WO2004069808A1

WO2004069808A1 - アクリルアミド誘導体、その製造法および用途

Info

Publication number: WO2004069808A1
Application number: PCT/JP2004/001181
Authority: WO
Inventors: Mitsuru Shiraishi; Masaki Seto; Katsuji Aikawa; Naoyuki Kanzaki; Masanori Baba
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2004-08-19
Also published as: US20060160864A1; EP1593673A1

Description

明細書アクリルアミド誘導体、その製造法および用途技術分野

本発明は、 CCR拮抗作用、特に C CR 5拮抗作用を有する新規環状化合物およびその用途に関する。背景技術

近年、 A I D S (後天性免疫不全症候群）の治療法として H I V (ヒト免疫不全ゥィルス）プロテアーゼ阻害剤が開発され、従来から使用されてきた 2つの H I V逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、 A I D Sの治療が格段に進歩したが、 A I D S撲滅のためには未だ十分とは言えず、さらに別の作用機構に基づく新しい抗 A I D S薬の開発が望まれている。

H I 標的細胞に侵入する際のレセプタ一として、 CD 4が以前から知られているが、最近になってマクロファージ指向性 H I Vのセカンドレセプタ一として C CR 5、 T細胞指向性のセカンドレセプタ一として CXCR4と呼ばれる 7回膜貫通型で Gタンパク質共役型ケモカインレセプ夕一がそれぞれ見い出されており、これらのケモカインレセプターが H I Vの感染成立 ·伝播に必須の役割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴露にもかかわらず H I V感染に抵抗性を示したヒトは、その C C R 5遺伝子がホモに欠失した変異をもっていたとの報告もある。したがって、 CCR 5拮抗物質は、新しい抗 H I V薬となることが期待され、 CCR 5拮抗作用を有する新規ァニリド誘導体を合成した例が、下記の特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3などの特許出願に記載されているが、現在までに CCR 5拮抗物質が A I D S の治療薬として商品化された例は未だ報告されていない。また、下記の特許文献 4には CCR 5拮抗作用を有する化合物が A I D Sの予防治療薬'として有用であることが記載されているが、当該化合物は、本願の化合物とは構造が異なる,

特許文献 1 ：国際公開第 99Z32 1 00号パンフレット

特許文献 2 ：特願平 1 0— 2 34388号公報

特許文献 3 特願平 1 0— 36 3404号公報

特許文献 4 :特開 20 0 1— 026 5 8 6号公報発明の開示

本発明は、 CCR拮抗作用、特に C CR 5拮抗作用に基づき、 H I V感染症、特に A I D Sの予防 ·治療薬として有用な新規二環性化合物を提供するものである。

本発明者らは、 CCR 5拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記式 ( I) で表わされる化合物またはその塩（以下、化合物（ I ) と称することがある）が、 CCR拮抗作用、特に優れた C CR 5拮抗作用を示すなどの臨床上望ましい医薬効果を有することを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、 .

[式中、 R¹ は置換されていてもよい 5または 6員環を、 R³ は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、 R⁷、 R⁸ はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、 Z ¹ はさらに置換されていてもよい 5または 6員の芳香環を、 Z² は一Z ^{2 a} -W¹ - Z ^{2 b} 一 ( Z ^{2 a} および Z ^{2 b} はそれぞれ 0， S (O) m (mは 0、 1または 2を示す）、置換されていてもよいイミノ基または結合手を、 W¹ は置換されていてもよいアルキレン鎖、置換されていてもよいアルケニレン鎖または結合手を示す）で表される基を、 X は C'R (Rは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいァシル基示すかまたは隣接の R⁴ と 5または 6員環脂環式複素環基を形成していてもよい）または Nを、 R⁴ は NR⁵ R⁶ (

R⁵ 、 R⁶ はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示す）を示すか、または R⁵ と R⁶ が結合し NR⁵ R⁶ で置換されていてもよい複素環基を示し、； ² は（1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 式：

(a)

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R⁹ および R^{1 0} はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R⁹および R^{i Q}は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、

(4) 置換されていてもよいアミジノ基または（5) 置換されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物またはその塩、

(2) 上記（1) 記載の化合物のプロドラッグ、

(3) R ¹ がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピランである上記（1) 記載の化合物、

(4) R ¹ が置換されていてもよいベンゼンである上記（1) 記載の化合物、

(5) NR⁵ R⁶ が置換されていてもよい複素環基である上記（1) 記載の化合物、 (6) Z ¹ が（1 ) ハロゲン原子、（2) ハロゲン原子で置換されていてもよい d ― 4 アルキル基および（3) ハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₄ アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼンである上記（1 ) 記載の化合物、

(7) Z ¹ がメチル基またはトリフルォロメチル基で置換されていてもよいベンゼンである上記（1 ) 記載の化合物、

(8) Z ² が— Z ^{2 a} -W² 一 Z ^{2 b} — [Z ^{2 a} および Z ^{2 b} はそれぞれ 0、 S (0)_n (mは 0、 1または 2を示す）、置換されていてもよいイミノ基または結合手を示し

、 W² は置換されていてもよいアルキレン鎖を示す] で表される基である上記（1 ) 記載の化合物、 '

(9) Z ² がー CH₂ —、 - CH (OH) 一または— S (0)_m — CH₂ — (mは 0、 1または 2を示す）で表される基である上記（1 ) 記載の化合物、

(1 0) Z ² がー S (〇）_m — CH₂ — （mは 0、 1または 2を示す）で表される基である上記（1 ) 記載の化合物、

(1 1) R² が（1 ) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 置換されていてもよいァミジノ基または（,4) 置換されていてもよいグァニジノ基である上記（1 ) 記載の化合物、

(1 2) R² が置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基である上記（1 ) 記載の化合物、

( 1 3) R² が式— NRR' (Rおよび R' はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい脂環式複素環基を示す）で表されるである上記（1) 記載の化合物、 (14) R² が置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基である上記（1) 記載の化合物、

(1 5) R² が置換されていてもよいイミダゾリル基または置換されていてもよいトリアゾリル基である上記（ 1) 記載の化合物、

(1 6) R ¹ がそれぞれ置換基としてハロゲン、ニトロ、シァノ、 Ci — ₆ アルキル C J _ ₆ アルコキシ、 C！一 ₆ アルコキシ一 d _ 6 アルキルまたは Cェ ― 6 アルコキシー _ ₆ アルコキシを有していてもよいベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピラン、 Z ¹ が（1) ハロゲン原子、 (2) ハロゲン原子で置換されていてもよい C 一 ₄ 7ルキル基および（3) ハロゲン原子で置換されていてもよい C _ ₄ アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼン、 Z² が— z^{2 a} -w¹ - Z ^{2 b} - [Z ^{2 a} および z^{2 b} はそれぞれ 0、 S (〇）_m (mは 0、 1または 2を示す）、 Cェ _ ₄ アルキル基で置換されていてもよいイミノ基または結合手、 W¹ が結合手またはそれぞれ置換基として Cェ ― 6 アルキル、水酸基、ヒドロキシィミノ、 d _ ₆ アルコキシィミノ有していてもよい — ₄ アルキレン鎖または C₂ 一 ₄ アルケニレン鎖、 R² が Ci 一 ₄ アルキル基で置換されていてもよいアミノ基または環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよく、 — ₄ アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環基である上記（1) 記載の化合物、

[式中、 R¹ は — ₆ アルコキシ一 d ― _{6 ;}ァルコキシ）フエニルを、 R^{2 a} は (1) N- C - 6 アルキル一 N—テトラヒドロビラニルァミノ、（2) 置換されていてもよい ― 6 アルキルで置換されていてもよいイミ.ダゾリルまたは（3) 置換されていてもよい _ 6 アルキルで置換されていてもよいトリァゾリルを、 R "は NR

^{5 3} R ^{6 a} (R ⁵ R ^{6 a}が結合し NR^{5 a}R^{6 a}で置換されていてもよい複素環基を示す

) を、 X^aは CHまたは Nを、 n a は 0または 1を、 Z^{2 a} は結合手、 S、 SOまたは S〇₂ を示し、他の記号は前記と同意義である] で表される化合物またはその塩、

(1 8) Z ^{2 a} が SOである上記（1 7) 記載の化合物、

(1 9) Z^{2 a} の立体配置が（S) の SOである上記（1 8) 記載の化合物、

(20) R^{4 a}が置換されていてもよい 1—ピロリジニル基である上記（1 7) 記載の化合物、

(2 1) (S s ) - (2 E) - 3 - [4 ' - (2—プトキシェ卜キシ) —4— (3— メチルピロリジン一 1—ィル）一 1， 1，ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N- [4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、 (S s ) - (2 E) 一 3— [4， - ( 2—ブトキシェトキシ) 一 4一 [3— （ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] 一 1, 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルー N— [4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、（S s) 一 (2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ） —4— (3—カルポキシピロリジン一 1—ィル) — 1, 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] - 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル ] ァクリルアミドおよびそれらのジァステレオマー、

(22) (S s) — ( 2 E) — 3— [5— [4— （2—ブトキシエトキシ）フエニル ] — 2— [3— （ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4- [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミドおよびそのジァステレオマ一、 (S ) ― ( 2 E) 一 3— [5— [4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—ピロリジン一 1—ィルピリジン一 3—ィル] 一 2—メチル—N— [4— [ [ (1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、

(23) 式：

(式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体と、式：

2"

H₂N- Z— Z— R (Ill)

(式中、 R² " は（1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよい含窒素複素環基または（3) 式（ l a) で表される基を示し、他の記号は前記と同意義である）で表される化合物またはその塩とを縮合反応に付し、所望により、脱保護反応、酸化 ·還元反応および Zまたは四級化反応に付すことを特徴とする式：

(式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合物またはその塩の製造法、 (24) 式（ I ) で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグからなる医薬、 (25) CCR拮抗剤である上記（24) 記載の医薬、

(26) 〇 1 が〇じ1¾ 5およびノまたは CCR 2である上記（2 5) 記載の医薬、 (27) 〇〇1¾が〇〇1 5である上記（2 5) 記載の医薬、 (28) H I V感染症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎 '腎症または動脈硬化の予防 ·治療剤である上記（2 4) 記載の医薬、

(29) H I Vの感染症の予防 ·治療剤である上記（24) 記載の医薬、

(30) A I D Sの予防 ·治療剤である上記（24) 記載の医薬、

(3 1) A I D Sの病態進行抑制剤である上記（24) 記載の医薬、

(32) H I V感染症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎 ·腎症、動脈硬化または移植片対宿主病の予防または治療方法であって、それを必要とする対象に上記（1) 記載の化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徵とする方法、および

;(33) H I V感染症、 '慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎 ·腎症、動脈硬化または移植片対宿主病の予防 ·治療剤を製造するための上記（1) 記載の化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用等に関する。発明を実施するための最良の形態

上記式（ I ) 中、 R¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環基」の「 5または 6員環」としては、ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタンジェン、シク口へキサンジェンなどの 5または 6員の脂肪族炭化水素、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾ一ル、ォキサゾール、ィソチアゾール、ィソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾ一ルなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテ口原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、ィミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ビぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の非芳香族複素環などから水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも、「5または 6員環」としては、ベンゼン、フラン、チォフエン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（好ましく.は、 6員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。

R ¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環基」の「5または 6員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。

R ¹ の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましレ

R ¹ の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、 ' 直鎖状または分枝状の炭素数 1ないし 1 0のアルキル、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、プチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C _ ！。アルキル、好ましくは低級 — ₆ ) アルキルが挙げられる。該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチォール基（例、チオール、アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基 (例、ァミノ、モノ C i — ₄ アルキルァミノ、ジ — ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、ィミダゾルなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、 C i — ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノじ _ ₄ アルキル力ルバモイル、ジ〇ェ _ ₄ アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i ― ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、卜リフルォロェトキシなど) 、ノ、ロゲン化されていてもよい C i ― ₄ アルコキシ一 C ₁ ― ₄ アルコキシ (例、メ卜キシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシェトキシ、卜リフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ — ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 C i _ ₄ アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、ェタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

R ¹ の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃ _ ₇ シクロアルキルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チオール、 — ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノじェ — ₄ アルキルァミノ、ジ〇₁ ― ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾ一ルなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、 — ₄ アルコキシ力ルポニル、カルバモイル、モノ一 ₄ アルキル力ルバモイル、ジ C！ ― 4 アルキル力ルバモイルなど ) 、ハロゲン化されていてもよい C i ― ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、八ロゲン化されていてもよい C i ― ₄ アルコキシ一 C i ― 4 アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メ卜キシエトキシ、エトキシェトキシ、卜リフルォロメトキシェトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ 一 ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 d — ₄ アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、ェタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

R ¹ の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（1 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t 一プチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C i _ _x 。アルキル、好ましくは低級（C i — ₆ ) アルキルなどが挙げられる）；

( 2 ) .置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃ ― ₇ シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチェ二ル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリエル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラニルなどの 1または 2個のへテロ原子を含有する飽和の 5または 6員複素環基など（好ましくはテトラヒドロピラニルなど）；などが挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（a l lyl)、クロチル、 2—べンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2'ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級（ C ₂ _ 6 ) アルケニルなどが挙げられる）；

'( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 ーシクロへキセニル、 2 一シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）； -

( 5 ) 置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー d - ₄ アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

( 6 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2ないし 4のァルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプチリルなど）、炭素数 1ないし 4のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；

( 7 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げられ、

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシク口アルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァラルキル、（6 ) 置換されていてもよぃァシル、および（7 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C i ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ — ₄ アルキルァミノ、ジ C i ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾ一ルなどの 5または 6員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、 C！ _ ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ C ― ₄ アルキルカルバモィル、 C J _ ₄ アルキルカルバモィルなど ) 、ハロゲン化されていてもよい C i ― ₄ アルキル. (例、卜リフルォロメチル、メチル、ェチルなど) 、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど；好ましくはハロゲン化されていてもよい C i ― ₄ アルコキシ）、ホルミル、 C ₂ _ ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピォニルなど） , C！ _ 4 アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換されていてもよい 5または 6員の芳香族複素環'〔例、フラン、チォフェン、ピロ一ル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾ一ル、ォキサゾ一ル、イソチァゾ一ル、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環など；該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、チオール基、アミノ基、力ルポキシル基、ハロゲン化されていてもよい C！一 ₄ アルキル（例、卜リフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₄ アルコキシ（例、メトキシ、ェトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ ― ₄ アルカノィル (例、ァセチル、プロピオニルなど）、 C！ _ ₄ アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

R ¹ の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「I ¹ の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも

( 1 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C i — i 。アルキル、好ましくは低級（C i ₆ ) アルキルなどが挙げられる）；

( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃ ― ₇ シクロアルキルなどが挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいァラルキル (例えば、フエ二ルー C J 一 ₄ アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる) ；

( 4 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなど）が挙げられる）などが好ましく、

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3 ) 置換されていてもよいァラルキル、および（4 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例

、チオール、 C i — ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ C i— ₄ アルキルァミノ、ジ C i— ₄ アルキルアミノ、テトラヒドロピロ一ル、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾ一ルなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、一 ₄ アルコキシ力ルポニル、カルバモィル、モノ C i — ₄ アルキル力ルバモイル、ジじ _ ₄ アルキル力ルバモイルなど) 、ハロゲン化されていてもよい C i 一 ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、プトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C ― ₄ アルコキシ一 C！ _ ₄ アルコキシ (例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、卜リフルォロメトキシェトキシ、トリフルォ口エトキシエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ ― 4 アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）ゝ C J _ ₄ アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

R ¹ の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「尺¹ の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様な置換基を 1または 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（1 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e c —プチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C i ― ！ 0 アルキル、好ましくは低級（C i — ₆ ) アルキルなどが挙げられる）；

( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル (例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シク口へキシル、シク口へプチルなどの C ₃ _ ₇ シクロアルキルなどが挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（al ly l)、クロチル、 2—べンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級（ C ₂ — ₆ ) アルケニルなどが挙げられる）；

( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 ーシクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

( 5 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2ないし 4のァルカノィル (例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、ィソブチリルなど) 、炭素数 1ないし 4のアルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど) などが挙げられる）；

( 6 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、 /

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシク口アルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァシル、および（6 ) 置換されていてもよぃァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チオール、 C i — ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例

、ァミノ、モノ C i — ₄ アルキルァミノ、 C！一 ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 (例、カルポキシル、 C _: _ ₄ アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ C — ₄ アルキル力ルバモイル、ジ _ ₄ アルキル力ルバモイルなど ) 、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、プトキシ、トリフルォロメトキシ、卜リフルォロェトキシなど) 、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₄ アルコキシ一 C ₁ _ -₄ アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェ卜キシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシェトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ — ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど) , C i _ ₄ アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、ェタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。また、 R ¹ の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、ァミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ル、イミダゾールなどの 5または 6員環の環構成窒素原子から水素原子 1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など）を形成して.いてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有し: Γいてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など ) 、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C

！一 4 アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ〇 - 4 アルキルァミノ、ジ〇 ― ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ル、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルポキシル、 C i — ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ C

！ ― ₄ アルキル力ルバモイル、ジじェ _ ₄ アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい一 ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい Cェ — ₄ アルコキシ一 C ₁ ― ₄ アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェ卜キシ、エトキシェトキシ、トリフルォロメトキシェトキシ、トリフルォロエトキシェトキシなど）、ホルミル、 C ₂ _ ₄ アルカノィル (例、ァセチル、プロピオニルなど ) 、 C J _ 4 アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

R ¹ の置換基としての置換されていてもよいァシルとしては、

( 1 ) 水素、

( 2 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t 一プチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C ェ _ i 。アルキル、好ましくは低級（C i — ₆ ) アルキルなどが挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃ 一 ₇ シクロアルキルなどが挙げられる）；

( 4 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（al lyl)、クロチル、 2—ぺンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級（' C ₂ _ ₆ ) アルケニルなどが挙げられる）. ；

( 5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 —シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

( 6 ) 置換されていてもよい 5または 6員の単環の芳香族基（例えば、フエニル、ピリジルなどが挙げられる）などが力ルポニル基またはスルホニル基と結合したもの（例、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォクタノィル、シクロブタン力ルポニル、シクロペンタン力ルポニル、シクロへキサン力ルポニル、シクロヘプ夕ンカルポニル、クロトニル、 2—シクロへキセン力ルポニル、ベンゾィル、ニコチノィル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、上記した（2 ) 置換されていてもよいアルキル、（3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（4 ) 置換されていてもよいアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、および（6 ) 置換されていてもよい 5または 6員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C i — ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ ― ₄ アルキルアミノ、ジ〇₁ — ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロ一ル、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、力ルポキシル、 C i _ ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ d — ₄ アルキル力ルバモイル、ジ C i — ₄ アルキル力ルバモイルなど) 、ハロゲン化されていてもよい Cュ ― ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₄ アルコキシ— ― ₄ アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシェトキシ、トリフルォロメトキシェトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ — ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 — ₄ アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど) などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。 '

R ¹ の置換基としてのエステル化されていてもよい力ルポキシル基としては、（1 ) 水素、

( 2 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、プチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、才クチル、ノニル、デシルなどの C ェ一 ₀ アルキル、好ましくは低級（C i — ₆ ) アルキルなどが挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シク口へキシル、シクロへプチルなどの C ₃ ― ₇ シクロアルキルなどが挙げられる）； '

( 4 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（a l lyl)、クロチル、 2—ぺンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級 ( C ₂ — ₆ ) アルケニルなどが挙げられる）；

( 5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 一シクロへキセニル、 2—シク口ペンテニルメチル、 2 —シクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）； ( 6 ) 蘆換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなど）などが力ルポニルォキシ基と結合したもの、好ましくはカルポキシル、低級（d — ₆ ) アルコキシ力ルポニル、ァリールォキシカルボニル (例、メトキシカルポニル、エトキシ力ルポニル、プロポキシ力ルポニル、フエノキシカルボニル、ナフトキシカルポニルなど）などが挙げられ、上記した（2 ) 置換されていてもよいアルキル、（3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、（4 ) 置換されていてもよいアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、および（6 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール , C J _ ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ

C！ _ ₄ アルキルァミノ、ジ C i _ ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ル、イミダゾールなどの 5 または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 (例、カルポキシル、 C！ ― _Λ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ C ₁ _ 4 アルキル力ルバモイル、 C ！一 ₄ アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい一 ₄ アルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C 一 ₄ アルコキシ一 C J _ 4 アルコキシ (例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシェトキシ、トリフルォロエトキシ X卜キシなど) 、ホルミル、 C 2 一 ₄ アルカノィル (例、ァセチル、プロピオニルなど）、 C！ _ ₄ アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど

) などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

R ¹ の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フエニル、ピリジル、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チァゾリル、ォキサゾリル、イソチアゾリル、ィソキサゾリル、テ卜ラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリァゾリル等の 5または 6員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾ一ル、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、.イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよぃチオール基（例、チオール、 0ェ — ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよぃァミノ基（例、ァミノ、モノ C _ ₄ アルキルァミノ、ジ — ₄ アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン

、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 (例、カルポキシル、 C！ _ ₄ アルコキシカルポニル、力ルバモイル、モノ Ci一 ₄ アルキル力ルバモイル、！ ― ₄ アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i ― 4 アルキル (例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど) 、ハロゲン化されていてもよい C i 一 ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、卜リフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）ホルミル、 C ₂ _ ₄ アルカノィル (例、ァセチル、プロピオニルなど）、 d — ₄ アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

かかる R¹ の置換基は、 1ないし 4個（好ましくは、 1または 2個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよい。また、 R¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環」の「5または 6員環」が 2個以上の置換基を有する場合、これらのうち、 2個の置換基が互いに結合して、例えば、低級（Ci — ₆ ) アルキレン（例、 1、リメチレン、テトラメチレンなど）、低級 (C！一 ₆ ) アルキレンォキシ（例、一 CH₂ -0- CH₂ 一、 - O - C H ₂ 一 CH₂ —、一〇— CH₂ — CH₂ - CH₂ 一、 -0- CH₂ - CH₂ -CH₂ - CH₂ ―、一〇— C (CH₃ ) (CH₃ ) - C H₂ — CH₂ —など）、低級（C _ ₆ ) アルキレンチォ（例、 — CH₂ — S— CH₂ 一、 - S - CH₂ - CH₂ ―、 — S— CH₂ - CH_a 一 CH₂ —、一 S— CH₂ - CH ₂ -CH₂ -CH₂ 一、 — S— C (CH₃ )(CH₃ )— CH₂ — CH₂ —など）、低級（ C ! _ 6 ) アルキレンジォキシ（例、一 O— CH₂ — O—、一〇— CH₂ — CH₂ — 0 一、 —〇一' CH₂ — CH₂ — CH₂ —〇—など）、低級（C i ― 6 ) アルキレンジチォ (例、一 S— CH₂ - S—、 - S - CH₂ 一 CH₂ — S—、 - S - CH₂ - CH₂ - CH₂ 一 S—など）、ォキシ低級 (C！ _ ₆ ) アルキレンァミノ (例、一〇一 C H ₂ 一 NH—、一 O— C H ₂ - C H ₂ 一 NH—など) 、ォキシ低級 (C _x _ ₆ ) アルキレンチォ（例、 — 0— CH₂ —S―、 —〇一 CH₂ - CH₂ — S—など）、低級（じェ ― ₆ ) アルキレンァミノ（例、一 NH— CH₂ — CH₂ 、 -NH - CH₂ - CH₂ 一 CH₂ 一など）、低級（d ― 6 ) アルキレンジァミノ（例、 — NH— CH₂ -NH 一、 - N H - C H ₂ - CH₂ — NH—など）、チア低級 (C _x _ ₆ ) アルキレンアミノ（例、一 S— CH₂ —NH—、一 S— CH₂ - CH₂ 一 NH—など）、低級（C₂ _ ₆ ) アルケニレン (例、一 CH₂ — C H = C H—、一 CH₂ - CH₂ 一 CH=CH 一、 - CH₂ — CH=CH— CH₂ —など）、低級（C₄ — ₆ ) アルカジエ二レン（例、一 CH=CH— CH = CH—など）などを形成していてもよい。

さらに、 R ¹ の置換基 2個が互いに結合して形成する 2価の基は、 R¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環」の「5または 6員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基（ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置— 換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホ二ル基を形成していてもよレ、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化またはアミド化されていてもぃカルポキシル基、，置換されていてもよい芳香族基など ) を 1ないし 3個有していてもよい。

R¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環基」の「5または 6員環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級（d _

4 ) アルコキシ化されていてもよい低級 (C J _ ₄ ) アルキル（例、メチル、ェチル、 t 一プチル、トリフルォロメチル、メトキシメチル、ェトキシメチル、プロポキシメチル、ブ卜キシメチル、メ卜キシェチル、ェ卜キシェチル、プロボキシェチル、プ卜キシェチルなど）、ハロゲン化または低級（じェ — ₄ ) アルコキシ化されていてもよい低級（C i — ₄ ) アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、 t—ブトキシ、トリフルォロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロボキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシェトキシ、ブトキシェ卜キシ、メトキシプロボキシ、エトキシプロポキシ、プ口ポキシプロボキシ、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素など ) 、ニトロ、シァノ、 1または 2個の低級 ( C！ _ ₄ ) アルキル、ホルミルまたは低 .級 ( C ₂ _ ₄ ) アルカノィルで置換されていてもよいアミノ（例、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ホルミルァミノ、ァセチルァミノなど）、 5または 6員の環状ァミノ基（例、 1 一ピロリジニル、 1ーピペラジニル、 1ービペリジニル、 4—モルホリノ、 4—チオモルホリノ、 1ーィミダゾリル、 4ーテトラヒドロビラニルなど) などが挙げられる。

上記 R ³ で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどの ― ₆ アルキルなどが挙げられる。

上記 R ³ で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシなどの C i ― ₆ アルコキシが挙げられる。

該「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級ァルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、ァミノ、モノ（低級アルキル）ァミノ、ジ（低級ァルキル）ァミノ、低級アルカノィルなどが挙げられる。

該モノ (低級アルキル) ァミノおよびジ (低級アルキル) ァミノが有する低級アルキルとしては、例えば、上記の R³ で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。

該低級アル力ノィルとしては、例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、など C ₂ ― ₆ アルカノィル挙げられる。

なかでも、 R³ としては、置換されていてもよい低級 C i 一 ₆ アルキル基が好ましく、とりわけ置換されていてもよいメチル基が好ましい。

上記 R⁴ で示される NR⁵ R⁶において、 R⁵、 R⁶で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、

( 1 ) アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C丄 ― _{1 0} アルキル、好ましくは低級 ( C！ _ ₆ ) アルキル、さらに好ましくは低級 (C！ _ ₄ ) アルキルなどが挙げられる）；

(2) シクロアルキル (例えば、シグロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃ ― ₇ シクロアルキルなどが挙げられる)

(3) アルケニル (例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2一ペンテニル、 3—へキセニルなどの炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級（C₂ _ ₆ ) アルケニルなどが挙げられる）；

(4) シクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2ーシクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる) ；

(5) アルキニル (例えば、ェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 1ーブチ · ニル、 2—ペンチニル、 3一へキシニルなどの炭素数 2ないし 1 0のアルキニル、好ましくは低級（C ₂ — ₆ ) アルキニルなどが挙げられる）；

(6) ァラルキル（例えば、フエ二ルー C！一 ₄ アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

(7) ァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）；

(8) シクロアルキル一アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチルなどの C 3 一 7 シクロアルキル— C _y ― ₄ アルキルなどが挙げられる) ；

などが挙げられ、

上記した（1) アルキル、 ( 2 ) シクロアルキル、（3) アルケニル、 (4) シクロアルケニル、 (5) アルキニル、（6) ァラルキル、 (7) ァリールおよび (8) シクロアルキル一アルキルが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、〇ェ _ ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ C — ₄ アルキルァミノ、 _x 一 ₄ アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール

、イミダゾ一ルなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化

S

されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、 — ₄ アルコキシ力ルポ二ル、力ルバモイル、モノ C 一 ₄ アルキル力ルバモイル、ジ〇₁ — ₄ アルキルカルバモィルなど）、ハロゲン化されていてもよい Cェ ― ₄ アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど) 、ハロゲン化されていてもよい' C！ ― ₄ アルコキシ（例、メ卜キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、 — ₄ アルキレンジォキシ（例、一 0—CH₂ —0—、一 O— C H₂ — CH₂ — 0—など）、置換されていてもよいスルホンアミド〔例、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ C！一 ₄ アルキルアミノ、 Cj 一 ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロ一ル、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）がー S〇₂ — に結合して形成される基など〕、ホルミル、 C₂ — ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 d _ アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、ェタンスルホニルなど）、置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

該「置換されていてもよい複素環基」および R ⁴ で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から 1個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾ一ル、ィソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾ一ル、ォキサジァゾ一ル、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジォキソラン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の非芳香族複素環および上記芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など（好ましくは、ピラゾール、チアゾ一ル、ォキサゾール、テトラゾ一ルなどの芳香族複素環）が挙げられる。

上記 R ⁴ で示される N R ⁵ R ⁶において、 R ⁵、' R ⁶で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の置換基としては、 R ⁴ で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として述べたものが挙げられる。

置換されていてもよい炭化水素基としてはハロゲン化または水酸化されていてもよい C ₁ _ ₆ アルキル、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、ノ、ロゲン化または水酸化されていてもよい C ₂ 一 ₆ アルケニルが好ましく、上記 R⁴ で示される NR⁵R⁶において、 R⁵、 R⁶で示される「置換されていてもよいァシル基」としては、 R¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環基」の「5または 6員環基」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいァシル基」と同様のものが挙げられ、なかャもハロゲン化または水酸化されていてもよい Ci ― ₄ アルキルスルホニル、ホルミル、ハロゲン化または水酸化されていてもよい C₂ 一 ₅ アルカノィルなどがより好い。

R⁵、 R⁶としては、ハロゲン化または水酸化されていてもよい Cェ _ ₄ アルキル、ホルミル、ハロゲン化または水酸化されていてもよい C ₂ 一 5 アルカノィルなどがさらに好ましく、とりわけ、プロピル、イソプチル、イソブテニルまたは 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピルが好ましい。 R⁵、 R⁶の他の好ましい態様としては、式一（ CH₂ )_S — R^x 〔式中、 sは 0または 1を示し、 R^x は置換されていてもよい 5または 6員環基（例えば、 R¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環基」と同様なものなど；好ましくはハロゲン、ハロゲン化または水酸化されていてもよい C ！ ― 4 アルキル、ハロゲン化または水酸化されていてもよい Cェ _ ₄ アルコキシなどでそれぞれ置換されていてもよいフエニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、テトラゾリルなど）を示す。〕で表される基などが挙げられる。

これらの中でも R⁵、 R⁶は 1) C！一 ₆'アルキル、 2) C₂ _ 6 アルケニル、 3) C.₆ ― ！。ァリール、 4) C₆ — i 。ァリール—メチル、 5) 複素環基および 6) 複素環メチル（上記 1) 、 ) はハロゲン、水酸基、またはエステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基で置換されていてもよく、上記 3) 、 4) 、 5) および 6) はハロゲン、水酸基、またはエステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基で置換されていてもよい 0ェ一 ₆ アルキル、またはハロゲン、水酸基、またはエステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基で置換されていてもよい Cェ ― ₆ アルコキシで置換されていてもよい）であるものが好ましい。

上記 R⁴ で示される NR⁵ R⁶において、 R⁵と R⁶が結合して NR⁵ R⁶で形成される置換されていてもよい複素環基としては、例えば、ァゼチジニル、ピロリジニル、ォキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ォキサゾリニル、チアゾリ二ル、イミダゾリニル、ピベリジニル、モルホリエル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、ァゼピニル、ォキサァゼピニル、チアゼピニル、ジァゼピニル、ァゾシニル、ォキサァゾシニル、チアゾシニル、ジァゾシニルなどの 4ないし 1 0員の脂環式環状ァミノ、ピロリル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリルなどの 5ないし 1 0員の芳香族環状ァミノなど（好ましくは、上記 5ないし 8員の脂環式環状ァミノ、より好ましくはピロリジニルなどの 5員の脂環式環状ァミノ）が挙げられる。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチォ一ル基（例、チオール、 C i ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基 (例、ァミノ、モノ C！一 ₄ アルキルァミノ、 C！一 ₄ アルキルァミノ、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ル、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 [例、カルポキシル、 C i— ₄ アルコキシカルポニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルポニルなど）、力ルバモイル、モノ一 ₄ アルキル力ルバモイル (例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、ジ C i _ ₄ アルキル力ルバモイル (ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）など] 、置換されていてもよい〇Ί ― ₄ ァルキル（たとえば、メチル、ェチル、プロピルなどの他、トリフルォロメチル、などのハロゲン化アルキル、たとえば、ァセチルォキシメチル、プロピオ二ルォキシメチル、ァセチルォキシェチル、プロピオニルォキシェチルなどの C ₂ _ 3 アルカノィルォキシー _ 3 アルキルなど、たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシェチルなどの C i _ ₄ ヒドロキシアルキル）、置換されていてもよい C i _ ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシ、カルポキシ一 ₄ アルコキシ、力ルバモイル〇 i ― 4 アルコキシ、テトラヒドロフラニルォキシ、テトラヒドロビラニルォキシなど) 、ホルミル、 c ₂— , アル力ノィル (例、ァセチル、プロピオニルなど) 、 C！ _ ₄ アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、 C _x _ 3 アルキレンジォキシ（メチレンジ才キシ、エチレンジォキシなど) 、ァセタール化 ( C卜 ₄ ジアルコキシ、 1 , 3 - ジォジソラン、 1， 3 -ジォキサンなど）されていてもよいォキソ基などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

上記 R ⁷ 、 R ⁸ のそれぞれで示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ィソブチル、 s e c一プチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネォペンチル、へキシルなどの ― 6 アルキルなどが挙げられる。

該「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級ァルコキシ基」が有していても,よい置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、ァミノ、モノ（低級アルキル）ァミノ、ジ（低級ァルキル) ァミノ、低級アルカノィルなどが挙げられる。

該モノ（低級アルキル）ァミノおよびジ（低級アルキル）ァミノが有する低級アルキルとしては、例えば、上記の R ⁷ 、 R ⁸ のそれぞれで示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。

該低級アルカノィルとしては、例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、など C ₂ ― ₆ アルカノィルが挙げられる。

なかでも、 R ⁷ 、 R ⁸ のそれぞれとしては、置換されていてもよい低級 C ― ₆ ァルキル基が好ましく、とりわけ置換されていてもよいメチル基が好ましい。

上記 Xで示される C Rにおいて Rで示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどの C i ― 6 アルキルなどが挙げられる。

上記 Xで示される C Rにおいて Rで示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシなどの d ― 6 アルコキシが挙げられる。

該「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級ァルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フッ素、 '塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、ァミノ、モノ（低級アルキル）ァミノ、ジ（低級ァルキル）ァミノ、低級アルカノィルなどが挙げられる。

該モノ (低級アルキル) ァミノおよびジ (低級アルキル) ァミノが有する低級アルキルとしては、例えば、上記の R ³ で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。

該低級アルカノィルとしては、例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリルなど C ₂ ― ₆ アルカノィルが挙げられる。

上記 Xで示される C Rにおいて Rで示される「置換されていてもよいァシル基」としては、 R ¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環基」の「5または 6 員環基」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいァシル基」と同様のものが挙げられ、なかでもハロゲン化または水酸化されていてもよい C i _ ₄ ァルキルスルホニル、ホルミル、八ロゲン化または水酸化されていてもよい C ₂ 一 5 ァルカノィルなどがより好い。

なかでも、 Rとしては、置換されていてもよい低級 Cェ _ ₆ アルキル基が好ましく、とりわけ置換されていてもよいメチル基が好ましい。

Xと R ⁴ が結合して形成される 5または 6員環脂環式複素環としてはたとえばピロリジン、ォキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジンなどが挙げられる。これらは環状の任意の位置に置換基を有していてもよく、該置換基としてほ R ¹で示される「置換されていてもよい 5または 6員環」における「5または 6員環」の置換基として述べたものが挙げられる。上記式（ I ) 中、 Z ¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員の芳香環」としては、ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジン等の縮環芳香族複素環などが挙げられ、なかでも、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、などが好ましく、とりわけベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール（好ましくはベンゼン）が好ましく用いられる。

Z ¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員の芳香環」は、 R ¹ で示される「置換されていてもよい 5または 6員環基」の「5または 6員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基を有していてもよく、' なかでも、置換基としてハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素など）、ハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ 4 アルキル基（例、メチル、ェチル、トリフィルォロメチル、トリフルォロェチルなど）およびハロゲン原子で置換されていてもよい'

_ ₄ アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）などが好ましいが、 X ² および Z ² 以外の置換基を有していないことが好ましく、また、 Z ¹ が 6員環（好ましくはベンゼン）であるとき、 Z ² の置換位置は X ² のパラ位であることが好ましい。また Z ¹ としては置換基としては 1 ) ハロゲン原子、 2) ハロゲン原子で'置換されていてもよい Cェ _ ₄ アルキル基または 3) ハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₄ アルコキシ基を有していてもよいベンゼンが好ましく、特に置換基としてメチル基またはトリフルォロメチル基を有していてもよいベンゼンが好ましい。

上記式（ I ) 中、 Z ² で示される式一 Z ^{2 a} - W ¹ - Z ^{2 b}—および— Z ^{2 a} — W ² — Z ^{2 b}—において、 Z ^{2 a} および Z ^{2 b}のそれぞれで示される「置換されていてもよぃィミノ基」の置換基（R ^a ) としては、水素原子、置換されていてもよい低級（C ! - 6 ) アルキル [例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e c -プチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヒドロキシ C ― ₆ アルキル（例、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなど）、ハロゲン化 C _ ₆ アルキル（例、トリフルォロメチル、トリフルォロェチルなど）、シァノ化じ _ ₆ アルキル（例、シァノエチル、シァノプロピルなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル Cェ ― ₆ アルキルなど] 、ホルミル、低級（C₂ — ₅ ) アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチリルなど）、低級（d — ₅ ) アルキルスルホニル（メチルスルホニル、ェチルスルホニルなど）などが挙げられる。

W¹ 、 W² で示される「置換されていてもよいアルキレン基」のアルキレン鎖としては、例えば—（CH₂ )_{k l} — (k 1は 1ないし 4の整数）で表されるアルキレン鎖などが挙げられる。 W¹ で示される「置換されていてもよいアルケニレン基」のアルケニレン基としては、例えば一（CH₂ )_k 2 — (CH=CH)— (CH₂ )_k 3 一（k 2および k 3は同一または異なって 0， 1または 2を示す。ただし、 k 2と k 3との和は 2,以下である）で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。該 W¹ 、 W² で示されるアルキレン基、アルケニレン基は任意の位置（好ましくは炭素原子上）に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、直鎖部分を構成するアルキレン鎖、アルケニレン鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級 — _Θ ) アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど）、低級（C₃ _ ₇ ) シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）、ホルミル、低級（C₂ 一 7 ) アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、水酸基、ォキソ、ヒドロキシィミノ基、置換されていてもよい低級（Ci — ₆ ) アルコキシィミノ基などが挙げられ、好ましくは、炭素数 1ないし 6の低級アルキル ' (好ましくは、 _ 3 アルキル）、水酸基、，ォ年ソ、ヒドロキシィミノ基、（水酸基、シァノ基、エステル化またはアミド化されてい tもよい力ルポキシル基（例、力ルポキシル、 C！ _ 4 アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ C〗 — ₄ アルキル力ルバモイル、ジ〇 - ₄ アルキル力ルバモイルなど）等の極性基で置換されていてもよい）低級 — ₆ ) アルコキシィミノ基などが挙げられる。

該エステル化されていてもよいホスポノ基としては、 P (O) (OR¹²) (OR¹³) [式中、 R¹²および R¹³はそれぞれ水素、炭素数 1ないし 6のアルキル基または炭素数 3 ないし 7のシクロアルキル基を示し、 R¹²および R^{1 0} は互いに結合して 5ないし 7 員環を形成していてもよい] で表されるものが挙げられる。

上記式中、 R¹²および R¹³で表される炭素数 1ないし 6のアルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられ、炭素数 3ないし 7のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数 1ないし 6の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数 1ないし 3の低級アルキルが挙げられる。 R¹²および R¹³としては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、 R¹²および R¹³は互いに結合して 5ないし 7員環を形成する場合、 R¹²と R¹³とが互いに結合して、 _(CH₂ )₂ —、 - (CH₂ )₃ —、 - (CH₂ )₄ 一で表される直鎖状の C ₂ _ ₄ アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有していてもよく、例えばかかる置換基としては、水酸基、 Λロゲンなどが挙げられる。

該エステル化されていてもよい力ルポキシル基のエステル体としては、カルポキシル基と炭素数 1ないし 6のアルキル基または炭素数 3ないし 7のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルポニル、 X卜キシカルポニル、プロポキシカルポニル、イソプロポキシ力ルポニル、ブトキシカルポニル、ィソブトキシカルポニル、 s e c—ブトキシカルボニル、 t e r t一ブトキシカルポニル、ペンチルォキシカルポニル、へキシルォキシ力ルポニル、シク口ペンチルォキシカルポニル、シクロへキシルォキシカルポニル等が挙げられる。

該アミド化されていてもよい力ルポキシル基のアミド体としては、力ルポキシル基と炭素数 1ないし 6のアルキルアミノ基、炭素数 3ないし 7のシクロアルキルアミノ基または 5ないし 8員環状アミン（例、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリンなど）とが結合したもの、例えば力ルバモイル、モノ C！一 6 アルキル力ルバモイル、ジ C ！一 ₆ アルキル力ルバモイル、シクロペンチルァミノ力ルポニル、シクロへキシルァミノカルボニル、ピロリジノカルポニル、ピぺリジノカルポニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル等が挙げられる。

Z ² としては、 Z^{2 a} および Z^{2 b} のいずれか一方が〇、 S (〇） m (mは 0、 1 または 2) または— N (R^a ) 一 (R^a は水素原子または置換されていてもよい低級 C！ _ ₄ アルキル基を示す）で他方が結合手であり、 Wがー（CH₂ )_p — (pは 1ないし 3の整数を示す）または Z² がー CH (OH) 一である 2価の基が好ましく、 Z ^{2 a} および Z^{2 b} のいずれか一方が 0、 S (O) m (mは 0、 1または 2) で他方が結合手であり、 Wがー（CH₂ )_P ― (pは 1ないし 3の整数を示す）または Z ² がー CH (OH) —である 2価の基がさらに好ましく、さらに Z² は一 CH₂ —、 - CH (OH) ―、一 S (O) _m - CH₂ - (mは 0、 1または 2を示す）が好ましく、 - S (O) _m - CH₂ - (mは 0、 1.または 2を示す）が特に好ましい。とりわけ、 Z ^{2 a} が Z ¹ と結合している場合、一 SOCH₂ —が好ましい。

Z^{2 a} は、結合手、 S、 3〇または3〇₂ を示すが、中でも SOが好ましく、この場合、 SOの立体配置が（S) のものが好ましい。

Z ¹ における Z ² の結合位置は、 Z ¹ が例えばベンゼン環の場合、任意の位置でよいが、パラ位であることが好ましい。

. 上記式（ I ) 中、 R² で示される「置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモ二ゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」としては、 1または 2個の置換基を有していてもよいアミノ基、 3個の置換基を有し、窒素原子が 4級アンモニゥム化されているアミノ基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が 2個以上である場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子上の置換基が 3 個である場合、一 N⁺ R^p R ^p R^p 、 -N⁺ R ^p R ^p R^q および一 N+ R^p R^q R^r ( RP 、 R^q および R ^r はそれぞれ異なって、水素または置換基を示す）のいずれの夕イブのアミノ基であってもよい。また、窒素原子が 4級アンモニゥム化されているァミノ基のカウンタ一 ·ァ二オンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 C广、 B r ― 、 I— など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などめ無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、 .酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、.マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、 Cl_ 、 B r― 、 I— などが好ましい。

該ァミノ基の置換基としては、

(1) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C i _ i 。アルキル、好ましくは低級（Ci ― ₆ ) アルキルなどが挙げられる）；

(2) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シァノォクチルなどの C ₃ _ ₈ シクロアルキルなどが挙げられる）；

(2— 1) 該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるへテロ原子を 1個含有し、ォキシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォビラン、テトラヒドロチォピラン 1ーォキシド、ピぺリジンなど（好ましくは、 6員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピラン、ピぺリジンなど）を形成していてもよく、ァミノ基との結合位置は 3位または 4位（好ましくは、 4位）が好ましい； (2 - 2) また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン（例、インダンー 1一ィル、ィンダン一 2—ィルなど) 、テトラヒドロナフタレン（例、テトラヒドロナフタレン一 5—ィル、テトラヒドロナフタレン一 6—ィルなど）など（好ましくは、ィンダンなど) を形球していてもよく；

(2— 3) さらに、該シクロアルキルは、炭素数 1または 2の值鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ [2. 2. 1] .ヘプチル、ビシク ΰ [2. 2. 2] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 2] ノニルなど（好ましくは、炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシクロへキシルなど、さらに好ましくは、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルなど）の架橋環式炭化水素残基を形 ' 成していてもよい；

(3) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ぺンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級 ( C₂ _ ₆ ) アルケニルなどが挙げられる) ；

(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 ーシクロへキセニル、 2ーシクロペンテニルメチル、 2一シクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

(5) 置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー 0ュ一 ₄ アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

(6) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2ないし 4のァルカノィル (例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、ィソブチリルなど) 、炭素数

1ないし 4のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど) 、炭素数 1ないし 4のアルコキシカルポニル (例、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 t e r t一ブトキシカルポニルなど) 、炭素数 7ないし 1 0のァラルキルォキシカルポニル（例、ベンジルォキシカルポニルなど）などが挙げられる）； (7) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなど）；

(8) 置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チォフェン、ピロ一ル、ィミダゾ一ル、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、卜リアゾール、ォキサジァゾ一ル、チアジアゾ一ルなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、ィンドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾ一ル、ベンズチアゾ一ル、インダゾール、ベンズイミダゾ一ル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基から水素原子 1個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジンピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基など；好ましくは、 5または 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基など；さらに好ましくは、テトラヒドロ 'フラン、ピぺリジン、テ卜ラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの 1個のへテロ原子を含有する 5または 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基など）などの置換基が挙げられる。また、該ァミノ基の置換基同士が結合して、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンなどの 5ないし 7員の環状アミノを形成していてもよい。

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシク口アルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァラルキル、（6 ) 置換されていてもよぃァシル、（7 ) 置換されていてもよいァリール、および（8 ) 置換されていてもよい複素環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級（d ) アルキル、水酸基、シァノ基、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基等の極性基で置換されていてもよい低級（Ci — ₄ ) アルキル，（例、ヒドロキシ d ― ₄ アルキル、シァノ C L 一 ₄ アルキル、力ルポキシル Ci ― 4 アルキル、 C！ _ ₄ アルコキシ力ルポニル C！一 ₄ アルキル、力ルバモイル C！ ― ₄ アルキル、モノ C卜 ₄ アルキル力ルバモイル0ェ ― 4 アルキル、 C！ _ ₄ アルキル力ルバモイル、ジ C i — ₄ アルキル力ルバモイル〇 i _ ₄ アルキル、ピロリジノ力ルポ二ルじェ一 ₄ アルキル、ピペリジノ力ルポ二ル^ 一 4 アルキル、モルホリノカルポニル C！ ― ₄ アルキル、チオモルホリノカルボ二ルじ i 一 ₄ アルキルなど) 、ハロゲン化されていてもよい C 一 ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロェトキシなど) , C J _ ₄ アルキレンジォキシ (例、 —〇一 CH₂ — O—、 -0- CH₂ - CH₂ — O—など）、ホルミル、 C₂ 一 ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど) , C J _ ₄ アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、ェ夕ンスルホニルなど）、フエ二ルー低級（Ci — ₄ ) アルキル、 C₃ — ₇ シクロアルキル、シァノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチォ一ル基（例、チオール、 C

！ ― ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ Ci ― ₄ アルキルァミノ、ジ — ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロ一ル、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルポキシル基 (例、カルポキシル、 C 1 _ ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ C ₁ 一 4 アルキル力ルバモイル、 C！ _ ₄ アルキル力ルバモイルなど) 、低級 (C J 一 4 ) アルコキシ一力ルポニル、低級 (C ₇ _ ！ 0 ) ァラルキルォキシ—力ルポニル、ォキソ基（好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ci — ₄ ) ァルキル、ハロゲン化されていてもよい低級 (Ci _ ₄ ) アルコキシ、フエ二ルー低級 (C！ _ ₄ ) アルキル、 C₃ — ₇ シクロアルキル、シァノ、水酸基など）'などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

上記式（ I ) 中、 R² で示される「置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモ二ゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ棊」は、好ましくは

( 1) ハロゲン、シァノ、水酸基または C₃ ― ₇ シクロアルキルを 1ないし 3個有していてもよい直鎖または分枝状の低級（C i ₆ ) アルキル；

(2) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（C i ₄ ) アルキルまたはフエニル—低級（C i ₄ ) アルキルを 1ないし 3個有していてもよく、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよい C ₅ 一 ₈ シクロアルキル（例、それぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチアピヲニル、ピペリジニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチルなど）；

(3) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級 (C J _ 4 ) アルキルまたは八口ゲン化されていてもよい低級（C i ₄ ) アルコキシを 1ないし 3個有していてもよいフエニル—低級（d _ ₄ ) アルキル；

(4) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（〇ェ ₄ ) アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（じュ _ ₄ ) アルコキシを 1ないし 3個有していてもよいフエニル；および

( 5) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級 (C！ _ ₄ ) アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（C i ) アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級 (C！ _ ₄ ) アルコキシ—低級 (d ₄ ) アルコキシ、フエ二ルー低級（C i — ₄ ) アルキル、シァノまたは水酸基を 1ないし 3個有していてもよい 5または員の芳香族複素環基（例、フラン、チォフェン、ピロ一ル、ピリジンなどから水素原子 1個を除いて形成される基）から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよいアミノ基である。

上記式（ I ) 中、 R² で示される「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」としては、ピロール

、イミダゾ一ル、ピラゾール、チアプール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾ一レ、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾ一ル、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール

、ベンズチアゾール、インダゾ一ル、ベンズイミダゾ一ル、キノリン、イソキノリン

、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザシクロへプタン、ァザシクロオクタン（ァゾカン）などの 1個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 3個を含有していても.よい 5ないし 8員の非芳香族複素環などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、ァザピシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン (キヌクリジン) など (好ましくは、炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピペリジンなど）の架橋環式含窒素複素環を形成していてもよい。

上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾ一ル、トリアゾ一ル、テトラゾール、ィミダゾピリジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクタン（好ましくは、ピリジン、イミダゾール、トリァゾ一ル、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン）が好ましい。

該「含窒素複素環」の窒素原子は、 4級アンモニゥム化されていてもよく、あるいは酸化されていてもよい。該「含窒素複素環」の窒素原子が 4級アンモニゥム化されている場合、「窒素原子が 4級アンモニゥム化されている含窒素複素環基」のカウンター 'ァニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 C 1 一、 B r —、 I一など ) などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から華導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、ァスパラギン酸、ダルタミン酸などの酸性アミソ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、 C 1 一、 B r―、 I — などが好ましい 2。

該「含窒素複素環基」は、炭素原子ま〔〕たは窒素原子のいずれを介して Z ² で示される二価の基に結合していてもよく、 2—ピリジ Sル、 3—ピリジル、 2—ピペリジニルなどのように環構成炭素原子上で結合していてもよいが、

【²— +d ,

■² ハ

一 zし

__"■'.

Z²丄 N 0 /；

などのように環構成窒素原子上で結合していてもよい。

該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素, 塩素、臭素、ヨウ素など）、置換されていてもよい低級（C i — ₄ ) アルキル、置換されていてもよい低級（C i — ₄ ) アルコキシ、置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいモノまたはジフエ二ルー低級（C i — ₄ ) アルキル、置換されていてもよい C ₃ ― ₇ シクロアルキル、シァノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよぃチオール基（例、チオール、 _ ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ C！ ― ₄ アルキルァミノ、！一 ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、 C！ _ ₄ アルコキシカルポニル、力ルバモイル、モノ C i _ ₄ アルキル力ルバモイル、ジ C i — ₄ アルキルカルバモイルなど）、低級（d — ₄ ) アルコキシ一力ルポニル、ホルミル、低級（C ₂ 一 4 ) アルカノィル、低級 ( C！ _ ₄ ) アルキルスルホニル、置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、チァゾール、ォキサゾール、ィソチアゾール、イソキサゾ一ル、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾ一ル、ォキサジァゾール、チアジァゾ一ルなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテ口原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、ィンドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾ一ル、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する縮環芳香族複素環基から水素原子 1個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれた 1または 2種のへテロ原子 1ないし 4個を含有する 5または 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。また、該「含窒素複素環」の窒素原子は酸化されていてもよい。

該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい低級 — ₄ ) アルキル」、「置換されていてもよい低級（C — ₄ ) アルコキシ」、「置換されていてもよいフエニル」、「置換されていてもよいモノまたはジフエ二ル —低級（C i — ₄ ) アルキル」、「置換されていてもよい C ₃ 一 ₇ シクロアルキル」および「置換されていてもよい複素環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級（C i — ₄ ) アルキル、水酸基、シァノ基、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基等の極性基で置換されていてもよい低級（C i

- 4 ) アルキル (例、ヒドロキシ Cェ ― ₄ アルキル、シァノ C _ ₄ アルキル、力ルポキシル C！ ― ₄ アルキル、 C J _ ₄ アルコキシカルボ二ル〇 i ― 4 アルキル、カルバモィル ― ₄ アルキル、モノ _ ₄ アルキル力ルバモイルじェ ― ₄ アルキル、ジ〇丄

― ₄ アルキル力ルバモイルじ i ― 4 アルキル、ピロリジノ力ルポ二ル。₁ ― ₄ アルキル

、ピペリジノカルポ二ルじ i 一 4 アルキル、モルホリノカルポ二ル〇 i ― ₄ アルキル、チオモルホリノ力ルポ二ル〇ェ ― ₄ アルキルなど）、低級（C ₃ _ i 。）シクロアルキル、低級 ( C 3 - ！ 0 ) シクロアルケニル、ハロゲン化されていてもよい C i 一 ₄ アルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロェ卜キシなど）、ホルミル、 c ₂ — ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 d 一 4 アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど) 、 C i 一 3 アルキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど) 、シァノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C i — ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ d — ₄ アルキルァミノ、 C！ _ ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピベリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、 Ci ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ d ₄ アルキル力ルバモイル、ジ〇₁ 一 ₄ アルキル力ルバモイルなど）、低級（C i _ ₄ ) アルコキシ一力ルポニルなどが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

上記式（ I ) 中、「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、（1) ハロゲン、 (2) シァノ、（3) 水酸基、（4) 力ルポキシル基、（5) 力ルバモイル基、（6) 低級 (C！ _ ₄ ) アルコキシ一力ルポニル、 (7) 低級 (C！ _ 4 ) アルキル力ルバモイルまたは 5または 6員環状アミノ（ピペリジノ、モルホリノなど）力ルポニル、 (8) ハロゲン、水酸基、シァノ基、低級 ( C！ _ ₄ ) アルコキシ、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基で置換されていてもよい低級（Ci _ ₄ ) アルキル、（9) ハロゲン、水酸基または低級（Ci ₄ ) ァルコキシで置換されていてもよい低級（d ₄ ) アルコキシ、（1 0) ハロゲン、低級（C ₄ ) アルキル、水酸基、低級（Ci ₄ ) アルコキシまたは _ 3 アルキレンジォキシで置換されていてもよいフエニル、 ( 1 1 ) ハロゲン、低級 (C！一 4 ) アルキル、水酸基、低級（Ci ₄ ) アルコキシまたは ― 3 アルキレンジォキシで置換されていてもよいモノまたはジフエ二ルー低級 — ₄ ) アルキル、（1 2 ) フラン、チォフェン、ピロ一ル、ピリジンなどの 5または 6員の芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基などが好ましい。

上記式（ I ) 中、 R² で示される式（a) で表される基において、 R⁹ および R¹ ⁰ で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては

、（1) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t'ーブチル、ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの Cj _ ! o アルキル、好ましくは低級（Ci - ₆ ) アルキルなどが挙げられる）； (2) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C₃ ― ₇ シクロアルキルなどが挙げられる）；

(3) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—べンテニル、 3一へキセニルなどの炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級 (C ₂ _ ₆ ) アルケニルなどが挙げられる) ；

(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 一シクロへキセニル、 2一シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

(5) 置換されていてもよいアルキニル（例えば、ェチニル、 1一プロピニル、 2— プロピニル、 1一プチニル、 2—ペンチニル、 3—へキシニルなどの炭素数 2ないし 1 0のアルキニル、好ましくは低級 (C₂ _ 6 ) アルキニルなどが挙げられる) ；

(6) 置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー Ci '― ₄ アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；

(7) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記した（1) 置換されていてもよいアルキル、（2) 置換されていてもよいシクロアルキル、（3) 置換されていてもよいアルケニル、（4) 置換されていてもよいシクロアルケニル、（5) 置換されていてもよいアルキニル、（ 6 ) 置換されていてもよいァラルキル、および（7) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、

C！ _ ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ C ！ - 4 アルキルアミノ、ジ〇₁ 一 ₄ アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルポキシル基（例、カルポキシル、 C i — ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ C '

！一 ₄ アルキル力ルバモイル、 C！ _ ₄ アルキル力ルバモイルなど) 、ハロゲン化されていてもよい C i — ₄ アルキル (例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど) 、ハロゲン化されていてもよい C i — ₄ アルコキシ，（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ - ₄ アルカノィル

(例、ァセチル、プロピオニルなど) 、 C i — ₄ アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

R ⁹ および R ^{1 0} で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、例えば、 ( 1 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、ブチル、イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C

！ - ！ Ό アルキル、好ましくは低級 — ₆ ) アルキルなどが挙げられる）；

( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C 3 一 ₇ シクロアルキルなどが挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2— ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級

( C ₂ — ₆ ) アルケニルなどが挙げられる) ；

(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 ーシクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

( 5 ) 置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー ― ₄ アルキル（例 ,、ベンジル、フエネチルなど) などが挙げられる) ；

( 6 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2ないし 4のァルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチ,リル；イソプチリルなど）、炭素数 1ないし 4のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）； '

( 7 ) 置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などを有していてもよい水酸基などが挙げられる。

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシク口アルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよいァラルキル、（6 ) 置換されていてもよぃァシル、および（7 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など） .、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チォ一ル、 C i ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ C ― ₄ アルキルァミノ、ジ C i ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾ一ルなどの 5または 6員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、 C J _ ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ Cェ _ ₄ アルキルカルバモィル、ジ d ₄ アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i ― ₄ アルキル（例、卜リフルォロメチル、メチル、ェチルなど) 、ハロゲン化されていてもよい C i _ ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、 1、リフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど) 、ホルミル、 C ₂ _ ₄ アルカノィル（例、ァセチル、プロピォニルなど） , C！ _ ₄ アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

また、上記式中、 R ⁹ および R ^{1 0} は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基（好ましくは、 5ないし 7員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していてもよく、当該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ョゥ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チォール、 — ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよい'アミノ基（例、ァミノ、モノ C i 一 4 アルキルアミノ、ジ〇 _ ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基（例、カルポキシル、 — ₄ アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノ C i _ ₄ アルキル力ルバモイル、 C！ _ ₄ アルキル力ルバモイルなど) 、ハロゲン化されていてもよい一 ₄ アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい Cェ _ ₄ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ

、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C ₂ _ ₄ アル力ノィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 _ ₄ アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1 ないし 3個が好ましい。

上記式（ I ) 中、燐原子がホスホニゥム塩を形成する場合のカウンター ·ァ二オンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 C I—、 B r― 、 I — など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などめ無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、 . コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン . 酸などの有機酸から誘導される陰イオン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、 C 、 B r―、 I 一などが好ましい。

R ⁹ および R ^{1 0} で示される置換されていてもよいアミノ基としては、

( 1 ) 置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C ! - 1 0 アルキル、好ましくは低級（C i ― ₆ ) アルキルなどが挙げられる）； ( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C ₃ _ ₇ シクロアルキルなどが挙げられる）；

( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル（例えば、ァリル（al lyl)、クロチル、 2—べンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2ないし 1 0のァルケニル、好ましくは低級 ( · C ₂ _ ₆ ) アルケニルなどが挙げられる）；

( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、 2—シクロペンテニル、 2 —シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3ないし 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

( 5 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル（例えば、炭素数 2ないし 4のァルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリルなど）、炭素数 1ないし 4のアルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど) などが挙げられる）；

( 6 ) 置換されていてもよいァリ一ル（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などを 1または 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。

上記した（1 ) 置換されていてもよいアルキル、（2 ) 置換されていてもよいシク口アルキル、（3 ) 置換されていてもよいアルケニル、（4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、（5 ) 置換されていてもよい'ァシル、および（6 ) 置換されていてもよぃァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チオール、じェ — ₄ アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ d _ ₄ アルキルァミノ、ジ〇₁ _ ₄ アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダ ' ゾールなどの 5または 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 (例、カルポキシル、 C卜 ₄ アルコキシ力ルポニル、カルバモイル、モノ ― ₄ アルキル力ルバモイル、ジ C i ₄ アルキル力ルバモイルなど ) 、ハロゲン化されていてもよい C i 一 ₄ アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i 一 ₄ アルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C₂ 一 4 アルカノィル (例、ァセチル、プロピオニルなど) , C！ _ ₄ アルキルスルホ二ル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が好ましい。

R² で示される「置換されていてもよいアミジノ基」および「置換されていてもよぃグァニジノ基」における置換基としては、上記した R² で示される「置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものが挙げられる

R² としては、（1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 置換されていてもよいアミジノ基または（4) 置換されていてもよいグァニジノ基であることが好ましく、 R² としては、置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよいアミノ基、置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子がォキシド化されていてもよい含窒素複素環基などがさらに好ましく置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基などが特に好ましい。

R² としては、式一NRR" または一 N⁺ RR' R" で表される基（式中、 R, R' および R" はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（脂肪族鎖式炭化水素基および脂肪族環式炭化水素基）または置換されていてもよい脂環式（非芳香族）複素環基を示す）、置換されていてもよく、窒素原子がォキシド化されていてもよい含窒素芳香族複素環基がさらに好ましい。

上記式中、 R, R' およびで示される「置換されててもよい脂肪族炭化水素基」および「置換されていてもよい脂環式複素環基」としては、置換基 R² で示される「置換されていてもよいアミノ基」が有していてもよい置換基として例示された「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルなど）」および「置換されていてもよい脂環式複素環基（例、置換されていてもよい 5または 6員の非芳香族複素環など） J と同様なものが挙げられる。

なかでも、 Rおよび R ' としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素基（例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニルなど）が好ましく、置換されていてもよい _ ₆ アルキル基がさらに好ましく、置換されていてもよいメチル基がとりわけ好ましい。

R " としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基（好ましくは、置換されていてもよい C ₃ _ ₈ シクロアルキル基；さらに好ましくは置換されていてもよいシク口へキシル）または置換されていてもよい脂環式複素環基（好ましくは、置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基（好ましくは 6員環基）；さらに好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロビラニル、置換されていてもよいテ卜ラヒドロチォピラニルまたは置換されていてもよいピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されていてもよぃテトラヒドロビラニル）が好ましい。

また、 R ² で示される「置換されていてもよく、窒素原子がォキシド化されていてもよい含窒素芳香族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」としては、好ましく例示したピリジン、イミダゾ一ル、トリァゾ"ル、イミダゾピリジンの中で、とりわけ、イミダゾール、卜リアゾールが好ましい。

2 ' および R ² " で示される「置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基」等としては、それぞれ、上記 R ² の対応する基と同様なものが挙げられる。

式（ I ) で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。

( S s ) 一 ( 2 E ) — 3— [ 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— ( 2—メチルビ口リジン— 1 一ィル）一 1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] ー 2—メチルー N— [ 4 一 [ [ (1一プロピル— 1H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィエル] ,フェニル] アクリルアミド、（S s) — (2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシェトキシ）一 4— [3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィルー 1， 1，ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチル一N— [4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル ) メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド、（S s) — ( 2 E) 一 3— [ 4 - (3— （ァセトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル) ― 4 ' 一（2—ブトキシェトキシ） — 1， 1，ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチル—N— [4— [ [ ( 1 - プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド、（S s) — (2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4— [ 3 - (メトキシカルポニル）ピロリジン一 1一ィル] — 1 , 1， —ピフエ二ルー 3—ィル] 一 2 _メチル—N— [4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 I- I—イミダゾ一ルー 5—ィル ) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、（S s) — (2 E) 一 3— [ 4 ' ― (2—ブトキシエトキシ) 一 4一（ 3—力ルバモイルピロリジン一 1—ィル） - 1, 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチル—N— [4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、（S s) — ( 2 E) 一 3— [4 ' ― (2—ブ卜キシェ卜キシ) - 4 - (3—メチルピロリジン一 1一ィル) 一 1， 1，ービフエニル— 3—ィル] 一 2ーメチルー N— [ 4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、（S s) — (2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） - 4 - [3 - (ヒドロキシメチル）ピロリジン— 1—ィル] 一 1, 1 ' ービフエニル— 3 -ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド、 (S s) — (2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（ 3—カルポキシピロリジン一 1一ィル）一 1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルー N— [4— [ [ (1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] ァクリルアミドおよびそれらのジァステレオマー、 (S s ) 一 ( 2 E) - 3 - [5— [4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2— ( 3—メチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] — 2—メチルー N— [4 一 [ [ (1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フェニル] アクリルアミド、 (S s ) ― (2 E) 一 3— [2— [ 3一（ァセ卜キシメチル )ピロリジン一 1一ィル] - 5 - [4— (2—ブトキシェトキシ）フエニル] ピリジン一 3 -ィル] — 2—メチル—N— [4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5 —ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、 (S s ) 一 ( 2 E) 一 3— [5— [4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2— [ 3 - (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチル一N— [4— [ [ (1一プロピル一 1H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル ] アクリルアミドおよびそれらのジァステレオマー、

(S) 一 (2 E) - 3 - [4 ' - ( 2—ブトキシェ卜キシ) 一 4—ピロリジン一 1一ィルー 1, 1 ' —ビフエニル— 3—ィル] —N— [4— [ [ (1—プロピル一 1H—ィミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] ブター 2—ェンアミド、 (S) - (2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4— (3, 4—ジメチルピロリジン一 1—ィル）一 1， 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フェニル] アクリルアミド、（S) — (2 E) — 3— [ 5 - [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2—ピロリジン一 1ーィルピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、 (S) 一 (2 E) - 3 - [6— [4 - ( 2 -ブトキシエトキシ）フエニル] — 1—メチルー 1、 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 8 -ィル] 一 2ーメチルー N— [4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5 —ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] — 2—アクリルアミド

など。

本発明の式（ I ) で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシゥム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリェ夕ノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν， Ν ' -ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明の式（ I ) で表される化合物は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。また、本発明の式（ I ) で表される化合物が、コンフィグレーショナル ·アイゾマー（配置異性体）、ジァステレオ一マ一、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、自体公知の分離 ·精製手段でそれぞれを単離することができる。また、式（ I ) で表される化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、（S ) 体、（R ) 体に分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、本発明に包含される。

本発明で用いられる式（ I ) で表される化合物またはその塩 [以下、化合物（ I ) と称することがある。 ] のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ I ) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ I ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（ I ) に変化する化合物をいう。化合物（ I ) のプロドラッグとしては、化合物（ I ) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（ I ) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ力ルポ二ル化、 ( 5ーメチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メトキシカルポニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物など）；化合物（ I ) の水酸基がァシル化、ァルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（ I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピパロイル化、サクシニル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など) ；化合物 ( I ) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物 (例、化合物（ I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 (5—メチルー 2—ォキソー 1 , 3一ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステル化、シクロへキシルォキシ力ルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など) ；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（ I ) から製造することができる。また、化合物（ I) のプロドラッグは、広川書店 1 990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 98頁に記載されているような、生理的条件で化合物（ I ) に変化するものであってもよい。

また、化合物（ I ) は同位元素（例、 ³H, ¹ C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていてもよい。

式（ I) で表される化合物またはその塩の製造法を以下に示す。

式（ I) で表される化合物またはその塩は自体公知の方法によって製造できる。例えば下記の方法にしたがって製造できる。また、式（ I ) で表される化合物またはその塩は特開平 8 - 7 347 6号公報に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造できる。

下記の各製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、化合物（ I ) と同様な塩を形成していてもよい。

また、下記各反応において、原料化合物は、置換基としてアミノ基、力ルポキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい C i _ ₆ アルキル力ルポニル (例えば、ァセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フエ二ルカ'ルポニル、 C卜 ₆ アルキルォキシカルポニル (例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルポニルなど）、フエニルォキシカルポニル（例えば、ベンズォキシカルポニルなど）、 C ₇ _ i _Q ァラルキルォキシカルポニル（例えば、ベンジルォキシカルポニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 ―

6 アルキルカルポニル (例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリルなど) 、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度である。

力ルポキシル基の保護基とレては、例えば置換基を有していてもよい C i ― ₆ アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 t er t—ブチルなど）、フエニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、八ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C i — ₆ アルキル力ルポニル（例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリルなど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度である。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい d _ 6 アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 t er t—ブチルなど ) 、フエニル、 C ₇ _ ！ 0 ァラルキル（例えば、ベンジルなど) 、 C i — ₆ アルキル力ルポニル（例えば、ァセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フエニルォキシカルポニル、 C ₇ — 。ァラルキルォキシカルポニル（例えば、ベンジルォキシカルポ二ルなど）、ビラニル、フラエル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 Ci — ₆ アルキル、フエニル、 C₇ — ュ。ァラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は 1ないし 4個程度である。

また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ · グループス ·イン ·オーガニック 'ケミストリー（J.F .W.McOmieら、プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアン乇ニゥムフルオリド、酢酸パラジゥムなどで処理する方法が用いられる。

以下の記載において、式（ I ) 、（ I a) 、 ( l b) , ( I I ) および（III) で表される化合物はそれぞれそれらの塩を含めて単に化合物（ I ) 、化合物（ I a) 、化合物（l b) 、化合物（ I I ) および化合物（III)ということもある。

[A法]

化合物（I ) は、以下に示す反応に従って、化合物 ( I I ) と化合物 (III) とを反応させることにより、製造することができる。

[式中の各記号は、上記と同意義を有する]

本法ではカルボン酸誘導体（ I I ) をァミン誘導体（III) と反応させることにより化合物（ I ) を製造する。

化合物（II) と化合物（III) の縮合反応は通常のペプチド合成手段により行われる。該ペプチド合成手段は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば M. Bodansky およ W 200

57

び M. A. Ondetti 著、ペプチド · シンセシス（Peptide Synthesis) 、インターサイエンス、ニューヨーク、 1 966年； F. M. Finn および Κ· Hofmann 著ザ · プロティンズ（The Proteins) 、第 2巻、 H .Nenrath, R. L. Hill 編集、アカデミックプレスインク. 、ニューョ一ク、' 1 976年；泉屋信夫他著 "ペプチド合成の基礎と実

5 験" 、丸善（株）、 1 98 5年などに記載された方法、例えば、アジド法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物法、 DCC法、活性エステル法、ウッドワード試薬 K

■ を用いる方法、力ルポニルジイミダゾ一ル法、酸化還元法、 DCC/HONB法などの他、 WS C法，シアノリン酸ジェチル（DEP C) を用いる方法等があげられる。すなわち、反応性誘導体として、たとえば酸ハライド（例、酸クロライド、酸ブロマ

10 イド等）、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物（例、モノ — ₆ アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、モノェチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノ tert—ブチル炭酸、モノべンジル炭酸、モノ（p—二' トロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸などとの混合酸無水物）、 Ci — ₆ 脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と酢酸、トリクロ口酢酸、シァノ酢酸、プロピ

15 , オン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、ァセト酢酸などとの混合酸無水物）、 C₇ — i ₂ 芳香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と安息香酸、 p—トルィル酸、 p—クロ口安息香酸などと

, の混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの混合

20 酸無水物）等）、活性アミド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフエノキシリン酸エステル、 ρ—二トロフエニルエステル、 2， 4—ジニ卜口フエニルエステル等) 、活性チォエステル (例、 2—ピリジルチオ一ルエステル、 2—ベンゾチアゾリルチオールエステル等）などの反応性誘導体を用いることができる。本縮合反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えば無水または含水の N， N—ジ

25 メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物があげられる。反応温度は、通常約一 20°Cないし約 5 0°C、好ましくは約一 1 0T:ないし約 30°Cである。反応時間は約 1ないし約 1 00時間、好ましくは約 2ないし約 40時間である。このようにして得られる化合物（ 1— 1) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ

などにより単離精製することができる。

[B法]

① 化合物（ I一 2) で表わされる R ^{2 a} ' が例えば第 3級ァミン残基である場合、化合物 ( 1 - 2) とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァラルキルとを反応させることにより 4級化された化合物（ 1 ' ) を製造することができる。ここで、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、ハロゲン化アルキル（例、ハロゲン化低級 (C！ _ ₆ ) アルキルなど) またはハロゲン化ァラルキル（例、ハロゲン化低級 - ₄ ) アルキル—フエニルなど）は化合物（ 1— 2) 1モルに対して通常約 1から 5モル用いる。本反応は、不活性溶媒、例えば、トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン，ジメチルホルムアミド（DMF) , ジメチルァセタミド等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応温度は、約 1 0°Cないし約 1 6 0°Cの温度範囲で、好ましくは約 20 °C ないし約 1 20°Cである。反応時間は約 1時間ないし約 1 00時間、好ましくは約 2 時間ないし約 40時間である。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。

② 化合物（ 1— 2) で表わされる R ^{2 a} ' が例えば第 2級ァミン残基である場合、化合物（ 1— 2) とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァラルキルとを反応させることにより、 3級化された化合物（ 1 ' ) を製造することができる。ここで、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァラルキルは化合物 ( 1 - 2) 1モルに対して通常約 1から 2モル用いる。この反応は、必要に応じ、等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン，ジイソプロピルェチルァミン，ピリジン，水素化リチウム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。

本三級アミノ化反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール， n—ブタノール, テトラヒドロフラン，ジェチルエーテル，ジメトキシェタン， 1 , 4一ジォキサン, トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1， 2—ジクロロェタン，ジメチルホルムアミド（DMF) ，ジメチルスルホキシド（DMSQ) , ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約 0°Cないし 1 8 0°Cの温度範囲で、約 1時間ないし約 4 0時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等 ) 雰囲気下で行われる。

③ 化合物（ 1— 2) で表わされる R ^{2 a} ' が例えば第 2級ァミン残基である場合、化合物 ( 1 - 2) とアルデヒド化合物とを卜リァセ卜キシ水素化ホウ素ナ卜リゥム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等の還元的ァミノ試薬の存在下、反応させることにより、 3級化された化合物（ 1 ' ) を製造することができる。本還元的ァミノ化反応は、使用する試薬により反応条件を変えることが望ましく、例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナ卜リウムを用いる場合、不活性溶媒、例えばジクロロメタン，クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン，テトラヒドロフラン (THF) ，ジェチルエーテル，ジォキサン，ァセトニトリル，ジメチルホルムアミド（DMF) 等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。本試薬は化合物（ 1— 2) 1モルに対して約 1から 2モル等量用いる。反応は通常約 0¾から約 8 0°Cの温度範囲で約 1時間ないし約 40時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。

④ 化合物（ 1— 2) で表わされる R ^{2 a} ' が例えばスルフイド残基、第 3級ァミン残基である場合、または Z² が例えばスルフィド残基である場合、化合物（ 1— 2) を m—クロ口過安息香酸，過安息香酸，パラニトロ過安息香酸，マグネシウム ·モノパ一ォキシフタレート，過酢酸，過酸化水素，過ヨウ素酸ナトリウム，過ヨウ素酸力リウムなど ©酸化剤と反応させることによって、スルフィニル基，スルホニル基，ァミンォキシド基を有する化合物（ Ι ' ·) を製造することができる。この酸化反応は、使用する酸化剤により反応条件を変えることが望ましく、例えば m—クロ口過安息香酸を用いる場合、不活性溶媒、例えばジクロロメタン，クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン，ジェチルェ一テル，テトラヒドロフラン，アセトン，酢酸ェチルなど、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。酸化剤は化合物（ I一 2) 1モルに対して約 1から 3モル等量用いる。反応は、通常—約 78°Cから約 80 （好ましくは一 5 0°Cから 2 5°C) の温度範囲で、約 1時間から約 40時間行われる。

また、化合物（ I一 2) で表わされる Z ² が例えばスルフィド残基である場合、それ自体公知の方法、例えば Ojima, I., ed. , Catalytic Asymmetric Synthesis, 2000, filey-VCH(New York)記載の方法またはそれに準じた方法により、光学活性なスルフィニル基を有する化合物（ 1 ' ) を製造することができる。

[C法]

化合物（ I V) における Vは、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホ二ルォキシ基（メタンスルホニルォキシ基，トリフルォロメタンスルホニルォキシ基，ベンゼンスルホニルォキシ基，トルエンスルホニルォキシ基など）を示し、他の記号は上記と同意義を示す。， '

① 化合物（ I V) と第 3級ァンを反応させることにより、 4級化された化合物（ I ' ) を製造することができる。本反応は、不活性溶媒、例えばトルエン，ベンゼン，キシレン, ジクロロメタン，クロロホルム, 1 , 2，ジりロロエタン, ジメチルホルムアミド（DMF) ，ジメチルァセタミド等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。第 3級ァミンは、化合物（ I V) 1モルに対して約 1から 3モル用いる。本反応は約 1 0°Cないし約 1 20°Cの温度範囲で、約 1時間ないし約 40時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気 '下で行われる。

② 化合物（ I V) と第 3級ホスフィンを反応させることにより、 4級化された化合物（ 1 ' ) を製造することができる。本反応は、不活性溶媒、例えばトルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン，ァセトニトリル，ジメチルホルムアミド（DMF) 等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。第 3級ホスフィンは、化合物 ( I V) 1モルに対して約 1から 2モル用いる。本反応は約 2 0でないし約 1 50°Cの温度範囲で、約 1時間ないし約 50時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。

③ 化合物（ I V) と第 1級ないし第 2級ァミン化合物またはチオール化合物とを反応させることにより、第 2級ないし第 3級ァミノ基またはチォ基を有する化合物（ I ' ) を製造することができる。第 1級ないし第 2級 7ミン化合物またはチオール化合物は、化合物（ I V) 1モルに対して、通常約 1から 3モル用いる。 .この反応は、必要に応じ等量から 3倍モル程度のトリェチルァミン，ジイソプロピルェチルァミン，ピリジン，水素化リチウム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メ夕ノール, エタノール，プロパノール，イソプロパノール， n—ブタノ一ル, テトラヒドロフラン, ジェチルエーテル，ジメ卜キシェタン， 1 , 4—ジォキサン, トルエン , ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン，ジメチルホルムアミド (DMF) ，ジメチルスルホキシド (DMS O) , ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約— 1 0°Cないし約 1 8 0°Cの温度範囲で、約 1時間ないし約 4 0時間行われる。また、本反応は、好ましくは不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。

[D法]

①化合物（V) [式中、はハロゲン原子（臭素、ヨウ素等）、スルホニルォキシ基（トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等）を示し、他の記号は上記と同意義を示す。■] を例えば Suzuki 反応〔ァリールホウ酸と、例えばァリールハライドまたはァリールォキシトリフルォロメタンスルホネートとのパラジウム触媒による交叉縮合反応； A. Suzuki ら， Synth. Commun. 198 1 , 1 1, 5 1 3〕に付し、 X¹ が結合手を示し、 R¹ 'が 5または 6員環芳香族基を示す化合物（Γ ' )を製造することができる。ァリールホウ酸は、化合物（V) 1モルに対して、約等量ないし 1.5倍モル用いることにより、化合物（Γ ' )を得ることができる。 ,

また、化合物（V) を例えばパラジウム触媒'〔ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム等〕の存在下、ァリールアセチレン化合物との交叉縮合反応〔K. S. Υ. Lau ¾, J. Org. Chera.， 1 98 1, 46， 2280 ; J. W. Til ley, S. Zawoisky ら， J. Org. Chem.， 1 988， 53， 386〕に付し、 X¹ が一 C≡C—を示し、ァセチレン結合を有する化合物（Γ ， )を製造することができる。ァリールアセチレン化合物は、化合物（V) 1モルに対して、通常、約等量ないし 2倍モル用いることにより、化合物（Γ ' )を得ることができる。

②化合物（V) [式中、 V'は水酸基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。 ] を例えば Mitsunobu 反応〔縮合剤として、例えばトリフエニルホスフィンとァゾジカルボン酸ジェチルを用いたエーテル化反応； 0. Mitsunobu ら， Synthesis., 1 98 1， 1〕に付し、エーテル結合を有する化合物（Γ ' )を製造することができる。対応するアルコール化合物またはフエノール化合物は、化合物（V) 1モルに対して、約等量ないし 3倍モル用いることにより、化合物（Γ ' )を得ることができる。

また、エーテル結合を有する化合物（Γ ' )は、化合物（V) とハライド（塩化、臭化、ヨウ化等）化合物、トシレート化合物、メシレート化合物などの反応性化合物とのエーテル化反応によっても、製造することができる。該反応性化合物は、化合物（V ) 1モルに対して、通常、約等量ないし 2倍モル用いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン，ジイソプロピルェチルァミン，ピリジン，水素化リチウム，水素化ナトリウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナトリウム，ョ' ゥ化カリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることができる。本反応は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン，ジェチルェ一テル，ジメトキシェタン， 1 , 4—ジォキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン，ジメチルホルムアミド（DMF) , ジメチルスルホキシド（DMS O) ，ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約— 1 0Tないし 1 8 Otの温度範囲で、約 1時間ないし約 4 0時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。

③化合物（V) [式中、 V'は置換されていてもよい力ルポニル基またはホスホニゥム塩あるいはホスホン酸エステル残基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。 ] を例えば Wittig 反応〔A. Maercker, Org. React. , 1 4， 2 7 0 ( 1 9 6 '5) 〕や Witti g-Horner-Emmons 反応 [J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev.， 7 4, 8 7 ( 1 9 74 ) 〕に付し、ビニル結合を有する化合物（Γ ' )を製造することができる。対応する力ルポニル化合物またはホスホニゥム塩あるいはホスホン酸エステル化合物は、化合物

(V) 1モルに対して、約等量ないし 1. 5倍モル用いる。

[Ε法]

①まず、化合物（VI) [式中、 V' 'はシァノ基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。 ] とメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールとを、塩酸等の酸の存在下に反応させてイミデート化合物を得る。本反応は、通常、過剰量の上記アルコールを用いて行われ、約一 1 0 °Cないし 5 0での温度範囲で、約 1時間ないし約 4 0時間行われる。また、本反応は、不活性溶媒、例えば、ジェチルエーテル， 1 , 4 _ ジォキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン, ジクロ Dメタン, クロロホルム, 1 , 2 ージクロロェタン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。

次いで、得られたイミデ一ト化合物を第 1級ないし第 2級ァミン化合物との置換反応に付し、アミジン化合物（Γ ' ' )を製造することができる。第 1級ないし第 2級ァミン化合物は、イミデート化合物 1モルに対して、通常、約 1ないし 5モル用いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン，ピリジン，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド，ナトリウムェトキシド，炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を脱塩剤を添加することにより、円滑に反応を進行させることができる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール， η—ブ夕ノール，テトラヒドロフラン，ジェチルエーテル，ジメトキシェタン， 1， 4一ジォキサン, トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム, 1， 2—ジクロロェタン，ジメチルホルムァミド（D M F ) , ジメチルスルホキシド（D M S O ) ，ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約 0 °Cないし 1 5 0 °Cの温度 $ 囲で、約 1時間ないし約 5 0時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。

②化合物（VI) [式中、 V' 'はアミノ基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。 ] を S—アルキル (例えばメチル、ェチル等）一イソチォゥレア化合物との置換反応に付し、グァニジン化合物（Γ ， ' )を製造することができる。 S—アルキル一イソチォゥレア化合物は、化合物（VI) 1モルに対して、通常、約等量ないし 2倍モル用いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から 3倍モル程度のトリェチルァミン，ピリジン，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド，ナドリゥムェトキシド，炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を脱塩剤を添加することにより、円滑に反応を進行させることができる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール， n—ブタノール，テトラヒドロフラン，ジェチルエーテル，ジメトキシェタン， 1， 4一ジォキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロ口ホルム， 1， 2ージクロロェタン, ジメチルホルムァミド（DMF) ，ジメチルスルホキシド（DMSO) , ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約 0°Cないし 1 50°Cの温度範囲で、約 1時間ないし約 50時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。

このようにして得られる化合物（ I ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

出発物質として用いる（ I 1—1) は、公知の方法（例えば、特開平 1 1一 26 37 64号公報および特開 20 0 1 - 026 586号公報に記載の方法など）またはそれに準じた方法により製造することができ、例えば反応式 Iで示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。

反応式 I

W

[式中、 R^{1 1} は — ₄ アルキル基を、 X¹ および X² はそれぞれ脱離基 {ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素など）、メタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニルォキシ、トルエンスルホニルォキシなど } を示し、他の記号は上記と同意義を示す。 ]

化合物（V I I) を塩基の存在下ァミン化合物と縮合反応に付し、化合物（V I I I ) を製造することができる。不飽和カルボン酸エステル（ I X) は、化合物（V I I I ) を例えば Wittig 反応〔A. Maercker, Org. React. , 14， 270 ( 1 96 5 ) 〕や WiUig - Horner - Emmons 反応 [J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev. , 74, 8 7 ( 1 974) 〕に付すことにより製造することができる。化合物（ I X) を例えば S uzuki反応に付し、ついでエステル加水分解反応に付して、不飽和カルボン酸化合物 ( I I ' ) を製造することができる。

出発物質として用いる（ I I一 1) は、公知の方法（例えば、特開平 8— 7347 6号公報および特開 2 00 1— 0 58988号公報に記載の方法など）またはそれに準じた方法により製造することができ、例えば反応式 Iで示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。

また、化合物（I I I- 1)も、公知の方法（例えば、特開平 8— 7 3 4 7 6号公報に記載の方法など）またはそれに準じた方法により製造することができ、例えば反応式 I I I で示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。

反応式 I I I

H₂N— ZL_ZL_R2 (1 1 1-1)

[式中の各記号は上記と同意義を示す。 ]

化合物（XI) の還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属による還元、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジポランおよび置換ポランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物

(XI) を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、還元鉄、亜鉛末などの金属、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリゥムなどの金属水素化物、有機スズ化合物 (水素卜リフエニルスズ等) 、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジポランなどが挙げられるが、パラジゥム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元、還元鉄などの金属による還元により有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 1 , 1， 2 , 2—テトラクロロエタン、ジェチルェ一テル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、 2—メトキシエタノール、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミド、酢酸あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は約一 2 0 °Cないし約 1 5 0 °C , とくに約 0 ないし約 1 0 0でが好適であり、反応時間は、約 1ないし約 2 4時間程度である。

このようにして得られる化合物（I I I - 1)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

上記化合物（ I 一 1 ) 、化合物（ I 一 2 ) 、化合物（ I ' ) 、化合物（ I " ) および化合物（ Γ' ' ) を含め、本発明の式（ I ) で表される化合物またはその塩（以下、略して式（ I ) で表される化合物という場合、その塩および式（ I ) で表される化合物およびその塩を含むものとする）は、単独で、または薬学的に許容さる担体と配合した医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシ口ップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することがでぎる。

非経口的投与の形態としては、注射剤、点滴、坐剤、膣坐剤などが挙げられるが、特に、膣坐剤は H I V感染症の予防のために有用である。

薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D -マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D -マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルポキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルポキシメチルス夕一チナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D -マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ボリビニルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D -マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、 .酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。

本発明の式（ I ) で表される化合物またはその塩は、優れた C C R拮抗作用、特に C C R 5および/または C C R 2拮抗作用、とりわけ、強い C C R 5拮抗作用を有するので、人における H I Vの感染症、例えば A' I D Sの予防ならびに治療や、その他の種々の疾患の予防ならびに治療のために使用できる。また、本発明の式（ I ) で表される化合物またはその塩は、低毒性で安全に使用することができる。

例えば、本発明の式（ I ) で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、 C C R 5拮抗剤として、例えば A I D S予防治療剤および A I D Sの病態進行抑制剤として使用することができる。また、本発明の式（ I ) で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は移植片対宿主病（GVHD ; Graf t Versus Hos t Di sease) および Zまたは拒絶反応の予防 ·治療剤慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防 ·治療剤などとして、種々の疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。

本発明の予防，治療剤の対象疾患'としては、例えば、移植片拒絶反応（移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症 ·高血圧 ·臓器障害 ·血管肥厚、移植片対宿主疾患、など）、骨髄膜炎等の関節炎骨疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗そう症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨ペーチエツト病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における閧節組織の破壊、など）、自己免疫疾患（膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、など）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、滕炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、など）、炎症性疾患（網膜症、手術 ·外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽顕炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患、など）、呼吸器疾患（かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓 ·肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、など）、感染性疾患（サイトメガルゥィルス、ィンフルェンザウィルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、リケツチァ感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、へリコパクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウィルス脳炎、急性パクテリァ髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群、など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移（膀胱ガン、乳ガン、子宮けいガン、.卵巣ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸ガン、直腸ガン、結腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、など）、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺ガン、悪性黒色腫、神経変性疾患 (アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症. （A L S ) 、ハンチントン舞踏病、糖尿病神経障害、クロイツフェルト一ヤコブ病、など）、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、精神分裂病、静脈機能不全、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症 ·合併症、頭部外傷、'脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常など）、中枢損傷（頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、血管性痴呆（多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病、など）、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、など）、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、脳血管痴呆症、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環、腎循環自動調節能の障害または異常、脳血液関門の障害、不安症状、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、不快精神状態、健忘症、三叉神経痛、耳鼻咽喉疾患（メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、偏頭痛、慢性疼痛、皮膚疾患（ケロイド、血管腫、乾癬など）、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、虚血後再灌流障害、レイノ一病、バージャ一病、心筋炎、心筋虚血、心筋梗塞、心筋梗塞後の心不全進行、心筋症、心肥大、急性心不全およびうつ血性を含む慢性心不全、狭心症、不整脈、頻脈、血圧日内変動異常、血液 ·血球成分の性状異常（血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、ァテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、バイパス手術後の血管再閉塞. ·再狭窄、ィン夕一ペンション (経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、血管作動性物質や血栓誘発物質（エンドセリン、トロンポキサン A 2など）の産生および機能亢進、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）、血栓症、脂肪沈着促進、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、高血圧症、高血圧性耳鳴り、透析低血圧、内皮細胞および臓器障害、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、腎炎、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症、など）、糖尿病性疾患（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など）、耐糖能異常、肝臓疾患（慢性を含む肝炎、肝硬変など）、間質性肝疾患、慢性塍炎、門脈圧亢進症、肥満、男性不妊症、婦人科疾患，（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、など）、浮腫、慢性疲労症候群、前立腺肥大症、ベーチェット病、ホジキン病、ラクネ梗塞、意識障害、乾癬、環境，職業性因子による疾患（放射線障害、紫外線 '·赤外線 · レーザー光線による障害、高山病など）、間歇性跛行、などが挙げられる。

本発明の式（ I ) で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、対象疾患の種類により異なるが、他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。該他の薬剤としては、たとえば、 HDL増加薬 [スクワレン合成酵素阻害薬、 CETP阻害薬、 LPL 活性化薬など] 、 H I Vの感染症の予防 ·治療剤 [ジドブジン（zidovudine) 、ジダノシン (dicanosine 、ザリレシタヒン (zalci tabine) 、ラミブジン (lamivudine; 、スタブジン（stavudine) 、アバ力ビル（abacavir) 、アデフォビル（adeiovir) 、ァデフォピルジピポキシル (adefovir dipivoxil) 、フォジブジンチドキシル (foz ivudine tidoxil) などの核酸系逆転写酵素阻害剤、ネビラピン（nevirapine) 、デラビルジン（delavirdine) 、エフアビレンツ（efavirenz) 、口ビリド（loviride) 、ィムノカル（immunocal) 、オルチブラズ（olUpraz) などの非核酸系逆転写酵素阻害剤、サキナビル（saquinavir) 、リトナビル（ritonavir) 、インジナビル（indinavi r) 、ネルフイナピル（nelfinavir) 、アムプレナビル（amprenavir) 、パリナビル（ palinavir) 、ラシナビル（lasinavir) 、口ピナビル（lopinavir) などのプロテア一ゼ阻害剤] 、 NMG— C oA還元酵素阻害薬：セリバスタチン、アト口バス夕チン、プラバス夕チン、シンバス夕チン、イタバス夕チン、口バス夕チン、フルバス夕チン、（+ ) — 3 R , 5 S - 7 - [ 4— ( 4一フルオロフェニル）一 6—イソプロピル一 2— （N—メチルー N—メタンスルホニルァミノ）ピリミジン一 5—ィル] 一 3， 5 ージヒドロキシー 6 ( E ) 一ヘプテン酸など、アトピー性皮膚炎治療薬 [クロモダリ. ク酸ナトリウムなど] 、アレルギー性鼻炎治療薬 [クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフエ二ラミン、酒石酸ァリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフエナジン、メキタジンなど] 、イミぺネム * シラスタチンナトリウム、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、ォキシドスクアレン一ラノステロールサイクラーゼ [例えばデカリン誘導体、ァザデカリン誘導体およびインダン誘導体] 、カルシウム拮抗薬 (ジルチアゼム等) 、グリセロール、コリンエステラーゼ阻害剤 (例、ァリセブト (ドネべジル) 等）、コレステロール吸収を抑制する化合物 [ 例、シトステロールやネオマイシン等] 、コレステロール生合成を阻害する化合物 [ 例、口バス夕チン、シンバス夕チン、プラバス夕チン等の H M G— C o A還元酵素阻害薬] 、

シクロォキシゲナーゼ抑制剤 [ ( C o x— I， C o x— I I抑制剤）例えば、セレコキシブ，口フエコキシブ，アスピリン等のサリチル酸誘導体, ジクロフエナック，インドメタシン，ロキソプロフェン等] 、シグナル伝達阻害薬、スクアレンエポキシダ一ゼ阻害薬 [例、 N B— 5 9 8および類縁化合物等] 、ステロイド薬 [デキサメサゾン、へキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンァセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルォロメトロン、プロピオン酸べクロメタゾン、エストリオールなど] 、ダイアセリン、ニコチン酸、その誘導体および類縁体 [例、ァシピモックスおよびプロプコール] 、ニセロゴリン、ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル · メドロール），ベタメタゾン (リンデロン) 、ジピリダモール (ベルサンチン) , 塩酸ジラゼブ（コメリアン），チクロビジン、クロピドグレル、 F X a阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗凝固薬、バルピタール系抗痙攣薬あるいは麻酔薬 (フエノバルビ夕ール、メホバルビタール、メタルビ夕一ル等）、パーキンソン病治療薬（例、 L—ド一パ薬）、ヒスタミン受容体遮断薬（シメチジン、ファモチジン等）、ヒダントイン系抗痙攣薬（フエニトイン、メフエ二トイン、エトトイン等）、ピロキシカム、フイブレート類 [例、クロフイブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等] 、プロスタグランジン類、メゲストロール酢酸、胃 '十二指腸潰瘍治療薬治療薬：制酸剤 [例、ヒスタミン H 2拮抗薬（シメチジン等）、プロトンポンプ阻害薬（ランソプラゾール等）など] 、炎症性メディエーター作用抑制薬、冠血管拡張薬：二フエジピン , ジルチアゼム，ニコラジル，哑硝酸剤など、感染症治療薬： [例、抗生物質製剤（塩酸セファチアム、塩酸セフォゾプラン、アンピシリンなど）、化学療法剤（サルファ剤、合成抗菌剤、抗ウィルス剤など）、生物学的製剤（ワクチン類、免疫グロプリンなどの血液製剤類）など] など、肝臓疾患治療薬：グリチルリチン製剤 [例、強力 ■ ミノファーゲン等] 、肝水解物、 S H化合物 [例、ダルタチオン等] 、特殊アミノ酸製剤 [例、アミノレバン等] 、リン脂質 [例、ポリェンホスファチジルコリン等] 、ビタミン類 [例、ビタミン、 B ₂ 、 B ₆ 、 ₂ 、 C等] 、副腎皮質ホルモン [ 例、デキサメタゾン、ベタメタゾン等] 、インターフェロン [例、インターフェロン α、 ]8等] 、肝生脳症治療薬 [例、ラクッロース等] 、

食道、胃静脈瘤破裂時に用いられる止血剤 [例、バソプレツシン、ソマトス夕チン等] など、関節炎治療薬、筋弛緩薬 [プリジノール、ッポクラリン、パンクロニゥム、塩酸トルペリゾン、力ルバミン酸クロルフエネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフエネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど] 、血管拡張薬 [ ォキシフエドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、へキソベンジン、バメタン、クロ二ジン、メチルドパ、グアナべンズなど] 、血管収縮薬 [ドパミン、ドプタミンデノパミンなど] 、血小板凝集抑制剤（ォザダレル等）、血栓形成予防 ·治療薬：血液凝固阻止薬 [例、へパリンナトリウム，へパリンカルシウム，ヮルフアリンカルシウム（ヮーフアリン）， X a阻害薬] ，血栓溶解薬 [例、 t P A，ゥロキナーゼ] 、抗血小板薬 [例、アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン），ジピリダモ,ール（ぺルサンチン），チクロビジン（パナルジン），シロス夕ゾール（プレ夕一ル）， G P I I b / I I I a拮抗薬（レオプロ） ] 、抗うつ薬 [イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン，塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸アルポキサミン、塩酸トラゾドンなど] 、抗てんかん薬 [ギヤバペンチン、フエニトイン、エトサクシミド、ァセタゾラミド、クロルジァゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フエノバルピタール、プリミドン、スルチアム、パルブロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパムなど] 、抗アレルギー薬 [ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、トリべレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルビラリン、メトキシフエナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキタジン、アセラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、フエキソフエナジン、ェバスチン、ブシラミン、ォキサトミド、強力ネオミノファーゲンシ一、トラネキサム酸、フマル酸ケトチフェンなど] 、抗コリン剤（例えば、臭化ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシトロピウムなど）、抗パーキンソン薬（ドーパミン、レポドパ等）、抗リウマチ薬、抗炎症剤 (例えば、アスピリン、ァセトァミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、ロキソプロフェンナトリウム、デキサメタゾンなど）、抗凝血薬および抗血小板薬 [クェン酸ナトリウム、活性化プロテイン C、組織因子経路阻害剤、

アンチトロンビン I I I、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガべキサート、ォザクレルナトリウム、ィコサペント酸ェチル、ベラプロストナトリウム、アルプロス夕ジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキ^ "一ゼ、へバリンなど] 、抗凝固療法剤 [ジピリダモール（ベルサンチン）、塩酸ジラゼプ（コメリアン）、チクロビジン、クロビドグレル、 X a阻害剤] 、抗菌薬 [①サルファ剤 [スルファメチヅール、スルフイソキサゾ一ル、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルフアビリジン、スルフアジアジン銀など] 、 ②キノリン系抗菌薬 [ ナリジクス酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど] 、 ③抗結核薬 [イソ二アジド、ウタンブトール（塩酸エタンプトール）、パラアミノサリチル酸（パラァミノサリチル酸カルシゥム）、ピラジナミド、ェチォナミド、プロチォナミド、リファンピシン、硫酸ストレブトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど] 、 ④抗抗酸菌薬 [ジァフエニルスルホン、リファンピシリンなど] 、 ⑤抗ウィルス薬 [イドクスゥリジン、ァシクロピル、ピタラビン、ガンシクロビルなど] 、 ⑥抗 H I V薬 [ジドブジン、ジダノシン、ザルシ夕ビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど] 、 ⑦抗スピロヘータ薬、 ⑧抗生物質 [塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、ゲンタマイシン、ジべカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマィシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、ォキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セフアドロキシル、セフアマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムへキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフビラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフエピム、セフスロジン、セフメタゾ一ル、セフミノクス、セフォキシチン、セフプペラゾン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフオタキシム、セフオペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類 [ジヤーナル ' ォブ ' アンチバイオティックス（J . Ant i b i o t i cs) , 3 8， 8 7 7 - 8 8 5 ( 1 9 8 5 ) ] など] 、

セフィキシム、レポフロキサシン] 、抗血栓剤（アルガトロバン等）、抗原虫薬 [ メトロニダゾール、チニダゾール、クェン酸ジェチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど] 、抗腫瘍薬 [ 6— O— （N—クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサ一ト、ァクチノマイシン D、マイトマイシン〇、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノス夕チン、シトシンァラビノシド、フルォロウラシル、テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシル、ピシバニ

—ル、レンチナン、レバミゾール、べスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸べプロマイシン、硫酸ピンクリスチン、硫酸ビンプラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チォテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、ァザチォプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ェナト酸テストステロン、メピチォスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュ一プリン、酢酸ブセレリンなど] 、抗真菌薬 [①ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシン B、ナイス夕チン、トリコマイシン）、 ②グリセオフルビン、ピロール二トリンなど、 ③ シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン、 ④イミダゾ一ル誘導体（例、、ェコナゾール、クロトリマゾ一ル、硝酸ミコナゾール、ビホナゾ一ル、クロコナゾ一ル) 、 ⑤トリアゾ一ル誘導体（例、フルコナゾ一ル、ィトラコナゾール、ァゾ一ル系化合物 [ 2 - [ ( 1 R , 2 R ) - 2 - ( 2， 4ージフルオロフェニル）一 2—ヒドロキシ一 1 一メチルー 3— ( 1 H - 1 , 2 , 4—卜リアゾ一ルー 1 一ィル) プロピル] 一 4一 [ 4 一（2 , 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ）フエ二ルー 3— ( 2 H , 4 H ) - 1， 2 , 4—トリァゾロン] 、 ⑥チォ力ルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）、 ⑦ェキノカンジン系誘導体（例、カスポファンギン、 F K— 4 6 3、 V—ェキノカンジン）など] 、抗精神病薬 [塩酸クロルプロマジン、'プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフエナジン、ェナント酸フルフエナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レポメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、プロムペリドール、スヒ°ペロン、レセルピン、塩酸クロルカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど] 、 '

抗潰瘍薬 [メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロブラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、' ファモチジン、ゥロガストリン、ォキセサゼイン、プログルミド、オメブラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジォキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど] 、抗糖尿病用剤（例えば、ピオグリタゾン、ナフグリニド、ポグリポース、ァカルポースなど）、抗肥満薬（マジンドールなど）、抗リューマチ薬など、抗不安薬 [ ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゼパム、クロルジァゼポキシド、メダゼパム、ォキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、プロマゼパム、ェチゾラム、フルジァゼパム、ヒドロキシジンなど] 、抗不整脈薬：ジソピラミド、リドカイン、硫酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸メキシレチン、塩酸アミオダロン、および i3遮断薬、 C a拮抗薬など、抗喘息薬 [塩酸イソプレナリン、硫酸サルブ夕モール、塩酸プロ力テロール、硫酸テルブタリン，塩酸トリメトキシノール、塩酸ッロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フエノテロール、塩酸エフェドリン、臭化ィプロトロピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フルト口ピウム、テオフィリン、アミノフイリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキ夕ジン、ァゼラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸べクロべ夕ゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、プロ力テロール、など] 、甲状腺機能低下症治療薬 [乾燥甲状腺（チレオイド），レポチロキシンナトリウム（チラ一ジン S ) ，リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロニン）；ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハクン酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル . メドロール），ベタメタゾン（リンデ'ロン） ] 、高血圧治療薬 [①交感神経抑制薬 [ 0； 2刺激薬（例、クロ二ジン、グアナべンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、へキサメトニゥム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーォキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど) 、ニューロン遮断薬（例、ベタ二ジン、グァネチジンなど）、 α ΐ遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ゥラピジルなど）、

/3遮断薬（例、プロブラノロ一ル、ナドロール、チモロ一ル、二プラジロール、ブニトロロール、ィンデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、ァセブトロール、ァテノロ一ル、ピソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、ァモスラロール、ァロチノロールなど）など、 ②血管拡張'薬 [カルシゥムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、二カルジピン、二ルバジピン、二ソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、ァラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブドララジン、力ドララジン、ェカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など] 、 ③ A C E阻害薬 [ァラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、ェナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、. イミダブリル、べナゼプリル、ベンリドプリルなど] 、 ④ A I I拮抗薬 [口サルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、フォラサルタンなど] 、 ⑤利尿薬（例えば上記の利尿薬など） ] 、高血圧治療薬：利尿薬 [例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），ァゾセミド（ダイァ —卜） ] ，降圧薬 [例、 A C E阻害薬、（マレイン酸ェナラプリル（レニペース）など）および C a拮抗薬（マニジピン、アムロジピンなど）、 aまたは受容体遮断薬など] 、高脂血症治療薬 [ H M G— C 0 A還元酵素阻害薬（例、フルパスタチン、セリバス夕チン、ァ卜ルバス夕チンなど）、フィブラ一卜系薬剤（例、シンフィブラート、クロフイブラートアルミニウム、クリノフイブラート、フエノフイブラートなど ) 、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミドなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモ一ル、ニセリトロール、ニコチン酸トコフエロールなど）、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、ィコサペント酸ェチル、ポリェンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ一オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、 C ETP阻害薬、 2— クロ口一 3 [4— (2—メチルー 2—フエニルプロボキシ）フエニル] プロピオン酸ェチル [ケミカル 'アンド · ファーマシューティカル 'ブレティン (Chem. Pharm. Bu 11) , 3 8 , 2 7 9 2 - 2 7 9 6 ( 1 9 9 0) ] など] 、骨疾患治療薬：カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、活性型ビタミン D₃ 製剤（例、アルファカルシドール (アルファロールなど）、カルシトリオール（口カルトロール ) 等）、

性ホルモン類 (例、エストロゲン、エストランジオール等) 、ホルモン製剤 [例、結合型エストロゲン（プレマリン）など] 、イブリフラボン製剤（オステンなど）、ビタミン K₂ 、ビタミン Κ₂ 製剤 [例、メナテ卜レノン (グラゲ一) など] 、ビスホスホン酸系製剤（ェチドロネートなど）、プロスタグランジン Ε 2、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、骨形成タンパク（BMP) 、線維芽細胞増殖因子（F G F) 、血小板由来増殖因子（PDGF) 、トランスフォーミング成長因子 (TGF— β) 、インスリン様成長因子一 1および 2 ( I GF— 1、 - 2) 、副甲状腺ホルモン (ΡΤΗ) 、ヨーロッパ出願公開 Ε Ρ— A 1 - 3 7 6 1 9 7号公報， E P—A 1— 4 6 0 4 8 8号公報および E P— A 1 - 7 1 9 7 8 2号公報記載の化合物（例、（2 R ， 4 S) — (—）一 N— [4— （ジエトキシホスホリルメチル）フエニル] — 1， 2 , 4, 5—テトラヒドロー 4ーメチルー 7， 8—メチレンジォキシ一 5—ォキソ一 3 一べンゾチェピン一 2—カルポキサミド等）など、脂溶性ビタミン薬 [①ビタミン A 類：ビタミン、ビタミン A₂ およびパルミチン酸レチノ一ル、 ②ビタミン D類：ビタミン、 D₂ 、 D₃ 、 D₄ および D₅ 、'③ビタミン E類： α—トコフエロール、 /3—トコフエロール、アートコフェロール、 <5—トコフエロール、ニコチン酸 d 1 - a -トコフエロール、 ④ビタミン K類：ビタミン、 K₂ 、 Κ₃ および Κ₄ 、 ⑤ 葉酸（ビタミン Μ) など] 、ビタミン誘導体 [ビタミンの各種誘導体、例えば、 5, 6—トランスーコレカルシフエロール、 2， 5—ヒドロキシコレカルシフエロール、 ί

1— α—ヒドロキシコレカルシフエロールなどのビタミン D ₃ 誘導体、 5， 6 —トランスーェルゴカルシフエロール等のビタミン D ₂ 誘導体など] 、疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬 [例えば、メソトレキセイト，レフルノミド，プログラフ、スルフアサラジン、 D—ぺニシラミン、経口金剤] 、昇圧薬 [ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド〇、 G—ストロファンチンな,ど] 、心筋保護薬：心臓 A T P— K用開口薬、 N a— H交換阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ゥロテンシン拮抗薬な,ど、心不全治療薬 [強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド C、プロスシラリジンなど）、 α、 |3刺激薬（例、ェピネフリン、ノルェピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブ夕ミン、デノパミンなど)' 、ホスホジエステラーゼ阻害薬

(例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、

カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニト口グリセリン、硝酸イソソルビドなど）、 A C Ε阻害薬（例えば上記の A C E阻害薬など）、利尿薬（例えば上記の利尿薬など）、カルペリチド、ュビデカレノン、べスナリノン、アミノフィリンなど] 、神経栄養因子、腎不全、腎症治療薬、生物製剤 [ 例えば、モノクロナール抗体（例、抗 T N F— α抗体，抗 I L一 1 2抗体，抗 I L— 6抗体，抗 I C A M— I抗体，抗 C D 4抗体等）、可溶性レセプ夕一（例、可溶性 T N F - αレセプター等) 、タンパク性リガンド（ I L— I リセプタ一アンタゴニス卜等） ] 、胆汁酸結合樹脂 [例、コレスチラミン、コレスチポール等] 、胆道疾患治療薬：催胆薬 [例、デヒドロコール酸等] 、排胆剤 [例、硫酸マグネシウム等] など、中枢神経系作用薬：抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮けい薬、自律神経薬、抗パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬など、鎮咳 ·去たん薬 [塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、ァロクラマイド、クロフエラノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン'、ォキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ォキシコドン、リン酸ジメモルフアン、ヒベンズ酸チぺピジン、クェン酸ペントキシベリン、塩酸クロフエダノール、ベンゾナテート、グアイフエネシン、塩酸ブロムへキシン、塩酸アンブロキソール、ァセチルシスティン、塩酸ェチルシスティン、力ルポシスティンなど] 、鎮静薬 [塩酸クロルプロマジン、硫酸ァ卜ロピン、フエノバルビタール、バルビ.夕一ル、ァモバルビタール、ペン卜バルビタール、チォペン夕一ルナトリゥム、チアミラ一ルナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、八口キサゾラム、トリァゾラム、フルニトラゼパム、プロムヮレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど] 、鎮痛剤および消炎剤 [例えば、中枢性鎮痛剤（例、モルフイン，コディン、ペンタゾシン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメ.ライン、リゾチーム、プロクターゼ等） ] 、糖尿病治療薬 [スルホニル尿素剤（例、トルプタミド、クロルプロパミド、グリクロビラミド、ァセトへキサミド、トラザミド.、ダリベンクラミド、ダリブゾールなど），ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸プホルミンなど）、 '

0!—ダルコシダ一ゼ阻害薬（例、ポグリポース、ァカルポースなど）、インスリン抵抗性改善薬 (例、ピオグリタゾン、卜ログリタゾンなど) 、インスリン、グルカゴン，糖尿病性合併症治療薬（例、ェパルレスタツト、チォクト酸など）、ァクトス、ロジグリタゾン、キネダック、ベンフィル、ヒユーマリン、オイダルコン、ダリミクロン、ダオニール, ノポリン, モノタード，インシュリン類、ダルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デァメリン S、イスジリン酸など] 、脳機能賦活薬（例、イデべノン、ビンポセチン等）、泌尿器 ·男性性器疾患治療薬： [例、前立腺肥大症治療薬（塩酸夕ムス口シン、塩酸プラゾシン、酢酸クロムマジノンなど）、前立腺がん治療薬（酢酸リュープロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸クロルマジノンなど） ] など、非ステロイド性抗炎症薬 [ァセトァミノフェン、フエナセチン、ェテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフエナム酸、フルフエナム酸、ジクロフエナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フエニルブ夕ゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ォキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ェピリゾ一ル、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガべキサート、メシル酸力モス夕ット、ゥリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズプロマロン、ァロプリノール、金チォリンゴ酸ナトリ,ゥム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アト口ピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルフアイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、ォキシモルフオンまたはその塩など] 、頻尿 ·尿失禁治療薬 [ 塩酸フラポキサ一トなど] 、不安定プラーグ安定化薬. [ M M P阻害薬、キマーゼ阻害薬など] 、不整脈治療薬 [ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロ力インアミド、ジソビラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフエニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイ二ド、フエニトインなど）、 /3遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロ一ル、プフエトロール、オクスプレノロ一ル、ァテノール、ァセプ卜ロール、メ卜プロロール、ピソプロ口 —ル、ピンドロール、カルテオロール、ァロチロールなど）、力リゥムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など] 、

婦人科疾患治療薬： [例、更年期障害治療薬（結合型エストロゲン、ェストラジオール、ェナント酸テストステロン、吉草酸エストラジオールなど）、乳癌治療薬（クェン酸タモキシフェンなど〉、子宮内膜症 ·子宮筋腫治療薬（酢酸リュープロレリン、ダナゾールなど） ] など、麻酔薬 [ a . 局所麻酔薬 [塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバ力イン、塩酸プピバカイン、塩酸ォキシププロ力イン、ァミノ安息香酸ェチル、ォキセサゼイン] など ] 、 b . 全身麻酔薬 [①吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、ェンフルラン）、 ②静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チォペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など] ] 、麻酔拮抗薬 [レバロルフアン、ナロルフイン、ナロキソンまたはその塩など] 、慢性心不全治療薬：強心薬 [例、強心配糖体（ジゴキシンなど）、 3受容体刺激薬（デノパミンおよびドブタミンなどのカテコラミン製剤）および P D E阻害薬など] 、利尿薬 [例、フロセミド（ラシックス）、スピロノラクトン（アルダクトン）、ブメタミド（ルネトロン）、ァゾセミド（ダイァ一ト）など] 、 A C E阻害薬、 [例、マレイン酸ェナラプリル（レニベース）など] 、 C a拮抗薬 [例、アムロジピン、マニジピンなど] および i3受容体遮断薬など、免疫調節薬 [シクロスポリン、タクロリムス、ダスペリムス、ァザチォプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニ一剌激因子、インタ一ロイキン、インターフェロンなど] 、利尿薬 [サイァザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロ口チアジド、シクロベンチアジド、ェチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬 ( クロルタリドン、クロフエナミド、インダパミド、メフルジド、メチクラン、ソトラゾン、トリノミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなど）、カリゥム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど） ] 、勃起不全薬（バイアグラ、アポモルフインなど）などが挙げられる。

. これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を使用時に混合じて溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物に含まれる。

本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年令および体重、症状、投与時間、投与方法、剤型などのより、適宜選択することができる。 ' ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。

上記医薬組成物を A I D S予防治療剤および A I D Sの病態進行抑制剤として用いる場合の投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合、成人（体重 50 k g) 1人当り活性成分 [式（ I ) で表される化合物]として、約 5 から 1 000mg、好ましくは約 1 0から 6 00mgであり、さらに好ましくは約 1 0ないし 30 Omgであり、とりわけ好ましくは約 1 5ないし 1 5 Omgであり、 1 日当たり 1回または 2から 3回にわけて投与される。

上記医薬組成物を心臓、腎臓、肝臓、骨髄などの臓器を移植する場合の移植片対宿主病およびノまたは拒絶反応の予防 ·治療剤として用いる場合は、移植の 3日前から投与され、移植後においても連続的に投与される。本発明の医薬組成物の 1日あたりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重 50 k g) 1人当たり活性成分 [式（ I ) で表される化合物]として、約 5から 1 O O Omg、好ましくは約 1 0から 600mgであり、さらに好ましくは約 1 0ないし 300mgであり、とりわけ好ましくは約 1 5ないし 1 5 Omgであり、 1日当たり 1回または 2から 3回にわけて投与される。また、この場合、他の臓器移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の抑制剤と組み合わせて用いてもよい。上記式（ I ) で表される化合物またはその塩と組み合わせて用いられる、臓器移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の抑制剤の具体的な例としては、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ステロイド、ァザチォプリン、ミコフエノール酸モフエチル、ミゾリビンなどが挙げられる。これらの薬剤を組み合わせて ' 用いる場合に、 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。

上記式（ I ) で表される化合物またはその塩を臓器移植時における移植片対宿主病および/または拒絶反応の抑制剤以外の対象疾患に用いる場合の 1日当たりの投与量は、対象疾患の種類、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の塲合成人（体重 5 0 k g ) 1人当たり活性成分 [式（ I ) で表される化合物] として約 5から 1 0 0 0 m g、好ましくは約 1 0から 6 0 O m gであり、さらに好ましくは約 1 0ないし 3 0 O m gであり、とりわけ好ましくは約 1 5ないし 1 5 O m gであり、 1日当たり 1を 1回まは 2から 3回にわけて投与する。また、他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、他の薬剤の投与量は、例えば通常の投与量の約 1 / 2 0 0ないし 1ノ 2以上、約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、 2種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。

また、上記式（'1 ) で表される化合物またはその塩は、輸血用血液や血液製剤に含有もしくは組み合わせて用いることもできる。輸血用血液または血液製剤は通常複数の人から取り出した血液を混合して製造されるが、その中には、 H I Vウィルスに感染している細胞と感染していない細胞が混在している場合があり、この場合、感染していない細胞に感染する恐れがある。本発明の式（ 1〉で示される化合物を配合しておけばこれらのウィルスの感染および増殖を防止または抑制することができる。特に血液製剤を存する際に式（ I ) で示される化合物を配合しておくことはウィルスの感染および増殖を防止または抑制するために有効である。また、 HIVウィルスが混入している輸血用血液または血液製剤を投与した場合、その中に式（ I ) で示される化合物を配合しておくことにより、輸血用血液または血液製剤の投与を受けた人の体内で H IVが感染および増殖することを防止できる。例えば、輸血時および血液製剤使用時における H I V感染症の予防として成人（体重約 6 0 k g) に経口投与する場合、通常 1回量として C CR拮抗薬として約 0. 02'ないし 5 Omg/k g、好ましくは 0. 05ないし 3 OmgZk g、さらに好ましくは 0. 1ないし 1 0 m g / k g程度であり、これらの服用量を 1日約 1ないし約 3回程度投与のが望ましい。当然ながら、これらの用量範囲は 1日投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できるが、上記のように用量は疾患の性質および程度、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。この場合の投与方法も適宜選択することができ、輸血前または血液製剤使用前に輸血する血液または血液製剤に上記本発明の H I V感染症予防剤を直接加えてもよい。その際には直前ないし 24時間前、好ましくは直前ないし 1 2時間前、さらに好ましくは直前ないし 6時間前に混合するのが望ましい。

輸血時または血液製剤使用時に輸血する血液または血液製剤とは別に本発明の H I V感染症予防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用 1時間前ないし同時に投与するのが望ましく、さらに好ましくは 1日 1ないし 3回 4週間投与を続けのが望ましい。

さらに、式（ I ) で表される化合物またはその塩は、逆転写酵素阻害剤および Zまたはプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテア一ゼ阻害剤の投与量は、例えば、通常の投与量の約 1/200ないし 1/2以上、約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。

代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば以下に示すとおりである。

ジドブジン： 1 0 Omg

ジダノシン： 1 2 5ないし 200 m g

ザルシ夕ビン： 0. 7 5 m g

ラミブジン： 1 5 Omg スタブジン： 30ないし 40 m g

サキナビル： 60 Omg

リトナビル： 60 Omg

ィンジナピル： 80 Omg

ネルフィナビル： 7 50 mg ·

また、式（ I ) で表される化合物またはその塩と逆転写.酵素阻害剤および Zまたは口テア一ゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。

①成人（体重 50 Kg) 1人当たり、式（ I ) で表される化合物またはその塩約 1 0 ないし 30 Omgを、ジドブジン約 50ないし 20 Omgと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また 1 2時間以内の時間差をおいて投与してもよ。

②成人（体重 50 Kg) 1人当たり、式（ I ) で表される化合物またはその塩約 1 0 ないし 30 Omgを、サキナビル約 300ないし 1 20 Omgと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また 1 2時間以内の時間差をおいて投与してもよい。以下に実施例、参考例、実験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 '

実施例 1 (化合物 1の製造）

(S) 一 4一 [ [ ( 1一プロどルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジ— p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（0. 89g) に IN 塩酸（5m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（ 5m l ) を加え、酢酸ェチル— 2—プロパノール（4 : 1) で 3回抽出した。有機層' を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) —4— [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 (2 E) 一 3 _ [4—ァゼパン一 1ーィルー 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 1 , 1 ' —ピフエ二ルー 3—ィル] ァクリル酸（4 5 0mg) の THF (1 0m l ) 溶液に、室温で塩化チォニル（0. 1 1 m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え 1時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣の THF (3 0m l ) 溶液を、（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン及びトリェチルァミン（0. 8 5m l ) の THF (2 0m l ) の懸濁液に室温で滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) — 3— [4ーァゼパン一 1—ィル _ 4，一（2—ブトキシェトキシ） — 1 , 1 ' 一ビフエニル一 3—ィル] — N— [4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 1 ) (6 7. 7mg) を得た。

'Η-画 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.90 (3Η, t， J=7.2 Hz), 0.91 (3H, t， J-7.5 Hz), 1.31- 1.46 (2H, m), 1.51-1.88 (12H, m) , 3.23-3.26 (4H, m) , 3.56 (2H, t， J=6.8 Hz),

3.76-3.84 (4H， m) , 4.02 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.10-4.18 (3H, m) , 6.52-6.58 (2H, m), 6.98 (2H, d, J-9.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7 Hz),

7.45-7.50 (4H, m) , 7.64 (1H, d， J-2.1 Hz), 7.79 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.05 (1H， s), 8.22 (1H, d， 15.3 Hz).

実施例 2 (化合物 2の製造）

(S) — 4— [ [ ( 1 —プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ' ジー p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（0. 93g) に IN 塩酸（5m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（

5m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 ： 1 ) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として (S) — 4一 [ [ (1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチ W

91

ル] スルフィニル] ァニリンを得た。

(2 E) 一 3— [4ーァゼパン一 1—ィル— 4， - (2—ブトキシエトキシ） — 1 , 1 ' ービフエニル— 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸（0. 4 8 g) の THF (1 0m l ) 溶液に、室温で塩化チォニル（0. 1 2m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え 1 . 5時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣の THF (3 0m l ) 溶液を、（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン及びトリェチルァミン（0. 8 9m l ) の THF (3 0m l ) の懸濁液に室温で滴下した。室温で 2日間撹拌後、水を加え單乍酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) ― (2 E) 一 3— [4ーァゼパン一 1ーィルー 4， ― ( 2一ブトキシェ卜キシ) 一 1， 1， -ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2一メチル -N- [4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 2 ) (7 7. 2mg) を得た。 'Η-丽 R (300MHz, CDC1₃) 50.92 (3H, t， J=7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.32- 1.45 (2H, in), 1.48-1.84 (12H, m) , 2.26 (3H, d, J=l.2 Hz), 3.22-3.26

(4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.77-3.83 (4H， m) , 4.04 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.16 (2H, t, J-5.0 Hz), 6.60 (1H， s)， 6.99 (2H ， d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, d， J=8.1 Hz), 7.37-7. 8 (7H， m), 7.60 (1H, s), 7.7 6-7.86 (3H, m) .

IR (KBr) 3102, 1669, 1590, 1518, 1489, 1456, 1397, 1312, 1246, 1121, 1047, 82 2 cm"¹

実施例 3 (化合物 3の製造）

(S) 一 4一 [ [ ( 1 一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン · ジ一 p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（0. 9 5g) に IN 塩酸（5m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（ 5m l ) を加え、酢酸ェチル— 2—プロパノール（4 : 1 ) で 3回抽出した。有機詹を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として (S) — 4一 C C ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。

( 2 E) 一 3— [4—ァゾカン一 1ーィルー 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 1，

1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] ァクリル酸（0. 5 0 g) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、室温でシユウ酸クロリド（0. 1 0 6m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え 1時間撹拌した。反応混合物を（S) — 4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5— ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン及びトリェチルァミン（0. 9 2m l ) の T HF (2 0m l ) の懸濁液に室温で滴下した。室温で 4日間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) - 3 - [4—ァゾカン一 1ーィルー 4 ' 一 ( 2—ブ卜キシェ卜キシ) — 1 , 1，ービフエ二'ルー 3,—ィル] — N— [4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5— ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 3 ) (2 8 Omg ) を得た。

[ a] _D =- 1 4 7. 7 ° (c = 0. 4 6 7 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.90 (3Η, t, J=7.5 Hz), 0.94 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.33- 1.44 (2H, in), 1.50-1.82 (14H, m)， 3.20-3.29 (4H， m) , 3.56 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.76-3.83 (4H, m) , 4.01 (1H, d， J = 13.8 Hz), 4.10-4.18 (3H, m) , 6.53 (1H， d， J = 15.5 Hz), 6.57 (1H, s)， 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, d， J=8.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.45-7.51 (4H, m)， 7.63 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.79 (2H, d, J =8.7 Hz), 8.20 (1H, s), 8.29 (1H， d, J=15.5 Hz).

IR (KBr) 3102, 1686, 1590, 1534, 1491, 1453, 1397, 1343， 1248, 1167, 1121, 10 47, 829 cm" ¹ 元素分析 C₄,H_{52 4}0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C， 69.76 ； H, 7.57 ； N, 7.94 ： Found. C, 69.73 ； H, 7. 5 ； N, 7.97.

実施例 4 (化合物 4の製造）

(S) 一 4一 [ [ ( 1二プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジ一 p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（0. 9 3g) に IN 塩酸（5m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（ 5m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1 ) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) — 4— [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミ夕'ゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。

(2 Ε)· - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— (ジイソプチルァミノ）一 1 , 1 ' ービフエニル— 3—ィル] ァクリル酸（0. 5 0 g) の THF (1 0m l ) 溶液に、室温でシユウ酸クロリド（0. 1 0m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え 1時間撹拌した。反応混合物を（S) - 4 - [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン及びトリエチルアミン (0. 8 9m l ) の TH F (3 0m l ) の懸濁液に室温で滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) - 3 - [4 ' - (2—ブトキシエトキシ） — 4一（ジイソプチルァミノ）一 1 , 1 ' 一ビフエニル— 3—ィル] — N— [4— [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5— ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 4) ( 1 7 9. 3 mg) を得た。 '

[ a] _D =- 1 5 1. 2 ° (c = 0. 4 9 1 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.86-0.97 (18H, m) , 1.31-1.47 (2Η, m) , 1.51-1.93

(6Η, m), 2.86 (4Η, d， J=7.4 Hz), 3.56 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.74-3.84 (4H, m), 4.01 (1H, d， J = 14.4 Hz), 4.09-4.19 (3H, m), 6.57 (1H, d， J=15.4 Hz)， 6.5 9 (1H, s), 6.98 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.19 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.46-7.52 (4H, m) , 7.67 (1H， d， J=2.2 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.14 (1H, s)， 8.28 (1H d, J-15.4 Hz).

IR (KBr) 3103， 1686 1624, 1591， 1489, 1466, 1399, 1343, 1250, 1167, 1121， 108 8， 1047, 997, 831 cm—¹

元素分析 C₄₂H₅₆N₄0₄ S'0.5H₂0 Calcd. C， 69.87 ； H, 7.96 ； N， 7.76 ： Found. C， 69.77 ； H， 7.79 ； N, 7.57.

実施例 5 (化合物 5の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1 一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジー p—トルオイル—D—酒石酸塩 1水和物（0. 9 5 g) に IN 塩酸（5m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（ 5m l ) を加え、酢酸ェチル— 2—プロパノール（4 ： 1) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。

(2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4 _ [イソブチル（プロピル）ァミノ] — 1 , 1 ' ービフエニル一 3—ィル] アクリル酸（0. 5 0 g) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、室温でシユウ酸クロリド（0. 1 0 6m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え 1時間撹拌した。反応混合物を（S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン及びトリェチルァミン (0. 9 2m l ) の THF ( 3 0m l ) の懸濁液に室温で滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として (S) ― ( 2 E) - 3 - [4 ' ― (2—ブトキシエトキシ) - 4 - [イソブチル（プ口ピル）ァミノ] — 1 , 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] — N— [4 - [ [ ( 1一プロピルー 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルァミド（化合物 5) ( 1 7 5. Omg) を得た。

[ a] _D =- 1 4 5. 3 ° (c = 0. 4 8 7 %、エタノール溶液）

'Η-匪 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.79-0.97 (15H, m) , 1.30-1.86 (9H, m)， 2.87-3.00

(4H, m)， 3.56 (2H, t, J=6.8 Hz)， 3.74-3.84 (4H， m) , 4.01 (1H， d， J = 13.8 Hz), 4.10-4.19 (3H， m) , 6.58 (1H, s), 6.60 (1H， d， J=15.6 Hz), 6.98 (2H， d， J=8.8 Hz), 7.16 (1H, d， J-8.4 Hz), 7.34 (2H, d， J=8.8 Hz), 7. 5-7.50 (4H, m) , 7.67 (1H， d, 1=2.2 Hz), 7.80 (2H， d， J=8.8 Hz), 8.26 (1H， d， J = 15.6 Hz), 8.2 8 (1H, s).

IR (KBr) 3104, 1686, 1624, 1591, 1537, 1487, 1399， 1343, 1250, 1169, 1119， 10 88, 1049, 824 cm" ¹

元素分析 C₄₁H₅₄N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 69.56 ； H， 7.83 ； N, 7.91 ： Found. C， 69.47 ； H, 7.82 ； N， 7.93.

実施例 6 (化合物 6の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ— p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（ 1. 8 8g) に IN 塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液 ( 1 Om l ) を加え、酢酸ェチル— 2—プロパノール（4 ： 1 ) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） . メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 ( 2 E) - 3 - [4，一 (2—ブトキシェトキシ）ー4一 [イソブチル（メチル）ァミノ] — 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル ] アクリル酸（ 1. 0 g) の THF ( 1 Om l ) 溶液に、室温でシユウ酸クロリド（ 0. 2 3 m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え 1時間撹拌した。反応混合物を（S) — 4 一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァ二リン及びトリェチルァミン（1. 84m l ) の THF (2 0 m l ) の懸濁液に室温で滴下した。室温で 3日間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル.、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) 一 3— [4 ' ― (2—ブトキシェトキシ）一 4— [イソブチル（メチル）ァミノ] — 1 , 1 ' ービフエニル一 3—ィル ] -N- [4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 6 ) ( 3 6 2 mg) を得た。

[a] _D =- 1 5 8. 1 ° (c = 0. 4 7 3 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0: 85-0.97 (12H, m) , 1.30-1.47 (4Η, m) , 1.52-1.78

(2Η, in), 1.84-2.00 (1Η, m) , 2.73 (3H, s), 2.79 (2H, d, J-7.4 Hz), 3.56 (2H， t, J=6.6 Hz), 3.74-3.84 (4H, m) , 3.99 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.11-4.19

(3H, m), 6.56 (1H, s) 6.65 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d， J-8.4 Hz), 7.32 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.43-7.52 (4H, m) , 7.64 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.80 (2H, d， J-8.8 Hz), 8.22 (1H, d， J = 15.8 Hz), 8.63

(1H， s).

IR (KBr) 3098, 1684, 1591, 1534, 1491, 1343, 1250, 1169, 1123, 1047, 826 cm" ¹

元素分析 C₃₉H₅₀N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 68.89 ； H, 7.56 ； N, 8.24 ： Found. C, 68.83 ； H, 7.40 ； N, 8.14.

実施例 7 (化合物 7の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1 一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン ' ジー p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 8 2g) に IN 塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液 ( 1 Om l ) を加え、酢酸 ίチル— 2—プロパノール（4 ： 1 ) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。（2 E) — 3— [fi—ァゼパン— 1—ィル — 4 ' - (2—ブトキシエトキシ） ^ l , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—ェチルアクリル酸（ 1. 0 g) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、'室温でシユウ酸クロリド（ 0. 2 1m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え 1時間撹拌した。反応混合物を（S) — 4 - [ [ (1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァ二リン及びトリェチルァミン（1. 7 6m l ) の THF (2 0m l ) の懸濁液に室温で滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 % 酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) 一 3— [4ーァゼパン— 1—ィル— 4， - (2—ブトキシェ卜キシ) — 1 , 1，一ピフエニル— 3—ィル] 一 2—ェチルー N— [4 - [ [ ( 1 _プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 7 ) ( 2 7 8 mg) を得た。

[ a] _D =- 1 2 3. 7 ° (c = 0. 494 %、エタノール溶液）

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.92 (3Η, t, J=7.5 Hz), 0.93 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.29-1.48 (2H， m) , 1.52-1.85 (12H， m) , 2.73 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.20-3.25 (4H, m) , 3.55 (2H, t， J-6.8 Hz), 3.76-3.83 (4H, m), 4.02 (1H, d， J = 14.0 Hz), 4.07-4.19 (3H, m) , 6.61 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.12 (1H， d， J=8.4 Hz), 7.36-7.49 (8H, m) , 7.78 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.90 (1H, s).

IR (KBr) 3085, 1671, 1590， 1518, 1489， 1399, 1316, 1246， 1123, 1047, 820 cm— ¹

元素分析 C₄₂H₅₄N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 70.07 ； H, 7.70 ； N, 7.78 ： Found. C, 70.10 ； H, 7.74 ； N, 7.70.

実施例 8 (化合物 8の製造） (S) — 4— [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ— p—トルオイル一 D—酒石酸水和物（1. 5 8 g) に IN 塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液

(1 0m l ) を加え、酢酸ェチル— 2—プロパノール（4 : 1 ) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、，無色の非晶形物質として（S) — 4一 [ [ (1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5 _ィル）メチル] スルフィエル] ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシェ卜キシ） - 4 - [ェチル（イソプチル）ァミノ] — 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル ] アクリル酸（0. 7 1 g) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、室温でシユウ酸クロリド (0. 1 4m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え 1時間撹拌した。反応混合物を先のァニリン及びトリェチルァミン，（ 1. 5m l ) の THF (2 0m l ) の懸濁液に 0^で滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— [ェチル（イソプチル）ァミノ] ー 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] -N- [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾール一 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 8 ) ( 2 5 0. 6 mg) を得た。

[ a] _D =- 1 5 6. 9 ° (c = 0. 48 5 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.85-0.97 (12H, m) , 1.04 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.29-1.48

(2H， m), 1.51-1.87 (5H, m)， 2.87 (2H， d， J-7.4 Hz), 3.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.56 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.74-3.84 (4H， m), 4.00 (1H, d, J=14.2 Hz), 4.10-4.19

(3H, n ， 6.58 (1H, s)， 6.61 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15

(1H， d， J=8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44-7.52 (4H, m) , 7.67 (1H, d, J :1.1 Hz), 7.79 (2H, d， J=8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 15.4 Hz)， 8.38 (1H, s) .

IR (KBr) 3103, 1684， 1591, 1534, 1489, 1399， 1345, 1250, 1169, 1123, 1047, 82 6 cm^-1

元素分析 C₄₀H_5ZN₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 69.23 ； H, 7.70 ； N, 8.07 ： Found. C， 69.13 ； H, 7.65 ； N, 7.82.

実施例 9 (化合物 9の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ— p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（1. 64g) に IN 塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液 ( 1 0m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノ一ル（4 ： 1 ) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 ( 2 E) - 3 - [4 ' 一 (2—ブトキシェトキシ）一 4ーピペリジン一 1一ィル一 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（0. 80 g) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 1 7 m l ) 及び DMF (1滴）を加え、 0でで0. 5時間、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を、 (S) 一 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル ] スルフィニル] ァニリン及びトリェチルァミン（1. 6m l ) の THF (20m l ) の懸濁液に 0°Cで滴下した。室温で 1 8時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗诤し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル→エタノール：酢酸ェチル 1 ： 99) で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) - (2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ） —4—ピぺリジン一 1一ィル— 1, 1 ' ービフエニル— 3—ィル] 一 N— [4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド ( 化合物 9) (41 0. 5mg) を得た。

[a] _D =— 1 5 5. 1 ° (c = 0. 504 %、エタノ一ル溶液）

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.89 (3Η, t, J=7.4 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30- 1.86 (12H, m)， 2.89-3.00 (4H, m)， 3.56 (2H, t, J-6.6 Hz), 3.75-3.84

(4H， m), 4.00 (1H， d, J = 13.8 Hz), 4.10-4.19 (3H, ra) , 6.57 (1H, s)， 6.66 (1H， d, J = 15.3 Hz), 6.97 (2H, d， 1=8.6 Hz), 7.09 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H

， d， J-8.4 Hz), 7.43-7.53 (4H, m) , 7.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (2H, d, J-8.4 Hz), 8.17 (1H, d， J = 15.3 Hz), 8.25-8.45 (1H, m) .

IR (KBr) 3031, 1684, 1590, 1534, 1489, 1343, 1250, 1231, 1169, 1123, 1044， 82

0 cm^{- 1}

元素分析 C₃₉H_4SN₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C， 69.10 ； H, 7.29 ； N, 8.26 ： Found. C, 69.12 ； H, 7.25 ； N, 8.13.

実施例 1 0 (化合物 1 0の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフ, ィニル] ァニリン ·ジ— p—トルオイル—D—酒石酸塩 1水和物（1. 5 8g) に IN 塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液 ( 1 Om l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 ： 1 ) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 ( 2 E) — 3— [4 '一 (2—プトキシェトキシ） — 4—ピぺリジン一 1—ィル一 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸（0. 8 0 g) の THF ( 1 Om 1 ) 溶液に、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 1 7m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え、 0でで 3 0分間、室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物を、（S) — 4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン及び卜リエチルァミン ( 1. 5 3m l ) の THF (2 0m l ) の懸濁液に 0 °Cで滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — （ 2 E) — 3— [4 ' 一 ( 2—ブ卜キシエトキシ) — 4ーピペリジン— 1ーィルー 1 , 1 ' —ビフエニル— 3—ィル] — 2—メチルー N— [4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H —イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（ィ匕合物 1 0) ( 3 4 3. 7mg) を得た。

[a] _D =- 1 3 4. 0 ° (c = 0. 4 8 7 %、エタノール溶液）

'H -腿 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.92 (3Η, t， J=7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28- 1.81 (12H， m), 2.29 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.86-2.98 (4H, m) , 3.55 (2H,

t， J-6.6 Hz), 3.76-3.83 (4H， m) , 4.00-4.19 (4H, m)， 6.60 (1H， s)， 6.99 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.09 (1H, d， J=9.2 Hz), 7.31-7.49 (7H, m) , 7.54-7.60 (1H, m) , 7 .77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, s).

IR (KBr) 3032, 1661， 1591, 1522, 1487, 1453, 1310, 1233, 1178, 1125, 1042, 82 0 cm—¹

元素分析 C₄₀H₅₀N₄0₄ S-1.25H₂0 Calcd. C， 68.10 ； H, 7.50 ； N, 7.94 ： Found. C， 68.13 ； H, 7.40 ； N, 7.87.

実施例 1 1 (化合物 1 1の製造）

(S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾール _ 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン · ジ一 p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（1. 2 7g) に IN 塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液 ( 1 Om l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィエル] ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 ' 一 (2—ブトキシェトキシ）一 4—ピロリジン一 1ーィルー 1 , 1 ，一ビフエニル一 3—ィル] アクリル酸（0. 6 0 g) の THF ( 1 Om l ) 溶液に、 0ででシユウ酸クロリド（ 0. 1 4 m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を、（S) — 4 一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァ二リン及びトリェチルァミン（1. 2 3m l ) の THF (3 0m l ) の懸濁液に 0°C で滴下した。室温で 1 8時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5 % 酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル—エタノール：酢酸ェチル 1 ： 4 9) で分離精製し、黉色の非晶形物質として（S) — (2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一ピロリジン一 1ーィルー 1 , 1 ' ービフエニル— 3—ィル] 一 N— [4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ル一 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド (化合物 1 1 ) (2 3 mg) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.91 (3Η, t， J=7.4 Hz), 0.94 (3H， t， J=7.0 Hz), 1.28- 1.49 (6H, m), 1.90-2.01 (4H, ra), 3.29-3.41 (4H, m) , 3.56 (2H， t, J=6.6 Hz), 3 .74-3.84 (4H, m) , 3.99-4.19 (4H, m)， 6.71 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.59 (1H， s)， 6 .93 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.98 (2H， d, J=8.6 Hz), 7.33-7.49 (6H, ra), 7.59 (1H, d , J=2.6 Hz), 7.79 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.84 (1H, s)， 8.20 (1H， d， J=15.4 Hz). 実施例 1 2 (化合物 1 2の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジ一 p—トルオイル—D—酒石酸塩 1水和物（1. 6 4g) に IN 塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液 ( 1 Om l ) を加え、 W酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1 ) で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（S) — 4— [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシェ

\

トキシ）一 4一ピロリジン一 1一ィル一 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] _ 2—メチルアクリル酸（0. 8 0 g) の THF ( 1 Om 1 ) 溶液に、 Otでシユウ酸クロリド（0. 1 8m l ) 及び DMF ( 1滴）を加え、 0°Cで 1時間、室温で 0. 5時間撹拌した。反応混合物を、（S) — 4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5— ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン及びトリェチルァミン（1. 5 8m l ) の T HF (3 0m l ) の懸濁液に 0°Cで滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ） — 4一ピロリジン一 1ーィルー 1 , 1 ，ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H— イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 1 2) (48 8. 3 mg) を得た。

[ α ] _D = - 1 2 3. 0 ° (c = 0. 5 3 8 %、エタノール溶液）

' H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.91 (3Η, t， J=7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.29 - 1.47 (2H, m)， 1.51-1.78 (4H, m)， 1.87-1.99 (4H, m) , 2.20 (3H, d, J=1.2 Hz), 3 .30-3. 1 (4H， m)， 3.55 (2H， t， J=6.6 Hz), 3.76-3.83 (4H, m) , 4.02 (1H, d, J-l 4.4 Hz), 4.08-4.18 (3H, m), 6.56 (1H, s)， 6.91 (1H， d， J=8.4 Hz), 6.98 (2H, d , 1=9.0 Hz), 7.33-7.48 (7H, m) , 7.63 (1H, s) , 7.78 (2H, d, 8.8 Hz)， 7.85 (1 H， s).

IR (KBr) 3029, 1667, 1603, 1590， 1520, 1497, 1489， 1397, 1314, 1246， 1121, 91 2, 743 cm^{- 1}

元素分析 C₃₉H₄₈N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 69.10 ； H, 7.29 ； N, 8.26 ： Found. C， 68.97 ； H, 7.24 ； N, 8.07.

実施例 1 3 (化合物 1 3の製造）

(S) — 4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ一 p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 5 9 g) に 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1 ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S) W

104

- - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル ] ァニリンを得た。（2 E) — 3— [4 ' ― (2—ブトキシエトキシ）一 4一（4一メチルピペリジン一 1一ィル）一 1, 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（0 . 80 g) および DMF (1滴）の THF ( 1 0m l ) 溶液に、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 1 76m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この溶液を（S) — 4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァ二リンおよびトリエチルァミン（1. 52m l ) の THF (20m l ) 混合物に 0°C で滴下した。室温で 20時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル→ェタノール：酢酸ェチル 1 : 49) で分離精製し、黄色め非晶形物質として（S) — (2 E ) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） —4一（4ーメチルビペリジン一 1ーィル） — 1, 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 N— [4— [ [ (1一プロピル一 1H— イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 1 3) ( 1 1 mg) を得た。

' H-NMR (200MHz, CDC1₃ ) (50.87-1.03 (9H, m), 1.31-1.82 (11H, m)， 2.62-2.81

(2H, in), 3.13-3.26 (2H, m) , 3.56 (2H, t， J=6.8 Hz), 3.75-3.84 (4H, m)， 3.97- 4.19 (4H, in), 6.55-6.65 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (1H， d, J=8.8 H z), 7.35 (2H, d， J=8.8 Hz), 7. 5-7.52 (4H, m) , 7.65-7.69 (1H, m), 7.80 (2H， d ， J=8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=15.4 Hz). 実施例 14 (化合物 14の製造） (S) - 4 - [ [ (1—プロピル一 1H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ' ジ一 p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 1 9 g) に 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 25 %水酸化ナトリウム水溶液（1 Om l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル ] ァニリンを得た。（2 E) — 3— [4 ' 一（2.—ブトキシエトキシ） — 4一 (4 - メチルビペリジン— 1一ィル） — 1 , 1 ' —ビブェニルー 3—ィル] — 2—メチルァクリル酸（0. 6 0 g) および DMF ( 1滴）の THF ( 1 0m l ) 溶液に、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 1 2m l ) を加え、室温で 1 0分間撹拌した。反応系に TH F (2 0m l ) および DMF (4m l ) を加え，さらに 1時間撹拌した。この溶液を、 (S) 一 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンおよびトリェチルァミン（1. 1 5m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に 0°Cで滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) - (2 E) 一 3— [4 ' 一 (2 一ブトキシエトキシ）一 4— (4—メチルピペリジン一 1一ィル）一 1 , 1 ' ービフェニル— 3—ィル] — 2—メチル— N— [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ —ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 1 4) ( 5 3 6. 6 mg) を得た。

[a] _D =- 1 3 1. 6 ° (c = 0. 47 2 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.92 (3Η， t， J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t， 1=1.2 Hz), 0.99 (3H, d， J = 6.2 Hz), 1.26-1.81 (11H, m) , 2.29 (3H, s)， 2.61-2.79 (2H, m), 3.12-3.25 (2H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.75-3.83 (4H, m) , 4.03 (1H, d, J = 14.2 Hz), .4.08-4.19 (3H, in), 6.61 (1H, s), 7.00 (2H， d, J=8. Hz), 7.09 (1H， d， J=9. Hz), 7.37-7.56 (8H, m) , 7.78 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.82 (1H, s). IR (KBr) 3185, 1669, 1607, 1590, 1518, 1487, 1312, 1248, 1225, 1121, 823cm"¹ 元素分析 C₄,H₅₂N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C， 69.76 ； H， 7.57 ； N， 7.94 ： Found. C, 69.73 ； H, 7.62 ； N， 7.85.

実施例 1 5 (化合物 1 5の製造） (S) 一 4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ' ジー p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 5 9 g) に 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1 0m l ) を加え、'酢酸ェチルー 2—プロパノ一ル（4 : 1 ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S.) - 4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル ] ァニリンを得た。（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一ピロリジン _ 1一ィル— 1， 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—ェチルァクリル酸 (0. 8 0 g) および DMF (0. lm l ) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 1 7 5m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この溶液を、（S ) 一 4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（1. 4 8m l ) の THF (3 0m l ) 混合物に 0でで滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 % 酢酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一ピロリジン一 1—ィルー 1 , 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—ェチルー N— [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 1 5) (9 1 7. 6mg) を得た。 'Η -蘭 R (200MHz, CDC1₃) <50.91 (3H, t， J=7.5 Hz), 0.93 (3H， t， J=7.1 Hz), 1. 2 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.30-1.48 (2H, in), 1.55-1.79 (4H, m) , 1.86-2.01 (4H, m) , 2 .70 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.21-3.32 (4H, m) , 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.77-3.84 ( 4H, m), 4.01 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.07-4.19 (3H, m), 6.56 (1H, s), 6.91 (1H, d ， J=8.4 Hz), 6.99 (2H, d， J-8.8 Hz), 7.34-7.48 (8H, m)， 7.79 (2H, d， J=8.8 Hz ), 7.99 (1H， s).

元素分析 C₄₀H₅₀N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 70.35 ； H, 7.38 ； N, 8.20 ： Found. C， 70.31 ； H, 7.63 ； N, 8.20.

実施例 1 6 (化合物 1 6)

(S) —4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジ一 p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 64 g) に 1 N塩酸（10m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル ] ァニリンを得た。 (2 E) 一 3— [4，一（2—ブトキシエトキシ）一4一 (2 - メチルピロリジン— 1一ィル） — 1, 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（0 . 80 g) および DMF (0. 1m l ) の THF (20m l ) 溶液に、 0ででシユウ酸クロリド（0. 1 8m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この溶液を、（S ) 一 4一 [ [ ( 1—プロピル— 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（ 1. 52m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に 0 で滴下した。室温で 3日間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0%酢酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル—エタノール：酢酸ェチル 1 : 49) で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S s) — (2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（2—メチルピロリジン一 1ーィル ) 一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] — N— [4 - [ [ (1—プロピル一 1H—ィミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド（化合物 1 6 ) ( 976 mg) を得た。

[ a] _D =- 1 5 5. 4° (c = 0. 52 5 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.89 (3Η, ί, J=7.3 Hz), 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.29-1. 9 , (2H, m) , 1.53-2.01 (7H, m)， 2.08-2.28 (1H, m) , 2 .93-3.08 (1H， m)， 3.56 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.64-3.84 (6H， m), 3.99 (1H， d， J =l 4.2 Hz), 4.07-4.19 (3H, m) , 6.54 (1H, s), 6.56 (1H， d， J = 15.4 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (1H, d， J-8.4 Hz), 7.32 (2H, d， J-8.8 Hz), 7.42-7.49 (4H, m)， 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8

Hz), 8.13 (1H, d， J = 15.4 Hz)， 8.74-8.78 (1H, m) .

元素分析 C₃₉H₄₈N₄O₄S'0.5H₂0 Calcd. C, 69.10 ； H, 7.29 ； N， 8. 6 ： Found. C, 68.96 ； H, 7.43 ； N, 8.21.

実施例 1 7 (化合物 1 Ίの製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 Η—イミダゾール— 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジ— ρ—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（1. 5 9 g) に 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1 0m l ) を加え、酢酸ェチル— 2—プロパノール（4 : 1 ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S) 一 4一 [ [ (1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル ] ァニリンを得た。（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一（2— メチルピロリジン一 1—ィル) 一 1 , 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2ーメチルァクリル酸（0. 8 0 g) および DM F (0. 1m l ) の THF ( 2 Om l ) 溶液に、 ΟΤ:でシユウ酸クロリド（0. 1 7 5m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この溶液を、（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（1. 48m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に 0 で滴下した。室温で 6 4時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル→エタノール：酢酸ェチル 1 ： 4 9) で分離精製し、黄色の非晶形物質として (S s ) 一 (2 E) — 3— [4 ' 一 (2—ブトキシェトキシ) - 4 - (2—メチルピロリジン一 1一ィル）一 1， 1 ' ービフエニル一 3—ィル] — 2—メチルー N— [ 4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド (化合物 1 7 ) (4 2 7 mg) を得た。

[a] _D =- 1 3 7. 9 ° (c = 0. 5 0 1 %、エタノール溶液）

'H-誦 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.89 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.12 (3H, d， J=5.8 Hz), 1.26-1.46 (2H, m)， 1.51-1.95 (7H, m) , 2.10-2.27 (4H, m) , 2 .84-3.04 (1H, m) , 3.45-3.63 (3H, m) , 3.73-3.91 (5H, m)， 4.03 (1H， d, J = 13.2 H z), 4.08-4.18 (3H, m)， 6.56 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H， d, J=8 .4 Hz), 7.35-7.53 (8H， m) , 7.78 (2H, d, J=8. Hz), 7.82 (1H, s).

IR (KBr) 3026, 1669, 1590, 1518, 1489, 1312, 1248, 1119， 820 cm"¹

元素分析 C ₀H₅₀N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C， 69. 3 ； H, 7.43 ； N, 8.10 ： Found. C, 69.24 ； H, 7.73 ； N, 7.97. , 実施例 1 8 (化合物 1 8の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジー p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 6 3 g) に 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1 0m l ) を加え、酢酸ェチル— 2—プロパノール（4 ·· 1 ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィエル ] ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 ' ― (2—ブトキシエトキシ) — 4—モルホリン一 4ーィルー 1 , 1 ' ービフエニル _ 3—ィル] アクリル酸（0. 8 0 g) および DMF (0. l m 1 ) の THF (2 Om 1 ) 溶液に、 0。Cでシユウ酸クロリド（0 . 1 8m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この溶液を、（S) — 4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（ 1. 5 2m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に Ot:で滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル→エタノール：酢酸ェチル 1 ： 4 9) で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) — (2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4—モルホリン— 4—ィルー 1， 1 ' .ービフエニル一 3—ィル] — N— [4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 1 8) ( 1. 1 7 g) を得た。

[ a] _D =- 1 5 8. 3 ° (c = 0. 5 5 1 %、エタノール溶液） - 1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) (50.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.94 (3H, t, 1=1.3 Hz), 1.31- 1.49 (2H, m), 1.56-1.80 (4H, m) , 2.92-3.05 (4H, m) , 3.57 (2H， t, J=6.6 Hz), 3 .80-3.98 (8H, m), 4.11-4.23 (4H, m)， 6.48 (1H, s)， 6.73 (1H, d, J = 13.7 Hz), 6 .96 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.10 (1H, d， J=8. Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7. 3 (2 H， d， J=8.8 Hz), 7.50-7.55 (2H， m)， 7.63 (1H, d， J = 1.8 Hz)， 7.80 (2H, d, J-8. 8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 15.7 Hz), 9.23-9.34 (1H, m) .

元素分析 C_{3 S}H₄₆N₄0₅ S'0.5H₂0 Calcd. C, 67.13 ； H， 6.97 ； N, 8.24 ： Found. C, 67.07 ； H, 7.10 ； N, 7.97.

'実施例 1 9 (化合物 1 9の製造）

(S) 一 4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリン .ジ— p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（ 1. 6 9 g) に 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S) 一 4— [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル ] ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 ' - ( 2—ブ卜キシェ卜キシ) - 4 - [メチル（プロピル）ァミノ] — 1 , 1 ' ーピフエニル一 3—ィル] アクリル酸（0. 8 0 g) および DMF (0. l m l ) の THF (2 0m l ) 溶液に、 Otでシユウ酸クロリド（0. 1 8m l ) を加え、室温で 2時間撹拌した。この溶液を、（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（1. 5 7m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に 0 °Cで滴下した。室温で 18時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル—エタノール：酢酸ェチル 1 : 49) で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S) - (2 E) — 3— [ 4 ' - ( 2一ブ卜キシェ卜キシ) - 4 - [メチル (プロピル) ァミノ] 一 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 N— [4一 [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾール— 5 一ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 1 9) ( 1. 1 7 g) を得た。

[ a] _D =- 1 6 1. 9 ° (c = 0. 4 8 6 %、エタノール溶液）

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) 50.85-0.97 (9H， m) , 1.32-1.47 (2H， ra) , 1.52-1.81 (6H, m)， 2.77 (3H， s), 2.91-2.98 (2H, ra) , 3.57 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.75-3.85 (4H， m ), 3.99 (1H, d, J=14.6 Hz), 4.12-4.19 (3H, m) , 6.55 (1H， s), 6.66 (1H, d， J =l 5.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8:8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (2H, d， J=8.8 H z), 7.43-7.52 (4H， m) , 7.63 (1H， d, J=2.2 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.18 ( 1H， d, J = 15.8 Hz), 8.64-8.75 (1H, m) .

元素分析 C₃₈H₄₈N₄0₄ S-0. 5H₂0. Calcd. C, 69.01 ； H， 7.39 ； N, 8.47 ： Found. C， 69.17 ； H, 7.70 ； N, 8.30.

実施例 2 0 (化合物.2 0の製造）

(S) — 4— [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ一 p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（1. 5 9 g) に 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1 0m l ) を加え、酢酸ェチル— 2—プロパノール（4 : 1 ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S) - 4 - [ [ ( 1 —プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル ] ァニリンを得た。 ( 2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一4一（3—メチルビペリジン一 1一ィル）一 1， 1 ' ―ビフエニル— 3—ィル）アクリル酸（0. 8 0 8) ぉょび13 MF (0. 1 m l ) の THF (2 0m l ) 溶液に、 0。Cでシユウ酸クロリド（0. 1 7 5m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この溶液を、（S) — 4— [ [ ( 1 —プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（1. 4 8m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に 0 °Cで滴下した。室温で 6 4時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S s ) - (2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4 - ( 3—メチルピぺリジン一 1—ィル) — 1 , 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] -N- [4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル ] フエニル] アクリルアミド（化合物 2 0) ( 1. 0 3 g) を得た。

[ α ] _D = - 1' 5 8. 3 ° (c = 0. 5 0 8 %、エタノール溶液）

'Η-画 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.85-0.97 (9Η, m)， 1.30-1.49 (2H, m) , 1.55-2.04 (9Η, m), 2.33-2.44 (1Η, m), 2.52-2.73 (1H， m) , 3.04-3.21 (2H, m) , 3.56 (2H, t, J=6 • 6 Hz), 3.75-3.84 (4H, m) , 3.99 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.11-4.19 (3H, m) , 6.55 ( 1H, s)， 6.69(1H, d， J=15.6 Hz), 6.97 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.09 (1H, d, · J=8.4 Hz )， 7.33 (2H， d, J-8.8 Hz), 7.43-7.53 (4H, m) , 7.65 (1H， d, J=2.2 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.8 Hz), 8.16 (1H, d， J = 15.6 Hz), 8.47-8.60 (1H, i) .

元素分析 C₄。H₅。N₄0₄ S'0.5H₂0 Calcd. C， 69.43 ； H, 7.43 ； N, 8.10 ： Found. C, 69.58 ； H, 7.44 ； N， 7.92.

実施例 2 1 (化合物 2 1の製造）

(S) — 4— [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ— p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（ 1. 5 9 g) に 1 N塩酸（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（1 0m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで ¾燥した。減圧下濃縮し、（S) 一 4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル ] ァニリンを得た。（2 E) — 3— [4 ' 一（2—プトキシェトキシ） — 4一（2— メチルビペリジン一 1—ィル）一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（0 . 8 0 g) および DMF (0. lm l ) の THF (2 0m l ) 溶液に、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 1 7 5m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この溶液を、（ S) 一 4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（ 1. 48m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に 0°C で滴下した。室温で 2日間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 % 酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S s ) — (2 E) 一 3— [4 ' ― (2—ブトキシェトキシ）一 4一（ 2—メチルビペリジン一 1一ィル）一 1， 1，一ビフエニル一 3—ィル] — N— [4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル],フエニル] アクリルアミド (化合物 2 1) (0. 9 9 g) を得た

[ a] _D =- 1 5 6. 9 ° (c = 0. 49 5 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.85-0.97 (9Η, m)， 1.28-1.97 (12H, m) , 2.54-2.75 (1H, m), 2.93-3.24 (2H, m) , 3.57 (2H, t, J=6.6 Hz)， 3.74-3.85 (4H, m) , 3.99 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.11-4.19 (3H, m), 6.56 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.98 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J=8. Hz), 7.4 5-7.54 (4H, m), 7.69 (1H, d, 1=2.2 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.4

Hz), 8.35 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.63 (1H, br s).

元素分析 C₄。H₅。N₄0₄ S'0.5H₂0 Calcd. C， 69.43 ； H, 7. 3 ； N, 8.10. ： Found. C， 69.17 ； H, .42 ； N, 7.90. 実施例 2 2 (化合物 2 2の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジー p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（1. 0 2 g) に 1 N塩酸（7. 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリウム水溶液（7. 0m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（ S) - 4 - [ 〔 ( 1一プロピル一 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 ( 2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 4一 ( 3—メチルピロリジン— 1—ィル) 一 1 , 1 ' -ピフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸 (0. 5 0 g) および DMF (0. 1 m l ) の THF (1 0m l ) 溶液に、 0 °Cでシユウ酸クロリド（0. 1 1m l ) .を加え、 0°Cで 40分間撹拌した。この溶液を、（ S) — 4— [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（0. 9 5m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に 0でで滴下した。室温で 3日間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 % 酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル→エタノール：酢酸ェチル 1 : 4 9) で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S s ) — ( 2 E) 一 3— [4 ' 一 ( 2—ブトキシエトキシ) - 4 - ( 3一メチルピロリジン一 1 —ィル）ー 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] — N— [4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 2 2) ( 5 1 lmg) を得た。

[a] _D =- 1 6 4. 8 ° (c = 0. 4 84 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.11 (3H， d, J-6.6 Hz), 1.30-1.49 (2H, m) , 1.55-1.82 (5H, ra) , 1.98-2.44 (2H, m) , 2 .98-3.07 (1H， m) , 3.28-3.51 (3H, m) , 3.56 (2H, t, J-6.6 Hz), 3.74-3.84 (4H, m )， 3.97ズ 1H, d, J = 14.4 Hz)， 4.13-4.19 (3H, m)， 6.50 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.52 (1H，， s), 6.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d， J=8.8 H z), 7.40-7.53 (5H， m) , 7.80 (2H, d, J8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 15.0 Hz), 9.09 ( 1H, s).

実施例 2 3 (化合物 23の製造）

(S) -4- [ [ (1一プロピル一 1H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジ一 p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（1. 59 g) に 1 N塩酸（1 0. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5%水酸化ナトリゥム水溶液（1 0. 0m 1 ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 ： 1 ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 (S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 ' 一 (2—ブトキシェトキシ) 一 4 ― ( 3—メチルピロリジン— 1一ィル）一 1， 1 ' -ピフエ二ルー 3—ィル] - 2 - メチルアクリル酸（0. 80 g) および DM F (0. lm l ) の THF (20m l ) 溶液に、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 1 7m l ) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この溶液を、 (S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル ) メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン (1. 48m l ) の THF ( 20 m l ) 混合物に 0 で滴下した。室温で 20時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、，重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル→エタノール：酢酸ェチル 1 : 49) で分離精製し、黄色の非晶形物質として (S s ) - (2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシェ卜キシ) —4一 ( 3 - メチルピロリジン— 1一ィル) 一 1， 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2―メチルー N- [4- [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 23 ) ( 99 Omg) を得た。

[ a] _D =- 1 3 2. 3° (c = 0. 498 %、エタノール溶液）

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.91 (3Η, t, J-7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.30-1.48 (2H, m) , 1.55-1.84 (5H, m) , 1.98-2.44 (5H, m) , 2 .88-2.96 (1H, m), 3.17-3.48 (3H, m) , 3.55 (2H, t， J = 6.6 Hz)， 3.76-3.83 (4H, ra )， 4.02 (1H, d， J = 14. Hz), 4.08-4.18 (3H, m) , 6.56 (1H， s)， 6.87 (1H, d, J=8 .6 Hz), 6.98 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.32-7.47 (7H, m) , 7.63 (1H， s), 7.78 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.86 (1H, s).

実施例 24 (化合物 24の製造）

(S) 一 4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ' ジ— p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 5 3 g) に 1 N塩酸（1 0. 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリゥム水溶液（1 0. 0m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 (S) -4- [ [ (1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 ( 2 E) — 3— [4 ' - (2—ブ卜キシェ卜キシ) 一.4 一（3—メトキシピロリジン一 1—ィル）一 1, 1，ービフエニル一 3—ィル] — 2 —メチルアクリル酸（0. 80 g) および DMF (0. lm l ) の THF (20m l ) 溶液に、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 1 7m l ) を加え、室温で 1· 5時間撹拌した。この溶液を、（S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（1. 42m l ) の THF (2 0m l ) 混合物に 0°Cで滴下した。室温で 4日間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲ' ル、酢酸ェチル—エタノール：酢酸ェチル 1 ： 49) で分離精製し、黄色の非晶形物質として (S s ) 一 (2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） - 4 - (3― メトキシピロリジン'一 1—ィル）一 1， 1， —ビフエ二ルー 3 _ィル] — 2—メチル -N- [4一 [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 24) ( 0. 7 6 g) を得た。 [a] _D =- 1 27. 6° (c = 0. 48 8 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.91 (3H, t, J-7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28- 1. 8 (2H， m), 1.51-1.83 (4H, m)， 2.03-2.23 (5H, m) , 3.12-3.51 (7H, m) , 3.55 ( 2H， t，. J=6.6 Hz), 3.75-3.83 (4H, m) , 3.95-4.19 (5H, in), 6.59 (1H， s)， 6.93 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.35-7.48 (7H, m) , 7.57 (1H, s), 7.7 8 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.95 (1H, s).

実施例 2 5 (化合物 2 5の製造）

(S) — 4— [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ— p—トルオイル—D—酒石酸塩 1水和物（1. 80 g) に 1 N塩酸（1 0. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリゥム水溶液（1 0. Om l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 (S) 一 4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 - [ 3一 (ァセトキシ）ピロリジン一 1一ィル— 4' ― (2—ブ卜キシエトキシ） ] 一 1, 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル ] アクリル酸（1. O g) および DMF (0. lm l ) の THF (20m l ) 溶液に' 、 0°Cでシユウ酸クロリド（0. 20m l ) を加え、 0 で 2時間撹拌した。この溶液を、 (S) —4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（ 1. 68m l ) の THF (20m l ) 混合物に 0°Cで滴下した。室温で 3日間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル）で分離精製し、黄色の非晶形物質として'（S) — (2 E) - 3 - [4一 [3— ( ァセトキシ）ピロリジン一 1ーィルー 4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 1， 1 ' 一ビフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (化合物 2 5 ) ( 7 3 9. 3 mg) を得た。

[ ] _D =- 1 2 7. 5 ° ( c = 0. 4 9 3 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.91 (3H, t， J=7.6 Hz)， 0.93 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.25- 1.46 (2H, m), 1.51-1.83 (4H, m)， 2.00-2.35 (8H， in), 3.17-3.31 (2H, m) , 3. 2-3 .67 (4H, m), 3.76-3.83 (4H, m), 4.02 (1H， d, J = 14.2 Hz), 4.08-4.19 (3H, ra) , 5 .26-5.36 (1H, m), 6.57 (1H, s)， 6.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz ), 7.35-7.48 (7H, in), 7.63 (1H, s)， 7.78 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.86 (1H, s). 実施例 2 6 (化合物 2 6の製造）

(S) - ( 2 E) — 3— [4一 [ 3— (ァセトキシ）ピロリジン— 1 一ィル一 4 ' 一 ( 2—ブトキシエトキシ）一 1 , 1， -ビフエ二ル一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4一 [ [ ( 1 —プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル ] フエニル] ァクリルアミド（6 4 Omg) のエタノール（1 0 m l ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1. 5 m l ) を加えた。室温で 2 0時間撹拌後、減圧下エタノールを留去し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ ― (塩基性シリカゲル、エタノール：酢酸ェチル 1： 4 9 ) で分離精製し、黄色の非晶形物質として（S s ) — ( 2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）ー4ー [ 3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル一 1 , 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1 _プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 2 6 ) ( 5 0 O m g) を得た。

[ a] _D =- 1 3 1. 4 ° ( c = 0. 4 8 8 %、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.89 (3H, t， J=7.8 Hz) 0.93 (3H, t, J-7.0 Hz), 1.29-1 .49 (2H, m), 1.54-1.82 (4H, m) , 1.91-2.32 (5H， m) , 3.12-3.38 (3H, m) , 3.42-3. 59 (3H, m), 3.73-3.83 (4H， ra) , 3.99 (1H, d, 1=14.4 Hz)， 4.06-4.18 (3H, in), 4. 46-4.56 (1H, m)， 6.50 (1H, s)， 6.94 (1H， d, J=8.0 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36-7.48 (5H， m) , 7.55 (1H, s)， 7.79 (2H, d, J-8.4 Hz), 8.32-8.39 (1H, m) .

実施例 2 7 (化合物 2 7の製造）

(S) -4- [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジー p—トルオイル— D—酒石酸塩 1水和物（1. 03 g) に 1 N塩酸（8. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 25 %水酸化ナトリウム水溶液（8. Om l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（ S) — 4— [ [ (1一プロピル一 1H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 ' 一 (2—ブ卜キシェ卜キシ) 一 4一（ 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル）一 1， 1，ービフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸（0. 50 g) および DMF (0. 1m l ) の THF ( 1 Om l ) 溶液に、 0 でシユウ酸クロリド（0. 094m l ) を加え、室温で 1時間撹拌した。この溶液を、（S) — 4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィエル] ァニリンおよびピリジン (0. 96m l ) の THF (20m l ) 混合物に 0でで滴下した。室温で 18時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル→ エタノール：酢酸ェチル 1 : 49) で分離精製し、無色の非晶形物質として（S) ― ( 2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（1H—ピラゾールー 1— ィル） — 1, 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4一 [ [ (1ープ口ピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド（化合物 27 ) (433mg) を得た。

[ひ ] _D =— 1 36. 3 ° (c = 0. 484%、エタノール溶液）

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7. Hz), 0.94 (3H, t， J=7.4 Hz), 1.29- 1.47 (2H, m), 1.55-1.82 (4H, m) , 2.11 (3H, d，. J=1.4 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.6 H z), 3.74-3.85 (4H, m) , 4.02 (1H， d， J=14.2 Hz), 4.07-4.21 (3H， m), 6.50 (1H， t, J = 2.2 Hz), 6.58 (1H, s)， 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.80 (10H, ni) , 7.96 (1H, s) .

実施例 28 (化合物 2 8の製造）

(S) 一 4一 [ [ ( 1 _プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ一 p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 48 g) に 1 N塩酸（1 0. 0m l ) を'加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 2 5 %水酸化ナトリゥム水溶液（1 0. 0m l ) を加え、酢酸ェチルー 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（S) — 4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィエル] ァニリンを得た。 (2 E) — 3— [6 - [4 - (2—ブトキシエトキシ) フエニル] 一 1ーメチル— 1、 2 , 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル] ァクリル酸（0. 70 g) および DM F (0. lm l ) の THF (1 0m l ) 溶液に、 0 °Cでシユウ酸クロリド（0. 1 6m l ) を加え、室温で 1時間撹拌した。 DMF (5 m 1 ) および THF (20m l ) を加えた後、この溶液を（S) — 4— [ [ (1—プ口ピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（ 1. 38m l ) の THF (20m l ) 混合物に 0 °Cで滴下した。室温で 20 時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル—エタノール：酢酸ェチル 1 ： 49) で分離精製し、黄色の結晶として（S) — (2 E) — 3— [6— [4一 (2 一ブトキシエトキシ）フエニル] 一 1—メチル一 1、 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン— 8—ィル] 一 N— [4— [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル )' メチル] スルフィニル] フエニル] 一 2一アクリルアミド (化合物 28 ) ( 7 84 . 5mg) を得た。

[ a] _D =- 1 1 5. 4 ° ( c = 0. 52 5 %、エタノール溶液)

' H-NMR (200MHz, CDC1₃) <50.88 (3H, t， J-7.3 Hz), 0.94 (3H, t， J=7.2 Hz), 1.29- 1.49 (2H, m), 1.55-1.77 (4H， m) , 1.81-1.96 (2H, m) , 2.80-2.86 (5H, in), 3.12-3 .22 (2H, m)， 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.74-3.84 (4H, m)， 3.98 (1H, d, J = 13.8 H z), 4.11-4.18 (3H, in), 6.56 (1H, s)'， 6.63 (1H, d， J = 16.5 Hz), 6.95 (2H, d， J= 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, ]=2.2 Hz), 7.32 (2H, d, J-8.6 Hz), 7.40-7.48 (4H, m)， 7 .80 (2H, d， J=8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 16.5 Hz),

8.73 (1H, s).

実施例 2 9 (化合物 29の製造）

(S) - 4 - [ [ ( 1—プロピル 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン ·ジ— p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1. 2 3 g) に 1 N塩酸（8. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層に 25 %水酸化ナトリウム水溶液（8. Om l ) を加え、酢酸ェチル _ 2—プロパノール（4 : 1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（ S) 一 4一 [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。 (2 E) — 3— [ 6一 [4一 (2—ブ卜キシェ卜キシ) フエニル] 一 1—メチル一 1、 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 8—ィル] 一 2—メチルァクリル酸（0. 6 0 g) および DMF (0. lm l ) の THF ( 1 Om l ) 溶液に、 0ででシユウ酸クロリド（0. 124m l ) を加え、 0でで 1時間撹拌した。この溶液を（S) — 4'一 [ [ (1一プロピル _ 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンおよびピリジン（ 1. 1 5m l ) の THF (20m l ) 混合物に 0 で滴下した。室温で 2 0時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸ェチル→エタノール：酢酸ェチル 1 : 49) で分離精製し、黄色の非晶形物質として (S) - (2 E) 一 3— [ 6一 [4 - (2一ブトキシエトキシ) フエニル] 一 1一メチル一 1、 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリン一 8—ィル] — 2—メチルー N— [ 4一 [ [ ( 1.一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル 1 スルフィニル] フエニル] 一 2—アクリルアミド（化合物 2 9) (4 6 1 mg) を得た。

[a] _D 1 3 4. 2 ° (c = 0. 4 9 5 %、エタノール溶液）

'H -腿 R (200MHz, CDC1₃) 60.91 (3H, t， J=7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31- 1.45 (2H, m), 1.56-1.89 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m) , 2.26 (3H, d, J=l.2 Hz), 2 .78 (3H, s), 2.84-2.88 (2H, m) , 3.16-3.19 (2H, m) , 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3. 75-3.82 (4H， m) , 4.03 (1H， d, J-14.1 Hz), 4.07-4.17 (3H， m) , 6.57 (1H， s)， 6. 97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.21 (1H， d, J-l.8 Hz), 7.27 (1H, d, J=l.8 Hz), 7.35 (2 H, d, J-8.6 Hz), 7.42-7.45 (4H, m)， 7.77 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.96 (1H, s) . 実施例 3 0 (化合物 3 0、化合物 3 1の製造）

(S s ) 一 ( 2 E) - 3 - [4 ' - (2—ブトキシエトキシ) — 4— (3—メチルビ口リジン一 1—ィル）一 1 ,. 1 ' -ピフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチル一N— [4 一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フ工ニル] アクリルアミド（化合物 2 3 ) ( 5 7 Omg) を CH I RAL PAK AD (5 Omm I D 5 0 OmmL) を用いて光学分割（溶出溶媒、エタノール： 2—プロパノール = 7 ： 3) した。画分を濃縮乾固し、残渣をエタノールに溶解後、 0. 4 5 j mのフィルターでろ過した。ろ液を濃縮し、化合物 2 3の 2種のジァステレオマ ― [前画分：ジァステレオマ一 1 (化合物 3 0) ( 1 7 Omg, 9 9. 6 % d e) 、後画分：ジァステレオマ一 2 (化合物 3 1) ( 1 7 3mg、 9 8. 0 %d e) ] を得 ' た。

化合物 3 0 [a] D =- 6 4. 6 ° (c = 0. 5 0 2 %, エタノール溶液）

化合物 3 1 [a] _D =- 1 9 7. 1 ° (c = 0. 5 2 0 %、エタノール溶液）実施例 3 1 (化合物 3 2の製造）

(S) - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル) メチル）スルフィニル）ァニリン ' ジ— P—トルオイル— D—酒石酸塩 ·一水和物（1. 0 1 g) を酢酸ェチル ( 1 0m l ) 、 1 N塩酸（5. 1 7m 1 ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸力リウム水溶液（5. 1 7m l ) を加えた後 2—プロパノ一ルー酢酸ェチル（1 : 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロ.フランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（S) - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾール— 5—ィル）メチル ) スルフィニル）ァニリンを得た。（2 E) - 3 [4 ' - (2—ブトキシエトキシ） — 4一 [ (2—メトキシェチル）（メチル）ァミノ] -1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（5 0 0mg) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた後、において塩化ォキサリル（0. 1 3 3m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を（S) —4— ( ( ( 1一プロピルイミダ . ゾ一ル— 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン (2.4 6m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m 1 ) 溶液に、 0ⁿC、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液で 2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 3 : 1 0 0) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S) ― (2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ ) - 4 - [ (2—メトキシェチル）（メチル）ァミノ] 一 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3— ィル] 一 N— [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド ( 5 2 7 m g ) (化合物 3 2 ) を得た。

' H-NMR (300匪 z, CDC1₃) δ 0.88-0.96 (6Η, m) , 1.34-1.46 (2Η, m) , 1.57-1.79 (4Η ， m), 2.87 (3H, s)， 3.18 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.43 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.69 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.77 (2H, t, 1=1.5 Hz), 3.82 (2H, t， J=4.5 Hz), 4.03 (1H, d， J=14.1 Hz), 4.11 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.17 (2H, t， J-4.5 Hz), 6.6 1-6.67 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.46-7.54 (4H, m) , 7.70 (1H, d， J=2.1 Hz), 7.79 (2H, d， J=8.7 Hz), 8.13 (1H, d, J=16.2 Hz), 8.56 (1H, s).

元素分析 C₃₈H_{4 S}N₄0₅ S-0.25H₂0 Calcd. C， 67.38 ； H, 7. 2 ； N, 8.27 ； Found. C, 67.08 ； H, 7.62 ； N, 8.16.

[ ] _D =-158.1° (C-0.322¾ in et anol)

実施例 3 2 (化合物 3 3の製造）

(S) — 4一 ( ( ( 1—プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン ·ジ— Ρ—トルオイル一 D—酒石酸塩 '一水和物（6 3 6 mg) を酢酸ェチル（ 1 0m 1 ) 、 1 N塩酸（3. 24m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（3. 2 4m l ) を加えた後 2 _プロパノ一ルー酢酸ェチル（1 : 4) で抽出した。有機肩を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（S) - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾール— 5—ィル) メチル）スルフィニル）ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 ' ― ( 2—ブ卜キシェ卜キシ) 一 4— [メチル [ ( 1ーメチル— 1 H—ピラゾ一ルー 4 _ィル）メチル] ァミノ] - 1， 1 ' ービフエニル— 3—ィル] アクリル酸（ 3 5 0mg) のジクロロメタン（2 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた後、 0^において塩化ォキサリル（ 0. 0 8 3m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を（S) — 4— ズ ( ( 1—プ口ピルイミダゾ一ル— 5—ィル）メチル) スルフィエル) ァニリン、ピリジン ( 1. 5 4m l ) のテトラヒドロフラン（2 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液で 2回、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 1 2) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S) - (2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ) - 4 - [メチル [ ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール— 4一ィル) メチル] ァミノ] — 1 , 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] — N— [4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド ( 3 2 8mg) (化合物 3 3) を得た。 ' H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.86-0.96 (6H, m) , 1.34-1.47 (2H， m)， 1.58-1.78 (4H , ra)， 2.71 (3H, s)， 3.57 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.77-3.84 (4H, m) , 3.88 (3H, s)， 3.95 (2H, s), 3.99 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.13-4.18 (3H, m), 6.54 (1H， s)， 6.71' (1H, d， J=15.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8. Hz), 7.07 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.32 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.38 (1H， s), 7.44-7.51 (5H, η , 7.66 (1H, d， J=2.1 Hz)， 7.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.87 (1H， s).

元素分析 C₄。H₄₈N₆0₄S'0.75H₂0 Calcd. C， 66.50 ； H， 6.91 ； N, 11.63 ； Found. C, 66.59 ； H, 7.02 ； N, 11.52.

[a] _D =-147.3° (00.398% in et anol)

実施例 3 3 (化合物 3 4の製造）

(S) - 4- ( ( ( 1一プロピルイミダゾ一ル— 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン ·ジ— P—トルオイル— D—酒石酸塩 ·一水和物（4 24mg) を酢酸ェチル（ 5m 1 ) 、 1 N塩酸（2. 1 3m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸力リウム水溶液（2. 1 3m l ) を加えた後 2—プロパノール一酢酸ェチル（1 : 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し (S) 一 4一 ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ル— 5—ィル) メチル ) スルフィニル) ァニリンを得た。 (2 E) 一 3— [4 ' 一 (2—ブ卜キシエトキシ) 一 4一 [メチル [ ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル) メチル] ァミノ] - 1 , 1 ' ービフエニル一 3—ィル] ー 2—メチルアクリル酸（ 2 3 0 mg) のジクロ口メタン（1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた後、 0 °Cにおいて塩化ォキサリル（0. 0 5 5m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を（ S) 一 4一 ( ( ( 1一プロピルイミダゾールー 5—ィル) メチル）スルフィニル) ァ二リン、ピリジン（1. 0 1m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液で 2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2 回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 2) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S) — (2 E) 一 3 一 [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一 [メチル [ ( 1—メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 4—ィル) メチル] ァミノ] - 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチル一 N— [4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（ 2 3 6 mg) (化合物 34) を得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.89-0.96 (6H， m) , 1.34-1.46 (2Η, m) , 1.56-1.78 (4Η ， m), 2.29 (3H, d, J=0.9 Hz), 2.74 (3H， s), 3.56 (2H, t， J=6.9 Hz), 3.80-3.83 (7H, m)， 3.96 (2H, s), 4.04 (1H， d， J = 14.1 Hz), 4.10 (1H, d， J=14.1 Hz), 4.1 7 (2H, t， J=5.4 Hz), 6.59 (1H, s), 7.01 (2H, d,' J-8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J-9.3 Hz), 7.26-7.28 (1H, m) , 7.36-7.39 (3H, m) , 7.47-7.50 (5H, m) , 7.62 (1H, s)， 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (1H, s).

元素分析 C₄₁H₅₀N₆0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 67.28' ; H, 7.02 ； N, 11.48 ； Found. C， 66.97 ； H, 6.97 ； N， 11.37.

[a] _D =-126.7° (C=0.357¾ in ethanol)

実施例 3 4 (化合物 3 5の製造）

(S) - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル) メチル）スルフィニル）ァニリン 'ジ— P—トルオイル一 D—酒石酸塩 ·一水和物（2 5 6 mg) を酢酸ェチル（5m l ) 、 I N塩酸（2. 6m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸カリゥム水溶液（2. 6m l ) を加えた後 2—プロパノール—酢酸ェチル（1 ： 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（S) — 4— ( ( ( 1—プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリンを得た。（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4 一ピロリジン— 1—ィル— 1 , 1 ' ービフエニル一 3—ィル] ブター 2—ェン酸（1 W

127

2 5mg) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に D M Fを一滴加えた後、. 0 °Cにおいて塩化ォキサリル（0. 0 3 4m l ) を加えた。室温に戻して、窒素雰囲気下、 3 0分撹拌した後、この溶液を（S) — 4— ( ( ( 1 一プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン (0. 6 2m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液で 2回、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして (S) 一 (2 E) 一 3— [4 ' - (2—プトキシェトキシ）一 4—ピロリジン一 1ーィルー 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3 -ィル] -N- [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H 一イミダゾール^ · 5—ィル）メチル〗スルフィニル] フエニル] ブタ— 2—ェンアミド（4 lmg) (化合物 3 5) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.87-0.95 (6H， m) , 1.35-1.43 (2Η, m)， 1.55-1.75 (4H , m)， 1.88-1.95 (4H, m), 2.60 (3H, s), 3.20-3.30 (4H, in), 3.55 (2H, t， J=6.3 Hz), 3.75-3.82 (4H, m) , 3.99 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.07-4.16 (3H, m) , 6.02 (1H， s), 6.53 (1H, s), 6.87 (1H, d， J-8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)， 7.24-7.47 (7H, m), 7.74 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.86 (1H, s). 元素分析 C₃₉H₄₈N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 69.10 ； H, '7.29 ； N, 8.26 ； Found. C， 6 9.20 ； H, 7.37 ； N， 8.33.

• [a] _D =-144.7° (C=0.301¾ in ethanol)

実施例 3 5 (化合物 3 6の製造） (S) - 4 - ( ( ( 1一プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン ·ジ一 P—トルオイル— D—酒石酸塩 ·一水和物（3 7 l mg) を酢酸ェチル（5m l ) 、 1 N塩酸（2. 8m 1 ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸カリゥム水溶液（2. 8m l ) を加えた後 2—プロパノール一酢酸ェチル（1 ： 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（S) — 4一 ( ( ( 1—プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリンを得た。 ( 2 E) - 3 - [4 ' - ( 2—ブトキシェ卜キシ) - 4 - (2 , 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル）一 1， 1，一ビフエニル一 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸（1 8 0mg) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル（0. 0 4 8m l ) を加えた。室温に戻して、窒素雰囲気下、 3 0分撹拌した後、この溶液を（S) — 4一 ( ( ( 1 一プロピルイミダゾ一ル— 5—ィル) メチル）スルフィニル) ァニリン、ピリジン ( 0. 9m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0で、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 0 %酢酸水溶液で 2回、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回、飽和食塩水で 1 回洗つた後硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 2 5) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S) — ( 2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシェトキシ）一 4一 ( 1 H—ピロ一ルー 1一ィル) — 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3— ィル] 一 2一メチル一N— [4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド ( 1 0 7mg) (化合物 3 6 . ) を得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.89-0.96 (6H， m) , 1.35-1.50 (2Η, m) , 1.55-1.80 (4Η ， m)， 2.16 (3H, s)， 3.56 (2H, t， J=6.3 Hz), 3.76-3.84 (4H, m) , 4.00-4.20 (4H, in), 6.36-6.40 (2H, m) , 6.57 (1H， s)， 6.85-6.91 (3H, m) , 7.04 (2H, d, J=8.7 H z), 7.35 (2H， d， J=9.0 Hz), 7.43-7.69 (9H, m) .

元素分析 C₃₉H₄₄N₄0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C， 69.51 ； H， 6.73 ； N, 8.31 ； Found. C, 6 9.38 ； H, 6.72 ； N, 8.06.

[ _D =— 130.1° (C=0.244% in ethanol) 実施例 36 (化合物 3 7の製造）

(S) —4一 ( ( (1—プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン 'ジ— P -トルオイル一 D—酒石酸塩 ·一水和物（ 72 1 mg) を酢酸ェチル（ 1 0m 1 ) 、 1 N塩酸（5.4m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸力リウム,水溶液（5.4m l ) を加えた後 2—プロパノール—酢酸ェチル（1 : 4) で 2 回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（S) — 4— （（（ 1—プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル）スルフィエル）ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4 ' 一 (2—ブ卜キシェ卜キシ) 一 4一（1， 4—ジォキサ— 7—ァザスピロ [4.4] ノン一 7—ィル）一 1, 1 ' —ビフェニルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（400mg) のテトラヒドロフラン（ 1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた後、 0 °Cにおいて塩化ォキサリル（0.094m 1 ) を加えた。室温に戻して、窒素雰囲気下、 30分撹拌した後、この溶液を（S) —4一 ( ( (1一プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン（1.7 5m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 50) で分離精製し、得られた残渣をジイソプ口ピルェ一テル一酢酸ェチルから再結晶して、黄色の結晶として（S) — （2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— (1 , 4—ジォキサ一 7—ァザスピロ [ 4.4] ノン— 7 -ィル）一 1, 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2ーメチルー N— [4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フェニル] アクリルアミド（3 1 9mg) (化合物 37) を得た。

m.p. 139.5-140.5 °C.

'11-匪1 (300MHz, CDC1₃) 6 0.89-0.96 (6H, m) , 1.33-1.46 (2H, m) , 1.56-1.77 (4H ， m), 2.18-2.23 (5H, m) , 3.26 (2H, s), 3.38 (2H， t， J=6.6 Hz), 3.55 (2H, t， J =6.6 Hz), 3.75-3.82 (4H, m)， 3.89-4.18 (8H, m) , 6.62 (1H， s), 6.94-7.00 (3H， m), 7.37-7.51 (8H, m) , 7.81 (2H, d， J=8.7 Hz), 8.00 (1H, s).

元素分析 C₄₁H₅。N₄0₆ S Calcd. C, 67.74 ； H, 6.93 ； N， 7.71 ； Found. C， 67.48 ；' H, 7.17 ； N， 7.57.

[a _D =— 128.4° (00.465% in ethanol)

実施例 3 7 (化合物 3 8の製造）

(一） - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル) メチル) スルフィニル) ァ！リン ·ジー P—トルオイル一 D—酒石酸塩 ·一水和物（4 7 3mg) を酢酸ェチル（1 0m l ) 、 1 N塩酸（ 3. 54m 1 ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（3. 5 4m l ) を加えた後 2—プロパノール一酢酸ェチル（1 : 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（一） — 4一（（（ 1—プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル）メチル）スルフィニル) ァニリンを得た。 (2 E) - 3 - [4— [ 3 - [(ァセチルォキシ) メチル] ピロリジン一 1—ィル] — 4， - (2—ブトキシエトキシ）一 1 , 1，ーピフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（ 2 7 0 mg) のテトラヒドロフラン ( 1 0m l ) 溶液 fcDMFを一滴加えた後、 0でにおいて塩化ォキサリル（0. 0 6 2 m l ) を加えた。室温に戻して、窒素雰囲気下、 3 0分撹拌した後、この溶液を（― ) — 4.一（（ ( 1一プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル) メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン（1. 1 5 m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0 、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して終夜撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—メタノール：酢酸ェチル = 1 : 2 5) で分離精製し、黄色のアモルファスとし，て (S s ) 一 (2 E) - 3 - [4 - ( 3一 (ァセトキシメチル) ピロリジン— 1ーィル）一 4，一（2—ブトキシエトキシ）一 1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] — 2— メチル— N— [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（ 2 2 2mg) (化合物 3 8) を得た。 1H-N R (300MHz, CDC 13) δ 0.90-0.96 (6Η, m)， 1.36-1.43 (2H, m) , 1.50-1.78 (5H , m)， 2.05-2.19 (7Η， in), 2.55-2.70 (1Η， m) , 3.09-3.15 (1Η, ra) , 3.29-3.35 (3H, m), 3.55 (2H, t， J-6.6 Hz), 3.78-3.83 (4H, m) , 4.02-4.18 (6H, m) , 6.58 (1H, s), 6.92 (1H， d, J=9.0 Hz), 6.99 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.35-7.47 (7H, m), 7.59 ( 1H, s), 7.77-7.80 (3H, m) .

元素分析 C₄₂H₅₂N₄0₆ S-0.5H₂0 Calcd. C, 67.26 ； H, 7.12 ； N, 7. 7 ； Found. C, 6 7.01 ； H, 7.06 ； N, 7.28.

[ ] _D =-118.2° (00.350 in ethanol)

実施例 3 8 (化合物 3 9の製造）

(S s ) - (2 E) - 3 - [4 - ( 3一 (ァセトキシメチル) ピロリジン一 1ーィル ) - 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 1 , 1，一ビフエニル— 3—ィル] 一 2—メチル—N— [4 - [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド (化合物 3 8) ( 1 5 Omg) のテトラヒド口フラン（3m l ) —メタノール（3m l ) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 3m l ) を加えた後、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 9) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S s ) — (2 E ) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）ー4一 [3— （ヒドロキシメチル）ピロリジン— 1一ィル] - 1 , 1 ' -ビフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエ二ル] アクリルアミド（9 Γ. 8mg) (化合物 3 9) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.89-0.96 (6Η, m)， 1.36-1.46 (2H， m) , 1.50-1.85 (5H W

132

， m), 2.10-2.25 (4H, m) , 2.45-2.55 (1H， m) , 2.83-2.90 (1H, in), 3.15-3.30 (2H, m)， 3.48-3.57 (3H, m)， 3.75-3.82 (6H, m)， 3.98—4.17 (4H， m)， 6.51 (1H， d, J = 6.3 Hz), 6.97-7.03 (3H, m)， 7.31-7.35 (2H, m), 7.41-7.47 (6H, m), 7.82 (2H, d , J-8.1 Hz), 8.78 (1H， d, J=3.9 Hz).

元素分析 C₄₍₎H₅。N₄0₅ S'0.5H₂0 Calcd. C, 67.87 ； H, 7.26 ； N, 7.91 ； Found. C, 6 7.58 ； H, 7. 4 ； N, 7.88.

[a] _D =-125.9° (C=0.370% in ethanol)

実施例 3 9 (化合物 4 0の製造）

(一）一 4一（（ ( 1一プロピルイミダゾ一ル— 5—ィル) メチル) スルフィニル）ァニリン 'ジー P—トルオイル— D—酒石酸塩 '一水和物（42 3mg) を酢酸ェチル（1 Om 1 ) 、 1 N塩酸（3. 1 7m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（3. 1 7m l ) を加えた後 2—プロパノール一酢酸ェチル（1 : 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（―）ー4一（（（1一プロピルイミダゾ一ル— 5—'ィル）メチル）スルフィニル) ァニリンを得た。 (2 E) 一 3— [4 ' - (2一ブトキシェ卜キシ) — 4一 [ 3—（メトキシカルポニル）ピロリジン一 1一ィル] 一 1， 1 ' —ビフエニル — 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸 (2 3 5mg) のテトラヒドロフラン（1 0m 1 ) 溶液に DM Fを一滴加えた後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル（ 0. 0 5 5 m l ) を加えた。室温に戻して、窒素雰囲気下、 3 0分撹拌した後、この溶液を（一）一 4一 ( ( ( 1—プロピルイミダゾールー 5—ィル) メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン（1. 0 3m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0で、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して終夜撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→ メタノール：酢酸ェチル = 1 : 2 0) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S s ). — (2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシェ卜キシ） - 4 - [ 3— (メトキシカルポニル）ピロリジン一 1一ィル] 一 1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチル -N- [4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（3 8mg) (化合物 4 0) を得た。

'Η-丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.88-0.96 (6Η, m) , 1.35-1.47 (2H, m)， 1.50-1.80 (4H ， m), 2010-2.25 (4H, m)， 2.30-2.50 (1H, m), 2.77-2.83 (1H, m) , 3.10-3.35 (3H, m)， 3.56 (2H, t， J=6.6 Hz)， 3.70-3.77 (5H, m) , 3.81 (2H， t， J=4.8 Hz), 3.95- 4.18 (5H, m), 6.66 (1H, s), 6.97-7.01 (3H, m) , 7.37 (2H， d， J=7.8 Hz), 7.44-7 .49 (6H, m), 7.98-8.02 (2H, m) , 9.04 (1H, s).

元素分析 C₄₁H₅₀N₄0₆ S-0.5H₂0 Calcd. C， 66.91 ； H, 6.98 ； N, 7.61 ； Found. C, 6 6.83 ； H, 6.99 ； N, 7.44.

[a] _D =-123.6° (C=0.223¾ in ethanol)

実施例 40 (化合物 4 1の製造）

(S s ) 一 (2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4厂 [3 - (メトキシカルポニル）ピロリジン一 1—ィル] 一 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチル— N - [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド (化合物 4 0 ) (2 2 Omg) のテトラヒド口フラン（6m l ) —メタノール（6m l ) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 1 2m l ) を加えた後、室温で 7時間撹拌した。反応液に水、 1 N塩酸（0. 9m l ) を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、分取 HP L Cで分離精製し、黄色のァモルファスとして（S s ) — (2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— (3 —カルポキシピロリジン— 1一ィル）一 1 , 1 ' —ビフエニル _ 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド ( 1 1 7mg) (化合物 4 1 ) を得た。

m.p. 184.0-186.0 V. 元素分析 C₄₍₎H₄₈N₄0₆ S'0.5H₂0 Calcd. C, 66.55 ； H, 6.84 ； N, 7.76 ； Found. C， 6 6.68 ； H, 6.76 ； N, 7.49.

[a] _D =-155.0° (C=0.324¾ in chloroform)

実施例 41 (化合物 42の製造）

(一） - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾール— 5—ィル) メチル) スルフィニル）ァニリン 'ジ— P—トルオイル— D—酒石酸塩 ·一水和物（76 8 mg) を酢酸ェチル（1 0m l ) 、 1 N塩酸（5.7 5m l,) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（S.7 5m l ) を加えた後 2—プロパノール一酢酸ェチル（1 : 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ ' た後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（一） — 4一（（（ 1一プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル）メチ , ル）スルフィニル) ァニリンを得た。 .（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ ) 一 4— (3， 4—ジメチルピロリジン一 1一ィル）一 1， 1，一ビフエ二ルー 3—ィル ] 一 2—メチルァクリル酸（400 mg) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル（0.1m l ) を加えた。室温に戻して、窒素雰囲気下、 30分撹拌した後、この溶液を（一）一 4一 ( ( (1一プロピルイミダゾ一ル— 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン（1.86 m l ) のテトラヒドロフラン（1 5m 1 ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して終夜撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル—メタノール：酢酸ェチル = 1 : 20) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S) — (2 E) 一 3 - [4 ' ― (2—ブトキシエトキシ）一 4一（3， 4ージメチルピロリジン— 1ーィル）一 1 , 1 ' ービフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4一 [ [ ( 1一プロピルー 1 H—イミダゾール一 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルァミド（3 1 6mg) (化合物 42) を得た。 'H-匪 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.89-0.98 (12H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.50-1.65 (2 H， m), 1.70-1.78 (2H， m), 2.16 (3H, d, J = l.2 Hz), 2.22-2.37 (2H， m) , 2.99-3.0 4 (2H, m), 3.41-3.46 (2H, m), 3.54 (2H， . t， J=6.6 Hz), 3.77-3.81 (4H, ra) , 4.03 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.07-4.16 (3H, m) , 6.56 (1H, s)， 6.83 (1H, d, J-8.7 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.45 (6H, m) , 7.64 (1H, s)， 7.75-7.79 (3H, m) .

元素分析 C₄₁H₅₂N₄0₄S-0.5H₂0 Calcd. C, 69.76 ； H， 7.57 ； N, 7.94 ； Found. C, 6 9.62 ； H， 7.47 ； N, 7.69.

[a] _D =-126.6° (C-0.374% in et anol)

実施例 4 2 (化合物 4 3の製造）

(S s ) 一 (2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一（3—力ルポキシピロリジン一 1一ィル）一 1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N— [ 4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド (化合物 4 1 ) ( 1 2 Omg) 、塩化アンモニゥム ( 1 1. 2 mg) 、 1—ヒドロキシべンゾトリァゾールー水和物 ( 3 3.4mg) の DMF ( 5 m 1 ) 溶液にトリエチルァミン（0. 0 3m l ) 、と触媒量の 4一（N， N—ジメチルァミノ）ピリジンを加えた後、 1ーェチル— 3— ( 3ージメチルァミノプロピル) 一カルポジイミド塩酸塩（4 1. 8mg) を加え窒素雰囲気下で終夜攪拌した。水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を^和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 1 ) で精製し、黄色のアモルファスとして（S s ) - (2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） —4一（3—カルバモイルビ口リジン一 1一ィル） — 1 , 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N - [4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] ァクリルアミド（化合物 4 3) ( 3 2.4 m g )■ を得た。

H-N R (300MHz, CDC1₃) δ 0.87-0.96 (6H， m), 1.33-1.46 (2Η, m)， 1.56-1.90 (4H , in), 2.10-2.30 (4H， m) , 2.35-2.45 (1H, m) , 2.71 (1H， t， J=8.1 Hz), 2.95-3.07

(1H, m)， 3.11-3. 0 (1H, m), 3.32-3.37 (1H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.73-

3.83 (4H, m)， 3.93-4.18 (5H, m) , 5.78 (1H, br)， 5.97-6.09 (1H， in)， 6.50 (1H， d， J=17.1 Hz), 6.96-7.01 (3H， m) , 7.26-7.32 (2H, m) , 7.41-7.48 (6H, m) , 6.69 (2H, d, J=7.5 Hz), 9.45 (1H, s).

元素分析 C₄₀H₄₉N₅0₅ S-1.0H₂0 Calcd. C， 65.82 ； H, 7.04 ； N， 9.59 ； Found. C, 6

5.82 ； H, 7.01 ； , 9.28.

[a] _D =-122.8° (C=0. 47¾ in ethanol)

実施例 43 (化合物 44の製造）

(S s ) - (2 E) - 3 - [4 ' 一 (2—ブトキシェ卜キシ) 一 4一 [ 3一力ルポキシピロリジン一 1—ィル] — 1, 1， —ビフエニル一 3—ィル] — 2—メチルー N— [

4- [ [ (1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5 _ィル）メチル] スルフィエル] フエニル] ァクリルアミド (化合物 41 ) ( 1 2 Omg) 、塩化メチルアンモニゥム

(14.2mg) 、 1一ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 (3 3.4 m g ) の D MF (5m l ) 溶液にトリェチルァミン（0.03m l ) 、と触媒量の 4— (N, N- ジメチルァミノ）ピリジンを加えた後、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド塩酸塩（41.8mg) を加え窒素雰囲気下で終夜攪拌した。水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗つた後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（酢酸ェチル—メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 1) で精製し、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶して黄色の結晶として（S s) — (2 E) — 3—

[4，一 (2—ブトキシェ卜キシ) —4— [ 3一 (メチルァミノ力ルポニル）ピロリジン— 1一ィル] — 1 , 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチル— N— [4一 [ [

( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル ] ァクリルアミド（化合物 44) ( 6 5.2 m g ) を得た。

m. p. 127.0-128.5 で. 'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.87-0.96 (6H， m) , 1.36-1.43 (2H, ra) , 1.50-1.74 (4H , m), 2.05-2.25 (4H, π , 2； 30-2.45 (1H， m)， 2.60-2.70 (1H, m)， 2.85-3.00 (4H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.30-3.40 (1H， m)， 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.65-3.75 (2H， m), 3.81 (2H, t, J=4.2 Hz)， 4.00-4.18 (5H, m) , 5.60-5.70 (1H, m) , 6.71 ( 1H, s)， 6.98-7.01 (3H, ni) , 7.35-7.38 (2H, m) , 7.46-7.49 (6H， m), 8.14-8.19 (2 H， m)， 9.70 (1H， s).

元素分析 C₄₁H_{5 I}N₅0₅ S-0.5H₂0 Calcd. C， 67.00 ； H, 7.13 ； N, 9.53 ； Found. C， 6 6.78 ； H, 7.06 ； N, 9.25. - [a] _D =-124.7° (C=0.322% in ethanol)

実施例 44 (化合物 4 5の製造）

(S s ) 一 (2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一 [ 3—カルポキシピロリジン一 1一ィル] - 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチル一 N— [ 4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—ィミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 4 1) ( 1 2 Omg) 、ジメチルアンモニゥムクロリド（1 7. 1 mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物（ 3 3.4mg ) の DMF ( 5m l ) 溶液にトリェチルァミン（0. 0 3m l ) 、と触媒量の 4 _ (N , N—ジメチルァミノ）ピリジンを加えた後、 1—ェチルー 3 - ( 3—ジメチルアミノプロピル）一カルポジイミド塩酸塩（4 1. 8mg) を加え窒素雰囲気下で終夜攪拌した。水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシゥムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 1 ) で精製し、酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶して黄色の結晶として（S s ) — ( 2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一 [3— （ジメチルァミノカルポニル ) ピロリジン— 1一ィル] 一 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルー N— [ 4— [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド（化合物 4 5) ( 7 6. 5 mg) を得た。 in. p. 151.0-152.0 V.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) <5 0.86-0.96 (6H, m) , 1.36-1.73 (6H, m) , 1.90-2.05 (1H , m), 2. 5 (3H, s)， 2. 5-2.60 (2H, m), 2.95-3.20 (7H, m), 3.22-3.40 (2H, m), 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 3..62-3.70 (2H, m) , 3.81 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.00-4.29 (5H, m), 6.74 (1H， d， J=4.8 Hz), 6.96-7.01 (3H, m) , 7.33-7.37 (2H， m) , 7.44-7 .54 (6H， m)， 8.13-8.19 (2H, m) , 10.09 (1H, s). '

元素分析 C₄₂H₅₃N₅0₅ S-0.75H₂0 Calcd. C, 66.95 ； H, 7.29 ； N， 9.29 ； Found. C， 66.96 ； H, 7.13 ； N, 9.32.

[a] _D =-117.7° (C=0.331¾ in ethanol)

実施例 4 5 (化合物 4 6の製造）

(一） - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル) メチル）スルフィエル) ァニリン ·ジ一 P—トルオイル— D—酒石酸塩 ·一水和物（ 3 6 0mg) を酢酸ェチル（5m l ) 、 I N塩酸（2. 7m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸カリゥム水溶液（2.7m l ) を加えた後 2—プロパノール一酢酸ェチル（1 ： 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（―）一 4一 ( ( (1一プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリンを得た。（2 E)— 3— [ 5— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2—ピロリジン一 1—ィルピリジン一 3—ィル] ァクリル酸 ( 1 7 0 mg) のジクロロメタン（1 Om 1 ) 溶液に DMFを一滴加えた後、 0でにおいて塩化ォキサリル（0. 0 47m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を (一) — 4一 ( ( ( 1一プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン（0. 8 7m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0で、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトダラフィ一（酢酸ェチル—メタノール：酢酸ェチル = 3 : 1 0 0) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S) — ( 2 E) — 3— [ 5— [4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2—ピロリジン一 1—ィルピリジン一 3—ィル] '—N— [4 - [ [ ( 1 一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド（ 1 3 1 mg) (化合物 4 6) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.87-0.96 (6Η, m)， 1.34-1.44 (2H, m) , 1.50-1.80 (4H , m), 1.90-1.96 (4Η， m), 3.56 (2Η, t， J=6.9 Hz), 3.60-3.68 (4H, m) , 3.78-3.83 (4H, m), 3.98 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.13-4.18 (3H, in), 6.40 (1H, d， J=15.0 Hz) ， 6.51 (1H, s), 6.98 (2H, d, J-8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (1H， s)， 7.71 (1H, d, J-2.4 Hz)i 7.78 (2H， d， J=9.0 Hz), 8.11 (2H, d, J-15.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.59 (1H, s).

元素分析 C₃₇H₄₅N₅0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C, 66.84 ； H, 6.97 ； N, 10.53 ； Found. C, 66.72 ； H, 6.96 ； N, 10.24.

[a] _D =-166.5° (C=0.327¾ in ethanol)

実施例 46 (化合物 4 7の製造）

(一） - 4 - ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ル— 5—ィル) メチル）スルフィニル）ァニリン ·ジ— P—トルオイル— D—酒石酸塩 '一水和物（ 3 2 7 mg) を酢酸ェチル（5m 1 ) 、 1 N塩酸（2.4 5m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸力 ' リウム水溶液（2.4 5m l ) を加えた後 2—プロパノール一酢酸ェチル（1 : 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（一）ー4一（（（1一プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル）メチル ) スルフィニル）ァニリンを得た。（2 E)— 3— [ 5— [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—ピロリジン一 1ーィルピリジン— 3—ィル] 一 2 _メチルアクリル酸（1 6 Omg) のジクロロメタン（1 Om 1 ) 溶液に DMFを一滴加えた後、 0 °C において塩化ォキサリル（ 0. 0 4 3m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0 分撹拌した後、この溶液を（一）一 4— ( ( ( 1 一プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル ) メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン（0. 7 9 m l ) のテ卜ラヒドロフラン ( 1 0 m l ) 溶液に、 0 °C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗つた後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 1 0 0 ) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S) — ( 2 E) 一 3— [ 5— [4一（2—ブ卜キシェ卜キシ) フエニル] — 2—ピロリジン一 1 —ィルピリジン一 3—ィル] — 2 ーメチルー N— [4— [ [ ( 1 一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル ] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド ( 1 5 6 mg) (化合物 4 7 ) を得た。 'Η -丽 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.91-0.96 (6Η, m) , 1.36-1.43 (2Η， m) , 1.52-1.66 (2Η , η , 1.72-1.79 (2Η, m) , 1.90-2.00 (4Η, m)， 2.13 (3Η， s)， 3.50-3.57 (6Η, m) , 3.79-3.85 (4Η, m) , 4.03 (1Η， d, J-14.4 Hz), 4.09-4.18 (3Η, m) , 6.53 (1Η, s)， 7.00 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.35-7.47 (5H, m) , 7.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H， s)， 7.76-7.79 (3H， m) , 8.36 (1H, d， J=2.4 Hz).

元素分析 C₃₈H₄₇N₅0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C， 67.23 ； H, 7.13 ； N， 10.32 ； Found. C， 67.11 ； H, 7.05 ； N, 10.08.

[ ] _D =-134.8° (C=0.407¾ in et anol)

実施例 4 7 (化合物 4 8の製造）

(-) - 4 - ( ( ( 1 —プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン ·ジ一 P—トルオイル— D—酒石酸塩 ·一水和物（ 9 8 8 mg) を酢酸ェチル（7 m 1 ) 、 1 N塩酸（5. 0 3m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸力リウム水溶液（5. 0 3m l ) を加えた後 2—プロパノール—酢酸ェチル（1 : 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶を留去し（一） — 4一 ( ( ( 1 —プロピルイミダゾールー 5—ィル）メチル ) スルフィニル λ ァニリンを得た。（2 Ε)— 3— [ 5— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2—（ 3—メチルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸（ 5 0 Omg') のジクロロメタン（1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル（0. 1 3m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を（―）一 4— ( ( ( 1一プロピルイミダゾール — 5 -ィル) メチル）スルフィニル) ァニリン、ピリジン (2.4m l ) のテトラヒド口フラン（1 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3 時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥'させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 3 ： 1 0 0) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S s ) - (2 E) — 3— [ 5 - [4 一 (2—ブ卜キシエトキシ) フエニル] — 2— ( 3—メチルピロリジン— 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] — 2—メチル—N— [4— [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（6 6 Omg ) (化合物 48) を得た。 .

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90-0.95 (6H， m) , 1.10 (3Η, d, J=6.6 Hz), 1.36-1.4 3 (2H, m), 1.50-1.78 (5H, m) , 2.00-2.11 (1H, m) , 2.13 (3H, d, J-1.2 Hz), 2.2 0-2.40 (1H, m), 3.11-3.18 (1H, m) , 3.48-3.66 (5H, m) , 3.78-3.84 (4H, m), 4.02 (1H, d， J=14.1 Hz), 4.09-4.17 (3H, m) , 6.52 (1H, s)， 6.99 (2H, d， J-9.0 Hz), 7.34-7.48 (6H， m) , 7.62 (1H, s) , 7.75-7.80 (3H, m) , 8.34 (1H, d, J=2.4 Hz). 元素分析 C₃₉H₄₉N₅0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C， 67.60 ； H, 7.27 ； N, 10.11 ； Found. C, 67.50 ； H, 7.18 ； N, 9.88.

[a] _D =-135.6° (00.333% in et anol)

実施例 4 8 (化合物 4 9の製造）

(一）一 4一 ( ( ( 1—プロピルイミダゾールー 5—ィル) メチル）スルフィニル) ァニリン 'ジ— P—トルオイル— D—酒石酸塩 ·一水和物（7 0 1 mg) を酢酸ェチル（ 1 0m 1 ) 、 1 N塩酸（3. 6m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸力リウム水溶液（3. 6m l ) を加えた後 2—プロパノール—酢酸ェチル（1 ： 4) で 2 回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（一）ー4一（（（ 1—プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル）メチル）スルフィニル) ァニリンを得た。（2 E)— 3— [2— [3— (ァセトキシメチル）ピロリジン— 1—ィル] - 5 - [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] ピリジン— 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸（4 0 Omg) のジクロロメタン（1 Om l ) 溶液に D MFを一滴加え'た後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル（ 0. 0 9 2m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を（一） — 4— ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ル— 5—ィル）メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン (2. 0 8m 1 ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 "(酢酸ェチルメタノ一ル：酢酸ェチル = 1 : 1 9) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S s ) - (2 E) - 3 - [2 - [ 3一（ァセトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] 一 5— [ 4— ( 2 -ブトキシェトキシ）フエニル] ピリジン— 3—ィル] 一 2一メチル—N— [4 - [ [ ( 1 —プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド (4 5 8 mg) (化合物 4 9) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90-0.96 (6Η, m)， 1.33-1.43 (2H, m), 1.55-1.79 (5H , m)， 1.95-2.13 (7H, m) , 2.55-2.65 (1H， m) , 3.37-3.43 (1H, m) , 3.53-3.59 (4H, m), 3.63-3.69 (1H, m) , 3.79-3.85 (4H, m) , 4.01-4.18 (6H, m) , 6.53 (1H, s)， 7 .00 (2H, d, J-8.7 Hz), 7.36-7.47 (5H, m)， 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, s ), 7.79 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (1H, s), 8.36 (1H, d， J=2. Hz).

元素分析 C₄₁H_{5 I}N₅0₆ S'0.5H₂0 Calcd. C, 65.58 ； H, 6.98 ； N, 9.33 ； Found. C， 6 5.59 ； H, 7.01 ； N, 9.03.

[ a] D =-119.8° (C=0.408¾ in ethanol)

実施例 4 9 (化合物 5 0の製造）

(S s ) - ( 2 E) 一 3— [2— [ 3— (ァセトキシメチル）ピロリジン一 1一ィル] — 5— [4一（2—プトキシェトキシ）フエニル] ピリジン— 3—ィル] 一 2—メチル -N- [4 - [ [ (1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 4 9) (2 2 Omg) のテトラヒドロフラン（4m l ) —メタノール（4m l ) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液（0.44 5m l ) を加えた後、室温で 3. 5時間撹拌した。反応液に水、 1 N塩酸（0.4m l ) を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 9) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S s ) - ( 2 E) — 3— [ 5— [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] ― 2— [ 3 - (ヒドロキシメチル) ピロリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル] 一 2 —メチルー N— [4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5 _ィル）メチル ] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド ( 1 5 Omg) (化合物 5 0 ) を得た。 ¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.88-0.96 (6Η, m) , 1.33-1.46 (2H, in), 1.50-1.79 (5H ， m)， 2.05-2.16 (4H, m), 2.45-2.55 (1H, m) , 3.35-3.50 (1H， m) , 3.53-3.58 (4H, m), 3.67-3.71 (1H, m) , 3.79-4.18 (10H, m) , 6.41 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.00 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.28-7.46 (6H, ra) , 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80 (2H, dd, J=8.7 , 1.8 Hz), 8. 6 (1H， d， J=3.9 Hz), 8.36 (1H， d, J=2.7 Hz).

元素分析 C₃₉H₄₉N₅0₅ S-0.75H₂0 Calcd. C, 65.66 ； H, 7.13 ； N, 9.82 ； Found. C， 65.60 ; H, 7.08 ； N, 9.54.

[a] _D =— 128.6° (C=0.436¾ in ethanol)

実施例 5 0 (化合物 5 1の製造）

(一） - - ( ( ( 1 —プロピルイミダゾ一ルー 5—ィル) メチル) スルフィエル) ァニリン ' ジー P—トルオイル一 D—酒石酸塩 '一水和物（40 9mg) を酢酸ェチル（5m l ) 、 1 N塩酸（2. 1 m l ) に溶解した後分液した。水層に 2 5 %炭酸カリゥム水溶液（2. 1 m l ) を加えた後 2—プロパノール一酢酸ェチル（1 : 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で媒を留去し（一）一 4— ( ( ( 1一プロピルイミダゾール— 5—ィル）メチル）スルフィエル）ァニリンを得た。（2 E) — 3— [ 5— [4—（2—ブトキシエトキシ）フェニル] — 2— ( 3， 4一ジメチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] _ 2— メチルァクリル酸（2 2 0mg) のジクロロメタン（1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル（0. 0 5 3m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰,囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を（―）一 4— ( ( ( 1—プロピルイミダゾ一ルー 5— ル）メチル）スルフィニル）ァニリン、ピリジン（0. 9 9m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1 洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（S) - (2 E) 一 3— [ 5— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2— ( 3 , 4—ジメチルピロリジン一 1—ィル) ピリジン— 3—ィル] 一 2—メチル—N— [4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド ( 2 2 0 mg ) (化合物 5 1 ) を得た。

^! H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90-0.98 (12H, m) , 1.36-1.46 (2H, m) , 1.56-1.80 (4 H, m), 2.12 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m) , 3.22-3.27 (2H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.6

Hz), 3.58-3.65 (2H, m) , 3.79-3.85 (4H， m) , 4.03 (1H， d, J = 14.1 Hz), 4.09-4.1 7 (3H, m), 6.53 (1H, s)， 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35-7.52 (6H， m) , 7.64 (1H, s)， 7.77-7.81 (3H, m) , 8,39 (1H, d, J=2.1 Hz). 元素分析 C₄₀H₅₁N₅O₄S-0.5H₂0 Calcd. C, 67.96 ； H, 7.41 ； , 9.91 ； Found. C, 6 7.86 ； H, 7.23 ； N, 9.67.

[a] _D =-133.5° (00.260% in ethanol)

実施例 5 1 (化合物 5 2の製造）

' (2 E)- 3 - [ 5— [4—（2—ブトキシェ卜キシ）フエニル] — 2—（3—メチルビ口リジン一 1—ィル）ピリジン— 3—ィル] — 2—メチルァクリル酸 (2 1 Omg) のジクロロメタン（1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル（ 0. 0 5 4m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を 4一 [ [ (4一プロピル— 4H— 1 , 2, 4—トリアゾ一ルー 3—ィル) メチル ] スルファニル] ァニリン（1 5 5mg) のピリジン（1 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン'：酢酸ェチル = 3 ： —酢酸ェチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして (2 E) 一 3 - [ 5 - [4— (2—ブトキシエドキシ）フエニル] 一 2—（3—メチルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ (4ープ口ピル— 4H— 1 , 2， 4—トリアゾール— 3—ィル) メチル] スルファニル] フエ二ル] アクリルアミド (2 7 Omg) (化合物 5 2) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) <5 0.93 ,(3H, t， J-7.2 Hz), 1.00 (3H, t， J-7.5 Hz), 1.1 1 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.36-1.45 (2H, m) , 1.50-1.70 (3H, m) , 1.83-1.93 (2H, m) , 2.05-2.15 (4H, m) , 2.25-2.35 (1H， m) , 3.10-3.20 (1H, m) , 3.52-3.70 (5H, m) , 3.81 (2H, t， J=4.5 Hz), 3.98 (2H, t， J=7.5 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.21 (2H, s), 7.00 (2H， d， J=9.0 Hz), 7.33-7.65 (9H, m) , 8.08 (1H, s)， 8.35 (1H， d , J=2.1 Hz). '

元素分析 C₃₈H₄₈N₆0₃ S-0.75H₂0 Calcd. C， 66.88 ； H, 7.31 ； , 12.32 ； Found. C, 66.79 ； H， 7.36 ； N, 12.04. 実施例 5 2 (化合物 5 3の製造）

( 2 E) — 3— [ 5— [4— （2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—（3—メチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4— [ [ (4—プ口ピル— 4 H— 1 , 2 , 4—トリァゾールー 3—ィル）メチル] スルファニル] フエ二ル] アクリルアミド (2 0 Omg) のジクロロメタン ( 1 Om l ) 溶液に 3—クロ口過安息香酸（7 0 %、 1 1 2mg) のジクロロメタン（1, Om l ) 溶液を— 7 8 において滴下した。そのまま 3 0分撹拌した後、ドライアイス一アセトンバスを外して激しく撹拌しながら、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して 3 0分撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 9) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（2 E) — 3— [ 5— [4— （2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2— ( 3—メチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] 一 2ーメチルー N— [4 - [ [ (4一プロピル— 4H— 1 , 2， 4—トリアゾ一ル一 3—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（1 1 2mg) (化合物 5 3) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90-0.99 (6Η, m), 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.33-1.4 6 (2H， ra)， 1.50-1.85 (5H, m) , 2.00-2.15 (4H, in), 2.20-2.40 (1H, m) , 3.12-3.18 (1H, m), 3.45-3.66 (5H, in), 3.81 (2H, t, l=i.5 Hz), 4.00 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.10-4.23 (3H, m) , 4.33 (1H, d, J=13.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.38-7.50 (5H, m), 7.61 (1H, s)， 7.79-7.82 (3H， m) , 8.13 (1H， s)， 8.35 (1H, d, 1=2.4 H z). '

元素分析 C₃₈H_{4 S}N₆0₄ S-0.5H₂0 Calcd. C， 65.77 ； H, 7.12 ； N, 12.11 ； Found. C， 65.62 ； H, 7.29 ； N, 11.82. .

実施例 5 3 (化合物 5 4の製造）

(2 E) - 3 - [2— [ 3—（ァセトキシメチル）ピロリジン一 1一ィル] 一 5— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル] ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（

3 7 Omg) のジクロロメタン（1 0m l ) 溶液に D M Fを一滴加えた後、 0°Cにおいて塩化ォキサリル（ 0. 0 8 5 m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 3 0分撹拌した後、この溶液を 4一 [ [ (4一プロピル一 4 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ル— 3 一ィル）メチル] スルファニル] ァニリン ( 24 1 mg) のピリジン ( 1 Om l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2→酢酸エヂル）で分離精製し、黄色のァモルファスとして（2 E) — 3— [2— [ 3一（ァセトキシメチル）ピロリジン一 1ーィル] - 5 - [4 - (2—ブトキシェ卜キシ) フエニル] ピリジン一 3—ィル] 一 2— メチル— N— [4 - [ [ (4一プロピル一 4 H— 1 , 2， 4—トリアゾールー 3—ィル ) メチル] スルファニル] フエニル] アクリルアミド (3 8 8 mg) (化合物 5 4) を得た。

1 H-N R (200MHz, CDC1₃) δ 0.91-1.03 (6Η, m), 1.33-1.46 (2H, m) , 1.53-1.90 (5H ， m), 2.03-2.10 (7H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.36-3.41 (1H, m)， 3.53-3.57 (4H, m)， 3.63-3.69 (1H, m) , 3.81 (2H, t， J=4.8 Hz), 3.98 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.05- 4.17 (4H， m)， 4.21 (2H, s)， 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=9.0 Hz), 7 .42 (2H， d， J=9.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 7.69 (1H, s ), 8.07 (1H， s), 8.35 (1H， d, 1=2 A Hz).

元素分析 C₄₀H₅₀N₆0₅ S Calcd. C, 66.09 ； H, 6.93 ； N, 11.56 ； Found. C, 65.92 ； H, 7.04 ； N, 11.59.

実施例 54 (化合物 5 5の製造）

(2 E) — 3— [2— [3— (ァセトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] 一 5— [4 ― (2—ブトキシエトキシ）フエニル] ピリジン一 3—ィル] 一 2ーメチルー N— [

4 - [ [ (4一プロピル一 4H— 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 3—ィル）メチル] スルファニル] フエニル] アクリルアミド（化合物 5 4) (24 Omg) のジクロ口メタン（1 0m l ) 溶液に 3—クロ口過安息香酸（7 0 %、 1 0 6 mg) のジクロ口メタン（1 0m l ) 溶液を— 7 8°Cにおいて滴下した。そのまま 1 0分撹拌した後、ドラ

I

ィアイスーァセトンバスを外して激しく撹拌しながら、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して 3 0分撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 9) で分離精製し、黄色のアモルファスとして（2 E) 一 3— [ 2 - [ 3—（ァセトキシメチル）ピロリジン一 1一ィル] 一 5— [4— (2— ブトキシエトキシ）フエニル] ピリジン一 3—ィル] 一 2一メチル—N— [4一 [ [ (4—プロピル一 4 H— 1， 2 , 4—トリァゾール _ 3—ィル）メチル] スルフィニル ] フエニル] アクリルアミド ( 1 4 7 m g ) (化合物 5 5) を得た。 ¹ H-N R (200MHz, CDC1₃) δ 0.89-0.99 (6H， m) , 1.36-1.43 (2Η, m) , 1.55-1.83 (5Η ， η , 2.02-2.22 (7Η, m) , 2.55-2.65 (1H, m)， 3.37-3.42 (1H, m)， 3.50-3.57 (4H, m)， 3.62-3.70 (1H, m), 3.80 (2H, t， J=4.8 Hz), 4.00 (2H, t， 1=1.8 Hz), 4.09- 4.23 (5H， m), 4.32 (1H, d, J=14.1 Hz), 6.99 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.40-7.57 (6H, m)， 7.79-7.82 (3H， m)， 8.12 (1H, s)， 8.35 (1H, d, J=2.1 Hz). 元素分析 C₄₀H₅₀N₆O₆S-0.5H₂0 Calcd. C, 63.89 ； H, 6.84 ； N, 11.18 ； Found. C， 63.61 ； H, 6.75 ； N, 10.88. ' 実施例 5 5 (化合物 5 6の製造）

(2 E) 一 3— [2— [ 3— (ァセトキシメチル）ピロリジン— 1—ィル] — 5— [4 一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [ 4一 [ [ (4—プロピル— 4H— 1 , 2， 4ートリアゾ一ル— 3—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド (化合物 5 5 ) ( 1 1 Omg) のテトラヒドロフラン（2m l ) —メタノール（2m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 2 2 2m l ) を加えた後、室温で 5. 5時間撹拌した。反応液に水、 1 N塩酸（0. 2 5 m l ) を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸- ムで乾燥させた。減圧下で溶媒を.留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトダラフィー（酢酸ェチル—メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 6) で分離精製し、黄色のァモルファスとして（2 E) — 3— [5— [4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニル] ― 2— [3— （ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル] — 2 ーメチルー N— [4— [ [ (4—プロピル— 4 H— 1， 2 , 4—トリァゾール— 3—ィル）メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド（74mg) (化合物 56) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90-0.98 (6Η, in), 1.36-1.43 (2H, m) , 1.50-1.83 (5H , ι), 2.00-2.55 (6H, m)， 3.39-4.21 (15H, m) , 4.31 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.99 (2 H, d， J=8.7 Hz)， 7.32-7.60 (6H, m) , 7.79-7.82 (2H, m), 8.11-8.14 (2H, in), 8.3 5 (1H， d, J=2.1 Hz). '

元素分析 C_3SH_4sN₆0₅ S-0.5H₂0 Calcd. C, 64.29 ； H, 6.96 ； N, 11.84 ； Found. C,

64.19 ； H, 7.06 ； N， 11.61.

実施例 56 (化合物 5 7、化合物 58の製造）

(S s ) - ( 2 E) 一 3— [4 ' 一 (2一ブトキシェトキシ) - 4 - [ 3一 (メトキシカルポニル）ピロリジン— 1—ィル] — 1 , 1，一ビフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4— [ [ ( 1一プロピル— .1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（ 3 00mg) を CHIRAKPAK AD 50mmIDX 500m mL . (へキサン： 2—プロパノ一ル = 1 ： 1 ) 'を用いて分割し、 2種のジァステレオマ

― [前画分：ジァステレオマー 1 (化合物 5 7) (147mg、 > 99 %d e) 、後画分：ジァステレオマー 2 (化合物 58) (146mg、 > 99 % d e ) ] を得た。

化合物 57 [a]_D— 197.8° (C=0.177% in ethanol)

化合物 58 [a]_D=-44.2° (C=0.175¾ in ethanol)

実施例 57 (化合物 5 9の製造）

実施例 56において光学分割した（S s) - (2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一 [3— (メトキシカルポニル）ピロリジン一 1一ィル] — 1， 1 ' ― ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4— [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (7 5mg ) (前画分：ジァステレオマ一 1 (化合物 57)) 、をテトラヒドロフラン（2.5m l ) —メタノール（2.5m 1 ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（0.3 1m 1 ) を加え、窒素雰囲気下、遮光して 7時間撹拌した。 1 N塩酸（0.5m l ) を加えた後、水と飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール—アセトンから再結晶 ' して、無色の結晶として（S s) — (2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） —4— ( 3—力ルポキシピロリジン一 1一ィル） — 1, 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド (ジァステレオマ一 1 (化合物 59) ) 、（2 1.0mg、 99.0 % d e) を得た。

[a]_D=-376.1° (C=0.224¾ in chloroform)

実施例 5 8 (化合物 60の製造），

実施例 56において光学分割した（S s) ― (2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ） - 4 - [ 3一 (メトキシカルポニル) ピロリジン一 1一ィル] — 1, 1 ' - ピフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4— [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（1 1 5m g) (後画分：ジァステレオマー 2 (化合物 5 8)) 、をテトラヒドロフラン（4m 1 ) 一 ^:メタノール（4m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0.47m 1 ) を加え、窒素雰囲気下、遮光して 7時間撹拌した。 1 N塩酸（0.7 5m l ) を加えた後、水と飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール一アセトンから再結晶して、無色の結晶として（S s) - ( 2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ） - 4 - ( 3—力ルポキシピロリジン一 1一ィル) - 1, 1 ' -ビフエ二ル— 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1—プロピル一 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (ジァステレオマ一 2 (化合物 6 0) ) 、（26.9mg、 9 9.8 % d e) を得た。

[a]_D=+76.6° (00.208% in chloroform)

実施例 59 (化合物 6 1の製造）

(S) —4— [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン 'ジ—p—トルオイル一 D—酒石酸塩 1水和物（1.20 g) を酢酸ェチル（1 0m 1 ) 、 1 N塩酸（6.09m l ) に溶解後、分液した。水層に 2 5 %炭酸カリウム水溶液（6.09m l ) を加えた後、 2—プロパノ一ルー酢酸ェチル（1 ： 4) で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（S) — 4— [ [ (1—プロピル— 1H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリンを得た。（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシェトキシ） — 4— [3— (2—エトキシ— 2—ォキソェチル) ピロリジン一 1一ィル]— 1， 1 ' ービフエニル— 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸（ 700 mg) のテトラヒド口フラン（1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた後、 0 において塩化ォキサリル（ 0.1 56m l ) を加えた。室温に戻して窒素雰囲気下 30分撹拌した後、この溶液を (S) - 4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] ァニリン、ピリジン（2.89m l ) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に、 0°C、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して終夜撹拌 ύた後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗った後硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 3 ： 1 00) で分離精製し、黄色のァモルファスとして (S s ) 一 (2 Ε) - 3 - [4，一（2—ブトキシエトキシ）一 4 一 [3— （ 2—エトキシ一 2—才キソェチル）ピロリジン一 1—ィル]— 1， 1 ' ービフェニルー 3 -ィル] 一 2—メチル—Ν— [4一 [ [ ( 1—プロピル— 1 Η—イミダゾ —ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド (7 1 Omg) (化合物 6 1) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.89-0.96 (6Η, in), 1. 5 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.4

3 (2H, m), 1.55-1.80 (5H, m)， 2.10-2.25 (4H, m) , 2.47-2.49 (2H, m), 2.60-2.75 (ΙΉ,. π , 3.08-3.13 (2H, m) , 3.25-3.45 (3H, m) , 3.55 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.77- f

3.82 (4H, m), 4.02-4.17 (6H, m) , 6.59 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.98 ( 2H， d, J=8.7 Hz), 7.34-7.47 (7H, m) , 7.57 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 7. 95 (1H, s).

元素分析 C₄₃H₅₄N₄0₆ S-0.5H₂0 Calcd. C, 67.60 ； H, 7.26 ； N， 7.33 ； Found. C, 6 7.41 ； H, 7.26 ； N， 7.25.

[a]_D=-108.3° (O0.492¾ in et anol) 実施例 6 0 (化合物 6 2の製造）

(S s ) - (2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— [3— (2—エトキシー 2—ォキソェチル）ピロリジン一 1一ィル]一 1， 1，一ピフエ二ルー 3—ィル ] 一 2—メチル—N— [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド ( 3 6 Omg) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) —メタノール（1 Om l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 1.

4 3m l ) を加えた後、室温で 1日撹拌した。反応液に水、 1 N塩酸（2. 0m l ) 、飽和食塩水を加えた後酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、分取 HP L Cで分離精製し、黄色のアモルファスとして (S s ) - ( 2 E) - 3 - [4 ' - ( 2—ブ卜キシェ卜キシ) 一 4 - [3 - (力ルポキシメチル) ピロリジン一 1—ィル]一 1， 1 ' 一ビフエニル一 3— ィル] — 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾール— 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド（1 8 2mg) (化合物 6 2 ) を得た。

元素分析 C₄,H₅oN₄0₆ S-0.5H₂0 Calcd. C， 66.91 ； H, 6.98 ； N, 7.61 ； Found. C, 6 6.71 ； H, 6.99 ； N, 7. 7.

[a]_D=- 118.5° (C=0.501% in ethanol) '

参考例 1

5—ブロモ一 2—フルォロベンズアルデヒド 5. 0 g (2 4. 6ミリモル) 、へキサヒドロ— 1 H—ァゼピン 3. 3 3m l (2 9. 5ミリモル）及び炭酸カリウム 5. 1 g ( 3 6. 9ミリモル）の DMF ( 5 0 m 1 ) 混合物を、 8 0 T:で 2 0時間撹拌した。反応系に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として 2—ァゼパン一 1一ィル— 5—ブロモベンズアルデヒド（5. 2 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) <51.51-1.86 (8H, m) , 3.56-3.41 (4H, m) , 6.96 (1Η, d, J= ' 9.0 Hz), 7. 6 (1H, dd, J=9.0， 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.10 (1H， s). IR (neat) 1680, 1588, 1481， 1404, 1267, 1175 cm"'

参考例 2

2—ァゼパン一 1—ィル— 5—ブロモベンズアルデヒド（ 1. O g) 及び酢酸ェチル (0. 4 2m l ) の炭酸ジメチル（1 Om l ) 溶液に、室温でナトリウムメトキシド (2 8 %メタノール溶液、 2. 2 g) を加え、 5 Otで 2 0時間撹拌した。反応系に 1 Ν塩酸を ρΗが 3〜4になるまで加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 Ε) - 3 - (2ーァゼパン一 1—ィルー 5—ブロモフエニル) アクリル酸ェチル (0 . 9 6 g) を得た。 ·

'H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.34 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.63—1.86 (8H, m) , 3.05-3.19 (4H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.30 (1H， d， J=16. Hz), 6.95 (1H,

d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H， dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz)， 7.99 (1H , d, J=16.2 Hz). IR (neat) 1713, 1630, 1480, 1260, 1177, 912, 743 cm"¹

参考例 3

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— （2—ァゼパン一 1一ィル— 5—ブロモフエニル ) アクリル酸ェチル（0. 9 6 g) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸 (0. 7 8 g) 、炭酸カリウム（0. 7 5 g) のトルエン一エタノール—水（3 0— 3— 3m l ) 混合物を、室温で 1時間撹拌した。反応系.にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 6 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 1 5) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [4ーァゼパン — 1ーィルー 4，一（2—プトキシエトキシ）一 1 , 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（8 42mg) を得た。 , 'Η-雁 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.3 Hz), 1.28-1.48 (5H， m) , 1.53-1.67 (2H, m), 1.69-1.90 (8H， m)， 3.12-3.26 (4H, m)， 3.55 (2H， t， J=6.6 Hz), 3.81 ( 2H, t, J=4.8 Hz)， 4.16 (2H, t， J=4.8 Hz), 4.28 (2H, q, J=6.9 Hz), 6. 0 (1H ， d, J=16.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H ， d， J=8.8 Hz), 7.44-7.51 (3H , m), 7.67 (1H, d, ]=2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J=16.1 Hz).

IR (neat) 1709, 1630, 1607, 1487, 1453, 1302, 1246, 1175, 1125, 820 cm"¹ 参考例 4

( 2 E) 一 3— [4—ァゼパン— 1ーィルー 4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル 84 2mg ( 1. 8 1ミリモル）の THF—エタノール（5— 1 Om l ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 4 . Om l (4. 0ミリモル）を加え、 6 0。Cで 24時間撹拌した。室温まで冷却後、 1N塩酸（4. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、' 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を、ジイソプロピルエーテル及びへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E ) 一 3— [4ーァゼパン一 1ーィルー 4 ' — (2一ブトキシエトキシ）一 1 , 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（5 5 l mg) を得た。

m 135 - 138°C

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) <50.93 (3H， t, J-7.2 Hz), 1.34-1.46 (2H, m) , 1.57-1.66 (2H, m), 1.70-1.86 (8H, m) , 3.21-3.25 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 ( 2H, t， J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t， J=5.0 Hz), 6.41 (1H ， d, J=15.9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.47-7.52 (3H， m) , 7.68 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.24 (1H, d， J=15.9 Hz).

IR (KBr) 1692, 1618, 1605, 1487, 1327, ,1304， 1279, 1246, 1117, 816 cm—¹元素分析 C₂₇H₃₅N0₄Calcd. C,- 74.11 ； H, 8.06 ； N, 3.20 ： Found. C, 74.18

； H, 8.07 ； N, 2.98.

参考例 5

2ーァゼパン一 1一ィル— 5—ブロモベンズアルデヒド (2. 0 g) およびプロピオン酸メチル（0. 7 5m l ) の炭酸ジメチル（2 0m l ) 溶液に、ナトリウムメトキシド（2 8 %メタノール溶液， 2. 0 g) を加え、 6 0°Cで 6 4時間撹拌した。 1 N塩酸で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— （2—ァゼパン一 1—ィルー 5—ブロモフエニル）一 2—メチルアクリル酸メチル（1. 3 0 6 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.63-1.78 (8Η, m), 2.06 (3H, d, J=1.5 Hz), 3.12-3.15 (4H, m), 3.82 (3H, s), 6.91 (1H, d， J=9.3 Hz), 7.29-7.33 (2H, ra) , 7.69 (1H， s ).

IR (neat) 1713, 1481, 1449, 1275, 1248, 1192, 1119, 909， 737 cnf '

参考例 6

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— （2—ァゼパン _ 1ーィル _ 5—ブロモフエニル ) 一 2—メチルアクリル酸メチル（1. 3 g) 、 4一 (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（1. 0 5 g) および炭酸カリウム（1. 0 2 g) のトルエン一エタノールー水（4 0— 4一 4m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 2 0 g) を加え、 5時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4— ァゼパン一 1ーィルー 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3 —ィル] 一 2—メチルアクリル酸メチル（1. 3 8 g) を得た。

mp 86-89°C

¹ H-N R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.34-1.46 (2H, m) , 1.55-1.66 (2H, in), 1.67-1.82 (8H, m)， 2.13 (3H, d, J = l.8 Hz), 3.18-3.22 (4H, m)， 3.55 ( 2H, t， J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.83 (3H, s)， 4.15 (2H, t， J=5.0 Hz )， 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.09 (1H， d, J=9.3 Hz), 7.41-7.48 (4H， m)， 7.85 (1 H, s).

IR (KBr) 1711, 1605, 1487, 1273, 1246, 1119， 909, 820, 737 cm—¹

元素分析 C₂₉H₃₉N0₄Calcd. C, 74.81 ； H, 8.44 ； N， 3.01 ： Found. C， 74.83 ； H, 8.38 ； N, 2.88.

参考例 7

( 2 E) 一 3— [4—ァゼパン一 1ーィルー 4 ' - ( 2—ブトキシエトキシ) — 1 , 1， -ビフエニル— 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸メチル（1. 3 8 g) の TH F—エタノール（ 5— 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 5. Om l ) を加え、 6 0 °Cで 5日間撹拌した。 O^Cで 1N塩酸（5. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過よって集めた。結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4ーァゼパン一 1—ィルー 4， - ( 2—ブトキシエトキシ）一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（ 8 7 7. 9mg) を得た。

m 124-126°C

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, 1=1.2 Hz), 1.32-1.45 (2H， m)， 1.56-1.66 (2H, m), 1.67-1.84 (8H， m), 2.16 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.20-3.23 (4H, m) , 3.55 ( 2H, t, J-6.8 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.10 (2H, t， J=5.0 Hz), 6.98 (2H, d ， J=8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.42-7.48 (4H, m)， 7.99 (1H， s). ' IR (KBr) 1663, 1605, 1590, 1495, 1316， 1246, 1182, 1117, 1046, 831 cm—¹元素分析 C₂₈H₃₇N0₄Calcd. C, 74.47 ； H, 8.26 ； N， 3.10 ： Found. C, 74.30

； H, 8.19 ； N, 2.93.

参考例 8

5—ブロモー 2—フルォロベンズアルデヒド (2. 5 g) 、へキサメチレンィミン ( 1. 7m l ) 及び炭酸力リウム（2. 5 g) の DMF (2 5m l ) 混合物を、 8 0 °C で 1 6時間撹拌した。反応系に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として 2—ァゾカン一 1—ィルー 5—ブロモベンズアルデヒド (2. 9 1 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) <51.55-1.80 (10H, m) , 3.39-3.42 (4H, m) , 7.00 (1Η, d， J=9.0 Hz), 7.47 (1H, dd， J=9.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.17 (1 H, s).

参考例 9

2—ァゾカン一 1一ィル— 5—ブロモベンズアルデヒド（2. 9 g) および酢酸ェチル（1. 24m l ) の炭酸ジェチル（3 0m l ) 溶液に、ナトリウムエトキシド（2 0 %エタノール溶液， 5. 0 g) を加え、 5 0°Cで 1 8時間撹拌した。 1N塩酸で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ·: 1 9) で分離精製し、黄色 ί¾油状物として（2 E) — 3— (2—ァゾカン— 1ーィル — 5—ブロモフエニル）アクリル酸ェチル（2. 7 7 g) を得た。

' H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ Ί.34 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.61-1.80 (10H, in), 3.06-3.21 (4H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.28 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.02 (1H, d， J=8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 7.59 (1H， d, J=2.5 Hz), 8.11 (1H, d, J=15 .9 Hz). ,

IR (neat) 1713, 1480, 1312, 1264, 1177, 909, 737 cm—¹

参考例 1 0

アルゴン雰囲気下、 ( 2 E) - 3 - (2—ァゾカン一 1—ィル— 5—ブロモフエニル ) アクリル酸ェチル（2. 7 7 g) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸 (2. 1 6 g) および炭酸カリウム（2. 0 9 g) のトルエン—エタノール一水（8 0— 8— 8m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエ二ルホスフィン）パラジウム（0. 44 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [4ーァゾカン一 1一ィル— 4，一 ( 2—ブトキシエトキシ) 一 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 9 7 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.3 Hz), 1.25-1.48 (5H, m) , 1.53-1.84 (12H, n ， 3.12-3.27 (4H, m) , 3.55 (2H， t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.16 (2H, t， J=4.9 Hz), 4.27 (2H, q, 1=1.2 Hz), 6.38 (1H, d， J = 16.3 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.52 (3H， m), 7.68 (1H， d, J =2.6 Hz), 8.27 (1H, d, J=16.3 Hz).

IR (neat) 1709， 1630, 1609, 1487, 1453, 1366, 1248, 1175, 1128, 1044, 910, 82 6， 737 cm'¹

参考例 1 1 ( 2 E) — 3— [4—ァゾカン一 1一ィル— 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 9 7 g) の THF—エタノール（ 3 0— 6 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 2. Om l ) を加え、 6 0°Cで 3日間撹拌した。 0でで11^塩酸（1 2. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9→ 1 ： 8→ 1 ： 7→ 1 ： 5) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) - 3 - [4ーァゾカン一 1—ィル— 4，一 ( 2—ブトキシェトキシ) — 1， 1 ' —ビフエニル— 3—ィル] ァクリル酸（1. 4 8 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3H， t， J=7.2 Hz), 1.34-1.46 (2H, m) , 1.57-1.66 (2H, m)， 1.67 - 1.85 (10H, m), 3.17-3.27 (4H, m) , 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t， J=5.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 16.0

Hz), 7.00 (2H， d， J=9.0 Hz), 7.21 (1H, d， J=8.7 Hz), 7.46-7.53 (3H, m) , 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.35 (1H， d， J-16.0 Hz). ,

IR (KBr) 1682, 1620, 1607, 1487, 1451, 1418, 1271, 1246, 1208, 1127, 1067, 83 1, 814 cm^{- 1}

元素分析 C₂₈H₃₇N0₄Calcd. C， 74.47 ； 'H, 8.26 ； N, 3.10 ： Found. C, 74.47

； H, 8.28 ； N, 2.93.

参考例 1 2

5—プロモー 2 _フルォロベンズアルデヒド (2. 5 g) 、ジィソブチルァミン (2 . 8m l ) 及び炭酸ナトリウム（2. 0 g) の DMSO—水（2 5— 10m l ) 混合物を 1 3時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク口マトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9) で分離精製し、黄色の油状物として 5—ブロモ一 2— （ジイソプチルァミノ）ベンズアルデヒド（1. 9 3 g) を得た。 -丽 R (300MHz, CDC1₃) 60.84 (12H, d, J = 6.6 Hz), 1.82-1.98 (2H, m) , 3.10 (4H, d, J=7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (1H, dd， J-8.7, 2.7 Hz), 7.8 5 (1H, d, J=2.7 Hz), 10.19 (1H， s).

IR (neat) 1684, 1586, 1480, 1468, 1389, 1254, 1177, 1152, 1113 cm—¹

参考例 1 3

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 3 0 g) のトルエン（3 0m l ) 懸濁液に、 0°Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 6 6 g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0 °Cで 3 0分間撹拌後、アルデヒド（1. 9 3 g) のトルエン（2 O m l ) 溶液を滴下した。 2時藺加熱還流後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9 ) で分離精製し、黄色の油状物として ( 2 E) - 3 - [4 ' - ( 2—ブトキシェ卜キシ) 一 4— (ジィソブチルアミノ）ー 1 , 1 ' ービフエニル一 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 2 1 g) を得た。 ¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.86 (12H, d, J=6.6 Hz), 1.33 (3H, t, J-7.2 Hz), 1.72-1.86 (2H, m), 2.75 (4H， d， ]=1.2 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.32

(1H, d, J=16.2 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.38 (1H, dd， J=8.1, 2.4 Hz), 7. 63 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d， J = 16.2 Hz).

IR (neat) 1715, 1632, 1480， 1391, 1368, 1312, 1279, 1175, 909， 739 cm"¹ 参考例 1 4

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— (ジイソプチルァミノ）フエニル] アクリル酸ェチル ( 2. 2 1 g) 、 4 - ( 2—ブ卜キシェ卜キシ) フエニルホゥ酸（ 1. 6 5 g) および炭酸力リウム（ 1. 6 0 g) のトルエン—エタノール一水 ( 6 0— 6— 6 m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフェニルホスフィン) パラジウム（0. 3 3 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 49→ 1 : 2 9→1 : 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) 一 3— [4 ' ― (2—ブ十キシエトキシ） — 4— (ジイソブチルァミノ）一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 1 2 g) を得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.90 (12H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.32-1. 5 (5H, m) , 1.52-1.66 (2H, m) , 1.78-1.92 (2H, m) , 2.79 (4H, d， J=7.2 Hz), 3.56 (2H, t, J-6.8 Hz), 3.81 (2H, t， J=4.9 Hz), 4.17 (2H, t， J=4.9 Hz), 4.27 (2H， q, J-7.2 Hz), 6.41 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.99 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.19 (1H, d， J=8.7 Hz), 7.48-7.51 (3H, m)， 7.71 (1H, d， J=2.4

Hz), 8. 6 (1H, d, J=16.2 Hz).

IR (neat) 1711, 1630, 1487, 1466， 1277, 1248, 1177, 1127, 910, 737 cm—¹ 参考例 1 5

(2 E) - 3 - [4 ' ― ( 2—ブトキシエトキシ）一 4—(ジイソブチルアミノ）一 1 ， 1，ーピフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル (2. 1 2 g) の THF—ェタノール（1 0— 2 0 m 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 0. Om l ) を加え、 6 0でで 2 0時間撹拌した。 0°じで11^塩酸（1 0. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一（ジイソプチルァミノ )ー 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（ 1. 9 0 g) を得た。

Ή-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.89 (12H, d， J=6.6 Hz), 0.93 (3H， t, J=7.4 Hz),

1.30-1.48 (2H, m)， 1.55-1.67 (2H, m) , 1.75-1.96 (2H, m) , 2.84 (4H, d， J^7.4 Hz), 3.56 (2H, t， J=6.6 Hz)， 3.81 (2H, t， J-5.0 Hz), 4.17 (2H, t， J=5.0 Hz), 6.42 (1H, d, 1 = 16.1 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d， J=8.6 Hz), 7.4 7-7.54 (3H, m), 7.72 (1H, d, J-2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=16.1 Hz).

IR (KBr) 1707, 1674, 1624, 1485, 1275, 1244, 1128, 995， 814 cm—¹

元素分析 C₂₉H₄₁N0₄Calcd. C， 74.48 ； H, 8.84 ； N, 3.00 ： Found. C， 74.36 ； H, 8.84 ； N, 2.92.

参考例 1 6

5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド (2. 5 g) 、ィソブチルプロピルアミン塩酸塩（2. 8 0 g) 及び炭酸ナトリウム（3. 9 1 g) の DMS O—水（2 5— 1 0m l ) 混合物を 2 4時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9) で分離精製し、黄色の油状物として 5—プロモー 2— [イソブチル（プロピル）ァミノ] ベンズアルデヒド（2. 1 8 g) を得た。

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 4 8 g) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に、 0°Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（2. 4m l ) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌後、 5—プロモー 2— [イソブチル（プロピル ) ァミノ] ベンズアルデヒド（2. 1 8 g) のトルエン（2 0m l ) 溶液を滴下した。 2時間加熱還流後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 49) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—ブロモ— 2— [イソブチル (プロピル) ァミノ] フエニル] ァクリル酸ェチル ( 1. 9 6 g) を得た。

'Η-丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.81 (3H， t, J=7.5 Hz), 0.87 (6H, d, J-6.6 Hz), 1.34 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.41-1.54 (2H, m) , 1.68-1.81 (1H, m), 2.79 (2H, d, J=7.1 H z), 2.85-2.90 (2H, m) , 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.33 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.38 (1H, dd， J=8.7, 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.04

(1H, d, J = 16.2 Hz).

IR (neat) 1717, 1480, 1312, 1275, 1179, 1111， 1034， 909， 739 cm'¹

参考例 1 7

アルゴン雰囲気下、 ( 2 E) - 3 - [5—ブロモ— 2— [イソブチル (プロピル) ァミノ] フエニル] アクリル酸ェチル（1. 9 6 g) 、 4— (2—ブトキシェ卜キシ）フエニルボウ酸（ 1.' 5 1 g) および炭酸力リウム（1. 4 7 g) のトルエン一エタノール一水（5 0— 5— 5m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (0. 3 0 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2 9→ 1 ： 1 9) で分 ¾精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一 [イソブチル（プロピル）アミノ] 一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（1. 5 6 g) を得た。 'Η-丽 R (300MHz, CDC1₃) 60.83 (3H, t, J-7.4 Hz), 0.91 (6H, d， J=6.6 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.32-1.66 (9H, m), 1.74-1.85 (1H, m) , 2.81-2.96 (4H, m)， 3 .56 (2H, t， J-6.6 Hz), 3.81 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.27 ( 2H， q, J=7.1 Hz), 6.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.99 (2H， d， J=8.7 Hz), 7.16 (1H, d， J=8.7 Hz), 7.47-7.50 (3H, ra) , 7.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.20 (1H, d， J=16.4 Hz).

IR (neat) 1711, 1487, 1279, 1248, 1175, 909, 737 cm"¹

参考例 1 8

(2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 4— [イソブチル（プロピル）ァミノ] ー 1， 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] アクリル酸ェチル（1. 5 6 g) の T HF—エタノール（ 1 0— 2 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 6. 5m l ) を加え、 6 0°Cで 2 0時間撹拌した。 0°Cで IN塩酸（6. 5m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9→ 1 ： 3→1： 2) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2— ブトキシエトキシ）一 4一 [イソブチル（プロピル）ァミノ] — 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（ 1. 0 3 g) を得た。 ¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.83 (3H, t， J=7.4 Hz), 0.91 (6H, d， J=6.6 Hz), 0.94 ' (3H， t， J=7.4 Hz), 1.33-1.65 (6H， m) , 1.74-1.87 (1H, m)， 2.87 (2H, d, J=7.5 H z)， 2.92-2.97 (2H， m)， 3.56 (2H, t， J=6.8 Hz), 3.82 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.17 ( 2H, t, J=5.0 Hz), 6.45 (1H， d， J=16.2 Hz), 7.00 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.48-7.53 (3H, m) , 7.73 (1H, d， J-2.4 Hz), 8.29 (1H， d, J=16.2 Hz).

IR (KBr) 1707, 1688, 1626, 1485, 1279， 1248, 1127, 1071, 995, 818 cm一¹

元素分析 C₂₈H₃₉N0₄Calcd. C, 74.14 ； H, 8.67 ； N, 3.09 ： Found. C, 73.90 ； H, 8.47 ； N, 3.08.

参考例 1 9

5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド (2. 5 g) 、ィソブチルメチルァミン ( 1. 6 1 g) 及び炭酸ナトリウム（2. 6 0 g) の DMS O—水（40— 2 5m l ) 混合物を 2 0時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 2 9) で^離精製し、黄色の油状物として 5—ブロモー 2— [イソブチル (メチル) ァミノ] ベンズアルデヒド ( 3. 1 4 g) を得た。

'Η-丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.90 (6H， d， J=6.6 Hz), 1.89—2.04 (1H， m) , 2.89 (3H, s), 2.93 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, dd， J=8.7, 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.19 (1H, s).

IR (neat) 1684, 1588, 1485, 1389， 1260, 1179, 1154， 1113, 912, 880, 741 cm"¹ 参考例 2 0

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 5 5 g) のトルエン（ 5 Om 1 ) 懸濁液に、 0°Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（2. 7m l ) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0でで 3 0分間撹拌後、 5—プロモー 2— [イソブチル（メチル）ァミノ] ベンズアルデヒド（3. 1 4 g) のトルエン（2 0m l ) 溶液を滴下した。 2時間加熱還流後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 2 9 ) で分離精製し.、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— [イソプチル（メチル）ァミノ] フエニル] アクリル酸ェチル ( 3 . 7 2 g) を得た。

'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃ ) (50.92 (6H, d, J=6.6 Hz)， 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.81- 1.96 (1H, m)， 2.67 (3H, s), 2.69 (2H, d， J=7.2 Hz), 4.26 (2H, q, J-7.1 Hz), 6 .35 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.39 (1H， dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.62 (1H， d, J-2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J-16.2 Hz).

IR (neat) 1713, 1632, 1481, 1314, 1175, 912, 743 cm"¹

参考例 2 1

アルゴン雰囲気下、 ( 2 E) - 3 - [ 5—ブロモ— 2— [イソブチル（メチル）アミノ] フエニル] アクリル酸ェチル（3. 7 2 g) 、 4— ( 2—ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（3. 1 1 g) および炭酸カリウム（ 3. O'l g) のトルエンーェタノ. ール—水（1 0 0— 1 0— 1 0m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 6 3 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2 9→ 1 ： 1 9 ) で分離精製し、黄色の油状物として ( 2 E) - 3 - [4 ' - ( 2—ブトキシエトキシ） — 4— [イソブチル（メチル）ァミノ] — 1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（3. 2 9 g) を得た

' H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.4 Hz), 0.95 (6H, d, J-6.6 Hz), 1.32- 1.44 (5H， n , 1.54-1.66 (2H, m) , 1.85-2.01 (1H, ra) , 2.72 (3H， s)， 2.74 (2H, d ， 1=1.2 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.8 Hz)， 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz)， 4.16 (2H, t, J = 5 .0 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz) 6.44 (1H, d, J = 16. Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz ), 7.12 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.44-7.51 (3H, m)， 7.68 (1H, d, 1=2.1 Hz), 8.15 (1 H, d, J=16. Hz).

IR (neat) 1711, 1489, 1300, 1246, 1177, 1127, 912, 823 cm—¹ ' 参考例 2 2

( 2 E) - 3 - [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一 [イソブチル（メチル）ァミノ] ー 1， 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] アクリル酸ェチル（3. 49 g) の TH F—エタノール（1 0— 2 0m l ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1 5m l ) を加え、 6 0°Cで 2日間撹拌した。 0 °Cで 1 N塩酸（ 1 5 m 1 ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を酢酸ェチルーへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシェトキシ) 一 4一 [ イソブチル (メチル) ァミノ] 一 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸 (2 . 6 1 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90-0.97 (9Η, m)， 1.28-1.47 (2H, m) , 1.52-1.71 (2H, m), 1.82-2.05 (1H, m)， 2.74 (3H， s)， 2.78 (2H, d， J=7.4 Hz), 3.56 (2H, t, J=6 .6 Hz), 3.81 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.47 (1H, d， J = 16.1 H z), 7.00 (2H, d, J-8.8 Hz) 7.14 (1H, d， J=8.6 Hz)， 7.46-7.55 (3H, m) , 7.71 (1 H, d， J=2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J=16.1 Hz).

IR (KBr) 1686, 1624, 1487, 1466， 1422, 1300, 1269, 1246， 1182, 1127, 1065, 97. 4， 924, 826 cm"¹

元素分析 C₂₆H₃₅N0₄Calcd. C, 73.38 ； H， 8.29 ； N, 3. 9 ： Found. C， 73.15 ； H, 8.35 ； N， 3.32.

参考例 23 .

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 3 9 g) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に、 0°Cで 2— (ジェチルホスホノ）酪酸ェチル（2. 47 g) のトルエン（1 Om l ) 溶液を滴下した。室温で 1時間撹拌後、 2—ァゼパン一 1一ィル— 5—ブロモベンズアルデヒド（2. 3 g) のトルエン（2 0m l ) 溶液を滴下した。 5時間加熱還流後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エヂル：へキサン 1 : 3 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— (2—ァゼパン— 1 —ィル— 5—プロモフエ二ル）一 2—ェチルアクリル酸ェチル（2. 9 5 g) を得た。

¹ H-N R (200MHz, CDC1₃) (51.14 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.34 (3H， t, J=7.2 Hz)， 1.62- 1.82 (8H, m), 2.52 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.04-3.18 (4H, m)， 4.28 (2H, q, J=7. Ή z), 6.90 (1H， d， J=9.2 Hz), 7.26-7.33 (2H, m) , 7.65 (1H, s).

IR (neat) 1709, 1480, 1235, 1130, 912, 743 cm"¹

参考例 24

アルゴン雰囲気下、 (2 E) - 3 - (2—ァゼパン一 1一ィル— 5—ブロモフエニル ) 一 2—ェチルアクリル酸ェチル（2. 9 5 g) 、 4一（2—ブトキシェトキシ）フェニルホウ酸（2. 2 1 g) および炭酸カリウム（2. 1 4 g) のトルエン—ェタノ一ルー水（8 0— 8— 8m 1 ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 4 5 g) を加え、 7時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 3 9→ 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、淡黄色の結晶として（2 E) — 3— [4ーァゼパン— 1ーィル _ 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—ェチルアクリル酸ェチル（2. 6 3 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.30- 1.46 (5H, m), 1.51-1.84 (10H, m) , 2.61 (2H， q, J=7.3 Hz), 3.16-3.22

(4H， m)， 3.55 (2H， t,' J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.98 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.09 (1H, d， J=9.2 Hz), 7.40-7.48 (4H, m) , 7.81 (1H, s).

IR (KBr) 1707, 1607, 1489, 1454, 1246, 1128, 818 cnf ¹

元素分析 C_{3 !}H₄₃N0₄Calcd. C， 75.42 ； H, 8.78 ； N, 2.84 ： Found. C, 75.39 ； H, 8.61 ； N, 2.61.

参考例 2 5

( 2 E) — 3— [4—ァゼパン一 1—ィル— 4 ' - (2—ブトキシエトキシ） — 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2—ェチルァクリル酸ェチル（2. 6 3 g) の TH F—エタノール（2 0— 4 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 2m l ) を加え、 6 0°Cで 2 0時間撹拌した。 0でで11^塩酸（1 2m l ) を加え、酢酸ェチルで抻出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集め、黄色の結晶として（2 E) — 3—

[4ーァゼバン— 1一ィル— 4 ' - (2—ブドキシエトキシ） — 1， 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—ェチルアクリル酸（1. 9 0 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31- 1.48 (2H, m), 1.52-1.86 (10H, m) , 2.63 (2H， q， J=7.4 Hz), 3.19-3.24

(4H, m), 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (1H， d, J=9.2 Hz), 7. 4-7.48 (4H， m) , 7.96 (1H, s).

IR (KBr) 1672, 1603, 1487, 1472, 1453， 1296, 1244, 1123， 816 cm"¹

元素分析 C₂₉H₃₉N0₄Calcd. C， 74.08 ； H, 8. 7 ； N， 2.98 ： Found. C, 73.98 ； H, 8.53 ； N, 2.73.

参考例 2 6

5—プロモー 2—フルォロベンズアルデヒド (2. 5 g) 、ェチルイソブチルアミン塩酸塩（2. 7 g) 及び炭酸ナトリウム（4. 1 6 g) の DMS O—水（2 5— 1 0 m l ) 混合物を 5時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9 ) で分離精製し、黄色の油状物として 5—ブロモ— 2— [ェチル（イソプチル）ァミノ] ベンズアルデヒド ( 1. 9 0 g) を得た。窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 3 5 g) のトルエン（2 0 m l ) 懸濁液に、 0 °Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 6 m l ) のトルエン（5m l ) 溶液を滴下した。 0'°Cで 3 0分間撹拌後、 5—ブロモ— 2— [ ェチル (ィソブチル) ァミノ] ベンズアルデヒド ( 1. 9 0 g) のトルエン ( 1 0 m 1 ) 溶液を滴下した。 2時間加熱還流後、水を加え酢酸 Xチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9 ) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— [ェチル（イソプチル）ァミノ] フエニル] アクリル酸ェチル（1. 3 8 g) を得た。アルゴン雰囲気卞、（2 E) — 3— [ 5— プロモー 2— [ェチル (ィソブチル) ァミノ] フエニル] アクリル酸ェチル（1. 3 8 g) 、 4 - ( 2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（ 1. 2 1 g) および炭酸力リウム（1. 0 8 g) のトルエン一エタノール—水（4 0— 4— 4m 1 ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 0. 2 3 g) を加え、 4時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2 9→ 1 ： 1 9 ) ■ で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [4 ' - ( 2—ブトキシエトキシ ) 一 4一 [エヂル (ィソブチル) ァミノ] — 1 , 1 ' ービフエニル一 3—ィル] ァク 'リル酸ェチル（ 9 4 7 mg) を得た。

¹ H-N R (200MHz, CDC1₃) δ 0.90-1.07 (12H, m) , 1.30-1.50 (5H， m) , 1.52-1.67

(2H, m), 1.71-1.88 (1H, m), 2.85 (2H, d， J-7.2 Hz), 3.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.17 (2H， t， J-4.9 Hz), 4.27 (2H, q, 1=1.2 Hz)， 6.44 (1H， d， J = 16.0 Hz), 6.99 (2H， d, J=8.8

Hz), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47-7.52 (3H, m) , 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 16.0 Hz).

IR (neat) 1711, 1488, 1277, 1248, 1175, 912, 743 cm—¹

参考例 2 7

(2 E) - 3 - [4，一 (2—ブトキシェ卜キシ) 一 4一 [ェチル (ィソブチル) ァミノ] 一 1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（9 4 7mg) の TH F—エタノール（ 5— 1 0m 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（4. Om l ) を加え、 6 0でで 2 0時間撹拌した。 0でで11塩酸（4. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） - 4 - [エヂル (ィソブチル) ァミノ] — 1， 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] ァクリル酸（8 7 0. 3mg) を得た。

^! H-NMR (200MHz, CDC1₃) 50.90-1.08 (12H， m) , 1.30-1.47 (2Η, m) , 1.52-1.88 (3Η, m), 2.87 (2Η, d, J=7.4 Hz), 3.04 (2H, q, J-7.1 Hz), 3.56 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t， J=5.0 Hz), 6.45 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.55 (3H， m) , 7.73 (1H, d, J=2. Hz), 8.28 (1H， d， J=16.6 Hz).

IR (KBr) 1684, 1628, 1603, 1485, 1279, 1248, 1127, 1071，' 820 cm—¹

元素分析 C₂₇H₃₇N0₄Calcd. C, 73.77 ； H, 7.48 ； N, 3.19 ： Found. C, 73.51 ； H, 8.42 ； N, 2.91.

参考例 2 8

5—ブロモー 2—フルォ口べンズアルデヒド (2. 5 g) 、ピぺリジン（1. 4 6m 1 ) 及び炭酸力リウム（2. 7 0 g) の DMF (2 5m l ) 混合物を、 8 0でで 3日間撹拌した。反応系に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9) で分離精製し、黄色の油状物として 5—プロモ— 2—ピペリジン— 1ーィルベンズアルデヒド（2. 2 0 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.50-1.82 (6Η, m)， 3.00-3.05 (4H, m) , 6.98 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd， J=8.6, 2.6 Hz), 7.89 (1H， d， J=2.6 Hz), 10.20 (1H, s). IR (neat) 1682, 1586, 1480, 1466, 1379, 1258, 1227, 1177, 912, 820, 747 cm—¹ 参考例 2 9

窒素雰気下、水素化ナトリウム（ 6 0 %， 0. 1 8 g) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に、 0°Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. O l g) のトルエン（5m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌後、 2―ピペリジン— 5—プロモベンズアルデヒド（1. O g) のトルエン（2 0m l ) 溶液を滴下した。 3時間加熱還流後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— ( 5—プロモー 2—ピベリジン— 1ーィルフエニル）アクリル酸ェチル（1. 2 2 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.31 (3Η, t， J=7.2 Hz), 1.50-1.82 (6H, m), 2.84-2.89 (4H, m), 4.27 (2H, q, 1=1.2 Hz), 6.37 (1H， d， J-16.1 Hz), 6.89 (1H,

d， J=8.6 Hz)， 7.40 (1H, dd, J-8.6, 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.95 (1H , d， J=16.1 Hz).

IR (neat) 1717, 1634, 1480, 1312， 1262, 1233, 1181， 1125, 1105, 1028, 912, 81 4, 743 cm"¹

参考例 3 0 '

アルゴン雰囲気下、 (2 E) - 3 - ( 5—プロモー 2—ピペリジン一 1—ィルフエ二ル）アクリル酸ェチル（1. 2 2 g) 、 4 - (2—ブトキシェ卜キシ）フエニルホウ酸（ 1. 0 3 g) および炭酸力リウム（ 1. 0 0 g) のトルエン—エタノール一水（ 3 6— 3. 6— 3. 6m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 2 0 g) を加え、 7時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) - 3— [4，一（2—ブトキシエトキシ）一 4ーピペリジン一 1一ィル— 1， 1 ' ービフエニル一 3—ィル] アクリル酸ェチル（1. 5 3 g) を得た。

'Η -顧 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.30-1.46 (5H, m) , 1.51-1.67 (4H, m)， 1.70-1.85 (4H， m), 2.91-2.96 (4H, m)， 3.55 (2H, t， J=6.4 Hz), 3.80 ( 2H, t， J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t， J=4.8 Hz), 4.26 (2H, q, J-7.2 Hz), 6.47 (1H， d ， J=16.3 Hz), 6.98 (2H， d, J=8.6 Hz), 7.07 (1H, d," J-8.4 Hz), 7.44-7.54 (3H, m)， 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1H, d， J=16.3 Hz). IR (neat) 1713, 1634, 160 7, 1487, 1248, 1231, 1177, 1125, 1038， 820 cm"¹

参考例 3 1

( 2 E) - 3 - [4， - (2—ブトキシェトキシ) — 4ーピペリジン一 1ーィルー 1 ， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（1. 5 3 g) の THF—ェ夕ノール（ 5— 1 Om l ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 7. Om l ) を加え、 6 5 °Cで 3日間撹拌した。 0 で1?塩酸（7. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4—ピペリジン— 1—ィルー 1 , 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] アクリル酸（ 1. 1 3 g) を得た。

'Η -匪 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.3 Hz), 1.30-1.45 (2H， in), 1.52-1.69 (4H, m), 1.72-1.87 (4H, m), 2.92-2.97 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 ( 2H, t, J-5.0 Hz), 4.17 (2H, t， J=5.0 Hz), 6.49 (1H, d, J-16.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4 Hz)， 7. 4-7.56 (3H, m) , 7.72 (1H， d, J=2.2 H z)， 8.21 (1H， d， J = 16.2 Hz).

IR (KBr) 1684, 1624, 1607, 1489, 1302, 1248, 1231, 1121, 820, 808 cm—¹ 元素分析 C₂₆H₃₃N0₄Calcd. C， 73.73 ； H, 7.85 ； N， 3.31 ： Found. C, 73.55 ； H, 7.81 ； , 3.16.

参考例 3 2 .

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 2 1 g) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に、 0°Cで 2— (ジェチルホスホノ）プロピオン酸ェチル（1. 2 8 g) のトルェン（5m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、 5—プロモー 2—ピペリジン一 1ーィルベンズアルデヒド ( 1. 2 g) のトルエン (2 0m l ) 溶液を滴下した。 3 時間加熱還流後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— (5 —プロモー 2—ピぺリジン— 1—ィルフエニル) 一 2—メチルァクリル酸ェチル ( 1 . 4 7 g) を得た。

'Η -画 R (200MHz, CDC1₃) δ 1.35 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.80 (6H, m) , 2.09-2.10 (3H, m), 2.82-2.87 (4H, ni) , .28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.85 (1H, d, J=8. Hz), 7 .34-7.41 (2H， m) , 7.72 (1H， s).

IR (neat) 1709, 1480, 1451, 1275, 1250， 1233， 1130, 1113, 814 cm'¹

参考例 3 3

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— ( 5—プロモー 2—ピペリジン一 1—ィルフエ二ル) 一 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 4 7 g) , 4― (2—ブトキシェトキシ) フエニルホウ酸（ 1. 1 9 g) および炭酸カリウム（ 1. 1 5 g) のトルエン一エタノール一水（40— 4一 4m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 2 4 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2 9→ 1 : .1 9) で分離精製し、淡黄色の結晶として（2 E) - 3 - [4 ' - (2—ブトキシエドキシ）一 4ーピペリジン一 1ーィルー 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（ 1. 6 8 g) を得た。 ¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J-7.2 Hz), 1.28-1.45 (5H, m)， 1.49-1.79 (8H, m), 2.17 (3H, d, J=l.6 Hz), 2.89-2.94 (4H, m)， 3.55 (2H， t, J=6.6 Hz), 3 .80 (2H, t， J=5.0 Hz)， 4.16 (2H, t， J-5.0 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.96-7 .05 (3H, m), 7.44-7.48 (4H, m) , 7.87 (1H, s).

IR (neat) 1703, 1605， 1485, 1271， 1240, 1128, 1111, 820 cm'¹

参考例 34

( 2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 4ーピペリジン一 1ーィルー 1 ， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] _ 2—メチルアクリル酸ェチル（ 1. 5 8 g) の T HF—エタノール（5— 1 Om l ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (7 . Om.l ) を加え、 6 5 °Cで 2 0時間撹拌した。 0でで11^塩酸（7. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を、ジイソプロピルェ —テルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2 ^ブトキシエトキシ）一 4ーピペリジン一 1—ィルー 1 , 1 ' —ビフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（1. 1 lmg) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) 60.93 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.28-1.84 (10H, m), 2.19

(3H, d， J=l.4 Hz), 2.86-2.96 (4H, m) , 3.55 (2H, t, J-6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz)， 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.51 (4H, m) , 8.00 (1H, s).

IR (KBr) 1678, 1609, 1487, 1450, 1285, 1235, 1132， 826 cm—¹

元素分析 C₂₇H₃₅N0₄Calcd. C, 74.11 ； H, 8.06 ； N， 3.20 ： Found. C, 73.39 ； H, 7.98 ； N, 3.07.

参考例 3 5

5—プロモー 2—フルォロベンズアルデヒド（2. 5 g) 、ピロリジン（1. 3 3m 1 ) 及び炭酸力リウム（2. 5 5 g) の DMF (2 5m l ) 混合物を、 8 0°Cで 4日間撹拌した。反応系に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機屑を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として 5—ブロモー 2—ピロリジン— 1ーィルベンズアルデヒド（2. 5 0 g) .を得た。 ¹ H-NMR (300MHz, CDG1₃) δ" 1.98-2.02 (4Η, m) , 3.32-3.37 (4H, m) , 6.71 (1H, d， J= 9.0 Hz), 7. 1 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.78 (1H， d， J=2.7 Hz), 10.01 (1H, s) . IR (neat) 1667, 1593， 1480, 1462, 1406, 1167, 912, 743 cm" '

参考例 3 6

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 2 3 6 g) のトルエン（ 1 0 m 1 ) 懸濁液に、 0ででジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 3 2 g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、 5—ブロモ— 2—ピロリジン一 1ーィルベンズアルデヒド（1. 2 5 g) のトルエン，（1 0m l ) 溶液を滴下した。 4時間加熱還流後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 5→ 1 : 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— ( 5— プロモー 2—ピロリジン— 1—ィルフエニル）ァクリル酸ェチル（ 1. 3 8 7 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.33 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.90-1.97 (4H， m) , 3.23-3.29 (4H, m), 4.25 (2H, q, 1=1.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.71 (1H,

d, J=9.0 Hz), 7.29 (1H， dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J-2.4 Hz), 7.93 (1H , d, J=15.8 Hz).

IR (neat) 1711, 1628, 1480, 1314, 1175, 912, 743 cm"¹

参考例 3 7

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— （ 5—ブロモ— 2—ピロリジン— 1ーィルフエ二ル）アクリル酸ェチル（1. 3 8 7 g) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホゥ酸（1 , 2 2 g) および炭酸カリウム（ 1. 1 8 g) のトルエン—エタノール一水 (4 0— 4. 0 - 4. 0m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 24 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3― [4 ' - ( 2—ブトキシエトキシ) 一 4一ピロリジン一 1—ィル一 1， 1，ービフエ二ルー 3 _ィル] アクリル酸ェチル（0. 8 3 5 g) を得た。

'Η -醒 R (200MHz, CDC1₃) <50.93 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30-1.45 (5H， m) , 1.51-1.69 (2H， m), 1.92-1.99 (4H, m)， 3.29-3.36 (4H, n ， 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.80 ( 2H, t， J=4.9 Hz), 4.16 (2H， t， J-4.9 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.31 (1H, d ， J=16.0 Hz), 6.91 (1H, d， J-8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.41-7.48 (3H, in), 7.60 (1H, d, ]=2.2 Hz), 8.08 (1H, d， J=16.0 Hz) .参考例 3 8

(2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一ピロリジン— 1—ィルー 1 ， 1 ' —ビフエ二ルー 3 _ィル] アクリル酸ェチル（0. 8 3 5 g) の THF—エタノール（ 5— 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（4. 0m l ) を加え、 6 0°Cで 2日間撹拌した。 0°じで11^塩酸（4. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4—ピロリジン— 1一ィル一 1， 1，ービフエニル— 3—ィル] アクリル酸 (7 0 7 mg) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.29-1.48 (2H, m) , 1.51-1.66 (2H, m)， 1.94-2.00 (4H, m)， 3.31-3.38 (4H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 ( 2H, t, J=4.9 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.9 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.92 (1H, d， J-8.8 Hz), 6.98 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.44-7.49 (3H, m)， 7.62 (1H, d, J=2.2 H z)， 8.19 (1H， d, J = 15.8 Hz). 元素分析 C₂₅H₃₁N0₄Calcd. C, 73.32 ； H, 7.63 ； N, 3.42 ： Found. C, 73.11 ； H, 7.54 ； N， 3.24.

参考例 3 9

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 2 3 5 g) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に、 0°Cで 2— (ジェチルホスホノ）プロピオン酸ェチル（1. 4 0 g) のトルェン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、アルデヒド（1. 2 5 g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 6時間加熱還流後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9) で分離精製し、淡黄色の油状物として（2 E) — 3— （5—プロモー 2—ピロリジン一 1ーィルフエニル) 一 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 4 8 9 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.34 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.87-1.94 (4H, m) , 1.97 (3H, d， J=l.6 Hz), 3.15-3.21 (4H， m), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.66 (1H, d, J-8.4 H z)， 7.19-7.29 (2H, m)， 7.67 (1H, s) .

IR (neat) 1709， 1478, 1273, 1111, 912， 745 cnf ¹

参考例 40

アルゴン雰囲気下、 ( 2 E) - 3 - ( 5—プロモー 2—ピロリジン一 1—ィルフエ二ル) 一 2ーメチルァクリル酸ェチル ( 1. 4 8 9 g) 、 4一 ( 2—ブ卜キシェ卜キシ ) フエニルホウ酸（1. 2 6 g) および炭酸カリウム（1. 2 2 g) のトルエンーェ夕ノール一水（4 5— 4. 5 - 4. 5m 1 ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 2 5 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、淡黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4—ピロリジン一 1ーィルー 1 , 1 ' -ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 5 1 g) を得た。

'Η -匪 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.29-1.48 (5H， in), 1.51-1.68 (2H, m), 1.89-1.95 (4H， m) , 2.04 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.22-3.28 (4H, m), 3.55 ( 2H, t, J=6.8 Hz), 3.80 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.27 (2H， q , J=7.1 Hz), 6.86 (1H, d, J-8.4 Hz), 6.96 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.32-7.48 (4H, m ), 7.83 (1H, s).

IR (KBr) 1705, 1605, 1495， 1483, 1271, 1246, 1113, 909， 737 cm一¹

元素分析 C₂₈H₃₇N0₄Calcd. C， 74.47 ； H, 8.26 ； N, 3.10 ： Found. C, 74.34 ； H, 8.32 ； N, 2.89. - 参考例 41

(2 E) 一 3— [4 ' 一 ( 2—プ卜キシェ卜キシ) 一 4一ピロリジン一 1—ィル一 1 ， 1 ' ーピフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸ェチル (1. 46 g) の T HF—エタノール（ 5— 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（7 . Om l ) を加え、 6 0°Cで 3日間撹拌した。 0°じで1!^塩酸（7. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を、ジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一ピロリジン— 1ーィルー 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（1. 04 g) を得た。， 'Η -醒 R (300MHz, CDC1₃) 60.93 (3H, t， J-7.2 Hz), 1.34-1.71 (4H， m)， 1.91-1.95 (4H, m), 2.07 (3H, d， J=l. Hz), 3.24-3.29 (4H, m) , 3.54 (2H, t, J=6.6 Hz), 3 .80 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.87 (1H, d, J-8.7 Hz), 6.96 ( 2H, d， J=9.0 Hz), 7.34-7.46 (4H, in), 7.95 (1H， s).

IR (KBr) 1671, 1607, 1483, 1287, 1244, 1123, 816 cnf '

元素分析 C₂₆H₃₃N0₄Calcd. C， 73.73 ； H, 7.85 ； N, 3.31 ： Found. C， 73.53 ； H, 7.71 ； N， 3.10. 参考例 42

5—プロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド ( 2,. 5 0 g) 、 4—メチルピペリジン ( 1. 46m l ) および炭酸力リウム（2. 5 5 g) の DMF (2 5m l ) 混合物を

8 0 で 3日間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗净し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9) で分離精製し、黄色の油状物として 5—プロモー (4—メチルビペリジン— 1—ィル) ベンズアルデヒド (2.

9 5 g) を得た。

'Η-丽 R (200MHz, CDC1₃) δ 1.06 (3Η, d, J=5.8 Hz), 1.31-1.55 (3H, m), 1.71-1.83 ' (2H, n , 2.81-2.92 (2H, m) , 3.16-3.29 (2H, m)， 6.98 (1H, d， J-8.8 Hz), 7.56 ( 1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.19 (1H， s). IR (neat) 1682，

1586, 1480, 1464, 1379, 1219, 910, 737 cm"¹

参考例 4 3

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 2 4 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 0°Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 1 8m l ) のトルエン（1 0 m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、 5—プロモー（4—メチルピぺ.リジン - 1一ィル）ベンズアルデヒド ( 1. 4 0 g) のトルエン ( 1 0m l ) 溶液を加え、

4時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 49) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [ 5—ブロモー 2— （4—メチルビペリジン— 1—ィル）フエニル

] アクリル酸ェチル（1. 5 9 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.00 (3Η, d, J=5.6 Hz), 1.31-1.56 (6H, m)， 1.63-1.79 (2H, m), 2.56-2.72 (2H, m) , 3.03-3.16 (2H, m) , 4.27 (2H， q, J=7.1 Hz), 6.37 ( 1H, d, J=16.1 Hz), 6.89 (1H， d， J=8. Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=16.1 Hz). 元素分析 C₁₇H₂₂N0₂Br Calcd. C, 57.96 ； H, 6.29 ； , 3.98 ： Found. C, 57.80 ； H, 6.12 ； N, 3.86.

参考例 44' .

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— （4ーメチルピペリジン— 1 —ィル）フエニル] アクリル酸ェチル（1. 4 7 g) 、 4— (2—ブトキシエトキシ ) フエニルホウ酸（ 1. 24 g) 、炭酸力リウム（ 1. 1 1 g) のトルエンーェタノ一ルー水（4 0— 4— 4m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 2 3 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 ' 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 3 9→ 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として (2 E) - 3 - [4 ' 一 (2一ブトキシェトキシ) 一 4一 (4ーメチルピペリジン一 1—ィル） — 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（1. 8 3 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) 50.93 (3Η, t， J-7.2 Hz), 1.02 (3H, d， J=5.2 Hz), 1.28— 1.82 12H, m), 2.64-2.79 (2H, m)， 3.11-3.24 (2H， m) , 3.56 (2H, t, J-6.6 Hz), 3 .81 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.17 (2H， t， J=4.9 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.47 ( 1H， d, J = 16.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H， d, J=8. Hz), 7. 4-7.54 (3H, m), 7.70 (1H, d, J-2.2 Hz), 8.09 (1H, d， J = 16.2 Hz).

IR (neat) 1711, 1487, 1246, 1223, 1177, 822 cm—'

参考例 4 5

(2 E) 一 3— [4 ' — （2—ブトキシエトキシ）一 4一（4—メチルビペリジン— 1一ィル) 一 1 , 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（1. 8 3 g) のエタノール一 THF ( 1 0 - 5m 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 8. Om l ) を加えた。 6 0でで 2 0時間撹拌後、 0でで 1 N塩酸（8. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸' ゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— (4ーメチルピペリジン一 1一ィル）一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（1. 5 5 6 g) を得た。

mp 159-160°C

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (3H， d， J=4.8 Hz), 1.31- 1.82 (9H， m), 2.64-2.80 (2H, m) , 3.11-3.25 (2H, m) , 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3 .82 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.17 (2H， t, J=5.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.00 ( 2H; d, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.57 (3H， m)， 7.72 (1H, d, J=2 , .2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 16.3 Hz).

元素分析 C₂₇H₃₅N0₄Calcd. C， 74.11 ； H, 8.06 ； N, 3.20 ： Found. C, 73.92

； H, 7.96 ； N, 2.98.

参考例 46

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 2 6 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 0〇で2 _ (ジェチルホスホノ）プロピオン酸ェチル（1. 5 7m l ) のトルエン（5. Om l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、 5—プロモー（4 —メチルビペリジン一 1一ィル）ベンズアルデヒド（ 1. 5 5 g) のトルエン (2 0 m l ) 溶液を加え、 5時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [5—ブロモ— 2— （4—メチルピペリジン— 1—ィル）フエニル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（2. 0 g) を得た。

'H-NMR (200MHz, CDC1₃) <50.98 (3H, d, J=5.8 Hz)， 1.23-1.49 (6H， m) , 1.61-1.76 (2H, m), 2.10 (3H, d, J-l.0 Hz), 2.53-2.68 (2H， m) , 3.04-3.16 (2H, ra)， 4.28 ( 2H, q, J=7.2 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.34-7.41 (2H, m) , 7.71 (1H, s). IR (neat) 1709, 1464, 1277, 1254, 1225, 1132, 1115, 909， 737 cnf¹ 参考例 4 7

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— [ 5—ブロモ— 2— (4—メチルビペリジン一 1 —ィル）フエニル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（2. 0 0 g) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（ 1. 6 9 g) 、炭酸力リウム（ 1. 5 1 g) のトルェン—エタノール—水（5 0— 5— 5m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 9 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 3 9→ 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一（4一メチルピぺリジン一 1—ィル）一 1， 1 ' ーピフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（ 2. 3 0 g) を得た。

'Η-麗 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.00 (3H, d, J=5.4 Hz), 1.28- 1.79 (12H, n , 2.17 (3H, d， J-l.6 Hz), 2.59-2.74 (2H, m) , 3.11-3.25

(2H, m)， 3.55 (2H， t， J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t， J=4.9 Hz), 4.16 (2H, t， J=4.9 Hz), 4.30 (2H， q， J=7.1 Hz), 6.98 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (4H, m)， 7.86 (1H， s).

IR (neat) 1705, 1607， 1487, 1273, 1244, 1130, 1117, 824 cm—¹

参考例 4 8

( 2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシェ小キシ） — 4一 (4—メチルピペリジン一 1—ィル) — 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル ( 2 . 3 0 g) のエタノール— THF (2 0 - 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナト. リウム水溶液（1 0. Om l ) を加えた。 6 0Tで 4日間撹拌後、 0°〇で1 ?^塩酸（ 1 0. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 W 200

183

E) 一 3— [4 ' - ( 2—ブトキシエトキシ）一 4一（4ーメチルビペリジン一 1一ィル） — 1， 1，ーピフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（1. 6 0 g) を得た。 '

即 154- 155。C ¹ H-N R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.01 (3H, d， J=5.6 Hz), 1.28- 1.80 (9H， m), 2.20 (3H， d， J=1.4 Hz), 2.61-2.75 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 3 .56 (2H, t,: J=6.6 Hz), 3.81 (2H， t, J=5.0 Hz), 4.17 (2H， t, J=5.0 Hz), 6.99 ( 2H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (1H, d， J=8.0 Hz), 7.45-7.52 (4H, m) , 8.00 (1H, s). 元素分析 C₂₈H₃₇N0₄Calcd. C, 74.47 H, 8.26 ； N, 3.10 ： Found. 'C, 74.59 ' '； H， 8.39 ； N, 3.02.

参考例 49 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 2 3 8 g) のトルエン（1 0m 1 ) 懸濁液に、 0°Cで 2— （ジェチルホスホノ）酪酸ェチル（1. 4 1m l ) のトルェン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、 5—プロモー 2—ピロリジンー 1ーィルベンズアルデヒド（ 1. 2 6 3 g) のトルエン（ 3 0m 1 ) 溶液を加え、 6時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) - 3 - ( 5—ブロモ一 2—ピロリジン一 1—ィルフエニル）一 2—ェチルアクリル酸ェチル（1. 6 6 6 g). を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) 61.10 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.34 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.87- 1.94 (4H, m)， 2.48 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.17-3.23 (4H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1 H z), 6.65 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.20-7.29 (2H, m) , 7.62 (1H, s). IR (neat) 1709, 1480, 1236, 1128, 912， 741 cnf '

参考例 5 0 ' アルゴン棼囲気下、 ( 2 E) — 3— （ 5—プロモー 2—ピロリジン一 1—ィルフエ二ル）一 2—ェチルァクリル酸ェチル（1. 6 6 6 g) 、 4一（2—ブトキシエトキシ ) フエニルホウ酸（ 1. 3 5 g) 、炭酸力リウム（ 1. 3 1 g) のトルエンーェタノ一ルー水（5 0— 5— 5m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム（0. 1 6 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー'（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9) で分離精製し、淡黄色の結晶として（2 E) — 3— [ 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 4—ピロリジン一 1一ィル一 1， 1 ' —ビフエ二ル— 3—ィル] — 2—ェチルアクリル酸ェチル（1. 4 6 g) を得た。

'Η-匪 R (200MHz, CDC1₃) 50.93 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.15 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.29- 1.48 (5H， m), 1.54 - 1.68 (2H， m) , 1.89 - 1.95 (4H， m) , 2.57 (2H， q, J=7.3 Hz), 3 .24-3.31 (4H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t , J=5.0 Hz), 4.28 (2H, q， J=7.1 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.97 (2H, d， J=8 .6 Hz), 7.34-7.49 (4H, m) , 7.77 (1H, s).

IR (neat) 1709, 1480, 1236, 1128, 912, 741 cm"¹

元素分析 C₂₉H₃₉N0₄Calcd. C, 74.81 ； H， 8.44 ； N， 3.01 ： Found. C, 74.70 ； H, 8.53 ； N， 2.73.

参考例 5 1

( 2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ） — 4—ピロリジン一 1一ィル一 1 ， 1 ' —ピフエ二ルー 3—ィル] — 2—ェチルアクリル酸ェチル（1. 4 0 g) のェ夕ノール一 THF (2 0 - 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 6. Om l ) を加えた。 6 5^で 24時間撹拌後、 0°Cで1 N塩酸（6. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） _ 4—ピロリジン一 1一ィル一 1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] — 2—ェチルアクリル酸（ 9 6 2 mg) を得た。

mp 155-156Τ:

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃ ) (50.93 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.21 (3H, t， J-7.5 Hz), 1.30- 1.48 (2H, m)， 1.54-1.68 ,(2H, m) , 1.90-1.99 (4H, m) , 2.60 (2H, q， J=7.5 Hz), 3 .26-3.33 (4H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t ， J=5.0 Hz), 6.87 (1H, d， J=8.8 Hz), 6.98 (2H， d, J=8.8 Hz)， 7.37-7.48 (4H, m ), 7.93 (1H， s).

元素分析 C₂₇H₃₅N0₄Calcd. C， 74.11 ； H, 8.06 ； N, 3.20 ： Found. C, 73.98 ； H， 8.15 ； N， 3.22.

参考例 5 2

5—ブロモ— 2—フルォ口べンズアルデヒド (2. 5 0 g ) 、 2—メチルピロリジン ( 1. 6 3m l ) および炭酸ナトリウム（2. 6 g) の DMS O—水（2 5— 5m l ) 混合物を 1 0 0°Cで 12時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として 5—ブロモ— 2— ( 2—メチルピロリジン— 1一ィル）ベンズアルデヒド（2. 7 6 g) を得た

^! H-NMR (200MHz, CDC1₃) <51.20 (3H, d, J=5.8 Hz), 1.63-1.82 (2H, ra) , 1.88-2.03 (1H, m), 2.08-2.32 (1H, m) , 3.03-3.13 (1H, m) , 3.69-3.96 (2H, m), 6.81 (1H, d ， J=9.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J-2.6 Hz), 10.04 (1H, s).

IR (neat) 1674， 1590, 1474, 1402, 1175, 912, 741 cm" ¹

参考例 5 3

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 2 5 g) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に、 0ででジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 2 3m l ) のトルエン（1 0 m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌後、 5—プロモー 2— (2—メチルピロリジン一 1—ィル) ベンズアルデヒド（ 1. 3 8 g) のトルエン (2 0m l ) 溶液を加え、 3時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— （2—メチルピロリジン一 1一ィル）フエニル] アクリル酸ェチル（1. 64 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.06 (3Η, d, J=6.0 Hz), 1.34 (3H, t， J-7.1 Hz), 1.50- 1.96 (3H, m), 2.06-2.24 (1Ή, in), 2.88-3.00 (1H, m) , 3.52-3.76 (2H, m) , 4. 6 ( 2H, q, J=7.1 Hz), 6. 7 (1H, d， J=16.1 Hz), 6.80 (ίΗ, d， J=8.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.55 (1H， d, J=2.3 Hz), 7.88 (1H, d， J=16.1 Hz).

IR (neat) 1713, 1632, 1476, 1314, 1175, 1038, 909， 742 cm—¹

参考例 54

アルゴン棼囲気下、 ( 2 E) - 3 - [5—プロモー 2— ( 2—メチルピロリジン一 1 —ィル）フエニル] アクリル酸ェチル（1. 6 4 g) 、 4— (2—ブトキシエトキシ ) フエニルホウ酸（1. 3 9 g) 、炭酸カリウム（1. 24 g) のトルエン—ェタノ —ル—水（5 0— 5— 5m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 7 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 1 4→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として (2 E) 一 3— [4，一 (2一ブトキシェトキシ) — 4一 (2—メチルピロリジン — 1—ィル） — 1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（1. 8 7 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) <50.93 (3H, t， J=7.2 Hz), 1.11 (3H, d， J=6.2 Hz), 1.31- 1.48 (6H, m), 1.61-1.98 (4H, m)， 2.08-2.28 (1H, m) , 2.91—3.06 (1H, m) , 3.56 ( 2H, t， J=6.6 Hz), 3.62-3.84 (4H, m) , 4.16 (2H, t， J=4.8 Hz), 4.27 (2H, q, J=7 .1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (1H， d， J=8.4 H z)， 7.44-7.50 (3H, m) , 7.64 (1H, d， J=2.0 Hz), 8.04 (1H， d, J=15.8 Hz).

IR (neat) 1709, 1628, 1605, 1489, 1300, 1279, 1246, 1177, 1123, 910, 741 cm— ¹

参考例 5 5

(2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 4— (2—メチルピロリジン一 1一ィル）一 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（1. 8 7 g) のエタノール— THF (2 0 - 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 ( 1 2. Om l ) を加えた。 6 5^で 2 0時間撹拌後、 0^tCでl N塩酸（1 2. Om 1 ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) - 3 - [4 ' 一（2— ブトキシエトキシ) - 4 - (2—メチルピロリジン一 1—ィル) — 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（1. 4 3 8 g) を得た。

m 102-103°C

¹ H-N R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13 (3H, d， J=5.8 Hz)， 1.29- 1.49 (2H, m), 1.53 - 2.04 (5H, m) , 2.08-2.29 (1H, m) , 2.96-3.11 (1H, m) , 3.56 ( 2H, t, J-6.6 Hz), 3.60-3.84 (4H, m) , 4.17 (2H, t, J-5.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=l 6.2 Hz), 6.97-7.02 (3H, m) , 7.44-7.51 (3H, m), 7.66 (1H, d, 1=2.2 Hz), 8.15 ( 1H, d, J-16.2 Hz).

元素分析 C₂₆H₃₃N0₄Calcd. C， 73.73 ； H, 7.85 ； N, 3.31 ： Found. C, 73.72

； H, 7.69 ； N， 3.10.

参考例 5 6

アルゴン棼囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 2 5 g) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に、 0°Cで 2— （ジェチルホスホノ）プロピオン酸ェチル（1. 4 8 g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、 5—プロモー 2— (2 —メチルピロリジン— 1—ィル）ペンズアルデヒド（1. 3 9 g) のトルエン（2 0 m l ) 溶液を加え、 7時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— （2—メチルピロリジン一 1一ィル）フエニル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 7 4 g) を得た。

'Η-画 R (200MHz, CDC1₃) 61.04 (3H, d, J=5.8 Hz), 1.34 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.49- 1.92 (3H, m), 2.00 (3H, d" J = l.6 Hz), 2.07-2.26 (1H, m)， 2.80-2.95 (1H, m)， 3 - 38-3.49 (1H, m), 3.63-3.82 (1H, m)， 4.27 (2H, q， J-7.1 Hz), 6.73 (1H, d， J=9 .6 Hz), 7.21-7.31 (2H, m) , 7.59 (1H, s). ,

IR (neat) 1709, 1476, 1273, 1250, 1111 cm'¹

参考例 5 7

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— (2—メチルピロリジン— 1 —ィル) フエニル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 7 4 g) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（ 1. 4 1 g) 、炭酸力リウム（ 1. 3 6 g) のトルェンーエタノール一水（5 0— 5 _ 5m l ) 混合物を室温で 1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 7 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として (2 E) 一 3— [4 ' 一 (2—ブトキシエトキシ) — 4— (2—メチルピロリジン— 1—ィル） — 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル ' ( 1. 5 2 8 g) を得た。

' H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.11 (3H， d, J=6. Hz), 1.28- 1.48 (5H， m)， 1.51-1.94 (5H， m) , 2.07 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.08-2.25 (1H, m)， 2 - 85-3.01 (1H, DI), 3.45-3.58 (3H, m) , 3.78-3.90 (3H, m)， 4.16 (2H, t， J=4.8 Hz )， 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.90-6.99 (3H， m) , 7.38-7.48 (4H， m), 7.76 (1H, s)

IR (neat) 1705, 1489, 1269， 1244, 1115, 912, 743 cm" ¹

参考例 5 8

( 2 E) 一 3— [4 ' 一（2—プトキシェトキシ）一 4— (2—メチルピロリジン一 1一ィル) 一 1， 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸ェチル ( 1 . 5 2 8 g) のェタノ一ルー THF (2 0 - 1 0m 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1 0. Om l ) を加えた。 6 5 °Cで 2日間撹拌後、 0°Cで1 N塩酸 ( 1 0. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めこ。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（ 2 E) — 3— [4 ' ― ( 2—ブトキシエトキシ) — 4一 (2一メチルピロリジン一 1 —ィル) 一 1， 1 ' —ビフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（1. 0 7 g ) を得た。

mp 137-139で

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.28— 1.49 (2H, in), 1.52-1.96 (5H， m)， 2.05-2.27 (4H_; m) , 2.89-3.02 (1H, in), 3.47-3 .63 (3H, m), 3.75-3.89 (3H, m) , 4.16 (2H, t， J=4.9 Hz), 6.92-7.00 (3H, m) , 7. 41-7.48 (4H, m), 7.91 (1H, s).

元素分析 C₂₇H₃₅N0₄Calcd. C, 74.11 ； H， 8.06 ； N, 3.20 ： Found. C， 74.08 ； H, 7.90 ； N， 3.10.

参考例 5 9

5—ブロモー 2—フルォロベンズアルデヒド（1. 3 0 g) 、モルホリン（0. 6 7 g) および炭酸カリウム（1. 3 3 g) の DMF ( 1 Om l ) 混合物を 8 0°Cで 3日間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグララィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9'→ 1 ： 4) で分離精製し、淡黄色の結晶として 5—プロモー 2—モルホリン— 4ーィルベンズアルデヒド（ 7 2 0. 5 mg) を得た。

'H -醒 R (200MHz, CDC1₃) δ 3.04-3.09 (4H， m) , 3.87-3.92 (4H, m) , 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J-8.4, 2.6 Hz), 7.92 (1H, d， J=2.6 Hz), 10.26 (1H, s). 参考例 6 0

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（ 6 0 %， 0. 2 6 6 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 0ででジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 3 2m l ) のトルエン（1 Om l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌後、 5—ブロモ— 2—モルホリン— 4 —ィルベンズアルデヒド（1. 5 g) のトルエン（40m l ) 溶液を加え、 3時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマ卜グラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 : 9— 1 : 4) で分離精製し、淡黄色の結晶として ( 2 E) — 3— ( 5—プロモー 2—モルホリン— 4ーィルフエニル) アクリル酸ェチル（ 1. 7 5 7 g) を得た。

¹ H-NM (200MHz, CDC1₃) δ 1.34 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.90-2.95 (4H, m), 3.86-3.90 (4H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.39 (1H, d， J=16.1 Hz), 6.92 (1H,

d， J=8.8 Hz)， 7.45 (1H, dd, J=8.8， 2.6 Hz), 7.65 (1H, d， J = 2.6 Hz), 7.97 (1H ， d, J=16.1 Hz). '

元素分析 C₁₅H, _sN0₃Br Calcd. C, 52.96 ； H, 5.33 ； N, 4.12 ： Found. C， 52.97 ； H, 5.32 ； N, 4.25.

参考例 6 1

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— （ 5—プロモー 2—モルホリン— 4ーィルフエ二ル）アクリル酸ェチル（1. 6 9 7 g) 、 4— (2—ブトキシエトキシ）フエニルホゥ酸（1. 4 3 g) 、炭酸カリウム（1. 3 8 g) のトルエン—エタノール一水（5 0— 5— 5m 1 ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 7 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、 ^残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 5→ 1 ： 9→1 ： 4) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3 一 [4，一（2—ブトキシエトキシ）一 4—モルホリン一 4—ィル— 1， 1， —ビフェニル— 3一ィル] ァクリル酸ェチル (2. 1 7 6 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J-7.2 Hz), 1.29-1.49 (5H, m) , 1.55-1.69 (2H, m)， 2.97-3.02 (4H， m) , 3.56 (2H, t， J=6.8 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 3 .89-3.94 (4H， m)， 4.17 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.49 (1H, d , J = 16.2 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H， d， J=8. Hz), 7.49 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.4， 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.12 (1H, d， J =16.2 Hz).

元素分析 C₂₇H₃₅N0₅Calcd. C, 71.50 ； H, 7.78 ； N, 3.09 ： Found. C, 71.54 ； H, 7.95 ； N, 2.96.

参考例 6 2

(2 E) - 3 - [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一モルホリン— 4—ィル— 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 0 7 g) のエタノール一 T HF (2 0— 1 0m l ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 0. Om l ) 'を加えた。 6.5でで 4時間撹拌後、 0¾で11^塩酸（1 0. 0m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルェ —テル一へキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一モルホリン— 4—ィルー 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] ァクリル酸（ 1. 7 9 g) を得た。

m 155-157 で

' H-NMR (200MHz, CDC1₃ ) 60.94 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.27-1.48 (2H, m) , 1.55-1.69 (2H, m), 2.98-3.03 (4Η,' m) , 3.56 (2H, t， J-6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J=5.0 Hz), 3 .91-3.95 (4H, m), 4.18 (2H, t, J-5.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.01 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (2H, d， J-8.4 Hz), 7.58 (1H， dd, J =8.4, 2.2 Hz), 7.74 (1H, d， J=2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 16.2 Hz).

元素分析 C₂₅H₃ iNOgCalcd. C， 70.57 ； H, 7.34 ； N， 3.29 ： Found. C， 70.37 ； H, 7.53 ； N, 3.11.

参考例 6 3

5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド（1. 3 5 g) 、メチルプロピルアミン ( 0. 54 g) 及び炭酸ナトリウム（0. 9 8 g) の DMS O—水（1 0— 2. 5 m 1 ) 混合物を、 1 2 5 で 2 0時間撹拌した。酢酸ェチルで抽出後，有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後,. 残渣をカラムク口マトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 49→ 1 ： 1 9) で分離精製し，黄色の油状物として 5—ブロモ一 2— [メチル (プロピル) ァミノ] ベンズアルデヒド ( 1. 4 3 g) を得た。

'Η-匪 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.88 (3Η, t， J-7.5 Hz), 1.52-1.71 (2H, i) , 2.87 (3H, s), 3.04-3.11 (2H， m) , 6.97 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.8，

2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.17 (1H， s) ·

参考例 64

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（ 6 0 %， 0. 2 7 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 Otでジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 3 3m l ) のトルエン（1 0 m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌後、 5—プロモー 2— [メチル（プロピル）ァミノ] ベンズアルデヒド（ 1. 4 3 g) のトルエン（2 0m l ) 溶液を加え、 2時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として (2 E) 一 [ 5—プロモー 2— [メチル (プロピル) ァミノ] フエニル] ァクリル酸ェチル（ 1. 8 6 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.89 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1. 8- 1.66 (2H, m)， 2.71 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.27 (2H, q, J-7.2 Hz), 6 ..35 (1H， d, J=16.1 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.61 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.95 (1H， d, J=16.1 Hz).

IR (neat) 1715, 1634, 1481, 1314, 1175, 912, 743 cm—¹

参考例 6 5

アルゴン雰囲気下、 (2 E) - [5—プロモー 2— [メチル (プロピル) ァミノ] フェニル] アクリル酸ェチル（1. 8 6 9 g) 、 4— (2—ブトキシエトキシ）フエ二ルホウ酸（1. 7 3 g) 、炭酸カリウム（1. 54 g) のトルエン—エタノール一水 (6 0— 6— 6m l ) 混合物を室温で 0. 5時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 9 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9— 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3 - [4 ' - (2—ブ卜キシェ卜キシ) - 4 - [メチル (プロピル) ァミノ] 一 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 2 2 g) を得た。

'MR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90 (3Η， t, J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28- 1.46 (5H, m), 1.55-1.69 (4H, m) , 2.76 (3H, s), 2.91 (2H， t， J=7.5 Hz), 3.56 ( 2H, t, J=6.8 Hz)， 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.28 (2H, q , J=7.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 16.3 Hz)， 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7. 4-7.53 (3H, m) , 7.69 (1H， d, 1=2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J=16.3 Hz). IR (neat) 1709, 1632, 1607, 1489, 1302, 1273, 1246, 1177, 912,, 821, 739 cm一 ¹ 参考例 6 6

(2 E) — 3— [4 ' ― (2—ブトキシエトキシ）一 4一 [メチル（プロピル）アミノ] 一 1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 2 2 g) のェタノ一ルー THF (2 0 - 1 0m 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 1 0 . Om l ) を加えた。 6 5 °Cで 6時間撹拌後、 01：で1 ?^塩酸（1 0. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプ口ピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシェ卜キシ) - 4 - [メチル（プロピル）ァミノ] — 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（1. 5 2 g) を得た。

即 95-97 V

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90 (3Η, t， J=7.3 Hz), 0.93 (3H， t， J-7.3 Hz), 1.29- 1.49 (2H, m), 1.55-1.68 (4H, m), 2.78 (3H, s)， 2.93 (2H, t， J=7.5 Hz), 3.56 ( 2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t， J-5.0 Hz), 6.47 (1H， d ， J=16.1 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.12 (ΙΗ,' d， J-8.4 Hz), 7.47-7.55 (3H, m), 7.71 (1H, d, J-2.6 Hz), 8.22 (1H， d, J=l 6.1 Hz) .元素分析 C₂₅H₃₃N0₄Calcd. C， 72.96 ； H, 8.08 ； N， 3.40 ： Found. C， 72.70

； H, 8.16 ； N， 3.37.

'参考例 6 7

5—プロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド（1. 3 0 g) 、 3—メチルピペリジン ( 1. 1 3m l ) および炭酸力リウム（1. 7 7 g) の DMF (2 0m l ) 混合物を 8 0°Cで 2日間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エヂルで抽した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4 9) で分離精製し、黄色の油状物として 5—プロモー 2— (3—メチルピペリジン一 1—ィル) ベンズアルデヒド ( 1. 4 7 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, d, J=6.0 Hz), 0.96-1.15 (1H, m), 1.68-1.98 (4H, m), 2.49 (1H, dd, J=11.8， 10.2 Hz), 2.67-2.88 (1H， m) , 3.09-3.25 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H， dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.89 (1H, d, J-2.6 Hz ), 10.19 (1H, s).

IR (neat) 1682, 1586, 1480， 1383, 1231, Π77, 912, 743 cm"¹

参考例 6 8

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 2 7 g) のトルエン（ 1 0m 1 ) 懸濁液に、 0°Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 3 4m l ) の'トルエン（1 0 m l ) 溶液を滴下した。 0でで 3 0分間撹拌後、 5—プロモー 2— (3—メチルピぺリジン一 1一ィル）ベンズアルデヒド（ 1. 4 7 g) のトルエン (2 0m l ) 溶液を加え、 3時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4 9— 1 : 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— （3—メチルビペリジン一 1—ィル）フエニル] アクリル酸ェチル（1. 7 8 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.95-1.14 (1H, m) , 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.68-1.98 (4H, m) , 2.27-2.37 (1H, m) , 2.49-2.66 (1H, m), 2.97-3 .12 (2H， m), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.37 (1H, d， J=16.1 Hz), 6.70 (1H, d， J= 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d， ί=2Λ '

Hz), 7.94 (1H, d, J=16.1 Hz).

'参考例 6 9

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— [5—プロモー 2 _ ( 3—メチルビペリジン— 1 —ィル) フエニル] アクリル酸ェチル（1. 7 8 g) 、 4一 (2—ブトキシェ卜キシ ) フエニルホウ酸（1. 5 6 g) 、炭酸カリウム（1. 4 0 g) のトルエン一エタノ一ルー水（5 0— 5— 5m l ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 7 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し . 、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 2 9→ 1 : 1 9→ 1 : 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 4一（3—メチルビベリジンー 1ーィル） — 1 , 1 ' ―ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（ 2. 1 5 g ) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.2 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.28- 1.48 (5H， m)， 1.53-2.04 (6H, m) , 2.33-2.43 (2H， in), 2.52-2.73 (1H, m)， 3.03-3 .17 (2H, π , 3.56 -(2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t， J=4.9 Hz), 4.17 (2H， t， J=4 .9 Hz), 4.28 (2H, q， J=7.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 H z)， 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.44-7.54 (3H, m) , 7.70 (1H, d， 1=2.2 Hz), 8.09 ( 1H, d, J-16.3 Hz).

IR (neat) 1711, 1632， 1607, 1489， 1248, 1235, 1177, 912, 821, 743 cm一¹

参考例 7 0

(2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一4— (3—メチルピペリジン一 1一ィル）一 1 , 1 ' -ビフエニル— 3—ィル] アクリル酸ェチル (2. 1 7 g) のエタノール一 THF (2 0— 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 (1 0. Om l ) を加えた。 6 5 で 4時間撹拌後、 0でで 1 N塩酸（1 0. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4— 1 ： 2) で分離精製し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4' ― (2—ブ卜キシェ卜キシ) — 4一 (3—メチルピペリジン— 1—ィル) — 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（1. 48 g) を得た。

mp 125-127 °C

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t， J=7.4 Hz), 0.95 (3H, d， J=6.6 Hz), 1.30- 2.02 (9H， m)， 2.33-2.44 (1H, m) , 2.52-2.78 (1H, m) , 3.03-3.18 (2H， m), 3.56 ( 2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.17 (2H, t， J=4.9 Hz), 6.49 (1H, d , J=16.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz)， 7.46-7.56 (3H, m), 7.71 (1H， d， J=2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J=l 6.2 Hz) .元素分析 C₂₇H₃₅N0₄ Calcd. C， 74.11 ； H, 8.06 ； N, 3.20 ： Found. C, 74.41

； H, 7.94 ； N, 2.89.

参考例 7 1 . 5—プロモー 2—フルォロベンズアルデヒド（1. 5 0 g) 、 2ーメチルビペリジン ( 1. 74m 1 ) および炭酸ナトリウム（ 1. 5 7 g ) の D M S O—水（ 2 0— 5 m 1 ) 混合物を 1 1 0°Cで 2. 5日間撹拌した。，反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 49) で分離精製し、黄色の油状物として 5—ブロモ— 2— ( 2—メチルビペリジン一 1一ィル）ベンズアルデヒド（1. 3 6 5 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.91 (3Η, d, J=6.2 Hz), 1.37-1.59 (2H, m) , 1.63—1.97 (4H, m)， 2.72-2.86 (1H, m)， 2.99-3.25 (2H， m)， 7.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.62 ( 1H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J-2.6 Hz), 10. 0 (1H, s). IR (neat) 1682, 1584, 1474, 1370, 1256， 1175, 876 cm—¹

参考例 7 2

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 2 3 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 0 でジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 1 5m l ) のトルエン（1 0 m l ) 溶液を滴下した。 0 で 3 0分間撹拌後、 5—ブロモ— 2— （2—メチルピぺリジン一 1一ィル) ベンズアルデヒド（ 1. 3 6 5 g) のトルエン (2 0m l ) 溶液 - を加え、 2時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 49→ 1 ： 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—ブロモ一 2— （2—メチルビペリジン — 1—ィル）フエニル] アクリル酸ェチル（ 1. 6 6 6 g) を得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.85 (3Η, d, J=6.3 Hz)， 1.34 (3H， " J=7.1 Hz), 1.41- 1.54 (2H, m), 1.59-1.94 (4H, m) , 2.54-2.62 (1H, m) , 2.89-2.97 (1H, m) , 3.02-3 .12 (1H, m), 4.21-4.32 (2H, m)， 6.37 (1H, d， J = 16.2 Hz), 6.98 (1H， d, J=8.6 H z)， 7.41 (1H, dd， J=8.6, 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, J-2.4 Hz),

8.11 (1H, d, J=16.2 Hz).

IR (neat) 1713, 1634, 1478, 1312, 1179, 912, 743 cm'¹

参考例 7 3

アルゴン雰囲気下、 (2 E) - 3 - [ 5—ブロモ— 2— (2—メチルピペリジン一 1 —ィル）フエニル] アクリル酸ェチル（1. 6 6 6 g) 、 4一 (2一ブトキシェトキシ）フエニルホウ酸（ 1. 3 5 g) 、炭酸力リウム（ 1. 3 1 g) のトルエン一エタノール一水（5 0— 5— 5m l ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム（0. 1 6 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) - 3 - [4 ' - ( 2—ブ卜キシェ卜キシ) - 4 - (2ーメチルピペリジン一 1一ィル）一 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 1 3 7 g) を得 †乙。'

Ή-NMR ' (200MHz, CDC1₃) δ 0.90 (3Η, d， J=6.2 Hz), 0.93 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.28- 1.98 (13H, m)， 2.56-2.72 (1H, m)， 2.91-3.21 (2H, m) , 3.-56 (2H， t, J-6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J-4.9 Hz), 4.14-4.33 (4H， m) , 6.49 (1H， d， J = 16.2

Hz), 6.99 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.17-7.55 (3H, m), 7.74 (1H, d, 1=2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J-16.2 Hz).

IR (neat) 1711, 1632, 1609, 1485, 1283, 1246, 1175, 1125, 912, 742 cm—¹参考例 74

(2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— (2—メチルピペリジン一 1一ィル） — 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（2. 1 3 7 g ) のエタノール— THF (2 0— 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 0. 0m l ) を加えた。 6 0°Cで 4時間撹拌後、 0°Cで1 N塩酸（1 0. 0 m 1 ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（2—メチルビペリジン一 1一ィル）一 1 ， 1，ーピフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸'（1. 2 6 g) を得た。

m 106-108 。C

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.90-0.97 (6H, m)， 1.29-2.01 (10H, m) , 2.59-2.75 (1H， in), 2.93-3.24 (2H, m) , 3.56 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.51 (1H, d， J=16.3 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8

Hz), 7.19 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.49-7.58 (3H， m) , 7.76 (1H， d， J=2.4 Hz)， 8.38 (1H, d, J=16.3 Hz).

元素分析 C₂₇H₃₅N0₄Calcd. C, 74.11 ； H, 8.06 ； N, 3. 0 ： Found. C, 74.08 ； H, 8.08 ； N， 3.04.

参考例 Ί 5

5—ブロモー 2—フルォロベンズアルデヒド（2. 5 0 g) > 3—メチルピペリジン (3. 3 2 g) および炭酸カリウム（5. 1 g) の DMF (3 0m l ) 混合物を 8 0 でで 2日間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4 9→ 1 ： 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として 5一プロモー 2 - （ 3—メチルピロリジン一 1—ィル) ベンズアルデヒド（2. 3 7 g) を得た。

' H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.13 (3Η, d， J=6.6 Hz)， 1.53-1.72 (1H, m) , 2.05-2.19 (1H， m), 2.23-2.44 (1H, m), 3.02-3.11 (1H， m) , 3. 5-3.57 (3H, m) , 6.69 (1H, d ， J=9.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J-9.2, 2.6 Hz), 7.79 (1H， d， J-2.6 Hz), 10.02 (1H, s). 参考例 7 6

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 2 1 g) のトルエン（ 1 0m 1 ) 懸濁液に、 0°Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 0 4m l ) のトルエン（1 0 m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌後、 5—プロモー 2— （3—メチルピロリジン— 1一ィル）ベンズアルデヒド（ 1. 1 7 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 溶液を加え、 2時間加熱還流した。反応系に水を加え,、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— ( 3—メチルピロリジン一 1 _ィル）フエニル] アクリル酸ェチル（1. 3 2 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.10 (3Η, d， J=6.6 Hz), 1.33 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.42- 1.66 (1H, m), 1.99-2.15 (1H, m) , 2.23-2.43 (1Ή, m), 2.90-2.98 (1H, m) , 3.21-3 .47 (3H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.20 (1H, d, J-16.0 Hz), 6.67 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.8， 2.6 Hz), 7.48 (1H, d， J=2.6

Hz), 7.93 (1H, d, J = 16.0 Hz).

IR (neat) 1713, 1626, 1474, 1316， 1175, 912, 741 cm"¹

参考例 7 7

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— [ 5—ブロモ一 2— ( 3—メチルピロリジン一 1 一ィル) フエニル] ァクリル酸ェチル ( 1. 3 2 g) 、 4― ( 2一ブトキシエトキシ ) フエニルホウ酸（ 1. 1 1 g) 、炭酸力リウム（ 1. 0 8 g) のトルエンーェタノ一ルー水（4 0— 4— 4m l ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 3 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9— 1 : 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E ) — 3— [4 ' ― (2—ブトキシエトキシ） — 4— (3—メチルピロリジン一 1—ィル）一 1 , 1 ' ービフェル— 3—ィル] ァクリル酸ェチル（7 6 1 mg) を得た。 'Η -画 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H， t, J=7.3 Hz), 1.12 (3H, d， J=6.6 Hz), 1.28-

1.48 (5H, m), 1.51-1.68 (3H, m), 1.99-2.20 (1H， m), 2.24-2.47 (1H， m), 2.97-3 .05 (1H, m), 3.26-3.59 (5H, m) , 3.81 (2H, t， J=4.9 Hz), 4.16 (2H, t， J=4.9 Hz ), 4. 6 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.30 (1H， d， J=15.8 Hz), 6.87 (1H， d, J=8.4 Hz), 6

• 97 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.41-7.48 (3H, m) , 7.59 (1H, d， J=2.6 Hz), 8.08 (1H, d , J=15.8 Hz).

IR (neat) 1709, 1607, 1495, 1478, 1300， 1246， 1175, 912, 743 cm—¹

参考例 7 8

( 2 E) ー 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一（3—メチルピロリジン一 1一ィル）一 1， 1，ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル ( 7 6 1 mg) のエタノール一 THF ( 1 0 - 5m 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 4. Om l ) を加えた。 6 5 °Cで 6時間撹拌後、 0°〇で1 ?^塩酸（4. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプ口ピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一 (2—ブトキシエトキシ）一 4 _ ( 3—メチルピロリジン一 1—ィル） — 1， 1 ' ― ビフエ二ル— 3—ィル] アクリル酸（ 5 9 6 mg) を得た。

mp 136-139 °C

1 H-NMR (2Q0MHz, CDC1₃) d 0.93 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.13 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.31-

1.49 (2H, m), 1.53-1.68 (3H, m), 2.02-2.19 (1H, m) , 2.25-2.47 (1H, m) , 2.99-3

• 07 (1H, m), 3.28-3.59 (5H, m) , 3.81 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.16 (2H， t， J=4.9 Hz ), 6.30 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (2H, d， J=8.6 Hz), 7 .43-7.49 (3H, m) , 7.61 (1H, d， J=2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J=15.8 Hz).

参考例 7 9

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 2 1 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 0。Cで 2— (ジェチルホスホノ）プロピオン酸ェチル（1. 2 8 g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0 °Cで 1時間撹拌後、 5—ブロモ— 2— （3— メチルピロリジン一 1 一ィル) ベンズアルデヒド ( 1. 2 0 g) のトルエン ( 2 0 m 1 ) 溶液を加え、 6時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9 ) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) - 3 - [ 5—プロモー 2— ( 3—メチルピロリジン— 1 —ィル）フエニル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 4 9 g) を得た！ H-N R (200MHz, CDC1₃) δ 1.08 (3Η, d, J=7.0 Hz)， 1.34 (3H， t， 1=1.1 Hz), 1.44- 1.62 (1H, m), 1.95-2.10 (4H, m) , 2.19-2.39 (1H, m) , 2.80-2.89 (1H, m) , 3.10-3 • 38 (3H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.64 (1H， d， J=8.8 Hz), 7. 0-7.28 (2H, m )， 7.67 (1H, s).

参考例 8 0

アルゴン雰囲気下、 ( 2 E) - 3 - [ 5—ブロモ— 2— ( 3—メチルピロリジン一 1 —ィル) フエニル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 4 9 g) 、 4- ( 2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（ 1. 2 1 g) 、炭酸力リウム（ 1. 1 7 g) のトルェン—エタノール—水（4 0— 4— 4m l ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 5 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9 ) で分離精製し、黄色の油状物として ( 2 E) — 3— [4 ' ― ( 2—ブトキシェ卜キシ) — 4— ( 3—メチルピロリジン— 1 —ィル）一 1， 1 ' ービフエニル— 3—ィル] _ 2—メチルアクリル酸ェチル（ 1. 4 4 6 7 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.10 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.27- 1.48 (6H, η , 1.54-1.68 (2H， m) , 1.96-2.15 (4H， m) , 2.21-2.45 (1H, m)， 2.88-2 .96 (1H, m), 3.17-3. 5 (3H, m) , 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz )， 4.15 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.83 (1H， d， J=8.8 Hz), 6.

97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.49 (4H, m) , 7.83 (1H, s).

参考例 8 1

( 2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4— (3—メチルピロリジン— 1一ィル) 一 1， 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル ( 1 . 4 5 g) のエタノール— THF (2 0 - 1 0m 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナ卜リウム水溶液（7. 5m l ) を加えた。 6 5でで 4時間撹拌後、 0°〇で1 ?^塩酸（7 . 5m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) - 3 - [4 ' 一 (2 _ブトキシェ卜キシ) 一 4一 ( 3—メチルピロリジン— 1ーィル ) 一 1， 1 ' —ビフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（1. 0 5 7 g) を得た。，

mp 139-141 °C

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J-7.3 Hz), 1.11 (3H， d， J=6.6 Hz), 1.30- 1.69 (5H, m)， 1.95-2.16 (4H, m) , 2.21-2.45 (1H, m)， 2.89-2.98 (1H, m) , 3.21-3 .48 (3H, m)， 3.55 (2H, し J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J-4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4 .8 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.47 (4H, m) , 7.

98 (1H, s).

参考例 8 2

5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド（3. 0 g) 、 3—ピロリジノール（2 . 5 7 g) 及び炭酸ナトリウム（ 3. 1 2 g) の DMS O—水（3 0— 6m 1 ) 混合物を 1 0 0°Cで 4時間撹拌した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1→2 ： 1 ) で分離精製し、黄色の油状物として 5 —プロモー 2— （ 3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル）ベンズアルデヒド (3. 5 3 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.70 (1Η, d, J=4.0 Hz), 1.99-2.28 (2H, m) , 2.99 - 3.'08 (1H， in), 3.30-3.41 (1H, m) , 3.64-3.77 (2H, m)， 4.55-4.66 (1H, m) , 6.75 (1H, d , J=9.1 Hz), 7.46 (1H， dd, J=9.1, 2.5 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.5 Hz), 9.99 (1H, s).

IR (neat) 3347, 1661, 1593, 1489", 1472, 1408, 1179, 912, 741 cnf ¹

参考例 8 3

5—プロモー 2— ( 3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル) ベンズアルデヒド (2. 1 7 g) の DMF (2 Om l ) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 3 6 g ) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。反応系に、ヨウ化メタン（0. 7 5m l ) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9→ 1 : 9→1 : 4) で分離精製し、黄色の油状物として 5—プロモー 2— （ 3—メトキシピロリジン一 1—ィル）ベンズアルデヒド（1. 0 2 7 5 g) を得た。

'Η -丽 R (200MHz, CDC1₃) <51.97-2.25 (2H, m) , 3.04-3.13 (1H， m)， 3.26-3.43 (4H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.68 (1H, dd, 1 = 11.6， 4.6 Hz), 4.02-4.10 (1H, m) , 6.73 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.44 (1H， dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.79 (1H, d，

1=2.6 Hz), 10.00 (1H， s).

IR (neat) 1676， 1593, 1489, 1470, 1406, 1177, 1103， 912, 743 cm"¹

参考例 84 '

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（ 6 0 %， 0. 1 7 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 0°Cで 2— （ジェチルホスホノ）プロピオン酸ェチル（1. 0 3 g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 3.0 1時間撹拌後、 5—ブロモ— 2— ( 3—メトキシピロリジン一 1一ィル）ベンズアルデヒド（ 1. 0 2 7 5 g) のトルェン（2 0m l ) 溶液を加え、 3. 5時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し . た。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4 ) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— (3—メトキシピロリジン一 1一ィル）フエニル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（ 1. 1 9 9 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.34 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.99 (3H, d， J = 1.4 Hz), 2.01- 2.09 (2H, n ， 3.10-3.23 (2H， m)， 3.32-3.46 (5H, m) 3.94-4.04 (1H， m) , 4.26' ( 2H, q, J=7.1 Hz), 6.67 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.22-7.30 (2H, m)， 7.66 (1H, s). IR (neat) 1705, 1474, 1273， 912, 743 cm" ^!

参考例 8 5

アルゴン棼囲気下、 ( 2 E) ー 3— [5—ブロモ— 2— ( 3—メトキシピロリジン一 1一ィル) フエニル] 一 2ーメチルァクリル酸ェチル（1. 1 9 9 g) 、 4一 (2— ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（0. 9 3 g) 、炭酸カリウム（0. 9 0 g) のトルエン一エタノール—水（3 0— 3— 3m l ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 1 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9→ 1 : 4) で分離精製し、黄色の油状物として (2 E) 一 3— [4 ' 一 (2—プ卜キシェ卜キシ) — 4— ( 3—メトキシピ口リジン一 1一ィル) 一 1， 1，一ビフエ二ル— 3—ィル] 一 2ーメチルァクリル酸ェチル（ 1. 1 7 7 g) を得た。

'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.32-1.45 (5H, m) , 1.51-1.65 (2H， m)， 1.97-2.13 (5H, m)， 3.19-3.28 (2H, m) , 3.33 (3H, s)， 3.36-3.57 (4H, m )， 3.80 (2H, t, J-5.0 Hz), 3.96-4.05 (1H, m) , 4.15 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.27 (2 H, q， J=7.1 Hz), 6.87 (1H， d， J=8.1 Hz)， 6.97 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.39-7.46 (3H, m), 7.81 (1H, s).

IR (neat) 1705, 1605, 1495, 1271, 1244, 1113， 912， 743 cm" '

参考例 8 6

(2 E) - 3 - [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4— (3—メトキシピロリジン ― 1一ィル) — 1， 1 ' -ビフエニル一 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル (

I . 1 7 7 g) のエタノール一 THF ( 1 0 - 5m 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（5. Om l ) を加えた。 6 5°Cで 6時間撹拌後、 0°Cで 1 N塩酸（ 5. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E ) - 3 - [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一（3—メトキシピロリジン— 1一ィル) - 1， 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸 (9 6 7 mg) を得た。

mp 144-145 °C

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz)， 1.33-1.45 (2H, m) , 1.56-1.65 (2H, m), 2.02-2.12 (5H, m) , 3.18-3.29 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.40-3.57 (4H, m ), 3.80 (2H, t， J=5.0 Hz), 3.99-4.06 (1H， m) , 4.15 (2H, t， J=5.0 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.96 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.35 (1H， d， J = 1.8 Hz)， 7.39-7.45 (3 H, m)， 7.94 (1H, s).

元素分析 C₂₇H₃₅N0₅Calcd. C， 71.50 ； H, 7.78 ； N， 3.09 ： Found. C, 71.63

； H, 7.78 ； N, 3.03.

参考例 8 7

5—ブロモ— 2— （ 3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル）ベンズアルデヒド（3. 5 3 g) のピリジン（2 Om 1 ) 溶液に、 0でで無水酢酸（2. 5m l ) を加えた。室温で 4日間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9→ 1 ： 4 ：→1 ： 2 ) で分離精製し、黄色の油状物として 5—プロモー 2— (3—ァセトキシピロリジン一 1—ィル）ベンズアルデヒド（4. 1 5 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 2.04 (3Η, s)， 2.13-2.31 (2H, m)， 3.06-3.13 (1H, m) , 3 .30-3.40 (1H, m), 3.59-3.72 (1H, m)， 3.82 (1H, dd, J=l 2.1， 4.7 Hz)，

5.31-5.44 (1H, m) , 6.74 (1H, d， J-8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.8 0 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.98 (1H, s). '

参考例 8 8

アルゴン雰囲気下、 5—ブロモ— 2— ( 3—ァセトキシピロリジン— 1一ィル）ベンズアルデヒド ( 1. 0 g) および 2— (トリフエニルホスホラニリデン）プロピオン酸 t e r t一ブチル（1. 8 8 g) のトルエン（1 0m l ) 混合物を 2時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9) で分離精製し、淡黄色の油状物として（2 E) — 3— [2— [3— （ァセトキシ）ピロリジン一 1一ィル] — 5—ブロモフエニル] 一 2ーメチルァクリル酸 t e r t—プチル（ 1. 2 1 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.53 (9H, s), 1.95 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.98-2.31 (5H, m), 3.09-3.28 (2H, m) , 3.36-3.58 (2H, m) , 5.25-5.36 (1H, m) , 6.68 (1H, d, J=8 .6 Hz), 7.26-7.31 (2H， m) , 7.54 (1H， s) .

参考例 8 9

アルゴン雰囲気下、 ( 2 E) 一 3— [2― [ 3一 (ァセ卜キシ) ピロリジン一 1ーィル] 一 5—ブロモフエニル] ― 2—メチルアクリル酸 t e r t—ブチル（ 5. 3 7 g ) 、 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（3. 9 2 g) 、炭酸カリウム（ 3. 5 0 g) のトルエン一エタノール—水（ 1 3 0— 1 3— 1 3m 1 ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 0. 44 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9→ 1 ： 4) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [4 - [3— （ァセトキシ）ピロリジン一 1—ィルー 4 ' — (2—ブトキシェトキシ） ] — 1 , 1，ービフエ： ±ルー 3—ィル] ァクリル酸 t e r t—ブチル（ 5. 6 6 g) を得た。

^! H-N R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.41 (2H, m) , 1.55 - 1.66 (11H, m), 2.01-2.38 (8H, m) , 3.18-3.65 (6H, in), 3.80 (2H, t, J=4.9 ,Hz), 4.15 (-2H, t， J 9 Hz), 5.26-5.38 (1H, m), 6.87 (1H， d, J-8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.47 (4H， m) , 7.69 (1H， s) .

IR (neat) 1740, 1703, 1493, 1478， 1277, 1246, 1123 cm"¹

参考例 9 0

(2 E) — 3— [4— [ 3— (ァセトキシ）ピロリジン一 1—ィル一 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） ] 一 1， 1 ，一ビフエ二ルー 3一ィル] ァクリル酸 t e r t—プチ , ル（2. 0 g) の酢酸ェチル（2 0m l ) 溶液に、 0^<Cで4N塩酸（酢酸ェチル溶液、 5. Om l ) を加えた。室温で 1 4時間撹拌後、さらに 4 N塩酸（酢酸ェチル溶液、 1 0. Om l ) を加え、 1時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、，硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) - 3 - [4 - [ 3 - (ァセトキシ）ピロリジン— 1—ィル一 4， - (2—ブトキシエトキシ) ] 一 1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（ 1. 4 1 g) を得た。

m 135-137 ^CC

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t， J=7. Hz), 1.28-1.47 (2H, m) , 1.55-1.69 (2H, m), 2.07-2.33 (8H, m) , 3.18-3.34 (2H, m) , 3.42-3.64 (4H, in), 3.80 (2H， t , J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t， J=5.0 Hz), 5.27-5.38 (1H， m) , 6.90 (1H, d, J=8.4 Hz )， 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz)， 7.38-7.47 (4H, m) , 7.94 (1H, s).

参考例 9 1

5—プロモー 2—フルォ口べンゾニトリル（1. 0 g) 、ピラゾール（0. 3 4 g) および炭酸力リウム（0. 7 6 g) の DMS O ( 1 0m l ) 混合物を 1 0 0 で 6時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によつて集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、無色の結晶として 5—ブロモ— 2— ( 1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル）ベンゾニトリル（1. 048 g ) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 6.56 (1Η, dd, J=2.4， 2.1 Hz), 7.70 (1H， d, J=8.7

Hz), 7.79-7.83 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.13 (1H, d, 1=2.4： Hz). IR (K Br) 2232, 1526, 1491, 1399, 934, 750 cm—¹

参考例 9 2

アルゴン雰囲気下、 5—プロモー 2— （ 1 H—ピラゾールー 1—ィル）ベンゾニトリル（2. 5 0 g) 、 4一（2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（2. 8 8 g) 、炭酸力リウム（2. 7 9 g) のトルエン—エタノール一水（1 0 0— 1 0— 1 0m l ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン ) パラジウム（0. 3 5 g) を加え、 7時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、た。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4 ) で分離精製し、淡黄色の油状物として 4 ' - (2—ブトキシエトキシ） — 4一（1 H—ピラゾ一ル— 1—ィル) — 1， 1 ' ービフエニル— 3—力ルポ二トリル（3. 2 5 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.50 (2H, m)， 1.54-1.69 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.82 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.19 (2H, t, J=5.0 H z), 6.56 (1H, t, J=2.6 Hz), 7.05 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.53 (2H, d， J=9.0 Hz), 7 .80-7.94 (4H, m), 8.17 (1H, d， J=2.6 Hz).

IR (neat) 2230, 1609, 1518, 1499, 1397, 1252, 1125, 936, 910， 826， 737 cm—¹ 参考例 9 3

アルゴン雰囲気下、 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（1 H—ピラゾールー 1 一ィル）一 1， 1，一ビフエニル— 3—力ルポ二トリル（3. 2 5 g) のトルエン（ 1 0 0m l ) 溶液に、 0°Cで水素化ジイソプチルアルミニウム（1. 0Mトルエン溶液、 1 4. 0m l ) を滴下した。室温で 2時間撹拌後、水素化ジィソブチルアルミ二ゥム（1. 0Mトルエン溶液、 9. Om l ) を室温で滴下した。室温で 3 0分間撹拌後、塩化アンモニゥム水溶液を加えた。析出物をろ過によって除き、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4→ 1 ： 3→1 ： 2 ) で分離精製し、淡黄色の油状物として 4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一（1 H—ピラゾール一 1一ィル）一 1， 1 ' ービフエ二ルー 3—カルバルデヒド（7 8 8 m g ) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) <50.94 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30-1.48 (2H, m) , 1.51-1.68 (2H, m)， 3.56 (2H, t， J-6.6 Hz), 3.82 (2H, t， J=5.0 Hz), 4.19 (2H, t, J=5.0 H i), 6.57 (1H， t, J=2.2 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53-7.61 (3H, m) , 7.82-7 .89 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.08 (1H， s) ,

IR (neat) 1688, 1609， 1512, 1397, 1252, 1184, 1128， 937, 828 cm"'

参考例 94

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %, 0. 1 1 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 0°Cで 2— （ジェチルホスホノ）プロピオン酸ェチル（0. 6 7 g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、 4 ' - (2—ブトキシェトキシ）一 4一（ 1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル）一 1 , 1 ' -ビフエ二ルー 3—カルバルデヒド（7 8 8mg) のトルエン（1 0m l ) 溶液を加え、 4時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 4) で分離精製,し、淡黄色の結晶として（2 E) — 3— [

4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（ 1 H—ピラゾールー 1—ィル） — 1 , 1，

—ビフエ二ルー 3—ィル] _ 2—メチルアクリル酸ェチル（8 4 2 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.26-1.50 (5H, m), 1.55-1.69

(2H， m), 2.03 (3H, d， J=l.6 Hz), 3.56 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.82 (2H, t， J=4.9 H z)， 4.16-4.29 (4H, m) , 6.45 (1H, t, J-l.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz)， 7.52-7

• 58 (4H, m)， 7.63-7.65 (3H, m) , 7.74 (1H, d, J = l.8 Hz).

IR (neat) 1709, 1609, 1514, 1493, 1399， 1271, 1246, 1115, 912, 745 cnf ' 参考例 9 5

( 2 E) 一 3— [4 ' 一（2—プ卜キシエトキシ）一4— ( 111ーピラゾール一 1ーィル) — 1， 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸ェチル (7 9 0 mg) のエタノール一 THF (2 0 - 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（3. 5m l ) を加えた。 5 O :で 4時間撹拌後、 0でで1 ?^塩酸（3. 5 m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルェ一テルで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2 —ブトキシエトキシ）一 4— ( 1 H—ピラゾール— 1一ィル）一 1 , 1 ' —ビフエ二ル— 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸（ 7 0 0mg) を得た。

nip 132-134 °C

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3H, t， 1=1 A Hz), 1.34-1.46 (2H, m) , 1.57-1.66 (2H, m), 2.05 (3H, d, J-l.5 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J=4.9 H z), 4.18 (2H, q, J=4.9 Hz), 6.45 (1H， t, J = 1.8 Hz)， 7.02 (2H, d, J-8.7 Hz), 7 .52 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.58 (1H, s)， 7.62-7.66 (4H, m) , 7.74 (1H, d， J-1.8 Hz ).

参考例 9 6 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（ 1. 44 g) の DMF ( 1 5 0m l ) 懸濁液に、 0°Cで 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン（4. 0 g) の DMF (2 0m l ) 溶液を滴下した。 0 で 1時間撹拌後、 0°Cで反応系にヨウ化メタン（2. 0 6m l ) を加え、室温で 12時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1： 19) で分離精製し、無色の油状物として 1—メチル一 1， 2， 3， 4ーテ卜ラヒドロキノリン (3. 6 4 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.94-2.02 (2Η, m) , 2.76 (2H, t， J=6.6 Hz)， 2.88 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.57-6.62 (2H, m), 6.93-6.96 (1H, in), 7.04-7.25 ( 1H, m).

参考例 9 7

1ーメチルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン（3. 64 g) のジクロ口メタン（5 0m l ) 溶液に、 0°Cでテトラプチルアンモニゥムトリブロミド（1 1. 9 2 g) を加えた。 0°Cで 3 0分間、室温で 18時間撹拌した。反応系に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をチォ硫酸ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 : 1 9) で分離精製し、淡黄色の油状物として 6—プロモー 1一メチル一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン（4. 6 5 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.89-2.01 (2Η, m), 2.73 (2H， t， . J=6.4 Hz), 2.85 (3H, s)， 3.20 (2H， t， J=5.7 Hz), 6.43 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.02-7.05 (1H, m) , 7.10-7 .16 (1H, in).

IR (neat) 1501, 1323, 1208, 912, 740 cm—¹

参考例 9 8

6—ブロモー 1ーメチルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン（4. 6 5 g) の DMF (4 0m l ) 溶液に、室温で塩化クロロメチレンジメチルアンモニゥム（3. 9 5 g) を加え、 6 5°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を氷水に加えた。炭酸力リウムを用いて中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として 6—プロモー 1—メチルー 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 8—カルバルデヒド（2 . 8 2 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.87-1.99 (2Η, m) , 2.75 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.04 (3H, s), 3.27 (2H, t, J=5.6 Hz), 7.20 (1H, d， J=2.6 Hz), 7.63 (1H， d， J=2.6 Hz), 9 .94 (1H, s).

参考例 9 9

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（6 0 %， 0. 2 5 g) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に、 0 °Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 2 2m l ) のトルエン（1 0 m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌後、 6—ブロモ— 1—メチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリンー 8—カルバルデヒド ( 1. 3 0 g) のトルエン (2 0m l ) を滴下し、 2時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→1 ： 9) で分離精製し、淡黄色の油状物として（2 E) — 3— (6—プロモー 1ーメチルー 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリン一 8—ィル）アクリル酸ェチル（1. 49 g) を得た。

'Η-醒 R (200MHz, CDC1₃) δ 1.33 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.76-1.90 (2H, m) , 2.71-2.78 (5H, m), 3.10-3.15 (2H, m)， 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.32 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.13 (1H， d， J=2.2 Hz), 7.41 (1H， d, 1=2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 16.1 Hz).

IR (neat) 1711, 1632, 1451, 1470, 1416, 1310， 1265, 1233, 1175, 1040, 912, 74 3 cm"'

参考例 1 0 0 アルゴン雰囲気下、 ( 2 E) - 3 - (6—プロモー 1—メチル— 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル）アクリル酸ェチル（1. 4 9 g) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（ 1. 3 1 g) 、炭酸力リウム（ 1. 2 7 g) のトルェン—エタノール一水（5 0— 5 _ 5m 1 ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 2 6 g) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→1 ： 7) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [6— [4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 1—メチル一 1、 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 8—ィル] アクリル酸ェチル（ 1. 5 6 g) を得た。

1 H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.26-1.48 (5H, m) , 1.50-1.70 (2H， m), 1.79-1.97 (2H， m) , 2.76-2.89 (5H, m) , 3.11-3.24 (2H, m) , 3.55 (2H, t ， J=6.6 Hz), 3.81 (2H， t， 5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.20 (2H, q, J=7 .2 Hz), 6.42 (1H， d, J=16.2 Hz), 6.97 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.21-7.23 (1H, m) , 7 .46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.50 (1H, m) , 7.99 (1H, d, J=16.2 Hz).

IR (neat) 1709, 1630, 1609， 1516, 1454, 1275, 1248, 1177, 1125, 1040， 910, 74 1 cm一 ¹

参考例 10 1

(2 E) - 3 - [ 6― [4 - (2—ブトキシェトキシ) フエニル] 一 1ーメチルー 1 、 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル] アクリル酸ェチル（1. 5 6 g) のエタノール— THF (2 0 - 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（8. Om l ) を加えた。 6 5 °Cで 2 0時間撹拌後、 0°Cで 1 N塩酸（8. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E) — 3— [ 6— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 1一メチル— 1、 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル] アクリル酸 ·（ 1. 3 7 g) を得た。

mp 128-129 。C

'Η -丽 R (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.29-1.48 (2H, m), 1.55-1.68 (2H, m)， 1.82-1.97 (2H, m) , 2.82-2.86 (5H, m)， 3.16-3.21 (2H, m), 3.56 (2H， t ， J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t， J=4.9 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.9 Hz), 6.44 (1H, d, J-l 6.1 Hz), 6.98 (2H， d， J=8.8 Hz), 7.25 (1H, d， J=2.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 H z)， 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=16.1 Hz).

参考例 1 0 2 '

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（ 6 0 %, 0. 2 7 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に、 0でで 2— (ジェチルホスホノ）プロピオン酸ェチル（1. 5 8 g) のトルエン（ 1 Om 1 ) 溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌後、 6—ブロモ— 1—メチルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 8—カルバルデヒド（1. 40 g) のトルエン (2 0m l ) を滴下し、 4時間加熱還流した。反応系に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9 → 1 ： 1 5) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— (6—プロモー 1— メチルー 1， 2， 3， 4ーテ卜ラヒドロキノリン一 8—ィル) 一 2ーメチルァクリル酸ェチル（ 1. 6 7 7 g) を得た。

' H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 1.34 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.75-1.89 (2H, m)， 2.06 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.71-2.78 (5H, m) , 3.10-3.15 (2H， m) , 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz)， 7 .10 (1H, d， J=2.2 Hz), 7.16 (1H, d， 1=2.2 Hz), 7.59 (1H, s).

IR (neat) 1707, 1449, 1412， 1264, 1240, 1223, 1111, 1044, 912， 748 cnf ' 参考例 1 0 3

アルゴン雰囲気下、（2 E) — 3— ( 6—プロモー 1—メチル— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 8—ィル） ― 2—メチルァクリル酸ェチル（ 1. 6 7 7 g) 、 4一（2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（1. 4 2 g) 、炭酸カリウム（1. 3 7 g) のトルエン一エタノール一水（5 0— 5— 5m 1 ) 混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 1 7 g ) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラ。ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 9→ 1 ： 9) で分離精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [6 - [4一（2—ブトキシエトキシ）フエ二ル] 一 1一メチル一 1、 2 , 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 5 5 g) を得た。 ' ¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.27-1.47 (5H, m) , 1.51-1.68 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m)， 2.13 (3H, d， J=1.2 Hz), 2.77 (3H， s), 2.80-2.87 ( 2H, m)， 3.15-3.20 (2H, m) , 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=4.9 Hz), 4. 15 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.96 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.19-7. 29 (2H, m)， 7.44 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.74 (1H， s).

IR (neat) 1705, 1516， 1456, 1248, 1123， 912, 829 cm"¹

参考例 1 04

(2 E) 一 3— [ 6 - [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 1—メチル一 1 、 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン— 8—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（ 1. 5 5 g) のエタノール一 THF (2 0— 1 Om 1 ) 溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（7. Om l ) を加えた。 6 5 °Cで 4時間撹拌後、 0でで 1 N塩酸（ 7. Om l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルおよびへキサンで洗浄し、黄色の結晶として（2 E ) — 3— [6— [4 - (2—ブトキシェ卜キシ）フエニル] — 1—メチルー 1、 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 8—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（1. 2 7 g) を得た。 ' m 133-134. °C

'H -丽 R (200MHz, CDC1₃) 50.93 (3H， t， J=7.4 Hz), 1.28-1.47 (2H, m)， 1.54 - 1.68 (2H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.17 (3H， d, J = 1.6 Hz), 2.79-2.87 (5H, m), 3.16-3 .22 (2H， m)， 3.55 (2H, i, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t， J = 5.0 Hz), 4.16 (2H, t， J=5 .0 Hz), 6.97 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.2 Hz ), 7. 4 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, s).

参考例 1 0 5

5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド ( 2. 5 g) 、 N— ( 2—メトキシェチル ) メチルァミン（1.4 3 g) 、炭酸ナトリウム（3. 9 1 g) をジメチルスルホキシド（4 Om 1 ) —水（2 Om 1 ) に加えた後、窒素雰囲気下、 9 0°Cで 6時間撹拌した。室温に戻した後水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6： 1→へキサン：酢酸ェチル =1： 1) で精製し、黄色の油状物として 5—プロモー 2— [ (2—メトキシェチル) (メチル) ァミノ ] ベンズアルデヒド（2.47 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 2.93 (3Η, s)， 3.29-3.33 (5H, m) , 3.56 (2H, t， J=5.4 Hz), 7.02 (1H, d, J-9.0 Hz), 7.54 (1H, dd， J-9.0, 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=2. 4 Hz)，， 10.21 (1H, s).

参考例 1 0 6

水素化ナトリウム（1 94mg) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液にジェチルホスホノ酢酸ェチル（9 8 7 mg) のトルエン（1 Om l ) 溶液を OT、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 5—プロモー 2— [ (2—メトキシェチル）（メチル）ァミノ] ベンズアルデヒド（1. 0 g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を 0度、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴からはずした後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—ブ口モー 2一 [ (2—メトキシェチル) (メチル) ァミノ] フエニル] アクリル酸ェチル（ 1. 0 3 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.34 (3Η, t, J=7.2 Hz), 2.80 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.54 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.35 (1H， d， J=16.2 Hz), 6.96 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.39 (1H， dd, J=8. , 2.4 Hz), 7. 59 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.94 (1H， d, J = 16.2 Hz).

参考例 1 0 7

(2 E) — 3— [5—プロモー 2— [ (2—メ卜キシェチル）（メチル）ァミノ] フェニル] アクリル酸ェチル (9 0 Omg) 、 4 - ( 2—ブトキシエトキシ) フエニルホウ酸（8 1 4mg) 、炭酸力リウム（94 5mg) のトルエン（1 5m l ) 、エタノール（1. 5m l ) 、水（1. 5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム ( 1 5 2mg) を加えて 6時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し黄色の油状物として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ) - 4― [ ( 2—メトキシェチル）（メチル）ァミノ] -1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] ァクリル酸ェチル（1. 1 9 g) を得た。（2 E) — 3— [4 ' - (2 一ブトキシエトキシ）一 4— [ (2—メトキシェチル）（メチル）ァミノ] -1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] ァクリル酸ェチル（9 8 0mg) を THF (2 5m l ) — メタノール（2 5m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（8. 6m 1 ) を加え、 9 Otで 3時間撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一 [ (2—メトキシェチル）（メチル）ァミノ,] -1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸（7 1 7mg) を得た。

m. p. 86.4-87.4 。C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3H, t, J-7.5 Hz), 1.34-1.46 (2H, in) , 1.56-1.6 6 (2H， m), 2.87 (3H, s), 3.19 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.37 (3H， s)， 3.56 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.61 (2H， t， J=6.0 Hz), 3.82 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.47 (1H， d, J=16.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.8 Hz)， 7.54 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.1 Hz) , 8.23 (1H， d， J-16. Hz).

元素分析 C₂₅H₃₃N0₅Calcd. C, 70.23 ； H, 7.78 ； N, 3.28 ： Found C, 70.08 ； H, 7. 84 ； N， 3. 6. ；

参考例 1 0 8

1一メチルピラゾ一ル— 4一力ルポキシアルデヒド（1. 2 g) 、メチルァミン塩酸塩 ( 7 3 6 mg) 、トリェチルァミン (3. 0 4m l ) をメタノール ( 1 5m l ) に溶かした後、パラジウムカーボン（1 0 %、 0. 2 g) を加えて水素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物を濾去した後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に DM S O (2 0m l ) 、水（1 5m l ) 、炭酸ナトリウム（3.4 7 g) を加えた後、窒素雰囲気下、 1 1 5 度において 5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド（2. 2 1 g) の DMS〇 ( 1 Om l ) 溶液を滴下した。そのまま 1 1 5度において 5時間撹拌した後、室温に戻して水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で分離精製し、へキサン—酢酸ェチルから再結晶して褐色の結晶として 5—ブロモ— 2— [メチル [ ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル）メチル] ァミノ] ベンズアルデヒド（ 7 8 4mg) を得た。

m. p. 80.0-81.0 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 2.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.92 (1H， d, J=9.0 Hz), 7.18 (1H, s)， 7.30 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J-9.0, 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.7 Hz), 10.25 (1H, s).

元素分析 C, ₃H, ₄N₃OBrCalcd. C, 50.67 ； H, 4.58 ； N, 13.64 ： Found C， 50.68 ； H, 4.48 ； N, 13. 4.

参考例 1 0 9

水素化ナトリウム（7 2mg) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液にジェチルホスホノ酢酸ェチル（3 6 5mg) のトルエン（1 0m l ) 溶液を 0で、窒素雰囲気卞において滴下した後、'そのまま 1時間撹拌した。次いで 5—プロモー 2— [メチル [ ( 1—メチルー 1 H—ピラゾ一ル— 4一ィル) メチル] ァミノ] ベンズアルデヒド (4 2 0m g) のトルエン（1 0m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴をはずした後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3→酢酸ェチル）で精製し、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として（2 E) — 3— [5—プロモー 2— [メチル [ ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 4一ィル）メチル] ァミノ] フエニル] アクリル酸ェチル（3 1 Omg) を得た。

m.p. 67.0-68.0 °C. .

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.65 (3H, s), 3.87 (5H, s), 4.27 (2H, q, J=7.5 Hz), 6.40 (1H, d， J = 16.2 Hz), 6.86 (1H, d， J=8.7 Hz), 7.3 1 (1H， s), 7.34 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.64 (1H， d, J=2.4 Hz) ， 8.06 (1H, d, J=16.2 Hz).

元素分析 C, ₇H_{2 ()}N₃0₂ BrCalcd. C, 53.98 ； H, 5.33 ； N, 11.11 ： Found C， 53.94 ； H , 5.25 ； N, 10.96.

参考例 1 1 0

(2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— [メチル [ ( 1—メチル— 1 H—ピラゾ一ルー 4 一ィル）メチル] ァミノ] フエニル] ァクリル酸ェチル（4 5 0mg) 、 4一 (2 - ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（3 6 9 mg) 炭酸力リウム（42 7mg) のトルェン（1 5m l ) 、エタノール（1. 5m l ) 、水（1. 5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（6 9mg) を加えて 6時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル）で精製し黄色の油状物として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一 [メチル [ ( 1—メチルー 1 H—ピラゾ一ル一 4—ィル) メチル ] ァミノ] - 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸ェチル（5 2 2mg) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.46 (5H， m), 1.55-1.6 7 (2H, m)， 2.70 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.82 (2H， t， J=4.8 Hz), 3.89

(3H, s)， 3.93 (2H, s), 4.17 (2H, t, J=4.8 Hz)， 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.51 (1H, d， J=13.2 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.07 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.38 (1H, s), 7. 0 (1H， s)， 7.48-7.53 (3H, m)， 7.73 (1H， d, 1=2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 13.2 Hz). '

参考例 1 1 1

(2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） - 4 - [メチル [ (1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル）メチル] ァミノ] -1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] ァクリル酸ェチル (4 9 5mg) を THF ( 1 2m l ) —メタノール（1 2m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（4m 1 ) を加え、 9 0 で 5時間撹拌した。 0^において水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサン—ジイソプロピルエーテルで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3 一 [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一 [メチル [ ( 1—メチルー 1 H—ピラゾール— 4—ィル) メチル] ァミノ] — 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] アクリル酸 ( 42 5mg) を得た。

m.p. 125.0-127.0 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.36-1.44 (2H, ra) , 1.50 - 1.7 0 (2H, η , 2.72 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.92 (5H, s), 4.17 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.52 (1H， d， J=15.9 Hz), 7.01 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.1-0 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (1H, s)， 7. 9-7.55 (4H, m)， 7.76 (1H, d, J =2.1 Hz), 8.34 (1H, d, J-15.9 Hz).

元素分析 C₂₈H₃₃N₃0₄ ·0.5H₂OCalcd. C， 69.40 ； H, 7.07 ； N, 8.67 ： Found C, 69.69 ； H, 7.24 ； N, 8.87.

参考例 1 1 2

水素化ナトリウム（5 2mg) のトルエン（ 1 Om 1 ) 懸濁液に 2—ホスホノプロピオン酸トリェチル（2 7 8mg) のトルエン（1 0m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 5—プロモー 2— [メチル [ ( 1一メチル— 1 H—ピラゾ一ル一 4一ィル) メチル] ァミノ] ベンズアルデヒド ( 3 0 Omg) のトルエン（1 0ml ) 溶液を 0で、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴を外した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し褐色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—ブロモ一 2— [メチル [ ( 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 4ーィル）メチル] ァミノ] フエニル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（ 3 8 1 mg) を得た。

'H-NMR (300MHz, CDC1₃) <5 1.36 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.10 (3H， d， J=1.5 Hz), 2.6 2 (3H, s)， 3.82 (2H, s), 3.86 (3H, s)， 4.28 (2H， q， J=6.9 Hz), 6.84 (1H, d, J =8.7 Hz), 7.25-7.40 (4H, m), 7.79 (1H， s).

参考例 1 1 3

(2 E) 一 3— [ 5—プロモー 2— [メチル [ ( 1—メチル— 1 H—ピラゾールー 4 一ィル) メチル] ァミノ] フエニル] ― 2—メチルァクリル酸ェチル (3 6 Omg) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（2 8 3 mg) 炭酸カリウム（3 3 Omg) のトルエン（1 0m l ) 、エタノール（1 m l ) 、水（1 m l ) 懸濁液をァルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（5 3mg) を加えて 6時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→へキサン：酢酸ェチル- 1 : 4) で精製し黄色の油状物として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4— [メチル [ ( 1—メチルー 1 H—ビラゾ一ルー 4—ィル) メチル] ァミノ] -1， 1， -ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（3 44mg) を得た。

'Η-醒 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.2 Hz), 1.33-1.46 (5H, m), 1.50-1.6 6 (2H, m), 2.17 (3H, d， J = 1.2 Hz), 2.68 (3H, s), 3.55 (2H, t, J-6.9 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.85-3.87 (5H, m) , 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.30 (2H, q， J =7.2 Hz), 6.99 (2H， d, J=9.0 Hz), 7.05 (1H， d， J=8.7 Hz), 7.32 (1H, s)， 7.40 (1H， s)， 7.45-7.49 (4H， m)， 7.96 (1H, s) .

参考例 1 1 4

( 2 E) - 3 - [4 ' ― ( 2—ブトキシェトキシ) - 4 - [メチル， [ ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 4一ィル）メチル] ァミノ] -1 , 1 ' ービフエニル一 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル (3 3 Omg) を THF (8m l ) 一メタノール ( 8 m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 2. 6 m 1 ) を加え、 9 0^で 5 時間撹拌した。 0度において水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一 (2 一ブトキシェ卜キシ）一 4— [メチル [ ( 1—メチル— 1 H—ピラゾールー 4—ィル ) メチル] ァミノ] -1 , 1 ' ービフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（2 6 Omg) を得た。

in. p. 139.5-140.5 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.57-1.6 6 (2H, m), 2.21 (3H, d， J=1.5 Hz), 2.69 (3H， s), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.85 (2H， s)， 3.94 (3H, s)， 4.17 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.01 (2H， d, J=9.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.46-7.56 (4H, m), 7 .65 (1H, s), 8.12 (1H， s) .

元素分析 C₂₃H₃₅N₃0₄ ·0.25H₂0Calcd. C， 69.76 ； H, 7.42 ； N, 8.72 ： Found C， 69.98 ； H, 7.37 ； N, 8.42.

参考例 1 1 5 . ■

4—プロモフルォロベンゼン（1 5. 0 g) の乾燥テトラヒドロフラン（1 5 0m l ) 溶液に L DA (2. 0M、 5 5. 7m l ) をアルゴン雰囲気下、一 7 8°Cにおいて滴下した。そのまま 2時間撹拌した後、 N—メトキシー N—メチルァセトアミド（1 0. 6 g) の乾燥テトラヒドロフラン（2 0m l ) 溶液を滴下した。室温に戻して 2時間撹袢した後、 1N塩酸を加えて酸性にしエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 0 ： 1—へキサン：酢酸ェチル = 2 5 ：

1 ) で分離精製し、無色の油状物として 1— (5—プロモー 2—フルオロフェニル）ェ夕ノン（1 3. 1 g) を得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 2.64 (3Η, d， J=5.1 Hz), 7.02-7.09 (1H， m), 7.59-7.6

5 (1H, m), 7.98-8.01 (1H, m) .

参考例 1 1 6

ピロリジン（3. 8 5m l ) 、炭酸カリウム（1 2. 7 g) の DMF (6 0m l ) 溶液に 1— (5—ブロモー 2—フルオロフェニル）エタノン（5. 0 g) の DMF (2 0m l ) 溶液を窒素雰囲気下、 7 5°Cにおいて滴下した後、そのまま 6時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留¾した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1 ) で分離精製し、褐色の油状物として 1 一（5—プロモー 2—ピロリジン一 1ーィルフエニル）エタノン（2.2 8 g) を得た。 ' H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.93 - 1.98 (4Η, m),' 2.57 (3H, s), 3.07-3.11 (4H, m)， 6.70 (1H， d， J=9.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.4 Hz) 参考例 1 1 7

1一（5—ブロモー 2—ピロリジン一 1—ィルフエニル）エタノン（7 5 0mg) 、 4 ― (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（8 6 7mg) 炭酸カリウム（1. 0 g) のトルエン（1 5m l ) 、エタノール（1. 5m l ) 、水（1. 5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフ,イン）パラジウム

(1 6 2mg) を加えて 6時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1→へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で精製した。得られた個体をへキサンで洗って黄色の結晶として 1— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一ピロリジン一 1ーィルー 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] エタノン (4 9 5 mg) を得た。 m.p. 87.0-88.0 。C.

'H-醒 R (300MHz, CDC") 6 0.93 (3H, t, J-7.2 Hz), 1.36-1.46 (2H, m) , 1.55 - 1.6 6 (2H, m), 1.94-1.99 (4H, m)， 2.64 (3H, s)， 3.15-3.20 (4H， m) , 3.55 (2H， t， J =6.9 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz)， 4.16 (2H, t， J=4.8 Hz), 6.88 (1H， d, J-9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz)， 7.46 (2H, d， J-9.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J=9.0, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d， J=2.1 Hz).

元素分析 C₂₄H₃₁N0₃Calcd. C， 75.56 ； H, 8.19 ； N, 3.67 ： Found C， 75.52 ； H, 8. 19 ； N, 3. 1.

参考例 1 1 8 水素化ナトリウム（2 9 6mg) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液にジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 24m l ) のトルエン（2 0m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 1一 [4 ' 一（2—ブトキシェトキシ）一 4一ピロリジン一 1—ィルー 1 , 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] エタノン（4 7 Omg) のトルエン（ 1 Om 1 ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後 3 時間還流した。油浴を外した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製した。得られた固体をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— ピロリジン— 1—ィル— 1 , 1， —ピフエ二ルー 3—ィル] ブター 2—ェン酸ェチル (2 5 Omg) を得た。

m.p. 81.0-82.0 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.24-1.43 (5H, m) , 1.50-1.6 5 (2H, in), 1.85-1.95 (4H， m) , 2.50 (3H, s), 3.15-3.25 (4H, m), 3.55 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.11-4.25 (4H, m), 5.98 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.25 (1H, d， J=2.7 Hz), 7.40 (1H， dd, J =9.0, 2.7 Hz), 7. 6 (2H, d， J=8.4 Hz).

元素分析 C₂₈H₃₇N0₄ ·0.5H₂OCalcd. C， 73.01 ； H, 8.32 ； N, 3.04 ： Found C, 73.06 ； H, 8.15 ； N, 2.87.

参考例 1 1 9

( 2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4—ピロリジン一 1—ィルー 1 ， 1 ' ―ビフエ二ルー 3—ィル] ブター 2一ェン酸ェチル ( 2 6 Omg) を THF ( 7m l ) —メタノール（7m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（2. 3 m l ) を加え、 9 0°Cで 3時間撹拌した。 0 において水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残猹をへキサンで洗い黄色の結晶として（ 2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 4一ピロリジン一 1—ィルー 1， 1 ' —ピフエニル一 3—ィル] ブター 2—ェン酸（ 1 5 8mg) を得た。

in. p. 127.5-128.5 °C.

'Η -醒 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.35-1.43 (2H, m) , 1.56 - 1.6 3 (2H, m)， 1.90-1.94 (4H, m) , 2.52 (3H, d， J=l.2 Hz), 3.19-3.23 (4H, m), 3.54 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.15 (2H， t, J=4.5 Hz), 6.01 (1H, d, J = l.5 Hz), 6.86 (1H， d， J=8.7 Hz), 6.96 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.26 (1H, d， J =2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz).

元素分析 C₂₆H₃₃N0₄ ·0.5H₂OCalcd. C, 72.19 ； H, 7.92 ； N, 3.24 ： Found C, 72.20 ； H, 7.74 ； N, 2.97.

参考例 1 2 0

5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド（2. 0 g) 、 3—ピロリン（0. 9 8m 1 ) 、炭酸力リウム（1. 7 7'g) の DMF (3 0m l ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 7 5 °Cで 5時間加熱した。'室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で分離精製し、得られた個体をへキサンで洗って黄色の結晶として 5—ブロモー 2— (2， 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一ル一 1—ィル）ベンズアルデヒド (5 9 2mg) を得た。

m.p. 88.2-89.2 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 4.21 (4H, s), 5.95 (2H, s), 6.68 (1H， d, J=9.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J-2.4 Hz), 10.08 (1H, s). 元素分析 C, ,Η,。N0Br Calcd. C, 52.41 ； H, 4.00 ； N, 5.56 ： Found C, 52.24 ； H, 3.94 ； N， 5.33.

参考例 1 2 1

5—ブロモ— 2—（2, 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一ル一 1一ィル）ベンズアルデヒド ( 5 5 Omg) 、 4一（2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（ 6 7 6 mg) 炭酸カリウム ( 7 84mg) のトルエン ( 1 5m l ) 、エタノール ( 1. 5m l ) 、水 ( 1 . 5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（1 2 6mg) を加えて 5時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1→へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製しへキサン —酢酸ェチルから再結晶し、黄色の結晶として 4 ' - (2—ブトキシエトキシ）ー4 一（2， 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一ル一 1—イリレ）一 1， 1，ービフエ二ルー 3—力ルバルデヒド (4 3 1 mg) を得た。

m.p. 79.0-81.0 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=8.7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m) , 1.48-1.6 8 (2H， m), 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t， J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8

Hz), 4.28 (4H, s)， 5.96 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.49 (2H， d, J=9.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.4

Hz), 10.21 (1H, s).

元素分析 C₂₃H₂₇N0₃Calcd. C， 75.59 ； H, 7.45 ； N, 3.83 ： Found C, 75.48 ； H, 7. 46 ； N， 3.66.

参考例 1 2 2 ·

水素化ナトリウム（6 1 mg) のトルエン（1 Om l ) 懸濁液に 2—ホスホノプロピオン酸トリェチル（0. 3m l ) のトルエン（1 Om l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ ) - 4 - (2 , 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル）一 1 , 1 ' ービフエニル一 3—カルバルデヒド（3 9 Omg) のトルエン（1 Om l ) 溶液を 0 、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴を外した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 1

0 ： 1—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製し黄色の油状物として（2 E) — 3 - [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）ー4ー（2， 5—ジヒドロー 1 H—ピロ一ルー 1 一ィル）一 1 , 1 ' —ビフエニル— 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（3 8 9 mg) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) <5 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.30-1.70 (7H， m) , 2.01 (3H , s)， 3.52-3.58 (2H, m)， 3.79 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.13-4.31 (8H, m) , 5.87 (2H, t, J=4.2 Hz), 6.81 (1H, d， J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.91 (1H, s).

参考例 1 2 3

(2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（2, 5—ジヒドロー 1 H— ピロール— 1一ィル）— 1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（3 6 0mg) を THF ( 1 Om l ) 一メタノール（1 Om l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（3. 2m 1 ) を加え、 9 0でで 3時間撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 4一（2， 5—ジヒドロー 1 H—ピロール一 1—ィル）一 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3 一ィル] 一 2—メチルアクリル酸（2 6 5mg) を得た。

m.p. 138.5-139.5 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J-7. Hz), 1.33-1.45 (2H, m) , 1.56-1.6 5 (2H, m), 2.04 (3H， s)， 3.55 (2H， t, J=6.9 Hz), 3.80 (2H, t， J=5.1 Hz), 4.15

(2H, t， J=5.1 Hz), 4.20 (4H, s)， 5.88 (2H, s), 6.82 (1H, d， J=9.0 Hz)， 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.28 (1H, d， J=2.1 Hz), 7.40-7.45 (3H, m) , 8.06 (1H, s). 元素分析 C₂₆H₃,N0₄Calcd. C, 74.08 ； Η,' 7.41 ； N, 3.32 ： Found C, 74.21 ； H, 7. 29 ； N, 3.17. 参考例 1 24

5ーブ,口モー 2 _ (3—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル）ベンズアルデヒド（6.4 g ) 、 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピラン（4.33m l ) のジクロロメタン（70m l ) 溶液に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（1. 1 9 g) を加えた後、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、褐色の油状物として 5—プロモー 2— [3— (テトラヒドロー 2H—ピラン— 2—イロキシ）ピロリジン一 1一ィル] ベンズアルデヒド（8. 1 5 g) を得た。水素化ナトリウム（ 1.41 g) のトルエン（50m l ) 懸濁液に 2—ホスホノプロピオン酸トリェチル（6.88m l ) のトルエン（50m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 5—プロモー 2— [3— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—イロキシ）ピロリジン一 1一ィル] ベンズアルデヒド (8.5 g) のトルエン（50 m l ) 溶液を 0で、窒素雰囲気下において滴下した後 3 時間還流した。'油浴を外した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 6 ： 1) で精製し黄色の油状物として（2 E) — 3— [5—ブロモ一 2— [3—（テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—イロキシ）ピロリジン一 1一ィル] フエニル] 一 2—メチルァクリル酸ェチル ( 9 .69 g) を得た。（2 E) — 3— [5—ブロモ一 2— [3—（テトラヒドロー 2H— ピラン— 2—イロキシ）ピロリジン一 1一ィル] フエニル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（9.5 g) のメタノール（ 27 0m l ) 溶液に IN塩酸（86.8m l ) を加えて 2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗つた後硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸エヂル）で精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [5—プロモー 2—（3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）フエニル] 一 2—メチルァクリル酸ェチル（ 7.38 g ) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) 6 1.34 (3H, t,' J-7.2 Hz), 1.69 (1H, d, J=5.1 Hz), 1.9 0-2.05 (4H, m), 2.07-2.25 (1H， m) , 3.08-3.18 (2H, m) , 3.41-3.53 (2H, m) , 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43-4.53 (1H， m), 6.69 (1H， d, J-8.7 Hz), 7.20-7.35 (2H, in), 7.66 (1H, s).

参考例 1 2 5

塩化ォキサリル（1. 2m l ) のジクロロメタン（2 0m l ) 溶液に DMS O (2. 1 m l ) のジクロロメタン（2 0m l ) 溶液をアルゴン雰囲気下、 ― 7 8 °Cにおいて滴下した。そのまま 1 5分撹拌した後、（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— (3—ヒドロキシピロリジン— 1—ィル）フエニル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル ( 3. 5 g) のジクロロメタン（2 Om 1 ) 溶液を滴下した。そのまま 1 5分撹拌した後、トリェチルァミン（8. 2 6m l ) を滴下した。そのまま 2時間撹拌した後、室温に戻した。水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—ブロモー 2 _ (3—ォキソピロリジン一 1—'ィル）フエニル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（2.6 7 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.34 (3Η, t, J=6.9 Hz)， 2.04 (3H, s), 2.62 (2H， t, J-6.9 Hz), 3.47-3.52 (4H, m) , 4.27 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.7 Hz),

7.33 (1H， d, J=2.4 Hz)， 7.37 (1H， dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.59 (1H, s).

参考例 1 2 6

(2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— (3—ォキソピロリジン一 1—イリレ）フエニル] ―

2—メチルアクリル酸ェチル (2. 6 g) 、 4― (2—ブトキシエトキシ）フエニルホゥ酸（2. 2 9 g) 炭酸カリウム（2. 6 5 g) のトルエン（5 0m l ) 、エタノール

(5m l ) 、水（5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 5 9 7 mg) を加えて 5時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1→へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製した。得られた固体をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一 (2—ブトキシエトキシ) 一 4一（3—ォキソピロリジン一 1一ィル）一 1， 1 ' 一ビフエ二ル— 3—ィル] ― 2—メチルァクリル酸ェチル（ 1. 5 1 g) を得た。

m.p. 98.5-99.0 。C.

'Η-匪 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32-1.46 (5H, m) , 1.50-1.6 6 (2H, m)， 2.11 (3H, d, J-l.5 Hz), 2.65 (2H, t， J=7.2 Hz), 3.53-3.58 (6H， m) , 3.81 (2H, t， J=4.8 Hz), 4.16 (2H， t， J=4.8 Hz), 4.28 (2H， q, J=7.2 Hz), 6.9 8-7.02 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m)， 7.55 (1H, s).

元素分析 C₂₈H₃₅N0₅Calcd. C, 72. 3 ； H, 7.58 ； N, 3.01 ： Found C, 72.09 ； H, 7. 37 ； N, 2.78.

参考例 1 2 7

(2 E) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシェ卜キシ） — 4— (3—ォキソピロリジン— 1 一ィル）— 1 , 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 2 5 g) 、エチレンダリコール ( 1. 5m l ) のトルエン (2 0m l ) 溶液に p—トルェンスルホン酸一水和物（2 6mg) を加えた後、窒素雰囲気下、脱水しながら終夜還流した。室温に戻して水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、減庄下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で褐色の油状物として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシェトキシ) - 4 - (1 , 4ージォキサ— 7—ァザスピロ [4.4] ノン— 7—ィル) 一 1 , 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] — 2ーメチルァクリル酸ェチル ( 1. 1 4 g) を得た。

1 H-N R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.33-1.45 (5H， m) , 1.50-1.6 5 (2H, in), 2.05 (3H， d， J-l.2 Hz), 2.15 (2H, t， J=6.9 Hz), 3.31 (2H， s)， 3.38 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.55 (2H, t， J=6.9 Hz)、， 3.80 (2H, t, J-4.5 Hz), 3.95-3.99 (4H, m), 4.15 (2H, t， J=4.5 Hz), 4.28 (2H, q, J=6.9 Hz),, 6.86 (1H, d, J=8.1

Hz), 6.96 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J-2.4 Hz), 7.39-7. 6 (3H， m), 7.79

(1H, s).

参考例 1 2 8 '

(2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（1 , 4—ジォキサ— 7—ァザスピロ [4.4] ノン— 7—ィル）— 1， 1，一ビフエ二ルー 3一ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル ( 1. 1 ) を THF ( 1 2m l ) 一メタノール ( 1 2m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（4. 3m 1 ) を加え、 5 0でで終夜撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサン—ジイソプロピルエーテルで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4， ― (2—ブトキシェ卜キシ) — 4— (1 , 4ージォキサー 7—ァザスピロ [4.4 ] ノン— 7—ィル）一 1， 1 ' —ビフエニル一 3—ィル] 一 2ーメチルァクリル酸 ( 1 . 0 2 g) を得た。

m.p. 129.5-131.5 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t， J=7.2 Hz), 1.33-1.45 (2H， m) , 1.56-1.6 5 (2H， m), 2.08 (3H， d， J = l.5 Hz), 2.16 (2H, t， J=7.2 Hz), 3.33 (2H, s), 3.40 (2H, t, J=6.9 Hz)， 3.55 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.80 (2H, t， J=4.8 Hz), 3.92-4.02 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (2H, d， J-8.7 Hz), 7.36 (1H, d， J=2.1 Hz), 7.40-7.46 (3H, m) , 7.93 (1H, s).

元素分析 C₂₈H₃₅N0₆Calcd. C， 69.83 ； H, 7.33 ； N, 2.91 ： Found C, 69.67 ； H, 7. 45 ； N, 2.65.

参考例 1 2 9

5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド ( 2. 5 g) 、 3—ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩（3. 3 9 g) 、炭酸ナトリウム（3. 2 6 g) の DM SO (7 5m l ) 一水（3 7. 5m l ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 7 5°Cで 5時間加熱した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル ='9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 1 ： ) で分離精製し、黄色の油状物として 5—プロモー 2— [3— （ヒドロキシメチル）ピロリジン— 1一ィル， ] ベンズアルデヒド（2. 9 g〉を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.77-1.89 (1Η, m), 2.09-2.19 (1H, m) , 2.51-2.60 (1H , m), 3.26-3.50 (4H, m)， 3.65-3.78 (2H, m) , 6.73 (1H, d, J-9.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.0， 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, = 7 Hz), 10.01 (1H, s).

参考例 1 3 0

5—ブロモー 2— [ 3 - (ヒドロキシメチル）ピロリジン— 1—ィル] ベンズアルデヒド（ 2. 8 5 g ) のピリジン（1 1m l ) 溶液に無水酢酸（3. 7 7m l ) を窒素雰囲気下、 0°Cにおいて滴下した。室温に戻して 5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に 0でで水を加え、さらに炭酸ナトリウムを加えて中和した。酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、黄色の油状物として酢酸 [ 1— (4一プロモー 2—ホルミルフエニル）ピロリジン一 3—ィル] メチル ( 2. 9 1 g) を得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.80-1.90 (1H， m)， 2.07 (3H, s)， 2.10-2.33 (1H, m) , 2.61-2.71 (1H, m)， 3.20-3.53 (4H, m)， 4.02-4.22 (2H, m)， 6.72 (1H， d, J=9.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.01 (1H， s).

参考例 1 3 1

酢酸 [ 1一（4一ブロモ— 2—ホルミルフエニル）ピロリジン— 3—ィル] メチル（2. 4 7 g).、 2—（トリフエニルホスホラニリデン）プロパン酸 tert—ブチル（3.4 g) のトルエン（1 0 0m l ) 溶液を窒素雰囲気下終夜還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗つて硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製し黄色の油状物として（2 E) — 3— [2 - [ 3— [(ァセチルォキシ）メチル] ピロリジン一 1一ィル] — 5—ブロモフエニル] ― 2—メチルアクリル酸 tert—ブチル（2. 2 9 g) を得た。

'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 1.53 (9Η, s), 1.60-1.75 (1H， ra) , 1.95 (3H, d, J=l.5 Hz), 2.00-2.15 (4H， m) , 2.53-2.63 (1H, in), 2.98-3.08 (1H, m)， 3.18-3.28 (3H, m), 3.95-4.16 (2H， m), 6.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.33 (2H, m) , 7.52 (1H， , s).

参考例 1 3 2

(2 E) 一 3 - [2 - [ 3 - (ァセトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] 一 5—プロモフエニル] — 2—メチルアクリル酸 tert—プチル ( 1. 2 g) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（8 48mg) 、炭酸カリウム（9 84mg) のトルエン (2 0m l ) 、エタノール（2m l ) 、水（2m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（1 5 8mg) を加えて 5時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [4一 [3 —(ァセトキシメチル）ピロリジン— 1一ィル] — 4' 一（2—ブトキシエトキシ） ― 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2 _メチルアクリル酸 tert—ブチル ( 7 7 0 m g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2 Hz)， 1.30-1.80 (14H, m), 1.95-2. 15 (7H, m), 2.55-2.65 (1H， m), 3.07-3.13 (1H, m) , 3, 27-3.35 (3H， m) , 3.55 (2H , t, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t， J=4.5 Hz), 4.02-4.18 (4H, m) , 6.87 (1H， d, J=8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.36-7.46 (4H, m)， 7.69 (1H, s).

参考例 1 3 3 ■ ( 2 E) - 3 - [4 - [ 3一（ァセトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] — 4，一（ 2—ブトキシェトキシ) — 1， 1 ' -ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸 tert—ブチル（ 7 5 0 mg) を酢酸ェチル（7. 5m l ) に溶かした後、 4N塩酸一酢酸ェチル溶液（1 1 m l ) を加え、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサン—ジイソプロピルエーテルで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 - [ 3 - (ァセトキシメチル）ピ口リジン— 1—ィル] — 4 ' 一（2—ブトキシエトキシ） — 1， 1 ' —ビフエニル一 3 -ィル] 一 2—メチルアクリル酸 (54 2mg) を得た。

m.p. 109.5-111.0 V.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=6.9 Hz), 1.33-1.46 (2H, m) , 1.56-1.8 ' 0 (3H, m)， 2.00-2.20 (7H, m) , 2.55-2.70 (1H, in), 3.10-3.15 (1H, m) , 3.29-3.35 (3H， m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.04-4.17 (4H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J-2.1 Hz), 7.41- 7.47 (3H， m), 7.93 (1H， s) .

元素分析 C₂₉H₃₇N0₆Calcd. C, 70.28 ； H, 7.52 ； N, 2.83 ： Found C, 70.03 ； H, 7. 51 ； , 2.72.

参考例 1 34

1—ベンジルピロリジン一 3—カルボン酸メチルのメタノール（5 0m l ) — 1 N塩酸（1 6. 9 m l ) 溶液にパラジウムカーボン（1 0 %、 1. 8 g ) を加えた後、水素雰囲気下で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。トルエンを加えて再度減圧下で溶媒を留去して、黄色の油状物としてピロリジン一 3—力ルポン酸メチル塩酸塩（2. 7 1 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, DMS0-d₆) δ 1.95-2.25 (2Η, m)， 3.11-3.45 (5H, m) , 3.66 (3H, s )， 9.23 (2H, br).

' 参考例 1 3 5 5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド（2. 1 2 g) 、ピロリジン一 3—力ルポン酸メチル塩酸塩（2. 6 g) 、炭酸力リウム（3. 6 3 g) の DMF (4 0m l ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 8 0°Cで終夜撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー'（へキサン：酢酸ェチル = 1

6 ： 1—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で分離精製し、黄色の油状物として 1一（4 一ブロモ— 2—ホルミルフエニル）ピロリジン一 3—カルボン酸メチル（8 1 6mg) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) <5 2.26-2.33 (2H, m), 3.15-3.24 (1H, m)， 3.33-3.41 (1H , m), 3.47-3.58 (3H, m) , 3.73 (3H, s)， 6.75 (1H, d, 9.0 Hz), 7.46 (1H, dd， J=9.0， 2.4 Hz), 7.80 (1H， d， J=2.4 Hz), 10.01 (1H, s).

参考例 1 3 6

1— (4一ブロモ— 2—ホルミルフエニル）ピロリジン一 3—カルポン酸メチル（ 8 0

0 mg) 、 2—（トリフエニルホスホラニリデン）プロパン酸 tert—ブチル（1. 34 g ) のトルエン（2 0m l ) 溶液を窒素雰囲気下で 6時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) で精製し黄色の油状物として 1一 [4—ブロモ一 2— [ ( 1 E) 一 3—tert—ブトキシ一 2—メチルー 3 一ォキソプロパー 1ーェニル] フエニル] ピロリジン— 3—力ルポン酸メチル（5 8 Omg) を得た。

'Η-丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 1.53 (9Η, s)， 1.95 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.17-2.24 (2H ， m), 3.10-3.15 (1H， m)， 3.21-3.29 (2H, m), 3.41 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.71 (3H, s), 6.69 (1H, d， J=8.7 Hz), 7.24-7.30 (2H, m)， 7.53 (1H， s) .

参考例 1 3 7

1一 [4一プロモー 2— [ ( 1 E) — 3—tert—ブトキシ— 2—メチル— 3—ォキソプロパー 1ーェニル] フエニル] ピロリジン— 3—力ルボン酸メチル（5 5 Omg)

、 4- (2一ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（402mg) 、炭酸力リウム（4

6 6 mg) のトルエン（1 5m l ) 、エタノール（1. 5m l ) 、水（1. 5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（7 5mg) を加えて 5時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 8 : 1—へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製し、黄色の油状物として 1— [4' 一（2—ブトキシェトキシ）— 3— [ ( 1 E) — 3— tert—ブトキシ一 2 —メチルー 3—ォキソプロパー 1ーェニル] 一 1， 1ーピフエニル一 4一ィル] ピロリジン一 3—力ルボン酸メチル（409mg) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃ ) 6 0.93 (3H, t， J=7.2 Hz), 1.33-1.45 (2H, m)， 1.51-1.6 5 (11H, m), 2.02 (3H, d, J=l.2 Hz), 2.19-2.26 (2H， m) , 3.10-3.20 (1H, m)， 3.2 5-3.35 (2H, m), 3. 8 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.72 (3H， s)， 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.15 (2H, t, J-4.5 Hz), 6.89 (1H, d, J-8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35-7.46 (4H, m) , 7.68 (1H， s).参考例 1 3 8

1一 [4 ' 一（2—ブトキシェトキシ）— 3— [ ( 1 E) 一 3—tert—ブトキシー 2— メチル— 3—ォキソプロパー 1—ェニル] 一 1， 1 -ビフエ二ルー 4一ィル] ピロリジン— 3 _カルボン酸メチル（4 0 Omg) を酢酸ェチル（4m l ) に溶かした後、 4 N塩酸—酢酸ェチル溶液（？ m l ) を加え、窒素雰囲気下、 4時間撹拌した。 0でにおいて水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' — (2—ブトキシェトキシ）— 4一 [3—（メトキシカルポニル）ピロリジン一 1一ィル] 一 1 , 1，ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2— メチルアクリル酸（ 2 7 3 mg) を得た。

in. p. 140.0-141.0 °C. ¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t， ,J=7.2 Hz), 1.33-1.45 (2H, m) , 1.50-1.7 0 (2H, m), 2.10 (3H, d, J=l.2 Hz), 2.20-2.28 (2H, m), 3.10-3.25 (1H, in), 3.2 8-3.40 (2H, m)， 3.46-3.50 (2H, m), 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.80

(2H, t, J-4.5 Hz), 4.16 (2H， t, J=4.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.38-7.47 (4H, m) , 7.91 (1H， s).

元素分析 C₂₈H₃₅N0₆Calcd. C, 69.83 ； H， 7.33 ； N, 2.91 ： Found C， 69.76 ； H, 7. 45 ； N, 2.64.

参考例 1 39

1一べンジルー 3， 4ジメチルピロリジン（9.0 g) のメタノール（1 00m l ) - 1 N诲酸（48.9m l ) 溶液にパラジウムカーボン（1 0 %、 4.5 g) を加えた後、水素雰囲気下で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。トルェンを加えて再度減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をへキサンで洗い、薄い赤色の結晶として 3, 4—ジメチルピロリジン塩酸塩（5.93 g) を得た。

'Η -丽 R '(300MHz， D S0-d₆) δ 0.90 (6H， d, J = 3.4 Hz), 2.22-2.31 (2H， m) , 2.73-2 .82 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m) , 9.32 (2H， br).

参考例 140 '

5—ブロモー 2—フルォ口べンズアルデヒド ( 2.5 g) 、 3， 4—ジメチルピロリジン塩酸塩（2. 5 1 g) 、炭酸ナトリウム（3.59 g) の DMSO (50m l—水（ 2 5m l ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 8 Otで 4時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 0 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) で分離精製し、褐色の油状物として 5—ブロモ一 2— (3, 4-ジメチルピロリジン一 1一ィル) ベンズアルデヒド（2.84 g) を得た。

'H-NMR (300MHz, CDC1₃) <5 0.99 (6H, d， J=6.9 Hz), 2.35-2. 0 (2H， m), 3.06-3.1 1 (2H, n , 3.44-3.49 (2H， m) , 6.66 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J=9.0, 2. 7 Hz), 7.78 (1H, d， J=2.7 Hz), 10.00 (1H, s) .

参考例 1 4 1

水素化ナトリウム（5 5 Omg) のトルエン（3 0m l ) 懸濁液に 2—ホスホノプロピオン酸トリェチル（2. 6 6m l ) のトルエン（2 0m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 5—プロモー 2— (3 , 4 - ジメチルピロリジン一 1一ィル) ベンズアルデヒド (2. 7 g) のトルエン ( 3 0m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴を外した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗つて硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1→へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1 ) で精製し黄色の油状物として (2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— (3, 4 -ジメチルピロリジン一 1 一ィル）フエニル] 一 2—メチルァクリル酸ェチル ( 3.4 8 g) を得た。

]H-醒 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.95 (6Η, d， 7=6.6 Hz), 1.34 (3H, t， J=6.9 Hz), 1.9 5 (3H, d， J=1.5 Hz), 2.23-2.32 (2H, m), 2.90-2.95 (2H， m) , 3.30-3.35 (2H, m)， 4.26 (2H, q, J-6.9 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.67 (1H, s).

参考例 1 42 '

(2 E) — 3— [ 5—ブロモ一 2— ( 3， 4—ジメチルピロリジン一 1一ィル) フエ二ル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（3. 3 5 g) 、 4一 (2—ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（2. 8 3 g) 、炭酸カリウム（3. 2 9 g) のトルエン（5 0m l ) 、エタノール（5m l ) 、水（5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 5 3 0mg) を加えて 5時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→へキサン：'酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で精製した。得られた残渣をへキサンで洗って黄色の結晶として（2 E ) 一 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4— (3 , 4—ジメチルピロリジン一 1 —ィル）一 1， 1 ' 一ビフエニル— 3—ィル] 一 2ーメチルァクリル酸ェチル'（ 1. 7 7 g) を得た。 '

m.p. 67.0-69.0 °C.

'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.88-0.98 (9H, m), 1.32-1.45 (5H, m) , 1.55-1.65 (2H , m), 2.02 (3H, d, J = l.2 Hz), 2.22-2.35 (2H, m) , 2.98-3.03 (2H, m)， 3/37-3.42

(2H, m), 3.54 (2H, t, J=6.9 Hz)， 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.14 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.79 (1H, d， J=8.4 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz)_f， 7.30 (1H, d， J=2.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.43 (2H， d, J=8.7 Hz), 7.81 (1H, s).

元素分析 C₃。H₄₁N0₄Calcd. C, 75.12 ； H, 8.62 ； N, 2.92 ： Found C， 74.83 ； H, 8. 33 ； N, 2.77.

参考例 1 4 3

(2 E) — 3— [4 ' - (2一ブ卜キシェ卜キシ) 一 4一（3， 4ージメチルピロリジン— 1一ィル）一 1， 1， —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（ 1. 04 g) を THF (3 5m l ) —メタノール（3 5m l ) に溶かした後、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（8. 7m 1 ) を加え、 9 0°Cで 3時間撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4ー（3 , 4ージメチルピロリジン— 1—ィル）— 1 , 1，一ビフエニル一 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸（0. 9 7 g) を得た。

m.p. 126.3-128.3 V.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.87-0.99 (9Η, m) , 1.33-1.45 (2Η, m), 1.56-1.65 (2Η , m), 2.05 (3Η, d， J = 1.2 Hz), 2.27-2.37 (2H, m)， 3.00-3.05 (2H， m) , 3.40-3.45 (2H, m), 3.55 (2H, t， J=6.9 Hz)， 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.83 (1H， d, J=7.2 Hz), 6.97 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = l.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J-7.2, 1.8 Hz), 7.44 (2H， d, J=8.7 Hz), 7.97 (1H, s) .

元素分析 C₂₈H₃₇N0₄Calcd. C, 74.47 ； H, 8. 6 ； N， 3.10 ： Found C, 74.32 ； H, 8. 44 ； N， 2.87.

参考例 1 44

5—ブロモ— 2—ヒドロキシニコチン酸（4 0 g) に塩化チォニル（ 2 0 0 m l ) を 0^において滴下した。次いで DMF ( 1 2. 5m l ) を 0 °Cにおいて滴下した後、 2 時間還流した。室温に戻した後、減圧下で過剰の塩化チォニルを留去した。得られた残渣にメタノール（4 5 0m l ) を 0°Cにおいて滴下した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 0°Cにおいて加えて中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、無色の結晶として 5—ブロモ一 2—クロ口ニコチン酸メチル（3 9. 5 g) を得た。

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 3.97 (3Η, s), 8. 8 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.4 Hz). , 元素分析 C₇H₅N0₂ClBr Calcd. C, 33.57 ； H, 2.01 ； N， 5.59 ： Found C， 33.53

； H, 2.21 ； N， 5.66.

参考例 1 4 5

水素化ナトリウム（6 0 %油状物、 48mg) の DMF (5m l ) 懸濁液にピロリジン（0. 1 m l ) を 0°Cにおいて加えた後、窒素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。次いで 5—ブロモー 2—クロ口ニコチン酸メチル（l O Omg) の DMF (5m l ) 溶液を、窒素雰囲気下、 0でにおいて滴下した後、 7 5°Cで終夜撹拌した。室温に戻した後、 0. 1 N塩酸を加えて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、得られた残渣をへキサンで洗って、無色の結晶として、 5—ブロモー 2—ピロリジン— 1 一ィルニコチン酸（ 6 7 mg) を得た。

'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃) (5 2.01-2.11 (4H, m) , 3.38-3, 43 (4H， m) , 8.35 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.4 Hz).

元素分析 C^H, ,N₂0₂ Br Calcd. C, 44.30 ； H, 4.09 ； N， 10.33 ： Found C， 44.34 ； H, 4.06 ； N, 10.29.

参考例 1 4 6

5—プロモー 2—ピロリジン一 1ーィルニコチン酸（ 8 0 0 mg) 、 N, O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（ 3 7 5 mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（5 8 8 m'g) の DMF (2 0m l ) 溶液にトリエチルァミン（0. 54m l ) 、と触媒量の 4一（N， N—ジメチルァミノ）ピリジンを加えた後、 1—ェチル— 3 ― (3—ジメチルァミノプロピル）一カルポジイミド塩酸塩（ 7 3 6 mg) を加え窒素雰囲気下で終夜攪拌した。水を加えた後酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、へキサン—酢酸ェチルから再結晶して、無色の結晶として 5—プロモー N—メトキシー N—メチル一 2—ピロリジン— 1ーィルニコチンアミド（8 1 2mg) を得た。

m.p. 94.0-96.0 °C.

¹ H-N R (300MHz, CDC1₃) δ 1.91-1.96 (4H, m)， 3.29 (3H, s), 3.37-3.41 (4H， m) , 3.57 (3H, br), 7.49 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.17 (1H, d， J=2.4 Hz).

元素分析 C, ₂H, ₆N₃0₂ Br Calcd. C， 45.87 ； H， 5.13 ； N， 13.37 ： Found C, 45.83 ； H, 5.07 ； N, 13. 2.

'参考例 1 4 7 '

水素化リチウムアルミニウム（74. 2mg) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液に 5—ブロモー N—メトキシー N—メチルー 2—ピロリジン— 1—ィルニコチンアミド（6 1 5mg) のテトラヒドロフラン（1 0m l ) 溶液を窒素雰囲気下、 0でにおいて滴下した後室温に戻して 3 0分撹拌した。 0°Cにおいて、水（0. 0 8m l ) 、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液（0. 0 8m l ) 、水（0. 2 4m l ) を順に加えた後、室温に戻して終夜撹拌した。硫酸マグネシウムを加えた後、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去して黄色の油状物として、 5—プロモー 2—ピロリジン一 1一ィルニコチンアルデヒド（4 7 0mg) を得た。

¹ H-N R (300MHz, CDC1₃) δ 1.96-2.01 (4Η, m) , 3.50-3.54 (4H, m) , 8.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.30 (1H, d, 1=2.4 Hz), 9.95 (1H， s) .

参考例 1 48

5—ブロモー 2—ピロリジン一 1—ィルニコチンアルデヒド (4 5 Omg) 、 4— ( 2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（ 54 5mg) 、炭酸カリウム（ 6 3 4mg ) のトルエン（2 0m l ) 、エタノール（2m l ) 、水（2m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（1

0 2mg) を加えて 7時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9

： 1→へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、へキサン：酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 5— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—ピロリジン— 1—ィルニコチンアルデヒド（ 5 5 8 mg) を得た。

'H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t， J=7.5 Hz), 1.33-1.47 (2H, m) , 1.55 - 1.6 6 (2H， m), 1.99-2.05 (4H, m)， 3.51-3.62 (6H, m)， 3.81 (2H, t， J=5.1 Hz), 4.15 (2H， t, J=5.1 Hz), 7.01 (2H, d, J-9.0 Hz), 7.46 (2H， d, J=9.0 Hz)， 8.11 (1H, d, J-2. Hz), 8.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.11 (1H, s).

元素分析 C₂₂H₂₈N₂0₃ Calcd. C， 71.71 ； H， 7.66 ； N, 7.60 ： Found C， 71.63 ； H, 7.71 ； N, 7.42.

参考例 1 4 9

水素化ナトリウム（4 2mg) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液にジェチルホスホノ酢酸ェチル（0. 1 8 9m l ) のトルエン（1 0m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 5— [4—（2—プトキシェトキシ）フエニル] 一 2—ピロリジン一 1ーィルニコチンアルデヒド (2 7 Omg) のトルェン（1 0m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴をはずした後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 3 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、黄色の油状物として（2 E)— 3— [ 5— [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—ピロリジン一 1ーィルピリジン一 3—ィル] アクリル酸ェチル (2 2 9 mg) を得た。

'Η-丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2 Hz), 0.96-1.43 (5H， m), 1.51-1.6 4 (2H, m), 1.92-1.97 (4H, m), 3.53-3.63 (6H, m)， 3.81 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.26 (2H， q, J=7.2 Hz), 6.23 (1H, d， J = 15.6 Hz), 6.99 (2H ， d, J=8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J-8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=l.8 Hz), 8.01 (1H， d, J=15.6 Hz), 8.37 (1H, d， J=l.8 Hz).

参考例 1 5 0

(2 E)— 3— [ 5— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2—ピロリジン一 1 ーィルピリジン— 3—ィル] ァクリル酸ェチル ( 2 1 5mg) を THF (6m l ) 一メタノール（6m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（2. 0m l ) を加え、 9 0°Cで 3時間撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E)— 3— [ 5— [ 4—（ 2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—ピロリジン一 1ーィルピリジンー 3—ィル] アクリル酸（2 0 Omg) を得た。

m. p. 162.5-164.5 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H， t, J-7.2 Hz), 1.35-1.47 (2H, m) , 1.52-1.7 0 (2H， m), 1.93-1.98 (4H, m), 3.55 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.58-3.63 (4H， m) , 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6,24 (1H, d， J=15.6 Hz), 7.00 (2H ， d， J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J-8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.4 Hz).

元素分析 C₂₄H₃。N₂0₄ Calcd. C, 70.22 ； H, 7.37 ； N， 6.82 ： Found C, 69.97 ； H, 7.22 ； N, 6.61.

参考例 1 5 1

水素化ナトリウム（42mg) のトルエン（1 0m l ) 懸濁液に 2—ホスホノプロピオン酸トリェチル（0. 2 04m l ) のトルエン（1 Om l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 5— [4—（2—ブトキシェトキシ）フエニル] 一 2—ピロリジン一 1ーィルニコチンアルデヒド (2 7 Omg) のトルエン（1 0m l ) 溶液を 0で、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴を外した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で精製し緑色の油状物として（2 E)— 3— [ 5— [4一（2—ブトキシエトキシ）フェニル] 一 2—ピロリジン一 1—ィルピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸ェチル（2 7 5 mg) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=8.1 Hz), 1.33-1.50 (5H, in), 1.55 - 1.6 5 (2H, m), 1.84-1.94 (4H， m)， 1.99 (3H, d， J=l.5 Hz), 3.47-3.57 (6H, m), 3.80 (2H， t, J=4.5 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.28 (2H, q， J=6.9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz)， 7.41 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.50 (1H， d, 1=2 A Hz), 7.77 (1H, s), 8.33 (1H, d, J-2.4 Hz).

参考例 1 5 2

(2 E)— 3— [5— [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—ピロリジン一 1 ーィルピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸ェチル（2'6 5mg) を THF (7m l )'—メタノール（7m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（2. 3 4m l ) を加え、 9 0°Cで 3時間撹拌した。 0 °Cにおいて水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) - 3— [ 5一 [4 - (2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—ピロリジン一 1ーィルピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（1 8 4mg) を得た。

m.p. 106.0-107.0

¹ H-N R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.56-1.6

5 (2H, m), 1.91-1.95 (4H, m)， 2.02 (3H， d,' J = 1.2 Hz), 3.50-3.57 (6H, m) , 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.99 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.42 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.53 (1H, d， J=1.8 Hz), 7.90 (1H, s), 8.35 (1H， d, J=l.8 Hz). 元素分析 C₂₅H₃₂N₂0₄ Calcd. C, 70.73 ； H， 7.60 ； N， 6.60 ： Found C, 70.65 ； H, 7.86 ； N, 6.42.

参考例 1 5 3

塩化カルシウム ( 3 3. 6 g) のエタノール ( 2 5 0 m l ) ーテトラヒドロフラン（2 5 0m l ) 懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（2 3. 0 g) を、 0 において少しずつ加えた。塩化カルシウム管をつけて 0°Cで 1時間撹拌した後、 5—プロモー 2—クロ口ニコチン酸メチル（1 9. 0 g) を加えて、そのまま 0°Cで終夜撹拌した。 0でにおいて 2. 5 N塩酸で酸性にした後、室温に戻して 1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製し、無色の結晶として、（5-ブロモ -2-クロ口ピリジン - 3 -ィル）メタノール（1 5. 0 g) を得た。

m.p. 86.7-87.5 °C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 4.77 (2H, s)， 8.04 (1H, d, J=2. Hz), 8.36 (1H, d, J-2.4 Hz). 元素分析 C₆H₅N0ClBr Calcd. C， 32.39 ； H, 2.27 ； N, 6.30 ： Found C， 32.38 ； H, 2.24 ； N, 6.28.

参考例 1 5 4

塩化ォキサリル（1. 9 8m l ) のジクロロメタン（2 0m l ) 溶液に DM S〇（3. 4 5 m l ) のジクロロメタン（3 0m l ) 溶液を窒素雰囲気下、一 7 8°Cにおいて滴下した。そのまま 1 0分撹拌した後 5-プロモ -2-クロ口ピリジン- 3-ィル）メタノ一ル（3. 6 g) のジクロロメタン（3 5 m l ) 溶液を滴下した。そのまま 1 0分撹拌した後、 .トリェチルァミン（1 3. 5m l ) を滴下した。そのまま 1 0分撹拌した後、室温に戻して 1時間撹拌した。反応液に水を加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で精製し、無色の結晶として 5—ブロモ一 2—クロ口ニコチンアルデヒド（3.4 g) を得た。

in. p. 88.0-89.0 °C. ,

'Η-丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 8.33 (1H， d， J-2.7 Hz), 8.67 (1H, d, J=2.7 Hz), 10. 38 (1H, s).

元素分析 C₆H₃N0ClBr Calcd. C， 32.69 ； H， 1.37 ； N, 6.35 ： Found C, 32.51 ； H, 1.33 ； N， 6.18.

参考例 1 5 5

5—ブロモー 2—クロロニコチンアルデヒド ( 1. 2 g) 、 3一メチルピロリジン ( 9 2 8 mg) 、炭酸ナトリウム（1. 1 6 g) の DMS O (40m l ) —水（2 0m l ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 7 5でで 2時間撹拌した。室温に戻した後水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で分離精製し、得られた固体をへキサンで洗って黄色の結晶として 5—プロモー 2— (3—メチルピロリジン— 1—ィル）ニコチンアルデヒド（7 6 1mg) を得た。 m.p. 72.0-73.0 °C. ¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) 6 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.53-1.67 (1H, m) , 2.07-2.1 6 (1H, m), 2.28-2.41 (1H, m) , 3, 17-3.24 (1H, m) , 3.46-3.56 (2H, m)， 3.61-3.70

(1H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2. Hz), 9.96 (1H, s) .

元素分析 C H, ₃N₂OBr Calcd. C, 49.09 ； H， 4.87 ； N, 10.41 ： Found C， 49.07 ； H , 4.88 ; N, 10.29.

参考例 1 56 ·

水素化ナトリウム（1 5 5mg) のトルエン（1 Om l ) 懸濁液に 2—ホスホノプロピオン酸トリェチル（0. 7 6m l ) のトルエン（1 Om l ) 溶液を 0 、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 5—ブロモ— 2—（3—メチルピロリジン一 1一ィル）ニコチンアルデヒド（7 3 Omg) のトルエン ( 1 0m l ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴を外した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し黄色の油状物として（2 E)— 3— [ 5—プロモー 2—（3—メチルピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（ 9 1 4 m g ) を得た。

'Η -画 R (300MHz, CDC1₃) δ 1.07 (3Η, d, J=6.6 Hz), 1.34 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.4 5-1.62 (1H, n , 1.94 (3H, d， J=l.5 Hz), 1.96—2.08 (1H, m) , 2.20-2.35 (1H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 3.42-3.55 (3H, m) , 4.26 (2H, q， J=6.9 Hz), 7.37 (1H， d， J =2.4 Hz), 7.60 (1H， s) , 8.10 (1H, d, J=2.4 Hz).

参考例 1 5 7

(2 E)— 3— [ 5—ブロモ一 2— (3—メチルピロリジン一 1—ィル）ピリジン— 3— ィル] ― 2—メチルアクリル酸ェチル（8 8 0mg) 、 4— (2—ブトキシエトキシ ) フエニルホウ酸（7 7 4mg) 、炭酸カリウム（8 9 8mg) のトルエン（1 5m 1 ) 、エタノール（ 1. 5m 1 ) 、水（1. 5m 1 ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（1 44mg) を加えて 5時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、緑色の油状物として（2 E)— 3— [ 5— [4一（ 2—ブトキシェトキシ）フエニル] 一 2— (3—メチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン — 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル（ 9 7 0mg) を得た。

'Η -匪 R (300MHz, CDC1₃) 6 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.10 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.3 2-1.65 (8H, m)， 1.98-2.10 (4H, m) , 2.20-2.40 (1H, in), 3.09-3.16 (1H， m) , 3.4 7-3.63 (5H, m), 3.79 (2H, t， J-4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.5 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (2H， d, J-8.7 Hz), 7.48 (1H， d， J=2.4 Hz), 7.75 (1H, s)， 8.31 (1H, d, J=2.4 Hz).

参考例 1 5 8

(2 E)— 3— [ 5一 [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル] 一 2—（3—メチルピロリジン— 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] - 2ーメチルァクリル酸ェチル (9 5 Omg ) を THF (3 2m l ) 一メタノール (3 2m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（8. 1 4m l ) を加え、 9 0°Cで 3時間撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル）で精製した。得られた固体をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E)— 3— [5— [4—（2—ブトキシエトキシ）フェニル] 一 2—（ 3—メチルピロリジン一 1—ィル）ピリジン— 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（ 7 5 8 mg) を得た。

in. p. 106.5-108.5 °C.

'Η -丽 R (300MHz, CDCI3) δ 0.93 (3H， t， J=7.5 Hz), 1.11 (3H, d， J=6.6 Hz), 1.3 3-1.46 (2H， m) , 1.51-1.66 (3H, m) , 1.95-2.10 (4H, m) , 2.22-2.40 (1H， m), 3.1 2-3.18 (1H, m)， 3.50-3.64 (5H, m) , 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t， J=4.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (2H， d， J=8.7 Hz), 7.53 (1H, d， J-2.4 Hz), 7.90 (1H, s), 8.35 (1H, d, J-2.4 Hz).

元素分析 C₂₆H₃₄N₂0₄Calcd. C, 71.21 ； H, 7.81 ； N, 6.39 ： Found C, 71.07 ； H, 7.74 ； N, 6.13.

参考例 1 5 9

5—プロモ— 2—クロ口ニコチンアルデヒド（1. 5 g) 、 3—ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩（ 1. 8 7 g ) 、炭酸ナトリウム（1. 8 g) の DMS〇 (4 5m l ) 一水（2 2. 5m l ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 7 5 °Cで 2時間加熱した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1—酢酸ェチル）で分離精製し、得られた固体をへキサンで洗い黄色の結晶として 5—プロモー 2— [3— （ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] ニコチンアルデヒド（ 1. 6 7 g) を得た。

m.p. 84.0-85.5 °C.

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.47-1.60 (1H， m) , 1.78-1.90 (1H, m) , 2.08-2.20 (1H ,， m), 2.49-2.59 (1H， m), 3.42-3.74 (6H, m)， 8.02 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.96 (1H, s). .

元素分析 ,Η, ₃N₂0₂ BrCalcd. C, 46.33 ； H， 4.60 ； N， 9.82 ： Found C, 46.50 ； H, 4.57 ； N， 9.74.

参考例 1 6 0

5—ブロモ— 2— [ 3一 (ヒドロキシメチル) ピロリジン一 1一ィル] ニコチンアルデヒド（ 1. 7 5 g) のピリジン（1 0m l ) 溶液に無水酢酸（2. 3 2m l ) を窒素雰囲気下、 0°Cにおいて滴下した。室温に戻して 3時間撹拌した後、 0°Cで水を加え、さらに炭酸ナトリウムを加えて中和した。酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗い減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、黄色の油状物として酢酸 [ 1— (5—プロモー 3—ホルミルピリジン一 2—ィル）ピロリジン一 3—ィル] メチル（1. 7 6 g) を得た。

'Η -醒 R (300MHz, CDC1₃) δ 1.74-1.86 (1Η, ra) , 2.07 (3H, s)， 2.12-2,.17 (ΙΗ' ra) , 2.60-2.70 (1H, m), 3.38-3.45 (1H， m)， 3.50-3.70 (3H, m) , 4.02-4.21 (2H， m)， 8.02 (1H, d, J = l.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = l.8 Hz), 9.95 (1H, s).

参考例 1 6 1

酢酸 [ 1— (5—プロモー 3—ホルミルピリジン— 2—ィル）ピロリジン一 3—ィル] メチル（1. 6 g) 、 2—（トリフエニルホスホラニリデン）プロ,パン酸 tert—プチル（ 2.48 g) のトルエン（5 0m l ) 溶液を窒素雰囲気下、 3時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 5 ： 1→へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し黄色の油状物として（2 E)— 3— [2— [3—（ァセトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] - 5一ブロモピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸 t e r t—ブチル（ 1.44 g) を得た。

¹ H-N R (300MHz, CDC1₃) δ 1.53 (9Η, s), 1.67-1.76 (1Η, m) , 1.90 (3H, d, J=1.5 Hz), 2.00-2.10 (4H, m) , 2.52-2.61 (1H, m)， 3.25-3.31 (1H, ra) , 3.45-3.50 (2H, m), 3.55-3.61 (1H, m)， 4.00-4.15 (2H， m), 7.38 (1H， d, J=3.0 Hz), 7.48 (1H， s)， 8.10 (1H, d, J=3.0 Hz). ' ·

参考例 1 6 2

(2 E)— 3— [2— [ 3—（ァセトキシメチル）ピロリジン— 1一ィル] 一 5—ブロモピリジン— 3—ィル] - 2ーメチルァクリル酸 t e r t 一ブチル ( 1.4 g) 、 4一 ( 2一ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（9 8 6 mg) 、炭酸力リウム（ 1. 1 5 g) のトルエン（2 5m l ) 、エタノール（2. 5m l ) 、水（2. 5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム ( 1 84mg) を加えて 6時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル 3 ： 1 ) で精製し、黄色の油状物として（2 E)— 3— [2— [ 3― (ァセトキシメチル）ピロリジン一 1一ィル] 一 5— [4—（2—ブトキシエトキシ）フエニル] ピリジン— 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸 t e r t一ブチル（ 1.4 1 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.30 - 1.80 (14H, m)， 1.95 (3 H， d， J = l.5 Hz), 2.00-2.20 (4H, m), 2.50-2.65 (1H, m)， 3.34-3.40 (1H， m) , 3.5 3-3.57 (4H, m)， 3.63-3.69 (1H， m), 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.03-4.18 (4H， m) , 6.99 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.41 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.51 (1H， d, J=2.1 Hz), 7.64 (1H， s), 8.32 (1H, d， J=2.1 Hz).

参考例 1 6 3

(2 E)- 3 - [2— [ 3 - (ァセトキシメチル）ピロリジン— 1—ィル] — 5— [4 - ( 2—ブトキシエトキシ）フエニル] ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸 t e r t—ブチル（ 1. 2 5 g) を酢酸ェチル（ 1 7m 1 ) に溶かした後、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液（1 7m l ) を加え、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、炭酸カリウム（4. 7 g) を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウム乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル）で精製した。得られた個体をへキサン—ジイソプロピルエーテルで洗い黄色の結晶として（2 E)_ 3— [ 2 - [ 3—（ァセトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル] — 5 - [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] ピリジン— 3—ィル] 一 2—メチルァクリル酸（8 2 3 mg) を得た。

m.p. 82.2-84.2 V.

1 H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H， t， 1=1.2 Hz), 1.33-1.45 (2H, m)， 1.50-1.8 0 (3H, in), 2.02-2.17 (7H, m) , 2.50-2.67 (1H， m) , 3.35-3.41 (1H， m)， 3.49-3.59 (4H, m), 3.63-3.69 (1H, m) , 3.81 (2H, t， J=4.8 Hz), 4.04-4.17 (4H, m) , 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.87 (1H, s)， 8.35 (1H, d, J = l.5 Hz).

元素分析 C₂₈H₃₆N₂0₆ Calcd. C， 67.72 ； H, 7.31 ； , 5.64 ： Found C, 67.64 ； H, 7.26 ； N, 5.48.

参考例 1 64

5—プロモ一 2—クロ口ニコチンアルデヒド（1. 5 g) 、 3, 4—ジメチルピロリジン塩酸塩（ 1. 8 5 g) 、炭酸ナトリウム（1. 8 g) の DMS O (4 5m l—水（2 2. 5m l ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 8 0°Cで 3時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で分離精製し、得られた残渣をへキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 5—プロモー 2—（3， 4 ージメチルピロリジン一 1一ィル）ニコチンアルデヒド ( 1. 5 6 g) を得た。

m.p. 98.5-99.5 で.

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.98 (6Η, d, 6.6 Hz), 2.31-2.41 (2H, m), 3.22-3.28

(2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 8.00 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.29 (1H， d, J=2.4 Hz), 9.95 (1H, s).

元素分析 C, ₂H, ₅N₂OBr Calcd. C, 50.90 ； H, 5.34 ； N, 9.89 : Found C, 50.93 ； H, 5.35 ； N, 9.82.

参考例 1 6 5

水素化ナトリウム（3 0 3mg) のトルエン（2 0m l ) 懸濁液に 2—ホスホノプロピオン酸トリェチル（1.48m l ) のトルエン（2 0m l ) 溶液を 0で、窒素雰囲気下において滴下した後、そのまま 1時間撹拌した。次いで 5 ブロモー 2—（3， 4— ' ジメチルピロリジン一 1一ィル）ニコチンアルデヒド（1. 5 g) のトルエン（2 0m 1 ) 溶液を 0°C、窒素雰囲気下において滴下した後 3時間還流した。油浴を外した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1→へキサン：酢酸ェ,チル = 1 ： 1) で精製し黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—ブロモ一 2— (3 , 4—ジメチルピロリジン— 1—ィル）ピリジン— 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸ェチル（1. 94 g) を得た

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 0.94 (6Η, d， J-6.6 Hz), 1.34 (3H, t, 1=1.2 Hz), 1.93 (3H, d， J=1.5 Hz), 2.20-2.30 (2H， m) , 3.11-3.17 (2H, m) , 3.48-3.54 (2H， m), 4.26 (2H, q， J=7.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.60 (1H, s), 8.09 (1H, d， J=2.1 Hz).

参考例 1 6 6

(2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— (3， 4—ジメチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン — 3 -ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル ( 1. 9 g) 、 4一 ( 2—ブトキシェ卜キシ）フエニルホウ酸（1. 6 g) 、炭酸カリウム（1. 8 7 g) のトルエン（3 0m l ) 、エタノール（3m l ) 、水（3m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム ( 3 0 Omg) を加えて 5時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製し、黄色の油状物として（2 E) — 3— [ 5— [4一（2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2—（3， 4ージメチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] — 2—メチルァクリル酸ェチル（ 1. 9 2 g) を得た。

'Η -匪 R (300MHz, CDC1₃ ) (5 0.90-0.98 (9H, m) , 1.33-1.45 (5H, m) , 1.55-1.65 (2Η , η , 1.98 (3Η, d， 1 = 1.2 Hz), 2.22-2.37 (2Η, m)， 3.20-3.25 (2Η, m) , 3.53-3.62 (4H， m), 3.80 (2H, ί, J-4.8 Hz), 4.15 (2H, t, J-4.8 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, d， J-2.4 Hz), 7.76 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=2.4 Hz).

参考例 1 6 7

(2 E) 一 3— [ 5— [4—（2—ブトキシエトキシ）フエニル] — 2— (3, 4—ジメチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸ェチル ( 1 . 9 g) を THF (6 0m l ) —メタノール（6 0m l ) に溶かした後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 1 5. 8m 1 ) を加え、 9 0°Cで 4時間撹拌した。 0°Cにおいて水を加えた後、 1 N塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [ 5— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエニル ] 一 2— (3 , 4—ジメチルピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルアクリル酸（ 1. 5 1 g) を得た。

m.p. 90.0-92.0 °C.

'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.03 (6H, d, J-6.3 Hz), 1.33-1.45 (2H， m) , 1.56-1.66 (2H, m) , 2.03 (3H, d， J-l.2 Hz), 2.38-2.50 (2H， m), 3.52-3.60 (4H, m)， 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.85-4.00 (2H， m)， 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J-8.7 Hz), 7.75 (1H， s), 7.80 (1H， s), 8. 4 (1H, s) .

元素分析 C₂₇H₃₆N₂0₄ ·0.25H₂OCalcd. C， 70.95 ； H, 8.05 ； N, 6.13 ： Found C, 71.17 ； H， 7.67 ； N, 6.08.

参考例 1 6 8

ヒドラジン · 1水和物（9. 6 6 g) のエタノール（1 0 0m l ) 溶液に、室温でグリコール酸ェチル（ 2 0. 0 9 g) を反応系の温度を 1 0°C以下に保ちながらゆつくりと滴下した。室温で 4時間撹拌後、イソチォシアン酸プロピル（2 0m l ) を反応系の温度を 1 0°C以下に保ちながらゆつくりと滴下した。 4 0°Cで 6 4時間撹拌後、室温まで冷却し、氷水（5 0m l ) を加えた。 1 5分撹拌後、 5 N水酸化ナトリウム水溶液（4 0m l ) を加え、 6 0°Cで 4時間撹拌した。 0 °Cで濃塩酸を p Hが 6になるまで滴下し、析出した結晶をろ過によ )て除いた。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を水で洗浄し、無色の結晶として 3—ヒドロキシメチル— 5—メルカプト— 4—プロピル— 4 H— 1， 2, '4,—トリァゾール（2 3. 4 5 g) を得た。 9 0 %硝酸（1 8m l ) 及び水（2 6m l ) 混合物に亜硝酸ナトリウム（0 . 0 7 g) を加え、ついで 4 5 ^で 3—ヒドロキシメチルー 5—メルカプト一 4—プ口ピル一 4 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ル，（ 1 0 g) を 0. 5時間かけてゆっくりと加えた。室温まで冷却後、 0°Cで炭酸ナトリウムを pHが 7になるまでゆっくりと加えた。減圧下濃縮後、メタノールを加え析出物をろ過によって除いた。減圧下濃縮し、ジクロロメタンを加えて、析出物をろ過によって除き、ろ液を濃縮し粗生成物として 3—ヒドロキシメチルー 4—プロピル一 4H— 1， 2, 4—トリアゾール（5. 9 5 g) を得た。 3—ヒドロキシメチル— 4一プロピル一 4 H— 1， 2， 4一トリァゾ —ル（5. 9 5 g) に、 0でで塩化チォニル（40m l ) をゆっくりと加えた。 1時間加熱還流後、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、さらに濃縮した。残渣に酢酸ェチル及び少量のエタノールを加え、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を酢酸ェチルで洗浄し、淡黄色の結晶として 3—クロロメチルー 4一プロピル一 4 H — 1， 2, 4一トリァゾ一ル ·塩酸塩（ 5. 4 3 g) を得た。

m.p. 91-94 °C.

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) <50.80 (3H, t， J=7.3 Hz), 1.73-1.94 (2H, m) , 4.11 (2H, t， J=7.4 Hz), 5.10 (2H, s), 9.26 (1H, s).

IR (KBr) 3353, 1574, 1537, 1470, 1331, 1204, 1177, 957 cm'¹

元素分析 CeH, ,Ν₃(:ΐ₂ ·0.25H₂0 Calcd. C， 35.93 ； H, 5.78 ； N, 20.95 ： Found. C, 36.13 ； H, 5.77 ； N， 21.23.

参考例 1 6 9

アミノチオフエノ一ル（2. 9 g) 、トリェチルァミン（1 4. 2m l ) のテトラヒド口フラン（7 0m l ) 溶液に 3— (クロロメチル）一 4一プロピル一 4 H— 1， 2， 4 一トリアゾール塩酸塩（5. 0 g) のメタノール（3 0m l ) 溶液を 0Τ 窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して 4時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得ら' れた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル→メタノール：酢酸ェチル = 1 : 1 0) で精製し、褐色の油状物として 4一 [ [ (4一プロピル— 4H— 1， 2， 4—トリアゾ一ル— 3—ィル) メチル] スルファニル] ァニリン ( 5. 3 9 g) を得た。

1 H-N R (300MHz, CDC1₃) <5 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.77-1.90 (2H, m), 3.74 (2H , br)， 3.91 (2H, t， J=7.5 Hz), 4.08 (2H, s)， 6.56 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.12 (2H ， d， J=8.7 Hz), 8.06 (1H, s).

参考例 1 7 0

チォシアン酸カリウム（ 1 1 9. 2 g) 、ジヒドロキシアセトン二量体（ 7 3. 9 g ) 、プロピルアミン塩酸塩（ 1 0 0 g) の混合物を酢酸（8 9m l ) 、 1—ブタノール（ 5 9 0 m l ) の混合溶液に少しずつ加えた。室温で 1日撹拌した後、水（1 1 8 m l ) を加えて 3 0分撹拌した。析出した固体を濾取し、さらに水（1 8 0m l ) で 2回、へキサンで 1回洗った。得られた固体を減圧下で乾燥し、無色の結晶として 5 —ヒドロキシメチルー 2—メルカプト一 1一プロピルイミダゾ一ル（7 1. 2 g) を得た。

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.87 (3H， t， J=7.4 Hz), 1.61-1.79 (2H， m) , 3.91 (2H ， t, J=7.4 Hz), 4.32 (2H, s), 5.26 (1H, br)， 6.79 (1H， s), 11.95 (1H， s). 元素分析 C?!!, ₂N₂0S'0.25H₂0 Calcd. C， 47.57 ； H, 7.13 ； N， 15.85 ； Found. C， 4 7. 2 ； H, 6.94 ； N， 15.99.

参考例 1 7 1

5. OM硝酸（ 3 7 0 m l ) に亜硝酸ナトリウム（1. 1 4 g) を加えた後、 0 において 5—ヒドロキシメチルー 2一メルカプト一 1一プロピルイミダゾール (7 1. 0 g) を少しずつ加えた。室温に戻して 2時間攪拌した後、水（ 2 0 0.m l ) を加えた。 0°Cにおいて炭酸カリウムを加えて中和した後、減圧下で溶媒を留去した。エタノールを加えて不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にメタノ一ルー酢酸ェチルを加えた後、塩基性シリカゲルを加えた。この混合物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール一酢酸ェチル = 1 ： 8) によって精製し、得られた固体をイソプロピルエーテル一酢酸ェチルから再結晶して、褐色の結晶として 5—ヒドロキシメチルー 1—プロピルイミダゾ一ル（3 3. 6 g) を得た

¹ H-NMR (200MHz, CDC1₃) δ 0.96 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.76-1.94 (2H, m) , 3.97 (2H ， t， 1=1.2 Hz), 4.63 (2H, s)， 6.97 (1H, s)， 7.48 (1H， s).

参考例 1 72 .

5—ヒドロキシメチルー 1一プロピルイミダゾ一ル（33. 0 g) に塩化チォニル（

80m l ) を 0°Cにおいて少しずつ加えた後、窒素雰囲気下、 90°Cで 30分加熱した。室温に戻した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、メタノールに溶かして再度減圧下で溶媒を留去した。得られた固体を酢酸ェチルから再結晶して、無色の結晶として 5—クロロメチルー 1一プロピルイミダゾール塩酸塩（43. 8 g) を得た。

'H -画 R (200MHz, DM.S0-d₆ ) δ 0.92 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.84-1.95 (2H, m)， 4.18 ( 2H, t， J=7.2 Hz), 5.04 (2H， s), 7.82 (1H, s)， 9.24 (1H, s).

参考例 1 73

4一アミノチオフエノ一ル（2. 5 g) を水（2. 5m 1.) およびイソプロパノール (1 0m l ) に溶解し、トリェチルァミン（5. 5m 1 ) を加えた後、 — 1 5〜一 1 0°Cに冷却した。 5— (クロロメチル）一 1一プロピル— 1 H—イミダゾール塩酸塩 (3. 9 g) の水（2. 5m 1 ) 溶液を一 1 5〜一 1 0°Cで滴下し、同温度で 1時間撹拌した。イソプロパノールを減圧留去した後、メチルイソプチルケトン（2 5m l ) を加え、有機層を水で洗浄した。有機層に活性炭（0. l g) を加え、室温で 1 0 分間撹拌した。有機層を濃縮し、メチルイソプチルケトン（30m l ) に溶解した。別にジー P—トルオイル— （D) —酒石酸（7. 7 g) をトルエン（90m l ) 、メチルイソプチルケトン（6 0m l ) の混液に溶解し、水（3. 6m l ) を加えた。ついで上記のメチルイソプチルケトン溶液を 2時間かけてゆつくり滴下した。 1時間撹拌した後、 3 0 %過酸化水素水（6. 8 g) を加え、室温で 2 4時間撹拌した。メタノール（3 0m l ) を加え、 5 0°Cで 8時間撹拌した。水（3 0m l ) を加え、室温で 5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、 '水（3 0m l ) で洗浄して、（一） — 4 - { [ ( 1 —プロピル一 1 H—イミダゾール— 5—ィル) メチル]スルフィニル } フエニルァミン ·,ジ— P—トルオイル一 D—酒石酸塩 ·' 1水和物（7. 1 g) を得た。 m.p. 134-136 °C.

参考例 1 7 4

5—ブロモ— 2—フルォロベンズアルデヒド (3 0 Omg) 、ピロリジン一 3—ィル酢酸ェチル塩酸塩（40 1 mg) 、炭酸ナトリウム（3 3 0mg) の DMS O ( 1 0 m l ) —水（5m l ) 懸濁液を窒素雰囲気下、 9 0 °Cで 4時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で分離精製し、黄色の油状物として 5—ブロモー 2— [3— (2—エトキシ一 2—才キソェチル）ピ口リジン— 1—ィル]ベンズアルデヒド (4 5 5mg) を得た。

'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 1.27 (3Η, t， J=6.9 Hz), 1.69-1.79 (1H， m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.46-2.49 (2H, m) , 2.65-2.80 (1H， m) , 3.15-3..21 (1H, m), 3.30-3.60 ( 3H, m), 4.12-4.19 (2H, m) , 6.71 (1H, d， J=9.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J=9.0, 2.4 H z), 7.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.99 (1H, s).

参考例 1 7 5

5—ブロモー 2— [3— (2—エトキシー 2—ォキソェチル) ピロリジン一 1一ィル] ベンズアルデヒド（4. 3 g) 、 2—（トリフエニルホスホラニリデン）プロパン酸 tert 一ブチル（7.4 g) のトルエン（2 0 0m l ) 溶液を窒素雰囲気下で 8時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エヂル = 9 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 7： 3) で精製し褐色の油状物として（2 E) — 3— [ 5—プロモー 2— [3— (2—エトキシー 2 —ォキソェチル）ピロリジン一 1一ィル]フエニル] 一 2—メチルアクリル酸 tertプチル（2. 6 4 g) を得た。

¹ H-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1.26 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.53-1.65 (10H, m) , 1.94 (3H, d, J = l.5 Hz), 2.10-2.20 (1H, m)， 2.43-2.46 (2H, m) , 2.55-2.70 (1H, m), 2.93- 2.96 (1H， m), 3.20-3.36 (3H， m) , 4.11-4.18 (2H, m)， 6.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 7 .20-7: 28 (2H, m), 7.54 (1H, s) .

参考例 1 7 6

(2 E) ー 3— [ 5—ブロモ一 2— [3— (2—エトキシ一 2—ォキソェチル）ピロリジン一 1 一ィル]フエニル] 一 2一メチルアクリル酸 tertブチル ( 2. 5 g) 、 4 - ( 2—ブトキシエトキシ）フエニルホウ酸（1. 7 1 g) 、炭酸カリウム（1. 9 9 g) のトルエン（5 0m l ) 、エタノール（5m l ) 、水（5m l ) 懸濁液をアルゴン雰囲気下 1時間撹拌した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（3 2 4mg) を加えて 5時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 8 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製し、黄色の油状物として（ 2 E) — 3 一 [4， ― （2—ブトキシエトキシ）一 4一 [3— ( 2—エトキシー 2—ォキソェチル ) ピロリジン一 1一ィル]一 1 , 1 ' 一ピフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸 tertブチル（1. 8 7 g) を得た。

'Η -丽 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3Η, t, 1=1.2 Hz), 1.27 (3H, t, J=6.3 Hz), 1.33- 1.70 (14H, m), 2.01 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.10-2.20 (1H, m)， 2. 6-2.48 (2H, m) , 2.60-2.75 (1H, m), 3.00-3.06 (1H, m) , 3.20-3.45 (3H, m) , 3.55 (2H, t, J=6.6 H z), 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.11—4.19 (4H， m), 6.84 (1H， d, J-8. Hz), 6.96 ( 2H， d, J=8.7 Hz), 7.33-7. 6 (4H, m)， 7.69 (1H, s).

参考例 1 7 7

( 2 E) - 3 - [4， - (2—ブ卜キシエトキシ）一 4一 [3— (2—エトキシー 2— ォキソェチル）ピロリジン一 1 一ィル]— 1 , 1 ' -ビフエ二ルー 3—ィル] — 2—メチルアクリル酸 tertプチル（1. 8 g) を酢酸ェチル（2 0m l ) に溶かした後、 4N 塩酸一酢酸ェチル溶液（2 3. 9m l ) を加え、窒素雰囲気下、 1日間撹拌した。 0°C において水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をへキサンで洗い黄色の結晶として（2 E) — 3— [4 ' - (2—ブトキシエトキシ）一 4一 [3— (2 —エトキシ— 2—ォキソェチル）ピロリジン一 1 _ィル]— 1， 1 ' ービフエニル一 3 —ィル] — 2—メチルアクリル酸（1.42 g) を得た。

m.p. 115.5-116.5 °C.

'Η-醒 R (300MHz, CDC1₃) δ 0.93 (3H, t， J=7.5 Hz), 1.27 (3H， t, J=7.2 Hz), 1.33- 1.80 (5H, m), 2.08 (3H， d, J=l.2 Hz), 2.10-2.21 (1H， m) , 2.46-2.49 (2H, m)， 2 .65-2.80 (1H， m) , 3.02-3.07 (1H, m) , 3.20-3.45 (3H, m) , 3.55 (2H, t, J-6.6 Hz ), 3.80 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.12-4.19 (4H, m) , 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.98 (2 H, d， J=8.7 Hz), 7.36-7.47 (4H, m) , 7.94 (1H， s).

元素分析 C₃。H₃₃N0₆ Calcd. C， 70.70 ； H, 7.71 ； N, 2.75 ： Found C, 70.33 ； H, 7 :67 ； N, 2.71.

実験例

(1 ) ヒ卜 C CR 5ケモカインレセプ夕のクローニング

ヒト脾臓 cDNAから P CR法で C CR 5遺伝子のクロ一ニングを行った。 0. 5 ng の脾臓 cDNA (東洋紡， QU I CK— Clone cDN A) を錡型とし、 Samson らが報告（Biochemistry 3 5 ( 1 1 ) , 3 3 6 2— 3 3 6 7 ( 1 9 9 6 ) ) している C CR 5遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット

WO 9 9/3 2 1 0 0の実験例（ 1 ) に記載の配列番号： 1 〔配列の長さ： 3 4 ；配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸合成 DNA〕と

WO 9 9/32 1 00の実験例（ 1 ) に記載の |3列番号： 2 〔配列の長さ： 34 ；配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸合成 DNA] を '

各 2 5pmol ずつ添加し、 TaKaRa EX Taq (宝酒造）を使用して、 P CR反応をDN Aサ一マルサイクラ一 480 (パ一キンエルマ一）にて行った（反応条件： 95 で 1分間、 60でで1分間、 7 5でで 5分間を 30サイクル）。その P C R産物をァガロースゲル電気泳動し、約 l. Okb の DNA断片を回収した後、 Original TA Cloni ng Kit (フナコシ）を用いて、 C C R 5遺伝子をクローニングした。

(2) ヒト CCR 5発現用プラスミドの作製

上記で得られたプラスミドを制限酵素 Xbal (宝酒造）と BamHI (宝酒造）で消化した後、ァガロースゲル電気泳動して約 1. Okb の DNA断片を回収した。その DN A断片と Xbalと BamHI で消化した動物細胞用発現プラスミド pcDNA3. 1 (フナコシ）を混合し、 DNA Ligation Kit Ver. 2 (宝酒造）で連結して、大腸菌 J M 109のコンビテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pCKR 5を得た。

(3) ヒト CCR 5発現用プラスミドの CHO— K 1細胞への導入と発現

1 0 %ゥシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハム F 1 2培地（日本製薬）を用いてティッシュカルチヤ一フラスコ 7 50ml (べクトンディキンソン）で生育させた CH〇— K 1細胞を 0.5 g/L トリプシン一 0.2 g/L EDTA (ライフテックオリエンタル) で剥がした後、細胞を P B S (ライフテックオリエンタル）で洗浄して遠心（l O O Orpm, 5分）し、 PB Sで懸濁した。次に、ジーンパルサー

(バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入した。即ち、 0.4cm ギャップのキュベットに 8 X 1 0⁶ 細胞と 1 0 g のヒト C CR 5発現用プラスミド pCKR 5を加え、電圧 2 5kV、キャパシタンス 960 F 下でエレクトロポレーシヨンした。その後、 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地に細胞を移し、 24時間培養後、再び細胞を剥がして遠心し、'次に、ジエネティシン（ライフテックオリエンタル）を 500 g/mlになるように加えた 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地で懸濁し、 1 0⁴ 細胞 Zmlとなるように希釈して 9 6ゥエルプレート（べクトンディキンソン）に播種して、ジエネティシン耐性株を得た。

次に、得られたジエネティシン耐性株を 9 6ゥエルプレート（べクトンディキンソン）で培養した後、耐性株の中から CCR 5発現細胞を選択した。即ち、 200pMの〔1 2 5 1〕一 RANTE S (アマ一シャム）をリガンドとして添加したアツセィバッファー（0.5'%B SA， 2 OraM HEP E S (和光純薬， pH 7. 2) を含むハム F 1 2培地）中で室温にて 40分間結合反応を行い、氷冷した PB Sで洗浄後、 1M Na〇Hを 50 1/ゥエルで添加し撹拌して、了—カウンターで放射活性を測定することで、リガンドが特異的に結合した細胞、 C CR 5ZCHO株を選択した。

(4) CCR 5拮抗作用に基づく化合物の評価

96ウェルマィクロプレートに 5 X 1 0⁴ 細胞ダウエルで C C R 5ZCHO株を播種し、 24時間培養して培地を吸引除去後、試験化合物（1 ;UM) 含んだアツセィバッファーを各ゥエルに加え、リガンドである ^{2 5} I〕一 RANTES (アマ一シャム）を 1 0 OpMになるように添加後、室温で 40分間反応した。次に、アツセィバッファーを吸引除去後、冷却した PB Sで 2回洗浄した。次に、 20 0 のマイクロシンチー 20 (パッカード）を各ゥエルに加え、トップカウント（パッカード）で放射活性を計測した。

上記の方法に従って、試験化合物の C CR 5結合阻害率を測定した。結果を表 1に示す。

[表 1] '

化合物番号結合阻害率（％)

1 7 1 00

23 1 00 26 90

29 1 00

35 1 0 0

38 93

39 99

40 1 00

41 1 00

42 1 00

43 86

47 96

48 98

49 1 00

50 1 00

57 1 00

58 9 5

59 89

60 9 1

61 94

62 1 00

製剤例 1 カプセル剤

(1) (S s ) - ( 2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4— (3—力ルポキシピロリジン一 1一ィル）一 1, 1 ' ービフエニル— 3—ィル] — 2—メチルー N- [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィエル] フエニル] アクリルアミド 4 Omg

( 2 ) ラクト一ス 6 1 mg

(3) 微結晶セルロース 1 8mg (4) ステアリン酸マグネシウム lmg

' 1カプセル（内容物） 1 20mg

(1) 、（2) 、 (3) および（4) を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。製剤例 2 カプセル剤

5 (1) (S s) — (2 E) — 3— [4' — (2—ブトキシエトキシ）一4一（3—メチルピロリジン一 1—ィル） — 1, 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチル—N 一 [4一 [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド 4 Omg

( 2 ) ラクトース 6 1 mg

10 (3) 微結晶セルロース 1 8mg

(4) ステアリン酸マグネシウム lmg

1カプセル（内容物） 1 2 Omg

' (1) 、 (2) 、 (3) および (4) を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。

製剤例 3 カプセル剤

15 (1) (S) 一 (2 E) — 3— [5— [4— (2—ブトキシエトキシ) フエル] - 2—ピロリジン— 1ーィルピリジン— 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1 一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド 4 Omg

(2) ラクト一ス 6 1 mg

20 (3) 微結晶セルロース 1 8mg

(4) ステアリン酸マグネシウム lmg

1カプセル（内容物） 1 20mg

(1) 、（2) 、 (3) および（4) を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。製剤例 4 錠剤

25 (1) (S s) - ( 2 E) — 3 - [4 ' 一 (2—ブトキシエトキシ）一 4— (3—メチルピロリジン一 1一ィル) — 1, 1 ' ービフエ二ルー 3—ィル] 一 2ーメチルー N 一 [4 - [ [ (1—プロピル一 1H—イミダゾール一 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド 40mg

(2) マンニトール 5 1. 2 m g

(3) 微結晶セルロース 1 8mg

(4) ヒドロキシプルピルセルロース 3. 6mg

(5) クロスカルメロースナトリウム 6mg

(6) ステアリン酸マグネシウム 1. 2mg

' 1錠 1 2 Omg

(1) 、（2) 、 (3) および（4) を混和、顆粒化する。この顆粒に（5) および (6) を加えて錠剤に加圧成型する。

製剤例 5 錠剤

(1) (S s ) 一 ( 2 E) - 3 - [4 ' - ( 2—ブ卜キシェトキシ) - 4 - (3—力ルポキシピロリジン一 1—ィル）一 1, 1 ' —ビフエニル— 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1一プロピル— 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド 4 Omg

(2) マンニトール 5 1. 2 mg

(3) 微結晶セルロース 1 8mg

(4) ヒドロキシプルピルセルロース 3. 6 mg

(5) クロスカルメロースナトリウム 6mg

(6) ステアリン酸マグネシウム 1. 2mg

1錠 1 2 Omg

(1) 、（2) 、 (3) および（4) を混和、顆粒化する。この顆粒に（5) および

(6) を加えて錠剤に加圧成型する。 · 製剤例 6 錠剤

(1) (S) 一 (2 E) - 3 - [5— [4 - (2—ブトキシエトキシ) フエニル] 一 2—ピロリジン一 1ーィルピリジン一 3—ィル] 一 2—メチル一N— [4 - [ [ (1 一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド 40 mg

( 2 ) マンニトール 5 1. 2 mg

(3) 微結晶セルロース 1 8 m g

(4) ヒドロキシプルピルセルロース 3. 6 m g

(5) クロスカルメロースナトリウム 6 m g

(6) ステアリン酸マグネシウム 1. 2 m g

1錠 2 Omg

(1) 、（2) 、 (3) および（4) を混和、顆粒化する, の顆粒に（5) および (6) を加えて錠剤に加圧成型する。産業上の利用可能性

本発明の式（ I ) で表される化合物またはその塩は、強い C CR 5拮抗作用を有し、かつ水に対する溶解度が向上しているので、ヒトにおける種々の H I Vの感染症、例えば A I D Sの予防ならびに治療のために有利に使用できる。

Claims

特許請求の範囲

[式中、： R¹ は置換されていてもよい 5または 6員環を、 R³ は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、 R⁷、 R⁸ はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、 Z ¹ はさらに置換されていてもよい 5または 6員の芳香環を、 Z² は Z^{2 a} -W¹ - Z ^{2 b} ― (Z ^{2 a} および Z^{2 b} はそれぞれ 0， S (O) m (mは 0、 1または 2を示す）、置換されていてもよいイミノ基または結合手を、 W¹ は置換されていてもよいアルキレン鎖、置換されていてもよいアルケニレン鎖または結合手を示す）で表される基を、 Xは CR (Rは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいァシル基示すかまたは隣接の R⁴ と 5または 6員環脂環式複素環基を形成していてもよい）または Nを、 R⁴ は NR⁵ R⁶ (R ⁵ 、 R⁶ はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示す）を示すか、または R⁵ と R⁶ が結合し NR⁵ R⁶ で置換されていてもよい複素環基を示し、 R² は（1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよぃァミノ基、 (2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 式：

k

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R⁹ および R¹ ° はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、！^ぉょび！^ ま互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、 (4) 置換されていてもよいアミジノ基または（5) 置換されていてもよいグァニジノ基を示す〗で表される化合物またはその塩。

2. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。

' 3. R¹ がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピランである請求項 1記載の化合物。

4. R¹ が置換されていてもよいベンゼンである請求項 1記載の化合物。

5. NR⁵ R⁶ が置換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。

6. Z ¹ が（ 1 ) ハロゲン原子、（ 2 ) 八ロゲン原子で置換されていてもよい C '

_ 4 アルキル基および（3) ハロゲン原子で置換されていてもよい Cェ _ ₄ アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼンである請求項 1記載の化合物。

7. Z ¹ がメチル基またはトリフルォロメチル基で置換されていてもよいベンゼンである請求項 1記載の化合物。

8. Z ² がー Z ^{2 a} — — Z ^{2 b} — [Z ^{2 a} および Z ^{2 b} はそれぞれ 0、 S (0)_m (mは 0、 1または 2を示す）、置換されていてもよいイミノ基または結合手を示し

、 W² は置換されていてもよいアルキレン鎖を示す] で表される基である請求項 1記載の化合物。

9. Z² が— CH₂ —、一 CH (OH) —または— S (0)_m — CH₂ — （mは 0、 1または 2を示す）で表される棊である請求項 1記載の化合物。

1 0. Z ² が— S CO)_m — CH₂ — （mは 0、 1または 2を示す）で表される基である請求項 1記載の化合物。

1 1. R² が（1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3) 置換されていてもよいァミジノ基または（4) 置換されていてもよいグァニジノ基である請求項 1記載の化合物。

1 2. R² が置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基である請求項 1記載の化合物。

1 3. ： R² が式— NRR' (Rおよび R' はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい脂環式複素環基を示す）で表されるである請求項 1記載の化合物。

14. R² が置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基である請求項 1記載の化合物。

1 5. R² が置換されていてもよいイミダゾリル基または置換されていてもよいトリアゾリル基である請求項 1記載の化合物。

1 6. R ¹ がそれぞれ置換基としてハロゲン、ニトロ、シァノ、 Ci „ ₆ アルキル

, C_x _ ₆ アルコキシ、 C！一 6 アルコキシ一 C i 一 ₆ アルキルまたは C！ ― ₆ アルコキシ一 Ci ― 6 アルコキシを有していてもよいベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピラン、 Z ¹ が（1) ハロゲン原子、 (2) ハロゲン原子で置換されていてもよい C i 一 ₄ アルキル基および（3) ハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₄ アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼンを、 Z² がー Z^{2 a} -W¹ - Z ^{2 b} - [Z ^{2 3} および Z ^{2 b} はそれぞれ 0、 S (〇）_m (mは 0、 1または 2を示す）、 C i — ₄ アルキル基で置換されていてもよいイミノ基または結合手、 W¹ が結合手またはそれぞれ置換基として C丄 - 6 アルキル、水酸基、ヒドロキシィミノ、 — ₆ アルコキシィミノ有していてもよい _ ₄ アルキレン鎖または C₂ ― 4 アルケニレン鎖、 R² が C — ₄ アルキル基で置されていてもよいアミノ基または環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよく、 Ci _ 4 アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環基である請求項 1記載の化合物。

[式中、 R^{1 a} は（Ci 一 ₆ アルコキシ一 d 一 ₆ アルコキシ）フエニルを、 R^{2 a} は

(1) N- C！ _ ₆ アルキル一 N—テトラヒドロビラニルァミノ、（2) 置換されていてもよい ― 6 アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルまたは（3) 置換されていてもよい Ci ― ₆ アルキルで置換されていてもよいトリァゾリルを、 R³ は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級アルコキシ基を、 R^4aは NR^{5 a} R ^{6 a} (R ^{5 a}、 R ^{6 a}が結合し NR^{5 a} R ^{6 a}で置換されていてもよい複素環基を示す）を、 R⁷、 R⁸ はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、 X^aは CHまたは Nを、 na は 0または 1を、 Z^{2 a} は結合手、 S、 SOまたは S0₂ を示す] で表される化合物またはその塩。

1 8. Z ^{2 a} が S Oである請求項 1 7記載の化合物。

1 9. Z ^{2 3} の立体配置が（S) の SOである請求項 1 8記載の化合物。

2 0. R^{4 a}が置換されていてもよい 1一ピロリジニル基である請求項 1 7記載の化合物。

2 1. (S s ) 一 (2 E) 一 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（3— メチルピロリジン— 1一ィル) 一 1， 1，一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2ーメチルー N— [4— [ [ ( 1—プロピル— 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド、 (S s ) 一 (2 E) - 3 - [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一 [3— （ヒドロキシメチル）ピロリジン— 1—ィル] — 1, 1 ' 一ビフエ二ルー 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] ァクリルアミド、 (S s ) 一 ( 2 E) — 3— [4 ' 一（2—ブトキシエトキシ）一 4一（3—力ルポキシピロリジン一 1 _ィル）一 1， 1 ' ービフエニル— 3—ィル] — 2—メチル— N— [4— [ [

( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル ] アクリルアミドおよびそれらのジァステレオマー。

22. ( S s ) 一 ( 2 E) 一 3— [ 5一 [ 4一 ( 2—ブ卜キシェトキシ) フエニル ] - 2 - [ 3 - (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチル—N— [4一 [ [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル）メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミドおよびそのジァステレオマー、（S ) 一 ( 2 E) — 3— [ 5 - [4一' ( 2—ブトキシェトキシ) フエニル] — 2—ピロりジン一 1ーィルピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルー N— [4 - [ [ (1一プロピル - 1 H—イミダゾールー 5—ィル) メチル] スルフィニル] フエニル] アクリルアミド、。

2 3.

(式中、各記号は請求項 1記載と同意義）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体と、式：

(式中、 Z ¹ および Z ² は請求項 1記載と同意義であり、 R² " は（1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化されていてもよい含窒素複素環基または（3) 式：一 R

(0)

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R⁹および R^{1 Q}はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R⁵ および R⁶ は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基を示す）で表される化合物またはその塩とを縮合反応に付し、所望により、脱保護反応、酸化 ·還元反応およびノまたは四級化反応に付すことを特徴とする式：

(式中、 R² " は上記と同意義であり、他の記号は請求項 1記載と同意義である）で表される化合物またはその塩の製造法。

24. 式： 275

[式中、 R¹ は置換されていてもよい 5または 6員環を、 R³ は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を、 R⁷、

R⁸ はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、 Z ¹ はさらに置換されていてもよい 5または 6員の芳香環を、 Z² は一 Z^{2 a} -W¹ - Z ^{2 b} — (

Z ^{2 a} および Z^{2 b} はそれぞれ〇， S (〇） m (mは 0、 1または 2を示す）、置換されていてもよいイミノ基まは結合手を、は置換されていてもよいアルキレン鎖、置換されていてもよいアルケニレン鎖または結合手を示す）で表される基を、 X は CR (Rは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいァシル基示すかまたは隣接の R⁴ と 5または 6員環脂環式複素環基を形成していてもよい）または Nを、 R⁴ は NR⁵ R⁶ (

R⁵ 、 R⁶ はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環 Sまたは置換されていてもよいァシル基を示す）を示すか、または R⁵ と R⁶ が結合し NR⁵ R⁶ で置換されていてもよい複素環基を示し、 R² は（1) 置換されていてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2) 置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が 4級アンモニゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（3 ) 式： 0

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホニゥム塩を形成していてもよく、 R⁹ および R^{1 0} はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R⁹および R^{l a}は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、 (4) 置換されていてもよいアミジノ基または（5) 置換されていてもよいグァニジノ基を示す] で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。 25. CCR拮抗剤である請求項 24記載の医薬。

26. 〇〇尺が〇〇！ 5および/または CCR 2である請求項 2 5記載の医薬。 27. C C Rが C C R 5である請求項 2 5記載の医薬。

28. H I V感染症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細嗨障害、心筋梗塞、腎炎 *腎症、動脈硬化または移植片対宿主病の予防 ·治療剤である請求項 24記載の医薬。

29. H I Vの感染症の予防 ·治療剤である請求項 24記載の医薬。

30. A I DSの予防 ·治療剤である請求項 24記載の医薬。

3 1. A I D Sの病態進行抑制剤である請求項 24記載の医薬。

32. H I V感染症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎 ·腎症、動脈硬化または移植片対宿主病の予防または治療方法であって、それを必要とする対象に請求項 1記載の化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする方法。

33. H I V感染症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎，腎症、動脈硬化または移植片対宿主病の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用。