1.96 (3H, m), 2.21 (1H, t, J=5.4HZ), 2.26-2.80 (1H, m)， 2.65 (2H, d, J=6.6Hz), 2.98-3.15 (1H, m), 3.23-3.36 (4H, m), 3.79 (2H, di, J=5.4, 5.4Hz), 3.92-4.09 (1H, m)， 4.47-4.62 (1H, m) , 7.24-7.33 (2H, m), 7.73-7.81 (2H, m) .
参考例 39 - 2
N -ェチル -N- (2-ヒドロキシェチル） - 4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）ベンゼンスル ホニルアミド
参考例 39-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100%。
Ή NMR (CDC13) (51.09-1.25 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.2Hz), 1.55-2.00 (4H, m), 2.49-2.62 (2H， m), 2.60 (2H， d， J=6.9Hz), 3.01-3.09 (2H， m), 3.23-3.33 (4H， m), 3.77 (2H, t, J=5.4Hz), 7.26-7.31 (2H， m), 7.71-7.76 (2H, m) .
参考例 4Q-1
N_(2-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルェチル)- 4- {[1- (トリフルォロアセチル)ピペリジ アセトンシァノヒドリン（90%) (0.989mL, 9.75腿 ol)のテトラヒドロフラン（50mL) 溶液にポランジメチルスルフィド錯体（1.20mL, 12.7mmol)を加え 3.5時間加熱還流 した。 室温に冷却後メタノール（15mL)を加え 5分攪拌後、 溶媒を留去して 1-アミ ノ - 2-メチル -2-プロパノ一ルを合成した。テ卜ラヒドロフラン（15mL)溶液に溶解し、 4 - (トリフルォロアセチル)ピペリジン- 4-ィル]メチル }ベンゼンスルホニルク ロリド（720mg， 1.95匪 ol)のテトラヒドロフラン（15mL)溶液に滴下後、 トリェチル ァミン（1.40mL, 9.75iMol)を加えた。 2時間攪拌後、 反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留 去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 3/1)で精製し表 題化合物（739mg, 90%)を無色油状物として得た。
'H MR (CDC13) δ 1.18-1.34 (2Η, m), 1.25 (6H, s)， 1.70-1.95 (3H, m), 2.64-2.77 (1H, m)， 2.65 (2H, d, J=7.2Hz), 2.90 (2H, d, J=6.6Hz), 3.01-3.12 (1H, m)， 3.95-4.06 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m)， 4.79 (1H, t, J=6.6Hz)， 7.26-7.33 (2H, m), 7.77-7.82 (2H, m) .
参考例 40-2
N- (2-ヒドロキシ- 2， 2-ジメチルェチル) -4- (ピぺリジン- 4-ィルメチル）ベンゼンス ルホニルアミド
参考例 40-1で得られた化合物を用いて、参考例 24- 2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 90 。
'H MR (CDC13) (51.09-1.25 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.55-1.74 (3H， m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.60 (2H, d, J=6.9Hz), 2.89 (2H, s), 3.00-3.09 (2H, m)， 7.26-7.32 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m). .
参考例 41 - 1
卜 [ (4- { [卜（トリフルォ口ァセチル）ピぺリジン- 4-ィル〕メチル }フエニル）スルホ ニル]ピぺリジン- 4-オン
ピぺリジン -4-オンを用いて、参考例 24- 1と同様にして表題化合物を合成した。収 率 88%。
'HNMR (CDC13) 51.15-1.39 (2Η, m)， 1.67-2.00 (3H, m), 2.55 (4H, t, J=6.2Hz), 2.61-2.80 (3H, m), 2.97-3.16 (1H, m), 3.40 (4H, t, J=6.2Hz), 3.92-4.09 (1H, m), 5.46-5.62 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m) , 7.69-7.78 (2H, m).
参考例 41-2
卜 [ (4 - { [卜（トリフルォロァセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }フェニル）スルホ ニル]ピペリジン- 4-オン 0-メチルォキシム
参考例 41-1で得られた化合物（317mg, 0.859匪 ol)の 2 -プロパノール溶液（lOmL)に 0-メチルヒドロキシルァミン塩酸塩（359mg, 4.29腿01)と酢酸ナトリゥム（3521¾， 4.29腿 ol)を加え 2.5日攪拌した。 溶媒を留去後、 残留物に酢酸ェチルを加え、 飽 和炭酸水素ナ卜リゥムと飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル /へキサン = 1/2)で精製 し表題化合物（313mg， 79 )を無色粉末晶として得た。
Ή NMR (CDC13) δΐ.14-1.39 (2Η, m), 1.67-1.98 (3H, m), 2.43 (2H, dd, J=6. , 5.4Hz), 2.60-2.80 (5H， m), 2.98-3.24 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.93-4.09 (1H， m)， 4.47-4.61 (1H, -m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.65-7.73 (2H, m).
参考例 "- 3
1- {[4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルホ二ル}ピペリジン- 4-オン 0- メチルォキシム
参考例 41-2で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100 。
'HNMR (CDC13) δ 1.10-1.26 (2Η, m), 1.53-1.75 (3H, m), 2.42 (2H, t, J=6.0Hz), 2.49-2.62 (4H, m), 2.67 (2H, t, J=6.0Hz)， 3.01-3.11 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=6.0Hz), 3.19 (2H, t, J=6.0Hz), 3.78 (3H, s)， 7.26-7.32 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
参考例 42-1
4' -（ピリジン -4-ィルメチル)- 1 , Γ -ビフエニル- 4-力ルポン酸メチル アルゴン気流下、 （4-メトキシカルボニルフエ二リレ）ボロン酸（1188mg, 6.60画 iol)、 フッ化カリウム（1394mg, 24.0mmol) トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥ ム（549mg， 0.60匪 ol)の混合物に、 4_(4-クロ口ベンジル）ピリジン（1222mg, 6.00誦01)のジォキサン（1¾11 溶液と tert-ブチルホスフィン（364mg， 1.80讓 ol)の ジォキサン（6mL)溶液を加えて 100°Cで 24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、 残留物をカラムクロマトグラフィー（NH シリカゲル 100g, へキサン/酢酸ェチル =9/1—4/1)に付した。 目的画分を減圧濃縮後、残留物にジイソプロピルエーテルを 加えて、 沈殿物を濾取、 減圧乾燥して表題化合物（947mg， 3.12腿01, 収率 52%)を 白色固体として得た。 ·
Ή N R (CDC13) δ 3.94 (3Η, s), 4.03 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=5.8Hz), 7.28 (2H, d， J=8.3Hz), 7.59 (2H, d， J-8.3Hz), 7.65 (2H, d， J=8.4Hz), 8.10 (2H, d， J=8.4Hz), 8.53 (2H, d, J=5.8Hz).
参考例 42-2
4' - (ピベリジン- 4-ィルメチル) - 1， Γ _ビフェニル- 4-力ルポン酸メチル
参考例 42 - 1で得られた化合物（1002mg, 3.30腿 ol)の酢酸（llmL)溶液に酸化白金 (96mg)を加えて水素雰囲気下、 室温で 6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、 濾液 を減圧濃縮した。残留物に重曹水を加えてジクロロメタン（3回）で抽出した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮した。残留物にジイソプロピル ェ一テルを加えて、 沈殿物を濾取、 減圧乾燥して表題化合物（850mg, 2.75mmol, 収率 83 )を白色固体として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.05-1.35 (2H， m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.94 (3H, s)， 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.55 (2H， d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 8.09 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例 43-1
4- [ (4- { [1- (トリフルォ口ァセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }フェニル）スルホ ニル]モルホリン
モルホリンを用いて、参考例 24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率 91%。
'HNMR (CDC13) δ 1.17-1.38 (2Η, m), 1.73-1.94 (3H, m), 2.66 (2H, d, J=7.0Hz), 2.68-2.78 (1H, m)， 3.00 (4H, t, J=4.8Hz), 3.01-3.15 (1H, m)， 3.76 (4H, t, J=4.8Hz) , 3.98-4.10 (1H, m)， 4.53-4.60 (1H, m)， 7.33 (2H, d, J-8.4Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例 43-2
4 - {[4 -(ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルホ二ル}モルホリン
参考例 43-1で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100 。
Ή NMR (CDC13) δ 1.21-1.82 (5H， m)， 2.60-2.71 (4H, m), 3.00 (4H, t, J = 4.8Hz) , 3.19-3.26 (2H， m), 3.75 (4H， t, J = 4.8Hz) , 5.08 (1H， br s) , 7.32 (2H, d， J = 8.4Hz) , 7.67 (2H, d, J = 8. Hz) .
参考例 44-1
1-ベンジル -4- (4-ブロモベンジリデン）ピペリジン
4-ブロモベンジルブロミドと N-ベンジルピペリジン- 4-オンを用いて、参考例 23-1 と同様にして表題化合物を合成した。 収率 97%。
Ή NMR (CDC13) 52.35-2.57 (8H, m), 3.52 (2H, s)， 6.18 (1H, br s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.20-7.45 (7H, m).
参考例 44-2
(2E)-3- {4- [(卜ベンジルピペリジン- 4 -ィリデン）メチリレ]フエ二ル}- 2-プロペンァ ミ F
参考例 44-1 で得られた化合物（1.64g, 4.,80腿01)とァクリルァミ ド（71811¾， 9.60腿01)と酢酸パラジゥム（108]¾， 0.480腿 ol)とト リ （2-メチルフエニル）ホスフ イン（292mg， 0.960mmol)とトリエチルァミン（1.34mL, 9.60腿 ol)のァセトニトリル (30mL)混合液を 8 にて 8時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチ ルで洗浄し表題化合物（773mg, 49%)を固体として得た。
Ή NMR (CDC13) 52.36-2.62 (8H, m), 3.53 (2H, s), 5.38-5.58 (2H, ) , 6.25 (1H， br s), 6.42 (1H， d, J=15.6Hz), 7.17-7.38 (7H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=15.6Hz).
参考例 44-3
3 - [4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]プロパンアミド
参考例 44-2で得られた化合物（647mg, 1.95顧 ol)のテトラヒドロフラン/メタノー ル（lOmL/lOmL)溶液に 20%水酸化パラジウムカーボン（約 3mg)を加え水素気流下 15 時間攪拌した。不溶物をセライ卜ろ過しエーテルで洗浄した。 ろ液を減圧留去して 得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 20/1→ 5/1)で精製し表題化合物（451mg， 94%)を無色固体として得た。
]H NMR (CDC13) δ 1.05-1.22 (2Η, m)， 1.42-1.69 (3H， m), 2.45-2.58 (6H, m), 2.94 (2H, t, J=8.1Hz), 5.25-5.50 (2H, m), 7.02-7.14 (4H, m) .
参考例 45-1
3 - {4- [α-ベンジルピペリジン- 4-ィリデン）メチル]フエ二ル}ピリジン
参考例 44-1 で得られた化合物（939mg, 2.75mmol)とジェチル（3-ピリジル）ボラン (484mg, 3.29M101)とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（318mg, 0.275mmol) と炭酸カリウム（607mg， 4.40mmol)のテトラヒ ドロフラン/水 (25mL/25mL)混合液を 18時間加熱還流した。室温に冷却後ジク口ロメ夕ンで抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/5)で精製し表題化合物（798mg, 85¾)を無色粉末晶とし て得た。
Ή NMR (CDC13) 52.38-2.61 (8H, m)， 3,54 (2H, s), 6.31 (1H, br s)， 7.23-7.39 (8H， m)， 7.50-7.57 (2H, m), 7.87 (1H, ddd, J=8.1， 2.4, 1.8Hz), 8.57 (1H， dd, J=5.1, 1.8Hz), 8.83-8.87 (1H, m) .
参考例 45 - 2
3- [4 -（ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]ピリジン
参考例 45-1で得られた化合物を用いて、参考例 44-3と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 79%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.27 (2Η, m), 1.58-1.74 (3H, m), 2.50-2.61 (4H, m), 3.00-3.10 (2H, m)， 7.22-7.28 (2H, m), 7.34 (1H, ddd, J=8.1, .8, 0.9Hz), 7.46-7.52 (2H, m)， 7.85 (1H， ddd, 8.1， 2.4, 1.8Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz), 8.83 (1H, dd, J=2.4, 0.9Hz).
参考例 46-1
(2E) -3- {4- [ (1-ベンジルピぺリジン -4 -ィリデン）メチル]フエ二ル} - 2 -プロべン酸 ェチル アクリル酸ェチルを用いて、 参考例 44-2と同様にして表題化合物を合成した。 収 率 86%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.34 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.35-2.59 (8H, m), 3.53 (2H, s), 4.26 (2H, q， J=7.2Hz), 6.26 (1H, br s), 6.39 (1H, d, J-16.0Hz), 7.17-7.37 (7H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=16.0Hz).
参考例 46 - 2
3- [4- (ピペリジン -4-ィルメチル）フェニル]プロパン酸ェチル
参考例 46- 1で得られた化合物とエタノールを用いて、参考例 44 - 3と同様にして表 題化合物を合成した。 収率 87%。
Ή NMR (CDC13) (51.01-1.28 (2H, m), 1.23 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48-1.69 (3H, m), 2.44-2.65 (6H, m), 2.92 (2H, t, J=8.2Hz), 2.97-3.09 (2H, m) , 4.13 (2H， q, J=7.4Hz), 7.02-7.15 (4H, m) .
参考例 47-1
2- {4- [α-ベンジルピペリジン- 4-ィリデン）メチル]フエ二ル}ピリジン
参考例 44-1で得られた化合物（929mg， 2.72画1)と 2 -トリプチルス夕ニルピリジ ン（l.OOg, 2.72mmol)とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（157mg， 0.136mmol)のテトラヒドロフラン（15mL)懸濁液を 22時間加熱還流した。 室温に冷 却後エーテルで希釈し、 10%アンモニア水と飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル / へキサン = 1/10)で精製し表題化合物（316mg, 34%)を淡黄色油状物として得た。
'Η NMR (CDC13) 52.38-2.63 (8H, in), 3.55 (2H, s), 6.32 (1H, br s), 7.17-7.37 (8H, m), 7.70-7.76 (2H, m), 7.90-7.98 (2H， m), 8·.65-8.71 (1H, m).
参考例 47-2
2- [4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フェニル]ピリジン
参考例 47-1で得られた化合物を用いて、参考例 44-3と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 88°。
Ή NMR (CDC13) δ 1.02-1.30 (2Η, m), 1.45-1.77 (3H, m), 2.44-2.64 (4H, m), 2.97-3.12 (2H, m), 7.16-7.31 (3H, m), 7.68-7.76 (2H, m)， 7.86-7.96 (2H, m)， 8.64-8.71 (1H, m). 参考例 48 - 1
4 -ォキソ -4- (4-{[1-(トリフルォ口ァセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }フエ,
4_ベンジル -1- (トリフルォロアセチル）ピぺリジンと無水コハク酸を用いて、 参考 例 16-4と同様にして表題化合物を合成した。 収率 86%。
Ή NMR (CDC13) άΐ.11-1.38 (2Η, m), 1.67-1.96 (3H, m), 2.50-2.86 (1H， m), 2.64 (2H, d， J=6.6Hz), 2.82 (2H, t, J=6.6Hz), 2.96-3.15 (1H, m), 3.30 (2H, t, J=6.6Hz), 3.90-4.08 (1H, m), 4.44-4.60 (1H, m), 7. 0-7.30 (2H, m), 7.88-7.98 (2H, m).
参考例 48 - 2
4-ォキソ - 4- (4 - { [卜（トリフルォ口ァセチル）ピぺリジン- 4 -ィル]メチル }フエ二 ル）ブタンアミド
参考例 48- 1で得られた化合物を用いて、参考例 31-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 86%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.13-1.39 (2Η, m), 1.67 - 1.99 (3H， m), 2.58-2.89 (5H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.36 (2H, t, J=6.6Hz), 3.90-4.07 (1H, m), 4.46-4.60 (1H, m), 5.30-5.90 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m) .
参考例 48 - 3
4 -ォキソ - 4 - [4- (ピぺリジン- 4 -ィルメチル）フエニル]ブタンアミド
参考例 48-2で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100%。
Ή NMR (CDC13) (51.08-1.25 (2H, m), 1.55-1.80 (3H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 2.58 (2H, d, J=6.9Hz), 2.66 (2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.09 (2H, m) , 3.35 (2H， t, J=6.6Hz), 5.35-5.55 (1H, m), 5.70-5.90 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.86-7.94 (2H, m).
参考例 49-1
4' - [ α -ベンジルピぺリジン -4-ィリデン）メチル] - 1 , 1 ' -ビフェニル- 3-カルボン酸 メチル
アルゴン気流下、 卜ベンジル- 4- (4-ブロモベンジリデン）ピぺリジン（2054mg, 6.00mmol), (3-メトキシカルボニルフエニル）ボロン酸（1296mg, 7.20匪 oI)、 炭酸 ナトリウム（1272mg, 12.0mmol)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (693mg, 0.60匪 ol)、 ジメトキシェタン（24mL)、 蒸留水（12mL)の混合物を 80°Cで 12 時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル（120mL)を加えて不溶物を濾別した。 濾液 を水 (40mL)、飽和食塩水 (40mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濾過、 減圧濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g， へキサン/酢酸ェチル =4/1→2/1)で精製後、 さらにカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル 100g, へキサン/酢酸ェチル =19/1→9/1)で再精製して表題化合物 (2.07g, 5.21匪 ol, 収率 87%)を淡黄色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) 8 2.4-2.65 (8Η, m), 3.54 (2H, s)， 3.94 (3H, s), 6.30 (1H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7.50 (1H, t， J=7.7Hz), 7.57 (2H, d， J=8.2Hz)， 7.78 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.28 (1H, m).
参考例 49 - 2
4' - (ピペリジン- 4-ィルメチル) - 1， 1 ' -ビフエニル- 3-力ルポン酸メチル
参考例 49-1で得られた化合物（2.00g, 5.03匪01)のメタノ一ル（10111 -テトラヒ ドロフラン（lOmL)溶液に 20%水酸化パラジウム（0.80g)を加えて水素雰囲気下、 50 で 14時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧濃縮して表題化合物 (1.50g, 4.84mmol, 収率 96%)を淡黄色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-1.4 (2Η, m), 1.55-1.8 (3H， m), 2.45-2.7 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, t, J=7.7Hz), 7.54 (2H, d， J=8.2Hz), 7.77 (1H， m), 8.00 (1H, m), 8.27 (1H, m).
参考例 50-1
tert ブチル 4- [4- (ベンジルォキシ）ベンジリデン]ピぺリジン- 1-カルボキシラ —卜
4-ベンジルォキシベンジルクロリドを用いて、 参考例 23- 1 と同様にして表題化合 物を合成した。 収率 64%。
1請 R (CDC13) 51.47 (9H, s), 2.26-2.35 (2H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 3.34-3.53 (4H, m), 5.05 (2H， s), 6.28 (1H， br s), 6.89-6.95 (2H, m), 7.08-7.14 (2H， m), 7.28-7.45 (5H, in). 参考例 50-2
tertブチル 4- (4-ヒドロキシベンジル） ピぺリジン- 1-カルボキシラート 参考例 50- 1で得られた化合物を用いて、参考例 21- 1と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100%。
Ή NMR (CDC13) άΐ.02-1.19 (2Η, in), 1.45 (9H, s), 1.51-1.67 (3H, m), 2.45 (2H, d, J=6.6Hz), 2, 52-2.72 (2H, m), 3.93-4.20 (2H， m), 4.32-4.56 (1H, m), 6.72-6.78 (2H, m), 6.94-7.00 (2H, m) .
参考例 5Q-3
tert ブチル 4- [4-(2-ァミノ- 2-ォキソエトキシ）ベンジル]ピペリジン- 1 -カルボ キシラ一卜
参考例 50-2で得られた化合物（978mg， 3.36mmol)と 1-ブロモアセトアミド（510mg， 3.70匪 ol)と炭酸セシウム（1.31g, 4.03mmol)の N， N-ジメチルァセトアミド（7mL) 懸濁液を 100°Cにて 18時間攪拌した。 水を加えジクロロメタンで 3回抽出し抽出 液を減圧留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1 /1 →1/0)で精製し表題化合物（483mg, 41%)を無色固体として得た。
麵 R (CDC13) δ 1.03-1.21 (2Η, m), 1.45 (9H， s), 1.54-1.70 (3H, m), 2.49 (2H, d, J=6.9Hz), 2.54-2.71 (2H, m)， 3.98-4.16 (2H, m)， 4.47 (2H, s), 5.55-5.83 (1H, m), 6.46-6.66 (1H, m), 6.81-6.87 (2H, m)， 7.04-7.11 (2H, m) .
参考例 50-4
2_[4- (ピペリジン - 4_ィルメチル）フエノキシ]ァセトアミドトリフルォロ酢酸塩 参考例 50-3で得られた化合物を用いて、参考例 20-2と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100%。
R NMR (DMSO) (51.12-1.40 (2H, m), 1.59-1.86 (3H， m), 2.42-2.54 (2H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.15-3.31 (2H， m), 4.38 (2H, s), 6.83-6.92 (2H, in), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.59 (2H， m) .
参考例 51
卜ァセチル- 4- [ (4- { U -(トリスルォロアセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }フエ ニル）スルホ二レ]ピぺラジン
N -ァセチルピペラジンを用いて、参考例 24-1と同様にして表題化合物を合成した。 収率 87%。
lH NMR (CDC13) (51.17-1.40 (2H, m), 1.65-1.95 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.65 (2H, d, J=6.2Hz), 2.70-2.82 (1H, m), 2.93-3.17 (5H, m), 3.56 (2H, t, J=5.0Hz), 3.71 (2H, t, J=5.0Hz), 3.95-4.08 (1H, m), 4.50-4.64 (1H, m), 7.32 (2H, d， J=8.5Hz), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz).
参考例 52-1
tert ブチル 4-[4- (2-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ピぺリジン- 1-カルボキシ ラ一卜
参考例 50-2で得られた化合物（1.02g, 3.51腿01)と 2-ョ一ドエ夕ノール（0.327mL, 4.21腿 ol)と 60%水素化ナトリウム（211mg， 5.27mmol)の N, N-ジメチルァセトアミ ド（20mL)懸濁液を 100°Cにて 26時間攪拌した。 溶媒を留去後、 水と酢酸ェチルを 加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去し、 残留物をカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1/3—3/1)で 精製し表題化合物（867mg, 74¾)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) 51.02-1.20 (2Η, m), 1.45 (9H， s)， 1.52-1.67 (3H, m), 2.04 (1H, t, J-6.0Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.54-2.70 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 4.03-4.09 (4H, m), 6.81-6.87 (2H, m)， 7.02-7.07 (2H, m) .
参考例 52-2
2- [4- (ピペリジン -4 -ィルメチル）フエノキシ]ェ夕ノール塩酸塩
参考例 52- 1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 100%。
'HNMR (CD30D) <51.32-1.49 (2H, m), 1.75-1.91 (3H, m), 2.54 (2H, d, J=6.9Hz), 2.84-2.99 (2H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 3.82-3.87 (2H, m)， 3.97-4.02 (2H, HI), 6.84-6.90 (2H, in), 7.05-7.11 (2H, m).
参考例 53-1
3 -ヒドロキシ-卜（4 - { [卜（トリフルォロアセチル）ピぺリジン- 4 -ィノレ]メチル }フェ ニル) -卜プロパノン 0-ェチルォキシム
4. -ベンジル- 1- (卜リフルォ口ァセチル）ピぺリジンとプロピオラクトンを用いて、 参考例 16- と同様にし表題化合物を分離困難な不純物とともに合成した。 上記化 合物と 0-ェチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて、参考例 41- 2と同様にして表 題化合物を合成した。 収率 7%。
Ή NMR (CDC13) 61.12-1.38 (2Η, m), 1.33 (3H， t, J=7.0Hz), 1.55-2.03 (3H, m), 2.58 (2H, d, J=7.0Hz), 2.60-2.79 (1H, m), 2.92-3.11 (1H, m)， 3.07 (2H, t, J=6.2Hz), 3.82-4.06 (3H， m), 4.26 (2H, q, J=7.0Hz), 4.44-4.60 (1H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.57-7.65 (2H, m) .
参考例 53 - 2
3 -ヒドロキシ- 1- [4 -(ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル] -卜プロパノン 0 -ェチ ルォキシム '
参考例 53-2で得られた化合物を用いて、参考例 24-2と同様にして表題化合物を合 成した。
Ή NMR (CDC13) δ 1.10-1.30 (2Η, m), 1.33 (3H, t, J-7.4Hz), 1.50-1.86 (3H， m), 2.43-2.60 (4H, m), 3.96-3.10 (2H， m), 3.07 (2H, t, J=6.6Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6Hz), 4.24 (2H, q, J=7.4Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m) . 参考例 54 - 1 .
2-[(4- {[卜（トリフルォロアセチル)ピペリジン- 4-ィル]メチル }フエニル）スルフ ァニル]エタノール
濃硫酸 (7IIIL)と蒸留水 (35mL)の混合液に氷冷撹拌下、 4- { [卜（トリフルォロアセチ ル）ピペリジン- 4-ィル]メチル }ベンゼンスルホニルク口リ F(3.70g, lO.Ommol)の ジクロロメタン（10mL)溶液と亜鉛粉末（6.54g)を順に加えて、 60°Cで 6時間撹拌し た。不溶物を濾別し、 ジクロロメタンで洗浄した。 有機層を分取し、 水層をジクロ ロメタン（2回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、減圧 濃縮し粗製の 4_{[1- (トリフルォロアセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }ベンゼ ンチオール（3.17g)を無色油状物として得た。得られた油状物（3.17g)のァセトニト リル（20mL)溶液に氷冷撹拌下、 2 -ョ一ドエタノール（0· 936mL, 12.0腿 ol)とトリエ チルァミン（2.79niL, 20. Ommol)を順に加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物 を減圧濃縮し、 酢酸ェチル（80mL)を加えて水（20mL)、 IN塩酸（20mLX2)、 飽和食塩 水 (20mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物を力ラムクロマトグラフィー (シ リカゲル， へキサン/酢酸ェチル =4/1→ 2/3)で精製して表題化合物 56g, 7.37mmol, 収率 74%)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) 81.1-1.35 (2Η, m), 1.65-1.95 (3H, m), 2.05 (1H, t， J=6.2Hz, OH), 2.54 (2H, d, 7.0Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m)， 3.10 (2H, t, J=5.8Hz), 3.73 (2H, dt， J-6.2, 5.8Hz), 3.9—4.1 (1H, m), 4.45-4.6 (1H, m)， 7.07 (2H, d, J=8.2Hz), 7.34 (2H， d, J=8.2Hz).
参考例 54 - 2
2- { [4- (ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルファ二ル}エタノール
参考例 54-1で得られた化合物（2.52g, 7.25醒 ol)のメタノール溶液（30mL)に炭酸 力リゥム（3. Olg, 21.8mmol)の水溶液（15mL)を加えて室温で 8時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸ェチル（3回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮して表題化合物（1.88g)を白色固体として得た。 'HNMR (CDC13) δ 1.0-1.3 (2Η, m), 1.5-1.75 (3H, m), 2.4-2.65 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m)， 3.08 (2H, t, J=6.1Hz), 3.72 (2H， t， J=6.1Hz), 7.07 (2H, d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d， J=8.2Hz).
参考例 55
4- (ピペリジン- 4-ィルメチル)安息香酸メチル
4- (ピペリジン- 4 -ィルメチル）ベンズアミド（2.18g， lO.Ommol), メタノール (20mL)、 濃硫酸（l.lmL)の混合物を加熱還流下、 20時間撹拌した。 反応混合物を減 圧濃縮後、飽和重曹水（lOOmL)を加え、ジクロロメタン（40mL, 20mLX4)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮して表題化合物（2.28g, 9.8mmol, 98%)を無色油状物として得た。
'HNMR (CDC13) 61.1-1.35 (2Η, m), 1.55-1.8 (3H, m) , ·2.45-2.7 (4Η, m), 2.95-3.2 (2Η， m), 3.90 (3Η, s), 7.21 (2H, d， J=8.5Hz) , 7.95 (2H, d, J=8.5Hz).
参考例 56
N- (3-ヒドロキシプロピル) -4- {[卜（トリフルォロアセチル）ピペリジン- 4-ィル]メ
3 -ァミノプロパノールを用いて、参考例 24-1と同様にして表題化合物を合成した。 収率 81%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.18-1.37 (2Η, m), 1.62-1.80 (4H, m), 1.80-2.03 (1H, m), 2.65 (2H, d， J=6.9Hz), 2.70-2.78 (1H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.12 (2H, dd， J=12.3, 6.3Hz), 3.75 (2H, t, J=5.4Hz), 4.00 (1H, m), 4.53 (1H, m), 5.11 (1H， t, J=5.7Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.78 (2H, d, J=8.1Hz) .
参考例 57— 1
tert-ブチル 4- {4-[[2- (ベンゾィルォキシ）ェチル] (メチルスルホニル）ァミノ]ベ ンジル }ピペリジン- 1-カルポキシラート
tert-ブチル 4- [4- (メチルスルホニルァミノ).ベンジル]ピペリジン- 1 -カルボキシ ラート（386mg, 1.05匪 ol)と安息香酸 2-ョ一ドエチル（430mg, 1.56匪 ol)を N， N - ジメチルホルムアミド（8niL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（62mg, 1.56腿 ol)を加 えて 60°Cにて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/2)で精製し表題 化合物（524mg, 97%)を無色固体として得た。 ' Ή NMR (CDC13) δ 1.05-1. 0 (2Η, m)，' 1.45 (9H, s)， 1.50-1.68 (3H， m), 2.51 (2H, d, J=6.9Hz), 2.53-2.68 (2H, m), 2.93 (3H， s), 3.95-4.15 (4H, m), 4.40 (2H, t, J=5.4Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.42 (2H, t, J=1.8Hz), 7.52-7.58 (1H, m)， 7.90-7.95 (2H, m).
参考例 57— 2
tert-ブチル 4- {4- [(2-ヒドロキシェチル）（メチルスルホニル）ァミノ]ベンジル } ピペリジン- 1-カルポキシラート
参考例 57-1で得られた化合物（634mg, 1.23匪 ol)のメタノール（25mL)溶液に 1M水 酸化ナトリウム溶液（1.5mL)を加え室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 水と酢 酸ェチルを加え、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 (439mg, 86 )を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.02-1.28 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.80 (3H, m), 2.54 (2H, d, J=6.8Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 2.98 (3H， s), 3.68 (2H, q, J=5.4Hz), 3.82 (2H, t, J=5.4Hz), 4.00-4.18 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.2Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz).
参考例 58-1 [ (4- { [1_ (トリフルォ口ァセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }フェニル）スルファ ニル]酢酸ェチル
濃硫酸（10mL)と蒸留水（50mL)の混合液に氷冷撹拌下、 4-{[1 -（トリフルォロアセ チル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }ベンゼンスルホニルクロリド（5.55g， 15.0腿 ol) のジクロロメタン（15mL)溶液と亜鉛粉末（9.81g)を順に加えて、 60°Cで 6時間撹拌 した。 不溶物を濾別し、 ジクロロメタンで洗浄した。 有機層を分取し、 水層をジク ロロメタン（2回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 減 圧濃縮し粗製の 4- { [卜（トリフルォロアセチル）ピぺリジン- 4-ィル]メチル }ベン ゼンチオール (4.94g)を無色油状物として得た。得られた油状物（4.94g)のァセトニ トリル（30mL)溶液に氷冷撹拌下、 ブロモ酢酸ェチル（2.16mL, 19.5腿 ol)とトリェチ ルァミン（4.18mL, 30.0iraiol)を順に加えて、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物 を減圧濃縮し、 酢酸ェチル（40mL)を加えて水（10mL)、 IN塩酸（10mLX2)、 飽和食塩 水（ 1 OniL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物を力ラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル 150g， へキサン/酢酸ェチル =1/0→9/1)で精製して表題化合物（2.98g, 7.65mmol, 収率 51%)を無色油状物として得た。
lE NMR (CDC13) δ 1.1-1.35 (2Η, m), 1.23 (3H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.95 (3H, in), 2.54 (2H, d, J=7.0Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.9-4.1 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 4.45-4.6 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35 (2H, d, J-8.1Hz). ( 参考例 58-2
{[4 -（ピペリジン- 4-ィルメチル）フエニル]スルファニル }酢酸ェチル
参考例 58-1で得られた化合物（1.56g, 4. Ommol)のエタノ一ル（1 OmL) -テトラヒドロ フラン（lOmL)溶液に氷冷撹拌下、 水素化ホウ素ナトリウム（303mg, 8.0腿 ol)を加え て室温で 30分間撹拌した。 1N塩酸（16mL)に氷冷撹拌下、 反応混合物を滴下した。 得られた混合物を減圧濃縮し、 飽和重曹水（40mL)を加えてジクロロメタン（3( LX 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮して表題化 合物（1.25g)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.0-1.3 (2Η, m), 1.22 (3H, t， J=7.2Hz), 1.45-1.7 (3H, m), 2.4-2.65 (2H, m), 2.49 (2H, d， J=6.6Hz), 2.95-3.15 (2H， m), 3.60 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 7.08 (2H， d, J=8.4Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例 59
tert-ブチル 4- {4- [(エトキシカルポニル）ァミノ]ベンジル }ピペリジン _1 -カルボ キシラー卜 ' ' tert-ブチル 4 -（4-ァミノベンジル）ピペリジン- 1-カルボキシラート（500mg， 1.72mmol)とトリェチルァミン（209mg, 2.06mmol)をテトラヒドロフラン（lOmL)に 溶解し、 氷冷下クロ口ぎ酸ェチル（206mg, 1.89mmol)を加えて 1時間攪拌した。 反 応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残 留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/3)で精製し表題化合 物（598mg, 96%)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.00-1.25 (2Η, m) , 1.30 (3Η， t, J=7.2Hz), 1.45 (9Η, s)， 1.50-1.68 (3H， m)， 2.48 (2H, d, J=7.0Hz), 2.62 (2H, t， J=12.4Hz), 3.95-4.18 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 6.54 (1H, brs), 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例 60
tert-ブチル 4_{4 [(メトキシカルボニル）ァミノ]ベンジル }ピペリジン- 1 -カルボ キシラー卜
クロ口ぎ酸メチルを用いて、 参考例 59と同様にして表題化合物を合成した。 収率 84¾0
'i NMR (CDC13) <51.00-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.67 (3H, m), 2.50 (2H, d, J=7.0Hz), 2.62 (2H, t, J-11.6Hz), 3.77 (3H, s)， 3.95-4.14 (2H, m)， 6.61 (1H， brs), 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例 61 .
tert -ブチル 4 - (4 - { [(ェチルァミノ）カルボニル]アミノ}ベンジル）ピぺリジン- 1- カルポキシラート ，
tert-ブチル 4 - (4-ァミノベンジル)ピペリジン- 1 -カルボキシラート (l.OOg, 2.44mmol)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、 ェチルイソシアナ一ト（294mg, 3.13mmol)を加えて 8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し た。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチル /ェチルェ一テル/へキサ ンから再結晶して表題化合物（1.154g， 93%)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.00-1.27 (2Η, m), 1.14 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s)， 1.50-1.68 (3H, m), 2.49 (2H， d， J=6.2Hz), 2.63 (2H, t, J=12.0Hz), 3.28 (2H, q, J=7.4Hz), 3.97-4.14 (2H, m), 4.80 (1H, br), 6.45 (1H, br), 7.06 (2H, d, J=7.6Hz), 7.20 (2H, d, J=7.6Hz).
参考例 62 '
tert -ブチル 4- (4-{ [(メチルァミノ）力ルポニル]アミノ }ベンジル）ピペリジン- 1- カルボキシラート
メチルイソシアナートを用いて、 参考例 61 と同様にして表題化合物を合成した。 収率 91¾。
Ή NMR (CDC13) δ 1.00-1.28 (2Η, m), 1.45 (9H, s)， 1.50-1.70 (3H, m), 2.49 (2H, d, J-6.2Hz), 2.63 (2H, t, J=12.0Hz), 2.82 (3H, s)， 3.97-4.15 (2H, m), 4.92 (1H, br), 6.60 (1H, br), 7.06 (2H, d, J=8.0Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0Hz). 参考例 63
tert-ブチル 4- {4- [(ァミノ力ルポニル）ァミノ]ベンジル }ピペリジン - 1 -カルボキ シラー卜
tert-ブチル 4- (4-アミノベンジル）ピペリジン- 1-カルポキシラ一ト（820mg, 2.82mraol)とトリェチルァミン（592ロ1， 4. 4mmol)をテトラヒドロフラン（lOmL)に 溶解し、 トリメチルシリルイソシアナ一ト（573ロ1, 4.24mmol)を加えて 8時間加熱 還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)を加えて 1 日攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製 し、 酢酸ェチル /ェチルエーテル/へキサンから再結晶して表題化合物（376mg， 40%) を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.00-1.22 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.47 (2H, d， J=6.2Hz), 2.62 (2H, d, J=12.0Hz), 3.95-4.15 (2H, m)， 5.03 (2H, br), 7.02 (2H， d, J=8.2Hz), 7.23 (2H, d, J=8.2Hz) 7.53 (1H, br). 参考例 64
tert-ブチル 4_(4- { [(メトキシアミノ）カルボニル]アミノ}ベンジル)ピぺリジン -卜カルボキシラート
tert-ブチル 4- (4-ァミノベンジル）ピペリジン- 1 -カルボキシラート（500mg, 1.72mmol)を N， N-ジメチルホルムアミド (6mL)に溶解し、 氷冷下 Ν， Ν'-力ルポニルジ イミダゾ一ル（558mg, 3.44匪。1)、 次いでトリェチルァミン（209mg, 2.06mmol)をカロ えて 30分間攪拌した。反応液に室温下 0-メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 (431mg， 5.16腿01)、 次いでトリェチルァミン（1.04g, 10.3醒 ol)を加えて一晚攪拌した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせ た有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサ ン =1/1)で精製し、酢酸ェチル /ェチルエーテル/へキサンから再結晶して表題化合 物（551mg， 88%)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.00-1. 7 (2Η, m), 1.45 (9H, s)， 1.53-1.67 (3H, m), 2.50 (2H, d， J=7.0Hz)， 2.62 (2H, t, J=11.8Hz), 3.80 (3H, s)， 3.97-4.15 (2H, m), 7.09 (2H， d， J=8.0Hz), 7.15 (1H, brs), 7.39 (2H, d， J=8.0Hz), 7.50 (1H, brs). 参考例 65
ter t -ブチル 4- (4_ { [(エトキシァミノ）力ルポニル]アミノ }ベンジル）ピぺリジン - 1 -力ルポキシラート
0-ェチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて、 参考例 64と同様にして表題化合物 を合成した。 収率 94%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.00-1.25 (2Η, m), 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.45 (9H, s)， 1.50-1.83 (3H, m), 2.50 (2H, d, J=6.4Hz), 2.63 (2H, t, J=12.4Hz), 3.98 (2H, q, J=7.2Hz)， 3.95-4.18 (2H, m), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52 (1H, brs).
参考例 66
ter t-ブチル 4- (4- { [(イソブトキシァミノ）力ルポニル]アミノ }ベンジル）ピぺリ ジン- 1-カルポキシラート
0 -イソプチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて、 参考例 64と同様にして表題化 合物を合成した。
Ή NMR (CDC13) δ 0.95 (6Η, d, J=7.0Hz), 1.06-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.73 (3H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=6.8Hz), 2.63 (2H, t, J=12.8Hz), 3.65 (2H, d, J=7.0Hz), 3.98-4.15 (2H， m), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz), 7.38 (2H, d, J=8.6Hz), 7.54 (1H, brs) , 7.67 (1H, brs).
参考例 67
4 - [4- (4-モルホリニル）ベンジル]ピペリジン塩酸塩
tert -プチル 4- (4 -アミノベンジル）ピペリジン-卜カルポキシラ一ト（lg， 3.45mmdl)を 1-ブタノール（20mL)に溶解し、 ビス（2-クロロェチル）エーテル（490mg， 3.45醒01)と炭酸カリゥム（1 7.23mmol)を加え、 30 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を水（50mL)にあけて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、 得られた残留 物をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =3/1)で分離精製すると、 ter卜ブチル 4- [4- (4-モルホリニル）ベンジル]ピペリジン- 1-カルポキシラート (869mg)が無色油状物として得られた。
この化合物（859mg, 2.39画01)を酢酸ェチル（1()111 に溶解し、 そこへ 4N-塩化水素 酢酸ェチル溶液 (5mL)を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去する と、 表題化合物 (562mg)が無色粉末として得られた。
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.36-1.88 (5Η, m)， 2.52-2.80 (4H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.42 (4H, m), 4.00 (4H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 8.89 (1H, m), 9.12 (1H, m)
参考例 68
tert-ブチル - [4- (ジメチルァミノ )ベンジル]ピぺリジン- 1 -カルポキシラート tert7ブチル 4 (4-ァミノベンジル）ピペリジン- 1-カルポキシラート（510mg, 1.76讓 ol)をジクロ口ェ夕ン（lOmL)に溶解し、 37 ホルマリン（464mg， 5.72腿。1)、 次いで卜リァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（1.30g, 6.13mmol)を加えて 4時間 攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出 した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残 留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/5)で精製し表題化合 物（461mg, 82%)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) (51.00-1.27 (2H, m), 1.45 (9H, s)， 1.52-1.70 (3H, m), 2.44 (2H, d， J=6.6Hz), 2.50-2.72 (2H, m), 2.92 (6H, s), 3.95-4.18 (2H, br), 6.68 (2H, d, J=8.6Hz), 7.02(2H, d, J=8.6Hz).
参考例 69 - 1
t er t-ブチル 4- [3- (4-モルホリニル)ベンジル]ピぺリジン - 1 _力ルポキシラート 参考例 23-2で得られた化合物（1.13g, 3.90mmol)とビス（2-クロロェチル）ェ一テル (0.457mL, 3.90mmol)と炭酸カリウム（1.13g, 8.19讓 ol)の 1 -ブ夕ノール（20mL)混 合液を 27時間加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し抽出液を水 と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトダラ フィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1/5)で精製し表題化合物（329mg， 23¾)を無色油状 物として得た。
^画 R (CDC13) δ 1.05-1.22 (2Η, ηι), 1.45 (9H, s), 1.55-1.72 (3H, m)， 2.50 (2H, d, J=6.9Hz)， 2.55-2.71 (2H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 3.83-3.90 (4H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 6.65-6.79 (3H, m), 7.19 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例 69 - 2
4- [3- (4-ピぺリジニルメチル）フェニル]モルホリンニ塩酸塩
参考例 69-1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 100%。
1請 R (CD30D) (51.40-1.58 (2H, m), 1.80-2.07 (3H, m), 2.74 (2H, d, J=7.2Hz), 2.89-3.02 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.69-3.77 (4H, m), 4.12-4.18 (4H, m)， 7.40-7.45 (1H, n ， 7.52-7.65 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m).
参考例 70-1
t er t-ブチル 4- [3- (メチルァミノ）ベンジル]ピぺリジン -1-力ルポキシラート 参考例 23-2で得られた化合物を用いて、 参考例 5-1 と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 95%。
NMR (CDC13) δ 1.00-1.23 (2Η, m), 1.45 (9H， s)， 1.54-1.72 (2H, m), 2.46 (2H, d， J=7.0Hz), 2.53-2.73 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.67 (1H, br s), 3.92-4.20 (2H, m), 6.37-6.53 (3H, in), 7.10 (1H, t， J-7.8Hz). T/JP2003/011906
133
参考例 70 - 2
N-メチル -3- (4-ピペリジニルメチル）ァニリンニ塩酸塩
参考例 70-1で得られた化合物を用いて、 参考例 1-4と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 95%。
'Η NMR (CD30D) δ 1.40-1.56 (2Η, m) , 1.82-2.06 (3H, m), 2.72 (2H, d, J=7.2Hz), 2.89-3.04 (2H, m), 3.08 (3H, s)， 3.29-3.43 (2H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, t, J=8.1Hz).
参考例 71
3- (4-ピぺリジニルメチル）ァニリンニ塩酸塩
参考例 23-2で得られた化合物を用いて、 参考例卜 4と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 92%。
'HNMR (CD30D) δ 1.39-1.55 (2Η, m), 1.80-2.01 (3H, m), 2.70 (2H, d, J=7.2Hz), 2.88-3.01 (2H, m)， 3.33-3.42 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m).
参考例 72
tert-ブチル 4 - [4 - (4 -シァノフエノキシ）ベンジル]ピぺリジン-ト力ルポキシラ― 卜
参考例 50-2で得られた化合物（1.5 lg, 5.19讓01)と 4 -フルォ口べンゾニトリル (761mg, 6.23画 ol)と 60%水素化ナトリウム（31 lmg, 7.79mmol)の N， N -ジメチルホル ムアミド（40mL)混合液を 100度にて 17時間攪拌した。 0度にて水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥後減圧留去し、 残留物を カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製し表題化合物 (2.08g， 100%)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) ά 1.07-1.25 (2Η, m) , 1.45 (9Η, s), 1.55-1.70 (3Η, m)， 2.55 (2H, d, J=6.9Hz), 2.57-2.72 (2H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 6.94-7.01 (4H, m), 7.13-7.19 (2H, m)， 7.55-7.61 (2H, m) .
参考例 73-1
tert -ブチル 4- ({4_ [(エトキシカルボニル）アミノ]フエ二ル}スルファニル）ピぺ リジン- 1 -カルボキシラート 3011906
134
参考例 1-2で得られた化合物を用いて、 参考例 59と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 80%。 '
Ή NMR (CDC13) δ 1.35 (3Η, t, J=6.8Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.44 (9H， s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.08 (1H, tt, J=3.6, 11.8Hz), 3.84-4.03 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8Hz), 6.63 (1H, br s)， 7.30-7.42 (4H, m) .
参考例 73-2
tert -ブチル 4 -（{4- [(エトキシカルポニル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル）ピペリ ジン- 1 -カルボキシラート
参考例 73-1で得られた 合物を用いて、 参考例卜 3と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 88%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.33 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.43 (9H， s)， 1.45-1.70 (2H, m),
1.90-2.05 (2H, m), 2.55-2.75 (2H， m), 3.00 (1H， tt, J-3.6, 12.0Hz), 4.14-4.27
(2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 7.00 (1H, br s), 7.57-7.65 (2H, m), 7.75-7.84
(2H， m).
参考例 73- 3
ェチル 4- (4-ピペリジンスルホニル）フエ二ルカルバマート塩酸塩
参考例 73-2で得られた化合物を用いて、 参考例卜 4と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 95%。
Ή NMR (CD30D) δ 1.31 (3Η, t, J=7.2Hz)， 1.72-1.98 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.35-3.55 (3H, m) , 4.21 (2H， q, J=7.2Hz), 7.67-7.85 (4H, m).
参考例 74-1
tert-ブチル 4- {[3- (ジメチルァミノ）フエニル]スルファニル }ピペリジン- 1-カル ポキシラー卜
参考例 4-1で得られた化合物を用いて、参考例 3-1と同様にして表題化合物を合 成した。 収率 54%。
'HNMR (CDC13) (51.40-1.66 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m) , 2.82-3.01 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.21 (1H, tt, J=10.0, 3.6Hz), 3.88-4.06 (2H, m), 6.59-6.67 (1H, m), 6.74-6.81 (2H, m), 7.12-7.22 (1H, m) . 参考例 74- 2 ' t er t-ブチル 4 - {[3 -（ジメチルァミノ）フエニル]スルホニル}ピぺリジン -1 -力ルポ キシラー卜
参考例 74-2 で得られた化合物（1.20g, 3.57匪01)のァセトン（15111 溶液に Oxone® (2.19g， 7.14腿 ol)と水（2mL)を加え 3.5時間攪拌した。 不溶物をろ別しァ セトンで洗浄した。 ろ液を約 5mLに濃縮後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物を力 ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製し表題化合物（522mg, 40%)を無色油状物として得た。
'HNMR (CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.56-1.72 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 2.95-3.08 (1H, m)， 3.03 (6H, s)， 4.08-4.33 (2H, m) , 6.92 (1H, ddd, J=8.4, 5.7, 0.9Hz)， 7.08-7.16 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=8. , 7.8Hz).
参考例 74 - 3
, N-ジメチル- 3- (4-ピペリジニルスルホニル）ァニリン
参考例 74-2で得られた化合物を用いて、 参考例卜 4と同様にして表題化合物を 合成した。 収率 96%。
Ή NMR (CD30D) (51.86-2.02 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.96-3.09 (2H， m), 3.20 (6H, s), 3.46-3.67 (3H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.65-7.72 (2H， m) . 実験例 1
(RANTES結合阻害作用の測定）
( 1) ヒ卜 CCR 5ケモカインレセプターのクローニング
ヒト脾臓 cDNAから PCR法で CCR 5遺伝子のクローニングを行った。 0. 5ngの脾臓 cDNA (東洋紡， QU I C K— Clone cD NA) を錶型とし、 Samson らが報告 （Biochemistry 35 (1 1) , 3362-3367 (1996) ) して いる CCR 5遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマ一セット
WO 99/32100の実験例 （ 1 ) に記載の配列番号： 1 〔配列の長さ： 34 ; 配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖； トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成 DNA〕 と
W099/32100の実験例 （ 1 ) に記載の配列番号： 2 〔配列の長さ： 34 ; 配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖； トポ,ロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成 DNA〕 を
各 25pmol ずつ添加し、 TaKaRa EX Taq (宝酒造） を使用して、 PCR反応を DN Aサーマルサイクラ一 480 (パ一キンエルマ一） にて行った （反応条件： 9 5口で 1分間、 60口で 1分間、 75口で 5分間を 30サイクル） 。 その PCR産 物をァガロースゲル電気泳動し、，約 1. Okbの DNA断片を回収した後、 Original TA Cloning Kit (フナコシ） を用いて、 C C R 5遺伝子をクローニングした。 (2) ヒト CCR5発現用プラスミドの作製 ·
上記で得られたプラスミドを制限酵素 Xbal (宝酒造） と BamHI (宝酒造） で消 化した後、 ァガロースゲル電気泳動して約 1. Okbの DNA断片を回収した。 その DNA断片と Xbalと BamHIで消化した動物細胞用発現プラスミド pcDNA3. 1 (フナコシ） を混合し、 DNA Ligation Kit Ver. 2 (宝酒造） で連結して、 大腸菌 JM109のコンビテントセル（宝酒造） を形質転換することでプラスミド PCKR 5を得た。
(3) ヒト CCR5発現用プラスミドの CHO— K1細胞への導入と発現
10%ゥシ胎児血清（ライフテックオリエンタル） を含むハム F 12培地（日本 製薬） を用いてティッシュカルチャーフラスコ 750ml (べクトンディキンソン） で生育させた CHO— K 1細胞を 0.5 g/L トリプシン— 0.2 g/L EDT A (ライフテックオリエンタル） で剥がした後、 細胞を PBS (ライフテックオリ ェンタル） で洗浄して遠心 （1 000rpm， 5分） し、 PBSで懸濁した。 次に、 ジーンパルサー （バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従って、 DNAを細胞 に導入した。 即ち、 0.4cniギャップのキュベットに 8x1 06 細胞と 10pgの ヒト CCR 5発現用プラスミド pCKR 5を加え、電圧 25kV、キャパシタン ス 96 O F 下でエレクトロボレ一シヨンした。その後、細胞を 1 0%ゥシ胎児血 清を含むハム F 12培地に移し、 24時間培養後、再び細胞を剥がして遠心し、 次 に、 ジエネティシン (ライフテックオリエンタル） を 50 O g/mlになるように 加えた 10 %ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で懸濁し、 1.04 細胞 Zmlとな るように希釈して 96ゥエルプレート （べクトンディキンソン） に播種して、 ジェ ネテイシン耐性株を得た。 次に、得られたジエネティシン耐性株を 96ゥエルプレート （べクトンディキン ソン） で培養した後、 耐性株の中から CCR 5発現細胞を選択した。 即ち、 200 pMの 2 5 I〕 一 RANTES (アマ一シャム） をリガンドとして添加したァ ッセィバッファ一 （0.5%BSA, 2 OmM HEPES (和光純薬， pH 7. 2) を含むハム F 12培地） 中で室温にて 40分間結合反応を行い、氷冷した P B Sで 洗浄後、 1M NaOHを 5 Ομΐ/ゥエルで添加し撹拌して、 γ—カウンターで放 射活性を測定することで、 リガンドが特異的に結合した細胞、 CCR5/CHO株 を選択した。
(4) CCR 5拮抗作用に基づく化合物の評価
96ウェルマイク口プレートに 5x104 細胞 Ζゥエルで CCR 5/CHO株 を播種し、 24時間培養して培地を吸引除去後、 試験化合物 （ΙμΜ) 含んだアツ セィバッファーを各ゥエルに加え、 リガンドである 2 5 I〕— RANTES (7 マーシャム） を 10 ΟρΜになるように添加後、 室温で 40分間反応した。 次に、 アツセィバッファ一を吸引除去後、 冷却した PBSで 2回洗浄した。 次に、 200 μΐのマイクロシンチー 20 (パッカード） を各ゥエルに加え、 トップカウント （パ ッカード） で放射活性を計測した。
上記の方法に従って、試験化合物の CCR 5結合阻害率を測定した。結果を下表 に示す。
実施例番号 1.0 Μにおける阻害率 （％)
3 99
8 96
11 99
28 99
34 100
37 98
39 100
45 100
52 97
61 96 67 100
70 100
76 90
実験例 2
H I V感染に対する増殖抑制効果 (MOLT— 4ノ CCR 5細胞を用いた試験化合 物の抗 HI V— 1活性測定）
(1) 細胞および培地
CCR 5発現細胞として B ab aらが報告したヒトリンパ球由来の株化細胞で ある MOL T—4ZC C R 5細胞 （AIDS Res. Hum. Retrovir. 16, 935-941 (2000))を用いた。培地として 10% fetal bovine serum (FB S, GI BCO), lmg/mL ジエネティシン（ライフテックオリエンタル） を含む RPMI 1 640培地 （日研生物医学研究所） を用いた。
(2) 試験化合物
試験化合物は dimethylsulfoxide (DMSO) に溶解し、 10% FBS、 lmg ZmL ジエネティシン（ライフテックオリエンタル） を含む RPM I 1640 培地で 200 nMとなるように希釈した。
(3) ウィルス
R 5 H I V— 1の実験室株である B a_L株を用いた。
(4) 感染
MOLT— 4ZCCR 5細胞（4 X 106 cells/lmL) に R 5 HIV— 1 B &_ 株を1， 000 CC I D5 。 /mLで接種し、 37 °Cで 6時間インキュべ ートした。インキュベーション後、細胞に未吸着のウィルスを洗浄除去した感染細 胞を 2 mLの培地に懸濁し、 96ウェルマイク口プレートに感染細胞を 100 L、 試験化合物を 100 ^L分注し、 5%C02存在下 37°Cで 3日間培養した。試験 化合物の濃度は 100 nMとした。感染 3日後に同濃度の試験化合物を含む培地で 5倍希釈し、 さらに 2日間培養した。培養後の上清中の P24量を市販の EL I SA キット （ZeptoMetrix) を用いて測定した。 感染阻害率は対照群の p 24量に対す る試験化合物投与群の p 24量として計算した。
試験化合物の感染阻害率を測定した結果を下表に示す。 ΙΟΟηΜにおける阻害率 （％)
6 100
17 100
22 100
26 99
28 100
57 100
58 100
59 100
60 100
'製剤例 1 カプセル剤
( 1 ) 1-ァセチル- N- (3 - {4 - [ (4-7ミノフエニル)スルホニル] - 1 -ピペリジニル }プ 口ピル）- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- 4-ピぺリジン力ルポキサミド
4 Omg
(2) ラクト一ス 6 lmg
(3) 微結晶セルロース 18mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル （内容物） 12 Omg
(1)、 （2)、 (3)および（4) を混和した後、 ゼラチンカプセルに封入する。 製剤例 2 カプセル剤
(1) 1-ァセチル -N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- N- {3_[4- ({4- [(3-メトキシプ 口ピル）ァミノ]フエ二ル}スルホニル） -卜ピペリジニル]プロピル }- 4-ピペリジン 力ルポキサミド
4 Omg
(2) ラクト一ス 6 lmg
(3) 微結晶セルロース 18mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル （内容物） 12 Omg (1)、 (2)、 (3)および（4) を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。 製剤例 3 カプセル剤
( 1) 1 -ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエニル) -N- [3- (4- {4- [ (4-ヒドロキシ - 1-ピペリジニル）スルホニル]ベンジル } _1 -ピぺリジニル）プ口ピル] -4-ピぺリジ ンカルボキサミド 4 Omg
(2) ラク卜一ス 61 mg
(3) 微結晶セルロース 18mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
1カプセル （内容物） 2 Omg
(1)、 (2)、 (3)および（4) を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。 製剤例 4 錠剤
( 1 ) 1-ァセチル -N- (3 -ク口口- 4-メチルフエ二ル)- N-{ 3- [4 - (4- {[(2-ヒドロキシ ェチル）ァミノ]スルホ二ル}ベンジル) -卜ピペリジニル]プロピル }- 4 -ピペリジン 力ルポキサミド 4 Omg
(2) マンニトール 『 51. 2mg
(3) 微結晶セルロース 18 mg
(4) ヒドロキシプルピルセルロース 3. 6 mg
(5) クロスカルメロースナトリウム 6mg
(6) ステアリン酸マグネシウム 1. 2mg
1錠 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) および （4) を混和、 顆粒化する。 この顆粒に （5) およ び （6) を加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例 5 錠剤
( 1 ) 1 -ァセチル- N - (3-ク口口- 4 -メチルフエニル) -N- [3- (4- {4- [ (2-ヒド口キシェ チル）チォ]ベンジル ピペリジニル）プロピル]- 4 -ピペリジン力ルポキサミド
4 Omg
(2) マンニ 1 ^一ル 51. 2mg
(3) 微結晶セルロース 18mg
(4) ヒドロキシプルピルセルロース 3. 6mg (5) クロスカルメロースナトリウム 6mg
(6) ステアリン酸マグネシウム 1. 2mg
1錠 120mg
(1) 、 (2) 、 (3) および （4) を混和、 顆粒化する。 この顆粒に （5) およ び （6) を加えて錠剤に加圧成型する。 産業上の利用可能性
本発明の式（I) で表される化合物またはその塩は、 強い CCR 5拮抗作用を有 するので、 ヒトにおける種々の H I Vの感染症、例えば A I DSの予防ならびに治 療のために有利に使用できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式
Figure imgf000144_0001
[式中、 Q1および Q2はそれぞれ同一または異なって アルキル基を、 Q3は 八ロゲン原子を、 Xは CH2または S〇2を示し、 Rは Xが CH2のとき、 (i)-S OaNR^2 (ただし、 R1および R2は同一または異なってそれぞれ水素原子また は置換基として水酸基、 C — 4アルキル基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 C _4ァ ルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 (^_4アルコキシィミノ基、 — 4アルコキシ カルポニル基、 C:_4アルキル力ルポニル基または C 3 _ 8シクロアルキル基を有し ていてもよい（^_8アルキル基を示すか、または R1と R2が結合して Nと共に含窒 素複素環を形成していてもよく、 該含窒素複素環は置換基として 4アルキル基、 水酸基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 （ ^4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、
4アルコキシィミノ基、 アルコキシカルボ二ル基、 C ^4アルキルカル ポニル基または C3— 8シクロアルキル基を有していてもよい。 ） 、 （ii)— Y1— W ただし、 Y1は単結合、 0、 S、 SO、 S〇2、 N(S〇2R3) (R3は — 4ァ ルキル基を示す。 ） 、 N(COOR3) (R3は前記と同意義を示す。 ) または C(= N - OR4) (R4は水素原子または
Figure imgf000144_0002
— 4アル キルで置換されていてもよい
Figure imgf000144_0003
アルキレンを、 Z1は水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 (^_4アルコキシカルボニル基またはシァノ基を示す。 }、 (iii) 一 Y2— 'R6{式中、 Y2は- CO-、 S〇、 S02、 - C(=N_OR4)- (R4は前記と 同意義を示す。 ） 、 -NR4- S02- (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 -NR4-CO 2- (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 - NR4- C〇- NR5- (R4は前記と同意義を、 R5は水素原子または ― アルキル基を示す。 ) または- NR4- CO- NR5- O- (R 4および R5は前記と同意義を示す。 ） を、 R6は C^-sアルキルを示す。 }、 (iv)N RXR2 (ただし、 R1および R 2はそれぞれ前記と同意義を示す。 ） 、 （V)- NR4- CO-NH2 (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 （vi)置換基として アルキル基 またはォキソ基を有していてもよい複素環基、 （vii)置換基としてシァノ基、 カル ポキシル基または力ルバモイル基を有するフエニル基または (vii i)置換基として シァノ基、カルボキシル基または力ルバモイル基を有するフエ二ルォキシ基を示し、 Xが S02のとき、 （ Ci— 8アルキル基、 （ii)ハロゲン原子、 （iiDNRiR2 (た だし、 R1および R2はそれぞれ前記と同意義を示す。 )、 (iv)-W-Z2 (ただし、 Wは前己と同意義を、 Z2は力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 Cr— 4アルコキシ ,力ルポニル基またはシァノ基を示す。 ） 、 （V)— CH CH—Z2 (ただし、 Z2は 前記と同意義を示す。 ） 、 （vi)— C≡C— Z2 (ただし、 Z2は前記と同意義を示 す。 ） 、 （vii)— Y3— R6{ただし、 Y3は—CO—、 — C(OH)R4— (R4は前記 と同意義を示す。 ） 、 — C (二 N—〇R4) (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 一 N R4— S〇2—（R4は前記と同意義を示す。；)、 -NR4-C02- (R4は前記と同意義 を示す。 ） 、 - NR4- CO- NR5- (R4および R5は前記と同意義を示す。 ） または - NR4- CO- NR5- 0- (R4および R5は前記と同意義を示す。 ） を、 R6は前記と 同意義を示す。 }または (viii)置換基として力ルポキシル基、 C^_4アルコキシ力 ルポニル基または力ルバモイル基を有するフエニル基'を示す。 ]で表される化合物 またはその塩。
2. Q1がメチル基、 Q2がメチル基で Q3が塩素,原子である請求項 1記載の化合物。
3. Rとベンゼン環との結合位置が該ベンゼン環と Xとの結合位置に対してパラ位 である請求項 1記載の化合物。
4. Xが CH2である請求項 1記載の化合物。
5. Xが S〇2で、 かつ Rが NR1!^2 (ただし、 R1および R2は同一または異なつ てそれぞれ水素原子または置換基として水酸基、 （： 4アルキル基、 ォキソ基、 力 ルポキシル基、 — 4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシイミ ノ基、 — 4アルコキシカルボ二ル基、 （：卜 4アルキル力ルポニル基または c3— 8 シクロアルキル基を有していてもよい（^_8アルキル基を示すか、または R1と R2 が結合して Nと共に含窒素複素環を形成していてもよく、該含窒素複素環は置換基 として 4アルキル基、 水酸基、 ォキソ基、 カルボキシル基、 C^— 4アルコキシ 基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アルコキシ力ルポ二 ル基、 — 4アルキル力ルポニル基または C 3— 8シクロアルキル基を有していても よい。 ） である請求項 1記載の化合物。
6. Xが CH2で、 かつ Rが
Figure imgf000146_0001
(ただし、 R1および R2は同一または 異なってそれぞれ水素原子または置換基として水酸基、 アルキル基、 ォキソ 基、 力ルポキシル基、 Ci— 4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキ シィミノ基、
Figure imgf000146_0002
アルコキシカルポニル基、 じ 4アルキル力ルポニル基または
C3_8シクロアルキル基を有していてもよい 一 8アルキル基を示す力、または R1 と R2が結合して Nと共に含窒素複素環を形成していてもよく、 該含窒素複素環は 置換基として (：卜 4アルキル基、 水酸基、 ォキソ基、 カルボキシル基、 C^— 4アル コキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 (^_4アルコキシィミノ基、 (：ぃ 4アルコキシ力 ルポニル基、 アルキル力ルポニル基または C3— 8シクロアルキル基を有して いてもよい。 ） である請求項 1記載の化合物。
7. 1-ァセチル- N-(3-{4-[(4-ァミノフエニル）スルホニル] -卜ピペリジニル }プロ ピル) (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- 4-ピぺリジンカルボキサミド、卜ァセチル - N - (3-クロ口 - 4 -メチルフエニル) -N- { 3 - [4- ( {4_ [ (3-メトキシプロピル）ァミノ]フ ェニル }スルホニル) -卜ピベリジニル]プロピル }- 4-ピぺリジン力ルポキサミド、 1- ァセチル -N- (3 -ク口口- 4-メチルフエニル） -N- [3- (4- {4- [ (4-ヒドロキシ- 1-ピぺリ ジニル）スルホニル]ベンジル } -卜ピペリジニル）プロピル]- 4-ピペリジンカルボキ サミド、 卜ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- N-{3 - [4-(4 - {[(2 -ヒドロキ シェチル）アミノ]スルホ二ル}ベンジル） -卜ピペリジニル]プロピル }- 4-ピペリジ ンカルボキサミド、卜ァセチル- N- (3-クロ口- 4-メチルフエ二ル)- N- [3- (4- {4- [(2 - ヒドロキシェチル）チォ]ベンジル } -1-ピぺリジニル）プロピル] -4-ピぺリジンカル ボキサミドまたはそれらの塩である請求項 1記載の化合物。
8. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
9. 式：
Figure imgf000147_0001
(式中、 Q1および Q2はそれぞれ同一または異なって アルキル基を、 Q3は ハロゲン原子を、 Zは脱離基を示す。 ） で表される化合物またはその塩と式：
Figure imgf000147_0002
[式中、 Xは CH2または S〇2.を示し、 Rは Xが CH2のとき、 （D— SC^NR1 R2 (ただし、 R1および R2は同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基 として水酸基、 C^— 4アルキル基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 アルコキシ 基、 ヒドロキシィミノ基、 C^— 4アルコキシィミノ基、 アルコキシ力ルポ二 ル基、 （^_4アルキル力ルポニル基または C3— 8シクロアルキル基を有していても よい ^— 8アルキル基を示す力、、または R1と R2が結合して Nと共に含窒素複素環 を形成していてもよく、該含窒素複素環は置換基として (^—4アルキル基、水酸基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 （： 4アルコキシ基、 ヒドロキシィミノ基、 — 4ァ ルコキシィミノ基、 C卜4アルコキシカルボニル基、 アルキルカルボニル基 または C3— 8シクロアルキル基を有していてもよい。 ） 、 （iO— Y1— W— た だし、 Y1は単結合、 0、 S、 SO、 S02、 N(S02R3) (R3は C 4アルキル基 を示す。 ） または N(C〇OR3) (R 3は前記と同意義を示す。 ） または C(=N_ OR4) (R4
Figure imgf000147_0003
アルキル基を示す。 ） を、 Wは アルキ ルで置換されていてもよい (：^4アルキレンを、 Z1は水酸基、 カルボキシル基、 力 ルバモイル基、 — 4アルコキシ力ルポニル基またはシァノ基を示す。 }、 (iii)- Y2— R6{式中、 Y2は- CO-、 SO、 S02、 -C(=N-OR4)- (R4は前記と同 意義を示す。 ） 、 - NR4- S02- (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 -NR4- C〇2 ― (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 - NR4- C〇- NR5- (R4は前記と同意義を、 R 5は水素原子または アルキル基を示す。 ） または- NR4-CO- NR5-0- (R 4および R5は前記と同意義を示す。 ） を、 R6は アルキルを示す。 }、 (iv)N RiR2 (ただし、 R1および R2はそれぞれ前記と同意義を示す。 ） 、 （v)-NR4- CO- NH2 (R4は前記と同意義を示す。 ） 、 （vi)置換基として (^-4アルキル基 またはォキソ基を有していてもよい複素環基、 （vii)置換基としてシァノ基、 カル ポキシル基または力ルバモイル基を有するフエニル基または (viii)置換基として シァノ基、力ルポキシル基または力ルバモイル基を有するフエ二ルォキシ基を示し、 Xが S〇2のとき、 （OCi— 8アルキル基、 （ii)ハロゲン原子、 '
(iii)NR1R2 (ただし、 R1および R2はそれぞれ前記と同意義を示す。 ） 、 （iv) —W—Z 2 (ただし、 Wは前記と同意義を、 Z2はカルボキシル基、力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基またはシァノ基を示す。 ） 、 （V)— CH=CH— Z2 (ただし、 Z2は前記と同意義を示す。 ） 、 （vi)— C≡C— Z2 (ただし、 Z2は前 記と同意義を示す。 ） 、 （vii)— Y3— R6{ただし、 Y3は— CO—、 — C(OH)R 4一 （R4は前記と同意義を示す。 ） 、 — C(=N_OR4) (R4は前記と同意義を 示す。 ） 、 一 NR4— S〇2— (R4は前記と同意義を示す。 ：)、 - NR4-C02 - (R4 は前記と同意義を示す。 ） 、 - NR4-CO- NR5- (R4および R5は前記と同意義を 示す。 ） または- NR4-CO- NR5- 0- (R4および R5は前記と同意義を示す。.） を、 R6は前記と同意義を示す。 }または (viii)置換基として力ルポキシル基、 _4アルコキシ力ルポニル基または力ルバモイル基を有するフエ二ル基を示す。 ]' で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式：
Figure imgf000148_0001
(式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法。
10. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグからなる医薬。
11. CCケモカイン受容体拮抗剤である請求項 10記載の医薬。
12. CCR 5拮抗剤である請求項 10記載の医薬。
13. H I V感染症治療剤である請求項 10記載の医薬。
14. A I DSの予防'治療剤である請求項 10記載の医薬。
15. AIDSの病態進行抑制剤である請求項 10記載の医薬。
16. 輸血用血液または血液製剤である請求項 10記載の医薬。
17.臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の予 防 ·治療剤である請求項 1 Q記載の医薬。
18. 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血性脳細胞障害、 心筋梗塞、腎炎、腎症または動脈硬化の予防'治療剤である請求項 10記載の医薬。
19. CCケモカイン受容体拮抗剤の製造のための請求項 1記載の化合物またはそ のプロドラッグの使用。 - 20. H I V感染症治療剤、 AI DSの予防 ·治療剤、 AI DSの病態進行抑制剤、 臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および zまたは拒絶反応の予防- 、7ム 療剤、 あるいは慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 ァレルギ一性疾患、 虚血性脳細 胞障害、 心筋梗塞、 腎炎、 腎症または動脈硬化の予防 ·治療剤の製造のための請求 項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。 . 21. H I V感染症の治療、 A I DSの予防 ·治療、 AIDSの病態進行抑制、 臓 器または骨髄移植時における移植片対宿主病および zまたは拒絶反応の予防 ·治療、 あるいは慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎、 腎症または動脈硬化の予防 ·治療の方法であって、 それらを必要 とするヒトに請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを含んでなる方法。
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