WO2004069833A1 - 縮環ピリジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

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WO2004069833A1
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Mitsuru Shiraishi
Katsuji Aikawa
Naoyuki Kanzaki
Masanori Baba
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • HIV human immunodeficiency virus
  • protease inhibitors have been developed as a treatment for AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) and can be combined with two previously used HIV reverse transcriptase inhibitors.
  • AIDS immunodeficiency syndrome
  • -CD4 has long been known as a receptor for HIV entry into target cells, but recently as a second receptor for macrophage-directed HIV, CCR5 and T cell-directed second receptor.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application No. 10-234388
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application No. 10-36 3404
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 200-012686 Disclosure of the Invention
  • the present invention provides a novel bicyclic compound that is useful as a prophylactic / therapeutic agent for HIV infection, particularly AIDS, based on CCR antagonistic activity, particularly CCR5 antagonistic activity.
  • R 1 is optionally substituted with benzene, furan, thiophene, .pyridin, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine or tetrahydropyran
  • benzene furan, thiophene, .pyridin, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine or tetrahydropyran
  • R 2 is (1) an amino group in which a nitrogen atom may be substituted and a nitrogen atom may be quaternized or oxidized; (2) an amino group which may be substituted and is a ring-constituting atom. A nitrogen-containing heterocyclic group in which a nitrogen atom may be quaternary ammonified or oxidized; (3) an optionally substituted amidino group or (4 ) A compound according to the above (1), which is a guanidino group which may be substituted;
  • R 2 is represented by the formula: NRR '(R and R, each represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic heterocyclic group) A compound according to (1) above,
  • C i _ 4 represents an optionally imino group or a bond optionally substituted with an alkyl group
  • W 1 is C i as a bond or each substituent - 6 alkyl, hydroxyl , hydroxy i amino, C - 4 alkenylene chain
  • R 2 is C i - - 6 Arukokishiimino have good d _ 4 even if ⁇ alkylene chain or C 2 4 alkyl group may be substituted, amino
  • the compound according to the above (1) which is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a group or a ring-constituting atom, and is optionally substituted with a C 4 alkyl group.
  • n ' is 1, 2 or 3
  • na is 0 or 1
  • Z 2 a is bond
  • S indicates the SO or S_ ⁇ 2, and other symbols are as defined above.
  • Y a is formyl as a substituent, may be substituted - 6 alkyl, which may be substitution C ⁇ - 6 alkenyl, optionally substituted Ariru, heterocyclic ring which may be substituted
  • a 6-membered aromatic hydrocarbon such as benzene, cyclopentane 5- or 6-membered aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentane, cyclohexanegen, furan, thiophene, pyrroyl, imidazole, pyrazol, and thiazol.
  • One or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur, and oxygen such as oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and triazole.
  • One or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen such as oxazine, oxazineazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran.
  • Examples include groups formed by removing one hydrogen atom from the contained 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle and the like.
  • the "5- or 6-membered ring" includes benzene, furan, and thiophene.
  • alkyl in the alkyl which may be substituted as the substituent for R 1 examples include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbons, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and the like.
  • substituent in the optionally substituted alkyl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol (eg, thiol, C! _ 4 alkylthio, etc.) Amino group which may be substituted
  • Ci-4 alkoxyl C! _ 4 alkoxy e.g., Metokishime butoxy, Metokishetokishi, ethoxyethoxy, triflumizole Ruo b methoxy E butoxy, Bok Riffle O b ethoxy E Bok carboxymethyl, etc.
  • formyl C 2 one 4 Arukanoiru (eg, Asechi Le, propionyl, etc.)
  • C x _ 4 alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • the cycloalkyl Le in which may cycloalkyl substituted as the substituent of R 1, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, key sill cyclohexane, C 3, such as heptyl cyclohexane - such as cycloalkyl and the like .
  • Said replaced Examples of the substituent in the optionally substituted cycloalkyl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol.
  • an optionally substituted amino group e.g., Amino, mono C i - 4 Arukiruamino, di C i - 4 alkylamino, Tetorahidoropi roll, piperidines Rajin, piperidine , morpholine, thiomorpholine, pyrosulfate Ichiru, such as 5 or 6 membered cyclic Amino, such as imidazole), esterified or amidated which may be force Rupokishiru group (eg, Karupokishiru, CJ _ 4 alkoxy force Ruponiru, Cal Pamoiru, mono CJ _ 4 alkyl force Rubamoiru, di.
  • Rupokishiru group eg, Karupokishiru, CJ _ 4 alkoxy force Ruponiru, Cal Pamoiru, mono CJ _ 4 alkyl force Rubamoiru, di.
  • halogenated which may be C i one 4 alkoxy (e.g., main Bok carboxymethyl, ethoxy, flop Robokishi, butoxy, triflumizole Ruo b methoxy , Trifluoroethoxy, etc.), and halogenated C i- 4 alkoxy-1 C!
  • alkoxy e.g., methoxy methoxyethanol, methoxyethoxy, E WINCH Kishe Bok alkoxy, triflate Ruo b methoxy E butoxy, triflumizole Ruo b ethoxyethoxy, etc.
  • formyl C 2 - 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl, etc.), d- 4 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, and the like); and the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • substituent in the optionally substituted hydroxyl group as a substituent of R 1 include (1) optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. !.-butyl, pentyl, Isopen hexyl chill, neopentyl, to, heptyl, Okuchiru, Noel, C one 1 alkyl such as decyl, preferably like lower alkyl) (C one 6!);
  • optionally substituted alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. !.-butyl, pentyl, Isopen hexyl chill, neopentyl, to, heptyl, Okuchiru, Noel, C one 1 alkyl such as
  • (2) may be substituted, if example good cycloalkyl (eg optionally containing heteroatoms, C 3 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, to consequent opening cyclohexyl, cyclohexylene, etc.
  • good cycloalkyl eg optionally containing heteroatoms, C 3 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, to consequent opening cyclohexyl, cyclohexylene, etc.
  • cycloheptyl - 7 cycloalkyl tetrahydrofuranyl Saturated 5- or 6-membered heterocycles containing one or two heteroatoms, such as nil, tetrahydrophenyl, pyrrolidinyl, virazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrothiopyrael, etc. Group (preferably tetrahi Doroviranil, etc.); and the like);
  • alkenyl e.g., Ariru (al lyl), crotyl, 2-base Nparu, C 2 -C such cyclohexenyl 3- to 1 0 Arukeniru, preferably lower (C 2 - 6) alkenyl Etc.
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • optionally substituted aralkyl for example, phenyl C! 1-4 alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like);
  • acyl for example, C 2 -C 4 alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), C 1 -C 4 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl and the like));
  • C 2 -C 4 alkanoyl eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.
  • C 1 -C 4 alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl and the like
  • substituents such as aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl, etc.);
  • optionally substituted alkyl, (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted alkenyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl, ( 5) optionally substituted aralkyl, (6) optionally substituted aryl, and (7) optionally substituted aryl may include halogen (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro -, Shiano, hydroxyl, optionally substituted thiol group (e.g., thiol, C _ 4 alkylthio, etc.), an optionally substituted amino group ( examples, Amino, mono C i - 4 Arukiruamino, di C i _ 4 Arukiruamino, tetrahydrophthalic pyro Ichiru, piperidines Rajin, piperidine, mol holin, thiomorpholine, pyrrole, such as imidazole A 5- or 6-membered
  • Alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle eg, furan, thiophene, pyrrol, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole,
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, cyclohexyl, C 3, such as heptyl cyclohexane - such as 7 cycloalkyl Le and the like;
  • aralkyl eg, phenyl—C! 1-4 alkyl
  • C i one optionally 4 alkoxy one CJ _ 4 alkoxy (e.g., methoxymethoxy, Metokishe Bok alkoxy, Etokishetokishi, Bok Rifuruoro Metokishetokishi and triflic O b ethoxyethoxy), formyl, C 2 one 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, etc. flop port Pioniru), CJ _ 4 alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, etc. Etansu Ruhoniru) and the like,
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • substitution Alkyl e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
  • alkyl preferably lower (CJ_6) alkyl and the like
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. C 3 one 7 cycloalkyl Le such heptyl cyclohexane and the like;
  • alkenyl for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, preferably lower (
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) Etc.); '
  • acyl e.g., alkanoyl having 2 to 4 carbons (e.g., acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), an alkylsulfonyl having 1 to 4 carbons (e.g., methanesulfonyl, Ethanesulfonyl and the like));
  • alkanoyl having 2 to 4 carbons e.g., acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.
  • alkylsulfonyl having 1 to 4 carbons e.g., methanesulfonyl, Ethanesulfonyl and the like
  • aryls which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl, etc.), and the like.
  • optionally substituted alkyl (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted alkenyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl, ( 5)
  • the optionally substituted acyl group and (6) the optionally substituted aryl group may be halogen (eg, fluorine, chlorine)
  • Optionally halogenated C i- 4 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propyloxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • optionally halogenated C i one 4 alkoxy one C! _ 4 alkoxy e.g., methoxy methoxyethanol, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, triflumizole Ruo b methoxy E butoxy, etc. triflate Ruo b ethoxyethoxy
  • the amino group which may be substituted as a substituent of R 1 is a cyclic amino group (for example, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, It is formed by removing one hydrogen atom from a nitrogen atom constituting a 5- or 6-membered ring such as morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc., and forms a cyclic amino group having a bond on the nitrogen atom. May be.
  • the cyclic amino group may have a substituent.
  • substituents include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro cyano
  • hydroxyl e.g., hydroxyl
  • optionally substituted thiol e.g, thiol, C
  • Examples of the optionally substituted acyl group for R 1 include:
  • Alkyl which may be substituted e.g., methyl, ethyl, propyl, isopyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, C ⁇ -i such as decyl, preferably alkyl (preferably lower (C i- 6 ) alkyl);
  • alkenyl which may be substituted (for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, such as allyl, crotyl, 2-pentenyl and 3-hexenyl, preferably lower (
  • Examples of the optionally esterified carbonyl group as a substituent of R 1 include (1) hydrogen,
  • Alkyl which may be substituted for example, methyl, ethyl, propyl, isopyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • Alkyl preferably lower (C i - 6) such as an alkyl and the like); (3) optionally substituted cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, C, such as heptyl cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, cyclohexylene such as 3 _ 7 cycloalkyl Le and the like);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, C, such as heptyl cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, cyclohexylene such as 3 _ 7 cycloalkyl Le and the like
  • alkenyl e.g., Ariru (al lyl), crotyl, 2 one base Nparu, 3 C 2 -C such as single-hexenyl and 1 0 of Arukeniru, preferably lower (C 2 - 6) alkenyl And the like);
  • cycloalkenyl for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.
  • aryl eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • a carbonyl group preferably carboxyl, lower (CC- 6 ) alkoxycarbonyl, aryloxy carbonyl
  • Examples include methoxycarbonyl, ethoxyl-ponyl, propoxyl-lponyl, phenoxyl-lponyl, naphthoxyl-carbonyl, etc., and the above-mentioned (2) optionally substituted alkyl, (3) optionally substituted cyclo Alkyl, (4) optionally substituted alkenyl, (5) optionally substituted cycloalkenyl, and (6) optionally substituted substituents of the optionally substituted aryl Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, substituted Good thiol group (e.g., thiol, C! _ 4 alkylthio, etc
  • C i one 4 may be halogenated Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, buto Xy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), which may be halogenated C!
  • C - 4 alkoxy one C - 4 alkoxy (e.g., methoxymethoxy, Metokishe butoxy, ethoxyethoxy, triflumizole Ruo b methoxy E butoxy, triflumizole Ruo b ethoxyethoxy, etc.), formyl, C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, etc. propionyl ), C! _ 4 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) and the like, and the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • Examples of the aromatic group in the aromatic group which may be substituted as the substituent for R 1 include phenyl, pyridyl, furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, and pyrazinyl.
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • nitro Shiano, hydroxyl, Yoi thiol group which may be substituted (e.g., thiol, C i _ 4 alkylthio
  • substituted amino groups eg, amino, mono- 4- alkylamino, di-dialkyl- 4- alkylamino, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine
  • a 5- or 6-membered cyclic amino such as pyrrol, imidazole, etc.
  • an esterified or amidated olepoxyl group eg, carboxyl, C i- 4 alkoxycarbonyl, olebamoyl, mono _ 4 alkyl force Rubamoiru, such as di _ 4 alkylcarbamoyl
  • optionally halogenated C i - 4 alkyl e.g., triflate Ruoromechiru, methyl, etc.
  • C i _ 4 optionally halogenated C i _ 4 even though alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, Torifuruorome Bok alkoxy, preparative Riffle O b ethoxy, etc.), formyl, C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, pro Pioniru etc.), - 4 alkylsulfonyl (e.g., Metansuruhoyuru, Etansuru And the like, and the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, Torifuruorome Bok alkoxy, preparative Riffle O b ethoxy, etc.
  • formyl e.g., Asechiru, pro Pioniru etc.
  • - 4 alkylsulfonyl e.g., Metan
  • R 1 substituents may be the same or different and may be substituted at any position of the ring.
  • the “5- or 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered ring” represented by R 1 has two or more substituents, two of these substituents bonded to, for example, lower (Ci _ 6) alkylene (e.g., trimethylene, tetramethylene, etc.), lower (C _ 6!) Arukirenoki sheet (e.g., -CH 2 -.
  • Examples of the lower alkyl group of the “optionally substituted lower alkyl group” for R 3 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert one-butyl, pentyl, Isopenchiru, neopentyl, etc.
  • C i _ 6 alkyl such as key sill and the like to.
  • cycloalkenyl for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl and the like;
  • cycloalkyl primary alkyl (!. E.g., cyclopropylmethyl, Shikuropuchirume chill, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl cyclohexane, C 3, such as Puchirumechiru cyclohexane - 7 cycloalkyl - C - 4 alkyl and the like);
  • substituent be halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, Shiano, hydroxyl, optionally substituted thiols groups (e.g., thiols, C -! 4 alkylthio, etc.) , optionally substituted amino group (e.g., amino, mono C i -!
  • Imidazo such 5 or 6 membered cyclic Amino, such Ichiru
  • esterified or amidated carboxyl group which may be (e.g., Karupokishiru, CJ _ 4 alkoxy force Lupo two Le, force Rubamoiru, mono C i one, alkyl force Rubamoiru, di ⁇ 1 one ⁇ alkyl carba mode ),
  • halogenated C ⁇ -4 alkyl eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.
  • optionally halogenated Ci- 4 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, Proboxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R 4 , an aromatic heterocyclic ring or a non-aromatic heterocyclic ring And a group formed by removing one hydrogen atom.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyrrol, imidazole, pyrazole, thiazol, oxazole, isotiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 'triazol, And 5- or 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as oxaziazol and thiadiazole.
  • R 4 which may be halogenated or hydroxide C i -. 4 alkyl, formyl, halogenated or optionally hydroxylated C 2 _ 5 Arukanoiru such further favorable preferred, especially, propyl , Isobutyl, isobutenyl or 3-hydroxy-l-methylpropyl are preferred.
  • Another preferred embodiment of R 4 is a compound represented by the formula-(CH 2 ) s
  • n is preferably 1 or 2, and particularly preferably 2.
  • the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring” represented by Z 1 may be a 6-membered aromatic hydrocarbon such as benzene, furan, thiophene, pyrrole, imidazole or the like.
  • Alkyl groups eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, etc.
  • Ci- 4 alkoxy groups which may be substituted with halogen atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) , Trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), but preferably have no substituents other than X 2 and Z 2 , and Z 1 is a 6-membered ring (preferably benzene).
  • the substitution position of Z 2 is the para position of X 2 It is preferable that
  • the 1 substituents are as Z 1) a halogen atom, 2) halo gen atoms optionally substituted C i _ 4 alkyl group or 3) halogen atoms substituted by optionally may be Ci one 4 alkoxy group Benzene which may have a methyl group or a trifluoromethyl group as a substituent is particularly preferable.
  • Alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl
  • alkylene chain of the “optionally substituted alkylene group” represented by W 1 and W 2 for example, one (CH 2 ) k ! -(k 1 is an integer of 1 to 4).
  • Alkenylene chain represented by the following formula:
  • Arukokishiimino group and the like preferably lower alkyl (preferably of 1 -C 6, C! _ 3 alkyl), hydroxyl, Okiso, hydrate port Kishiimino group, (hydroxyl group, Shiano group , esterified or amidated good force
  • Rupokishiru group optionally (eg, Karupokishiru, C! _ 4 alkoxy Shi force Ruponiru force Rubamoiru, mono C ⁇ 4 alkyl force Rubamoiru, such as C!
  • One 4 alkyl force may be substituted with polar groups, such as) such Rubamoiru) a lower (C! _ 6)
  • Examples of the phosphono group which may be esterified include P ( ⁇ ) (OR 7 ) (OR 8 ) wherein R 7 and R 8 are each hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 3 carbon atoms. And R 7 and R 8 may be combined with each other to form a 5- to 7-membered ring].
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 7 and R 8 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl-, isopentyl, neopentyl
  • cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like, preferably a chain having 1 to 7 carbon atoms.
  • lower alkyl having 6 carbon atoms more preferably lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the amide of the amide group of the amide group which may be amidated include a carbonyl group and an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylamino group having 3 to 7 carbon atoms, or a 5- to 8-membered cyclic amine ( examples include pyrrolidine, piperidine, those morpholine, etc.) and is bonded, for example the force Rubamoiru, mono C ⁇ _ 6 alkyl force Rubamoiru, di-C
  • Z 2a represents a bond, S, SO or SO 2 , and among them, SO is preferable, and in this case, the configuration of SO is preferably (S).
  • Bonding position of Z 2 in Z 1 in the case of Z 1 is a benzene ring, bur yo any position, but is preferably in the para position.
  • the “amino group which may be substituted and in which a nitrogen atom may be quaternary ammodimed or oxidized” represented by R 2 is one or two Examples include an amino group which may have a substituent, an amino group having three substituents and a quaternary ammonium nitrogen atom, and the like.
  • the counter-anion of an amino group in which a nitrogen atom has been quaternized into ammonia may be a halogen atom anion (eg, C 1-, Br 1, I, etc.)
  • anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, Cuic acid, succinic acid, malic acid, me
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, C 3, such as Shianookuchiru - 8, such as cycloalkyl and the like;
  • the cycloalkyl contains one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, and is composed of oxysilane, thiolane, aziridine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, tetrahydropyran, and tetrahydrothiovira.
  • Tetrahydrothiopyran 1-oxide, piperidine and the like (preferably a 6-membered tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, piperidine and the like) may be formed, and the bonding position with the amino group is 3 or 4.
  • the cycloalkyl is condensed with a benzene ring to form an indane (eg, indane-11-yl, indane-12-yl, etc.), Tetrahydronaphthalene (e.g., tetrahydronaphthalene-1-yl, tetrahydronaphthalene-1-6-yl (Preferably, indian, etc.);
  • the cycloalkyl is cross-linked via a linear atom chain having 1 or 2 carbon atoms to form bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] noel, and the like (preferably, cyclohexyl having a bridge through a linear atom chain having 1 or 2 carbon atoms, such as Preferably, it may form a bridged cyclic hydrocarbon residue such as bicyclo [2.2.1] heptyl).
  • alkenyl which may be substituted (e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2-Bae Nparu, C 2 -C such cyclohexenyl 3- to 1 0 Arukeniru, preferably lower (C 2 - 6) alkenyl, etc. Is increased);
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • Ararukiru e.g., Hue: Le - d _ 4 alkyl (e.g. , Benzyl, phenethyl and the like)
  • acyl e.g., alkanol having 2 to 4 carbon atoms (e.g., acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (e.g., methanesulfonyl, Ethanesulfonyl, etc.), C1-C4 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C7-C10 aralkyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.) And the like);
  • alkanol having 2 to 4 carbon atoms e.g., acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.
  • alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms e.g., methanesulfonyl, Ethanes
  • optionally substituted aryl eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • Heterocyclic group which may be substituted for example, furan, thiophene, pyrrol, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazol
  • substituents also, eight androgenic (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), which may lower halogenated (CJ _ 4) alkyl, hydroxyl group, Shiano group, esterified or amidated are optionally substituted by a polar group such which may carboxyl group optionally substituted lower (C E _ 4) alkyl (e.g., hydroxy C E - 4 alkyl Le, Shiano C ⁇ one 4 alkyl, force Rupokishiru C _ 4 alkyl , C i — 4- Alkoxy Power Luponyl — 4 Alkyl, Power Lubamoyl _ 4 Alkyl, Mono C i — 4 Alkyl Power Lubamoyl ⁇ — 4 Alkyl, Di C i — 4 Alkyl Power Lubamoyl, Di C i — 4 Alkyl Power Lubamoyl E _ 4 alkyl, pyrrolidino force Lupo sul
  • R 2 may be substituted, may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and may have a nitrogen atom quaternary ammonium or oxidized.
  • R 2 may be substituted, may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and may have a nitrogen atom quaternary ammonium or oxidized.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group which may be
  • anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • Anions derived from organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, aspartic acid, dartami
  • acids derived from acidic amino acids such as acid, and among them, C 11, Br—, and I— are preferred.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” may be bonded to the divalent group represented by Z 2 through either a carbon atom or a nitrogen atom, and may be 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-piperidinyl, etc. May be bonded on the ring-constituting carbon atom as in
  • an optionally substituted amino group e.g., amino, mono C i 4 Arukiruamino, di C i 4 Arukiruamino, Te tiger hydro pyrrole, piperidines Rajin, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrosulfate Lumpur, such as 5 or 6 membered cyclic Amino, such as imidazole) Esterification or Ami De of which may be force Rupokishiru group (eg, Karupokishiru, C _ 4 Arukokishikaru Poniru force Rubamoiru, mono d _ 4 alkyl force Rubamoiru, di ⁇ E - 4 such as an alkyl Cal Bamoiru), a lower (C i _ 4 ) alkoxy - power Ruponiru, formyl, lower (C 2 one 4) Arukanoiru, lower (C i - 4) alkylsulf
  • Alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • CJ _ 3 alkylenedioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • cyano nitro, hydroxyl group
  • thiol group which may be substituted (eg, thiol, C i _ 4 alkyl thio, etc.)
  • an optionally substituted amino group e.g., amino, mono - alkyl amino, di C i - 4 Arukiruamino, tetrahydrophthalic pyro Ichiru, piperidines Rajin, Piberiji down, morpholine, thiomorpholine , pyromellitic Ichiru, such as 5 or 6-membered ring-like amino such as imidazole
  • good force Rupokishiru group eg be esterified or amidated, carboxyl, C!
  • a nitrogen-containing complex which may be substituted may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, and may have a nitrogen atom which may be quaternized or oxidized.
  • the substituent which the “nitrogen-containing heterocyclic ring” of the “ring group” may have is , (1) halogen, (2) cyano, (3) hydroxyl group, (4) lipoxyl group, (5) rubamoyl group, (6) lower (Ci- 4 ) alkoxy- propylonyl, (7) lower
  • Alkyl which may be substituted e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, C such as decyl
  • alkyl preferably lower (CJ _ 6) such as an alkyl and the like);
  • optionally substituted cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, C, such as heptyl cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, cyclohexylene 3 such as a single 7 cycloalkyl Le and the like);
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2-base Nparu, C 2 -C such cyclohexenyl 3- to 1 0 Arukeniru, preferably lower (C 2 - 6) alkenyl Etc.
  • cycloalkenyl eg, 2-cyclopentenyl, 2 3-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, and the like, and cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms
  • alkynyl which may be substituted (for example, alkynyl having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-pentynyl and 3-hexynyl, preferably lower ( C 2 — 6 ) alkynyl and the like);
  • Ararukiru e.g., phenylene Lou C i - 4 alkyl (e.g., benzyl, phenethyl) and the like);
  • optionally substituted aryl for example, phenyl, naphthyl, etc. and the like; (1) optionally substituted alkyl, (2) optionally substituted Cycloalkyl, (3) optionally substituted alkenyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl, (5) optionally substituted alkynyl, (6) optionally substituted aralkyl, and (7)
  • substituent which the aryl which may be substituted may have include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol. group (e.g., thiol, C! _ 4 alkylthio, etc.), an optionally substituted amino group (e.g., amino, mono C
  • C i may be halogenated - 4 alkyl (eg, triflate Ruo Russia, methyl, etc. Echiru)
  • C i _ 4 alkoxy which may be halogenated (eg, main Bok carboxymethyl, ethoxy, tri Furuorometokishi, triflumizole Ruo Roe setter sheet, etc.)
  • formyl C 2 _ 4 Alkanol
  • the “optionally substituted hydroxyl group” represented by R 5 and R 6 includes, for example, (1) optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec— butyl, tert- butyl, pentyl, Isobe pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, Okuchiru, nonyl, Ci one alpha 0 alkyl and decyl, preferably lower (! C _ 6) such as an alkyl and the like);
  • optionally substituted alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec— butyl, tert- butyl, pentyl, Isobe pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, Okuchiru, nonyl
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • C 3 one 7 cycloalkyl Le such heptyl to consequent opening are mentioned cyclohexylene
  • alkenyl which may be substituted for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl, preferably lower
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • Ararukiru e.g., phenyl - C ⁇ - 4 alkyl
  • Formyl or an optionally substituted acyl for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), carbon number
  • R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a cyclic group (preferably a 5- to 7-membered ring) together with an adjacent phosphorus atom.
  • a cyclic group may have a substituent.
  • the substituent include a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol group. (eg. Chio Le, such as C! one 4 alkylthio), an optionally substituted amino group (e.g., amino, motor yc! _ 4 alkylamino, di c 4 alkylamino .. tetrahydropyrrole, piperazinyl Rajin, Piperidine, morpholine .. thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • a halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Pokishiru group e.g., carboxyl, C! _ 4 alkoxy force Ruponiru force Rubamoiru, mode C!
  • Ci- 4 alkyl e.g., trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.
  • Ci- 4 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, triflumizole Ruo b methoxy, triflumizole Ruo b ethoxy, etc.
  • formyl C 2 _ 4 alkanol I le (eg, Asechiru, propionyl, etc.)
  • C Bok 4 alkylsulfonyl e.g., meta Nsuruhoniru, etc. ethanesulfonyl
  • the number of substituents, three one-stone is preferred.
  • the counter and anion may be a halogen atom anion (eg, CI—, Br—, I—, etc.), hydrochloric acid, odor, etc.
  • Alkyl which may be substituted for example, methyl, ethyl, propyl, isopyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • alkyl which may be substituted for example, methyl, ethyl, propyl, isopyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, cyclohexyl, C 3, such as heptyl cyclohexane - such as 7 cycloalkyl Le and the like;
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • Lucanoyl eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.
  • alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.
  • An amino group which may have one or two optionally substituted aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.) and the like.
  • the optionally substituted acyl, and (6) the optionally substituted aryl may have a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, Cyano, hydroxyl group, optionally substituted thiol group
  • an optionally substituted amino group e.g., Amino, Mono C j _ 4 Arukiruamino, C -! 4 Arukiruamino, Tetorahidoropi roll, piperidines Rajin, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyromellitic Ichiru, such as 5 or 6 membered cyclic Amino, such as imidazole
  • Rupokishiru group eg be esterified or amidated, Karupokishiru, C!
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom, and a nitrogen atom may be quaternized or oxidized, (3) optionally substituted amidino group or (4) substituted Is preferably a guanidino group;
  • R 2 may be substituted; an amino group in which a nitrogen atom may be quaternized ammonium; an amino group which may be substituted; and sulfur as a ring-constituting atom
  • An amino group which may contain an atom or an oxygen atom, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be oxidized at a nitrogen atom, etc., is more preferably an amino group which may be substituted, Ku, such as sulfur or oxygen atom nitrogen-containing heterocyclic group which may contain as a ring-constituting atom is particularly preferred arbitrariness.
  • R 2 is a group represented by the formula —NRR ”or —.N + RR′R” (wherein, R, R ′ and R ′′ are each an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (aliphatic A chain hydrocarbon group and an aliphatic cyclic hydrocarbon group) or an optionally substituted alicyclic (non-aromatic) complex ring group), which may be substituted, and in which a nitrogen atom is oxidized.
  • R, R ′ and R ′′ are each an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (aliphatic A chain hydrocarbon group and an aliphatic cyclic hydrocarbon group) or an optionally substituted alicyclic (non-aromatic) complex ring group), which may be substituted, and in which a nitrogen atom is oxidized.
  • a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be further preferred.
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” and the “optionally substituted alicyclic heterocyclic group” represented by R, R ′ and R ′′ are the substituents R 2
  • the optionally substituted aliphatic hydrocarbon group e.g., each optionally substituted alkyl group
  • exemplified as the substituent that the optionally substituted amino group may have , Cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, etc.
  • “optionally substituted alicyclic heterocyclic group eg, optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle, etc.)” Things.
  • R and R ' are preferably an optionally substituted chain hydrocarbon group (eg, alkyl or alkenyl each of which may be substituted), and may be optionally substituted Ci-- 6 alkyl groups are more preferable, and a methyl group which may be substituted is Especially preferred.
  • R and R ' are preferably an optionally substituted chain hydrocarbon group (eg, alkyl or alkenyl each of which may be substituted), and may be optionally substituted Ci-- 6 alkyl groups are more preferable, and a methyl group which may be substituted is Especially preferred.
  • the R " (preferably, optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group optionally; more preferably cyclohexyl which may consequent opening substituted) optionally substituted alicyclic hydrocarbon group, or
  • An optionally substituted alicyclic heterocyclic group (preferably, an optionally substituted saturated alicyclic heterocyclic group (preferably a 6-membered ring group); more preferably, an optionally substituted tetrahydro Viranyl, optionally substituted tetrahydrothiopyranyl or optionally substituted piperidyl; particularly preferred is optionally substituted (tetrahydroviranyl).
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, ⁇ '-dibenzylethylenediamine. And salts with amines.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • the compound (I) is an isotope (eg, 3 H, 1 C, 35 S, etc. 125 I) may be labeled with a.
  • the compound used in each of the following production methods may form a salt similar to the compound (I) as long as the reaction is not hindered.
  • the starting compound has an amino group, a propyloxyl group, or a hydroxyl group as a substituent
  • these compounds are generally used in peptide chemistry and the like.
  • the protective compound may be introduced into the target compound, and the target compound can be obtained by removing the protective group as necessary after the reaction.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C i- 6 alkyl, phenyl, and C 7 —.
  • Aralkyl and nitro groups are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for introducing and removing a protecting group a method known per se or a method analogous thereto (for example, a method described in Protective Group's' in 'organic' chemistry (JF • W.
  • the method of removal includes, for example, a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate and the like. Used.
  • Compound (I) can be produced by reacting compound (II) with compound (III) according to the following reaction.
  • compound (I) is produced by reacting carboxylic acid derivative (II) with amamine derivative (III).
  • the condensation reaction between the compound (II) and the compound (III) is carried out by a usual peptide synthesis means.
  • the means for peptide synthesis may be in accordance with any known method, for example, M. Bodansky and And MA Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; FM Finn and K. Hofmann, The Proteins, Volume 2, H. Nenrath, RL Hill Editing, Academic Press Inc., New York, 1976; Nobuo Izumiya et al., "Basics and Experiments in Peptide Synthesis", Maruzen Co., Ltd., 1998, etc.
  • Chloride method acid anhydride method, mixed anhydride method, DCC method, active ester method, method using Woodward reagent K, porponyldiimidazole method, redox method, DCCZHONB method, etc.
  • Method a method using getyl cyanophosphate (DEPC), and the like.
  • acid halides eg, acid chloride, acid bromide, etc.
  • acid azides eg, acid anhydrides, mixed acid anhydrides (eg, mono- 6 alkyl carbonate mixed acid anhydrides (eg, free acid Mixed anhydrides of acids with monomethylcarbonate, monoethylcarbonate, monoisopropylcarbonate, monoisobutylcarbonate, monotert-butylcarbonate, monobenzylcarbonate, mono (p-nitrobenzyl) carbonate, monoallylcarbonate, etc.), Ci — 6 aliphatic carboxylic acid mixed anhydrides (eg free acid and acetic acid, trichloroacetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid acetic acid, mixed acid anhydride and the like Aseto acetate
  • This condensation reaction can be performed in a solvent.
  • the solvent include anhydrous or water-containing N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, or an appropriate mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 50 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 30 ° C.
  • the reaction time is about 1 to about 100 hours, preferably about 2 to about 40 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • R 2 a 'represented by the compound (1-1) is, for example, a secondary amine residue: the compound (I-11) and an aldehyde compound are treated with sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, or
  • the tertiary compound (I,) can be produced by reacting in the presence of a reducing amino reagent such as sodium borohydride. In this reductive amination reaction, it is desirable to change the anti-reaction conditions depending on the reagent used.
  • an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2- Dichloroethane, tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), etc., or a mixed solvent thereof.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • Reaction is usually about 0 ° C to about 8
  • R 2 a ′ represented by the compound (1-1) is, for example, a sulfide residue or a tertiary amine residue, or when Z 2 is, for example, a sulfide residue
  • the compound (I-11) Is reacted with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, paranitroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate, peracetic acid, hydrogen peroxide, sodium periodate, periodic acid lime, etc.
  • an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, paranitroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate, peracetic acid, hydrogen peroxide, sodium periodate, periodic acid lime, etc.
  • reaction conditions depending on the oxidizing agent to be used.
  • an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and getyl are used.
  • the reaction can be performed in ether, tetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof.
  • the oxidizing agent is used in an amount of about 1 to 3 molar equivalents per 1 mole of the compound (I-1).
  • the reaction is usually carried out at a temperature in the range of about 78 to about 80 (preferably about 50 ° C to 25 ° C) for about 1 hour to about 40 hours.
  • a quaternized compound (I ') can be produced by reacting the compound (IV) with a tertiary amine. This reaction is carried out in an inert solvent such as toluene, benzene
  • the compound having an ether bond ( ⁇ ,) is an etherification reaction of the compound (V) with a reactive compound such as a halide (chloride, bromide, iodide, etc.) compound, a tositol compound, a mesylate compound, or the like. Can also be manufactured.
  • the reactive compound is generally used in an amount of about 1 to 2 moles per 1 mole of the compound (V). This reaction is carried out, if necessary, in an amount of about equimolar to about 3 moles of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lithium hydride, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide.
  • This substitution reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n -butanol, tetrahydrofuran, Getyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of about 0 ° C to 150 ° C for about 1 hour to about 50 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • reaction By adding a salt, the reaction can proceed smoothly.
  • This substitution reaction is carried out using an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene.
  • the reaction can be performed in dichloromethane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature of about 0 "C to 150 ° C for about 1 hour to about 50 hours.
  • This reaction is preferably carried out in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • (II-1) used as a starting material may be prepared by a known method (for example, a method described in JP-A-8-73346 and JP-A-2001-58988), or The compound can be produced by a method according to the method, for example, the method represented by the reaction formula I, the method shown in the following reference example, or a method according to the method.
  • X 1 is a leaving group [halogen atom (chlorine, bromine, etc. ® ⁇ iodine), methanesulfonyloxy O carboxymethyl, triflumizole Ruo Lome drawers Ruhoniru, Benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.], and Y ′ ′ represents a divalent group containing no unsaturated bond, in which the ring containing Y ′′ forms a 6 to 10-membered ring, and other symbols Is as defined above. ].
  • the reduction reaction of compound (XII) can be performed by a method known per se. For example, reduction with a metal, reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex, reduction with dipolane and substituted porane, catalytic hydrogenation, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (XI I) with a reducing agent.
  • the reducing agent include metals such as reduced iron and zinc powder, alkali metal borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, and sodium hydride.
  • the compound (I-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention including the compound (la), the compound (I-11), the compound (I'), the compound (I ") and the compound ( ⁇ ''), Salts (hereinafter, when abbreviated to a compound represented by the formula (I), include the salt and the compound represented by the formula (I) and the salt thereof) may be used alone or pharmaceutically acceptable. It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition combined with a carrier, for example, a solid preparation such as tablets, capsules, granules, powders and the like; or a liquid preparation such as syrups and injections.
  • a carrier for example, a solid preparation such as tablets, capsules, granules, powders and the like; or a liquid preparation such as syrups and injections.
  • Parenteral administration forms include injections, infusions, suppositories, vaginal suppositories, etc., and vaginal suppositories are particularly useful for preventing HIV infection.
  • various organic or inorganic carriers commonly used as a drug substance can be used, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations; Formulated as solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloid silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • Suitable examples of disintegrants include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylsuccinate and the like.
  • Suitable examples of the solvent include, for example, water for injection, alcohol Propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizers include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate And so on.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalconium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate;
  • surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalconium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Preferred examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include, for example, benzyl alcohol.
  • Preferred examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or a salt thereof has excellent CCR antagonism, particularly CCR 5 and / or CCR 2 antagonism, especially strong CCR 5 antagonism. It can be used to prevent and treat HIV infections, such as AIDS, and to prevent and treat various other diseases. Further, the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof has low toxicity and can be used safely.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof of the present invention can be used as a CCR5 antagonist, for example, an agent for preventing or treating AIDS and an agent for suppressing the progression of AIDS pathology.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof of the present invention can be used for graft-versus-host disease (GVHD; Graft Versus Hospital Disorder). Prevention of rejection and / or rejection ⁇ Can be used as a therapeutic agent.
  • GVHD graft-versus-host disease
  • Prevention of rejection and / or rejection ⁇ Can be used as a therapeutic agent.
  • Diseases targeted by the preventive and therapeutic agents of the present invention include, for example, graft rejection (rejection after transplantation, erythrocytosis after transplantation, hypertension, organ damage, vascular hypertrophy, graft-versus-host disease, etc.) , Arthritis bone diseases such as meningitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, bone fractures, refractures, osteomalacia, bone Petiet's disease, rigidity Myelitis, osteoarthritis of the knee, and joint tissue destruction in similar diseases, etc.), autoimmune diseases (collagenous disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, myasthenia gravis, multiple sclerosis) , Etc.), allergic diseases (allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis,
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof varies depending on the kind of the target disease, but may be used in combination with other drugs.
  • other drugs include, for example, HDL-increasing drugs (squalene synthase inhibitors, CETP inhibitors, LPL activators, etc.), HIV infectious disease preventive and therapeutic agents [zidovudine, zidanosine (dicanosine) ), Zalcitahin alci tabine), lamivudine (lamivudine), stavudine (stavudine), aba virvir (abacavir), adefovir (adefovir), 7 defovir dipivoxil (adefovir dipivoxil), fozivudine tidexil (foziv, etc.)
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine, nevirapine, delavirdine, ef
  • Atopic dermatitis drug [sodium cromoglycate, etc.] , Allergic rhinitis treatment [sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, terfenadine, mequitazine, etc.], imidenem-cilastatin sodium, endotoxin antagonist or antibody
  • Oxidosqualene-lanostero-recyclase [eg decalin derivatives, azaderic phosphorus derivatives and indane derivatives]
  • calcium antagonists such as diltiazem
  • glycerol eglycerol
  • cholinesterase inhibitors eg, alicebut (donebezil), etc.
  • Cholesterol Compounds that inhibit absorption eg, sitosterol and neomycin
  • Compounds that inhibit cholesterol biosynthesis eg, HMG-CoA reducta
  • Antiplatelet and anticoagulants, valpital anticonvulsants or anesthetics phenobarbital, 'mehobarbital, metalpital, etc.
  • drugs for Parkinson's disease eg L Pedipa drugs
  • histamine receptor blockers cimetidine, famotidine, etc.
  • hydantoin anticonvulsants phenytoin, mephenitoin, etotoin, etc.
  • piroxicam piroxicam
  • fibrates [eg, clofibrate, benzafibrate] , Gemfiprodil, etc.)
  • prostaglandins megestrol acetate, stomach, duodenal ulcer remedies therapeutic drugs: antacids [eg, histamine H2 antagonists (cimetidine, etc.), proton pump inhibitors (lansoprazole , Etc.), inflammatory mediator inhibitor, coronary vasodilators: nifedipine, dil
  • Infectious disease therapeutics [eg, antibiotic preparations (cefatiam hydrochloride, cefozopran hydrochloride, Ampicillin, etc.), chemotherapeutic agents (sulfa drugs, synthetic antibacterial agents, anti-will Medicines), biological products (vaccines, blood products such as immunoglobulins), etc.], therapeutic agents for liver diseases: glycyrrhizin preparations [eg, strong minophagen, etc.], liver hydrolyzate, SH compounds [eg, daltathione etc.], special amino acid formulations [eg, Aminoreban, etc.], phospholipids [example, Po Lin phosphatidyl choline, etc.], vitamins [eg, vitamin B, B 2, B 6, B!
  • Bone disease drugs calcium preparations (eg, calcium carbonate, etc.), calcitonin preparations, active vitamins! 3 preparations (eg, alfacalcidol (alfalol, etc.), calcitriol (mouth cartrol), etc.), sex hormones (eg, estrogens, .estrandiol, etc.), hormone preparations [eg, conjugated estrogens (premarin, etc.) ), etc.], etc.
  • Ivry flavone formulations (Osten), vitamin K 2, vitamin kappa 2 formulation example, Menatetore non (lazy one), etc.], etc.
  • Bi evening Min D 3 derivatives such as hydroxy cholecalciferol Schiff Errol, 5, 6 Toransuerugo Vitamin D 2 derivatives such as calciferol, etc.
  • disease-modifying antirheumatic drugs and immunosuppressive drugs eg, methotrexate, leflunomide, prograf, sulfasalazine, D-penicillamine, oral gold preparations
  • 'pressor drugs dopamine , Dopamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside, G—strophanthin, etc.]
  • cardioprotective drugs include cardiac ATP— K openers, Na— ⁇ exchange inhibitors, endothelin antagonists, ⁇ rotincin antagonists, etc., treatments for heart failure [inotropic drugs (eg, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, prossilalidine, etc.), / 3 stimulants (eg, epin
  • Nerve Nutrition factors for example, monoclonal antibodies (eg, anti-TNF- ⁇ antibody, anti-IL-12 antibody, anti-IL16 antibody, anti-ICAM-I antibody, anti-CD 4 antibodies), soluble receptors (eg, soluble TNF- ⁇ receptor, etc.), protein ligands (IL-I receptor, etc.), bile acid binding resins [eg, cholestyramine, Central nervous system drugs such as colestipol, etc.], biliary tract treatment drugs: bile drugs [eg, dehydrocholic acid, etc.], sedatives [eg, magnesium sulfate, etc.]: anxiolytics, hypnotics, anesthetics , Antispasmodics, autonomic nervous drugs, anti-parkinson drugs and other psychiatric drugs, etc.
  • monoclonal antibodies eg, anti-TNF- ⁇ antibody, anti-IL-12 antibody, anti-IL16 antibody, anti-ICAM-I antibody, anti-CD 4 antibodies
  • Isodilic acid, etc. brain function stimulants (eg, idebenone, vinpocetine, etc.), urinary and male genital diseases: [eg, prostatic hypertrophy treatments (musculosyn hydrochloride, prazosin hydrochloride, chrome madinone acetate) ), Prostate cancer treatments (leuprorelin acetate, goserelin acetate, chlormadinone acetate, etc.)], non-steroid anti-inflammatory drugs [acetaminophen, phenacetin, ethenzamide, sulpyrine, antipyrine, migrenine, aspirin, mephenamic acid, Flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, fenilbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, bla
  • the dosage for a particular patient will depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, and the extent of the condition the patient is treating at the time, or It is determined in consideration of other factors.
  • the dosage of the above pharmaceutical composition used as an AIDS prophylactic or therapeutic agent or an AIDS disease progression inhibitor varies depending on the patient's condition, body weight, and administration method.
  • the active ingredient per person [compound represented by formula (I)] is about 5 to 1,000 mg, preferably about 10 to 60 mg, more preferably about 10 to 300 mg, It is preferably about 15 to 15 Omg, and is administered once or twice or three times a day.
  • the above pharmaceutical composition When the above pharmaceutical composition is used as a preventive / therapeutic agent for graft versus host disease and Z or rejection in transplanting organs such as heart, kidney, liver, bone marrow, etc. It is administered continuously even after transplantation.
  • the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient and the method of administration.
  • the active ingredient per adult (body weight 5 O kg) is expressed by the formula (I). Is about 5 to 100 Omg, preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 30 Omg, particularly preferably about 15 to 15 Omg, It is administered once or twice or three times a day.
  • the dose of the other drug is appropriately selected, for example, in a range of about 1/200 to 1/2 or more and about 2 to 3 times or less of the usual dose. You.
  • the dose of each drug is adjusted appropriately, but generally, The dose at the time of single administration of each drug is used.
  • the preventive agent for HIV infection of the present invention is administered separately from blood or blood products to be transfused at the time of blood transfusion or use of blood products, it is desirable to administer the blood transfusion or blood products one hour before or simultaneously with the use of blood products, and more preferably It is preferable to continue administration once or three times a day for 4 weeks.
  • a 4N aqueous sodium hydroxide solution (6.8 ml) was added to N-propyl-2-piridone (1.92 g), and the mixture was refluxed at 115T for 5 hours. After neutralization by adding concentrated hydrochloric acid (2.27 ml) at 0 ° C, sodium carbonate (2.88 g), water (11.5 ml) and DMSMS (18.2 ml) were added. added. After heating to 90, a solution of 5-bromo-12-cloniconicotine aldehyde (1.5 g) in DMS O (23 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred as it was for 2 hours.
  • the CCR5 gene was cloned from human spleen cDNA by the PCR method.
  • 0.5 ng of spleen cDNA was type III, and reported by Samson et al. (Biochemistry 35 (1 1), 33 6 2-3 3 6 7 (1 9 9 6 )) Primer set prepared with reference to the CCR5 gene base sequence.
  • SEQ ID NO: 2 described in Experimental Example (1) of WO99 / 3210 [sequence length: 34; sequence type: nucleic acid; number of chains: single-stranded; topology: linear Form; sequence type: other nucleic acid synthetic DNA]
  • the plasmid obtained above was digested with restriction enzymes Xbal (Takara Shuzo) and BamHI (Takara Shuzo), and then agarose gel electrophoresis was performed to recover about 1. Okb DNA fragment.
  • the DNA fragment and the expression plasmid pcDNA3.1 (Funakoshi) for animal cells digested with Xbal and BamHI are mixed, ligated with DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara Shuzo), and the E. coli JM109 competent cells ( (Takara Shuzo) was transformed to obtain plasmid pCKR5.
  • dienetisin (Lifetech Oriental) to 500 g / ml 1 0% was added to a ⁇ sheet suspended in ham F 1 2 medium containing calf serum, 1 0 4 cells Zml become so diluted to 96 Uerupure - seeded on preparative (Becton Dickinson), A geneticin resistant strain was obtained.
  • the obtained dineticin-resistant strain was cultured in a 96-L plate (Becton Dickinson), and CCR5-expressing cells were selected from the resistant strains. That is, Atseva with 200pM [1 2 5 1] -RANTE S (Amersham) added as a ligand.
  • the binding reaction was carried out at room temperature for 40 minutes in a buffer (ham F12 medium containing 0.5% BSA, 2 OmM HE PES (Wako Pure Chemicals, pH 7.2)), and washed with ice-cooled PBS. 1 M Na ⁇ H was added at 50 a1 / ⁇ , and the mixture was stirred. The radioactivity was measured with an alpha counter to select cells to which the ligand was specifically bound, and the CCR5 / CHO strain.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof has a strong CCR5 antagonism and has an improved solubility in water, so that various HIV infections in humans such as AIDS It can be used advantageously for prevention as well as treatment.

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Description

明細書 縮環ピリジン誘導体、 その製造法および用途 ' 技術分野 ，
本発明は、 CCR拮抗作用、 特に CCR 5拮抗作用を有する新規環状化合物および その用途に関する。 背景技術
近年、 A I DS (後天性免疫不全症候群) の治療法として H I V (ヒト免疫不全ゥ ィルス） プロテア一ゼ阻害剤が開発され、 従来から使用されてきた 2つの H I V逆転 写酵素阻害剤と組み合わせることにより、 A I D Sの治療が格段に進歩したが、 A I D S撲滅のためには未だ十分とは言えず、 さらに別の作用機構に基づく新しい抗 A I D S薬の開発が望まれている。 - H I Vが標的細胞に侵入する際のレセプ夕一として、 CD 4が以前から知られてい るが、 最近になってマクロファージ指向性 H I Vのセカンドレセプ夕一として CCR 5、 T細胞指向性のセカンドレセプターとして CXCR 4と呼ばれる 7回膜貫通型で Gタンパク質共役型ケモカインレセプターがそれぞれ見い出されており、 これらのケ モカインレセプターが H I Vの感染成立 ·伝播に必須の役割を果たしていると考えら れている。 事実、 度重なる暴露にもかかわらず H I V感染に抵抗性を示したヒトは、 その C CR 5遺伝子がホモに欠失した変異をもっていたとの報告もある。 したがって 、 CCR 5拮抗物質は、 新しい抗 H I V薬となることが期待され、 CCR 5拮抗作用 を有する新規ァニリ ド誘導体を合成した例が、 下記の特許文献 1、 特許文献 2、 特許 文献 3などの特許出願に記載されているが、 現在までに CCR 5拮抗物質が A I DS の治療薬として商品化された例は未だ報告されていない。 また、 下記の特許文献 4に は C CR 5拮抗作用を有する化合物が A I D Sの予防治療薬として有用であることが 記載されているが、 当該化合物は、 本願の化合物とは構造が異なる。
特許文献 1 ：国際公開第 9 9 32 1 00号パンフレット
特許文献 2 ：特願平 1 0— 234388号公報
特許文献 3 ：特願平 1 0— 36 3404号公報
特許文献 4 ：特開 20 0 1— 026 58 6号公報 発明の開示
本発明は、 CCR拮抗作用、 特に C CR 5拮抗作用に基づき、 H I V感染症、 特に A I DSの予防 ·治療薬として有用な新規二環性化合物を提供するものである。
本発明者らは、 C CR 5拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下記式 (I) で表わされる化合物またはその塩 (以下、 化合物 (I) と称することがある) が 、 CCR拮抗作用、 特に優れた C CR 5拮抗作用を示すなどの臨床上望ましい医薬効 果を有することを見い出し、 これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 式： '
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1 は置換されていてもよい 5または 6員環を、 R3 は水素原子、 置換され ていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、 Z 1 はさらに置換されていてもよい 5または 6員の芳香環を、 Z2 は一 Z2 a 一 一 Z 2 b — (Z 2 a および Z 2 b はそれぞれ 0， S (O) m (mは 0、 1または 2を示す) 、 置換されていてもよいイミノ基または結合手を、 W1 は置換されていてもよいアル キレン鎖、 置換されていてもよいアルケニレン鎖または結合手を示す） で表される基 を、 nは 0ないし 4の整数を、 Yは〇、 S (〇） (pは 0、 1または 2を示す） 、 CH2 または NR4 (R4 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換され ていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示す） を、 R2 は （1 ) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されてい てもよぃァミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子または 酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化さ れていてもよい含窒素複素環基、 （3) 式：
—_ |V (
(0)k
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成してい てもよく、 R5 および R6 はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されて いてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R5 および R6 は互 いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい） で表される基、
(4) 置換されていてもよいアミジノ基または （5) 置換されていてもよいグァニジ ノ基を示す] で表される化合物またはその塩、
(2)'上記 （ 1 ) 記載の化合物のプロドラッグ、
(3) R 1 がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、 フラン、 チォフェン、 .ピリジ ン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モル ホリン、 チオモルホリンまたはテトラヒドロピランである上記 （1) 記載の化合物、
(4) R 1 が置換されていてもよいベンゼンである上記 (1) 記載の化合物、
(5) nが 2である上記 （1) 記載の化合物、
(6) Z 1 が （ 1) ハロゲン原子、 （2) ハロゲン原子で置換されていてもよい C i 一 4 アルキル基および （3) ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci ― 4 アルコキ シ基から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼンである上記 （1) 記載の化 合物、
(7) Z 1 がメチル基またはトリフルォロメチル基で置換されていてもよいベンゼン である上記 （1) 記載の化合物、 .
(8) Z 2 がー Z 2 a 一 — Z 2 b — [Z 2 a および Z 2 b はそれぞれ 0、 S (〇）m (mは 0、 1または 2を示す） 、 置換されていてもよいイミノ基または結合手を示し 、 は置換されていてもよいアルキレン鎖を示す] で表される基である上記 （1) 記載の化合物、
(9) Z2 がー CH2 —、 一 CH (OH) —または— S (0)m — CH2 — (mは 0、 1または 2を示す) で表される基である上記 (1) 記載の化合物、
( 1 0) Z 2 が— S (0)m - CH2 - (mは 0、 1または 2を示す） で表される基で ある上記 （1) 記載の化合物、
(1 1) R2 が （1) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化または ォキシド化されていてもよいアミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構成原子と して硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化 またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3) 置換されていてもよいァ ミジノ基または （4) 置換されていてもよいグァニジノ基である上記 （1) 記載の化 合物、
(1 2) R2 が置換されていてもよいアミノ基、 または置換されていてもよく、 環構 成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基である 上記 （1) 記載の化合物、
(1 3) R2 が式一 NRR' (Rおよび R， はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族 炭化水素基または置換されていてもよい脂環式複素環基を示す） で表されるである上 記 （1) 記載の化合物、
(14) R2 が置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基である上記 （1) 記載の 化合物、
(1 5) R2 が置換されていてもよいイミダゾリル基または置換されていてもよいト リアゾリル基である上記 （ 1 ) 記載の化合物、
( 1 6 ) R 1 がそれぞれ置換基としてハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 C i — 6 アルキル
, 、 C！ _ 6 アルコキシ、 C！ _ 6 アルコキシ— C！ 一 6 アルキルまたは C i 一 6 アルコ キシ— C i ― 6 アルコキシを有していてもよいベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリ ジン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ ルホリン、 チオモルホリンまたはテトラヒドロピランを、 Yを含む環が環構成原子と して酸素原子、 窒素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を有していてもよく、 置換基として置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置 換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい複素環基またはホルミルを有し ていてもよい 7ないし 1 0員環を、 Z 1 が （ 1 ) ハロゲン原子、 （2) ハロゲン原子 で置換されていてもよい C i ― 4 アルキル基おょぴ （3) ハロゲン原子で置換されて いてもよい _ 4 アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されていてもよいべンゼ ンを、 Z 2 が— Z 2 a -W1 一 Z 2 b — [Z 2 a および Z 2 b はそれぞれ〇、 S (〇）m
(mは 0、 1または 2を示す） 、 C i _ 4 アルキル基で置換されていてもよいイミノ 基または結合手を示し、 W1 は結合手またはそれぞれ置換基として C i ― 6 アルキル 、 水酸基、 ヒドロキシィミノ、 C — 6 アルコキシィミノ有していてもよい d _ 4 ァ ルキレン鎖または C2 ― 4 アルケニレン鎖を、 R2 が C i ― 4 アルキル基で置換されて いてもよい,アミノ基または環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有してい てもよく、 C i — 4 アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環基である上記 ( 1 ) 記載の化合物、
( 1 7) 式：
Figure imgf000008_0001
[式中、 R 1 "ま （ C i — 6 アルコキシ一 C！ 一 6 アルコキシ） フエニルを、 R2 a は
(1) N- C！ ― 6 アルキル一 N—テトラヒドロビラニルァミノ、 (2) 置換されてい てもよい 一 6 アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルまたは （3) 置換され ていてもよい C！ ― 6 アルキルで置換されていてもよい卜リアゾリルを、 Ya は (1) 酸素原子 （2) S (O) p (pは 0、 1または 2を示す） （3) CH2 または （4) 置換基 としてホルミル、 置換されていてもよい Ci ― 6 アルキル、 置換されていてもよい C
2 ― 6 アルケニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい複素環基
、 置換されていてもよいァリールメチルまたは置換されていてもよい複素環メチルを 有していてもよいイミノ基を、 n' は 1、 2または 3を、 n aは 0または 1を、 Z2 a は結合手、 S、 SOまたは S〇2 を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ] で表 される化合物またはその塩、
(1 8) Z 2 a が SOである上記 （1 7) 記載の化合物、
(1 9) Z 2 3 の立体配置が （S) の SOである上記 （1 8) 記載の化合物、
(20 ) Ya が置換基としてホルミル、 置換されていてもよい ― 6 アルキル、 置 換されていてもよい C丄 ― 6 アルケニル、 置換されていてもよいァリール、 置換され ていてもよい複素環基、 置換されていてもよいァリールメチルまたは置換されていて もよい複素環メチルを有していてもよいイミノ基である上記 （1 7) 記載の化合物、 (2 1) (S) 一 3— [4— ( 2—ブトキシエトキシ) フエニル] — 1 0—イソブチ ルー N— [4— [ [ ( 1一プロピル _ 1 H—イミダゾールー 5—ィル） メチル] スル フィエル] フエニル] _ 7, 8, 9, 1 0—テトラヒドロピリ ド [2， 3— b] ァゾシン 一 6一力ルポキサミド、
(22) (S) — 3— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 0—プロピル 一 N— [4一 [ [ (1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル） メチル] スルフ ィニル] フエニル] 一 7， 8, 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン一 6—力ルポキサミド、
Figure imgf000009_0001
0
(式中、 各記号は前記と同意義である） で表される化合物、 その塩またはその反応性 誘導体と、 式：
Figure imgf000009_0002
(式中、 R2 " は （1) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化され ていてもよいアミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子ま たは酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよ い含窒素複素環基または （3) 式 （a) で表される基を示し、 他の記号は前記と同意 義である。 ） で表される化合物またはその塩とを縮合反応に付し、 所望により、 脱保 護反応、 酸化 ·還元反応および Zまたは四級化反応に付すことを特徴とする式： ·
Figure imgf000010_0001
(式中、 各記号は上記と同意義である） で表される化合物またはその塩の製造法、
(24) 式 （ I ) で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグからなる医薬、 (2 5) CCR拮抗剤である上記 （24) 記載の医薬、
(26) C C Rが C C R 5およびノまたは C C R 2である上記 (2 5) 記載の医薬、 (27) 〇〇 がじじ1 5である上記 （2 5) 記載の医薬、
(28) H I V感染症、 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血 性脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎，腎症または動脈硬化の予防 ·治療剤である上記 （2 4) 記載の医薬、
(29) H I Vの感染症の予防 ·治療剤である上記 （24) 記載の医薬、
(30) A I D Sの予防 ·治療剤である上記 （24) 記載の医薬、
(3 1) A I D Sの病態進行抑制剤である上記 （24) 記載の医薬、
(32) H I V感染症、 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血 性脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎 ·腎症、 動脈硬化または移植片対宿主病の予防または 治療方法であって、 それを必要とする対象に上記 (1) 記載の化合物、 その塩または そのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする方法、 および
(3 3) H I V感染症、 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血 性脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎 ·腎症、 動脈硬化または移植片対宿主病の予防，治療 剤を製造するための上記 （1) 記載の化合物、 その塩またはそのプロドラッグの使用 等を提供する。 発明を実施するための最良の形態 ' 上記式 （ I ) 中、 R 1 で示される 「置換されていてもよい 5または 6員環基」 の 「 5または 6員環」 としては、 ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、 シクロペンタン 、 シクロへキサン、 シク口ペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタンジェン、 シク 口へキサンジェンなどの 5または 6員の脂肪族炭化水素、 フラン、 チォフェン、 ピロ —ル、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソチアゾ一ル、 ィ ソキサゾール、 テ卜ラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリ ァゾ一ルなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテ 口原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジチオラン、 ォキサチオラン、 ピロリジン、 ピロリン、 ィ ミダゾリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン
、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピラン、 テ卜ラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の非芳香族複素環などから水素原子 1個を除いて形成される基などが挙 げられるが、 なかでも、 「5または 6員環」 としては、 ベンゼン、 フラン、 チォフエ ン、 ピリジン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピロリジン、 ピペリジン、 ピペラ ジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロピラン （好ましくは、 6員環） な どが好ましく、 とりわけベンゼンが好ましい。
R 1 で示される 「置換されていてもよい 5または 6員環基」 の 「5または 6員環」 が有していてもよい 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （硫黄原子は酸化されていても よく、 置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル 基を形成していてもよい） 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい ァシル、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい芳香族 基などが用いられる。 ， R 1 の置換基としてのハロゲンの例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などが 挙げられ、 とりわけフッ素および塩素が好ましい。
R 1 の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1ないし 1 0のアルキル、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ぺ ンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの C 0 アルキル、 好ましくは低級 ( C！ _ 6 ) アルキルが挙げられる。 該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、'ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチォ一 ル基 (例、 チオール、 C！ _ 4 アルキルチオなど) 置換されていてもよいアミノ基
(例、 ァミノ、 モノ C — 4 アルキルアミノ、 i? C！ _ 4 アルキルアミノ、 テトラヒド 口ピロール、 ピぺラジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 ィ ミダゾールなどの 5また,は 6員の環状ァミノなど) 、 エステル化またはアミ ド化され ていてもよい力ルポキシル基 （例、 カルポキシル、 C i — 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ C！ 一 4 アルキル力ルバモイル、 ジ〇 一 4 アルキル力ルバモイル など） ハロゲン化されていてもよい C i 一 4 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ
、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 八 ロゲン化されていてもよい C i ― 4 アルコキシ一 C！ _ 4 アルコキシ （例、 メトキシメ トキシ、 メトキシェトキシ、 エトキシエトキシ、 トリフルォロメトキシェトキシ、 卜 リフルォロエトキシェ卜キシなど） 、 ホルミル、 C 2 一 4 アルカノィル (例、 ァセチ ル、 プロピオニルなど） , C x _ 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 ェ タンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好まし い。
R 1 の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロアルキ ルとしては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチルなどの C 3 ― 7 シクロアルキルなどが挙げられる。 該置換され ていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素 、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基
(例、 チオール、 C i — 4 アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例 、 ァミノ、 モノ C i — 4 アルキルァミノ、 ジ C i - 4 アルキルアミノ、 テトラヒドロピ ロール、 ピぺラジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダ ゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されてい てもよい力ルポキシル基 (例、 カルポキシル、 C J _ 4 アルコキシ力ルポニル、 カル パモイル、 モノ C J _ 4 アルキル力ルバモイル、 ジ。 一 4 アルキル力ルバモイルなど ) 、 ハロゲン化されていてもよい C i 一 4 アルコキシ （例、 メ卜キシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ハロゲ . ン化されていてもよい C i 一 4 アルコキシ一 C！ ― 4 アルコキシ （例、 メトキシメトキ シ、 メトキシエトキシ、 ェ卜キシェ卜キシ、 トリフルォロメトキシェトキシ、 トリフ ルォロエトキシエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 — 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 d — 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 ェタン スルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
R 1 の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、 （1 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソペン チル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシルなどの C ！ 一 1 。 アルキル、 好ましくは低級 ( C ！ 一 6 ) アルキルなどが挙げられる） ；
( 2 ) 置換されていてもよく、 ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル (例 えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク口へキシル、 シクロへ プチルなどの C 3 - 7 シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロチェ二 ル、 ピロリジニル、 ビラゾリジニル、. ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チ オモルホリニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォピラエルなどの 1または 2個のへテロ原子を含有する飽和の 5または 6員複素環基など （好ましくはテトラヒ ドロビラニルなど） ；などが挙げられる） ；
( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（al lyl)、 クロチル、 2—べ ンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 好ましくは低級 （ C 2 — 6 ) アルケニルなどが挙げられる） ；
( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2 -シクロへキセニル、 2 一シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルな ど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる) ；
( 5 ) 置換されていてもよいァラルキル (例えば、 フエ二ルー C！ 一 4 アルキル （例 、 ベンジル、 フエネチルなど) などが挙げられる) ；
( 6 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル (例えば、 炭素数 2ないし 4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭素数 1ないし 4のアルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど) などが挙げられる） ；
( 7 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられ る） などの置換基が挙げられ、
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシク 口アルキル、 ( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 （4 ) 置換されていてもよい シクロアルケニル、 （ 5 ) 置換されていてもよいァラルキル、 （6 ) 置換されていて もよぃァシル、 および ( 7 ) 置換されていてもよいァリ一ルが有していてもよい置換 基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ-, シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 (例、 チオール、 C！ _ 4 アルキルチオな ど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C i ― 4 アルキルァミノ、 ジ C i _ 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピペリジン、 モル ホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5または 6員の環状アミノ . など） 、 エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 （例、 カルポキ シル、 C i — 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ d ― アルキルカルバモ ィル、 ジ C i _ 4 アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい Cェ _ 4 アルキル (例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど) 、 ハロゲン化されていて もよい C i _ 6 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリ フルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど；好ましくはハロゲン化されていても- よい C i 一 4 アルコキシ） 、 ホルミル、 C , ― 4 アルカノィル (例、 ァセチル、 プロピ ォニルなど） , C！ _ 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホ ニルなど） ，、 置換されていてもよい 5または 6員の芳香族複素環 〔例、 フラン、 チォ フェン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 ォキサゾ一ル、 イソチ ァゾール、 イソキサゾール、 テ卜ラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジン、 トリアゾールなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1また は 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環など；該複 素環が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 力ルポキシル基、 ハロ ゲン化されていてもよい C i 一 4 アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチ ルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C ― 4 アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキ シ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロェ卜キシなど) 、 ホルミル、 C 2 _ 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 C i _ 4 アル キルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。 〕 などが挙げられ、 置換基の数とし ては、 1ないし 3個が好ましい。
R 1 の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、 上記した 「 1 の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」 と同 様なものが挙げられるが、 なかでも
( 1 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C ! _ ! 0 アルキル、 好ましくは低級 ( C！ _ 6 ) アルキルなどが挙げられる） ；
( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 ― 7 シクロアルキ ルなどが挙げられる) ；
( 3 ) 置換されていてもよいァラルキル (例えば、 フエニル— C！ 一 4 アルキル （例
、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる) ；
( 4 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられ る） などが好ましく、
上記した （ 1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシク 口アルキル、 ( 3 ) 置換されていてもよいァラルキル、 および ( 4 ) 置換されていて もよぃァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン (例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （ 例、 チオール、 C！ _ 4 アルキルチオなど) 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C！ ― 4 アルキルァミノ、 ジ C i — 4 アルキルアミノ、 テトラヒドロピロ ール、 ピぺラジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ —ルなどの 5または 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていて もよい力ルポキシル基 (例、 カルポキシル、 C J _ 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバ モイル、 モノ C i _ 4 アルキル力ルバモイル、 ジ Cェ _ 4 アルキル力ルバモイルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい C i 一 4 アルコキシ (例、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 プトキシ、 卜リフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど) 、 ハロゲン 化されていてもよい C i 一 4 アルコキシ一 C J _ 4 アルコキシ (例、 メトキシメトキシ 、 メトキシェ卜キシ、 エトキシェトキシ、 卜リフルォロメトキシェトキシ、 トリフル ォロエトキシエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 一 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プ 口ピオニルなど) , C J _ 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンス ルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
R 1 の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、 上記した rR1 の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」 と同様な置換 基を 1または 2個有して.いてもよいアミノ基などが挙げられるが、 なかでも （1) 置 換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル 、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C丄 ― ！ 0 アルキル、 好ましくは低級 (C J _ 6 ) アルキルなどが挙げられる) ；
(2) 置換されていてもよいシクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 一 7 シクロアルキ ルなどが挙げられる) ；
(3) 置換されていてもよいアルケニル (例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2—ぺ ンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 好ましくは低級 (
C2 _ 6 ) アルケニルなどが挙げられる) ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル.（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 一シク口へキセニル、 2—シク口ペンテニルメチル、 2一シク口へキセニルメチルな ど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる) ； '
(5) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル (例えば、 炭素数 2ないし 4のァ ルカノィル (例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリルなど) 、 炭素数 1ないし 4のアルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど) などが挙げられる） ；
(6) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられ る） などが好ましく、
上記した （1) 置換されていてもよいアルキル、 (2) 置換されていてもよいシク 口アルキル、 （3) 置換されていてもよいアルケニル、 （4) 置換されていてもよい シクロアルケニル、 （5) 置換されていてもよいァシル、 および （6) 置換されてい てもよぃァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素
、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 (例、 チオール、 C i — 4 アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例
、 ァミノ、 モノ C i _ 4 アルキルァミノ、 ジじ _ 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピ ロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダ ゾ一ルなどの 5または 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されてい てもよい力ルポキシル基 （例、 カルポキシル、 C！ _ 4 アルコキシ力ルポニル、 カル バモイル、 モノ C i ― 4 アルキル力ルバモイル、 ジ〇1 ― 4 アルキル力ルバモイルなど ) 、 ハロゲン化されていてもよい C i 一 4 アルコキシ (例、 メ卜キシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ハロゲ ン化されていてもよい C i 一 4 アルコキシ一 C！ _ 4 アルコキシ (例、 メトキシメトキ シ、 メトキシエトキシ、 エトキシエトキシ、 トリフルォロメトキシェトキシ、 トリフ ルォロエトキシエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 一 4 アルカノィル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 C！ _ 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 ェタン スルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。 また、 R 1 の置換基としての置換さ.れていてもよいアミノ基は、 ァミノ基の置換基' 同士が結合して、 環状アミノ基 （例えば、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺ リジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 ィミダゾールなどの 5または 6員 環の環構成窒素原子から水素原子 1個を除いて形成され、 窒素原子上に結合手を有す る環状アミノ基など） を形成していてもよい。 該環状アミノ基は、 置換基を有してい てもよく、 かかる置換基としては、. ハロゲン (例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など ) 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C
！ 一 4 アルキルチオなど) 、 置換されていてもよいアミノ基 (例、 ァミノ、 モノ C！ 一 4 アルキルアミノ、 ジ C i ― 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピペラジ ン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 ィミダゾールなどの 5ま たは 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミ ド化されていてもよいカルポキ シル基 (例、 カルポキシル、 C！ _ 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ C
！ 一 4 アルキル力ルバモイル、 C！ _ 4 アルキル力ルバモイルなど) 、 ハロゲン化さ れていてもよい C i — 4 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキ シ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ハロゲン化されていても よい C i ― 4 アルコキシ— C i _ 4 アルコキシ （例、 メトキシメトキシ、 メトキシエト キシ、 エトキシエトキシ、 トリフルォロメトキシェトキシ、 トリフルォロエトキシェ トキシなど） 、 ホルミル、 C 2 一 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど ) 、 C i — 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
R 1 の置換基としての置換されていてもよいァシルとしては、
( 1 ) 水素、
( 2 ) 置換されていてもよいアルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 イソブチル、 s e c 一プチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C 丄 — i 。 アルキル、 好ましくは低級 （C i — 6 ) アルキルなどが挙げられる） ；
( 3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチルなどの C 3 一 7 シクロアルキ ルなどが挙げられる) ；
( 4 ) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（a l ly l)、 クロチル、 2—べ ンテニル、 3 —へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 好ましくは低級 （
C 2 _ 6 ) 'アルケニルなどが挙げられる） ； '
( 5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2 ーシクロへキセニル、 2—シク口ペンテニルメチル、 2 一シクロへキセニルメチルな ど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる) ；'
( 6 ) 置換されていてもよい 5または 6員の単環の芳香族基 （例えば、 フエニル、 ピ リジルなどが挙げられる） などが力ルポニル基またはスルホニル基と結合したもの （ 例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ二ル、' プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソ バレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 シクロブタン 力ルポニル、 シクロペンタン力ルポニル、 シク口へキサン力ルポニル、 シクロヘプ夕 ンカルポニル、 クロトニル、 2—シクロへキセン力ルポニル、 ベンゾィル、 ニコチノ ィル、 メタンスルホニル、 'エタンスルホニル等），が挙げられ、 上記した （2 ) 置換さ れていてもよいアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、 （4 ) 置換 されていてもよいアルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、 およ び （6 ) 置換されていてもよい 5または 6員の単環の芳香族基が有していてもよい置 換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ 、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 — 4 アルキルチオ など） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ _ 4 アルキルアミノ 、 ジ C i — 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピペリジン、 モ ルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5または 6員の環状アミ ノなど) 、 エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 （例、 カルボ キシル、 C！ _ 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ C ― 4 アルキル力ルバ モイル、 ジ — 4 アルキル力ルバモイルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい Cェ _ 4 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブ卜キシ、 トリフルォロメ トキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ハロゲン化されていてもよい ― 4 アルコ キシ一 C i — 4 アルコキシ （例、 メトキシメトキシ、 メトキシェトキシ、 ェ卜キシェ トキシ、 卜リフルォロメトキシェ卜キシ、 卜リフルォロエトキシェトキシなど) 、 ホ ルミル、 C 2 _ 4 アルカノィル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 d — 4 アルキ ルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど) などが挙げられ、 置 換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
R 1 の置換基としてのエステル化されていてもよい力ルポキシル基としては、 ( 1 ) 水素、
( 2 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソプチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C i — i 。 アルキル、 好ましくは低級 （C i — 6 ) アルキルなどが挙げられる） ； ( 3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 _ 7 シクロアルキ ルなどが挙げられる） ；
( 4 ) 置換されていてもよいアルケニル (例えば、 ァリル（a l lyl)、 クロチル、 2一べ ンテニル、 3 一へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 好ましくは低級 ( C 2 — 6 ) アルケニルなどが挙げられる) ；
( 5 ) .置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2ーシクロペンテニル、 2 —シクロへキセニル、 2ーシクロペンテニルメチル、 2一シクロへキセニルメチルな ど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる) ；
( 6 ) 置換されていてもよいァリール (例えば、 フエニル、 ナフチ など) などが力 ルポニルォキシ基と結合したもの、 好ましくはカルポキシル、 低級 （C 丄 — 6 ) アル コキシ力ルポニル、 ァリールォキシカルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシ 力ルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 フエノキシ力ルポニル、 ナフトキシカルポニル など） などが挙げられ、 上記した （2 ) 置換されていてもよいアルキル、 （3 ) 置換 されていてもよいシクロアルキル、 ( 4 ) .置換されていてもよいアルケニル、 ( 5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、 および （6 ) 置換されていてもよいァリー ルが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 (例、 チオール , C！ _ 4 アルキルチオなど) 、 置換されていてもよいアミノ基 (例、 ァミノ、 モノ
C卜 4 アルキルァミノ、 ジ C i 一 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピペラ ジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5 または 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポ キシル基 (例、 カルポキシル、 C！ _ 4 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ C！ _ 4 アルキルカルパモイル、 ジ _ 4 アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化 されていてもよい C i 一 4 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブト キシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ハロゲン化されていて もよい C！ ― 4 アルコキシ一 C ― 4 アルコキシ （例、 メトキシメトキシ、 メトキシェ トキシ、 エトキシエトキシ、 トリフルォロメトキシェトキシ、 トリフルォロエトキシ エトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 _ 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルな ど） 、 C！ _ 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど ) などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
R 1 の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、 フエニル、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チ ァゾリル、 ォキサゾリル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 テトラゾリル、 ピラジ ニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル等の 5または 6員の同素または複 素環芳香族基、 ベンゾフラン、 インドール、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾ一ル 、 ベンズチアゾール、 インダゾール、 ベンズイミダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン 、 キノキサリン、 フタラジン、 キナゾリン、 シンノリン、 イミダゾピリジンなどの縮 環複素環芳香族基などが挙げられる。 これらの芳香族基の置換基としては、 ハロゲン (例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されてい てもよぃチオール基 （例、 チオール、 C i _ 4 アルキルチオなど） 、 置換されていて もよぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ ― 4 アルキルァミノ、 ジじ ― 4 アルキルアミ ノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン
、 ピロ一ル、 イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化また はアミド化されていてもよい力ルポキシル基 （例、 カルボキシル、 C i ― 4 アルコキ シカルボニル、 力ルバモイル、 モノ _ 4 アルキル力ルバモイル、 ジ _ 4 アルキ ルカルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C i ― 4 アルキル （例、 トリフ ルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C i _ 4 アルコ キシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 ト リフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 _ 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロ ピオニルなど） 、 — 4 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホュル、 エタンスル ホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
かかる R1 の置換基は、 1ないし 4個 （好ましくは、 1または 2個） 同一または異 なって環のいずれの位置に置換していてもよい。 また、 R1 で示される 「置換されて いてもよい 5または 6員環」 の 「5または 6員環」 が 2個以上の置換基を有する場合 、 これらのうち、 2個の置換基が互いに結合して、 例えば、 低級 （Ci _ 6 ).アルキ レン (例、 トリメチレン、 テトラメチレンなど) 、 低級 (C！ _ 6 ) アルキレンォキ シ (例、 —CH2 - 0- CH2 ―、 -0- CH2 - CH2 ―、 — O— CH2 — CH2 ― CH2 ―、 ―〇一 C H 2 - CH2 - C H 2 - CH2 ―、 —〇— C (CH3 ) (CH3 ) - C 1-12 - CH, 一など) 、 低級 (C ! _ 6 ) アルキレンチォ (例、 一 CH2 - S - C H 2 ―、 - S - CH2 - CH, ―、 一 S— CH2 一 CH2 - CH2 一、 ― S— CH2 - CH 2 - CH2 - CH2 一、 — S— C (CH3 ) (CH3 )— CH2 一 CH2 一など) 、 低級 ( C ! _ 6 ) アルキレンジォキシ (例、 - 0 - C H 2 ― O—、 ―〇— CH2 ― CH2 ―〇 一、 - O - C H 2 - CH2 - C H 2 一 0—など) 、 低級 (C x ― 6 ) アルキレンジチォ (例、 ― S— CH2.—S—、 - S - CH2 - CH2 ― S―、 - S - C H 2 - CH2 ― CH2 一 S―など) 、 ォキシ低級 (C！ _ 6 ) アルキレンアミノ (例、 ―〇― C H 2 ― NH—、 -0- CH2 - CH2 一 NH—など） 、 ォキシ低級 (C α _ 6 ) アルキレ ンチォ (例、 - O - C Η 2 ― S―、 - 0 - C Η 2 - CH2 一 S―など) 、 低級 (C！ 一 6 ) アルキレンアミノ (例、 -NH- CH2 - CH2 ―、 -NH- CH2 ― CH2 ― CH2 一など) 、 低級 (C！ _ 6 ) アルキレンジアミノ (例、 - N H - C H 2 -NH 一、 - N H - C H 2 - CH2 一 NH—など) 、 チア低級 (G卜 6 ) アルキレンアミ ノ (例、 - S - C H 2 ― NH—、 - S - C H 2 - CH2 一 NH—など) 、 低級 (C 2 一 6 ) アルケニレン （例、 一 CH2 一 CH= CH—、 - CH2 - CH2 - CH=CH ―、 - CH2 - CH=CH- CH2 一など) 、 低級 （C4 ― 6 ) アルカジエ二レン ( 例、 一 CH=CH_CH=CH—など） などを形成していてもよい。
さらに、 R1 の置換基 2個が互いに結合して形成する 2価の基は、 R1 で示される 「置換されていてもよい 5または 6員環」 の 「5または 6員環」 が有していてもよい 「置換基」 と同様な置換基 （ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよい アルキル、 ，置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよい水酸基、 置 換されていてもよいチオール基 （硫黄原子は酸化されていてもよく、 置換されていて もよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホ二ル基を形成していてもよ レ 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいァシル、 エステル化ま たはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい芳香族基など ) を 1ないし 3個有していてもよい。
R 1 で示される 「置換されていてもよい 5または 6員環基」 の 「5または 6員環」 が有していてもよい 「置換基」 としては、 とりわけ、 ハロゲン化または低級 （C i ― 4 ) アルコキシ化されていてもよい低級 ( C！ _ 4 ) アルキル （例、 メチル、 ェチル 、 tーブチル、 トリフルォロメチル、 メトキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシ メチル、 ブトキシメチル、 メトキシェチル、 エトキシェチル、 プロポキシェチル、 ブ トキシェチルなど） 、 ハロゲン化または低級 ( C卜 4 ) アルコキシ化されていても よい低級 ( C！ _ 4 ) アルコキシ (例、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ 、 t一ブトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 メトキシメトキシ、 エトキシメトキシ、 プ ロポキシメトキシ、 ブトキシメトキシ、 メトキシェトキシ、 エトキシエトキシ、 プロ ポキシェ卜キシ、 ブトキシェ卜キシ、 メ卜キシプロボキシ、 エトキシプロボキシ、 プ 口ポキシプロボキシ、 ブトキシプロポキシなど） 、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素など
) 、 ニトロ、 シァノ、 1または 2個の低級 ( C！ _ 4 ) アルキル、 ホルミルまたは低 級 ( C 2 _ ., ) アルカノィルで置換されていてもよいアミノ (例、 ァミノ、 メチルァミノ 、 ジメチルアミノ、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノなど） 、 5または 6員の環状ァ ミノ基 （例、 1—ピロリジニル、 1一ピペラジニル、 1ーピベリジニル、 4一モルホ リノ、 4ーチオモルホリノ、 1—イミダゾリル、 4ーテトラヒドロビラニルなど) な どが挙げられる。
上記 R 3 で示される 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の低級アルキル基と しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t一ブチル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 へキ シルなどの C i _ 6 アルキルなどが挙げられる。
上記 R 3 で示される 「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 の低級アルコキシ 基としては、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブ卜キシなどの C！ 一 6 アルコキシ が挙げられる。
該 「置換されていてもよい低級アルキル基」 および 「置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 ァミノ、 モノ (低級アルキル) ァミノ、 ジ (低級ァ ,ルキル) ァミノ、 低級アルカノィルなどが挙げられる。
該モノ (低級アルキル) ァミノおよびジ (低級アルキル) ァミノが有する低級アル キルとしては、 例えば、 上記の R 3 で示される 「置換されていてもよい低級アルキル 基」 の低級アルキル基と同様のものがあげられる。
該低級アルカノィルとしては、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソ プチリル、 など C 2 一 6 アルカノィルが挙げられる。
なかでも、 R 3 としては、 置換されていてもよい低級 Cェ _ 6 アルキル基が好まし く'、 とりわけ置換されていてもよいメチル基が好ましい。
上記 Yで示される N R 4 で示される基において、 R 4 で示される 「置換されていて もよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、
( 1 ) アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソ ブチル、 s e c一ブチル、 t e r t一プチル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチ ル、 へキシル、 ヘプチル、 才クチル、 ノ二ル、. デシルなどの C i ― ！ 0 アルキル、 好 ましくは低級 ( C！ _ 6 ) アルキル、 さらに好ましくは低級 ( C！ _ 4 ) アルキルなど が挙げられる) ；
( 2 ) シクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 一 7 シクロアルキルなどが挙げられる) (3) アルケニル （例えば、 7リル（allyl)、 クロチル、 2一ペンテニル、 3一へキセ ニルなどの炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 好ましくは低級 (C 2 _ 6 ) アルケニ ルなどが挙げられる） ；
(4) シクロアルケニル (例えば、 2—シクロペンテニル、 2 -シクロへキセニル、 2ーシクロペンテニルメチル、 2ーシクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7の シクロアルケニルなどが挙げられる) ；
(5) アルキニル (例えば、 ェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチ ニル、 2一ペンチニル、 3—へキシニルなどの炭素数 2ないし 1 0のアルキニル、 好 ましくは低級 (G卜 6 ) アルキニルなどが举げられる) ；
(6) ァラルキル （例えば、 フエ二ルー C 1 _ 4 アルキル (例、 ベンジル、 フエネチ ルなど） などが挙げられる） ；
(7) ァリール (例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられる) ；
(8) シクロアルキル一アルキル (例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロプチルメ チル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチルなどの C 3 - 7 シクロアルキル— C！ ―.4 アルキルなどが挙げられる) ；
などが挙げられ、
上記した （1) アルキル、 (2) シクロアルキル、 (3) アルケニル、 (4) シク ロアルケニル、 （5) アルキニル、 （6) ァラルキル、 (7) ァリールおよび （8) シクロアルキル—アルキルが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン (例、 フッ 素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチ オール基 （例、 チオール、 C！ ― 4 アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミ ノ基 （例、 ァミノ、 モノ C i — 4 アルキルァミノ、 ！ _ 4 アルキルアミノ、 テトラ ヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル
、 イミダゾ一ルなどの 5または 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化 されていてもよいカルボキシル基 (例、 カルポキシル、 C J _ 4 アルコキシ力ルポ二 ル、 力ルバモイル、 モノ C i 一 , アルキル力ルバモイル、 ジ〇1 一 Λ アルキルカルバモ ィルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい C 丄 ― 4 アルキル （例、 トリフルォロメチ ル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C i ― 4 アルコキシ （例、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 卜リフルォロ エトキシなど） 、 C！ _ 4 アルキレンジォキシ (例、 - 0 - C H 2 —〇一、 - 0 - C H 2 - C H 2 _〇—など） 、 置換されていてもよいスルホンアミド 〔例、 置換されて いてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C 丄 — 4 アルキルァミノ、 ジ〇1 一 4 アルキル ァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5または 6員の環状ァミノなど) がー S〇2 一 に結合して形成される基など〕 、 ホルミル、 C 2 一 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 C i _ 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 ェタン スルホニルなど） 、 置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、 置換基の数とし ては、 1ないし 3個が好ましい。
該 「置換されていてもよい複素環基」 および R 4 で示される 「置換されていてもよ い複素環基」 における 「複素環基」 としては、 芳香族複素環または非芳香族複素環か ら 1個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。 該芳香族複素環とし ては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾ —ル、 ォキサゾール、 ィソチアゾール、 イソキサゾ一ル、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 'トリァゾ一ル、 ォキサジァゾ一ル、 チアジアゾ —ルなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原 子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環などが挙げられ、 該非芳香族 複素環としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジォキソ ラン、 ジチオラン、 ォキサチオラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミ ダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキ サジァジン、 チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テト ラヒドロピランなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種 のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の非芳香族複素環および上記芳香 族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など （好ましく は、 ピラゾール、 チアゾ一ル オキサゾール、 テ卜ラゾールなどの芳香族複素環） が 挙げられる。
R 4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 の置換基 としては、 R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 の置換基として述べたものが挙げられる。
置換されていて'もよい炭化水素基としてはハロゲン化または水酸化されていてもよ い C i — 6 アルキル、 ハロゲン化または水酸化されていてもよい C 2 ― 6 アルケニルが 好ましく、
R 4で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 R 1 で示される 「置換 されていてもよい 5または 6員環基」 の 「5または 6員環基」 が有していてもよい置 換基としての 「置換されていてもよいァシル基」 と同様のものが挙げられ、 なかでも ハロゲン化または水酸化されていてもよい C ！ 一 4 アルキルスルホニル、 ホルミル、 ハロゲン化または水酸化されていてもよい C 2 一 5 アルカノィルなどがより好い。
R 4としては、 ハロゲン化または水酸化されていてもよい C i ― 4 アルキル、 ホルミ ル、 ハロゲン化または水酸化されていてもよい C 2 _ 5 アルカノィルなどがさらに好 ましく、 とりわけ、. プロピル、 イソプチル、 イソブテニルまたは 3—ヒドロキシ一 2 一メチルプロピルが好ましい。 R 4の他の好ましい態様としては、 式 - ( C H 2 ) s 一
R x 〔式中、 sは 0または 1を示し、 R x は置換されていてもよい 5または 6員環基 (例えば、 R 1 で示される 「置換されていてもよい 5または 6員環基」 と同様なもの など；好ましくはハロゲン、 ハロゲン化または水酸化されていてもよい C i 一 4 アル キル、 ハロゲン化または水酸化されていてもよい Cェ _ 4 アルコキシなどでそれぞれ 置換されていてもよいフエニル、 ピリジル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル 、 テトラゾリルなど） を示す。 〕 で表される基などが挙げられる。 ， これらの中でも R 4は 1 ) C！ 一 6 アルキル、 2) C 2 一 6 アルケニル、 3) C 6 ― x 0 ァリール、 4) C 6 — i 。 ァリ一ル―メチル、 5) 複素環基および 6) 複素環メチル （上 記 1 ) 、 2) はハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、 上記 3) 、 4) 、 5) およ ぴ 6) はハロゲン、 ハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい C i _ 6 アルキル、 またはハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい C _ 6 アルコキシで置換され ていてもよい） であるものが好ましい。
nは 1または 2が好ましく、 特に 2が好ましい。
上記式 （ I ) 中、 Z 1 で示される 「置換されていてもよい 5または 6員の芳香環」 としては、 ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソキサ ゾ一ル、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアゾ一 ルなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環、 ベンゾフラン、 インドール、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾール、 ベンズチアゾ一ル、 ィンダゾ一ル、 ベンズ イミダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 キノキサリン、 フタラジン、 キナゾリン、 シンノリン、 イミダゾピリジン等の縮環芳香族複素環などが挙げられ、 なかでも、 ベ ンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ベンズイミダゾ —ル、 などが好ましく、 とりわけベンゼン、 ピリジン、 ピリダジン、 ベンズイミダゾ —ル （好ましくはベンゼン） が好ましく用いられる。
Z 1 で示される 「置換されていてもよい 5または 6員の芳香環」 は、 R 1 で示され る 「置換されていてもよい 5または 6員環基」 の 「5または 6員環」 が有していても よい 「置換基」 と同様な置換基を有していてもよく、 なかでも、 置換基としてハロゲ ン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素など）、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C i 一
4 アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 トリフィルォロメチル、 トリフルォロェチルな ど） およぴハロゲン原子で置換されていてもよい C i 一 4 アルコキシ基 （例、 メトキ シ、 エトキシ、 プロポキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） な どが好ましいが、 X 2 および Z 2 以外の置換基を有していないことが好ましく、 また 、 Z 1 が 6員環 （好ましくはベンゼン） であるとき、 Z 2 の置換位置は X 2 のパラ位 であることが好ましい。 また Z 1 としては置換基としては 1) ハロゲン原子、 2) ハロ ゲン原子で置換されていてもよい C i _ 4 アルキル基または 3) ハロゲン原子で置換さ れていてもよい Ci 一 4 アルコキシ基を有していてもよいベンゼンが好ましく、 特に 置換基としてメチル基またはトリフルォロメチル基を有していてもよいベンゼンが好 ましい。
上記式 （I ) 中、 Z 2 で示される式— Z2 a -W1 - Z 2 b—および— Z 2 a -W2
- Z 2 b —において、 Z2 a および Z2 bのそれぞれで示される 「置換されていてもよ ぃィミノ基」 の置換基 （Ra ) としては、 水素原子、 置換されていてもよい低級 （C
！ _ 6 ) アルキル [例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル
、 へキシル、 ヒドロキシ Ci _ 6 アルキル （例、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロ ピル、 ヒドロキシブチルなど） 、 ハロゲン化 Ci _ 6 アルキル（例、 トリフルォロメチ ル、 トリフルォロェチルなど）、 シァノ化 Ci _ 6 アルキル （例、 シァノエチル、 シァ ノプロピルなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル Cェ ― 6 アルキルなど] 、 ホルミル、 低級 （C2 — 5 ) アルカノィル （例、 ァセチル、 プロ ピオニル、 プチリルなど） 、 低級 （d — 5 ) アルキルスルホニル （メチルスルホニ ル、 ェチルスルホニルなど） などが挙げられる。
W1 、 W2 で示される 「置換されていてもよいアルキレン基」 のアルキレン鎖とし ては、 例えば一（CH2 )k ！ - (k 1は 1ないし 4の整数） で表されるアルキレン鎖 などが挙げられる。 で示される 「置換されていてもよいアルケニレン基」 のアル ケニレン基としては、 例えば一（CH2 )k 2 - (CH = CH)- (CH2 )k 3 - (k 2お よび k 3は同一または異なって 0， 1または 2を示す。 ただし、 k 2と k 3との和は
2以下である） で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。
該 W1 、 W2 で示されるアルキレン基、 アルケニレン基は任意の位置 （好ましくは 炭素原子上） に置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 直鎖部分を構成 するアルキレン鎖、 アルケニレン鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、 例 えば、 低級 （C 6 ) アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 イソペンチル
、 ネオペンチル、 へキシルなど) 、 低級 ( C 3 - 7 ) シクロアルキル (例、 シクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど) 、 ホルミル、 低級 ( C 2 _ 7 ) アルカノィル （例、 ァセヂル、 プロピオニル、 プチリル など） 、 エステル化されていてもよいホスホノ基、 エステル化またはアミドィ匕されて いてもよい力ルポキシル基、 水酸基、 ォキソ、 ヒドロキシィミノ基、 置換されていて もよい低級 ( C！ _ 6 ) アルコキシィミノ基などが挙げられ、 好ましくは、 炭素数 1 ないし 6の低級アルキル (好ましくは、 C！ _ 3 アルキル) 、 水酸基、 ォキソ、 ヒド 口キシィミノ基、 （水酸基、 シァノ基、 エステル化またはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基 (例、 カルポキシル、 C！ _ 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル 、 モノ C 丄 4 アルキル力ルバモイル、 C！ 一 4 アルキル力ルバモイルなど） 等の極 性基で置換されていてもよい) 低級 ( C！ _ 6 ) アルコキシィミノ基などが挙げられ る。
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、 P (〇） (O R 7 ) (O R 8 ) [式 中、 R 7 および R 8 はそれぞれ水素、 炭素数 1ないし 6のアルキル基または炭素数 3 ないし 7のシクロアルキル基を示し、 R 7 および R 8 は互いに結合して 5ないし 7員 環を形成していてもよい] で表されるものが挙げられる。
上記式中、 R 7 および R 8 で表される炭素数 1ないし 6のアルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル-, イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどが挙げられ 、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキルとしては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げられるが、 好ましくは、 鎖状の炭素数 1ないし 6の低級アルキル、 さらに好ましくは炭素数 1ないし 3の低級 アルキルが挙げられる。 R 7 および R 8 としては、 同一であっても異なっていてもよ いが、 同一であることが好ましい。 また、 R 7 および R 8 は互いに結合して 5ないし 7員環を形成する場合、 R9 と R1 0 とが互いに結合して、 一（CH2 ) 2 一、 - (CH
2 )3 —、 —（CH2 )4 一で表される直鎖状の C2 ― 4 アルキレン側鎖を形成する。 該 側鎖は置換基を有していてもよく、 例えばかかる置換基としては、 水酸基、 ハロゲン などが挙げられる。
該エステル化されていてもよい力ルポキシル基のエステル体としては、 カルポキシ ル基と炭素数 1ないし 6のアルキル基または炭素数 3ないし 7のシクロアルキル基と が結合したもの、 例えばメ卜キシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカル ポニル、 ィソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルポニル、 ィソブトキシカルポニル 、 s e c—ブトキシカルポニル、 t e r t—ブ卜キシカルポニル、 ペンチルォキシカ ルポニル、 へキシルォキシ力ルポニル、 シクロペンチルォキシカルポニル、 シクロへ キシルォキシカルボニル等が挙げられる。
該アミ ド化されていてもよい力ルポキシル基のアミド体としては、 力ルポキシル基 と炭素数 1ないし 6のアルキルアミノ基、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキルアミノ 基または 5ないし 8員環状アミン （例、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリンなど） とが結合したもの、 例えば力ルバモイル、 モノ C丄 _ 6 アルキル力ルバモイル、 ジ C
！ 一 6 アルキル力ルバモイル、 シクロペンチルアミノカルポニル、 シクロへキシルァ ミノ力ルポニル、 ピロリジノ力ルポニル、 ピペリジノカルポニル、 モルホリノ力ルポ ニル、 チオモルホリノカルポニル等が挙げられる。
Z 2 としては、 Z 2 a および Z 2 b のいずれか一方が 0、 S (O) m (mは 0 -. 1 または 2) または一 N (Ra ) — （Ra は水素原子または置換されていてもよい低級 C！ _ 4 アルキル基を示す) で他方が結合手であり、 Wがー（CH2 ) p - (pは 1な いし 3の整数を示す） または Z 2 が— CH (OH) —である 2価の基が好ましく、 Z 2 a および Z2 b のいずれか一方が〇、 S (O) m (mは 0、 1または 2) で他方が 結合手であり、 Wがー（CH2 )p - (pは 1ないし 3の整数を示す） または Z2 が— CH (OH) —である 2価の基がさらに好ましく、 さらに Z 2 は一 CH2 —、 一 CH (OH) ―、 一 S (O) m - CH2 - (mは 0、 1または 2を示す） が好ましく、 一 1 S (O) m — 'CH2 - (mは 0、 1または 2を示す） が特に好ましい。 とりわけ、 Z
2 a が Z 1 と結合している場合、 一 S〇CH2 —が好ましい。
. Z 2 a は、 結合手、 S、 SOまたは S02 を示すが、 中でも SOが好ましく、 この 場合、 SOの立体配置が （S) のものが好ましい。
Z 1 における Z 2 の結合位置は、 Z 1 が例えばベンゼン環の場合、 任意の位置でよ いが、 パラ位であることが好ましい。
上記式 （ I ) 中、 R2 で示される 「置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモ 二ゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」 としては、 1または 2個の置 換基を有していてもよいアミノ基、 3個の置換基を有し、 窒素原子が 4級アンモニゥ ム化されているアミノ基などが挙げられる。 窒素原子上の置換基が 2個以上である場 合、 それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、 窒素原子上の置換基が 3 個である-場合、 — N+ Rp Rp p 、 — N+ Rp Rp Rq および一 N+ p R 3 R r ( Rp 、 Rq および R1" はそれぞれ異なって、 水素または置換基を示す） のいずれのタ ィプのァミノ基であってもよい。 また、 窒素原子が 4級アンモニゥム化されているァ ミノ基のカウンタ一 ·ァニオンとしては、 ハロゲン原子の陰イオン (例、 C 1- 、 B r 一 、 I など） などの他に、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸か ら誘導される陰イオン、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石 ' 酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、 ァスパラギン 酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、 なかでも、 C 1" 、 B r― 、 I— などが好ましい。
該アミノ基の置換基としては、
(1) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C
1 - ！ 0 アルキル、 好ましくは低級 (C！一 6 ) アルキルなどが挙げられる) ； (2) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シァノォクチルなどの C3 ― 8 シクロアルキルなどが挙げられる） ；
(2— 1) 該シクロアルキルは、 硫黄原子、 酸素原子および窒素原子から選ばれるへ テロ原子を 1個含有し、 ォキシラン、 チオラン、 アジリジン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ピロリジン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォビラ ン、 テトラヒドロチォピラン 1—ォキシド、 ピぺリジンなど （好ましくは、 6員環 のテトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ピペリジンなど) を形成していて もよく、 ァミノ基との結合位置は 3位または 4位 (好ましくは、 4位) が好ましい； (2 - 2) また、 該シクロアルキルは、 ベンゼン環と縮合し、 ィンダン (例、 インダ ン一 1一ィル、 インダン一 2—ィルなど） 、 テトラヒドロナフタレン (例、 テトラヒ ドロナフタレン一 5—ィル、 テトラヒドロナフタレン一 6—ィルなど） など （好まし くは、 ィンダンなど) を形成していてもよく ；
(2 - 3) さらに、 該シクロアルキルは、 炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介し て架橋し、 ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビ シクロ [3. 2. 1 ] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノエルなど (好ましくは、 炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシクロへキシルなど、 さら に好ましくは、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルなど） の架橋環式炭化水素残基を形 成していてもよい；
(3) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2—ぺ ンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 好ましくは低級 ( C2 — 6 ) アルケニルなどが举げられる) ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2 一シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルな ど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5) 置換されていてもよいァラルキル （例えば、 フエ：！ル— d _ 4 アルキル （例 、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
( 6 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2ないし 4のァ ルカノィル (例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど) 、 炭素数 1ないし 4のアルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど) 、 炭素数 1ないし 4のアルコキシカルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカ ルポニル、 t e r t —ブトキシカルポニルなど) 、 炭素数 7ないし 1 0のァラルキル ォキシカルボニル (例、 ベンジルォキシカルポニルなど) などが挙げられる） ；
( 7 ) 置換されていてもよいァリール (例えば、 フエニル、 ナフチルなど) ；
( 8 ) 置換されていてもよい複素環基 (例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ィ ミダゾール、 ピラゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソチアゾ一ル、 イソキサゾ
—ル、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ビラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリァゾール 、 ォキサジァゾール、 チアジアゾ一ルなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から 選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複 素環またはべンゾフラン、 インドール、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾール、 ベ ンズチアゾール、 インダゾ一ル、 ベンズイミダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キ ノキサリン、 フタラジン、 キナゾリン、 シンノリン、 イミダゾピリジンなどの縮環複 素環芳香族基から水素原子 1個を除いて形成される基、 テトラヒドロフラン、 テトラ ヒドロチォフェン、 ジチオラン、 ォキサチオラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾ リジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキ サジン.. ォキサジァジン-. チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テトラヒドロピランなどの窒素原子、 硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の非芳香族複素環か ら水素原子 1個を除いて形成される基など；好ましくは、 5または 6員の非芳香族複 素環から水素原子 1個を除いて形成される基など； さらに好ましくは、 テトラヒドロ フラン、 ピペリジン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピランなどの 1個のへ テロ原子を 有する 5または 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成さ れる基など） などの置換基が挙げられる。 また、 該ァミノ基の置換基同士が結合して 、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンなどの 5ないし 7員の環状 ァミノを形成していてもよい。
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシク 口アルキル、 （3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 （4 ) 置換されていてもよい シクロアルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいァラルキル、 （6 ) 置換されていて もよぃァシル、 （7 ) 置換されていてもよいァリール、 および （8 ) 置換されていて もよい複素環基が有していてもよい置換基としては、 八ロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン化されていてもよい低級 ( C J _ 4 ) アルキル、 水酸 基、 シァノ基、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基等の極性 基で置換されていてもよい低級 （Cェ _ 4 ) アルキル （例、 ヒドロキシ Cェ ― 4 アルキ ル、 シァノ C 丄 一 4 アルキル、 力ルポキシル C _ 4 アルキル、 C i — 4 アルコキシ力 ルポニル — 4 アルキル、 力ルバモイルじェ _ 4 アルキル、 モノ C i — 4 アルキル力 ルバモイル〇ェ ― 4 アルキル、 ジ C i — 4 アルキル力ルバモイル、 ジ C i — 4 アルキル 力ルバモイルじェ _ 4 アルキル、 ピロリジノ力ルポ二ル〇1 _ 4 アルキル、 ピペリジノ 力ルポ二ル^ _ 4 アルキル、 モルホリノ力ルポ二ル〇 ― 4 アルキル、 チオモルホリ ノカルポ二ル^ ― 4 アルキルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C ― 4 アルコキ シ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリ フルォロエトキシなど） 、 d _ 4 アルキレンジォキシ （例、 一 O— C H 2 — O—、 一 0— C H 2 — C H 2 — O—など） 、 ホルミル、 C 2 _ 4 アルカノィル （例、 ァセチ ル、 プロピオニルなど） 、 d — 4 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 ェ 夕ンスルホニルなど） 、 フエニル一低級 （C i — 4 ) アルキル、 c 3 — 7 シクロアルキ ル、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C
！ - 4 アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C i — 4 アルキルァミノ、 ジ d — 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピペラジ ン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダゾールなどの 5ま たは 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルポキ シル基 (例、 カルポキシル、 C！ _ 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ C ！ ― 4 アルキル力ルバモイル、 ジ〇1 _ 4 アルキル力ルバモイルなど） 、 低級 （Ci — 4 ) アルコキシ一力ルポニル、 低級 (C 7 - ！ 0 ) ァラルキルォキシ一力ルポニル、 ォキソ基 （好ましくは、 ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 （Ci 4 ) ァ ルキル、 ハロゲン化されていてもよい低級 （d 4 ) アルコキシ、 フエ二ルー低級 (C J _ 4 ) アルキル、 C 3 - 7 シクロアルキル、 シァノ、 水酸基など） などが挙げら れ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
上記式 （ I ) 中、 R2 で示される 「置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモ 二ゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」 は、 好ましくは
(1) ハロゲン、 シァノ、 水酸基または C3 ― 7 シクロアルキルを 1ないし 3個有し ていてもよい直鎖または分枝状の低級 (C J _ 6 ) アルキル；
(2) 八ロゲン、 八ロゲン化されていてもよい低級 (C！ _ 4 ) アルキルまたはフエ ニル—低級 （C 4 ) アルキルを 1ないし 3個有していてもよく、 硫黄原子、 酸素 原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよく、 ベンゼン環 と縮合していてもよく、 炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋していても よい C5 _ 8 シクロアルキル （例、 それぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 テトラヒドロビラニル、 テトラ ヒドロチアビラニル、 ピペリジニル、 インダニル、 テトラヒドロナフタレニル、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプチルなど） ；
(3) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 ( C！ _ 4 ) アルキルまたは八口 ゲン化されていてもよい低級 ( C！ _ 4 ) アルコキシを 1ないし 3個有していてもよ いフエ二ルー低級 (C！ _ 4 ) アルキル；
(4) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 （Ci _ 4 ) アルキルまたはハロ ゲン化されていてもよい低級 （C _ 4 ) アルコキシを 1ないし 3個有していてもよ いフエニル；および ( 5 ) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 ( C！ _ 4 ) アルキル、 ハロゲン 化されていてもよい低級 （C i 4 ) アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい低級
( C！ _ 4 ) アルコキシ—低級 — 4 ) アルコキシ、 フエニル—低級 （d — 4 ) アルキル、 シァノまたは水酸基を 1ないし 3個有していてもよい 5または 6員の芳香 族複素缚基 （例、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピリジンなどから水素原子 1個を 除いて形成される基） から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよいアミノ基 である。
上記式 （ I ) 中、 R 2 で示される 「置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄 原子または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォ キシド化されていてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素環」 としては、 ピロ一ル
、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソキ サゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリァゾ —ル、 ォキサジァゾ一ル、 チアジアゾールなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子 から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香 族複素環またはべンゾフラン、 インド一ル、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾール 、 ベンズチアゾ一ル、 インダゾール、 ベンズイミダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン 、 キノキサリン、 フタラジン、 キナゾリン、 シンノリン、 イミダゾピリジンなどの縮 環芳香族複素環、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリ ジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジ ン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァザシクロヘプタン、 ァザシクロ オクタン （ァゾカン） などの 1個の窒素原子の他に窒素原子、 硫黄原子および酸素原 子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 3個を含有していてもよい 5ない し 8員の非芳香族複素環などが挙げられ、 これらの含窒素複素環は、 炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、 ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、 ァザビ シクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （キヌクリジン） など (好ましくは、 炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピぺリジンなど） の架橋環式含窒素複素環 を形成していてもよい。
上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、 ピリジン、 ピリダジン、 ピラゾ一ル、 イミダゾール、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 イミダゾピリジン、 ピロリジン、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォ クタン (好ましくは、 ピリジン、 イミダゾール、 トリァゾ一ル、 イミダゾピリジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン） が好ましい。
該 「含窒素複素環」 の窒素原子は、 4級アンモニゥム化されていてもよく、 あるい は酸化されていてもよい。 該 「含窒素複素環」 の窒素原子が 4級アンモニゥム化され ている場合、 「窒素原子が 4級アンモニゥム化されている含窒素複素環基」 のカウン ター · ァニオンとしては、 ハロゲン原子の陰イオン （例、 C 1―、 B r―、 I—など ) などの他に、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸から誘導される 陰イオン、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン 酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-ト ルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、 ァスパラギン酸、 ダルタミ ン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、 なかでも、 C 1一 、 B r―、 I― などが好ましい。
該 「含窒素複素環基」 は、 炭素原子または窒素原子のいずれを介して Z 2 で示され る二価の基に結合していてもよく、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 2—ピペリジニル などのように環構成炭素原子上で結合していてもよいが、
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
などのように環構成窒素原子上で結合していてもよい。
該 「含窒素複素環」 が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 置換されていてもよい低級 （C i ) アルキル、 置換 されていてもよい低級 ( C！ _ 4 ) アルコキシ、 置換されていてもよいフエニル、 置 換されていてもよいモノまたはジフエ二ルー低級 ( C！ _ 4 ) アルキル、 置換されて いてもよい C 3 一 7 シクロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換されていてもよ ぃチオール基 (例、 チオール、 C！ _ 4 アルキルチオなど) 、 置換されていてもよい アミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C i 4 アルキルァミノ、 ジ C i 4 アルキルァミノ、 テ トラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ ール、 イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミ ド化されていてもよい力ルポキシル基 （例、 カルポキシル、 C _ 4 アルコキシカル ポニル、 力ルバモイル、 モノ d _ 4 アルキル力ルバモイル、 ジ〇ェ ― 4 アルキルカル バモイルなど） 、 低級 （C i _ 4 ) アルコキシ—力ルポニル、 ホルミル、 低級 （C 2 一 4 ) アルカノィル、 低級 （C i - 4 ) アルキルスルホニル、 置換されていてもよい 複素環基 （例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チ ァゾール、 ォキサゾ一ル、 イソチアゾール、 イソキサゾ一ル、 テトラゾール、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリァゾ一ル、 ォキサジァゾ一ル、 チアジ ァゾ一ルなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテ 口原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、 ィ ンドール、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンズチアゾール、 インダゾ一 ル、 ベンズイミダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノキサリン、 フタラジン、 キ ナゾリン、 シンノリン、 イミダゾピリジンなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子 から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する縮環芳香族複素環基 から水素原子 1個を除いて形成される基、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチオフ ェン、 ジチオラン、 ォキサチオラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミ ダゾリン、 ピラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキ サジァジン、 チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テト ラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子 から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の非芳 香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられ、 置換基の数とし ては、 1ないし 3個が好ましい。また、 該 「含窒素複素環」 の窒素原子は酸化されてい てもよい。
該 「含窒素複素環」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい低 級 （C i — 4 ) アルキル」 、 「置換されていてもよい低級 （C i — 4 ) アルコキシ」 、 「置換されていてもよいフエニル」 、 「置換されていてもよいモノまたはジフエ二ル 一低級 （C i — 4 ) アルキル」 、 「置換されていてもよい C 3 一 7 シクロアルキル」 お よび 「置換されていてもよい複素環基」 がそれぞれ有していてもよい置換基としては 、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン化され ていてもよい低級 （C i — 4 ) アルキル、 水酸基、 シァノ基、 エステル化またはアミ ' ド化されていてもよい力ルポキシル基等の極性基で置換されていてもよい低級 （C i _ 4 ) アルキル (例、 ヒドロキシ C i ― 4 アルキル、 シァノ C！ _ 4 アルキル、 力ルポ キシル C i 一 4 アルキル、 C J 一 4 アルコキシ力ルポ二ル〇 i 一 4 アルキル、 カルバモ ィル C _ 4 アルキル、 モノ C i _ 4 アルキル力ルバモイルじ i ― 4 アルキル、 ジ〇 ― 4 アルキル力ルバモイルじ 一 4 アルキル、 ピロリジノカルポ二ル0 一 4 アルキル 、 ピペリジノカルポ二ル〇1 一 4 アルキル、 モルホリノカルポ二ルじ J ― 4 アルキル、 チオモルホリノ力ルポ二ルじ i _ 4 アルキルなど) 低級 ( C 3 - 1 0 ) シクロアルキ ル、 低級 ( C 3 - 1 0 ) シクロアルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C i 一 4 アル コキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシな ' ど） 、 ホルミル、 C 2 一 4 アルカノィル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C！ 一 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど) , C J _ 3 アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど) シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C i _ 4 アルキ ルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 (例、 ァミノ、 モノ — 4 アルキル ァミノ、 ジ C i — 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピベリジ ン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダゾールなどの 5または 6員の環 状アミノなど) 、 エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 (例、 カルボキシル、 C！ _ 4 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ C i ― 4 アルキル 力ルバモイル、 ジ C卜 4 アルキル力ルバモイルなど) 、 低級 ( C！ _ , ) アルコキシ 一力ルポニルなどが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
上記式 （ I ) 中、 「置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子または酸素 原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されて いてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素環」 が有していてもよい置換基としては 、 （1) ハロゲン、 （2) シァノ、 （3) 水酸基、 （4) 力ルポキシル基、 （5) 力 ルバモイル基、 （6) 低級 （Ci — 4 ) アルコキシ—力ルポニル、 （7) 低級
一 4 ) アルキル力ルバモイルまたは 5または 6員環状アミノ （ピペリジノ、 モルホリ ノなど） 力ルポニル、 （8) ハロゲン、 水酸基、 シァノ基、 低級 （Ci _ 4 ) アルコ キシ、 エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基で置換されていて もよい低級 （Ci '— 4 ) アルキル、 （9) 八ロゲン、 水酸基または低級 （Ci — 4 ) ァ ルコキシで置換されていてもよい低級 (C J _ 4 ) アルコキシ、 ( 1 0) ハロゲン、 低級 (C卜 4 ) アルキル、 水酸基、 低級 (C卜 4 ) アルコキシまたは C i 一 3 アル キレンジォキシで置換されていてもよいフエニル、 ( 1 1 ) ハロゲン、 低級 (C！ 一 4 ) アルキル、 水酸基、 低級 (C！ _ 4 ) アルコキシまたは C i 一 3 アルキレンジォキ シで置換されていてもよいモノまたはジフエ二ル—低級 (C！ _ 4 ) アルキル、 ( 1
2) フラン、 チォフェン、 ピロール、 ピリジンなどの 5または 6員の芳香族複素環か ら水素原子 1個を除いて形成される基などが好ましい。
上記式 （ I ) 中、 R2 で示される式 （a) で表される基において、 R5 および R6 で 示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、
(1) 置換されていてもよいアルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c一プチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C
！ _ ！ 0 アルキル、 好ましくは低級 (C J _ 6 ) アルキルなどが挙げられる） ； (2) 置換されていてもよいシクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 一 7 シクロアルキ ルなどが挙げられる） ；
(3) 置換されていてもよいアルケニル (例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2—べ ンテニル、 3—へキセニルなどの炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 好ましくは低級 (C2 — 6 ) アルケニルなどが挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2 ーシクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルな ど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
( 5 ) 置換されていてもよいアルキニル （例えば、 ェチニル、 1 一プロピニル、 2— プロピニル、 1—ブチニル、 2 —ペンチニル、 3 —へキシニルなどの炭素数 2ないし 1 0のアルキニル、 好ましくは低級 （C 2 — 6 ) アルキニルなどが挙げられる） ；
( 6 ) 置換されていてもよいァラルキル （例えば、 フエ二ルー C i ― 4 アルキル （例 、 ベンジル、 フエネチルなど) などが挙げられる) ；
( 7 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられ る） などが挙げられ、 上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換さ れていてもよいシクロアルキル、 ( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 ( 4 ) 置 換されていてもよいシクロアルケニル、 ( 5 ) 置換されていてもよいアルキニル、 ( 6 ) 置換されていてもよいァラルキル、 および （7 ) 置換されていてもよいァリール が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C！ _ 4 アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C
1 ― 4 アルキルァミノ、 C！ ― 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピペラジ ン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5ま たは 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルポキ シル基 (例、 カルポキシル、 C！ _ 4 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ C 1 _ 4 アルキル力ルバモイル、 C J _ 4 7ルキル力ルバモイルなど) 、 ハロゲン化さ れていてもよい C i ― 4 アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい C i _ 4 アルコキシ (例、 メ卜キシ、 エトキシ、 トリ フルォロメトキシ、 トリフルォロエトチシなど） 、 ホルミル、 C 2 _ 4 アルカノィル
(例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C i _ 4 アルキルスルホニル （例、 メタンス ルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。 R5 および R6 で示される 「置換されていてもよい水酸基」 としては、 例えば、 （ 1) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソべ ンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの Ci 一 α 0 アルキル、 好ましくは低級 (C！ _ 6 ) アルキルなどが挙げられる) ；
(2) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチルなどの C 3 一 7 シクロアルキ ルなどが挙げられる） ；
(3) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル (allyl)、 クロチル、 2一 ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 10のアルケニル、 好ましくは低級
(C卜 6 ) アルケニルなどが挙げられる) ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2 一シクロへキセニル、 2ーシクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルな ど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5) 置換されていてもよいァラルキル （例えば、 フエニル— C丄 ― 4 アルキル （例
、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
(6) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2ないし 4のァ ルカノィル (例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリルなど) 、 炭素数
1ないし 4のアルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど) などが挙げられる） ；
(7) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられ る） などを有していてもよい水酸基などが挙げられる。
上記した （1) 置換されていてもよいアルキル、 （2) 置換されていてもよいシク 口アルキル、 (3) 置換されていてもよいアルケニル、 （4) 置換されていてもよい シクロアルケニル、 （5) 置換されていてもよいァラルキル、 （6) 置換されていて もよぃァシル、 および （7) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換 基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C 4 アルキルチオな ど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C i _ 4 アルキルァミノ、 ジ〇1 一 4 アルキルアミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モル ,ホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5または 6員の環状アミノ など） 、 エステル化またはアミ ド化されていてもよい力ルポキシル基 (例、 カルポキ シル、 C J _ 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ d 4 アルキルカルバモ ィル、 ジ C i _ 4 アルキル力ルバモイルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい C i ― 4 アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていて もよい C i _ 4 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 トリ フルォロェトキシなど) 、 ホルミル、 C 2 _ 4 アルカノィル (例、 ァセチル、 プロピ 才ニルなど) C J _ 4 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 ェ夕ンスルホ ニルなど）.などが挙げられ、 置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。
また、 上記式中、 R 5 および R 6 は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基 (好ましくは、 5ないし 7員環） を形成していてもよい。 かかる環状基は、 置換基を 有していてもよく、 当該置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 .チォー ル、 C！ 一 4 アルキルチオなど) 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モ y c！ _ 4 アルキルアミノ、 ジ c 4 アルキルアミノ.. テトラヒドロピロール、 ピぺ ラジン、 ピペリジン、 モルホリン.. チオモルホリン、 ピロール、 ィミダゾ一ルなどの
5または 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミ ド化されていてもよいカル ポキシル基 （例、 カルボキシル、 C！ _ 4 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モ C！ _ 4 アルキル力ルバモイル、 C！ _ 4 アルキルカルパモイルなど） 、 ハロゲン 化されていてもよい C i ― 4 アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルな ど） 、 ハロゲン化されていてもよい C i ― 4 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 _ 4 アルカノ ィル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C卜 4 アルキルスルホニル (例、 メタ ンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1な いし 3個が好ましい。
上記式 （ I ) 中、 燐原子がホスホニゥム塩を形成する場合のカウンター，ァニオン としては、 ハロゲン原子の陰イオン （例、 C I— 、 B r― 、 I— など） などの他に、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、 ギ酸 、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン 酸などの有機酸から誘導される陰イオン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性 アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、 なかでも、 C I— 、 B r― 、 I 一 などが好ましい。
R 5 および R 6 で示される置換されていてもよいアミノ基としては、
( 1 ) 置換されていてもよいアルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C
！ - ！ 0 アルキル、 好ましくは低級 ( G卜 6 ) アルキルなどが挙げられる) ；
( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 ― 7 シクロアルキ ルなどが挙げられる） ；
( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（al lyl)、 クロチル、 2—ぺ ンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、 好ましくは低級 (
C 2 _ 6 ) アルケニルなどが挙げられる) ；
( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2一シクロペンテニル、 2 ーシクロへキセニル、 2―シクロペンテニルメチル、 2 -シク口へキセニルメチルな ど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる) ；
( 5 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2ないし 4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭素数
1ないし 4のアルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど) などが挙げられる） ；
( 6 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられ る） などを 1または 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシク 口アルキル、 ( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 ( 4 ) 置換されていてもよい シクロアルケニル、 ( 5 ) 置換されていてもよいァシル、 および （6 ) 置換されてい てもよぃァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン (例、 フッ素， 塩素 、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチォ一ル基
(例、 チオール、 C卜 4 アルキルチオなど) 、 置換されていてもよいアミノ基 (例 、 ァミノ、 モノ C j _ 4 アルキルァミノ、 C！ ― 4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピ ロール、 ピぺラジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダ ゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど） '、 エステル化またはアミド化されてい てもよい力ルポキシル基 (例、 カルポキシル、 C！ _ 4 アルコキシ力ルポニル、 カル バモイル、 モノ C i 4 アルキル力ルバモイル、 C J _ 4 アルキル力ルバモイルなど ) 、 ハロゲン化されていてもよい C i 一 4 アルキル （例、 卜リフルォロメチル、 メチ ル、 ェチルなど) 、 ハロゲン化されていてもよい Cュ _ 4 アルコキシ (例、 メトキシ 、 ェトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 一 4 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C J _ 4 アルキルスルホ二 ル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど) などが挙げられ、 置換基の数と しては、 1ないし 3個が好ましい。
R 2 で示される 「置換されていてもよいアミジノ基」 および 「置換されていてもよ ぃグァニジノ基」 における置換基としては、 上記した R 2 で示される 「置換されてい てもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ 基」 における置換基と同様なものが挙げられる R2 としては、 （1) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化また はォキシド化されていてもよいアミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構成原子 として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム 化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3) 置換されていてもよい アミジノ基または （4) 置換されていてもよいグァニジノ基であることが好ましく、 R2 としては、 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化されていても よいアミノ基、 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子または酸素原子を 含有していてもよく、 窒素原子がォキシド化されていてもよい含窒素複素環基などが さらに好ましく置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよく、 環構成原子 として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基などが特に好ま しい。
R2 としては、 式— NRR" または— . N+ RR'R" で表される基 （式中、 R, R' および R" はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基 （脂肪族鎖式炭化水素 基および脂肪族環式炭化水素基） または置換されていてもよい脂環式 （非芳香族） 複 素環基を示す） 、 置換されていてもよく、 窒素原子がォキシド化されていてもよい含 窒素芳香族複素環基がさらに好ましい。
上記式中、 R, R' および R" で示される 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素 基」 および 「置換されていてもよい脂環式複素環基」 としては、 置換基 R2 で示され る 「置換されていてもよいアミノ基」 が有していてもよい置換基として例示された 「 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基 (例、 それぞれ置換されていてもよいアルキ ル、 シクロアルキル、 アルケニル、 シクロアルケニルなど） J および 「置換されてい てもよい脂環式複素環基 （例、 置換されていてもよい 5または 6員の非芳香族複素環 など） 」 と同様なものが挙げられる。
なかでも、 Rおよび R' としては、 置換されていてもよい鎖状炭化水素基 （例、 そ れぞれ置換されていてもよいアルキル、 アルケニルなど） が好ましく、 置換されてい てもよい Ci ― 6 アルキル基がさらに好ましく、 置換されていてもよいメチル基がと りわけ好ましい。
R " としては、 置換されていてもよい脂環式炭化水素基 （好ましくは、 置換されて いてもよい C 3 _ 8 シクロアルキル基； さらに好ましくは置換されていてもよいシク 口へキシル） または置換されていてもよい脂環式複素環基 （好ましくは、 置換されて いてもよい飽和の脂環式複素環基 （好ましくは 6員環基） ； さらに好ましくは、 置換 されていてもよいテトラヒドロビラニル、 置換されていてもよいテトラヒドロチォピ ラニルまたは置換されていてもよいピペリジル； とりわけ好ましくは、 置換されてい てもよぃテトラヒドロビラニル） が好ましい。
また、 R 2 で示される 「置換されていてもよく、 窒素原子がォキシド化されていて もよい含窒素芳香族複素環基」 の 「含窒素芳香族複素環基」 としては、 好ましく例示 したピリジン、 イミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 イミダゾピリジンの中で、 とりわけ、 イミダゾール、 トリァゾールが好ましい。
R 2 ' および R 2 " で示される 「置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニ ゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」 等としては、 それぞれ、 上記 R 2 の対応する基と同様なものが挙げられる。
式 （ I ) で表される化合物としては、 以下に示す化合物が好ましい。
3— [ 4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1 0 —イソブチル—N— [ 4 - [ [ ( 1 一プロピル— 1 H—イミダゾール— 5 —ィル) メチル] スルフィニル] フエ二 ル] — 7 , 8， 9， 1 0 —テトラヒドロピリ ド [ 2 , 3 - b ] ァゾシン一 6 —力ルポキサ ミド、
3 一 [ 4 - ( 2—ブトキシエトキシ) フエニル] — 1 0 —プロピル— N— [ 4一 [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル ] 一 7 , 8， 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [ 2 , 3— b ] ァゾシン一 6—力ルポキサミ ド、、
3 - [ 4 - ( 2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 9—イソブチル—N— [ 4— [ [ ( 1 一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5 —ィル） メチル] スルフィニル] フエニル ] 一 7， 8—ジヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゼピン一 6—力ルポキサミド、
3— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 9一プロピル一 N— [4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] — 7, 8—ジヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゼピン _ 6—カルポキサミド、
(S) — 3— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1 0—イソプチルー N—
[4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル ] フェニル] — 7, 8, 9, 1 0—テトラヒドロピリ ド [ 2， 3 - b] ァゾシン一 6—力 ルポキサミド、 ,
(S) - 3 - [4 - ( 2—ブトキシエトキシ) フエニル] — 1 0—プロピル— N— [ 4一 [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] — 7， 8， 9, 1 0—テトラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン一 6—カル ポキサミド、
(S) 一 3— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 9一イソブチル—N— [ 4一 [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] 一 7, 8—ジヒドロピリ ド [2， 3 - b] ァゼピン _ 6—カルポキサミド、 (S) - 3 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 9一プロピル一 N— [4 一 [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フ ェニル] — 7 , 8—ジヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゼピン— 6—カルボキサミド、 3 - [4 - (2—ブトキシエトキシ) フエニル] - 1—イソブチル—N— [4 - [ [N ーメチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル) ァミノ] メチル] フエニル] - 7 , 8， 9, 1 0—テ卜ラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン— 6—カルポキサミ ド など。
本発明の式 （ I ) で表される化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ま しく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基 性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては 、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩などのアル力リ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが 挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリェ タノ一ルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, Ν'-ジベンジルエチレンジァミンなど との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例 えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 ク ェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエン スルホン酸などとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例 えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が举げられ、 酸性アミノ酸との塩の 好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 本発明の式 ( I ) で表される化合物は、 水和物であってもよく、 非水和物であっても よい。 また、 本発明の式 ( I ) で表される化合物が、 コンフィグレーショナル ·アイ ソマー （配置異性体） 、 ジァステレオ一マ一、 コンフォーマーなどとして存在する場 合には、 所望により、 自体公知の分離 ·精製手段でそれぞれを単離することができる 。 また、 式 （ I ) で表される化合物がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段 により、 （S) 体、 （R) 体に分離することができ、 各々の光学活性体ならびにラセ ミ体のいずれについても、 本発明に包含される。
本発明で用いられる式 （ I ) で表される化合物またはその塩 [以下、 化合物 （ I ) と称することがある。 ] のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸 等による反応により化合物 （ I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化 還元、 加水分解等を起こして化合物 ( I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを 起こして化合物 ( I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （ I ) のプロドラッグとして は、 化合物 （ I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノ力ルポ二 ル化、 (5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メトキシカル ボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル 化、 t e r t—ブチル化された化合物など） ；化合物 （ I ) の水酸基がァシル化、 ァ ルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) の水酸基がァセチル 化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など) ；化合物 （ I ) の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 (例、 化合物 （ I ) の力ルポ キシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカ ルポニルォキシェチルエステル化、 フ夕リジルエステル化、 (5—メチルー 2—ォキ ソー 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシ力 ルポニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など) ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によつて化合物 ( I ) から製造することができる。 また、 化合物 （ I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 90年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 98頁に記載されているような、 生理的条件で化合物 （ I ) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （ I ) は同位元素 （例、 3H， 1 C, 35S,125Iなど） などで標識されてい てもよい。
式 （ I ) で表される化合物またはその塩の製造法を以下に示す。
式 （ I ) で表される化合物またはその塩は自体公知の方法によって製造できる。 例 えば下記の方法にしたがって製造できる。 また、 式 （ 1 ) で表される化合物またはそ の塩は特開平 8— 7 347 6号公報に記載の方法またはそれに準じた方法によって製 造できる。
下記の各製造法で用いられる化合物は、 反応に支障を来たさない限り、 化合物 （ I ) と同様な塩を形成していてもよい。
また、 下記各反応において、 原料化合物は、 置換基としてアミノ基、 力ルポキシル 基、 ヒドロキシル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いら れるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を 除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C i _ 6 アルキル力 ルポニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 ホルミル、 フエ二ルカルポニル 、 C i — 6 アルキルォキシカルポニル (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカル ポニル、 t 一ブトキシカルポニルなど) 、 フエニルォキシカルポニル (例えば、 ベン ズォキシカルポニルなど） 、 C 7 _ ！ 0 ァラルキルォキシカルポニル (例えば、 ベン ジルォキシカルポニルなど) 、 トリチル、 フタロイルなどが用いられる。 これらの置 換基としては、 ハロゲン原子 (例えば、.フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C J _ 6 アルキルカルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 ニトロ 基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
力ルポキシル基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい Cェ _ 6 アル キル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t er t—ブチルな ど） 、 フエニル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 八 ロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C！ _ 6 アルキル力ルポ ニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど) 、 ホルミル、 ニトロ基など が用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C i ― 6 アルキ ル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r t—プチルなど ) 、 フエニル、 C 7 _ ！ 0 ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 C i — 6 アルキル力 ルポニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエニルォキシカル ポニル、 C 7 _ J 0 ァラルキルォキシカルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルポ二 ルなど） 、 ピラニル、 フラニル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基としては 、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C i 一 6 アルキル、 フエニル、 C 7 — 。 ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。 また、 保護基の導入および除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じる方 法 〔例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック 'ケミストリー （J.F • W.McOmieら、 プレナムプレス社) に記載の方法〕 が用いられるが、 除去方法としては 、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジ チォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジゥ ムなどで処理する方法が用いられる。
以下の記載において、 式 （ I ) 、 （ I a) 、 ( l b) , ( I I ) および （III) で表 される化合物はそれぞれそれらの塩を含めて単に化合物 ( I ) 、 化合物 ( l a) 、 化 合物 ( l ) , 化合物 ( I I ) および化合物（III)ということもある。
[A法]
化合物 （ I ) は、 以下に示す反応に従って、 化合物 ( I I ) と化合物 (III) とを反 応させることにより、 製造することができる。
Figure imgf000055_0001
[式中の各記号は、 上記と同意義を有する]
本法ではカルボン酸誘導体 ( I I ) をァミン誘導体 (III) と反応させることにより 化合物 （ I ) を製造する。
化合物 （II) と化合物 （III) の縮合反応は通常のペプチド合成手段により行われる 。 該ペプチド合成手段は、 任意の公知の方法に従えばよく、 例えば M. Bodansky およ び M. A. Ondetti 著、 ペプチド · シンセシス （Peptide Synthesis) 、 インターサイ エンス、 ニューヨーク、 1 96 6年； F. M. Finn および K. Hofmann 著ザ ·プロティ ンズ （The Proteins) 、 第 2巻、 H .Nenrath, R. L. Hill 編集、 アカデミック プレ ス インク. 、 ニューヨーク、 1 9 76年；泉屋信夫他著 "ペプチド合成の基礎と実 験" 、 丸善 （株） 、 1 98 5年などに記載された方法、 例えば、 アジド法、 クロライ ド法、 酸無水物法、 混酸無水物法、 DCC法、 活性エステル法、 ウッドワード試薬 K を用いる方法、 力ルポニルジイミダゾ一ル法、 酸化還元法、 DCCZHONB法など の他、 WS C法, シアノリン酸ジェチル （DEP C) を用いる方法等があげられる。 すなわち、 反応性誘導体として、'たとえば酸ハライド （例、 酸クロライド、 酸ブロマ ィド等） 、 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物 （例、 モノ _ 6 アルキル炭酸混合 酸無水物 (たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、 モノェチル炭酸、 モノイソプロピル炭 酸、 モノイソブチル炭酸、 モノ tert—ブチル炭酸、 モノべンジル炭酸、 モノ (p—二 トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸などとの混合酸無水物） 、 Ci — 6 脂肪族カル ボン酸混合酸無水物 （たとえば遊離酸と酢酸、 トリクロ口酢酸、'シァノ酢酸、 プロピ オン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 トリフルォロ酢酸、 トリ クロ口酢酸、 ァセト酢酸などとの混合酸無水物） 、 C7 _ i 2 芳香族カルボン酸混合 酸無水物 （たとえば遊離酸と安息香酸、 p—トルィル酸、 p—クロ口安息香酸などと の混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合酸無水物 （たとえば遊離酸とメタンスルホン 酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの混合 酸無水物） 等） 、 活性アミド、 活性エステル （例、 ジェトキシリン酸エステル、 ジフ エノキシリン酸エステル、 p—二トロフエニルエステル、 2 , 4—ジニトロフエニル エステル等) 、 活性チォエステル (例、 2—ピリジルチオールエステル、 2—ベンゾ チアゾリルチオ一ルエステル等) などの反応性誘導体を用いることができる。 本縮合 反応は溶媒中で行うことができる。 溶媒としては、 例えば無水または含水の N， N—ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリルあるいはこれらの適宜の混 合物があげられる。 反応温度は、 通常約— 2 0 °Cないし約 5 0 °C、 好ましくは約— 1 0 °Cないし約 3 0 °Cである。 反応時間は約 1ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 2な いし約 4 0時間である。 このようにして得られる化合物 （I) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
[ B法]
Figure imgf000057_0001
① 化合物 （ 1— 1 ) で表わされる R 2 a ' が例えば第 3級ァミン残基である場合、 化合物 ( I - 1 ) とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァラルキルとを反応させる ことにより 4級化された化合物 ( I ' ) を製造することができる。 ここで、 ハロゲン 原子としては塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられ、 ハロゲン化アルキル (例、 ハロゲ ン化低級 ( C J _ 6 ) アルキルなど） またはハロゲン化ァラルキル （例、 ハロゲン化 低級 ( C！ _ 4 ) アルキル一フエニルなど) は化合物 ( I 一 1 ) 1モルに対して通常 約 1から 5モル用いる。 本反応は、 不活性溶媒、 例えば、 トルエン， ベンゼン， キシ レン, ジクロロメタン， クロロホルム， 1， 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムアミ ド ( D M F ) ， ジメチルァセタミ ド等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことが できる。 反応温度は、 約 1 0 °Cないし約 1 6 0 の温度範囲で、 好ましくは約 2 O t: ないし約 1 2 0 ¾である。 反応時間は約 1時間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 2 時間ないし約 4 0時間である。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒素 、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
② 化合物 （ I 一 1 ) で表わされる R 2 a ' が例えば第 2級ァミン残基である場合、 化合物 ( I 一 1 ) とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァラルキルとを反応させる ことにより、 3級化された化合物 （ 1 ' ) を製造することができる。 ここで、 ハロゲ ン原子としては塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられ、 ハロゲン化アルキルまたはハロ ゲン化ァラルキルは化合物 ( I 一 1 ) 1モルに対して通常約 1から 2モル用いる。 こ の反応は、 必要に応じ、 等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン, ジイソプロ ピルェチルァミン， ピリジン， 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， ナトリウムメト キシド， ナトリウムェ.トキシド， 炭酸ナトリウム， 炭酸力リウム, 炭酸水素ナ卜リウ ム等を塩基として添加することにより、 さらにヨウ化ナトリゥム， ヨウ化カリウム等 を添加することにより、 円滑に反応を進行させることもできる。
本三級アミノ化反応は、 不活性溶媒、 例えば、 メタノール， エタノール, プロパノ ール， イソプロパノール， n—ブ夕ノール， テトラヒドロフラン， ジェチルエーテル , ジメ'トキシェタン， 1， 4—ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレン， ジクロロ メタン， クロロホルム, 1 , 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムアミド ( D M F ) ， ジメチルスルホキシド （D M S O ) ， ピリジン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で 行うことができる。 反応は約 0 ^ないし 1 8 0 °Cの温度,範囲で、 約 1時間ないし約 4 0時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス (例えば窒素、 アルゴン等 ) 雰囲気下で行われる。
③ 化合物 （ 1— 1 ) で表わされる R 2 a ' が例えば第 2級ァミン残基である場合 化合物 ( I 一 1 ) とアルデヒド化合物とを卜リァセトキシ水素化ホウ柰ナトリゥム、 シアン化水素化ホウ素ナトリゥム、 または水素化ホウ素ナトリゥム等の還元的ァミノ 試薬の存在下、 反応させることにより、 3級化された化合物 ( I， ） を製造すること ができる。 本還元的ァミノ化反応は、 使用する試薬により反^条件を変えることが望 ましく、 例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナト'リウムを用いる場合、 不活性溶媒、 例えばジクロロメタン， クロ口ホルム, 1 , 2—ジクロロェタン， テトラヒドロフラン (THF) ， ジェチルエーテル, ジォキサン， ァセトニトリル， ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。 本試薬は化合 物 （ 1— 1) 1モルに対して約 1から 2モル等量用いる。 反応は通常約 0°Cから約 8
0°Cの温度範囲で約 1時間ないし約 40時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
④ 化合物 （ 1— 1) で表わされる R 2 a ' が例えばスルフイ ド残基、 第 3級ァミン 残基である場合、 または Z 2 が例えばスルフィ ド残基である場合、 化合物 ( I一 1 ) を m—クロ口過安息香酸， 過安息香酸， パラニトロ過安息香酸， マグネシウム ·モノ パーォキシフタレート， 過酢酸， 過酸化水素， 過ヨウ素酸ナトリウム， 過ヨウ素酸力 リゥムなどの酸化剤と反応させることによって、 スルフィニル基， スルホニル基, ァ ミンォキシド基を有する化合物 ( I， ） を製造することができる。 この酸化反応は、 使用する酸化剤により反応条件を変えることが望ましく、 例えば m—クロ口過安息香 酸を用いる場合、 不活性溶媒、 例えばジクロロメタン, クロ口ホルム, 1, 2—ジクロ ロェタン， ジェチルエーテル， テトラヒドロフラン， アセトン， 酢酸ェチルなど、 あ るいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。 酸化剤は化合物 （ I— 1 ) 1モル に対して約 1から 3モル等量用いる。 反応は、 通常一約 78でから約 80で （好まし くは一 50°Cから 2 5°C) の温度範囲で、 約 1時間から約 40時間行われる。
また、 化合物 ( I一 1 ) で表わされる Z 2 が例えばスルフィ ド残基である場合、 そ れ自体公知の方法、 例えば Ojima, I. , ed.， Catalytic Asymmetric Synthesis, 2000， Wiley-VCH (New York)記載の方法またはそれに準じた方法により、 光学活性なスルフ ィニル基を有する化合物 （ 1 ' ) を製造することができる。
[C法]
Figure imgf000060_0001
化合物 （ I V) における Vは、 ハロゲン原子 （塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 スルホ二 ルォキシ基 （メタンスルホニルォキシ基， トリフルォロメタンスルホニルォキシ基， ベンゼンスルホニルォキシ基， トルエンスルホニルォキシ基など） を示し、 他の記号 は上記と同意義を示す。
① 化合物 （ I V) と第 3級ァミンを反応させることにより、 4級化された化合物 （ I ' ) を製造することができる。 本反応は、 不活性溶媒、 例えばトルエン， ベンゼン
， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチルホル ムアミド （DMF) ， ジメチルァセタミド等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行う ことができる。 第 3級ァミンは、 化合物 （ I V) 1モルに対して約 1から 3モル用い る。 本反応は約 1 0°Cないし約 1 20での温度範囲で、 約 1時間ないし約 40時間行 われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気 下で行われる。
② 化合物 （ I V) と第 3級ホスフィンを反応させることにより、 4級化された化合 物 （ 1 ' ) を製造することができる。 本反応は、 不活性溶媒、 例えばトルエン， ベン ゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロエタン， ァセトニ トリル， ジメチルホルムアミド （DMF) 等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行う ことができる。 第 3級ホスフィンは、 化合物 （ I V) 1モルに対して約 1から 2モル 用いる。 本反応は約 2 0 ないし約 1 50°Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 50時 間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰 囲気下で行われる。
③ 化合物 （ I V). と第 1級ないし第 2級ァミン化合物またはチオール化合物とを反 応させることにより、 第 2級ないし第 3級ァミノ基またはチォ基を有する化合物 （ I ， ) を製造することができる。 第 1級ないし第 2級ァミン化合物またはチオール化合 物は、 化合物 ( I V) 1モルに対して、 通常約 1から 3モル用いる。 この反応は、 必 要に応じ等量から 3倍モル程度のトリエチルァミン， ジィソプロピルェチルァミン， ピリジン， 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， ナトリウムメトキシド， ナトリウム エトキシド, 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリゥム等を塩基として添 加することにより、 さらにヨウ化ナトリゥム， ヨウ化力リゥム等を添加することによ り、 円滑に反応を進行させることもできる。 本置換反応は、 不活性溶媒、 例えば、 メ 夕ノール， エタノール， プロパノール， イソプロパノール， n—ブタノ一ル， テトラ ヒドロフラン， ジェチルエーテル， ジメ卜キシエタン, 1, 4一ジォキサン， トルエン , ベンゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロエタン， ジ メチルホルムアミド (DMF) , ジメチルスルホキシド （DM SO) , ピリジン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。 反応は約— 1 0 ないし約 1 8 0°Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 40時間行われる。 また、 本反応は、 好ましく は不活性ガス (例えば窒素、 アルゴン等) 雰囲気下で行われる。
[D法]
②
Figure imgf000062_0001
(Wit tig反応など)
①化合物 (V) [式中、 Vはハロゲン原子 (臭素、 ヨウ素等) 、 スルホニルォキシ基 ( トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等) を示し、 他の記号は上記と同意義を示す
。 ] を例えば Suzuki 反応 〔ァリールホウ酸と、 例えばァリールハライドまたはァリ ールォキシ 1、リフルォロメタンスルホネートとのパラジウム触媒による交叉縮合反応 ； A. Suzuki ら， Synth. Coramun. 1 98 1 , 1 1， 5 1 3〕 に付し、 R 1 'が 5また は 6員環芳香族基を示す化合物（Γ ' )を製造することができる。 ァリ一ルホウ酸は、 化合物 (V) 1モルに対して、 約等量ないし 1.5倍モル用いることにより、 化合物（I ， ' )を得ることができる。
また、 化合物 (V) を例えばパラジウム触媒 〔ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム等〕 の存在下、 ァリールアセチレン化合物との交叉縮合反応 〔K. S. Υ. Lau ら， J. Org. Chem. , 1 98 1, 46， 2280 ; J. W. Tilley, S. Za oisky ら， J. Org. Chem. , 1 98 8, 5 3， 38 6〕 に付し、 X 1 がー C≡C一を示し、 ァ セチレン結合を有する化合物（Γ ， )を製造する'ことができる。 7リールアセチレン化 合物は、 化合物 （V) 1モルに対して、 通常、 約等量ないし 2倍モル用いることにより 、 化合物（1' ， )を得ることができる。
②化合物 （V) [式中、 V'は水酸基を示し、 他の記号は上記と同意義を示す。 ] を例え ば Mitsunobu 反応 〔縮合剤として、 例えばトリフエニルホスフィンとァゾジカルボン 酸ジェチルを用いたエーテル化反応； 0. Mitsunobu ら， Synthesis., 1 98 1, 1〕 に付し、 エーテル結合を有する化合物（Γ ' )を製造することができる。 対応するアル コール化合物またはフエノール化合物は、 化合物 （V) 1モルに対して、 約等量ないし 3倍モル用いることにより、 化合物（Γ ' )を得ることができる。
また、 エーテル結合を有する化合物（Γ 、 )は、 化合物 （V) とハライド （塩化、 臭 化、 ヨウ化等） 化合物、 トシレ一卜化合物、 メシレ一ト化合物などの反応性化合物と のエーテル化反応によっても、 製造することができる。 該反応性化合物は、 化合物 （V ) 1モルに対して、 通常、 約等量ないし 2倍モル用いる。 この反応は、 必要に応じ、 約等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン， ジィソプロピルェチルァミン， ピ リジン， 水素化リチウム, 水素化ナトリウム， 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド， ナトリウムエトキシド， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭 酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、 さらにヨウ化ナトリウム， ョ ゥ化カリゥム等を添加することにより、 円滑に反応を進行させることができる。 本反 応は、 不活性溶媒、 例えば、 テトラヒドロフラン， ジェチルエーテル， ジメトキシェ タン， 1， 4一ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口 ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムアミド (DMF) ， ジメチルスルホ キシド （DMSO) , ピリジン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができ る。 反応は約一 1 0でないし 1 80^の温度範囲で、 約 1時間ないし約 40時間行わ れる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下 で行われる。
③化合物 (V) [式中、 V'は置換されていてもよい力ルポニル基またはホスホニゥム塩 あるいはホスホン酸エステル残基を示し、 他の記号は上記と同意義を示す。 ] を例え ば Wittig 反応 〔A. Maercker, Org. React. , 14, 270 (1 96 5) 〕 や Witti g - Horner- Emmons 反応 [J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev. , 74, 87 ( 1 974 ) ] に付し、 ビニル結合を有する化合物（Γ ' )を製造することができる。 対応する力 ルポニル化合物またはホスホニゥム塩あるいはホスホン酸エステル化合物は、 化合物 (V) 1モルに対して 約等量ないし 1 . 5倍モル角いる。
[ E法]
ZLZ-
Figure imgf000064_0001
①まず、 化合物 (VI) [式中、 V 'はシァノ基を示し、 他の記号は上記と同意義を示す
。 ] とメタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコールとを、 塩酸等の酸 の存在下に反応させてイミデート化合物を得る。 本反応は、 通常、 過剰量の上記アル コールを用いて行われ、 約一 1 0でないし 5 0 °Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 4 0時間行われる。 また、 本反応は、 不活性溶媒、 例えば、 ジェチルエーテル， 1 , 4— ジォキサン， トルエン， ベンゼン, キシレン， ジクロロメタン， クロロホルム， 1 , 2 —ジクロロェタン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。
次いで、 得られたイミデ一ト化合物を第 1級ないし第 2級ァミン化合物との g換反 応に付し、 アミジン化合物（1 ' ， ' )を製造することができる。 第 1級ないし第 2級ァ ミン化合物は、 イミデート化合物 1モルに対して、 通常、 約 1ないし 5モル用いる。 この反応は、 必要に応じ、 約等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン， ピリジ ン， 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 ナトリウムメトキシド， ナトリウムェトキ シド， 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等を脱塩剤を添加することにより、 円滑に反応 を進行させることができる。 本置換反応は、 不活性溶媒、 例えば、 メタノール， エタ ノール， プロパノール， イソプロパノール， n—ブタノ一ル, テ卜ラヒドロフラン， ジェチルエーテル， ジメトキシェタン， 1, 4一ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キ シレン， ジクロロメタン， クロロホルム, 1 , 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムァ ミド （DMF) ， ジメチルスルホキシド （DMSO) ， ピリジン等、 あるいはこれら の混合溶媒の中で行うことができる。 反応は約 0°Cないし 1 5 0°Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 50時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス （例えば 窒素、 アルゴン等) 雰囲気下で行われる。
②化合物 （VI) [式中、 V''はアミノ基を示し、 他の記号は上記と同意義を示す。 ] を S—アルキル (例えばメチル、 ェチル等) 一イソチォゥレア化合物との置換反応に付 し、 グァニジン化合物（Γ ， ' )を製造することができる。 S—アルキル一イソチォゥ レア化合物は、 化合物 (VI) 1モルに対して、 通常、 約等量ないし 2倍モル用いる。 この反応は、 必要に応じ、 約等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン， ピリジ ン， 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 ナトリウムメトキシド， ナトリウム,ェトキ シド， 炭酸ナトリウム、.炭酸カリウム等を脱塩剤を添加することにより、 円滑に反応 を進行させることができる。 本置換反応は、 不活性溶媒、 例えば、 メタノール, エタ ノール, プロパノール， イソプロパノール， n—ブタノ一ル， テ卜ラヒドロフラン， ジェチルエーテル， ジメトキシェタン， 1 , 4一ジォキサン, トルエン， ベンゼン， キ シレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムァ ミド (DMF) ， ジメチルスルホキシド (DMS O) ， ピリジン等、 あるいはこれら の混合溶媒の中で行うことができる。 反応は約 0 "Cないし 1 50 °Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 50時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス (例えば 窒素、 アルゴン等) 雰囲気下で行われる。
このようにして得られる化合物 （ I ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧 濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製する ことができる。
出発物質として用いる （ I I— 1 ) は、 公知の方法 （例えば、 特開平 8— 7 347 6号公報およぴ特開 2 00 1 - 058988号公報に記載の方法など） またはそれに 準じた方法により製造することができ、 例えば反応式 Iで示す方法並びに後述の参考 例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
反 、式 I
Figure imgf000066_0001
[式中、 R9 および R1 ° はそれぞれ Ci _ 4 アルキル基を、 X1 は脱離基 [ハロゲン 原子 （塩素、 臭素、 ョゥ素など) 、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンス ルホニル、 ベンゼンスルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォキシなど] を、 Y' 'は Y''を含む環が 6ないし 1 0員環を形成する、 不飽和結合を含まない 2価の基を示し 、 他の記号は上記と同意義を示す。 ] .
化合物 (VII) を Dieckmann (型) 縮合反応 ( J. P. Schaefer and J. J. Bloomfield ， Org. Reactions, 1967, 15, 1) に付し、 化合物 (VIII) ないし化合物 (IX) を製造 することができる。 化合物 （VIII) は、 接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム 等による還元反応により化合物 (IX) とする。 化合物 (IX) は常法により脱水反応に 付して不飽和カルボン酸エステル (X) を製造することができる。 化合物 (X) を例え ば Suzuki反応に付し、 ついでエステル加水分解反応に付して、 不飽和カルボン酸化合 物 （ΙΓ)を製造することができる。
また、 化合物（II 1-1)も、 公知の方法 （例えば、 特開平 8— 7 3476号公報に記載 の方法など） またはそれに準じた方法により製造することができ、 例えば反応式 I I I で示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造するこ とができる。
反応式 I I I
Figure imgf000067_0001
[式中の各記号は上記と同意義を示す。 ]
化合物 （XI I) の還元反応は、 自体公知の方法で行うことができる。 例えば、 金属に よる還元、 金属水素化物による還元、 金属水素錯化合物による還元、 ジポランおょぴ 置換ポランによる還元、 接触水素添加等が用いられる。 すなわち、 この反応は化合物 (XI I) を還元剤で処理することにより行われる。 還元剤としては、 還元鉄、 亜鉛末な どの金属、 水素化ホウ素アルカリ金属 （例、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素 リチウム等） 、 水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、 水素化ナトリ ゥムなどの金属水素化物、 有機スズ化合物 (水素トリフエニルスズ等） 、 ニッケル化 合物、 亜鉛化合物などの金属および金属塩、 パラジウム、 白金、 ロジウムなどの遷移 金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジポランなどが挙げられるが、 パラジゥ ム、 白金、 ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元、 還元鉄などの金 属による還元により有利に行われる。 この反応は、 反応に影響を及ぼさない有機溶媒 中で行われる。 該溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 1， 1 , 2， 2—テ卜ラ クロロェタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 2—メ卜キシエタノール、 N , N—ジ メチルホルムアミ ド、 酢酸あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜 選択して用いられる。 反応温度は約一 2 0 °Cないし約 1 5 0 °C， とくに約 0 °Cないし 約 1 0 が好適であり、 反応時間は、 約 1ないし約 2 4時間程度である。
このようにして得られる化合物（I Π-1)は公知の分離精製手段例えば濃縮、 減圧濃縮 、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製すること ができる。
'上記化合物 ( l a ) , 化合物 ( I 一 1 ) 、 化合物 （ I ' ) 、 化合物 ( I " ) および 化合物 （ Γ' ' ) を含め、 本発明の式 （ I ) で表される,化合物またはその塩 （以下、 略して式 （ I ) で表される化合物という場合、 その塩および式 （ I ) で表される化合 物およびその塩を含むものとする） は、 単独で、 または薬学的に許容される担体と配 合した医薬組成物、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤などの固形製剤； または シロップ剤、 注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができ る。 '
非経口的投与の形態としては、 注射剤、 点滴、 坐剤、 膣坐剤などが挙げられるが、 特に、 膣坐剤は H I V感染症の予防のために有用である。
薬学的に許容される担体としては'、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担 体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤に おける溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合さ れる。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用 いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D -マンニトール 、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤の好適な例 としては、 例えぱステアリン酸マグネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コ ロイドシリカなどが挙げられる。 結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース 、 白糖、 D -マンニトール、 デキス卜リン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが挙げられる。 崩壊剤の好 適な例としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチル セルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルポキシメチルス夕一チ ナトリウムなどが挙げられる。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコ一 ル、 プロピレングリコ一ル、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられ る。 溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコ一ル、 プロピレング リコ一ル、 D -マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなど が挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールアミ ン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザ ルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 などの界面活性剤 ；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルポキシメチルセルロー スナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチル セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D -マンニトール などが挙げられる。 緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべ ンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ 安息香酸エステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコー ル、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 抗酸化剤の好適な例としては、 例 えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の式 （ I ) で表される化合物またはその塩は、 優れた C C R拮抗作用、 特に C C R 5および/または C C R 2拮抗作用、 とりわけ、 強い C C R 5拮抗作用を有す るので.. 人における H I Vの感染症、 例えば A I D Sの予防ならびに治療や、 その他 の種々の疾患の予防ならびに治療のために使用できる。 また、 本発明の式 （ I ) で表 される化合物またはその塩は、 低毒性で安全に使用することができる。
例えば、 本発明の式 （ I ) で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は 、 C C R 5拮抗剤として、 例えば A I D S予防治療剤および A I D Sの病態進行抑制 剤として'使用することができる。 また、 本発明の式 （ I ) で表される化合物またはそ の塩を含有する医薬組成物は移植片対宿主病 （GVHD ; Graf t Versus Hos t Di s ease) お よび/または拒絶反応の予防 ·治療剤慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー 性疾患、 虚血性脳細胞障害、 心筋梗塞、 慢性腎炎、 動脈硬化の予防 ·治療剤などとし て、 種々の疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。
本発明の予防 ·治療剤の対象疾患としては、 例えば、 移植片拒絶反応 （移植後の拒 絶反応、 移植後の赤血球増加症 ·高血圧 ·臓器障害 ·血管肥厚、 移植片対宿主疾患、 など） 、 骨髄膜炎等の関節炎骨疾患 （慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 リウマチ様 脊髄炎、 骨粗そう症、 細胞などの異常増殖、 骨折、 再骨折、 骨軟化症、 骨ペーチエツ ト病、 硬直性脊髄炎、 変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破 壊、 など） 、 自己免疫疾患 (膠原病、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多発動脈炎 、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 など） 、 アレルギー性疾患 （アレルギー性鼻炎、 結 膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘 息、 など） 、 炎症性腸疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃炎、 胃潰瘍、 胃癌、 胃手 術後障害、 消化不良、 食道潰瘍、 塍炎、 大腸ポリ.一プ、 胆石症、 痔疾患、 消化性潰瘍 、 時局性回腸炎、 など） 、 炎症性疾患 （網膜症、 手術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 咽頭炎、 膀胱炎、 髄膜炎、 炎症性眼疾患、 など） 、 呼吸器疾患 （かぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 ·肺塞栓、 肺サルコイドーシス、 肺結核、 間質性肺炎、 珪 肺、 成人'呼吸促迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 など） 、 感染性疾患 （サイトメガルゥ ィルス、 ィンフルェンザウィルス、 ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、 リケツチ ァ感染症、 細菌感染症、 性感染症、 カリニ肺炎、 へリコパクターピロリ感染症、 全身 性真菌感染症、 結核、 侵襲性ブドウ状球菌感染症、 急性ウィルス脳炎-. 急性パクテリ ァ髄膜炎、 エイズ脳症、 敗血症、 セプシス、 重症セプシス、 敗血症性ショック、 内毒 素性ショック、 トキシンショック症候群、 など） 、 癌およびそれに伴う悪液質、 癌の 転移 （膀胱ガン、 乳ガン、 子宮けいガン、 卵巣ガン、 慢性リンパ性白血病、 慢性骨髄 性白血病、 大腸ガン、 直腸ガン、 結腸ガン、 多発性骨髄腫、 悪性骨髄腫、 前立腺ガン 、 肺ガン、 胃ガン、 ホジキン病、 悪性黒色腫、 悪性リンパ腫、 など） 、 非ホジキン性 リンパ腫、 非小細胞肺ガン、 悪性黒色腫、 神経変性疾患 (アルツハイマー病、 パ一キ ンソン病、 筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) 、 ハンチントン舞踏病、 糖尿病神経障害、 クロイツフェルト—ヤコブ病、 など） 、 精神疾患 （うつ病、 てんかん、 アルコール依 存症など） 、 精神分裂病、 静脈機能不全、 中枢神経障害 （脳出血および脳梗塞等の障 害およびその後遺症 ·合併症、 頭部外傷、 脊椎損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知覚機 能異常、 自律神経機能障害、 自律神経機能異常など） 、 中枢損傷 （頭部外傷、 脊髄損 傷、 むちうち症等） 、 血管性痴呆 （多発梗塞性痴呆、 ビンスワンガー病、 など） 、 脳 血管障害 （無症候性脳血管障害、 一過性脳虚血発作、 脳卒中、 脳血管性痴呆、 高血圧 性脳症、 など） 、 脳血管障害の再発および後遺症 （神経症候、 精神症候、 自覚症状、 日常生活動作障害など） 、 脳血管痴呆症、 脳血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳循環、 腎循環自動調節能の障害または異常、 脳血液関門の障害、 不安症状、 不安定狭心症等 の急性冠動脈症候群、 不快精神状態、 健忘症、 三叉神経痛、 耳鼻咽喉疾患 （メヌエル 症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めまい、 平衡障害、 嚥下障害など） 、 偏頭痛、 慢性疼痛 、 皮膚疾患 （ケ ΰイド、 血管腫、 乾癬など） 、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓性血管 炎、 末梢動脈閉塞症、 虚血後再灌流障害、 レイノ一病、 バージャ一病、 心筋炎、 心筋 虚血、 心筋梗塞、 心筋梗塞後の心不全進行、 心筋症、 心肥大、 急性心不全およびうつ 血性を含む慢性心不全、 狭心症、 不整脈、 頻脈、 血圧日内変動異常、 血液 ·血球成分 の性状異常 （血小板凝集能亢進、 赤血球変形能の異常、 白血球粘着能の亢進、 血液粘 度上昇、 赤血球増加症、 血管性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 播種性血管内凝固症 候群、 多発性骨髄症など） 、 ァテローム性を含む動脈硬化症 （動脈瘤、 冠動脈硬化症 ·, 脳動脈硬化症、 末梢動脈硬化症など） 、 バイパス手術後の血管再閉塞 ·再狭窄、 ィ ンターペンション （経皮的冠動脈形成術、 ステント留置、 冠動脈内視鏡、 血管内超音 波、 冠注血栓溶解療法など） 後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、 血管作動性物 質や血栓誘発物質 （エンドセリン、 トロンポキサン A 2など） の産生および機能亢進 、 血管新生 （粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含 む） 、 血栓症、 脂肪沈着促進、 眼疾患 （緑内障、 高眼圧症など） 、 高血圧症、 高血圧 性耳鳴り、 透析低血圧、 内皮細胞および臓器障害、 内分泌疾患 (アジソン病、 クッシ ング症候群、 褐色細胞種、 原発性アルドステロン症など） 、 腎炎、 腎疾患 （腎炎、 糸 球体腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微小血管症、 透析の合併症、 放射線照射に よる腎症を含む臓器障害、 糖尿病性腎症、 など） 、 糖尿病性疾患 （インスリン依存性 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性細小血管症、 糖尿病性神経障害 など） 、 耐糖能異常、 肝臓疾患 （慢性を含む肝炎、 肝硬変など） 、 間質性肝疾患、 慢 性塍炎、 門脈圧亢進症、 肥満、 男性不妊症、 婦人科疾患 （更年期障害、 妊娠中毒、 子 宮内膜症、 子宮筋腫、 卵巣疾患、 乳腺疾患、 など） 、 浮腫、 慢性疲労症候群、 前立腺 肥大症、 ベーチェット病、 ホジキン病、 ラクネ梗塞、 意識障害、 乾癬、 環境 ·職業性 因子による疾患 （放射線障害、 紫外線，赤外線 · レーザー光線による障害、 高山病な ど） 、 間歇性跛行、 などが挙げられる。
本発明の式 （ I ) で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、 対象疾 患の種類により異なるが、 他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。 該他の薬剤として は、 たとえば、 HDL増加薬 [スクワレン合成酵素阻害薬、 CETP阻害薬、 LPL 活性化薬など] 、 H I Vの感染症の予防 ·治療剤 [ジドブジン （zidovudine) 、 ジダ ノシン (dicanos ine) 、 ザルシタヒン alci tabine) 、 ラミブジン (lamivudine) 、 スタブジン (stavudine) 、 アバ力ビル (abacavir) 、 アデフォビル (adefovir) 、 7 デフオビル ジピポキシル (adefovir dipivoxil) 、 フォジブジン チドキシル （foz ivudine tidoxil) などの核酸系逆転写酵素阻害剤、 ネビラピン （nevirapine) 、 デラ ピルジン (delavirdine) 、 エフアビレンツ (efavirenz) 、 口ピリ ド (loviride) 、 ィムノカル (immunocal) 、 オルチブラズ (oltipraz) などの非核酸系逆転写酵素阻害 剤、 サキナヒリレ (saquinavir) 、 リ トナビリレ (ritonavir) 、 ィンジナ リレ (indinavi r) 、 ネルフィナビル (nelf inavir) 、 アムプレナビル (aniprenavi r) 、 パリナビル ( palinavir 、 ラシナビ レ (lasinavir)、 口ピナビリレ (lopinavir などのフロテア一 ゼ阻害剤] 、 NMG— C o A還元酵素阻害薬：セリバス夕チン、 アト口バス夕チン、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 イタバス夕チン、 口バス夕チン、 フルパスタチン 、 (+ ) - 3 R, 5 S - 7 - [4 - (4—フルオロフェニル） 一 6—イソプロピル一 2 - ( N—メチル一 N—メタンスルホニルァミノ） ピリミジン一 5 —ィル] 一 3 , 5 ージヒドロキシ _ 6 ( E ) —ヘプテン酸など、 アトピ一性皮膚炎治療薬 [クロモグリ ク酸ナトリウムなど] 、 アレルギー性鼻炎治療薬 [クロモグリク酸ナトリウム、 マレ イン酸クロルフエ二ラミン、 酒石酸ァリメマジン、 フマル酸クレマスチン、 塩酸ホモ クロルシクリジン、 テルフエナジン、 メキタジンなど] 、 ィミぺネム · シラスタチン ナトリウム、 エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、 ォキシドスクアレン一ラノステロ —ルサイクラーゼ [例えばデカリン誘導体、 ァザデ力リン誘導体およびィンダン誘導 体] 、 カルシウム拮抗薬 (ジルチアゼム等) 、 グリセロール、 コリンエステラーゼ阻 害剤 （例、 ァリセブト （ドネべジル） 等） 、 コレステロール吸収を抑制する化合物 [ 例、 シトステロールやネオマイシン等] 、 コレステロール生合成を阻害する化合物 [ 例、 口バス夕チン、 シンパスタチン、 プラバス夕チン等の H M G— C o A還元酵素阻 害薬] 、 シクロォキシゲナーゼ抑制剤 [ ( C o x— I， C o x— I I抑制剤） 例えば 、 セレコキシブ， 口フエコキシブ， アスピリン等のサリチル酸誘導体， ジクロフェナ ック， インドメタシン， ロキソプロフェン等] 、 シグナル伝達阻害薬、 スクアレンェ ポキシダーゼ阻害薬 [例、 N B _ 5 9 8および類縁化合物等] 、 ステロイド薬 [デキ ' サメサゾン、 へキセストロール、 メチマゾ一ル、 ベタメサゾン、 トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 フルオシノロンァセトニド、 プレド ニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 フルォロメ トロン、 プロピオン酸べクロメタゾン、 エストリオ一ルなど] 、 ダイアセリン、 ニコ チン酸、 その誘導体および類縁体 [例、 7シピモックスおよびプロプコール] 、 ニセ ロゴリン、 ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン （プレドニン） ， コハク酸プレ ドニゾロンナトリウム （プレドニン） ， コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム ( ソル ' メドロール） ， ベ夕メタゾン (リンデロン) 、 ジピリダモール (ベルサンチン ) , 塩酸ジラゼブ （コメリアン） ， チクロビジン、 クロピドグレル、 F X a阻害剤等 の抗血小板薬ならびに抗凝固薬、 バルピタール系抗痙攣薬あるいは麻酔薬 （フエノバ ルビタール、'メホバルビタール、 メタルピタール等) 、 パーキンソン病治療薬（例、 L 丄ド一パ薬） 、 ヒスタミン受容体遮断薬 （シメチジン、 ファモチジン等） 、 ヒダント イン系抗痙攣薬 （フエニトイン、 メフエ二トイン、 エトトイン等） 、 ピロキシカム、 フイブレート類 [例、 クロフイブレート、 ベンザフイブレート、 ジェムフィプロジル 等] 、 プロスタグランジン類、 メゲストロール酢酸、 胃 ，十二指腸潰瘍治療薬治療薬 ：制酸剤 [例、 ヒスタミン H 2拮抗薬 （シメチジン等） 、 プロトンポンプ阻害薬 （ラ ンソプラゾール等） など] 、 炎症性メデイエ一ター作用抑制薬、 冠血管拡張薬：ニフ ェジピン， ジルチアゼム， ニコラジル， 哑硝酸剤など、 感染症治療薬： [例、 抗生物 質製剤 （塩酸セファチアム、 塩酸セフォゾプラン、 アンピシリンなど） 、 化学療法剤 (サルファ剤、 合成抗菌剤、 抗ウィルス剤など) 、 生物学的製剤 (ワクチン類、 免疫 グロブリンなどの血液製剤類） など] など、 肝臓疾患治療薬： グリチルリチン製剤 [ 例、 強力ミノファーゲン等] 、 肝水解物、 S H化合物 [例、 ダルタチオン等] 、 特殊 アミノ酸製剤 [例、 ァミノレバン等] 、 リン脂質 [例、 ポリェンホスファチジルコリ ン等] 、 ビタミン類 [例、 ビタミン B 、 B 2 、 B 6 、 B！ 2 , C等] 、 副腎皮質ホ ルモン [例、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン等] 、 インターフェロン [例、 インタ一 フエロン α、 等] 、 肝生脳症治療薬 [例、 ラクッロース等] 、 食道、 胃静脈瘤破裂 時に用いられる止血剤 [例、 バソプレツシン、 ソマトス夕チン等] など、 関節炎治療 薬、 筋弛緩薬 [プリジノ一ル、 ッポクラリン、 パンクロ二ゥム、 塩酸トルペリゾン、 力ルバミン酸クロルフエネシン、 バクロフェン、 クロルメザノン、 メフエネシン、 ク 口ゾキサゾン、 ェペリゾン、 チザニジンなど] 、 血管拡張薬 [ォキシフエドリン、 ジ ルチアゼム、 トラゾリン、 へキソベンジン、 バメタン、 クロ二ジン、 メチルドパ、 グ アナべンズなど] 、 血管収縮薬 [ドパミン、 ドプ夕ミンデノバミンなど] 、 血小板凝 集抑制剤 （ォザダレル等） 、 血栓形成予防 ·治療薬：血液凝固阻止薬 [例、 へパリン ナトリウム， へパリンカルシウム, ヮルフ 7リンカルシウム (ヮ—フアリン) ， X a 阻害薬] ， 血栓溶解薬 [例、 t P A， ゥロキナーゼ] 、 抗血小板薬 [例、 アスピリン ， スルフィンビラゾン (アンツーラン) ， ジピリダモール (ペルサンチン) ， チクロ ビジン (パナルジン）, シロス夕ゾ一ル (プレタール) ， G P I I b / I I I a拮抗薬 (レオプロ） ] 、 抗うつ薬 [イミプラミン、 クロミプラミン、 ノキシプチリン、 フエ ネルジン、 塩酸アミトリプチリン、 塩酸ノルトリプチリン、 ァモキサピン， 塩酸ミア ンセリン、 塩酸マプロチリン、 スルピリ ド、 マレイン酸アルポキサミン、 塩酸トラゾ ドンなど] 、 抗てんかん薬 [ギヤバペンチン、 フエニトイン、 エトサクシミド、 ァセ 夕ゾラミ ド、 クロルジァゼポキシド、 卜リメタジオン、 カルバマゼピン、 フエノバル ピタール、 プリミドン、 スルチアム、 パルブロ酸ナトリウム、 クロナゼパム、 ジァゼ パム、 ニトラゼパムなど] 、 抗アレルギー薬 [ジフェンヒドラミン、 クロルフエニラ ミン、 トリべレナミン、 メトジラミン、 クレミゾ一ル、 ジフエ二ルビラリン、 メトキ シフエナミン、 クロモグリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 レビリナスト、 アンレキ サノクス、 イブジラスト、 ケトチフェン、 テルフエナジン、 メキタジン、 アセラスチ ン、 ェピナスチン、 塩酸ォザダレル、 プランルカス卜水和物、 セラトロダスト、 フエ キソフエナジン、 ェバスチン、 ブシラミン、 ォキサトミド、 強力ネオミノファーゲン シー、 トラネキサム酸、 フマル酸ケトチフェンなど] 、 抗コリン剤 （例えば、 臭化ィ プラト口ピウム、 臭化フルト口ピウム、 臭化ォキシトロピウムなど） 、 抗パーキンソ ン薬 （ドーパミン、 レポドパ等) 、 抗リゥマチ薬、 抗炎症剤 （例えば、 アスピリン、 ァセトァミノフェン、 ジクロフェナクナトリウム、 イブプロフェン、 インドメタシン 、 ロキソプロフェンナトリウム、 デキサメタゾンなど） 、 抗凝血薬および抗血小板薬 [クェン酸ナトリウム、 活性化プロテイン C、 組織因子経路阻害剤、 アンチトロンビ ン I I I、 ダルテパリンナトリウム、 アルガ卜ロバン、 ガべキサ一卜、 ォザクレルナ トリウム、 ィコサペント酸ェチル., ベラプロストナトリウム、 アルプロス夕ジル.. ぺ ントキシフィ リン、 チソキナ一ゼ、 ストレブトキナ一ゼ、 へバリンなど] 、 抗凝固療 法剤 [ジピリダモール (ベルサンチン) 、 塩酸ジラゼプ （コメリアン） 、 チクロビジ ン、 クロピドグレル、 X a阻害剤] 、 抗菌薬' [①サルファ剤 [スルファメチゾール、 スルフイソキサゾール、 スルファモノメトキシン、 スルファメチゾ一ル、 サラゾスル ファピリジン、 スルフアジアジン銀など] 、 ②キノリン系抗菌薬 [ナリジクス酸、 ピ ぺミ ド酸三水和物、 エノキサシン、 ノルフロキサシン、 オフロキサシン、 トシル酸ト スフロキサシン、 塩酸シプロブロキサン、 塩酸ロメフロキサシン、 スパルフロキサシ ン、 フレロキサシンなど] 、 ③抗結核薬 [イソ二アジド、 ウタンブト一ル （塩酸エタ ンプトール） 、 パラアミノサリチル酸 （パラァミノサリチル酸カルシウム） 、 ピラジ ナミド、 ェチォナミ ド、 プロチォナミド、 リファンピシン、 硫酸ストレプトマイシン 、 硫酸カナマイシン、 サイクロセリンなど] 、 ④抗抗酸菌薬 [ジァフヱニルスルホン 、 リファンピシリンなど] 、 ⑤抗ウィルス薬 [ィドクスゥリジン、 ァシクロビル、 ビ 夕ラピン、 ガンシクロビルなど] 、 ⑥抗 H I V薬 [ジドブジン、 ジダノシン、 ザルシ タビン、 硫酸インジナビルエタノール付加物、 リ トナビルなど] 、 ⑦抗スピロヘータ 薬、 ⑧抗生物質 [塩酸テトラサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 ゲン夕マイ シン、 ジべカシン、 カネンドマイシン、 リピドマイシン、 トブラマイシン、 アミカシ ン、 フラジオマイシン、 シソマイシン、 テトラサイクリン、 ォキシテトラサイクリン 、 ロリテトラサイクリン、 ドキシサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 チカル シリン、 セファロチン、 セファピリン、 セファロリジン、 セファクロル、 セファレキ シン、 セフロキサジン、 セフアドロキシル、 セフアマンドール、 セフォチアム、 セフ ロキシム、 セフォチアム、 セフォチアムへキセチル、 セフロキシムアキセチル、 セフ ジニル、 セフジトレンピポキシル、 セフタジジム、 セフビラミド、 セフスロジン、 セ フメノキシム、 セフポドキシムプロキセチル、 セフピロム、 セフォゾプラン、 セフエ ピム、 セフスロジン、 セフメタゾ一ル、 セフミノクス、 セフォキシチン、 セフプペラ ゾン ラタモキセフ、 フロモキセフ、 セファゾリン、 セフォタキシム、 セフオペラゾ ン、 セフチゾキシム、 モキサラクタム、 チェナマイシン、 スルファゼシン、 ァズトレ ォナムまたはそれらの塩、 グリセオフルビン、 ランカシジン類 [ジャーナル ·ォブ * アンチバイオティックス （J. Ant ib i o t i cs) ， 3 8 , 8 7 7 - 8 8 5 ( 1 9 8 5 ) ] など] セフィキシム、 レポフロキサシン] 、 抗血栓剤 （アルガトロバン等） 、 抗原虫 薬 [メトロニダゾ一ル、 チニダゾ一ル、 クェン酸ジェチルカルバマジン、 塩酸キニー ネ、 硫酸キニーネなど] 、 抗腫瘍薬 [ 6—〇— （N—クロロアセチルカルバモイル） フマギロール、 ブレオマイシン、 メトトレキサ一ト、 ァクチノマイシン D、 マイトマ イシン C、 ダウノルビシン、 アドリアマイシン、 ネオカルチノスタチン、 シトシンァ ラビノシド、 フルォロウラシル、 テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシル、 ピシ バニ一ル、 レンチナン、 レバミゾール、 べス夕チン、 アジメキソン、 グリチルリチン 、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸べプロマイ シン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンプラスチン、 塩酸イリノテカン、 シクロフォス フアミド、 メルファラン、 ブスルファン、 チォテパ、 塩酸プロカルバジン、 シスブラ チン、 ァザチォプリン、 メルカプトプリン、 テガフール、 カルモフール、 シタラビン 、 メチルテストステロン、 プロピオン酸テストステロン、 ェナント酸テストステロン 、 メピチォスタン、 ホスフェストロ一ル、 酢酸クロルマジノン、 酢酸リュープリン、 酢酸ブセレリンなど] 、 抗真菌薬 [①ポリエチレン系抗生物質 (例、 アムホテリシン B、 ナイス夕チン、 トリコマイシン） 、 ②グリセオフルビン、 ピロール二トリンなど 、 ③シトシン代謝拮抗薬 （例、 フルシトシン、 ④イミダゾール誘導体 （例、 、 ェコナ ゾール、 クロトリマゾール、 硝酸ミコナゾ一ル、 ビホナゾール、 クロコナゾール) 、 ⑤トリアゾ一ル誘導体 (例、 フルコナゾ一ル、 イトラコナゾ一ル、 ァゾ一ル系化合物 [ 2— [ ( 1 R , 2 R ) — 2— ( 2， 4一ジフルオロフェニル) 一 2—ヒドロキシー 1ーメチル— 3— ( 1 H - 1， 2 , 4一トリァゾ一ルー 1 —ィル) プロピル] — 4一
[ 4 - ( 2， 2 , 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエ二ルー 3— ( 2' H , 4 H ) — 1 , 2 , 4—トリァゾロン] 、 ⑥チォ力ルバミン酸誘導体 （例、 トリナフトール ) 、 ⑦ェキノカンジン系誘導体 (例、 カスポファンギン、 F K— 4 6 3、 V—ェキノ カンジン) など] 、 抗精神病薬 [塩酸クロルプロマジン、 プロクロルペラジン、 トリ フロペラジン.， 塩酸チオリダジン、 マレイン酸ペルフエナジン、 ェナント酸フルフエ ナジン、 マレイン酸プロクロルペラジン、 マレイン酸レポメプロマジン、 塩酸プロメ 夕ジン、 ハロペリ ドール、 プロムペリ ドール、 スピペロン、 レセルピン、 塩酸クロル カブラミン、 スルピリ ド、 ゾテピンなど] 、 抗潰瘍薬 [メタクロプロミド、 塩酸ヒス チジン、 ランソプラゾール、 メトクロプラミド、 ピレンゼピン、 シメチジン、 ラニチ ジン、 ファモチジン、 ゥロガストリン、 ォキセサゼイン、 プログルミド、 オメプラゾ ール、 スクラルフアート、 スルピリ ド、 セトラキサ一ト、 ゲファルナート、 アルジォ キサ、 テプレノン、 プロスタグランジンなど] 、 抗糖尿病用剤 （例えば、 ピオグリタ ゾン、 ナフグリニド、 ポグリポース、 ァカルポースなど） 、 抗肥満薬 （マジンドール など） 、 抗リューマチ薬など、 抗不安薬 [ジァゼパム、 ロラゼパム、 ォキサゼパム、 クロルジァゼポキシド、 メダゼパム、 ォキサゾラム、 クロキサゾラム、 クロチアゼパ ム、 プロマゼパム、 ェチゾラム、 フルジァゼパム、 ヒドロキシジンなど] 、 抗不整脈 薬：ジソビラミド、 リ ドカイン、 硫酸キニジン、 酢酸フレカイニド、 塩酸メキシレチ ン、 塩酸アミオダロン、 および /3遮断薬、 C a拮抗薬など、 抗喘息薬 [塩酸イソプレ ナリン、 硫酸サルプタモール、 塩酸プロ力テロール、 硫酸テルブタリン， 塩酸トリメ トキシノール、 塩酸ッロブテロール、 硫酸オルシプレナリン、 臭化水素酸フエノテロ ール、 塩酸エフェドリン、 臭化ィプロトロピウム、 臭化ォキシトロピウム、 臭化フル トロピウム、 テオフィリン、 アミノフィリン、 クロモグリク酸ナトリウム、 トラニラ スト、 レビリナスト、 アンレキサノクス、 イブジラスト、 ケトチフェン、 テルフエナ ジン、 メキタジン、 ァゼラスチン、 ェピナスチン、 塩酸ォザダレル、 プランルカスト 水和物、 セラトロダスト、 デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ヒドロコルチゾン、 プ ロピオン酸べクロベタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 プロピオン酸べクロメタゾ ン、 プロ力テロール、 など] 、 甲状腺機能低下症治療薬 [乾燥甲状腺 （チレオイド） ， レポチロキシンナ卜リゥム (チラ一ジン S ) , リオチロニジンナトリウム （サイロ ニン、 チロニン） ；ネフローゼ症候群治療薬： プレドニゾロン （プレドニン） ， コハ ク酸プレドニゾロンナトリウム （プレドニン） ， コハクン酸メチルプレドニゾロンナ トリウム （ソル *メドロール） ， ベタメ夕ゾン （リンデロン） ] 、 高血圧治療薬 [① 交感神経抑制薬 [ « 2剌激薬 （例、 クロ二ジン、 グアナべンズ、 グアンファシン、 メ チルドパなど） 、 神経節遮断薬 （例、 へキサメトニゥム、 トリメタファンなど） 、 シ ナプス前遮断剤 （例、 アルサ一ォキシロン、 ジメチルアミノレセルピナート、 レシナ ミン、 レセルピン、 'シロシンゴピンなど） 、 ニューロン遮断薬 （例、 ベタ二ジン、 グ ァネチジンなど） 、 ひ 1遮断薬 （例、 ブナゾシン、 ドキサゾシン、 プラゾシン、 テラ ゾシン、 ゥラピジルなど） 、 ]3遮断薬 （例、 プロブラノロ一ル、 ナドロ一ル、 チモロ —ル、 二プラジロール、 ブニトロ口一ル、 インデノロ一ル、 ペンブトロール、 カルテ ォロール、 カルベジロール、 ピンドロール、 ァセブトロール、 ァテノロール、 ピソプ 口ロール、 メトプロロール、 ラベタロール、 ァモスラロール、 ァロチノロールなど) など、 ②血管拡張薬 [カルシウムチャンネル拮抗薬 （例、 マニジピン、 二カルジピン 、 二ルバジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 ベニジピン、 アムロジピン、 ァラ ニジピンなど） 、 フタラジン誘導体 (例、 ブドララジン、 力ドララジン、 ェカラジン 、 ヒドララジン、 卜ドララジンなど) など] 、 ③ A C E阻害薬 [ァラセプリル、 カブ 卜プリル、 シラザプリル、 デラプリル、 ェナラプリル、 リジノプリル、 テモカプリル 、 トランドラプリル、 キナプリル、 イミダブリル、 べナゼプリル、 ベンリ ドプリルな ど] 、 ④ A I I拮抗薬 [口サルタン、 カンデサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタ ン、 ィルベサルタン、 フオラサルタンなど] 、 ⑤利尿薬 (例えば上記の利尿薬など) ] 、 高血圧治療薬：利尿薬 [例、 フロセミド （ラシックス） ， ブメタニド （ルネト口 ン） ， ァゾセミド （ダイアート） ] , 降圧薬 [例、 A C E阻害薬、 （マレイン酸ェナ ラプリル （レニペース） など） および C a拮抗薬 (マニジピン、 アムロジピンなど) 、 ひまたは /3受容体遮断薬など] 、 高脂血症治療薬 [ H M G— C o A還元酵素阻害薬 (例、 フルバス夕チン、 セリパスタチン、 7卜ルバスタチンなど) 、 フィブラ一卜系 薬剤 （例、 シンフィブラ一卜、 クロフイブラートアルミニウム、 クリノフイブラート 、 フエノフイブラー卜など) 、 陰イオン交換樹脂 (例、 コレスチラミ ドなど) 、 ニコ チン酸製剤 (例、 ニコモール、 ニセリ トロール、 ニコチン酸トコフエロールなど) 、 多価不飽和脂肪酸誘導体 (例、 ィコサペント酸ェチル、 ポリェンフォスファチジルコ リン、 メリナミドなど) 、 植物ステロール (例、 ガンマ一オリザノール、 ソイステロ ールなど) 、 エラスターゼ、 デキストラン硫酸ナトリゥム、 スクワレン合成酵素阻害 薬、 C E T P阻害薬、 2—クロ口— 3 [ 4— （2—メチル— 2—フエニルプロポキシ ) フエニル] プロピオン酸ェチル [ケミカル ·アンド · ファ一マシューティカル■ ブ レティン （Chem. Pharm. Bu l l ) , 3 8， 2 7 9 2 - 2 7 9 6 ( 1 9 9 0 ) ] など] 、 骨疾患治療薬：カルシウム製剤 （例、 炭酸カルシウム等） 、 カルシトニン製剤、 活性 型ビタミン！ 3 製剤 （例、 アルファカルシドール （アルファロールなど） 、 カルシト リオ一ル （口カルトロール） 等） 、 性ホルモン類 （例、 エストロゲン、.エストランジ オール等） 、 ホルモン製剤 [例、 結合型エストロゲン （プレマリン） など] 、 イブリ フラボン製剤 （オステンなど） 、 ビタミン K2 、 ビタミン Κ2 製剤 [例、 メナテトレ ノン （ダラケ一） など] 、 ビスホスホン酸系製剤 （ェチドロネートなど） 、 プロス夕 グランジン Ε 2、 フッ素化合物 (例、 フッ化ナトリウム等） 、 骨形成タンパク （ΒΜ Ρ) 、 線維芽細胞増殖因子 （FGF) 、 血小板由来増殖因子 （PDGF) 、 トランス フォ一ミング成長因子 （TGF— ;3) 、 インスリン様成長因子— 1および 2 ( I GF 一 1、 — 2) 、 副甲状腺ホルモン （PTH) 、 ヨーロッパ出願公開 EP— A 1 _ 37 6 1 97号公報， EP—A 1— 460488号公報および E P—A 1— 7 1 97 82 号公報記載の化合物 （例、 （2R, 4 S) — （一） — N— [4 - (ジエトキシホスホ リルメチル） フエニル] — 1, 2， 4， 5—テトラヒドロ一 4—メチルー 7， 8—メ チレンジォキシ— 5—ォキソ一 3—べンゾチェピン一 2—力ルポキサミド等） など、 脂溶性ビタミン薬 [①ビタミン A類： ビタミン A 、 ビタミン A2 およびパルミチン 酸レチノール、 ②ビタミン D類： ビタミン D i 、 D2 、 D3 、 D4 および D5 、 ③ビ タミン E類： α—トコフエロール、 ]3—トコフエロール、 ァ一トコフエ口一ル、 δ— トコフエロール、 ニコチン酸 d l— α—トコフエロール、 ④ビタミン Κ類： ビタミン Ki 、 K2 、 K3 および Κ4 、 ⑤葉酸 （ビタミン Μ) など] 、 ビタミン誘導体 [ピ夕 ミンの各種誘導体、 例えば、 5, 6—トランス一コレカルシフエロール、 2, 5—ヒ ドロキシコレカルシフエロール、 1— Q!—ヒドロキシコレカルシフエロールなどのビ 夕ミン D3 誘導体、 5， 6—トランスーェルゴカルシフエロール等のビタミン D 2 誘 導体など] 、 疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬 [例えば、 メソトレキセイト ， レフルノミ ド， プログラフ、 スルフアサラジン、 D—ぺニシラミン、 経口金剤] 、' 昇圧薬 [ドパミン、 ドプタミン、 デノパミン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジ ゴキシン、 ラナトシドじ、 G—スト口ファンチンなど] 、 心筋保護薬：心臓 ATP— K用開口薬、 N a— Η交換阻害薬、 エンドセリン拮抗薬、 ゥロテンシン拮抗薬など、 心不全治療薬 [強心薬 （例、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 ラナト シド C、 プロスシラリジンなど） 、 ひ、 /3刺激薬 （例、 ェピネフリン、 ノルェピネフ リン、 イソプロテレノール、 ドパミン、 ドカルパミン、 ドブ夕ミン、 デノパミンなど ) 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 アムリノン、 ミルリノン、 塩酸オルプリノン など） カルシウムチャンネル感受性増強薬 （例、 ピモベンタンなど） 、 硝酸薬 （例、 ニトログリセリン、 硝酸イソソルビドなど） 、 A C E阻害薬 （例えば上記の A C E阻 害薬など） 、 利尿薬 (例えば上記の利尿薬など) 、 カルペリチド、 ュビデカレノン、 ベスナリノン、 アミノフィリンなど] 、 神経栄養因子、 腎不全、 肾症治療薬、 生物製 剤 [例えば、 モノクロナール抗体 （例、 抗 T N F— α抗体， 抗 I L— 1 2抗体， 抗 I L一 6抗体， 抗 I C A M— I抗体， 抗 C D 4抗体等） 、 可溶性レセプター (例、 可溶 性 T N F— αレセプ夕一等) 、 タンパク性リガンド ( I L - I リセプ夕一アン夕ゴニ スト等） ] 、 胆汁酸結合樹脂 [例、 コレスチラミン、 コレスチポール等] 、 胆道疾患 治療薬：催胆薬 [例、 デヒドロコール酸等] 、 排胆剤 [例、 硫酸マグネシウム等] な ど、 中枢神経系作用薬：抗不安薬、 催眠鎮静薬、 麻酔薬、 鎮けい薬、 自律神経薬、 抗 パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬など、 鎮晐，去たん薬 [塩酸エフエドリ ン、 塩酸ノス力ピン、 リン酸コディン、 リン酸ジヒドロコディン、 塩酸イソプロテレ ノール、 塩酸エフェドリン、 塩酸メチルエフェドリン、 ァロクラマイド、 クロフエラ ノール、 ピコペリダミン、 クロペラスチン、 プロ卜キロ一ル、 イソプロテレノール、 サルブ夕モール、 テルブタリン、 ォキシメテバノール、 塩酸モルヒネ、 臭化水素酸デ キストロメトルファン、 塩酸ォキシコドン、 リン酸ジメモルフアン、 ヒベンズ酸チぺ ビジン、 クェン酸ペントキシベリン、 塩酸クロフエダノール、 ベンゾナテ一卜、 グァ イフェネシン、 塩酸ブロムへキシン、 塩酸アンブロキソ一ル、 ァセチルシスティン、 塩酸ェチルシスティン、 力ルポシスティンなど] 、 鎮静薬 [塩酸クロルプロマジン、 硫酸ァト口ピン、 フエノバルビタール、 バルピタール、 ァモバルビタール、 ペントバ ルビタール、 チォペン夕一ルナトリウム、 チアミラ一ルナトリゥム、 二トラゼパム、 エスタゾラム、 フルラザパム、 ハロキサゾラム.、 トリァゾラム、 フルニトラゼパム、 ブロムヮレリル尿素、 抱水クロラール、 トリクロホスナトリウムなど] 、 鎮痛剤およ び消炎剤 [例えば、 中枢性鎮痛剤 （例、 モルフイン， コディン、 ペンタゾシン等） 、 ステロイド剤 （例、 プレドニゾロン、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン等） 、 消炎酵素 剤 （例、 ブロメライン、 'リゾチーム、 プロクターゼ等） ] 、 糖尿病治療薬 [スルホニ ル尿素剤 (例、 トルプタミド、 クロルプロパミ ド、 グリクロビラミド、 ァセトへキサ ミド、 トラザミド、 ダリベンクラミド、 ダリブゾールなど） ， ビグアナイド剤 （例、 塩酸メトホルミン、 塩酸プホルミンなど） 、 α—ダルコシダーゼ阻害薬 （例、 ポグリ ボース、 ァカルポースなど） 、 インスリン抵抗性改善薬 (例、 ピオグリタゾン、 トロ ダリ夕ゾンなど） 、 インスリン、 グルカゴン， 糖尿病性合併症治療薬 （例、 ェパルレ スタツ卜、 チォクト酸など) 、 ァクトス、 ロジグリタゾン、 キネダック、 ベンフィル 、 ヒユーマリン、 オイダルコン、 ダリミクロン、 ダオニール， ノポリン， モノタ一ド ， インシュリン類、 ダルコバイ、 ジメリン、 ラスチノン、 バシルコン、 デァメリン S
、 イスジリン酸など] 、 脳機能賦活薬 （例、 イデべノン、 ビンポセチン等） 、 泌尿器 ·男性性器疾患治療薬： [例、 前立腺肥大症治療薬 （塩酸夕ムス口シン、 塩酸プラゾ シン、 酢酸クロムマジノンなど） 、 前立腺がん治療薬 （酢酸リュープロレリン、 酢酸 ゴセレリン、 酢酸クロルマジノンなど) ] など、 非ステロイ ド性抗炎症薬 [ァセトァ ミノフェン、 フエナセチン、 ェテンザミド、 スルピリン、 アンチピリン、 ミグレニン 、 アスピリン、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 ジクロフエナックナトリウム、 ロキ ソプロフェンナトリウム、 フエ二ルブタゾン、 インドメタシン、 イブプロフェン、 ケ トプロフェン、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキサプロジン、 フルルビプロフエ ン、 フェンブフェン、 ブラノプロフェン、 フロクタフェニン、 ェピリゾール、 塩酸チ ァラミド、 ザルトプロフェン、 メシル酸ガべキサート、 メシル酸力モスタツト、 ゥリ ナス夕チン、 コルヒチン、 プロベネジド、 スルフィンビラゾン、 ベンズプロマロン、 ァロプリノール、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム、 サリチル酸 ナトリウム、 塩酸モルヒネ、 サリチル酸、 アト口ピン、 スコポラミン、 モルヒネ、 ぺ チジン、 レポルフアイノール、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキシモルフオンま たはその塩など] 、 頻尿，尿失禁治療薬 [塩酸フラポキサ一トなど] 、 不安定ブラー グ安定化薬 [ M M P阻害薬、 キマーゼ阻害薬など] 、 不整脈治療薬 [ナトリウムチヤ ンネル遮断薬 （例、 キニジン、. プロ力インアミド、 ジソビラミド、 アジマリン、 シべ ンゾリン、 リ ドカイン、 ジフエニルヒダントイン、 メキシレチン、 プロパフェノン、 フレカイニド、 ピルジカイニド、 フエニトインなど] 、 ）3遮断薬 （例、 プロブラノロ —ル、 アルプレノロール、 プフエトロール、 オクスプレノロール、 ァテノール、 ァセ プトロール、 メトプロロール、 ピソプロロール、 ピンドロール、 カルテオロール、 ァ ロチロールなど） 、 カリウムチャンネル遮断薬 （例、 アミオダロンなど） 、 カルシゥ ムチェンネル遮断薬 （例、 ベラパミル、 ジルチアゼムなど） など] 、 婦人科疾患治療 薬： [例、 更年期障害治療薬 （結合型エストロゲン、 エストラジオール、 ェナント酸 テストステロン、 吉草酸ェストラジオ一ルなど） 、 乳癌治療薬 （クェン酸夕モキシフ ェンなど） 、 子宮内膜症 ·子宮筋腫治療薬 （酢酸リュープロレリン、 ダナゾールなど ) ] など、 麻酔薬 [ a . 局所麻酔薬 [塩酸コカイン、 塩酸プロ力イン、 リ ドカイン、 塩酸ジブ力イン、 塩酸テトラカイン、 塩酸メピバ力イン、 塩酸ブピバ力イン、 塩酸ォ キシブプロ力イン、 ァミノ安息香酸ェチル、 ォキセサゼイン] .など] 、 b . 全身麻酔 薬 [①吸入麻酔薬 （例、 エーテル、 ハロタン、 亜酸化窒素、 インフルラン、 ェンフル ラン） 、 ②静脈麻酔薬 （例、 塩酸ケ夕ミン、 ドロペリ ドール、 チォペン夕一ルナトリ ゥム、 チアミラ一ルナトリウム、 ペントバルビタール） など] ] 、 麻酔拮抗薬 [レバ ロルフアン、 ナロルフイン、 ナロキソンまたはその塩など] 慢性心不全治療薬：強 心薬 [例、 強心配糖体 （ジゴキシンなど） 、 j6受容体刺激薬 （デノパミンおよぴドブ タミンなどのカテコラミン製剤） およ,び P D E阻害薬など] 、 利尿薬 [例、 フロセミ ド （ラシックス） 、 スピロノラクトン （アルダクトン） 、 プメタミ ド （ルネトロン） 、 ァゾセミド （ダイアート） など] 、 A C E阻害薬、 [例、 マレイン酸ェナラプリル (レニべ一ス） など] 、 C a拮抗薬 [例、 アムロジピン、 マニジピンなど] および )3 受容体遮断薬など、 免疫調節薬 [シクロスポリン、 タクロリムス、 ダスペリムス、 ァ ザチォプリン、 抗リンパ血清、 乾燥スルホ化免疫グロブリン、 エリスロポイエチン、 コロニー刺激因子、 イン夕一ロイキン、 インターフェロンなど] 、 利尿薬 [サイァザ イド系利尿薬 （ベンチルヒドロクロ口チアジド、 シクロベンチアジド、 ェチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 メチクロチアジド、 ペンフルチアジ ド、 ポリチアジド、 トリクロルメチアジドなど） 、 ループ利尿薬 （クロルタリ ドン、 クロフエナミド、 インダパミド、 メフルジド、 メチクラン、 ソトラゾン、 トリノ、ミド 、 キネ夕ゾン、 メトラゾン、 フロセミド、 メフルシドなど) 、 力リゥム保持性利尿薬 (スピロノラクトン、 卜リアムテレンなど) ] 、 勃起不全薬 (バイアグラ、 アポモル フィンなど) などが挙げられる。
これらの薬物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる担体、 賦形剤、 結合剤、 希釈剤などと混合して製剤化し、 経口的にまたは非経口的に投与することが できる。 薬物を別々に製剤化する場合、 別々に製剤化したものを使用時に希釈剤など を用いて混合して投与することができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に 、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与してもよい。 別々に製剤化したも のを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品 （例えば、 粉末 状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を使用時に混合して溶解するた めの希釈剤などを含有する注射用キットなど） 、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同 時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与するためのキット製品 （例え ば-. 個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、 必要に応じ、 薬物を投 与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々 に投与するための錠剤用キットなど） なども本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明の医薬組成物の投与量は、 投与対象、 投与対象の年令および体重、 症状、 投 与時間、 投与方法、 剤型などのより、 適宜選択することができる。
ある特定の患者の投与量は、 年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間 、 投与方法、 排泄速度、 患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、 それ らあるいはその他の要因を考慮して決められる。 上記医薬組成物を A I DS予防治療剤および A I D Sの病態進行抑制剤として用い る場合の投与量は、 患者の状態や体重、 投与の方法により異なるが、 释ロ投与の場合 、 成人 （体重 50 k g) 1人当り活性成分 [式 （ I ) で表される化合物]として、 約 5 から 1 000mg、 好ましくは約 1 0から 6 0 Omgであり、 さらに好ましくは約 1 0ないし 30 0mgであり、 とりわけ好ましくは約 1 5ないし 1 5 Omgであり、 1 日当たり 1回または 2から 3回にわけて投与される。
上記医薬組成物を心臓、 腎臓、 肝臓、 骨髄などの臓器を移植する場合の移植片対宿 主病および Zまたは拒絶反応の予防 ·治療剤として用いる場合'は、 移植の 3曰前から 投与され、 移植後においても連続的に投与される。 本発明の医薬組成物の 1日あたり の投与量は、 患者の状態や体重、 投与の方法により異なるが、 経口投与の場合成人 （ 体重 5 O k g) 1人当たり活性成分 [式 （ I ) で表される化合物]として、 約 5から 1 00 Omg, 好ましくは約 1 0から 600 mgであり、 さらに好ましくは約 1 0ない し 30 Omgであり、 とりわけ好ましくは約 1 5ないし 1 5 Omgであり、 1日当た り 1回または 2から 3回にわけて投与される。 また、 この場合、 他の臓器移植時にお ける移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の抑制剤と組み合わせて用いてもよい。 上記式 （ I ) で表される化合物またはその塩と組み合わせて用いられる、 臓器移植時 における移植片対宿主病および または拒絶反応の抑制剤の具体的な例としては、 シ クロスポリン、 夕クロりムス、 ラパマイシン、 ステロイド、 ァザチォプリン、 ミコフ エノ一ル酸モフエチル、 ミゾリピンなどが挙げられる。 これらの薬剤を組み合わせて 用いる場合に、 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、 各薬剤の 投与量は適宜調整されるが、 一般的には、 各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられ る。
上記式 （ I ) で表される化合物またはその塩を臓器移植時における移植片対宿主病 および/または拒絶反応の抑制剤以外の対象疾患に用いる場合の 1日当たりの投与量 は、 対象疾患の種類、 患者の状態や体重、 投与の方法により異なるが、 経口投与の場 合成人 （体重 5 O k g) 1人当たり活性成分 [式 （ I ) で表される化合物〗 として約 5から 1 00 0mg、 好ましくは約 1 0から 6 00mgであり、 さらに好ましくは約 1 0ないし 3 0 Omgであり、 とりわけ好ましくは約 1 5ないし 1 5 Omgであり、 1日当たり 1を 1回または 2から 3回にわけて投与する。 また、 他の薬剤とを組み合 わせて用いる場合、 他の薬剤の投与量は、 例えば通常の投与量の約 1 /200ないし 1/2以上、 約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。 さらに、 2種またはそれ 以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、 ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影 響を及ぼすときには、 各薬剤の投与量は適宜調整されるが、 一般的には、 各薬剤の単 剤投与の時の投与量が用いられる。
また、 上記式 （ I ) で表される化合物またはその塩は、 輸血用血液や血液製剤に含 有もしくは組み合わせて用いることもできる。 輸血用血液または血液製剤は通常複数 の人から取り出した血液を混合して製造されるが、 その中には、 H I Vウィルスに感 染している細胞と感染していない細胞が混在している場合があり、 この場合、 感染し ていない細胞に感染する恐れがある。 本発明の式 ( I) で示される化合物を配合して おけばこれらのウィルスの感染および増殖を防止または抑制することができる。 特に 血液製剤を保存する際に式 （ I ) で示される化合物を配合しておくことはウィルスの 感染および増殖を防止または抑制するために有効である。 また、 HIVウィルスが混入し ている輸血用血液または血液製剤を投与した場合、 その中に式 （ I ) で示される化合 物を配合しておくことにより、 輸血用血液または血液製剤の投与を受けた人の体内で H IVが感染おょぴ増殖することを防止できる。 例えば、 輸血時および血液製剤使用時に おける H I V感染症の予防として成人 (体重約 6 O k g) に経口投与する場合、 通常 1回 Sとして C C R拮抗薬として約 0. 02ないし 5 OmgZ k g、 好ましくは 0. 0 5ないし 3 Omg/k g、 さらに好ましくは 0. 1ないし 1 Omg/k g程度であ り、 これらの服用量を 1日約 1ないし約 3回程度投与のが望ましい。 当然ながら、 こ れらの用量範囲は 1日投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できるが、 上 記のように用量は疾患の性質および程度、 患者の年令、 体重、 一般的健康状態、 性別 、 食事、 投与時間、 投与方法、 排泄速度、 それらあるいはその他の要因を考慮して決 められる。 この場合の投与方法も適宜選択することができ、 輸血前または血液製剤使 用前に輸血する血液または血液製剤に上記本発明の H I V感染症予防剤を直接加えて もよい。 その際には直前ないし 24時間前、 好ましくは直前ないし 1 2時間前、 さら に好ましくは直前ないし 6時間前に混合するのが望ましい。，
輸血時または血液製剤使用時に輸血する血液または血液製剤とは別に本発明の H I V感染症予防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用 1時間前ないし同時に投 与するのが望ましく、 さらに好ましくは 1日 1ないし 3回 4週間投与を続けるのが a ましい。
さらに、 式 （ I ) で表される化合物またはその塩は、 逆転写酵素阻害剤および/ま たはプロテア一ゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、 逆転写酵素阻害剤またはプロ テアーゼ阻害剤の投与量は、 例えば、 通常の投与量の約 1ノ 200ないし 1/2以上
、 約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば以下 に示すとおりである。
ジドブジン： 1 0 Omg
ジダノシン : 1 2 5ないし 20 Omg
ザルシ夕ビン： 0. 7 5mg
ラミブジン： 1 50 m g
スタブジン： 3 0ないし 40 m g
サキナビル： 6 00 mg
リ トナビル： 6 00 mg
ィンジナビル： 80 Omg
ネルフィナビル： 7 5 Omg
また、 式 （ I ) で表される化合物またはその塩と逆転写酵素阻害剤および Zまたは 口テア一ゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。
①成人 （体重 50 Kg) 1人当たり、 式 （ I ) で表される化合物またはその塩約 1 0 ないし 300mgを、 ジドブジン約 50ないし 20 Omgと併用の形態で、 同一対象 に投与する。 個々の薬物は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 1 2時間以内の時 間差をおいて投与してもよい。
②成人 （体重 5 0 Kg) 1人当たり、 式 （ I ) で表される化合物またはその塩約 1 0 ないし 30 Omgを、 サキナビル約 300ないし 1 200 mgと併用の形態で、 同一 対象に投与する。 個々の薬物は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 1 2時間以内 の時間差をおいて投与してもよい。 以下に実施例、 参考例、 実験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す るが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例 1 (化合物 1の製造）
(S) —4— ( ( ( 1一プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル） メチル） スルフィニル) ァニリン .ジ一 P—トルオイル— D—酒石酸塩 ·一水和杨 (479mg) を酢酸エヂ ル （5m 1 ) 、 1 N塩酸 （2.44m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸力 リウム水溶液 （2.44m l ) を加えた後 2 _プロパノール—酢酸ェチル （1 ： 4) で 2回抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥させた 後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、 再度減圧 下で溶媒を留去し (S) - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル) メチル ) スルフィニル) ァニリンを得た。 3— [4 - ( 2—ブトキシエトキシ) フエニル] - 1 0—イソプチルー 7, 8, 9, 1 0—テトラヒドロピリ ド [ 2， 3 - b] ァゾシン一 6 —カルボン酸 （25 Omg) のジクロロメタン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加え た後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル ( 0.06 3 m l ) を加えた。 室温に戻して窒素雰 囲気下 30分撹拌した後、 この溶液を (S) - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ル 一 5一ィル） メチル） スルフィニル） ァニリン、 ピリジン (1. 1 6m l ) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に、 0°C、 窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 終夜撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、 塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 3 ： 1 0 0) で分離精製し、 黄色のアモルファスとして （S) — 3— [4— (2—ブトキシェ トキシ） フエニル] — 1 0—イソブチル—N— [4— [ [ ( 1—プロピル一 1 H—ィ ミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] — 7 , 8 , 9 , 1 0—テ卜ラ ヒドロピリ ド [ 2， 3— b] ァゾシン— 6—力ルポキサミド ( 2 9 4 m g ) (化合物 1 ) を得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.90—0.96 (12H, m)， 1.33-1.46 (2H， m) , 1.50-1.76 (6 H， m)， 2.20-2.35 (1H, m) , 2.58-2.67 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m) , 3.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.58-3.63 (2H, m)， 3.76-3.82 (4H, m)， 4.00 (1H, d， J = ll.7 Hz), 4.0 9-4.17 (3H， m), 6.54 (1H, s)， 6.97 (2H， d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H， d, J-8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J-9.0 Hz), 7.42-7.44 (2H, m) , 7.55 (1H, s), 7.75 (2H， d, J=8.4 Hz), 8.15 (1H， s), 8.30 (1H, d, J=2.7 Hz).
元素分析 C40H51N504 S-0.5H20 Calcd. C， 67.96 ； H, 7.41 ； N, 9.91 ； Found. C, 6 8.08 ； H, 7.29 ； N， 9.72.
[a] D=- 131.7° (00.381% in ethanol)
実施例 2 (化合物 2の製造）
(S) — 4一 ( ( ( 1—プロピルイミダゾール— 5 _ィル） メチル） スルフィニル) ァニリン -ジ— P -トルオイル一 D—酒石酸塩 ·一水和物 (4 9 5 mg) を酢酸ェチ ル （5m l ) 、 1 N塩酸 (2. 5 2m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸力 リウム水溶液 (2. 5 2m l ) を加えた後 2—プロパノ一ルー酢酸ェチル ( 1 ： 4) で 2回抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥させた 後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、 再度減圧 下で溶媒を留去し (S) - 4 - ( ( ( 1一プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル) メチル ) スルフィニル） ァニリンを得た。 3— [4 - ( 2—ブ卜キシェ卜キシ) フエニル] 一 1 0—プロピル一 7， 8, 9, 1 0—テトラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン一 6— カルポン酸 （2 5 0mg) のジクロロメタン （1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた 後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル （ 0. 0 6 5m l ) を加えた。 室温に戻して窒素雰囲 気下 3 0分撹拌した律、 この溶液を （S) — 4— ( ( ( 1 _プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル） メチル) スルフィニル) ァニリン、 ピリジン ( 1. 2m l ) のテトラヒドロ フラン （1 0m l ) 溶液に、 0°C、 窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して終夜 撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、 飽和食塩水で 1回 洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、 塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 3 : 1 0 0) で分離精製し、 黄色のアモルファスとして (S) - 3 - [4一 (2—ブトキシェトキ シ） フエニル] — 1 0—プロピル—N— [4 - [ [ ( 1—プロピル _ 1 H—イミダゾ —ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] — 7 , 8， 9， 1 0—テ卜ラヒドロ ピリ ド [ 2 , 3— b] ァゾシン— 6—力ルポキサミド (3 1 Omg) (化合物 2 ) を得 た。
'Η-醒 R (300MHz, CDC13) δ 0.87-0.99 (9Η, m) , 1.33-1.46 (2H, m), 1.56-1.75 (8H ， m)， 2.60-2.70 (2H， m) , 3.35-3.70 (6H, m) , 3.76-3.82 (4H， m)， 4.01 (1H， d， J
= 14.1 Hz), 4.09-4.17 (3H， m)， 6.53 (1H， s)， 6.97 (2H, d, J-9.0 Hz), 7.35-7.52 (7H, m)， 7.75 (2H， d, J=9.0 Hz), 8.24 (1H， s)， 8.32 (1H, d， J=2.4 Hz).
元素分析 C39H49N504 S-0.5H20 Calcd. C， 67.60 ； H, 7.27 ； N, 10.11 ； Found. C，
67.67 ； H, 7.22 ； N, 9.92.
〔a〕 。=-133.4° (C=0.321% in ethanol).
実施例 3 (化合物 3の製造）
(S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5 _ィル） メチル] スルフ ィニル] ァニリン 'ジー p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物 （494mg) を酢 酸ェチル （5m 1 ) 、 1 N塩酸 （2. 5 2m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 % 炭酸カリウム水溶液 （2. 5 2m l ) を加えた後 2—プロパノール—酢酸ェチル （1 ：
4) で 2回抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、 再 度減圧下で溶媒を留去し （S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5 —ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 3— [4 - ( 2—ブ卜キシエトキシ ) フエニル] — 9—イソブチル一 8， 9—ジヒドロ— 7 H—ピリ ド [ 2 , 3 - b] ァゼ ピン— 6—カルボン酸 (2 5 Omg) のジクロロメタン ( 1 0m l ) 溶液に DMFを 一滴加えた後、 0 において塩化ォキサリル （ 0. 0 6 5m l ) を加えた。 室温に戻し て窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、 この溶液を （S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） メチル] スルフィニル] ァニリン、 ピリジン ( 1. 2m 1 ) のテトラヒドロフラン ( 1 0m l ) 溶液に、 0°C、 窒素雰囲気下において滴下し た。室温に戻して終夜撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2 回、 飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し た後、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→メタノール：酢酸 ェチル = 1 ： 2 0 ) で分離精製し、 黄色のアモルファスとして (S) - 3 - [4 - ( 2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 9—イソブチル—N— [4 - [ [ ( 1—プロピ ル一 1 H—イミダゾ一ル一 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] — 8, 9—ジ ヒドロ一 7 H—ピリ ド [2, 3— b] ァゼピン— 6—力ルポキサミ ド ( 1 9 9mg) ( 化合物 3) を得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.88-0.97 (12H, m) , 1.33-1. 6 (2H, m) , 1.56-1.76 (4H , m), 2.10-2.20 (1Η, m) , 2.90-3.00 (2H, m)， 3.49-3.58 (4H, m) , 3.62 (2H, d, J =7.5 Hz), 3.77-3.83 (4H, m) , 4.01 (1H, d， J=14.1 Hz), 4.08-4.18 (3H, m) , 6.54 (1H, s), 7.00 (2H， d, J=8.7 Hz), 7.30-7.36 (3H, m) , 7.43-7.46 (3H, m) , 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, s)， 8.34 (1H, d, 1=2:4 H z).
元素分析 C39H49N504 S-0.5H20 Calcd. C， 67.60 ； H， 7.27 ； N, 10.10 ； Found. C， 67.50 ； H， 7.22 ； Ν,' 9.97.
[a]D=-133.1° (00.251% in ethanol) 実施例 4 (化合物 4の製造）
3 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 9一イソブチル— 8 , 9—ジヒドロ — 7 H—ピリ ド [ 2, 3— b] ァゼピン一 6—カルボン酸 （1 3 0mg) のジクロロメ タン （1 0m l ) 溶液に DMFを 1滴加えた。 次いで塩化ォキサリル （0. 0 3 4m 1 ) を加えた後、 窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 この溶液を 4— [ [N—メチルー N- (テトラヒドロピラン一 4—ィル) ァミノ] メチル] ァニリン (8 5mg) のピ リジン （1 0m l ) 溶液に 0°C、 窒素雰囲気下において滴下した。 室温、 窒素雰囲気 下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチル 抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 8) で 精製し黄色のアモルファスとして 3— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] - 9一イソブチル一N— [4— [ [メチル (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル) ァミノ] メチル] フエニル] — 8， 9ージヒドロ一 7 H—ピリ ド [ 2, 3— b] ァゼピ ンー 6—力ルポキサミド ( 1 6 7mg) (化合物 4) を得た。
'Η-丽 R (200MHz, CDC13) δ 0.91-0.97 (9Η, m) , 1.33-1.50 (2H, m) , 1.55-1.80 (6H， m)， 2.05-2.25 (4H, m)， 2.60-2.70 (1H,. m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.33-3.45 (2H, m), 3.49-3.63 (8H, m) , 3.81 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.00-4.10 (2H, m) , 4.16 (2H, t ， 5.1 Hz), 7.00 (2H, d, 8.4 Hz), 7.26-7.32 (3H, m) , 7.43-7.54 (5H, m) , 7.69 ( 1H， d, 2.1 Hz), 8.33 (1H, d， J=2.1 Hz).
元素分析 C39 H52 N404 - 0.25H20 Calcd. C， 72.58 ； H, 8.20 ； N, 8.68 ； Found. C， 7 2.48 ； H, 8.47 ； N， 8.44.
参考例 1
N—イソプチルー 2—ピペリ ドン ( 1. 1 3 g) にメタンスルホン酸水溶液 （2. 8 g/3. 8m l ) を加えて 1 2 Otで 2日間還流した。 室温に戻した後、 炭酸ナトリ ゥム （1. 5 5 g) をゆっくりと加えた。 この溶液を 5—ブロモー 2—クロロニコチ ンアルデヒド （1. O g) 、 炭酸ナトリウム （1. 2 5 g) の DMS O ( 1 0m l ) 懸濁液に 9 0°Cにおいて滴下し、 そのまま 2時間攪拌した。 0で 冷却して水を加え た後、 1 N塩酸 （2 0m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 溶媒を減圧下で留去した。 そのまま DMF
(2 0m l ) に溶かした後、 炭酸カリウム （1. 2 5 g) 、 ョードメタン （0. 5 7 m l ) を加えて、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 水を加えた後、' 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧 下で留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 4： 1 ) で精製し、 黄色の油状物として 5— [ ( 5—プロ モ— 3—ホルミルピリジン— 2—ィル) (ィソブチル) ァミノ] ペンタン酸メチル ( 8 6 7 mg) を得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.82 (6Η, d， J=6.6 Hz), 1.50-1.70 (4H, m) , 1.92-2.0 5 (1H， m), 2.29 (2H, t， J=6.9 Hz), 3.28 (2H， d, J=7.5 Hz), 3.46 (2H, t， J=7.2
Hz), 3.65 (3H, s), 8.00 (1H, d， J=2.7 Hz), 8.30 (1H, d， J=2.7 Hz), 9.88 (1H, s).
参考例 2
5一 [(5—ブロモ— 3—ホルミルピリジン一 2—ィル）（ィソブチル）アミノ] ペン夕 ン酸メチル （8 40mg) の炭酸ジメチル （2 0m l ) 溶液に 2 8 %ナトリウムメト キシドメタノール溶液 （8 7 4mg) を加え窒素雰囲気下、 6 5°Cで 3時間加熱した 。 室温に戻して水を加えた後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗った後 、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し得られた残渣 をへキサン一酢酸ェチルで洗って黄色の結晶として 3一プロモー 1 0一イソブチルー 7 , 8， 9， 1 0—テ卜ラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン一 6—カルボン酸メチル ( 7 4 1 mg) を得た。
m.p. 79.5-80.5
'Η-画 R (300MHz, CDC13) δ 0.90 (6Η, d， J=6.9 Hz), 1.30-1.50 (2H, m) , 2.16-2.2 5 (1H, in), 2.45-2.65 (2H, m)， 3.20-3.55 (4H, m) , 3.78 (3H, s), 7.38 (1H, d, J ^ .4 Hz), 7.62 (1H, s), 8.02 (1H, d, J-2.4 Hz).
元素分析 Ci 6H21N202 Br Calcd. C, 54.40 ； H, 5.99 ； N， 7.93 ； Found. C, 54.30 ； H, 6.00 ； N, 7.73.
参考例 3 .
3—プロモー 1 0—イソブチル一 7 , 8, 9, 1 0—テトラヒドロピリ ド [2 , 3— b] ァゾシン— 6—カルボン酸メチル (6 9 Omg) 、 4一 ( 2—ブトキシエトキシ) フ ェニルホウ酸 (6 0 5 mg) 、 炭酸カリゥム ( 7 0 2 mg) のトルエン ( 1 5m l ) 、 エタノール （1. 5m l ) 、 水 （1. 5m l ) の懸濁液をアルゴン雰囲気下で 3 0 分攪拌した後テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム ( 1 1 3mg) を加えて アルゴン雰囲気下、 1 1 5でで 5時間加熱した。 放冷した後水を加えて、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒 を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル = 1 9： 1—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し黄色の油状物として 3 一 [4 - ( 2一ブトキシエトキシ) フエニル] - 1 0一イソブチル— 7, 8, 9, 1 0— テトラヒドロピリ ド [ 2， 3— b] ァゾシン一 6一力ルボン酸メチル (7 2 3 mg) を 得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.91-0.95 (9Η, m) , 1.33-1.66 (6H, m) , 2.23-2.32 (1H , m), 2.50-2.65 (2H, m) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.50-3.57 (4H, m) , 3.78-3.81 (5H, m), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.97 (2H， d， J=8.7 Hz), 7.41 (2H， d, J=8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.82 (1H， s)， 8.29 (1H, d， J=2.4 Hz).
参考例 4
3― [4 - ( 2一ブ卜キシェ卜キシ) フエニル] - 1 0—イソブチルー 7， 8 , 9， 1 0 —テトラヒドロピリ ド [2 , 3— b] ァゾシン一 6—カルボン酸メチル （7 0 Omg) の THF (2 4m l ) 、 メタノール （24m l ) 溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 （6m l ) を加えて、 9 0°Cで 3時間加熱した。 0 °Cに冷却した後水を加え、 1 N 塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸 グネ シゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をへキサンで洗って、 黄色 の結晶として 3— [4 - (2—ブ卜キシェ卜キシ） フエニル] 一 1 0—イソプチルー 7 , 8, 9 , 1 0—テトラヒドロピリ ド [2， 3— b] ァゾシン一 6—カルボン酸 （6 3 4mg) を得た。
m.p. 135.0-136.0 。C
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.88-0.95 (9H， m) , 1.33-1.66 (6H， m)， 2.20-2.38 (1H , m), 2.55-2.65 (2H, m) , 3.30-3.45 (6H， m), 3.80 (2H, t, J-4.8 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.52 (1H, d， J =2.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.31 (1H, d， J=2.4 Hz).
元素分析 C27H36N204 Calcd. C, 71.65 ； H， 8.02 ； N, 6.19 ； Found. C, 71.87 ； H , 8.17 ； N, 6.13.
参考例 5
N—プロピル— 2—ピぺリ ドン （1. 9 2 g) に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （6. 8m l ) を加えて 1 1 5Tで 5時間還流した。 0 °Cにおいて濃塩酸 （ 2. 2 7m l ) を加えて中和した後、 炭酸ナトリウム （ 2. 8 8 g) 、 水 （1 1. 5m l ) 、 DMS 〇 ( 1 8. 2m l ) を加えた。 9 0 に加熱した後、 5—ブロモ一 2—クロ口ニコチン アルデヒド （ 1. 5 g) の DMS O (2 3m l ) 溶液を滴下し、 そのまま 2時間攪拌し た。 0でに冷却して水を加えた後、 6 N塩酸 (9m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を減圧下で 留去した。 そのまま DMF ( 5 0m l ) に溶かした後、 炭酸力リウム (2. 3 1 g) 、 ョ一ドメタン ( 1. 0 4m l ) を加えて、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 水を 加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾 燥させた。 溶媒を減圧下で留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 1 0： 1→へキサン：酢酸ェチル = 4： 1 ) で精製し、 黄色の油状物 として 5— C (5—プロモー 3—ホルミルピリジン— 2—ィル） （プロピル） ァミノ ] ペンタン酸メチル （9 0 9mg) を得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.86 (3Η, t， J-7.2 Hz), 1.60—1.69 (6H， m) , 2.32 (2H , t， J=6.9 Hz), 3.34-3.39 (2H， ra) , 3.46 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.66 (3H， s), 8.03 (1H， d， J-2.7 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.88 (1H, s) .
参考例 6
5— [ (5—ブロモー 3—ホルミルピリジン— 2—ィル） （プロピル） ァミノ] ペン タン酸メチル （8 8 Omg) の炭酸ジメチル （2 0m l ) 溶液に 2 8 %ナトリウムメ トキシドメタノール溶液 （9 5 lmg) を加え窒素雰囲気下、 6 5でで 6時間加熱し た。 室温に戻して水を加えた後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗った 後、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：'酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製し、 黄色の油 状物として 3—プロモ一 1 0—プロピル一 7 , 8 , 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン— 6—力ルボン酸メチル （ 8 3 5mg) を得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.92 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.40-1.70 (4H, m) , 2.40-2.6 - 5 (2H, m)， 3.30-3.60 (4H, m) , 3.78 (3H, s), 7.40 (1H， d, J=2.7 Hz), 7.61 (1H, s)， 8.06 (1H, d， J=2.7 Hz).
参考例 7
3—プロモー 1 0—プロピル一 7， 8, 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [2, 3— b] 7 ゾシン— 6—カルボン酸メチル （8 2 Omg) 、 4 - ( 2—ブトキシエトキシ) フエ ニルホウ酸 （ 74 8mg) 、 炭酸力リウム （8 6 8 mg) のトルエン （1 5m l ) 、 エタノール （1. 5m l ) 、 水 （1. 5m l ) の懸濁液をアルゴン雰囲気下で 3 0分 攪拌した後テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 4 Omg) を加えてァ ルゴン雰囲気下、 1 1 5 °Cで 6時間加熱した。 放冷した後水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を 減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢 酸ェチル- 1 9： 1→へキサン：酢酸ェチル =4： 1 ) で精製し黄色の油状物として 3— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1 0—プロピル— 7， 8， 9， 1 0—テト ラヒドロピリ ド [2， 3— b] ァゾシン一 6—カルボン酸メチル （8 7 Omg) を得た
' H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.91-0.98 (6Η, m) , 1.33-1.73 (8H， in), 2.50-2.70 (2H , m), 3.35-3.60 (6H, m) , 3.78—3.82 (5H, m) , 4.15 (2H, t， J=4.8 Hz), 6.97 (2H， d, J-8.7 Hz), 7. 1 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.51 (1H, d， J = 2.7 Hz), 7.79 (1H， s)， 8.31 (1H, d, J=2.7 Hz).
参考例 8 ,
3 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1 0—プロピル— 7, 8 , 9, 1 0— テトラヒドロピリ ド [ 2 , 3— b] ァゾシン一 6—力ルボン酸メチル （ 8 5 0 mg) の
THF ( 3 0m l ) 、 メタノール （3 0m l ) 溶液に、 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 (7. 5m l ) を加えて、 ' 9 0でで 3時間加熱した。 0 に冷却した後水を加え、 1 N 塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をへキサンで洗って、 黄色 の結晶として 3— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1 0—プロピル _ 7，
8 , 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [ 2 , 3— b ] ァゾシン一 6—力ルポン酸 （ 7 3 9m g) を得た。
m.p. 123.0-125.0 V .
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.90-0.99 (6H, ηι) , 1.33-1.73 (8H, m)， 2.55-2.65 (2H , m), 3.35-3.60 (6Η, m)， 3.80 (2H, t， J = 5.1 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, d， J-2.4 Hz), 7.91 (1H, s), 8.33 (1H， d, J = 2.4 Hz).
元素分析 C26H34N204 Calcd. C， 71.21 ； H, 7.81 ； N, 6.39 ； Found. C, 71.17 ； H , 7.90 ； N, 6.10. ' 参考例 9
チォシアン酸カリウム （ 1 1 9. 2 g) 、 ジヒドロキシアセトン二量体 （7 3. 9 g ) 、 プロピルアミン塩酸塩 （ 1 0 0 g) の混合物を酢酸 （8 9m l ) 、 1ーブタノ一 ル （ 5 9 0m l ) の混合溶液に少しずつ加えた。 室温で 1日撹拌した後、'水 （1 1 8 m 1 ) を加えて 3 0分撹拌した。 析出した固体を濾取し、 さらに水 （1 8 0m l ) で 2回、 へキサンで 1回洗った。 得られた固体を減圧下で乾燥し、 無色の結晶として 5 ーヒドロキシメチル— 2—メルカプト一 1—プロピルイミダゾール （7 1. 2 g) を 得た。
1 H-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.87 (3Η, t， J=7.4 Hz), 1.61-1.79 (2H, m)， 3.91 (2H ， t， J=7.4 Hz), 4.32 (2H， s)， 5.26 (1H, br), 6.79 (1H, s)， 11.95 (1H, s). 元素分析 C7H, 2N20S-0.25H20 Calcd. C, 47.57 ； H, 7.13 ； N, 15.85 ； Found. C, 4 7.22 ； H, 6.94 ； N， 15.99.
参考例 1 0
5. 0M硝酸 （3 7 Om l ) に亜硝酸ナトリウム （1. 1 4 g) を加えた後、 0 °Cに おいて 5—ヒドロキシメチルー 2—メルカプト— 1—プロピルイミダゾール （7 1. 0 g) を少しずつ加えた。 室温に戻して 2時間攪拌した後、 水 （ 2 0 0 m l ) を加え た。 0°Cにおいて炭酸カリウムを加えて中和した後、 減圧下で溶媒を留去した。 エタ ノールを加えて不溶物を濾去した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣にメタ ノール—酢酸ェチルを加えた後、 塩基性シリカゲルを加えた。 この混合物を塩基性シ リカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一酢酸ェチル = 1 ： 8) によって精 製し、 得られた固体をジィソプロピルェ一テル一酢酸ェチルから再結晶して、 褐色の 結晶として 5—ヒドロキシメチルー 1—プロピルイミダゾ一ル （3 3. 6 g) を得た
'H-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.96 (3Η, t, J-7.4 Hz), 1.76-1.94 (2H， ra), 3.97 (2H ， t, J=7.2 Hz), 4.63 (2H， s), 6.97 (1H, s)， 7.48 (1H, s).
参考例 1 1
5—ヒドロキシメチルー 1一プロピルイミダゾール （3 3. 0 g) に塩化チォニル （ 8 0m l ) を 0°Cにおいて少しずつ加えた後、 窒素雰囲気下、 9 Ot:で 3 0分加熱し た。 室温に戻した後、 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 メタノールに溶かし て再度減圧下で溶媒を留去した。 得られた固体を酢酸ェチルから再結晶して、 無色の 結晶として 5—クロロメチル— 1 _プロピルイミダゾ一ル塩酸塩 （43. 8 g) を得 た。
1 H-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.92 (3Η, t， J=7.4 Hz)， 1.84-1.95 (2H， m) , 4.18 ( 2H, t， J=7.2 Hz), 5.04 (2H, s), 7.82 (1H, s)， 9.24 (1H, s).
参考例 1 2
4—アミノチオフエノ一ル (2. 5 g) を水 （2. 5m l ) およびイソプロパノール (1 0m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （ 5. 5m l ) を加えた後、 — 1 5〜一 1 0°Cに冷却した。 5— (クロロメチル） — 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ル塩酸塩 (3. 9 g) の水 （2. 5m 1 ) 溶液を一 1 5〜一 1 0°Cで滴下し、 同温度で 1時間 撹拌した。 イソプロパノールを減圧留去した後、 メチルイソプチルケトン (2 5m l ) を加え、 有機層を水で洗浄した。 有機層に活性炭 （0. l g) を加え、 室温で 1 0 分間撹拌した。 有機層を濃縮し、 メチルイソプチルケトン （30m l ) に溶解した。 別にジ— p -トルオイル一 (D) 一酒石酸 （7. 7 g) をトルエン (90m l ) 、 メ チルイソブチルケトン (60m l ) の混液に溶解し、 水 （3. 6m l ) を加えた。 つ いで上記のメチルイソプチルケトン溶液を 2時間かけてゆつくり滴下した。 1時間撹 拌した後、 30 %過酸化水素水 （6. 8 g) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 メタ ノール (30m l ) を加え、 50 で 8時間撹拌した。 水 (30m l ) を加え、 室温 で 5時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 水 （30m l ) で洗浄して、 （―） 一 4 ― { [ ( 1一プロピル一 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル) メチル]スルフィニル } フエ ニルアミン · ジ一 p—トルオイル—D—酒石酸塩 · 1水和物 （7. 1 g) を得た。 m.p. 134-136 °C
参考例 1 3 .
N—イソブチルー 2—ピロリ ドン （ 1. 28 g) にメタンスルホン酸水溶液 （3.5 g /4.7m l ) を加えて 1 3 0°Cで 3日間還流した。 室温に戻した後、 炭酸ナトリゥム ( 1. 9 2 g) をゆっくりと加えた。 この溶液を 5—ブロモ— 2—クロ口ニコチンァ ルデヒド （ 1. 0 g) 、 炭酸ナトリウム （ 1. 5 6 g) の DMS O ( 1 3m l ) 懸濁液 に 9 0°Cにおいて滴下し、 そのまま 4時間攪拌した。 0°Cに冷却して水を加えた後、 6 N塩酸 （5m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗つ て硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 溶媒を減圧下で留去した。 そのまま DMF (2 0m l ) に溶かした後、 炭酸力リウム （ 1. 2 5 g) 、 ョードメタン （0. 5 7m l ) を加えて、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 水を加えた後、 酢酸エヂルで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で 留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 2 : 1 →へキサン：酢酸ェチル = 4： 1 ) で精製し、 黄色の油状物として 4_ [ ( 5—プロモ 一 3—ホルミルピリジン一 2—ィル) '(イソプチル） ァミノ] ブタン酸メチル ( 7 6 3mg) を得た。
' H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.82 (6Η, d， J=6.6 Hz), 1.88-2.04 (3H, m)， 2.27 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.28 (2H, d， J=7.5 Hz)， 3.51 (2H, t， J=7.5 Hz), 3.64 (3H, s), 8.02 (1H， d, J=2.7 Hz), 8.32 (1H, d， J-2.7 Hz), 9.89 (1H, s) .
参考例 1 4
4— [ (5—プロモー 3—ホルミルピリジン一 2—ィル） (イソプチル） ァミノ] ブ タン酸メチル ( 7 5 Omg) の炭酸ジメチル (2 0m l ) 溶液に 2 8 %ナトリゥムメ トキシドメ夕ノール溶液 （8 1 Omg) を加え窒素棼囲気下、 5 0でで 2時間加熱し た。 室温に戻して水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗つ た後、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1→へキサン：酢酸ェ チル = 6 : 1 ) で精製し黄色の油状物として 3—プロモー 9一イソブチルー 8 , 9—ジ ヒドロ一 7 H—ピリ ド [2， 3 _ b] ァゼピン一 6—力ルボン酸メチル （6 54mg) を得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.90 (6Η， d， J-6.6 Hz), 2.01-2.13 (1H, m) , 2.83 (2H, t, J-3.9 Hz), 3.38 (2H, t, J=4,5 Hz), 3.52 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.80 (3H, s), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H， d, J=2. Hz), 8.08 (1H， d, .J-2.4 Hz).
参考例 1 5
3—ブロモ一 9—イソプチルー 8， 9—ジヒドロ一 7 H—ピリ ド [ 2 , 3 - b] ァゼピ ン— 6—カルボン酸メチル ( 6 4 0 mg) 、 4 - (2—ブトキシェトキシ) フエニル ホウ酸 （5 8 3mg) 、 炭酸カリウム （6 7 8 mg) のトルエン （1 5m l ) 、 エタ ノール （1. 5m l ) 、 水 （1. 5m l ) の懸濁液をアルゴン雰囲気下で 3 0分攪拌 後、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム ( 1 1 Omg) を加えてアルゴン 雰囲気下、 1 1 5 °Cで 6時間加熱した。 放冷後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル ==
1 9： 1→へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し黄色の油状物として 3— [4— (2 ーブ卜キシエトキシ) フェニル] _ 9一イソブチル— 8 , 9—ジヒドロ一 7 H—ピリ ド [ 2 , 3 - b] ァゼピン一 6—カルポン酸メチル ( 7 4 0 m g ) を得た。
1 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.91-0.96 (9H， m) , 1.30-1.45 (2Η, m) , 1.55-1.70 (2Η, m), 2.05-2.20 (1Η, m) , 2.86 (2H， t, J=4.5 Hz), 3.44 (2H, t， J=5.1 Hz), 3.55 (2H， t, J-6.3 Hz), 3.60 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.79-3.82 (5H, m) , 4.16 (2H, t， J = 4.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.65 (1H, s)， 7.70 ( 1H, d, J=2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J-2.4 Hz).
参考例 1 6
3— [4— ( 2—ブトキシェ卜キシ) フエニル] 一 9一イソブチル一 8， 9—ジヒドロ 一 7 H—ピリ ド [ 2 , 3— b] ァゼピン一 6—カルボン酸メチル (7 2 Omg) の TH F (2 5m l ) 、 メタノール (2 5m l ) 溶液に、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 ( 6. 4m l ) を加えて、 9 0 °Cで 3時間加熱した。 0°Cに冷却後、 水を加え 1 N塩酸で中 和した。 酢酸ェチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗った後、 硫酸マグネシウムで 乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をへキサンで洗って、 黄色の結晶 として 3— [4 - ( 2一ブトキシエトキシ) フエニル] 一 9—イソブチル— 8, 9—ジ ヒドロ一 7 H—ピリ ド [2, 3— b] ァゼピン一 6—力ルポン酸 （ 6 54 m g ) を得た m.p. 114.0-116.0 °C
'Η-丽 R (300MHz, CDC13) δ 0.86-0.96 (9H, m)， 1.34-1.46 (2H， m) , 1.57-1.66 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m) , 2.83-2.93 (2H, m) , 3.45-3.48 (2H, m)， 3.55 (2H, t, J二 6.6 Hz), 3.62 (2H， d, J=7.5 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.1 H z), 7.00 (2H， d, J=9.0 Hz), 7.44 (2H， d， J=9.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 7 .75 (1H， s), 8.35 (1H， d， 1=2.4 Hz).
元素分析 C20H34N204 Calcd. C， 71.21 ； H, 7.81 ； N, 6.39 ； Found. C, 70.91 ； H , 7.87 ； N, 6.07.
実験例 '
(1) ヒト C CR 5ケモカインレセプターのクローニング
ヒト脾臓 cDNAからP CR法でC CR 5遺伝子のクロ一ニングを行った。 0. 5 ng の脾臓 cDNA (東洋紡， QU I CK— Clone cDNA) を錡型とし、 Samson らが報 告 (Biochemistry 3 5 ( 1 1 ) , 3 3 6 2 - 3 3 6 7 ( 1 9 9 6 ) ) している C CR 5遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット .
WO 9 9/3 2 1 0 0の実験例 （ 1 ) に記載の配列番号： 1 〔配列の長さ ： 3 4 ；配 列の型：核酸；鎖の数：一本鎖； トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成 DNA) と
WO 9 9/3 2 1 0 0の実験例 （ 1 ) に記載の配列番号： 2 〔配列の長さ ： 3 4 ；配 列の型：核酸；鎖の数：一本鎖； トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成 DNA] を
各 2 5pmol ずつ添加し、 TaKaRa EX Taq (宝酒造） を使用して、 P CR反応を DN Aサーマルサイクラ一 4 8 0 (パーキンエルマ一) にて行った (反応条件： 9 5でで 1分間、 6 0°Cで 1分間、 7 5°Cで 5分間を 3 0サイクル） 。 その p CR産物をァガ ロースゲル電気泳動し、 約 l . Okb の DNA断片を回収した後、 Original T A Cloni ng Kit (フナコシ） を用いて、 CCR 5遺伝子をクロ一ニングした。
(2) ヒト CCR 5発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素 Xbal (宝酒造） と BamHI (宝酒造） で消化 した後、 ァガロースゲル電気泳動して約 1. Okb の DNA断片を回収した。 その DN A断片と Xbalと BamHI で消化した動物細胞用発現プラスミド pcDNA3. 1 (フナ コシ） を混合し、 DNA Ligation Kit Ver. 2 (宝酒造） で連結して、 大腸菌 J M 1 09のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換することでプラスミド pCKR 5を 得た。
(3) ヒト C CR 5発現用プラスミドの CHO— K 1細胞への導入と発現
1 0 %ゥシ胎児血清 (ライフテックオリエンタル) を含むハム F 1 2培地 （日本製 薬） を用いてティッシュカルチヤ一フラスコ 7 50ml (べクトンディキンソン) で生 育させた CHO— K 1細胞を 0.5 g/L トリプシン一 0.2 g/L EDTA (ライ フテックオリエンタル） で剥がした後、 細胞を P B S (ライフテックオリエンタル) で洗浄して遠心 （l O O Orpm, 5分） し、 PB Sで懸濁した。 次に、 ジーンパルサー (バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入した。 即ち 、 0.4 cm ギャップのキュべッ卜に 8 X 1 06 細胞と 1 0 / g のヒト CCR 5発現用 プラスミド CKR 5を加え、 電圧 2 5kV、 キャパシタンス 9 60 F 下でエレ クトロポレーシヨンした。 その後、 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地に細胞 を移し、 24時間培養後、 再び細胞を剥がして遠心し、 次に、 ジエネティシン （ライ フテックオリエンタル) を 5 00 g /mlになるように加えた 1 0 %ゥシ胎児血清を 含むハム F 1 2培地で懸濁し、 1 04 細胞 Zmlとなるように希釈して 96ゥエルプレ —ト (べクトンディキンソン) に播種して、 ジエネティシン耐性株を得た。
次に、 得られたジエネティシン耐性株を 96ゥエルプレート (べクトンディキンソ ン） で培養した後、 耐性株の中から C CR 5発現細胞を選択した。 即ち、 200pMの 〔1 2 5 1〕 -RANTE S (アマ一シャム) をリガンドとして添加したアツセィバ ッファー （0.5 %B SA, 2 OmM HE P E S (和光純薬， pH 7. 2 ) を含むハム F 1 2培地） 中で室温にて 40分間結合反応を行い、 氷冷した PB Sで洗浄後、 1M Na〇Hを 50 a 1/ゥエルで添加し撹拌して、 ァーカウンターで放射活性を測定する ことで、 リガンドが特異的に結合した細胞、 C CR 5/CHO株を選択した。
(4) C CR 5拮抗作用に基づく化合物の評価
96ウェルマィクロプレートに 5 X 1 04 細胞 ウエルで C C R 5ZCHO株を播 種し、 24時間培養して培地を吸引除去後、 試験化合物 （1 //M) 含んだアツセィバ ッファ一を各ゥエルに加え、 リガンドである C1 2 5 I〕 -R ANTE S (アマ一シ ャム) を 1 0 OpMになるように添加後、 室温で 40分間反応した。 次に、 アツセィバ ッファ一を吸引除去後、 冷却した P B Sで 2回洗浄した。 次に、 2 00 i 1 のマイク 口シンチ— 20 (パッカード） を各ゥエルに加え、 トップカウント （パッカード） で 放射活性を計測した。
上記の方法に従って、 試験化合物の CCR 5結合阻害率を測定した。 結果を表 1に 示す。
〔表 1〕
化合物番号 結合阻害率 （％)
94
2 93
3 1 00
4 1 00
製剤例 1 カプセル剤
(1) (S) - 3 - [4— (2—ブ卜キシェトキシ) フエニル] 一 1 0—イソブ チ ルー N— [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スル フィニル] フエニル] — 7, 8, 9, 1 0—テトラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン — 6—カルポキサミド 40mg
( 2 ) ラクト一ス 6 1 mg (3) 微結晶セルロース 1 8mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
1カプセル （内容物） 1 2 Omg
(1) 、 （2) 、 (3) および (4) を混和した後、 ゼラチンカプセルに封入する。 製剤例 2 カプセル剤 '
(1) (S) - 3 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1 0—プロピル—
N— [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィ ニル] フエニル] - 7, 8, 9, 1 0—テ卜ラヒドロピリ ド [ 2 , 3 - b] ァゾシン一 6 一力ルポキサミド 4 Omg
(2) ラクト一ス 6 1 m g
(3) 微結晶セルロース 1 8 m g
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 m g
1カプセル (内容物) 20 m g
(1) 、 (2) 、 (3) および (4) を混和した後、 ゼラチンカプセルに封入する。 製剤例 3 錠剤
( 1 ) (S) — 3— [4 - ( 2一ブトキシエトキシ) フエニル] 一 1 0—イソブチル -N- [4一 [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフ ィニル] フエニル] 一 7， 8 , 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [ 2 , 3 - b] ァゾシン一 6一力ルポキサミ ド 4 Omg
( 2 ) マンニト一ル 5 1. 2 m g
(3) 微結晶セルロース 1 8mg
(4) ヒドロキシプルピルセルロース 3. 6 mg
(5) クロスカルメロースナトリウム 6mg
(6) ステアリン酸マグネシウム 1. 2mg
1錠 1 20 m g
(1) 、 （2) 、 (3) および （4) を混和、 顆粒化する。 この顆粒に （5) および (6) を加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例 4 錠剤
(1) (S) 一 3— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 0—プロピル一 N [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィ ニル] フエニル] 一 7， 8， 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [ 2， 3— b ] ァゾシン一 6 一力ルポキサミド 40 mg
( 2 ) マンニトール 5 1. 2 mg
(3) 微結晶セルロース 1 8 m g
(4) ヒドロキシプルピルセルロース 3. 6 m g
(5) クロスカルメロースナトリウム 6 m g
(6) ステアリン酸マグネシウム 1. 2 m g
1錠 1 20 mg
、 （2) 、 (3) および （4) を混和、 顆粒化する。 この顆粒に （5) および を加えて錠剤に加圧成型する。 産業上の利用性
本発明の式 （ I ) で表される化合物またはその塩は、 強い C CR 5拮抗作用を有し 、 かつ水に対する溶解度が向上しているので、 ヒトにおける種々の H I Vの感染症、 例えば A I D Sの予防ならびに治療のために有利に使用できる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000107_0001
[式中、 R1 は置換されていてもよい 5または 6員環を、 R3 は水素原子、 置換され ていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、 Z 1 はさらに置換されていてもよい 5または 6員の芳香環を、 Z2 は一 Z2 a — W1 — Z 2 b 一 (Z 2 a および Z 2 b はそれぞれ 0， S (O) m (mは 0、 1または 2を示す) 、 置換されていてもよいイミノ基または結合手を、 W1 は置換されていてもよいアル キレン鎖、 置換されていてもよいアルケニレン鎖または結合手を示す） で表される基 を、 nは 0ないし 4の整数を、 Yは〇、 S (O) p (pは 0、 1または 2を示す） 、 CH2 または NR4 (R4 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換され ていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示す） を、 R2 は （1 ) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されてい てもよぃァミノ基、 (2) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子または 酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化さ れていてもよい含窒素複素環基、 （3) 式：
Figure imgf000107_0002
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成してい てもよく、 R5 および R6 はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されて いてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R5 および R6 は互 いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい） で表される基、 (4) 置換されていてもよいアミジノ基または （5) 置換されていてもよいグァニジ ノ基を示す] で表される化合物またはその塩。 '
2. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
3. R 1 がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリジン 、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホ リン、 チオモルホリンまたはテトラヒドロピランである請求項 1記載の化合物。
4. R1 が置換されていてもよいベンゼンである請求項 1記載の化合物。
5. nが 2である請求項 1記載の化合物。
6. Z 1 が （1) ハロゲン原子、 （2) ハロゲン原子で置換されていてもよい C丄 一 4 アルキル基および （3) ハロゲン原子で置換されていてもよい Cェ _ 4 アルコキシ 基から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼンである請求項 1記載の化合物 。
7. Z 1 がメチル基またはトリフルォロメチル基で置換されていてもよいベンゼンで ある請求項 1記載の化合物。
8. Z 2 が— Z 2 a -W2 — Z 2 b — [Z 2 a および Z 2 b はそれぞれ 0、 S (0)m ( mは 0、 1または 2を示す） 、 置換されていてもよいイミノ基または結合手を示し、 W2 は置換されていてもよいアルキレン鎖を示す] で表される基である請求項 1記載 の化合物。
9. Z2 が _CH2 —、 - CH (OH) 一または一 S (〇）m — CH2 — (mは 0、 1 または 2を示す） で表される基である請求項 1記載の化合物。
1 0. Z 2 が— S (0)m — CH2 — (mは 0、 1または 2を示す） で表される基であ る請求項 1記載の化合物。
1 1. R2 が （1) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォ キシド化されていてもよいアミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構成原子とし て硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化ま たはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、 （3) 置換されていてもよいアミ ジノ基または （4) 置換されていてもよいグァニジノ基である請求項 1記載の化合物
1 2. R2 が置換されていてもよいアミノ基、 または置換されていてもよく、 環構成 原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基である請 求項 1記載の化合物。
1 3. R2 が式— NRR' (Rおよび R' はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭 化水素基または置換されていてもよい脂環式複素環基を示す） で表されるである請求 項 1記載の化合物。
14. R2 が置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基である請求項 1記載の化合 物。
1 5. R2 が置換されていてもよいイミダゾリル基または置換されていてもよいトリ ァゾリル基である請求項 1記載の化合物。
1 6. R 1 がそれぞれ置換基としてハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 Ci — 6 アルキル、
C！ _ 6 アルコキシ、 C 1 一 6 アルコキシ一 C！ ― 6 アルキルまたは C ― 6 アルコキ - C！ 一 6 アルコキシを有していてもよいベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリジ ン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 ピロリジン、 ピペリジン、 ピぺラジン、 モル ホリン、 チオモルホリンまたはテトラヒドロピランを、
Yを含む環が環構成原子として酸素原子、 窒素原子または酸化されていてもよい硫 黄原子を有していてもよく、 置換基として置換されていてもよいアルキル、 置換され ていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい複 素環基またはホルミルを有していてもよい 7ないし 1 0員環を、
Z 1 が （ 1 ) ハロゲン原子、 （2) ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci — 4 アルキル基および （3) ハロゲン原子で置換されていてもよい C ― 4 アルコキシ基 から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼンを、
Z 2 がー Z 2 a -W1 一 Z 2 b _ [Z 2 a および Z 2 b はそれぞれ〇、 S (〇）m (m は 0、 1または 2を示す） 、 Cェ — 4 アルキル基で置換されていてもよいイミノ基ま たは結合手を示し、 は結合手またはそれぞれ置換基として C i ― 6 アルキル、 水 酸基、 ヒドロキシィミノ、 ― 6 アルコキシィミノ有していてもよい _ 4 アルキ レン鎖または C2 _ 4 アルケニレン鎖を、
R2 がじェ _ 4 アルキル基で置換されていてもよいアミノ基または環構成原子とし て硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよく、 C i — 4 アルキル基で置換され ていてもよい含窒素複素環基である請求項 1記載の化合物。 .
1 7. 式：
Figure imgf000110_0001
[式中、 R 1 a は （C — 6 アルコキシ— C 1 ― 6 アルコキシ) フエニルを、 R2 a は
(1) N- C！ ― 6 アルキル一 N—テトラヒドロビラニルァミノ、 (2) 置換されてい てもよい C丄 ― 6 アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルまたは (3) 置換され ていてもよい C ― 6 アルキルで置換されていてもよいトリァゾリルを、 R 3 は水素 原子、 置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級アルコキ シ基を、 Ya は (1) 酸素原子 (2) S (O) p ( pは 0、 1または 2を示す) (3) CH 2 または （4) 置換基としてホルミル、 置換されていてもよい C i _ 6 アルキル、 置換 されていてもよい C2 _ 6 アルケニル、 置換されていてもよいァリ一ル、 置換されて いてもよい複素環基、 置換されていてもよいァリールメチルまたは置換されていても よい複素環メチルを有していてもよいイミノ基を、 n' は 1、 2または 3を、 na は 0 または 1を、 Z 2 a は結合手、 S、 3〇または3〇2 を示す] で表される化合物または ' その塩。
1 8. Z 2 a が S Oである請求項 1 7記載の化合物。
1 9. Z 2 a の立体配置が （S) の SOである請求項 1 8記載の化合物。
20. Ya が置換基としてホルミル、 置換されていてもよい _ 6 アルキル、 置換 されていてもよい d _ 6 アルケニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されて いてもよい複素環基、 置換されていてもよいァリ一ルメチルまたは置換されていても よい複素環メチルを有していてもよいィミノ基である請求項 1 7記載の化合物。
2 1. (S) 一 3— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 0—イソブチル -N- [4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフ ィニル] フエニル] 一 7， 8, 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン一 6一力ルポキサミド。
22. (S) - 3 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 0—プロピル一 N [4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ル _ 5—ィル） メチル] スルフィ ニル] フエニル] — 7, 8， 9， 1 0—テトラヒドロピリ ド [2, 3— b] ァゾシン一 6 一力ルポキサミド。
Figure imgf000111_0001
(式中、 各記号は請求項 1記載と同意義） で表される化合物、 その塩またはその反応 性誘導体と、 式：
Figure imgf000112_0001
(式中、 Z 1 および Z 2 は請求項 1記載と同意義であり、 R 2 " は （1 ) 置換されて
'いてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよいアミノ基、 （2 ) 置換 されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく
、 窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよい含窒素複素環基または （3 ) 式：
Figure imgf000112_0002
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成してい てもよく、 R 5 および R 6 はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されて いてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 5 および R 6 は互 いに結合して隣接する燐原子とと に環状基を形成していでもよい） で表される基を 示す） で表される化合物またはその塩とを縮合反応に付し、 所望により、 脱保護反応 、 酸化 ·還元反応および/または四級化反応に付すことを特徴とする式：
Figure imgf000112_0003
(式中、 R 2 は上記と同意義であり、 他の記号は請求項 1記載と同意義である） で 表される化合物またはその塩の製造法。
Figure imgf000113_0001
[式中、 R1 は置換されていてもよい 5または 6員環を、 R3 は水素原子、 置換され ていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、 Z 1 はさらに置換されていてもよい 5または 6員の芳香環を、 Z 2 は Z 2 a -W1 - Z 2 b _ (Z 2 a および Z 2 b はそれぞれ 0， S (〇) m (mは 0、 1または 2を示す） 、 置換されていてもよいイミノ基または結合手を、 W1 は置換されていてもよいアルキ レン鎖、 置換されていてもよいアルケニレン鎖または結合手を示す） で表される基を 、 nは 1ないし 4の整数を、 Yは 0、 S (O) p (pは 0、 1または 2を示す） 、 C H2 または NR4 (R4 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されて いてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示す） を、 R2 は （1) 置換されていてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていて もよぃァミノ基、 （2) 置換されていてもよく、 環構成原子として硫黄原子または酸 素原子を含有していてもよく、 窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化され ていてもよい含窒素複素環基、 （3) 式：
Figure imgf000113_0002
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、 燐原子はホスホニゥム塩を形成してい てもよく、 R5 および R6 はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されて いてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R5 および R6 は互 いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい） で表される基、 (4) 置換されていてもよいアミジノ基または （5) 置換されていてもよいグァニジ ノ基を示す] で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。 2 5. C CR拮抗剤で'ある請求項 24記載の医薬。
26. 〇〇1 が0〇1 5および Zまたは CCR 2である請求項 2 5記載の医薬。 2 7. C CRが C CR 5である請求項 2 5記載の医薬。
28. H I V感染症、 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血性 脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎 ·腎症、 動脈硬化または移植片対宿主病の予防 ·治療剤 である請求項 24記載の医薬。
29. H I Vの感染症の予防 ·治療剤である請求項 24記載の医薬。
30. A I D Sの予防 ·治療剤である請求項 24記載の医薬。
3 1. A I D Sの病態進行抑制剤である請求項 24記載の医薬。
32. H I V感染症、 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血性 脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎，腎症、 動脈硬化または移植片対宿主病の予防または治 療方法であって、 それを必要とする対象に請求項 1記載の化合物、 その塩またはその プロドラッグの有効量を投与することを特徴とする方法。
3 3. H I V感染症、 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 虚血性 脳細胞障害、 心筋梗塞、 腎炎 ·腎症、 動脈硬化または移植片対宿主病の予防 ·治療剤 を製造するための請求項 1記載の化合物.， その塩またはそのプロドラッグの使用。
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