CZ301161B6 - Piperidinopiperidylový derivát užitecný jako CCR5 antagonista, farmaceutický prostredek jej obsahující - Google Patents

Piperidinopiperidylový derivát užitecný jako CCR5 antagonista, farmaceutický prostredek jej obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ301161B6
CZ301161B6 CZ20013941A CZ20013941A CZ301161B6 CZ 301161 B6 CZ301161 B6 CZ 301161B6 CZ 20013941 A CZ20013941 A CZ 20013941A CZ 20013941 A CZ20013941 A CZ 20013941A CZ 301161 B6 CZ301161 B6 CZ 301161B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
mmol
formula
Prior art date
Application number
CZ20013941A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013941A3 (cs
Inventor
M. Baroudy@Bahige
W. Clader@John
B. Josien@Hubert
W. McCombie@Stuart
A. McKittrick@Brian
W. Miller@Michael
R. Neustadt@Bernard
Palani@Anandan
Steensma@Ruo
R. Tagat@Jayaram
F. Vice@Susan
A. Laughlin@Mark
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20013941A3 publication Critical patent/CZ20013941A3/cs
Publication of CZ301161B6 publication Critical patent/CZ301161B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Piperidinopiperidylové deriváty užitecné jako CCR5 antagonisté obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky prijatelné sole, kde substituenty jsou uvedeny v nárocích, jejich použití pri výrobe farmaceutického prostredku pro lécbu HIV, odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štepu hostitelem, artritidy, kloubního revmatismu, zánetlivé choroby strev, atopické dermatitidy, lupénky, astmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy. Nové farmaceutické prípravky obsahující tyto deriváty a kombinaci derivátu - CCR5 antagonistu podle predkládaného vynálezu v kombinaci s antivirálními cinidly užitecnými pro lécbu HIV nebo cinidly užitecnými pri lécbe zánetlivých chorob.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká piperidinových derivátů užitečných jako selektivní CCR5 antagonisté, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, a způsobů léčby s použitím těchto sloučenin. Vynález se dále týká použití kombinace CCR5 antagonisty podle předkládanéio ho vynálezu a jednoho nebo více antivirálních nebo jiných činidel užitečných pro léčbu viru lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus, HIV). Vynález se dále týká použití
CCR5 antagonisty podle předkládaného vynálezu samotného, nebo v kombinací s jiným činidlem, pro léčbu odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, artritidy, kloubního revmatismu, zánětlivé choroby střev, atopické dermatitidy, lupénky, astmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy.
Dosavadní stav techniky
Není pochyb o tom, že HIV způsobující syndrom získaného selhání imunity (acquired immunodeficiency syndrom, AIDS), vyvolal světovou zdravotní krizi, a přestože nedávný pokrok v léčebné terapii úspěšně zpomalil progresi AIDS, je stále zapotřebí nalézt bezpečnější, účinnější a méně nákladný způsob jak dostat virus pod kontrolu.
Je známo, že při resistenci vůči infekci HIV hraje roli CCR5 gen. Infekce HIV začíná připojením viru na cílovou buněčnou membránu prostřednictvím interakce s buněčným receptorem CD4 a sekundární chemokinovou koreceptorovou molekulou, a pokračuje replikací a diseminací infikovaných buněk do krve a dalších tkání. Existuje mnoho různých chemokinových receptorů, ale pro makrofágotropní HIV, o kterém se má za to, že je klíčovým patogenním kmenem, který se replikuje in vivo v raných stádiích infekce, je CCR5 zásadním chemokinových receptorem požadovaným pro vstup HIV do buňky. Proto rušení interakce mezi virovým receptorem CCR5 a HIV může blokovat vstup HIV do buňky.
Předkládaný vynález se týká malých molekul, které jsou antagonisty CCR5.
O CCR5 receptorech je známo, že zprostředkovávají transfer buněk při zánětlivých chorobách jako je artritida, kloubní revmatismus, atopická dermatitida, lupénka, astma a alergie, a očekává se, že inhibitory těchto receptorů budou užitečné pro léčbu těchto chorob a pro léčbu dalších zánětlivých chorob nebo stavů jako je zánětlívá choroba střev, roztroušená skleróza, odmítnutí transplantovaného pevného orgánu a odmítnutí štěpu hostitelem.
Příbuzné piperidinové deriváty, muskarinové antagonisty užitečné pro léčbu poruch vědomí jako je Alzheimerova choroba, zveřejňují patenty US 5 883 096; 6 037 352; 5 889 006; 5 952 349; a 5 977 138.
A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9, 187-203 (1998) zveřejňuje současnou klinickou léčbu infekce HIV-1 u lidí včetně kombinace nejméně tří léků nebo takzvané vysoce aktivní antiretrovirální terapie (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART); HAART zahrnuje různé kombinace nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI), nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) a inhibitorů HIV proteázy (Pl). U vnímavých dosud neléěených pacientů je HAART účinná při snižování úmrtnosti a postupu HIV-1 na AIDS. Tyto multiléčivové terapie však neeliminují HIV-1 a dlouhodobá léčba obyčejně vyústí v multiléčivovou resistenci. Vyvinutí nové lékové terapie ke zlepšení léčby HIV-1 tak zůstává prioritou.
-1 CZ 301161 B6
Popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká léčby HIV zahrnující podávání savci s potřebou takové léčby 5 účinného množství CCR5 antagonisty obecného vzorce I
kde
X je -C(R13)2·, ’C(R13)(R19)-, -C(O)-, -Ο-, -NH-, -N((CrC6)alkyl)-,
OR3 CH2-(CrC5)alkjrt-R3 NOR4 Ý-(C,-C6)alkyl CH-(C,-Ce)alkyl
-Ór13-,-Čr13- -~c~ .-cr13_ ’~C~
0-C(0)-(C,-C6)alkyl 0-C(0)-0-(C,-Ce)alkyl O-CfObNH-fC^-Ceíalkyi -CR13- ,-CR13— ,-CR13—
O-C(O)-N((C,-C6)alkyl)2 NR*-C(0HCi -Ce)alkyl -CR13— --CR13NR5-C(0)O-(C,-C6)aikyl NRS-C(O)-NH-(C ,-C6)alkyl -CR13- '-CR13NR5-C(O)-N-((C,-Ce)alkyl)2 C(O)-(CrCe)alkyl -CR13— nebo ~N— ;
R je Ró-fenyl, R6-pyridyl, R6-thiofenyl nebo R6-naftyl;
io R1 je vodík Ci-€6 alkyl nebo C2-C6 alkenyl;
R2 je R7,R8,R9-fenyl; R7,R8,R9-substituovaný 6-členný heteroaryl, R7,R8,R9-substituovaný 6-clenný heteroaryl-V-oxid; R10, R1-substituovaný 5-Členný heteroaryl; naftyl; fluorenyl; difenylmethyl
R17 r12 R17 t ι
Χΐβ \=/ Xl8 K nebo K ;
R3 je R6-fenyl, Ró-heteroaryl nebo R6-naftyl;
R4 je vodík, Ci-C6 alkyl, fluor-Ci^C6 alkyl, cyklopropylmethyl, -CH2CH2OH, ^CH2CH2O-(Ci-C6)alkyl, -CH2C(OHHC,-C6)alkyl, -€H2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(Cj-C6)20 alkyl nebo -C^CfOj-NfCC^éjalkyb;
R5 a R11 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a Ci-Có alkyl;
-7 R6 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybírané ze skupiny obsahující vodík, halogen,
C,-C6 alkyl, C,-C6 alkoxy, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO^; CF3SO2- R14-fenyl,
Víj UV11U1 UV
R14-benzyl, CH3C(=NOCH3>, CH3C(=NOCH2CH3>-,
OO sos
-nh2,
-NHCOCF3, -NHCONH(C,-€6)alkyl, -NHCO(Ci-C6)alkyl, -NHSO2(C1-C6)alkyl, 5-členný 0
heteroaryl a \—/ kde X je -Ό-, -NH- nebo -N(CH3)~;
R7 a R8 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující C[-C6 alkyl, halogen, -NR20R21, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acyl a -OCF3;
R9 je R7, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -<H2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, pyridyl, pyridyl-Voxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR21R22, -NHCONHÍchloKC^íjalkyl), -NHCONH((C3-C,0)cykloalkyl(C1-C6)alkyl), -NHCO(Ci-C6)alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N((C,-C6)alkyl)2, -NHSO2(Ci-€6)alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(Ci-C6)alkyl, (C3-C,0)cykloalkyl, -SR23, -SOR23,
-SO2R23, -SO2NH(C,-C6)alkyl), -OSO2(Ci-C6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(Ci-C6)alkyl,
-CONR20R21, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(Cj-C6)alkyl, -CO2R20, -Si(CH3)3 nebo -B(OC(CH3)2)2;
R10 je Ci-C6alkyl, -NH2 nebo R12-fenyl;
R12 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybírané ze skupiny obsahující vodík, Ci-C6alkyl, -CF3, -CO2R20, -CN, Ci-C6 alkoxy a halogen;
R13, R14, R,s a R16 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6alkyl;
R17 a R18 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a C|-C6 alkyl, nebo R17 a R18 spolu tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu a spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spirokruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
R19 je R6-fenyl, R6-heteroaryl, R6-naftyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-€to)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl, nebo (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl;
R20, R21 a R22 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6 alkyl; a 35 R23 je Ci-C6 alkyl nebo fenyl;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je R6-fenyl, zejména kde R6 je jediný 40 substituent a zejména kde je substituent R6 v poloze 4. Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce 1, kde R , R14, R15 a R16 jsou všechny vodík nebo methyl, zejména vodík. Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, kde X je -CHOŘ3, -C(R13)(R19)- nebo -C(-NOR4)-, R3 je výhodně pyridyl, zejména 2-pyridyl, R4 je výhodně (Cf-C6)alkyl, zejména methyl, ethyl nebo izopropyl, R13 je výhodně vodík a R19 je výhodně (Ci-C6)alkyl, zejména methyl.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je R2 výhodně R7, R8, R9-fenyl; R7, R8, R9-pyridyl nebo jeho V-oxid, nebo R7,R8,R9-pyrimidyl. Pokud je R2 pyridyl, je to výhodně 3- nebo 4—pyridy 1, pokud je R2 pyrimidyl, je to výhodně 5-pyrimidyl, Substituenty R7 a R8 jsou výhodně připojeny k atomům uhlíku tvořícím kruh sousedícím s atomem uhlíku spojujícím kruh se zbytkem molekuly a
-3CZ 301161 B6 substituent R9 může být připojen k libovolnému zbylému nesubstituovanému atomu uhlíku tvořícímu kruh, viz například následující struktury:
Substituenty R7 a R8 jsou výhodně C]-C6 alkyl, zejména methyl; halogen, zejména chlor; a -NH2. 5 Substituent R9 je výhodně vodík.
Nárokovány jsou dále nové CCR5 antagonistické sloučeniny obecného vzorce II,
kdel)
X® je -C(R13)2-, -C(R13)(R19)-, -0(0)·, -Ο-, -NH-, -N^-CeJalkyl)-, OR3 CH2-(Ci-C5)alkyl-R3 NOR4 O-(C,-Ce)alkyl CH-(C,-Ce)alky)
-cr,3-.-cr’3- ,-č- .-cr13- ,-cO-C(OHC,-Ce)aJkyl O-C(O)-O-(C,-Ce)aikyl O-C(0}-NH-(C,-Ce)alkyf -CR'3- .-CR'3- - CR13—
0-C(0)-N((C,-Ce)alkyl)2 NR^CfOHCrCeJalkyl -CR13- -CR131^-0(0)-0-(0 ,-Ce)alky1 NR5-C(0)-NH-(C,-Cóalkyl -CR13- •-CR13^.CťObN-í^-Crfalkylh C(O)-(C,-Ce)alkyl
-CR13— nebo —N— t
Ra je R6a-fenyl, R6-pyridyl, R6a-thiofenyl nebo R6-naftyl;
R1 je vodík Ci-C6 alkyl nebo C2-C6 alkenyl;
R2 je 6-členný heteroaryl substituovaný R7, R8, R9; 6-členný heteroaryl-N-oxid substituovaný R7, R8, R9; 5-členný heteroaryl substituovaný R10, Rl 1; naftyl; fluorenyl; difenyl17 ,17 methyl
fi
R
I — C—heteroaryl nebo R
R3 je R10-fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl nebo thiazolyl;
-4 R4 je vodík, Ci-C6 alkyl, fluor C, Có alkyl, cyklopropylmethyl, -CH2CH2OH,
-CH2CH2CHCi-C6)alkyIs -CHjQOpCHC^jalkyl, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(Cj-C6)alkyl nebo -CH2C(O)N((C1-C6)alkyl)2;
GL· JUliUi DO
R5 a R11 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6 alkyl;
R6a představuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybírané ze skupiny obsahující vodík, halogen, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2- -NHCOCF3,3-členný heteroaryl a , kde Xje -O-, -NH- nebo -N(CH3)-;
R6 je nezávisle vybírán ze skupiny obsahující R6a a CH3SO2-;
R7 a R8 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující Cj-C6 alkyl, halogen, -NR20R21, -OH, —CFj, —OCH3, —O—acyl a —OCF3;
R’ je R’, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, pyridyl, pyrldyl-Xoxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR21R22, -NHCONH(chlor-(C|-C6)alky[, -NHCONH((C3-C10)cykloalkyl(C|-C6)alkyl), -NHCO(C,-C6)alkyl, -NHCOCF3,
-NHSOzNtfCi-Cíjalkylh, -NHSO2(C,-C6)alkyl, -NfSOzCF,),, -NHCO2(C,-C6)alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(Ci-C6)aIkyl, -OSO2(C,-C6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(C,-C6)alkyl, -CONR20R21, -C0N(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(C,-C6)alkyl, -CO2R2°, -Si(CH3)3 nebo -BfOCICHjhfc
R10 je C,-C6 alkyl, -NH2 nebo R12-fenyl;
R12 představuje I až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík,
C,-C6 alkyl, -CF3, -CO2R20, -CN, Ci-C6 alkoxy a halogen;
Rn, R14, R1S a R16 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a C]-C6 alkyl;
R17 a R18 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a Cp-Cý alkyl, nebo R17 a R18 spolu tvoří C2-C3 alkylenovou skupinu a spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spirokruh obsahující 3 az 6 atomů uhlíku;
R19 je Ró-fenyl, R6-heteroaryI, R6-naftyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-Cio)cykIoalkyl(Ci-C6)alkyl nebo (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl;
R20, R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6 alkyl; a
R23 je Ci-Cá alkyl nebo fenyl; nebo
-5CZ 301161 B6 xa je-C(R’3)(R19)-. -C(O)-, -Ο-, -NH-, N^C^Ce)alkyl)-,
OR3 CH2-(C,-Cs)alkyt-R3 NOR4 0-C(OHC, -Ce)alkyl —CR13- . -CR'3- . —C— . — CR13—
O-C(O)-(CrCe)alkyf O-Cp-NH-fC^^alkyi
-CR13- -CR13O-C(O)-N((C,-Ce)alky02 NR3-C(O)-(CrCe)alkyl -CR13— · -CR13NRs-C(O)-O-(Ci-Ce)alkyl NR5-C(O)-NH-(C,-Ce)alkyl -CR13- ’ -CR13Ntf-C(O)-N-((CrCe)alkyl)2 CPKCrCgJalkyl -CR13— nebo -N— 5 Ra je RĎb-fenyl, R6b-pyridyl nebo R6b-thiofenyl;
R4a je fluor-C,-C6 alkyl, cyklopropylmethyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2-O-(Ci-C6)alkyl, -CH2C(0)-O-(Ci-C6)alkyl, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(Ct-C6)alkyl nebo -CH2C(O)N((CtC6)alkyl)2;
R6b jeCH3SO2-;a
R1, R2, R3, R5, R14, R15, R16 a R19 jsou definovány jako v bodě 1);
kde heteroaryl znamená cyklickou aromatickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů nebo bicyklickou skupinu o 11 až 12 atomech mající 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z O, S, nebo N; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 11(1), kde Ra je R6a-fenyl, zejména kde R6a je jediný substituent; zejména kde R6a je substituent v poloze 4. Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce 11(1), kde Xa je -CHOŘ3, -C(R13)(R19)- nebo -C(=NOR4); R3 je výhodně pyridyl, zejména 2 pyridyl, R4 je výhodně (Ct-C6)alkyl, zejména methyl, ethyl nebo izopropyl, R13 je výhodně vodík a R19 je výhodně Ró-fenyl. Ve sloučeninách obecného vzorce 11(1) je R1 výhodně (C|-C6)alkyl, zejména methyl. Ve sloučeninách obecného vzorce 11(1) jsou R14, Rlř a R16 výhodně vodík.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 11(2), kde Ra je R6b-fenyl, zejména kde R6b je jediný substituent; zejména kde Rób je substituent v poloze 4. Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce 11(2), kde Xa je -CHOŘ3, -C(R13)(R19)- nebo -C(=NOR4a); R3 je výhodně pyridyl, zejména 2-pyridyl, R4a je výhodně cyklopropylmethyl a trifluorethyl, R13 je výhodně vodík a R19 je výhodně Ró-fenyl. Ve sloučeninách obecného vzorce 11(2) je Rl výhodně (Ci—C6)alkyl, zejména methyl. Ve sloučeninách obecného vzorce 11(2) jsou R14, R15 a R16 výhodně vodík.
Ve sloučeninách obecného vzorce 11(1) a 11(2) je R2 výhodně R7, R8, R9-fenyl; R7, R8, R9-pyridyl nebo jeho V-oxid, nebo R7, R8, R9-pyrimidyl. Pokud je R2 pyridyl, je to výhodně 3- nebo 4-pyridyl, pokud je R2 pyrimidyl, je to výhodně 5-pyrimidyl. Substituenty R7 a R8 jsou výhodně připojeny k atomům uhlíku tvořícím kruh sousedícím s atomem uhlíku spojujícím kruh se zbytkem molekuly a substituent R9 může být připojen k libovolnému zbylému nesubstituovanému .ή.
UL JIH 101 BO atomu uhlíku tvořícímu kruh, jak je uvedeno výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Výhodné substítuenty R7 a R8 ve sloučeninách obecného vzorce II jsou Cj-C6 alkyl, zejména methyl;
halogen, zejména chlor; a -NH2. Substituent R9 je výhodně vodík.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek pro léčbu HTV obsahující účinné množství CCR5 antagonisty obecného vzorce II v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek pro léčbu odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, artritidy, kloubního revmatismu, zánětlivé choroby střev, atopické dermatitidy, lupénky, astmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy, obsahující účinné množ10 ství CCR5 antagonisty obecného vzorce II v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby HIV podáváním člověku s potřebou takové léčby účinného množství CCR5 antagonistické sloučeniny obecného vzorce II. Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, artritidy, kloubního revmatismu, zánětlivé choroby střev, atopické dermatitidy, lupénky, astmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy, podáváním člověku s potřebou takové léčby účinného množství CCR5 antagonistické sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití CCR5 antagonisty obecného vzorce I nebo II podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jedním nebo více antivirálními nebo jinými činidly užitečnými pro potlačení viru lidské imunodeficience při léčbě AIDS. Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití CCR5 antagonisty obecného vzorce I nebo II podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly užitečnými pro léčbu odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, zánětlivé choroby střev, kloubního revmatismu nebo roztroušené sklerózy. CCR5 a antivirální nebo jiná činidla, která jsou složkami takové kombinace, se podávají v jedné dávkovači formě, nebo se podávají odděleně; zahrnuta je také souprava obsahující oddělené dávkovači formy aktivních látek.
Detailní popis vynálezu
Pokud není uvedeno jinak, používají se zde následující definice výrazů.
Alkyl (včetně alkylových skupin alkoxy-, alkylamino- a dialkylaminoskupin) znamená přímé nebo větvené uhlíkové řetězce obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Alkenyl znamená C2-C6 uhlíkové řetězce s jednou nebo dvěma nenasycenými vazbami, s výhradou, že spolu nesousedí dvě nenasycené vazby.
Substituovaný fenyl znamená fenylovou skupinu, která může být substituovaná v libovolné dostupné poloze na fenylovém kruhu.
Acyl znamená radikál karboxylové kyseliny obecného vzorce alkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, aralkyl-C(O)-, (C3-C7)cykloalkyl-C(O)-, (C3^C7)cykloalkyl-(Ci-C6)alkyl-C(O)- a heteroaiyl45 C(Oý-, kde alkyl a heteroaryl jsou zde definované; aryl je R12-fenyl nebo R12-naftyl; a aralkyl je aryl-^Ci-CeJalkyl, kde aryl je definovaný výše.
Heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny s 5 až 6 atomy nebo bicyklické skupiny s 11 až 12 atomy s 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybíranými z O, S nebo N, tyto heteroatomy přerušují karbocyklickou kruhovou strukturu a mají dostatečný počet delokalizovaných pí-elektronů pro poskytnutí aromatického charakteru, s výhradou, že kruhy neobsahují sousedící atomy kyslíku a/nebo síry. U 6-členných heteroarylových kruhů mohou být atomy uhlíku substituované skupinami R7, R8 nebo R9. Atomy dusíku mohou tvořit A-oxid. Zahrnuty jsou všechny regioizomeiy, např. 2-pyridyl, 3—pyridyl a 4-pyridyl. Typické 6-členné heteroarylové skupiny jsou
-7CZ 301161 B6 pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a jejich Y-oxidy. U 5-členných heteroarylových kruhů mohou být atomy uhlíku substituované skupinami R10 nebo R11. Typické 5-členné heteroarylové skupiny jsou furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a izoxazolyl. 5-členné kruhy sjedním heteroatomem mohou být spojeny v poloze 2 nebo 3;
5-členné kruhy s dvěma heteroatomy jsou výhodně spojené v poloze 4. Bicyklícké skupiny jsou typicky benzo-fúzované kruhové systémy odvozené od výše uvedených heteroarylových skupin, např, chinolyl, ftalazinyl, chinazolinyl, benzofuranyl, benzothienyl a indolyl.
Výhodná substituce u 6-členných heteroarylových kruhů u R2 je uvedená výše. Pokud je R2 ío 5-členná heteroarylová skupina, jsou substituenty R10 a R11 výhodně připojeny na atomy uhlíku tvořící kruh sousedící s atomem uhlíku spojujícím kruh se zbytkem molekuly, a Rn je výhodně alkyl; pokud však s atomem uhlíku spojujícím kruh se zbytkem molekuly sousedí heteroatom (např. jako u 2-pyrrolylu), je R10 výhodně připojený k atomu uhlíku tvořícímu kruh sousedícímu s atomem uhlíku spojujícím kruh se zbytkem molekuly.
Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Fluor-(C,-C6)alkyI znamená přímý nebo větvený alkylový řetězec substituovaný l až 5 atomy fluoru, které se mohou vázat na shodné nebo rozdílné atomy uhlíku, například -CH2F, -CHF2,
-CF3,F3CCH2-a-CF2CF3.
Terapeuticky účinné množství CCR5 antagonisty je množství dostačující ke snížení hladiny HIV-1-RNA v plazmě.
V kombinaci s CCR5 antagonistou podle předkládaného vynálezu se při léčbě HIV-1 používá jedno nebo více, výhodně jedno až čtyři antivirální činidla. Antivirální činidlo nebo činidla se kombinují s CCR5 antagonistou v jedné dávkovači formě, nebo se CCR5 antagonista a antivirální činidlo nebo činidla podávají současně nebo postupně jako oddělené dávkovači formy. Antivirální činidla, o jejichž použití se v kombinaci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu uvažuje, zahrnují nukleosidové a nukleotidové inhibitory reversní transkriptázy, nenukleosidové inhibitory reversní transkriptázy, inhibitory proteázy a další antivirální léčiva uvedená níže, která do této klasifikace nespadají. V kombinaci s CCR5 antagonisty podle předkládaného vynálezu se uvažuje zejména o použití kombinací známých jako HAART.
Zde používaný výraz „nukleosidové a nukleotidové inhibitory reversní transkriptázy“ (,,NRTI“s) znamená nukleosidy a nukleotidy a jejich analogy, které inhibují aktivitu HIV-1 reversní transkriptázy, což je enzym katalyzující konverzi virové genomové HIV-l RNA na provirovou HIV-1 DNA.
Typicky vhodné NRTIs zahrnují zidovudin (AZT) dostupný pod názvem RETROVIR od Glaxo-Wellcome lne., Research Triangle, NC 27709; didanosin (ddl) dostupný pod názvem VIDEX od Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabin (ddC) dostupný pod názvem H1VID od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; stavudin (d4T) dostupný pod obchodní značkou ZERIT od Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudin (3TC) dostupný pod názvem EPIVIR od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709;abacavir (1592U89) zveřejněný ve WO 96/30025 a dostupný pod obchodní značkou ZIAGEN od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; adefovir dipivoxíl [bis(POM)-PMEA] dostupný pod názvem PREVON od Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucavir (BMŠ-180914), nukleosidový inhibitor reversní transkriptázy zveřejněný v EP 0 358 154 a EP 0 736 533 a ve so vývoji u Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, inhibitor reversní transkriptázy (ve formě racemické směsi BCH-10618 a BCH-10619) ve vývoji u Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Kanada; emitricitabin [(-)-FTC] patentovaný Emory University pod Emory Univ. Patent US 5 814 639 a ve vývoji u Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (nazývaný také beta-L-D4C s názvem beta-L-2',3'-dideoxy-5-fluor-cytiden) patentovaný Yale University pro Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, purinový . a.
CL JU1101 DO nukleosid, (-)-beta-D-2,6-diamino-purindioxolan zveřejněný vEP 0 656 778 a patentovaný
Emory University a University of Georgia pro Triangle Pharmaceutieals, Durham, NC 27707; a lodenosin (FddA), 9-(2,3-dideoxy-2-fluor-b-D4hreo-pentofuranosyÍ)adenin, inhibitor reversní transkríptázy na bázi purinu stabilní v kyselém prostředí objevený v NIH a ve vývoji a U.S.
Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
Zde používaný výraz „nenukleosidové inhibitory reversní transkríptázy“ (,,NNRTI“s) znamená nenukleosidové látky, které inhibují aktivitu HIV-1 reversní transkríptázy.
ío Typicky vhodné NNRTIs zahrnují nevirapin (BI-RG-587) dostupný pod názvem VIRAMUNE od Boehringer Ingelheim, výrobce pro Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradin (BHAP, U-90152) dostupný pod názvem RESCRIPTOR od Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NH 08807; efavirenz (DMP-266) benzoxazin-2-on zveřejněný ve W094/03440 a dostupný pod názvem SUSTIVA od DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723;
PNU-142721, furopyridin-thio-pyrimid ve vývoji u Pharmacia and Upjohn, Bridgewater
NJ 08807; AG-1549 (dříve Shionogí # S-1153); 5-(3,5-dichlorfenyl)4hio-4-izopropyl-l-(4pyridyl)methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl-karbonát zveřejněný ve WO 96/10019 a v klinickém vývoji u Agouron Pharmaceutieals, Inc., LaJoíla CA 92037-1020; MKC-442 (l-(ethoxymethyl)-5-(l-methylethyl)-6-Áfenylmethyl)-(2,4-{lH,3H)-pyrimidin-dion) objevený v Mitsu20 bishi Chemical Co. a ve vývoji u Triangle Pharmaceutieals, Durham, NC 27707; a (+)-celanolid A (NSC-675451) a B, deriváty kumarinu zveřejněné vNIH patent US 5 489 697, patentované Med Chem Research, který sVita-Invest spoluvyvíjí (+) canaloid A jako produkt pro orální podávání,
Zde používaný výraz „inhibitor proteázy“ („PÍ“) znamená inhibitory HIV-1 proteázy, což je enzym nutný pro proteolytické štěpení virových polyproteinových prekursorů (např. virové GAG a GAG Pol polyproteiny), na jednotlivé funkční proteiny vyskytující se v infekčním HIV-1. Inhibitory HTV proteázy zahrnují sloučeniny s peptidomimetickou strukturou, vysokou molekulovou hmotností (7600 daltonů) a v podstatě peptidovým charakterem, např. CRIXIVAN (dostupný od Merck), stejně jako nepeptidové inhibitory proteázy, např. VIRACEPT (dostupný od Agouron).
Typicky vhodné Pis zahrnují saquinavir (Ro 31-8959) dostupný v pevných gelových kapslích pod názvem INVIRASE a v měkkých gelových kapslích pod názvem FORTOUASE od Roche
Pharmaceutieals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) dostupný pod názvem NORVIR od Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK639) dostupný pod názvem CRIXIVAN od Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) dostupný pod názvem VIRACEPT od Agouron Pharmaceutieals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141 W94), obchodní název AGENERASE, nepeptidový inhibitor proteázy ve vývoji u Vertex Pharmaceutieals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 a dostupný od Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC, v programu rozšířeného přístupu; lasinavir (BMS-234475) dostupný od Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (původně objevený v Novartis, Basilej, Švýcarsko (CGP-61755); DMP-450, cyklická močovina objevená v Dupont a ve vývoji u Triangle Pharmaceutieals; BMS-2322623, azapeptid ve vývoji u Bristol-Myers Squibb, Princeton,
NJ 08543, jako HTV-1 PI druhé generace; ABT-378 ve vývoji u Abbott, Abbot Park, IL 60064; a AG-1549 orálně aktivní imidazol-karbamát objevený u Shionogí (Shionogí #S-1153) a ve vývoji u Agouron Pharmaceutieals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Další antivirální činidla zahrnují hydroxymočovinu, ribavirin, IU-2, IL—12, pentafusid a Yissum
Projekt č. 11607. HydroxymoČovina (Droxia), inhibitor ribonukleosid-trifosfát-reduktázy, enzymu účastnícího se aktivace T-buněk, byl objeven v NCI aje ve vývoji u Bristol-Myers Squibb; předklinické studie ukázaly jeho synergický účinek na aktivitu didanosinu a studoval se se stavudinem. IL-2 zveřejněný v Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, a Chiron patent US RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 a 4949314 je dostupný pod názvem PROLEUKIN (aldesleukin) od Chiron Corp., Emeiyville, CA 94608-2997 jako
-9CZ 301161 B6 lyofílizovaný prášek pro nitrožilní (IV) infuzi nebo podkožní (sc) podávání po rekonstituci a naředění vodou; výhodná je dávka 1 až 20 milionů lU/denně, sc; výhodněji je dávka 15 milionů lU/denně, sc. IL-12 je zveřejněný ve WO96/25171 a je dostupný od Roche Pharmaceuticals,
Nutley, NJ 07110-1199 a American Home Products, Madison, NJ 07940; výhodná je dávka
0,5 mikrogramů/kg/den až 10 mikrogramů/kg/den, sc. Pentafusid (DP-178, T-20) syntetický peptid obsahující 36 aminokyselin, zveřejněný v patentu US 5 464 933 patentovaný Duke University pro Trimeris, který vyvíjí pentafusid ve spolupráci s Duke University; pentafusid působí inhibováním fuze HJV-1 s cílovými membránami. Pentafusid 3 až 100 mg/den) se podává jako kontinuální sc infuze nebo injekce společně sefavirenzem a 2 PI's HIV-1 pozitivním ío pacientům odolávajícím trojité kombinační terapii; výhodné je použití 100 mg/den, Yissum Projekt č. 11607, syntetický protein založený na HIV-1 Víf proteinu, je v předklinickém vývoji u Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Izrael, Ribavirin, Ι-β-D-ribofuranosyllH-l,2,4-triazol-3-karboxamid, je dostupný od ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA;
jeho výroba a formulace jsou popsány v patentu US 4 211 771.
Zde používaný výraz „anti-HIV-1 terapie“ znamená libovolné anti-HIV-1 léčivo užitečné pro léčbu HIV-1 infekcí u lidí samo o sobě, nebo jako součást multiléčivové kombinační terapie, zejména HAART trojité nebo čtyřnásobné kombinační terapie. Typicky vhodné známé anti— HIV-1 terapie zahrnují, ale nejsou omezeny na, multiléčivové kombinační terapie jako je (i) nejméně tři anti-HIV-1 léčiva vybíraná ze dvou NRTIs, jednoho Pl, druhého Pl, a jednoho NNRTI; a (ii) nejméně dvě anti-HIV-1 léčiva vybíraná zNNRTIs a Pis. Typicky vhodné HAART- multiléčivové kombinační terapie zahrnují:
(a) trojité kombinační terapie jako jsou dva NRTIs a jeden Pl; nebo (b) dva NRTIs a jeden NNRTI; a (c) čtyřnásobné kombinační terapie jako jsou dva NRTIs, jeden Pl a druhý Pl, nebo jeden NNRTI. Při léčbě dosud neléěených pacientů je výhodné začít anti-HIV-1 léčbu trojitou kombinační terapií; pokud není nesnášenlivostí k Pis, je výhodné použití dvou NRTIs a jednoho PI. Zásadní je kompliance léčiv. Hladina CD4+ a HIV-1-RNA vplasmč se monitoruje každé 3 až
6 měsíců. Pokud se hladina viru stabilizuje, může se přidat čtvrté léčivo, např. jeden PI nebo jeden NNRTI. Viz Tabulka, kde jsou typické terapie dále popsány: anti-HIV-1 Multiléčivové kombinační terapie
A. Trojité Kombinační terapie
1. Dva NRTIs1 + jeden PI2
2. Dva NRTIs1 + jeden NNRTI3
B. Čtyřnásobné Kombinační terapie4
Dva NRTIs + jeden PI + a druhý PI nebo jeden NNRTI
C. Alternativy5 DvaNRTI1
Jeden NRTI5 +jeden PI2
Dva Pis6 ± jeden NRTI7 nebo NNRTI3
Jeden PI2 +jeden NRTI7 +jeden NNRTI3
Poznámky k Tabulce
1. Jedna z následujících látek: zidovudin + lamivudin; zidovudin + didanosin; stavudin + lamivudin; stavudin + didanosin; zidovudin + zalcitabin
2. Indinavir, nelfmavir, ritonavir nebo saquinavir v měkkých gelových kapslích.
3. Nevirapin nebo delavirdin.
in _
CA JU11O1 DO
4. Viz A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9/187, str. 193-197 a Obrázky i + 2.
5. Alternativní režimy jsou určeny pacientům neschopným podstoupit navrhovaný režim kvůli problémům kompliance nebo toxicity, a těm, u kterých navrhovaný režim selhal nebo došlo k recidivě. Dvojité nukleosidové kombinace mohou vést u mnoha pacientů k odolnosti HIV a ke klinickému selhání.
6. Většina údajů je získaných u saquinaviru a ritonaviru (každý 400 mg bid).
7. Zidovudin, stavudin nebo didanosin.
ío Činidla známá pro léčbu kloubního revmatismu, odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, zánětlivé choroby střev a roztroušené sklerózy, která mohou být podávaná v kombinaci s CCR5 antagonisty podle předkládaného vynálezu jsou následující:
při léčbě odmítnutí transplantovaného pevného orgánu a odmítnutí štěpu hostitelem: imunosupresory jako je cyklosporin a Interleukin-10 (IL-10), takrolimus, antilymfocytový globuíin, proti15 látka OKT-3 a steroidy;
při léčbě zánětlivé choroby střev: IL-10 (viz US 5 368 854), steroidy a azulfidin;
při léčbě kloubního revmatismu: methotrexat, azathioprin, cyklofosfamíd, steroidy a mykofenolát-mofetil;
při léčbě roztroušené sklerózy: interferon-beta, interferon-alfa a steroidy.
Některé CCR5 antagonistické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v různých izomemích formách (např. enantiomery, diastereoizomery a atropoizomery). Předkládaný vynález počítá se všemi těmito izomery jak v čisté formě, tak v příměsích, včetně racemických směsí.
Některé sloučeniny jsou kyselé povahy, např. sloučeniny obsahující karboxylovou nebo fenolovou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné sole. Příklady těchto solí zahrnují sodné, draselné, vápenaté, hlinité soli, sole zlata a stříbra. Zahrnuty jsou také soli tvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, A-methylglukamin, a tak podobně.
Některé bazické sloučeniny také tvoří farmaceuticky přijatelné sole, např. kyselé adiční sole. Například pyrido-atomy dusíku tvoří sole se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny s bazickými substituenty jako jsou aminoskupiny, tvoří sole také se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťa35 velová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a další minerální nebo karboxylové kyseliny odborníkům v oboru dobře známé. Sole se připravují smícháním formy svolnou bází a dostatečného množství žádané kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Formy s volnou bází se dají regenerovat reakcí soli s ředěným vodným roztokem vhodné báze, jako je ředěný vodný NaOH, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan amon40 ný a sodný. Formy s volnou bází se od svých solí poněkud liší v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou kyselé a zásadité sole s formami s volnou bází pro účely vynálezu ekvivalentní.
Všechny tyto kyselé a zásadité sole jsou v rámci předkládaného vynálezu zamýšleny jako farma45 ceuticky přijatelné sole, a všechny kyselé a zásadité sole se pro účely předkládaného vynálezu považují za ekvivalentní s volnými formami.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují postupy známými v oboru, například postupy popsanými v následujících reakčních schématech, způsoby popsanými v následujících
Příkladech a s použitím způsobů popsaných v patentech US 5 883 096; 6 037 352; 5 889 006; 5 952 349; a 5 977 138.
-11CZ 301161 B6
Uváděny jsou následující zkratky rozpouštědel a reagencií:
tetrahydrofuran (THF); ethanol (EtOH); methanol (MeOH); kyselina octová (HOAc nebo AcOH); ethyl-acetát (EtOAc); A.A-dimethylformamid (DMF); trifluoroctová kyselina (TFA);
anhydrid kyseliny trifluoroctové (TFAA); 1-hydroxy-benztriazol (HOBT); zn-chlorperoxybenzoová kyselina (MCPBA); triethylamin (EfiN); diethylether (Et2O); terc-butoxykarbonyl (BOC); l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7~en (DBU); dimethylsulfoxid (DMSO); p-toluensulfonová kyselina (p-TSA); bis(trimethylsilyl)-amid draselný (KHMDA); 4-dimethylaminopyridin, (DMAP); AA.A-diizopropylethyiamin (Dipea); a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl10 karbodiimid-hydrochlorid (DEC). RT znamená pokojovou teplotu.
Podle Schémat 1 až 4 se připravují sloučeniny obecného vzorce I a II, kde X je CHO(COH(C,-C6)alkyl, CHO(C=OHC,-C6)alkoxy, CHO(C=O)~NH-(Ci-C6)alkyl, CHNR5(C=OHC|-C6)alkyl, CHNRS(C=O)-(C|-C6)alkoxy, CHNR5(C=OHCi-C6)alkyl nebo
-CHOŘ3 (a kde R14, Rls a R16 jsou vodík).
Schéma 1
standardní amídace
OH
NSBHa... R sCn3 MeOH standardní esterifikace/ R°\) karbonace/ karbamoyJace R
ΟΛ?
O r’
4a. R3· = aiRyl atd. 4b. R3* a COR3 4c. R^COOR3 4d. R^sCONHR3 nebo
O R®
Sloučeniny obecného vzorce 3, kde R, R7 a R8 jsou definované v obecném vzorci I, Zje CH nebo N, a R1 je alkylová skupina jako je methyl, se připravily podle Schématu 1. Keton obecného vzorce 1, jehož syntéza je popsána ve WO 98/05292, se podrobil standardní amidaci s ArCOOH, EDCI nebo DEC, a HOBT, nebo ArCOCl, kde Ar je R7, R8-substituovaný fenyl nebo pyridyl, následované redukcí sNaBFU za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3. Derivatizace volné hydroxylové skupiny alkylhalogenidy, acylchloridy (R3COC1), alkyl-<hlorformiáty (C1COOR3) a izokyanidy (O=C=NR3) poskytla ethery obecného vzorce 4a, estery obecného vzorce 4b, karbonáty obecného vzorce 4c, respektive karbamáty obecného vzorce 4d, kde R3 je nižší alkylová
1-Λ
CL JU11O1 DO skupina. Aryloxy-sloučeniny obecného vzorce 5 se získaly po kondenzaci hydroxylu obecného vzorce 3 s fenyl- nebo pyridylhalogenidy v přítomnosti báze.
Schéma 2
PPh3, R20O2C-N^N-CO2R20
1)TFA
2} standardní amidace
CfY .12
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce 5 připravily nejprve redukcí A-Boc-ketonu obecného vzorce la na alkohol obecného vzorce 6, následovanou funkcionalizací volné hydroxy10 lové skupiny halogen-substituovaným aiylem v přítomnosti báze podle Schématu 2, nebo hydroxy 1-substituovaným arylem nebo heteroarylem (kde Z1 je definovaný ve Schématu 1) v přítomnosti PPh3 a azodikarboxylátu obecného vzorce R19O2C-N=N-CO2R2£Í, kde R20 je Ci^C6 nižší alkyl. Odstranění Boc-chránicí skupiny a konverze na amid se provádí podle Schématu 1. Tento způsob umožní zavedení různých aryloxy- a heteroaryloxy-skupin na R3 nukleofilním is nahrazením nebo reakcí Mitsunobuova typu na intermediátu obecného vzorce 6.
Schéma 3
-13CZ 301161 B6
Sloučeniny obecného vzorce 8, kde R, Rl, R7, R8 a Zjsou definované ve Schématu 1, se připravily konverzí ketonu obecného vzorce 2 na oxim reakcí s CH2ONH2.HCI, a redukcí BH3.S(CH3)2 za vzniku aminu obecného vzorce 8, Derivatizace volné aminové skupiny alkylchlorformiátem (C1COOR20, kde R20 je Cj-Cc alkyl) nebo izokyanidem (O=C=NR ) poskytne karbamátové sloučeniny obecného vzorce 9, respektive sloučeniny močoviny obecného vzorce 10.
Schéma 4
Boc-AA-OH 6 EPCl, ΡΜήΡ 118 1)NaOH nebo —111, z>
halogen 2
Báze
3) TFA
4) standardní amidace
Boc-AA-0 Boc-
AA-Q
Ub
Příprava chirálních analogů se provedla s použitím chemického rozlišení. Alkohol obecného vzorce 6 kondenzoval s chirální Boc-chráněnou aminokyselinou za vzniku diastereoizomerů obecného vzorce 11a a 11b, které se dělily chromatografícky. Pomocná chiralita se poté z každého diastereoizomerů odstranila reakcí s NaOH, a jednotlivé enantiomery reagovaly podle sekvence reakcí popsané ve Schématu 2 za vzniku sloučenin obecného vzorce 12a a 12b.
Oximy obecného vzorce I nebo II, kde X je C=NOR4 zodpovídajících ketonů se připravují libovolným způsobem známým odborníkům v oboru.
Schéma 5
Ve Schématu 5 se keton obecného vzorce la, kde R a Rl jsou definované v obecném vzorci I a II, rozpustí v rozpouštědle jako je CH3OH nebo ethanol, a reaguje s R4-substituovaným hydroxy 1aminem, jako je O-methylhydroxylamin-hydrochlorid, v přítomnosti báze jako je octan sodný.
_ 1/1 .
CZ JU1101 BO
Výsledná směs Z- a £-O-substituovaných oximů obecného vzorce 13 se může rozdělit, nebo se reakce provádí se směsí a rozdělí na konci. BOC-chránicí skupina se odstraní reakcí s kyselinou jako je vodná HCI nebo trifluoroctová kyselina, a výsledný amin kondenzuje s kyselinou za standardních podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Schéma 6
1a
io Alternativně reaguje keton obecného vzorce la za podobných podmínek sHONH2.HCl a po separaci se získají E- a Z-oximy. Každý oxim poté reaguje s bází jako je hexamethyldisilazid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je DMF, a poté reaguje s alkylaěním činidlem, např CH3I, dimethyl-sulfátem, CH3CH2I, trifluorethyl-triflátem nebo podobnými elektrofily, za vzniku požadovaného O-substituovaného oximu.
Výchozí keton obecného vzorce la se připraví známými způsoby podle Schémat 7 a 8.
Schéma 7
Ve Schématu 7 je uvedena Friedel-Craftsova kondenzace V-trífluoracetyl-izonípekotoyl-chloridu vzorce 17 s aromatickou skupinou R-H v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je A1CI3 a výhodně v rozpouštědle jako je CH2CI2, za vzniku ketonu obecného vzorce 18, který se za standardních podmínek převede na ethylenketal obecného vzorce 19, /V-trifluoracetylová skupina se odstraní a výsledný volný amin obecného vzorce 20 reaguje s A-BOC-piperidin-4-onem v přítomnosti dehydratuj ícího činidla jako je izopropoxid titanu, a následně se reakcí s diethylaluminium-kyanidem převede na aminonitril obecného vzorce 21. Aminonitril reaguje s Grignardovým činidlem (R’Mg-halogenidem) jako je CH3MgBr nebo vinylmagnesium-bromid, za vzniku alkylovaného produktu obecného vzorce 22. Ketal se odstraní reakcí s vodnou kyselinou a
- 15CZ 301161 B6 následná re-protekce za standardních podmínek s použitím BOC-anhydridu vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce la.
Schéma 8
Rh3P=CH2
1.HCI, 2. DBU. Ti(OPr>4
R1MgBr
TF BOC
N' BOC
EtzAICN
NJ BOC
H( bh3-thf
HyO
Dess-Martin.xk dj; nebo f 1
BOC 24 25 BOC
RsxOH
Dess-Martín
Vr. _TPAP μ , THp 7e.c < ---Γ J << TPAP/NMO nebo la
N
BOC 27 BOC
BOC
Alternativně se sloučenina vzorce 23, připravená Wittigovou olefinací Λ-BOC-piperidonu (Chen et al, Tetrahedron Lett., 37, 30 (1996), 5233-5234), analogickým postupem popsaným ve io Schématu 7 převede na intermediát obecného vzorce 25. Intermediát obecného vzorce 25 se převede na alkohol obecného vzorce 26 hydroborací/oxidací. Alkohol obecného vzorce 26 reaguje s vhodným oxidantem, jako je směs tetrapropylammoníumperruthenátu (TPAP) a
A-methylmorfolin-2V-oxidu (NMO) za vzniku aldehydu obecného vzorce 27. Aldehyd reaguje s aryllithným činidlem ve vhodném rozpouštědle jako je ether nebo THF, a výsledný alkohol obecného vzorce 28 reaguje s oxidačním činidlem jako je Dess-Martinův petjodnan nebo TPAP/NMO, za vzniku požadovaného ketonu.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde X je -C(RI3)(R19)-, kde R a Ri9 jsou shodné, nebo kde R a R19 jsou rozdílné, se připravují podle Schémat 9, respektive 10. Schémata ilustrují
2o postup, kde R a R19 jsou oba fenyl, respektive kde R je fenyl a R19 je CF3-fenyl, ale tyto obecné postupy se používají i pro jiné skupiny R a R19.
Schéma 9 °Ό»
CBq
PPh3 ch3cn
/V-BOC^L-piperidin reaguje s CBr4 za vzniku di-brom-sloučeniny vzorce 44, která poté reaguje s fenylboritou kyselinou za vzniku BOC-chráněného difenylmethylen-piperidinu vzorce 45. Methylenová vazba se redukuje za standardních podmínek za vzniku BOC-chráněného difenyl25
- ΪΛ .
methyl-piperidinu vzorce 46, BOC-skupina se odstraní a amin vzorce 47 reaguje způsobem popsaným pro sloučeniny obecného vzorce 20 až 22 vc Schémata 7, BOC-skupina se odstraní reakcí s TFA, a výsledný amin se podrobí standardní amidaci, např. reakcí s činidlem R2COOH a kondenzačními činidly jako je EDC1, HOBT a báze, za vzniku sloučenin obecného vzorce 48.
Schéma 10
I h2 I PdíOHh
io A-BOC-4-piperidon reaguje s činidlem jako je diethyl-benzylfosfonát za vzniku fenylmethylen-piperidinu vzorce 49, který se poté brómuje za vzniku bromfenylmethylenpiperidinu vzorce 50. BOC-chránicí skupina se odstraní za standardních podmínek, např. reakcí s TFA, za vzniku aminu vzorce 51, který reaguje způsobem popsaným pro sloučeniny obecného vzorce 20 až 22 ve Schématu 7, za vzniku aminonitrilu vzorce 52 a poté chráněného aminu vzorce 53.
Amin vzorce 53 reaguje s činidlem jako je 4-CF3-fenylboritá kyselina, za vzniku sloučeniny vzorce 54 a methylenová vazba se redukuje za standardních podmínek za vzniku racemické sloučeniny vzorce 55. BOC-skupina se odstraní reakcí sTFA, a výsledný amin se podrobí standardní amidaci, např, reakcí s činidlem R2COOH a kondenzačními Činidly jako je EDC1, HOBT a báze, za vzniku racemických sloučenin obecného vzorce 56.
Sloučeniny užitečné podle předkládaného vynálezu jsou ilustrovány následujícími preparativními příklady, které neomezují rozsah zveřejnění. V rámci rozsahu vynálezu budou odborníkům v oboru zřejmé alternativní mechanismy a analogické struktury.
-17CZ 301161 B6
Příklady provedení vynálezu
Roztok volného aminu vzorce 29 (1,45 g, 3,97 mmol) a 2,6-dimethylbenzoyl-chloridu (840 mg, 5,0 mmol) ve vodném IM NaOH (20 ml) a CH2C12 (20 ml) se míchal přes noc při RT. Reakční směs se extrahovala do CH2C12, sušila nad Na2SO4 a zahustila ve vysokém vakuu za vzniku io sloučeniny vzorce 30 (1,97 g, 97 %), ve formě světle žluté pěny.
K roztoku ketonu vzorce 30 (550 mg, 1,11 mmol) v CH3OH (6 ml) se přidal NaBFU (60 mg, 1,59 mmol) a roztok se míchal přes noc při RT. Reakční směs se poté nalila do 0,lM NaOH, extrahovala do CH2C12, sušila nad Na2SO4, a zahustila za vzniku sloučeniny vzorce 31 (543 mg,
98 %) ve formě světle žluté pěny.
Příklad IA
K roztoku alkoholu vzorce 31 (50 mg, 0,10 mmol) v bezvodém DMF (0,5 ml) se přidal NaH (6,0 mg, 0,25 mmol) následovaný ethyljodidem (12 μί, 0,15 mmol) a reakce se míchala 4 hodiny při 40 °C. Reakční směs se nalila do vodného 0,lM NaOH, extrahovala do CH2C12, sušila nad Na2SO4 a zahustila. Čištění preparativní chromatografií (eluce směsí CH2C12/CH3OH, 9:1) poskytlo sloučeninu vzorce IA (31 mg, 59%) ve formě bezbarvého oleje: 'H-NMR (300 MHz,
CDCI3) δ 7,39 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02-7,12 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 3,94 (m, 1 H), 3,79 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,10- 3,35 (m, 4H), 2,60- 3,00 (m, 3H), 2,19 (brs, 6H), 1,60- 2,10 (m, 5H), 1,05 - 1,50 (m, 5H), 1,08 (brt, 3H), 0,94 (s, 3H); HRMS (MH+) 527,2271.
Příklad IB
K roztoku alkoholu vzorce 31 (50 mg, 0,10 mmol) a pyridinu (16,2 μί, 0,20 mmol) v bezvodém CH2C12 (0,5 ml) se přidal prop iony 1—chlorid (30 μί, 0,30 mmol) a roztok se míchal přes noc pri RT. Reakční směs se zpracovala jako v Příkladě IA, a po preparativní chromatograťii (eluce směsí CH2C12/CH3OH, 9:1), se získala sloučenina vzorce IB (44,7 mg, 81%) ve formě bezbarvého oleje: 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (brd, J - 8,2 Hz, 2H), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,40 (d, J = 7,8 Hz, IH), 4,09 (m, IH), 3,43 (m, IH), 3,23 (m, IH), 2,96 (m, IH), 2,82 (m, IH), 2,70 (m, IH), 2,21 (d, 3H), 1,60-2,10 (m, 5H), 1,05 - 1,45 (m, 5H), 1,08 (m, 3H), 0,95 (s, 3H); HRMS (MH+) 555,2230.
. Ifi _
Příklad 1C
K roztoku alkoholu vzorce 31 (29,4 mg, 0,059 mmol) a pyridinu (9,5 μί, 0,118 mmol) v bezvodém CH2C12 (0,3 ml) se přidal methyl-chlorformiát (13,8 μί, 0,18 mmol) a roztok se míchal přes noc při RT. Reakční směs se zpracovala jako v Příkladě IA, a po preparativní chromatografii (eluce směsí CH2C12/CH3OH, 9:1), se získala sloučenina 1C (15 mg, 46 %) ve formě bezbarvého oleje: *H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,46 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 5,21 (d, J = 7,2 Hz, IH), 4,09 (m, 1 H), 3,71 (m, 3H), 3,45 (m, IH), 3,24 (m, IH), 2,97 (m, IH), 2,82 (m, IH), 2,70 (m, IH), 2,22 (brs, 3H), 1,60- 2,10 (m, 5H), 1,10 1,50 (m, 5H), 0,95 (s, 3H); HRMS (MH+) 557,2017.
Příklad ID
Roztok alkoholu vzorce 31 (30 mg, 0,060 mmol), pyridinu (9,7 μί, 0,12 mmol) a methyl-izokyanátu (40 μί, 0,68 mmol) v bezvodém THF (0,3 ml) se míchal 5 hodin při 45 °C. Reakční směs se zpracovala jako v Příkladě IA, a po preparativní chromatografii (eluce směsí CH2C12/CH3OH,
9:1) se získala sloučenina vzorce ID (25 mg, 75%) ve formě bezbarvého oleje: ’Η-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (brd, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 5,34 (m, IH), 4,08 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,19 (s, 3H), 2,96 (m, IH), 2,65 - 2,85 (m, 2H), 2,20 (brs, 3), 1,55- 2,10 (tn, 5H), 0,95 (s, 3H); HRMS (MH+) 556,2169.
Příklad IE
Roztok alkoholu vzorce 31 (50 mg, 0,10 mmol), 60% NaH v minerálním oleji (6 mg, 0,15 mmol) a 2-chlorpyridinu (28,2 μί, 0,30 mmol) v bezvodém DMF (0,5 ml) se míchal 16 hodin při 90 °C.
Reakční směs se zpracovala jako v Příkladě IA, a po preparativní chromatografii (eluce směsí CH2CI2/CH3OH, 9:1) se získala sloučenina vzorce IE (50 mg, 86 %) ve formě bezbarvého oleje: 1 H-NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (m, 1H), 7,47 (brt, J = 7,2 Hz, IH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 - 7,15 (m, 3H), 6,65 - 6,80 (m, 2H), 5,74 (brd, J = 7,0 Hz, IH), IH), 4,09 (m, IH), 3,44 (tn, IH), 3,24 (m, IH), 2,65 - 3,05 (m, 3H), 2,22 a 2,23 (s, 3H),
1,60-2,15 (m, 5H), 1,10 - 1,50 (m, 5H), 0,87 (s, 3H); HRMS (MH+) 576,2230.
S použitím podobných postupů se připravily sloučeniny obecného vzorce kde R3, R6 a R2 jsou definované v Tabulce
19CZ 301161 Bó
Příklad R6 R3 R2 HRMS (MH+) nalezeno
1F Br -C(O)OCH2CH3 H3C^.CH3 571/2181
1G Br -C(O)CH3 Wt 541,2054
1H Br -C(O)-(CH2)2CH3 h3c^,ch3 569,2392
11 Br -C(O)NHCH2CH3 572,2322
1J Br Λ/W H3C^kj.CH3 584/1786
1K Br Wt 577,2162
IL Br wt HaC^^CHa 577,2183
Další údaje pro sloučeniny z Příkladu 1
PříkL 1 H-NMR (300 MHz ’H NMR (CDCI3))
1J 7,49 (d, J= 8.4 Hz, 2H). 7,20-7,35 (m. 3H), 7,15 (m, 1H). 7,04 (m, 2H). 6,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,58 a 5,60 (d, J=7fi Hz, 1H), 4,13 (m, IH), 3,25-3,60 (m. 2H), 2,70-3,10 (m, 3H), 2,28 a 2,29 (s, 3H). 1,65-2,20 (m, 5H), 1,20-1,55 (m, 5H), 0,92 (brs, 3H)
1K 8,39 (d, J = 5,6 Hz. 1H), 7,42 (d. J=8,4 Hz. 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05-7,20 (m, 2H), 6,99 (m. 2H), 6,84 (m. 1H), 5,70 (d, J = 7,8Hz. 1H), 4,11 (m, 1H>, 3,43 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,65-3,05 (m, 3H), 2,23 a 2,25 (s, 3H), 1,55-2,10 (m, 5H), 1,10-1,50(m, 5H), 0,88 (brs, 3H)
- *>n _
CZ JU1101 DO
Příklad 2
Roztok ketonu vzorce 32 (0,60 g, 1,29 mmol) a NaBH4 (60 mg, 1,59 mmol) v CH3OH (5 ml) se míchal přes noc při RT. Reakční směs se nalila do 0,1 M NaOH, extrahovala do CH2C12, sušila nad Na2SO4 a zahustila za vzniku sloučeniny vzorce 33 (0,60 g, 100 %), ve formě bílé pěny.
K roztoku alkoholu vzorce 33 (543 mg, 1,2 mmol) v bezvodém toluenu (4 ml) se přidal 0,5N KHMDA v toluenu (2,6 ml, 1,30 mmol) a o 15 minut později 2-brompyridin (125 μί, io 1,30 mmol). Reakce se zahřívala 5 hodin na 60 °C, ochladila na RT a nalila do 5% vodného
NaHCO3 (25 ml). Po extrakci do CH2C12, sušení nad Na2SO4 a zahuštění se získal olej, který se čistil flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí CH2Cl2/AcOEt/Et3N 50:50:1 až 40:60:1) za vzniku sloučeniny vzorce 34a (310 mg, 49 %), ve formě žluté pěny.
Roztok sloučeniny vzorce 34a (310 mg, 0,57 mmol) v bezvodém CH2C12 (2 ml) a TFA (2 ml) se míchal 30 minut při RT. Po zahuštění se zbytek rozpustil ve vodném IM NaOH, extrahoval do CH2CI2, sušil nad Na2SO4 a zahustil za vzniku sloučeniny vzorce 34b (220 mg, 87 %), ve formě bílé pěny.
Roztok volného aminu vzorce 34b (85 mg, 0,19 mmol), 2,4-dimethylnikotinové kyseliny (50 mg,
1,45 mmol), DEC (60 mg, 0,31 mmol), HOBT (50 mg, 0,37 mmol) a A-methylmorfolinu (80 ml,
0,72 mmol) v bezvodém DMF (1 ml) se míchal přes noc při 40 °C. Po zahuštění se zbytek rozpustil ve vodném 0,lM NaOH, extrahoval do CH2C12 a sušil nad Na2SO4. Zbytek získaný po zahuštění rozpouštědla se čistil preparativní chromatografií na silikagelu (eluce směsí CH2C12/CH3OH/NH4OH, 96:4:1) za vzniku sloučeniny vzorce 35 (95 mg, 85%), ve formě bezbarvého oleje: 'H-NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,33 (d, J = 5,1 Hz, IH), 7,99 (dd, J = 4,8 a 1,8 Hz, IH), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,53 (m, IH), 6,96 (d, J = 5,1 Hz, IH), 6,75 -6,85 (m, 2H), 4,15 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,02 (s,3H), 2,99 (m, 2H), 2,79 (m, IH), 2,47 a 2,48 (s, 3H), 2,45 (m, IH), 2,25 a 2,26 (s, 3H), 1,65-2,15 (m, 5H), 1,15 - 1,55 (m, 5H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH+) 577,2858.
S použitím podobných postupů se připravily sloučeniny obecného vzorce ^.R3
R®
-21CZ 301161 B6 kde R1, R6 a R2 jsou definované v Tabulce
Příklad R6 R3 R2 HRMS (MH*) nalezeno
2A Br Cls^,NH2 599,1062
2B Br 0> HsC^OH 578,2006
2C Br *Ln 577,2172
2D Br HsCs^NHa 577,2172
2E H3CSO2* Qy *A*r Os^MHa 597,2296
on
LZ JU11O1 OO
2F H3CSO2· ΑΛΛΛ η3°νΧ^ΟΗ O 578,2697
2G f3c- H3\1ch3 v 567,2947
2H H3CSO2· H3Ck^CH3 576,2890
21 H3CSO2· Λ\Λ» HsCslfCHa Unxo 593,2805
2J F3C0- H3C^,CH3 582,2969
2K F3C0· ΛΛΛΛ HaC^kyOH 584,2744
2L F3CO- HaCkJ^CHa Vn 583,2913
2M Br Η3^χΑ_,0Η3 v 580/2123
2N Br *wv> HaC^OH 579,1986
20 F3C0- ^AAr H3CACH3 599,2847
2P Br HsCyl^CHa L»xo 595,2114
2Q Br HaCyl^CHa U»X0 594,2072
2R H3CSO2- <0 nw HsCyt^CHa N^N 578,2792
-23CZ 301161 B6
2S H3CSO2- <0 η3ο1^η3 Vn 578,2801
2T H3CSO2- <0 HaC^l CH3 594,2750
2U H3CSO2- sJv Η3°γΑγεΗ3 Vn 583,2426
2V H3CSO2- a. Η3<λ1.ΟΗ3 Vn 576,2896
2W H3CSO2- H3CklrCH3 Vn^o 599,2362
2X F3C- a. HsCyl^CHa Vn^ 583,2905
2Y F3CO- HsCyL^CHj N^N 584,2848
2Z F3CO- WVsrtr a^Lci V 623,1790
2AA Cí VV, «V*w^W H3C1I ch3 u 533,2673
2BB Cl G, HsCyt^Hs Vn^ 549,2646
2CC Cl ε,Άσ v 573,1606
2DD Cl HsCy^CHa N^N 534,2637
2EE Br □yVd 619,1062
CZ -5U1101 BO
2FF H3CSO2- HaC^CHs N^N 584,2375
2GG F3C- UL, h3c^ch3 N^N 568,2913
2HH H3CSO2- ,Xí. °Ý” 618,1722
211 H3CSO2- tni HjCyLcHa N^N 579,2749
2JJ f3c- r^N Uíy “ύ 607,1871
2KK F <ΛΛ\. H3cykfCH3 Un 517,2696
2LL F XJO *vw HaCsÁ.CHa 533,2916
2MM F HaCy^CHj N^N 518,2944
2NN Ci Ϋ 589,1534
200 F c,yV' í 573,1818
2PP Br HaCsict-h u 591,2330
2QQ Br 7q H3\i.CH3 x\o 607,2291
-25Cl 301161 B6
2RR Br H/X) Η3(λΒΧΓΟΗ3 N^N 592,2294
2SS Br V 633,1040
2TT f3c- 1” 623,1809
2UU f3c- AV· CH3ykCH3 δ 583,2909
2W f3c- CH^CH3 567,2961
2WW F Η3ίγΙγ:Η3 ΝγΝ CH3 532,3106
2XX H o; N^N 500,3023
Další údaje pro sloučeniny z Příkladu 2:
Príkl· 1 H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDCI3))
2A 7,98 (m, 1H), 7,49 (br t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,01 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,65-6,80 (m, 3H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,95-4,20 (m, 1H), 3,89 a 3,92 (s, 2H), 3,30-3,55 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,70-3,00 (m, 2H), 1,65-2,10 (m, 5H), 1,20-1,60 (m, 5H), 0,95 a 0,99 (s, 3H)
2G 8,31 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,90 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,25-3,55 (m, 2H), 2,80-3,15 (m, 3H), 2,50 (d, 3H), 2,30 (d, 3H), 1,80-2,15 (m, 7H), 1,20-1,60 (m, 5H), 0,92 (s, 3H)
. 7Λ .
CZ JUllbl UĎ
2K 7,97 (m. 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (m. 2 H), 7,01 (m, 1H), 6,60-6,75 (m, 4H), 5,77 a 5,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,70-2,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,652,10 (m, 5H), 1,15-1,55 (m, 5H), 0,78 a 0.91 (s, 3H)
2M 8,29 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H). 5,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,65-3,05 (m, 3H), 2,41 a 2,42 (s, 3H). 2,20 (br $, 3H), 1,60-2,20 (m, 5H). 1,05-1,50 (m, 5H), 0,85 (br s, 3H)
2P 8,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, J-8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,78 (d. J = 6,8 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H). 3,43 (m, 1H), 3,32 (m, IH), 2,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,44 a 2,46 (s, 3H), 2,23 a 2,25 (s, 3H), 1,65-2,10 (m, 5H), 1,151,50 (m, 5H), 0,90 (s. 3H)
2HH 8,49 (s, 2H), 8,26 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,80-7,95 (m, 3H), 7,53 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,81 (d, J-6,8 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,75-2,15 (m, 5H), 1,25-1,50 (m, 5H), 0,89 (s. 3H)
2MM 8,93 (s, 1H), 8,04 (br d,J = 4,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,78(m, 1H), 2,44 a ' 2,46 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,15-1,50(m, 5H), 0,90(s, 3H)
2NN 8,17 (s, 1H), 8,01 (br d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,50 (br t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 4H), 6,78 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,70-2,15 (m, 5H), 1,10-1,50 (m, 5H), 0,90 (s, 3H)
2PP 8,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (br d, J = 4,6 Hz. 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz. 2H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J ~ 4,6 Hz, 1H), 6,68 (br t, J = 6,0 Hz 1H), 5,89 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 2H), 2,97 (m. 2H), 2,78 (m, 1H), 2,47 a 2,49 (s, 3H), 2,23 a 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,65-2,15 (m, 5H), 1,15-1,55 (m, 5H), 0,90 (s, 3H)
-27CZ 301161 B6 (36)
Příklad 3
(37) (38)
K. roztoku ketonu vzorce 30 (1,5 g, 3,22 mmol) v CH3OH (50 ml) se přidal octan sodný (5,0 g,
47 mmol) a O-methyl-hydroxylamin-hydrochlorid (3,26 g, 47 mmol), a roztok se míchal hodin při RT. Výsledná směs se poté nalila do vodného NaOH a extrahovala do CH2CI2. Spojené extrakty se sušily, zahustily a chromatografovaly za vzniku 1,50 g (94 %) oximu vzorce 36 jako směsi E- a Z-izomerů.
K. míchanému roztoku oximu vzorce 36 (0,200 g, 0,380 mmol) v THF (5 ml) se při 0 °C přidal BH3· THF (l,0M roztok v THF) a roztok se poté zahřál na RT a míchal 1 hodinu. Reakční směs se poté ochladila na 0°C a přidal se roztok IM KOH vCH3OH (5 ml). Reakce se pomalu zahřívala 2 hodiny na 60 °C, ochladila na RT, ukončila přídavkem vody a extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty se zahustily a chromatografovaly na silikagelu (eluce směsí 20%
EtOH/EtOAc) za vzniku 0,100 g (50 %) aminu vzorce 37.
«.míchanému roztoku aminu vzorce 37 (0,015 g, 0,030 mmol) se přidal pyridin (0,5 ml) a C1COOCH3 (0,25 ml), a roztok se míchal přes noc. Poté se nalil do vody, extrahoval do EtOAc, sušil, zahustil a čistil preparativní chromatografií za vzniku 0,010 g požadovaného produktu vzorce 38: 'H-NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,45 (d, 2H), 7,05 - 7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,95 (m, IH), 4,45 (m, IH), 4,15 (m, IH), 3,62 (s, 3H), 3,47 (m, IH), 3,25 (m, IH), 2,88- 3,10 (m, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,20 - 2,10 (m, 12H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH+) 558,3013.
CL JU1101 BO
Příklad 4
Boc-Thr(fBu)-O (40b) <,N
Roztok alkoholu vzorce 39ab (660 mg, 1,41 mmol), Boc-Thr(/erc-Bu)-OH (413 mg,
1,50 mmol), DEC (290 mg, 1,50 mmol) a DMAP (190 mg, 1,55 mmol) v bezvodém CH2C12 (5 ml) se míchal přes noc při RT. Reakční směs se nalila do vodného nasyceného NaHCO3, extrahovala do CH2C12 a sušila nad Na2SO4. Zbytek získaný po zahuštění rozpouštědla se čistil flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí CH2Cl2/aceton, 9:1); jako první se eluovala (i) sloučenina vzorce 40a (391 mg, 38 %) ve formě bílé pěny; (ii) poté sloučenina vzorce 40b io (391 mg, 38 %), ve formě bílé pěny.
K roztoku diastereoizomerů vzorce 40a (391 mg, 0,54 mmol) v CH3OH (3 ml) se přidal NaOH (110 mg, 2,75 mmol; 5 ekviv.) a roztok se míchal 3 hodiny při 65 °C. Směs se poté nalila do vodného 0,lM NaOH a extrahovala do CH2C12 za vzniku sloučeniny vzorce 39a (Enantiomer A) (246 mg, 98 %) ve formě bílé pěny. (Stejným postupem se ze sloučeniny vzorce 40b připravila sloučenina vzorce 39b (Enantiomer B). Sloučenina vzorce 40a poskytla sloučeninu vzorce 43a (Enantiomer A) a sloučenina vzorce 40b poskytla sloučeninu vzorce 43b (Enantiomer B).
Roztok alkoholu vzorce 39a (210 mg, 0,45 mmol), 60% NaH v minerálním oleji (23 mg,
0,96 mmol) a 2-brompyridin (60 μί; 0,62 mmol) v bezvodém DMF (1,5 ml) se míchal 2 hodiny při 75 °C. Reakční směs se nalila do vodného nasyceného NaHCO3, extrahovala do CH2C12, sušila nad Na2SO4 a čistila flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí CH2Cl2/AcOEt/Et3N, 60:40:0,5 až 40:60:0,5) za vzniku sloučeniny vzorce 41a (143 mg, 59 %).
Odstranění Boc-chránicí skupiny ze sloučeniny vzorce 41a (93 mg, 0,17 mmol) se provedlo stejně jako u sloučeniny vzorce 34b, za vzniku sloučeniny vzorce 42a (68 mg, 91 %), ve formě bílé pěny.
Amin vzorce 42a (50 mg, 0,11 mmol) kondenzoval s 4,6~4imethylpyridin-5-karboxylovou kyse30 linou za podmínek popsaných pro syntézu sloučeniny vzorce 35, za vzniku sloučeniny vzorce 43a
-29(28 mg, 44 %). 'H-NMR(300 MHz, CDCb) δ 8,92 (s, IH), 8,02 (m, IH), 7,51 m, IH), 7,51 (brt,
J = 8,4 Hz, IH), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (m, IH), 6,73 (m, IH),
5,78 (m, IH), 4,19 (m, IH), 3,41 (m, IH), 3,36 (m, IH), 2,94 (m, IH), 2,78 (m, IH), 2,44 a 2,46 (s, 3H), 1,65-2,15 (m, 5H), 1,15 - 1,50 (m, 5H), 0,90 (s, 3H)); HRMS (MH+) 578,2140.
Podobným způsobem se připravily následující sloučeniny
Cl 301161 B6
kde R3, R6 a R2 jsou definované v Tabulce
Příklad Enartiomer R6 R3 R2 HRMS (MH+) nalezeno
4A A Br o, 577,2172
4B B Br cx. Un 577,2162
4C B Br h3<ýLch3 řUN 578,2119
4D A F3CO H3Cy^CH3 N^N 584,2864
CL JUllUl ου
4E B F3CO- HsCzLcHs N^N 583,2862
4F A F3CO- cx. C V’ 583,2904
4G A F3CO- a, ch^chs í 599,2857
4H A F3CO- ¥ HaCyLcHs Νγ>Ν ch3 598,2994
41 B F3CO- ¥ HsCyLci+j V CH3 598,3000
4J A Cl 0HíiJrCH3 534,2639
4K A Cl a. HsCj^CHa ¥ CH3 548,2784
4L B Cl gl. »ΑΑΛ CHs^^GH3 534,2644
4M B Cl a, *ws< h3c¥ch3 N^N ch3 548,2784
4N A F3C0- ‘•w H4r^ N^N nh2 599,2947
40 B F3CO- <0 ΛΛΛΛ HsC^CHa N^N nh2 599,2947
-31CZ 301161 B6
Další údaje pro sloučeniny z Příkladu 4
Příkl. 1 H-NMR (300 MHz ’H NMR (CDCI3))
4G 8,05 (m, IH), 7,97 (s, 2H), 7,53 (t, 7,5 Hz, IH), 7,41 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,81 (1, J = 6,4 Hz, IH), 6,76 (m, 1H). 5,87 (m, IH). 4,19 (m. IH), 3,30-3,50 (m. 2H), 2,99 (m, 2H). 2,79 (tn, IH), 2,20 a 2,22 (s, 3H), 1,70-2,15 (m, 5H), 1,15-1,50 (tn, 5H), 0,91 (s, 3H)
41 8,03 (m, 1H), 7,53 (m, IH), 7,39 (d, ./ = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (t. 6,8 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H). 5,87 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,42 (m, IH), 3,37 (ra, 1H). 2,98 (m, 2H), 2,80 (tn, IH), 2,41 a 2,43 (S, 3H), 1,90-2,15 (tn, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H). 1,ΣΟΙ,50 (m, 5H), 0,91 (S, 3H)
Příklad 5
1) Trifluoracetanhydrid (TFAA, 300 ml) se při 0 °C přidal k izonipekotové kyselině (96 g) a reakční směs se zahřívala 4 hodiny k refluxu. Nadbytek TFAA se odstranil ve vakuu, reakční směs se rozpustila v EtOAc, promyla vodou a zahustila za vzniku 160 g amidu. 50 g tohoto io amidu reagovalo sSOCl2 (300 ml) a reakční směs se zahřívala k refluxu přes noc. Nadbytek thionyl-chloridu se poté odstranil ve vakuu za vzniku 54 g chloridu kyseliny.
2) AIC13 (11 g) se při pokojové teplotě pomalu přidal k roztoku produktu z kroku 1 (10 g) v brombenzenu (40 ml) a reakční směs se zahřívala 4 hodiny k refluxu. Poté se směs ochladila a nalila do směsi koncentrované HCI a ledu, a produkt se extrahoval do EtOAc. Organická vrstva se oddělila a promyla vodou, 50% nasyceným roztokem NaHCO3, a zahustila za vzniku 16,21 g požadovaného ketonu.
3) Produkt z kroku 2 (16,21 g) se rozpustil v toluenu (200 ml) obsahujícím ethylenglykol (25 ml) a p-toluensulfonovou kyselinu (0,5 g). Reakční směs se zahřívala k refluxu a azeotropně se odstraňovala voda až do té doby, kdy se už další voda nejímala. Reakční směs se zahustila za vzniku 17,4 g požadovaného ketalu.
4) Surový produkt z kroku 3 (17,4 g) se rozpustil v CH3OH (100 ml) a k roztoku se přidala voda (25 ml) a K2CO3 (12 g), a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se naředila vodou a extrahovala do EtOAc. Organická vrstva se oddělila, promyla vodou a solankou, a zahustila za vzniku 12,55 g požadovaného aminu.
5) K míchanému roztoku produktu z kroku 4 (7,2 g, 23 mmol) a A-BOC-piperidin-4-onu (4,8 g, 24 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se přidal izopropoxid titanu (6,7 ml, 32,3 mmol) a směs se míchala 12 hodin při RT. Reakční směs se zahustila a při RT se přidal l,0M roztok diethylaluminium-kyanidu (35 ml), a směs se míchala 3 hodiny. Reakční směs se poté naředila
-TI .
CZ JV11O1 DD
EtOAc, reakce se ukončila přídavkem vody (5 ml) a směs se míchala 2 hodiny. Směs se poté zfiltrovala přes celit a výsledný filtrát se zahustil a chromatografoval směsí 30% EtOAc/hexan za vzniku 7,3 g (63 %) požadovaného kyanidu.
s 6) K míchanému roztoku produktu z kroku 5 (7,3g, 14,03 mmol) v THF (100 ml) se při RT přidal 3,0M roztok CH3MgBr v Et2O (14,0 ml, 42 mmol) a směs se míchala 2 hodiny. Reakční směs se poté naředila nasyceným vodným NH4CI a extrahovala do CH2C12. Extrakty se zahustily za vzniku 7,0 g požadované methylované sloučeniny.
7) Surový ketal z kroku 6 se rozpustil v EtOAc (100 ml) a 6M HCI (40 ml) a přidala se koncentrovaná HCI (10 ml) a směs se míchala 24 hodin pri RT. Reakční směs se poté neutralizovala 20% NaOH a extrahovala do EtOAc, sušila a zahustila za vzniku 5,0 g (98 %) aminu.
8) K míchanému roztoku produktu z kroku 7 (5,0 g, 13,6 mmol) v Et2O (200 ml) se přidal 10%
NaOH (50 ml) a BOC2O, a směs se míchala přes noc při RT. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla solankou, sušila, zahustila a chromatografovala směsí 20% EtOAc/hexan za vzniku 5,1 g (79 %) požadovaného produktu.
9) K míchanému roztoku produktu z kroku 8 (1,5 g, 3,22 mmol) v CH3OH (50 ml) se přidal octan sodný (5,0 g, 47 mmol) a 0-methyl-hydroxylamin-hydrochIorid a směs se míchala při RT hodin. Výsledná směs se poté nalila do vodného NaOH a extrahovala do CH2C12. Spojené extrakty se sušily, zahustily a chromatografovaly za vzniku 1,5 g (94 %) oximu jako směsi £- a Z-izomerů.
10) K míchanému roztoku produktu z kroku 9 (1,5 g, 3,0 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidala
TFA (3 ml) a směs se míchala při RT 2 hodiny. Reakční směs se zahustila a nalila do 10% NaOH a extrahovala do CH2C12. Spojené extrakty se sušily a zahustily za vzniku 1,2 g (100 %) aminu.
11) K míchanému roztoku produktu z kroku 10 (1,3 g, 3,2 mmol) vCH2Cl2 se přidala
2,6-dimethyíbenzoová kyselina (0,74 g, 4,96 mmol), EDCI (0,94 g, 4,94 mmol), DIPEA (0,84 g, 6,58 mmol) a HOBT (0,66 g, 4,94 mmol), a směs se míchala 12 hodin pri RT. Reakční směs se naředila NaHCO3 a extrahovala do CH2C12. Spojené extrakty se sušily a zahustily za vzniku l,6g oximu jako směsi E- a Z-izomerů. Izomery se rozdělily chromatograficky elucí směsí CH2Cl2:Et2O (4:1) za vzniku 0,77 g £-izomeru a 0,49 g Z-izomeru.
£-izomer: 300 MHz. 'H NMR (CDCb) 8 7,5 (d, 2H), 7,23 (tn, 2H), 7,10 (tn, 1 H), 6,90 (d, 2H), 4,03 (tn, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (m, 1 H), 3,20 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,82 (m, 1 H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (rn, 3H), 1,801,20 (tn, 5H)> 0,92 (s, 3H); MS FAB+ nalezeno:
526,2070; stanoveno: 526,2069.
Z-izomer: 300 ΜΗζ-'Η NMR (CDCb) 8 7,50 (d, 2H), 7,15 - 6,95 (tn, 5H), 4,15 (tn, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (s, 3 H), 3,25 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (tn, 2H),
1,80 - 1.50 (m, 7H), 0,92 (s, 3H); MS FAB+ nalezeno: 526,2072; stanoveno: 526,2069.
Podobným způsobem se připravily následující sloučeniny
-33CZ 301161 B6 kde X, R6 a R2 jsou definované v Tabulce
Příklad R6 X R2 KRMS(MH+) nalezeno
5A (směsE/Z) Br ^OCH, —c— H3<k^,NH2 529,1017
5B (směs E/Z) Br ^OCHs -ó'- <X^,NH2 549,1023
5C Br CH3CH2Ox χ 542,2210
5D Br Ν'00* Cls^,NH2 549,1011
_ CZ JU11OI DD
5E Br ^°CH3 —c— H3Cs^NH2 529,1128
5F Br h3cox a* —c— Η3θγ^,ΟΗ 530,1020
5G Br h3cox ť —c— h3c<^nh2 529,1017
5H Br ch3ch2ox N II —c— H3CÚoh 542,1997
51 Br ch3ch2ox N II —c— HscJ^CHa 541,2178
5J Br h3cox ρ —c— iAAZ H3CkÁ-CH3 Un 527,2787
5K Br ch3ch2ox li* —c— Η30χΑχΗ3 543,1000
5L Br h3cox li* —c— - CH3 ŇvřN 528,1971
5M Br jOCI-kCI-l3 —c— h3CxX,ch3 L^n 541,2194
5N Br CH3CK2Ox N II —c— •W* N^N 542,2132
50 Br ch3ch2ox ίί —c— “ír“ 583,1061
5P Br CF3CH2<\ “ c— ΖΑ» H3Cyl^CH3 595,1895
5Q Br CFaCHsO —C™ VA N^N 596,1831
5Ft Br ch3ch2<\ lí* —c— *vU> H3CyU.CH3 * n 541,2188
-35CZ JUllbl B6
5S Br ch3ch2ox V —C— v 597,4911
5T Br h3cox —c- V 569,0909
5U Br CH3(CH2)2Os —c— HaC-xLcHj x>0. 571,2270
5V Br CH3(CH2)2Os N 11 —c— HaCylyCHa Nx>N 556,2291
5W Br ch3ch2ox N II —c- Η30γΧ,0Η3 v ♦ o 557,2119
5X Br ch3ch2os N II —c— HsCkXXHa ry» OH 557,2124
5Y Br H^o ,c -- c— ΛΛΛ. H3Cx|^4yCH3 N^N 570,2454
5Z Br ch3ch2os 6» —c— Ί>& 671,0058
5AA Br &· —c— H3CyL<CH3 N^N 568,2286
5BB Br H3CV^Ox h3c ť —c— Wt H3Cy(y-CH3 N^N 556,2286
5CC Br H3CO> —c— Wt H3CyVcH3 V 527,2015
5DD Br ch3ch2óx ρ —c- •W* áa 592,1000
5EE Br h3cos fi* —c— -Wv Brx^-CjxBr 656,9889
-36GL· JU11D1 DV
5FF Br CH3CH2Ov N tt —c— “Vy8' ϊ 0 686,9989
5GG Br CH3CH2Ox N lf —c— MA, H3CACH3 NyN CH3 556,2290
5HH FP- ch3ch2ox N it —c— HaCyíyCHj NyN ch3 5463056
511 F3C- ch3ch2ox N fl —c— 531,2956
5JJ f3c- ch3ch2ox -c- H3CyUcH3 O 547,2902
5KK f3c- h3cox [? —c— 517,2812
5LL Br H3Cy-0K h3cT V —c— H3C^yCH3 555,2336
5MM Br N II ~c— -W* Η3Ρ^Λ^οη3 567,2327
5NN Br CH3(CH2)2Ox I!1 —c— AA/W H3CyAyCH3 V 555,2341
500 Br ch3ch2ov N II —c— H3Cy4yCH3 NyN cf3 610,2016
5PP F,C0- ch3ch2os li1 —c— •WV H3CykyCH3 NyN cf3 616,2746
5QQ F3C- ch3ch2óx N II “C— H3Cy4yCH3 NyN cf3 600,2788
-37CZ JU1161 B6
5RR Br ch3ch2ox Ií —c— •k/CH3 \=/ N 593,2131
5SS Br ch3ch2os N II —c— H3S\CH3 N^N SCHg 590,1995
5TT Br CH3CH2O li1 —C“ vwv> oN r 627,1729
5UU Br ch3ch2ox N II —c— ***** H3C^A^CH3 OH 556,218
5VV Br h3cox Ií —c— H3O^AyCH3 OH 542,2002
5WW Br ch3ch2ox Ií —c— h3c^A^,ch3 nh2 555,2336
5XX Br CH3CH2Os fl* —c— H3Ct^tCH3 HN—BOC 655,287
5YY Br ch3ch2os li —c— ΛΛΛΛ ^OH3 566,2407
5Z2 Br h3cov li1 —c— *\ΛΛΛ HaC-j-L-CHj v 603,2349
5AB Br ch3ck2ox N II —c— *vw* h3c-Xch3 N 617,2488
5AC Br CH3CH2Os Ií —c— CH3 ΝΗγΝγθΗ3 θ ch3 640,2868
-38CZ. JUX1O1 DO
Další údaje pro sloučeniny z Příkladu 5
Příkl. 'H-NMR (300 MHz 'H NMR (CDCb))
5J 7.50 (d, 2H), 7,15 -6,95 (m. 5H). 4,15 (m. 1H),3,80 (s. 3H). 3,45 (s. 3H), 3,25 (S. 3H), 3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). 2,10 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 7H). 0,92 (s, 3H)
5L 8,95 (s, 1H). 7,53 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 2H). 4,24 (m, 1H), 3,81 (S, 3H), 3,98 (m. 2H), 2,75-3,00 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,45 (S, 3H), 1,99 -2,20 (m, 4H), 1,73 (m, 3H), 1,20-1,62 (m, 4H), 0,94 (s, 3H)
5N 8,92 (s, 1H). 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz. 2H), 4,21 (m, 1H), 4,02 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), ^75-2,92 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,90 -2,20 (m, 4H), 1,73 (m, 3H), 1,27-1,62 (m, 4H), 1,15 (t, 8,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H)
A) Příprava intermediátu vzorce 27 (Schéma 8, R1 = CH3).
1) Sloučenina vzorce 23 (40,0 g, 0,203 mol) se 1,5 hodiny prudce míchala v EtOAc (200 ml) a io koncentrované vodné HCI (80 ml). Roztok se zahustil, naředil Et2O (300 ml) a H2O (150 ml), vodná vrstva se oddělila a organická vrstva se extrahovala jednou do H2O (20 ml). Spojené vodné vrstvy se zahustily a zbytek se sušil 24 hodin ve vysokém vakuu za vzniku 26,7 g (84 %) bílé pevné látky. K tomuto hydrochloridu a jV-Zerc-butoxykarbonyl-4-piperidonu (43,8 g, 0,22 mol) v bezvodém C1CH2CH2C1 (80 ml) s 4 molekulovými síty, se pri 0 °C postupně přidal DBU is (33,2 ml, 0,22 mol) a izopropoxid titaničitý (65,5 ml, 0,22 mol), reakční směs se ponechala zahřát na RT a míchala při RT pres noc. Směs se poté ochladila na 0 °C a za silného míchání se přidal
IN diethylaluminium-kyanid v toluenu (260 ml, 0,26 mol). Reakce se ponechala zahřát na RT a míchala další 3 hodiny, poté se přidal CH2C12 (300 ml), EtOAc (300 ml) a Celite (50 g). Reakční směs se ochladila na 0 °C, za silného míchání se pomalu přidala voda (40 ml), a po dalším
5-minutovém míchání při RT se do nadbytku vody přidal Na2SO4. Výsledná směs se poté zfiltrovala přes Celite, odpařila a čistila flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí hexan/EtOAc, 8:2), za vzniku 50,3 g (83 %) sloučeniny vzorce 24 ve formě bezbarvého oleje, který se při stání změnil na pevnou látku.
2) K roztoku sloučeniny vzorce 24 (27,7 g, 90,6 mmol) v bezvodém THF (200 ml) se při 0 °C za silného míchání pomalu přidal 3M CH3MgBr v Et2O (91 ml, 3 ekviv.). Po přidání se reakce ponechala zahrát na RT a míchala 3 hodiny. Reakce se poté nalila do vodného nasyceného NH4CI, extrahovala do Et2O (4-krát), promyla solankou, sušila nad Na2SO4 a zahustila za vzniku 27,1 g (100 %) sloučeniny vzorce 25 ve formě bezbarvého oleje.
3) K roztoku sloučeniny vzorce 25 (11,6 g, 39,3 mmol) v bezvodém THF (50 ml) se pri 0 °C pomalu přidal 2N BH3.S(CH3)2 v THF (14 ml, 28 mmol) a roztok se míchal 2 dny při RT.
-39CZ 301161 B6
Výsledná směs se zahustila na 50 ml a pomalu nalila do ledem vychlazeného EtOH/THF 1:1 (50 ml). Po 15 minutách se při 0 °C přidalo 50 ml pufrovaného roztoku s pH 7 a následně pomalu
30% vodný roztok H2O2 (50 ml). Reakční směs se míchala přes noc při RT, naředila 1M NaOH a extrahovala do CH2C12. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, zahustily a poté čistily flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc/EtOH, 8:2) za vzniku 9,69g (79 %) sloučeniny vzorce 26 ve formě bezbarvého oleje.
4) Roztok sloučeniny vzorce 26 (11,2 g, 35,8 mmol) a V-methylmorfolin-V-oxidu (4,67 g, 39,4 mmol) vbezvodém CH2C12 (100ml) se míchal 1 hodinu při RT, ochladil na 0 °C, a po ío částech se přidal TPAP (885 mg). Reakce se ponechala zahřát na RT a míchala 1 hodinu. Po hodině se přidal další A-methylmorfolin-A-oxid (1,30 g, 11 mmol) a TPAP (300 mg), aby reakce proběhla do konce. Reakění směs se zfiltrovala přes Celíte, zahustila a poté čistila flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí CH2Cl2/aceton, 8:2 až 7:3), za vzniku 5,91 g (53 %) sloučeniny vzorce 27 ve formě žlutého oleje.
B) Příprava titulní sloučeniny z Příkladu 6
1) Roztok l-brom-4-(trifluormethoxy)-benzenu (4,20ml, 28,0mmol) vbezvodém THF (100 ml) se ochladil na ™78 °C a stříkačkou se přidal 2,5N w-BuLi v hexanu (11,2 ml,
28,0 mmol). Reakční směs se 10 minut ponechala zahřát na -50 °C, ochladila na -78 °C, a přikapal se roztok aldehydu vzorce 27 (6,20 g, 20,0 mmol) vbezvodém THF (15 ml). Po 30-mínutovém míchání při -78 °C, poté 30 min při -20 °C, se roztok nalil do 50% solanky a extrahoval do CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4 a zahustily za vzniku 8,85 g (94 %) alkoholu ve formě žlutého oleje.
2) K roztoku produktu z kroku 1 (8,85 g, 39,3 mmol) v CH2C12 (100 ml) se při 0°C přidal Dess-Martinův perjodnan (19,70 g, 2,5 ekviv.) a reakční směs se míchala 2 hodiny při RT. Přidalo se dalších 8,0 g Dess-Martinova peqodnanu a reakce se míchala další 4 hodiny. Roztok se nalil do směsi vodného nasyceného NaHCO3 a vodného nasyceného Na2S2O3 (200 ml, 1:1), míchal 10 minut, extrahoval do CH2C12, a sušil nad Na2SO4. Zbytek získaný po zahuštění rozpouštědel se čistil flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí hexan/EtOAc, 7:3), za vzniku 5,48 g (63 %) ketonu ve formě žlutého oleje.
3) Roztok produktu z kroku 2 (2,85 g, 6,05 mmol), HONH2- HCl (2,08 g, 30 mmol), a AcONa (2,46 g, 30 mmol) v EtOH (50 ml) se zahříval 4 hodiny k refluxu pod N2. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustil ve vodném 0,lM NaOH a extrahoval do CH2C12. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědel se čistil flash chromatografií na silikagelu a získal se nejprve £-hydroxim (eluce směsí CH2Cl2/EtOAc, 7:3; 0,84 g; 29 %), poté Z-hydroxim (eluce směsí CH2Cl2/EtOAc 1:1; 1,10 g; 3 7 %), oba produkty ve formě bílé pevné látky.
4) K suspenzi Z-hydroximu (0,89 g, 1,84 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se při 0 °C pomalu přidal 0,5N KHMDA v toluenu (4,0 ml, 2,02 mmol) a vytvořil se žlutý roztok. Po 2 minutách se při této teplotě pomalu přidal dimethyl—sulfát (350 μί, 3,7 mmol) a roztok se ponechal zahřát na RT a míchal 1 hodinu. Směs se nalila do vodného 0,lM NaOH, extrahovala do CH2C12 a sušila nad Na2SO4. Zbytek získaný po zahuštění rozpouštědel se Čistil flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí hexan/EtOAc, 75:25) za vzniku 0,55 g (62 %) Z-methoximu ve formě světle žlutého oleje.
5) Roztok Z-methoximu (0,59g, 1,18mmol) vbezvodém CH2C12 (6 ml) a TFA (3 ml) se míchal 1 hodinu při RT. Po zahuštění se zbytek rozpustil ve vodném 1M NaOH, extrahoval do
CH2CI2, sušil nad Na2SO4 a zahustil za vzniku 0,47 g (100 %) volného aminu ve formě bílé pěny.
6) Roztok produktu z kroku 5 (470 mg, 1,18 mmol), 2,4-dimethylnikotinové kyseliny (220 mg, 1,45 mmol), DEC (280 mg, 1,45 mmol), HOBT (243 mg, 1,80 mmol) a A-methylmorfolinu (0,33 ml, 3,0 mmol) v bezvodém DMF se míchal 14 hodin. Po zahuštění se zbytek rozpustil ve
-díl _
CZ. JU1JLOI DD vodném O,1M NaOH, extrahoval do CH2C12 a sušil nad Na2SO4. Zbytek získaný po zahuštění rozpouštědla se čistil flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí CH2Cl2/aceton, 7:3 až 1:1) za vzniku 640 mg (100 %) bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,35 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (AB systém, 4H), 6,98 5 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,43 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 2,99 (rn, 2H), 2,85 (m, 1 H), 2,49 (s, 3H, atropoizomer a) a 2,51 (s, 3H, atropoizomer b), 2,26 (s, 3H, atropoizomer a) a 2/28 (s, 3H, atropoizomer b), 1,95 - 2,21 (m, 3H), 1,20 - 1,90 (m, 7H), 0,92 (s, 3H). HRMS (M+H) 533,2747.
io Podle kroků B-4, B-5, a B-6 se s použitím £-oximu připravil odpovídající £-methoximový produkt.
Podobným postupem se připravily následující sloučeniny
kde R4, R6 a R2 jsou definované v Tabulce
Příklad R® R4 R2 HRMS(MH+) nalezeno
6A Br H3CúCH3 554,3000
6B Br 555,2335
6C Br vw H3CúOH 556,2175
6D Br h3co/ V 571,2284
6E Br η3οοζ V- Hac>ófCH3 570,2331
6F Br 569,1000
6G f3co- '-W*· 601,2628
6H f3co- Μχ0 617,2549
-41 CZ 301161 B6
61 f3co- -ch3 H3Cy!yCH3 N^N 534,2708
6J f3co- HsG^fOH 602,2465
6K f3co- f3c^ Η3θγ^γ^Η3 N^N 602,2579
6L f3co- Λ *vw 589,3013
6M Cí ch3ch2- H3Cs^!yCH3 δ 513,2633
6N Cí ch3- *vVv h3c^Xch3 483,2516
60 f3c- ch3- MaC^CH, 533,2758
6P Cl CH3CH2- -νΛ· CH3 497,2683
6Q Cl CH3CH2- L>K0 513,2642
6R Cl CH3CH2- •WW H3CylyCH3 N^N 498,2633
6S F3c- ch3- ΛΛΛ» H3CyíyCH3 N^N 518,2749
6T Cl CH3CH2- WW '/y 537,1603
6U f3c- ch3- c^c, N 557,1680
6V f3c- CH3CH2- V 571,1838
. ΛΊ .
LL JU1101 BO
6W Cl CH3CH2- Ť 555,3401
6X Cí CH3CH2- h3c^4jXh3 497,2682
6Y F3CO- CH3- •ΛΑ, ΝγΝ ch3 548,2853
6Z F3CO- CH3CH2* ΝγΝ ch3 562,3017
6AA F3CO- CH3CH2- •vw BsC^CHg Νγ>Ν nh2 563,2939
Další údaje pro sloučeniny z Příkladu 6
Př. 1H-NMR (300 MHz 'H NMR (CDCI3))
6F 8,31 (d. 1H), 7,51 (d, 2H). 7,10 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,20 (m. 2H), 3,40 (d, 2H), 3,30 (m, 2H). 3,35 (m, 3H), 2,80-3,05 (m, 5H), 2,45 (d, 3H). 2,25 (d, 3H). 1,25-2,20 (m. 10H), 0,50 (lil, 2 H), 0,22 (m. 2H), 0,90 (s, 3H)
6G 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24 (br s, 4H), 6,96 (d, J 5,1 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 4,13 (m, IH), 3,45 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,46 a 2,49 (s, 3H), 2,41 (m, 1H). 2,24 a 2,27 (s, 3H). 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,15-1,90 (m, 7H), 0,92 (s. 3H)
6I 8,92 (s, 1H), 7,23 (br s, 4H). 4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30-3,45 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,45 a 2,42 (s, 6H), 2,40 (m, 1H), 1,90-2,20 (m, 3H), 1,15-1,90 (m, 7H), 0,92 (s, 3H)
-43CZ 301161 B6
Příklad 7
Alternativní syntéza sloučenin z Příkladu 6
1) Produkt z Příkladu 6, kroku B-2 (566 mg, 1,20 mmol) reagoval s H3CONH2.HC1 za podmínek podobných podmínkám popsaným v Příkladu 6, krok B-3. Při dělení výsledné směsi Z- a Emethoximů na preparativní silikagelové TLC destičce (eluce směsí hexan/EtOAc, 80:20), se eluoval nejprve £-methoxim (175 mg; 29 %), poté Z-methoxim (175 mg; 29%), oba produkty ve formě oleje.
2) Z-methoxim (75 mg; 0,15 mmol) z kroku 1 se odchránil za podmínek podobných Příkladu 6, krok B-5, a výsledný volný amin (46 mg) se přímo použil pro amidaci s 2,4-dimethylnikotinovou kyselinou za podmínek podobných Příkladu 6, kroku B-6, za vzniku 50 mg (82 %) bezbarvého oleje.
Podobným postupem se připravily následující sloučeniny
kde R4, R6 a R2 jsou definované v Tabulce
Příklad Rfi R4 Rz HRMS (MH+) nalezeno
7A f3co- ch3- vW H3C^A^CH3 532,2795
7B F3CO- ch3- 553,2192
7C F3CO- ch3- H3CÚNH2 533,2730
7D F3CO- CH3CH2- 546,2940
7E f3c- ch3- H3C^C^CH3 516,2833
7F F3CO- ch3- v HsCyCoH 534,2571
7G (E isomer) F3C- CH3- CI^X^NH2 537,2234
ΛΛ _
CL JU1101 BO
7H F3C- CH3- ci^,nh2 537,2234
71 F3C- ch3- Η3^ΝΗ2 537,2234
7J F3C0- CH3CH2- Ck^NHa 567,2362
7K f3c- CHj- ΚϊΟφ,α* 517,2812
7L f3c- CH3CH2- vwv H3á0H 532,2787
7M F3CO- CH3CH2- 547,2888
7N F3CO- *wv* H3CxycH3 572,3093
70 f3co- CH3CH2- H3C^y>H 548,2732
7P (E isomer) f3c- ch3- 517,2831
7Q f3co- CH3- ηα,Σ,οκ, Ls, 549,2686
7R F3CO- CH3CH2- 590,2854
7S F3C- CH3CH2- 531,1002
7T f3c- CH3CH2- hhcJLot 547,1348
7U {E isomer) f3co- ch3- H3C^CH3 532,2784
7V f3co- H3CO^V H3CÚCH3 576,3049
7W F3CO- CH3CH2- «ČsAxKs u0 563,2855
-45CZ 301161 B6
7X f3co- ¥ HatkXxHj 573,3052
7Y f3co- Λ vw h3c\^,oh 574,2889
72 f3co- cf3ch2- v 641,1537
7AA f3co- ch3- 573,1638
7BB f3co- ch3ch2- 587,1821
7CC f3co- CH3CH2- Artrt» N^N 548,2861
7DD f3co- ch3- “ÍT ó 589,1610
7EE F3CO- ch3ch2- $ 603,1748
7FF f3co- CH3(CH2)2- N^N 562,3030
7GG f3co- ΟΗ3(ΟΗ2)2- «ΑΛΤ V 617,1918
7HH f3co- CH3(CH2)2- 577,3019
Další údaje pro sloučeniny z Příkladu 7
Pr. ’Η-NMR (300 MHz 1H NMR (CDCI3))
7H 7,55 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (m, 2H). 2,80-3,20 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 1,40-2,20 (m. 13H). 0,90 (s, 3H)
-46CX JVilOl tíb
7K 8,31 (d. IH), 7,61 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,30 (m, 2H). 3,80 (3,2H), 3,20-3,50 (m, 2H), 2,75-3,05 (m, 3H). 2,45 (d. 3H), 2,25 (d. 3H), 1,45-2,20 (m, 11H), 0,92 (s. 3H)
7Q 8,11 (d, J = 6,8 Hz. 1H), 7,25 (br S, 4H), 6,94 (d. J = 6,8 Hz. 1H), 4,16 (m, 1H). 3,75 (s, 3H). 3,20-3,45 (m. 2H), 2,85-3,00 (m, 3H). 2,41 (d. J = 11,6 Hz, 3H). 2,45 (m, 1H). 2,20 (d, J = 11,6 Hz. 3H), 1,85-2,20 (m, 3H), 1,15-1,85 (m, 7H), 0,88 (3,3H)
7R 7,13-7,30 (m, 5H). 7,14 (m. 1H), 6,95 (m. IH). 4,13 (m. IH). 4,03 (q. J «7,1 Hz, 2H), 3,15-3,50 (m. 2H), 2,86-3,10 (m. 2H), 3,80 (m. IH), 2,39 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 6H), 1,85-2,15 (m, 3H). 1,10-1,85 (m, 7H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,88 (br s, 3H)
7S 8,31 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,32 (d. 2H). 6,95 (d. 2H), 4,25 (m, 2H), 4,05 (q, 2H). 3,20-3,50 (rn. 2H), 2,80-3,15 (m. 3H). 2,45 <d. 3H). 3,25 (d. 3H), 1,45-2.20 (m. 9H), 1,20 (t, 3H), 0,90 (s, 3H)
Příklad 8
1) K míchanému roztoku produktu z Příkladu 5, krok 8 (0,500 g, 1,07 mmol) v DMF (25 ml) se přidal methylmerkaptid sodný (0,113 g, 1,62 mmol) a směs se zahřívala 12 hodin na 70 °C. Reakční směs se poté ochladila na RT, naředila Et2O, promyla solankou, sušila a zahustila za vzniku 0,437 g (97 %) sulfidu.
2) Roztok produktu z kroku 1 (1,00 g; 2,31 mmol), H3CONH2-HCI (3,80 g, 46,2 mmol) a AcONa (3,79g, 46,2 mmol) v EtOH (30 ml) se zahříval 4 hodiny k refluxu pod N2. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustil ve vodném 0,lM NaOH a extrahoval do CH2C12. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědel se čistil flash chromatografií na silikagelu a jako první se získal £-oxim (eluce Et2O/CH2Cl2,1:4; 0,45 g; 24 %), poté Z-oxim (0,25 g, 15 %).
3) K roztoku Z-oximu (0,250 g, 0,543 mmol) z kroku 2 v CH3OH (5 ml) se při 0 °C přidal oxon (1,00 g, 1,627 mmol v 5 ml of CH3OH) a směs se míchala 4 hodiny při 0 °C. Reakce se poté ukončila přídavkem 10% NaOH, směs se zahustila, nalila do vody (10 ml) a extrahovala do
CH2C12, sušila a zahustila za vzniku 0,220 g (82 %) sulfonu.
4) K míchanému roztoku produktu z kroku 3 (0,300 g, 0,608 mmol) v CH2C12 (5 ml) se přidala TFA (1 ml) a směs se míchala 2 hodiny při RT. Reakční směs se zahustila, nalila do 10% NaOH a extrahovala do CH2C12. Spojené extrakty se sušily a zahustily za vzniku 0,240 g (100 %) aminu.
5) K míchanému roztoku produktu z kroku 4 (0,45 g, 0,114 mmol) v CH2C12 se přidala 2,6-dimethylnikotinová kyselina (0,26g, 0,172 mmol), DEC (0,33g, 0,172 mmol), WV-diizopropylethylamin (DIPEA) (0,2 ml) a HOBT (0,24 g, 0,172 mmol) a směs se míchala 12 hodin při RT.
-47CZ 301161 B6
Reakční směs se naředila NaHCO3, extrahovala do CH2C12, sušila, zahustila a čistila preparativní chromatografií (20% EtOH/EtOAc) za vzniku 0,046 g (76 %) Z-oximu amidu.
'H-NMR (300 MHz, CDCb) 8 8,32 (d, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,95 (d, 1 H), 4,20 (m, I H), 3,82 (s, 3H), 3,30-3,45 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 2,50 (d, 2H), 2,25 (d, 2H), 1,30 - 2,20 (m, 12H), 0,92 (s, 3H).
Podobným způsobem se připravily následující sloučeniny
kde X, R6 a R2 jsou definované v Tabulce:
Příklad RG X R2 HRMS(MH+) nalezena
8A (směs E/Z) och3 -c1— 526,2753
8B o* O-h —c— ck(^NH2 547,2135
8C Br CH3q li1 —c— Ονφ,ΝΗζ 549,2133
8D o* 'ch3 CH3CH2Ó N -fc- HsC^x^CHs 541,2849
8E v O' CH3 CH3CH2q 1? —c— «w K3CkvL.CH3 557,2798
8F V o* sch3 CHsq P —c— 543,2641
8G v 0'%h3 CH3Č\ fí -c— H3(\T.CH3 527,2692
8H f3c- CH3CH2<5 N Ji- iLí 532,2895
81 O' 'ch3 CH3q li1 -c— Η3Ογ4γΟΗ3 N^N 54^2796
-48JUI10I BO
Příklad 9
Výchozí amin se rozpustil (2,0 g, 5,7 mmol) v CHC13 (57 ml; Zásobní roztok A - 0,lM). 430 μΐ 5 Zásobního roztoku A (0,043 mmol) se přidalo ke kaši vzniklé z 0,25 g (0,22 mmol) karbodiimidu navázaného na pryskyřici (připraveného reakcí Argopore-Cl pryskyřice s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidem v DMF při 100 °C) v DMF (2 ml) v polyethylenové SPE patroné. Ktéto směsi se přidalo 0,12 ml IM roztoku 5-methyl-3-[2-chlorfenyl]izoxazol-4~ karboxylové kyseliny v DMF (0,12 mmol), HOBT (86 μΐ 0,5M roztoku v DMF) a DMAP (25 μΐ io 0,05M roztoku v DMF). Tato směs se třepala 14 hodin, zfíltrovala a k filtrátu se přidala 0,3 g
Amberlyst-15 pryskyřice (1,5 mmol). Směs se třepala 1 až 2 hodiny; zfíltrovala a pryskyřice se promyla dvakrát každým z následujících rozpouštědel: THF, CH2CI2 a CH3OH, poté se promyla THF a CH2CI2. K pryskyřici se přidal 2M NH3 vCH3OH (1 krát na 30 minut, a l krát na 5 minut). Filtráty se spojily a zahustily za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny. LCMMS nalezeno MH = 570, 572 (vypočítaná MW 571); TLC Rf = 0,45 (CH2C12/CH3OH / NH4OH (95/5/0,5)).
S použitím podobného postupu se připravily následující sloučeniny eXTOtek
R* kde R2 je definované v Tabulce
Příklad R2 Údaje TLC hodnoty R f
9A hjcAO O-n LCMŠ: MH+ = 538,1 Rt = 6,27 min 0,58
9B Η,Ο-ζ-0 MS nVe = 475,2,477,2 (etektrosprej)
9C °~N Cl LCMŠ: MH+ = 606 0,57
9D 1-8 LCMS: MH+ = 507,1 Rt = 6,39 min 0,49
9E LCMS: MH+ = 497,1 Rt = 6,32 min 0,48
-49CZ 301161 B6
Příklad 10
Krok 1
K roztoku alkoholu vzorce 39ab (406 mg; 0,87 mmol), 3-hydroxypyridinu (95,1 mg; 1 mmol) a PPh3 (262 mg; 1 mmol) v bezvodém THF (2 ml) se při 0 °C přidal diethylazo-dikarboxylát (160 ml; 1 mmol) a směs se ponechala zahřát na RT přes noc. Reakce se nalila do 5% vodného NaHCO3, extrahovala do CH2C12 a sušila nad Na2SO4. Po zahuštění rozpouštědel se výsledný olej io čistil flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí CH2C12/CH3OH 97:3 až 95:5) za vzniku požadované sloučeniny (290 mg; 61 %) ve formě oleje.
Krok 2 is Odstranění Boc-chránicí skupiny z produktu z kroku 1 (290 mg; 0,53 mmol) se provedlo jako v Příkladu 2, za vzniku požadovaného aminu (210 mg; 89 %), ve formě bílé pěny.
Krok 3
Amin z kroku 2 (50 mg; 0,11 mmol) kondenzoval s 4,6-dimethylpyrimidin-5-karboxylovou kyselinou za podmínek popsaných v Příkladu 2, za vzniku titulní sloučeniny (32 mg; 49 %) ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (300 MHz, CDClj) 8 8,91 (s, 1 H), 8,20 (brs, 1 H), 8,10 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,43 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 4,75 (brd, J = 6,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 1 H), 2,42 a 2,44 (s, 3H), 1,85-2,15 (m, 3H), 1,65- 1,85 (m, 2H), 1,15- 1,50 (m, 5H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH+): 578,2115.
S použitím podobných postupů se připravily sloučeniny obecného vzorce
O
CZ JU1JL01 DO kde R\ R6 a R2 jsou definované v Tabulce
Přiklad R6 R3 R2 HRMS (MH+) nalezeno
10A CH3SO2- yO haJCch tX0 592,2848
10B Br yjO áaa Η3θγΑγΟΗ3 577,2166
10c Br ,XrF <w HjCytyCHj N^N 595,2078
100 F yO ΑΛΑ Η,Ογ^,ΟΗ, N^N 517,2992
10E F yO AAA HjC^yCHj 516,3031
10F F yO 532,2981
10G Br w f*UN 595,2072
10H Cl A AaA N^N 567,2308
-51 CZ 301161 B6
101 f3c- ,/J 582,2955
1OJ CH3SO2- XO AAA CH3 N^N 577,2853
1OK CH3SO2- ¢0 aaa ηα±λη3 Nx^N 595,2764
10L F3CO- xXXF RAT HsCyíyCH, N^N 601,2817
10M F3CO- A, AAA Nx^N 617,2514
1ON CH3SO2- AAA HaCY^CHa N-^N 611,2460
100 CH3SO2- yÓ iAa Η3ΟγΑγΟΗ3 N^N 595,2749
1OP f3c- xjO *W* HaCy-C^CHa N^N 597,2951
10Q f3co- a, w H3CS^yCH3 N^N 583,2905
1OR F3CO- az KA^CK, 598,2903
1OS f3c- ciOy *w* H3Cy*YCH3 N^sN 601,2556
10T f3c- Az •w Η3Εγ4^ΟΗ3 N^N 585,2559
1OU f3co- Čkz AAA c H3 N^N 584,2860
LZ JUilOl BO
Další údaje pro sloučeniny z Příkladu 10
Příkl. 1 H-NMR (300 MHz *H NMR (CDCI3))
10C 8,95 (s, 1H), 7,46 (br d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,17 (br d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,70-6,72 (m, 2H). 4,69 (br d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,19 (m. 1H), 3,47 (m, 1H), 3,37 (m, 1H). 2,99 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,47 a 2,50 (S, 3H), 1,90-^15 (m. 3H), 1,65-1,90 (m, 2H), 1,20-1,50 (m, 5H), 0,93 (s. 3H)
1QF 8,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H). 7,28 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 3H). 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H). 4,17 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,80 (m. 1H), 2,43 (br s, 3H), 2,24 (br s, 3H), 1,652,20 (m, 5H), 1,15-1,50 (m, 5H), 0,90 (s. 3H)
1OH 8,95 (S. 1H), 7,32 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (br d, J = 8,4 H2, 2H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80-8,90 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 4,77 (br d, J = 6,8 Hz, 1H). 4,19 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,47 a 2,49 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H), 1,20-1,50 (m, 5H), 0,93 (s, 3H)
10K 8,81 (S, 1H), 7,78 (d. J= 8,4 Hz, 2H). 7,53 (m, 1H), 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,83 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,70-3,00 (m, 3H), 2,35 (brs, 3H), 1,65-2,15 (m, 5H), 1,15-1,50 (m, 5H). 0,87 (s, 3H) ...
1OL 8,33 (d. J = 5,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,8 a 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53 (m, 1H). 6,96 (d. J= 6,4 Hz, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,02 (s. 3H), 2,99 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,47 a 2,48 (S, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,25 a 2,26 (s, 3H), 1,65-2,15 (m, 5H), 1,15-1,55 (m, 5H), 0,90 (s, 3H)
Přikladli
-53CZ 301161 B6
Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se CBr4 (33 g, 100 mmol). Roztok se míchal pri 0 °C
15 minut a 2 hodiny pri 25 QC. Přidal se Et2O (200 ml) a výsledná směs se zfiltrovala přes vrstvu
SiO2. Zahuštění poskytlo žlutou pevnou látku. Čištěním flash chromatografií (9/1 hexan/Et2O, SiO2) se získalo 10 g (56 %) di-brom-produktu ve formě bílé pevné látky.
2) Roztok produktu z kroku 1 (1 g, 2,8 mmol), PhB(OH)2 (1,2 g, 9,9 mmol), PdCl2(PPh3)2 io (197 mg, 0,28 mmol) a Na2CO3 (897 mg, 8,5 mmol) se smíchaly vTHF/H2O (4/1, 20 ml) a míchaly 24 hodin při 65 °C pod N2. Roztok se vytřepal mezi EtOAc a H2O, vodná vrstva se extrahovala do EtOAc a spojené organické extrakty se promyly solankou a sušily nad Na2SO4. Filtrace a zahuštění poskytlo tmavě hnědý olej. Čištěním flash chromatografií (9/1 hexan/Et2O, SiO2) se získalo 941 mg (96%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Bod tání= 152 až 153 °C.
3) Roztok produktu z kroku 2 (500 mg, 1,4 mmol) a Pd(OH)2 na uhlí (100 mg, 20 hmotn. % Pd (v suchém stavu), 50 hmotn. % H2O) se smíchaly v CH3OH (20 ml) a 15 hodin třepaly v Parrově přístroji pod H2 (344,7 Pa). Směs se zfiltrovala a zahustila za vzniku 501 mg (99 %) difenyl2o methyl-piperidinu ve formě bezbarvého oleje.
4) TFA (1,4 ml) se přidala k roztoku produktu z kroku 3 (500 mg, 1,4 mmol) v CH2C12 (15 ml). Roztok se míchal 23 hodin při 25 °C. Roztok se zahustil a zbytek se vytřepal mezi CH2C12 a IM NaOH. Vodná vrstva se extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zahustily za vzniku 349 mg (99 %) volného aminu ve formě žlutého oleje. Teplota tání (HCl) = rozklad nad 220 až 230 °C. HRMS pro C18H22N (MFC) vypočítáno: 252,1752; nalezeno: 252,1751.
5) Roztok produktu z kroku 4 (349 mg, 1,4 mmol), A-Boc-4-piperidonu (280 mg, 1,4 mmol) a
Ti(OiPr)4 (0,42 ml, 1,4 mmol) se smíchaly v CH2C12 (15 ml) pod N2. Po 17-hodinovém míchání při 25 °C se přidal Et2AlCN (2,8 mmol, 2,8 ml l,0M roztoku v toluenu) a roztok se míchal dalších 18 hodin při 25 °C. K roztoku se přidal nasycený NaHCO3, směs se naředila EtOAc a filtrovala přes Celíte. Vodná vrstva se extrahovala do EtOAc a spojené EtOAc vrstvy se sušily nad Na2SO4. Filtrace a zahuštění poskytla žlutý olej. Čištění preparativní chromatografií na vrstvě (3/1 hexan/EtOAc, SiO2) poskytlo 430 mg (67 %) požadovaného produktu ve formě oleje.
6) Roztok produktu z kroku 5 (430 mg, 0,94 mmol) v THF (20 ml) se ochladil na 0 °C pod N2, při 0 °C se přidal CH3MgBr (1,6 ml, 3,0M v Et2O, 4,7 mmol) a roztok se míchal 19 hodin pri 25 °C, K reakční směsi se přidal nasycený NH4C1, směs se naředila CH2C12 a IM NaOH (kontrola pH vodné vrstvy pH papírkem, pH = 8 až 10). Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahustily za vzniku žlutého oleje. Čištění flash chromatografií (3/1 hexan/EtOAc, SiO2) poskytlo 275 mg (65 %) produktu ve formě žlutého oleje.
_ <4
CZ J0110I tíO
7) TFA (0,60 ml) se přidala k roztoku produktu z kroku 6 (275 mg, 0,61 mmol) v CH2C12 (15 ml) a roztok se míchal při 18 hodin 25 °C. Roztok se zahustil a zbytek se vytfepal mezi CíI2Cl2 a 1M NaOH. Vodná vrstva se extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahustily za vzniku 209 mg (99 %) aminu ve formě žlutého oleje. HRMS pro
C24H33N2 vypočítáno (MFT): 349,2644; nalezeno: 349,2638.
8) Roztok produktu z kroku 7 (50 mg, 0,14 mmol), 2,6-dimethylbenzoová kyselina (63 mg, 0,42 mmol), EDC1 (54 mg, 0,28 mmol), HOBT (38 mg, 0,28 mmol), a iPr2NEt (0,10 ml) se rozpustily v CH2C12 (3 ml). Roztok se míchal 18 hodin při 25 °C, poté naředil CH2C12 a promyl IM ío NaOH. Vodná vrstva se extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahustily za vzniku žlutého oleje. Čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě (3/1 hexan/EtOAc, SiO2) poskytlo 47 mg (70 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Teplota tání (HCI sůl) - 195 až 201 °C. HRMS pro C33H4iN2O vypočítáno (MFC): 481,3219; nalezeno: 481,3225.
S použitím podobných postupů se připravily sloučeniny následujícího obecného vzorce
Rl
O
R2 kde R6 a R2jsou definované v Tabulce
Příklad R6 R2 HRMS (MH+) nalezeno B.tání, °C (HO sůl)
11A H 482,3156 201-207
11B F,CO- 565,3069 204-209
11C H ΑΛΛ. Η3σ^ΧρΝΗ2 482,3168 187-192
11D F,CO h3Cy^ych3 567,2957 175-181
11E F,CO- W. H3CylyCH3 582,2966 92-98
11F F,CO- ·*«* 566,3020 175-181
-5520
1) A-Boc^-piperidon (10 g, 50 mmol) a diethy 1-benzyl-fosfonát (12,6 g, 55 mmol) se roz5 pustily v suchém THF (50 ml) pod N2. K roztoku se při 25 °C přidal NaH (2,4 g, 60 mmol, hmotn. % disperze v oleji). Výsledná směs se zahřívala k refluxu 3,5 hodiny. Roztok se vytřepal mezi EtOAc a nasycený NH4CI, vodná vrstva se extrahovala do EtOAc a spojené EtOAc vrstvy se promyly solankou a sušily nad MgSO4, Filtrace a zahuštění poskytla žlutý olej. Čištění flash chromatografií (10/1 hexan/Et2O, SiO2) poskytlo 9,85 g (72 %) požadované sloučeniny ve ío formě pevné látky. Teplota tání = 63 až 65 °C.
2) K roztoku produktu z kroku 1 (5,0 g, 18 mmol) v CH2C12 (100 ml) se při 0 °C přikapal brom (1 ml, 20 mmol; rozpuštěný v 10 ml CH2C12). Roztok se míchal 15 minut při 0°C, poté se zahustil za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustil ve směsi /erc-butanol/THF (4/1, 100 ml) a k roztoku se po částech přidal KOtBu (4,1 g, 36 mmol). Žlutá směs se míchala 5 hodin při 25 °C, poté se zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se vytřepal mezi EtOAc a nasycený NHtCl, vodná vrstva se extrahovala do EtOAc, a spojené EtOAc vrstvy se promyly solankou a sušily nad MgSO4. Filtrace a zahuštění poskytla žlutou pevnou látku. Čištění flash chromatografií (7/1 hexan/ Et2O, SiO2) poskytlo 5,2 g (81 %) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání = 80 až 83 °C.
CL JUU01 BO
3) K roztoku produktu z kroku 2 (2,1 g, 5,9 mmol) v CH2C12 (25 ml) se přidala TFA (5,9 ml). Roztok se míchal 5 hodin při 25 °C, zahustil a zbytek se vytřepal mezi CH2C12 a IM NaOH. Vodná vrstva se extrahovala do CH2C12 a spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahustily za vzniku 1,46 g (98%) aminu ve formě oranžového oleje. Teplota tání (HCl sůl) - rozklad nad 185 až 195 °C. HRMS (MH*) pro C^H^BrN vypočítáno: 254,0367; nalezeno: 254,0374.
4) Produkt z kroku 3 (1,4 g, 5,6 mmol), V-Boc-4-piperidon (1,1 g, 5,6 mmol) a Ti(OiPr)4 (1,7 ml, 5,6 mmol) se smíchaly v CH2C12 (30 ml) pod N2. Po 18-hodinovém míchání při 25 °C se io k roztoku přidal Et2AlCN (6,7 mmol, 6,7 ml, l,0M v toluenu) a roztok se míchal při 25 °C dalších 18 hodin. Do roztoku se přidal nasycený NaHCO3, směs se naředila EtOAc a filtrovala přes Celíte. Vodná vrstva se extrahovala do EtOAc a spojené EtOAc vrstvy se sušily nad Na2SO4. Filtrace a zahuštění poskytla žlutý olej. Čištění flash chromatografií (3/1 hexan/EtOAc, SiO2) poskytlo 2,0 g (78 %) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky.
5) Roztok produktu z kroku 4 (2,0 g, 4,3 mmol) v THF (30 ml) se ochladil na 0 °C pod N2 a k roztoku se při 0 °C přidal CH3MgBr (7,2 ml 3,0M v Et2O, 21 mmol). Roztok se zahřál na 25 °C a míchal při této teplotě 16 hodin. Do reakční směsi se přidal nasycený NH4CI a směs se naředila CH2C12 a IM NaOH (kontrola pH vodné vrstvy pomocí pH papírku, pH = 8 až 10). Vrstvy se oddělily, vodná vrstva se extrahovala do CH2C12 a spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4. Filtrace a zahuštění poskytla žlutý olej. Čištění flash chromatografií (3/1 hexan/EtOAc, SiO2) poskytlo 1,56 g (82 %) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.
6) Produkt z kroku 5 (300 mg, 0,67 mmol), 4-CF3C6H4B(OH)2 (380 mg, 2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,067 mmol) a Na2CO3 (210 mg, 2 mmol) se rozpustily ve směsi THF/H2O (4/1,15 ml) a roztok se míchal 18 hodin pod N2 při 65 °C. Roztok se vytřepal mezi EtOAc a H2O a vodná vrstva se extrahovala do EtOAc. Spojené organické extrakty se promyly solankou a sušily nad Na2SO4. Filtrace a zahuštění poskytla tmavě hnědý olej. Čištění flash chromatografií (4/1 hexan/EtOAc, SiO2) poskytlo 229 mg (67 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
7) Produkt z kroku 6 (229 mg, 0,45 mmol) a Pd(OH)2 na uhlí (200 mg, 20 hmotn. % Pd (v suchém stavu), 50 hmotn. % H2O) se smíchaly v CH3OH (35 ml) a třepaly v Parrově přístroji pod H2 (344,7 Pa) 20 hodin. Směs se zfiltrovala a zahustila za vzniku 232 mg (100 %) (±)-produktu ve formě bezbarvé pěny. HRMS (MFf) pro C30H40O2N3 vypočítáno: 517,3042. Nalezeno:
5 1 7,3 0 50.
8) K roztoku produktu z kroku 7 (235 mg, 0,45 mmol) vCH2Cl2 (15 ml) se přidala TFA (0,45 ml). Roztok se míchal 24 hodin při 25 °C, poté se zahustil a zbytek se vytřepal mezi CH2C12 a IM NaOH. Vodná vrstva se extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty se sušily nad
Na2SO4, filtrovaly a zahustily za vzniku 146 mg (78 %) (±)-aminu ve formě žlutého oleje.
9) Produkt z kroku 8 (102 mg, 0,25 mmol), 4,6-dimethylopyrimidin-5-karboxylová kyselina (110 mg, 0,75 mmol), EDC1 (96 mg, 0,50 mmol), HOBT (70 mg, 0,50 mmol) a iPr2NEt (0,17 ml) se rozpustily v CH2C12 (3 ml). Roztok se míchal 18 hodin při 25 °C, poté se naředil CH2C12 a promyl IM NaOH. Vodná vrstva se extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahustily za vzniku žlutého oleje. Čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě (1/1 aceton/hexan, SiO2) poskytlo 121 mg (88 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Teplota tání (HCl sůl) = 186 až 191 °C. HRMS (MFF) pro C32H38N4OF3 vypočítáno: 551,2998. Nalezeno: 551,3012.
4,6-Dimethylpyrimidin-5-karboxylová kyselina použitá v kroku 9 se připravila následujícím způsobem
-5750
Krok 1
Ethyl-diacetoacetát (93,4 g), Cs2CO3 (185 g) a CH3CN (550 ml) se smíchaly s použitím hlavového mechanického míchadla. Přidal se CH3CN (50 ml) a výsledná směs se ochladila na 0 °C. Přikapal se methyl-trifluormethan-sulfonát (88,6 g) a po ukončení přidávání se chladicí lázeň odstranila. Směs se míchala 1 hodinu při RT, zfiltrovala a sole se promyly Et2O (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojily a přidal se Et2O (300 ml). Výsledná směs se zfiltrovala, filtrační koláč se promyl Et2O (2 x 100 ml), Et2O extrakty se spojily a odpařily na poloviční objem. Roztok se ochladil v ledové lázni a promyl jednou vychlazeným (0 °C) 2M NaOH (pH =11). Et2O vrstva se sušila nad MgSO4, zfiltrovala a odpařila za vzniku požadovaného produktu ve formě žluté kapalné látky (64,7 g, 65 %), která se použila přímo v následujícím kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (64,2 g), ethoxid sodný v ethanolu (komerční roztok; 21 hmotn. %; 113 g) a formám ídin-acetát (36,2 g) se smíchaly při RT. Po 4—hodinovém refiuxu se směs ochladila na
RT, vzniklá sraženina se odfiltrovala a ethanol se odstranil ve vakuu. Výsledná kapalina se vytrepala mezi vodu a CH2C12 a vodná vrstva se extrahovala do CH2C12 (3 χ 150 ml). CH2C12 extrakty se sušily nad MgSO4, filtrovaly a odpařily za vzniku tmavé surové kapalné látky (50,7 g), která se čistila chromatografií na silikagelu (980 g; 4:1 hexan:EtOAc jako eluční směs). Po odpaření odpovídajících frakcí se izoloval požadovaný produkt (28,5 g) v 46% výtěžku, a použil se přímo v následujícím kroku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), voda (65 ml) a EtOH (130 ml) se smíchaly při RT a zahřívaly k refiuxu 1 hodinu. Výsledný roztok se ochladil na RT a těkavé látky se odstranily ve vakuu za vzniku husté pasty. Přidala se voda (20 ml), směs se ochladila na 0 °C a za míchání se přikapala koncentrovaná HCl (14,3 ml), Výsledná bílá sraženina se zfiltrovala, promyla ledovou vodou (2 x 10 ml) a 30 min sušila na vzduchu s odsáváním. Výsledná bílá pevná látka se smíchala s toluenem (2 x 20 ml), rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu při 50 °C, a látka se poté sušila 18 hodin ve vakuu (133,32 Pa). Požadovaný produkt (14,9 g) se izoloval ve formě bílé pevné látky v 63% výtěžku. Teplota tání: 176 až 178 °C. Elementární analýza pro CvHgN^ vypočítáno: C 55,26 %, H 5,30 %, N 18,41 %; nalezeno: C 55,13 %, H 5,44 %, N 18,18 %.
Druhá část produktu se izolovala odpařením vodného filtrátu (získaného výše) do sucha a přídavkem vody (20 ml). Výsledná směs se míchala 5 minut při RT, ochladila v ledové lázni a vzniklá sraženina se zfiltrovala. Výsledná pevná látka se promyla ledovou vodou (2x5 ml) a sušila jak je uvedeno výše za vzniku produktu (4,68 g) ve formě smetanově zbarvené pevné látky, celkový výtěžek 83 %.
Příklad 13
. SR .
CL JU1101 BO
Krok 1
K suspenzi methyItrifenylfosfonium-bromidu (1,89 g; 4,80 mmol) v bezvodém THF (15 ml) se při -40 °C stříkačkou přidal 2,5N n-BuLi v hexanu (2,12 ml; 5,3 mmol). Reakce se ponechala zahřát na 0 °C, míchala 30 min při této teplotě a přidal se roztok produktu z Příkladu 6, krok B-2 (2,24 g; 4,8 mmol). Roztok se poté nechal přes noc zahřát na RT, nalil do CH2C12 a promyl nasyceným NaHCO3 a poté solankou. Zbytek získaný po zahuštění organické vrstvy se čistil flash chromatografií na silikagelu (eluce směsí CH2Cl2/EtOAc, 9:1) za vzniku 0,56 g (25 %) oleje.
Krok 2
Roztok produktu z kroku 1 (0,56 g; 1,2 mmol) a 0,5N 9-BBN v THF (3 ml; 1,5 mmol) se refluxoval 2 hodiny pod inertní atmosférou. Část tohoto roztoku (1,5 ml; 0,59 mmol teoretického intermediátu) se přidala ke směsi l-chlor-3-jodbenzenu (88 μί; 0,71 mmol), PdCl2dppf.CH2Cl2 (19,8 mg), trifenylarsinu (24,1 mg) a Cs2CO3 (250 mg) v DMF (0,40 ml) a vodě (80 μί). Reakce se míchala 2 hodiny při 60 °C a přes noc při RT, nalila do 5% vodného NaHCO3 a extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4, zahustily a čistily chromatografií na silikagelu (eluce směsí EtOAc/hexan, 8:2), za vzniku 100 mg (29 %) oleje.
Krok 3
Boc-Chránicí skupina se z produktu z kroku 2 (100 mg; 0,17 mmol) odstranila jako v Příkladu 2 za vzniku požadovaného aminu (70 mg; 86 %). Tento amin (45 mg; 0,09 mmol) kondenzoval s 4,6-dÍmethylpyrimidin-5-karboxylovou kyselinou za podmínek popsaných v Příkladu 2 za vzniku titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (32 mg). 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,93 (d, J- 3,8 Hz, 1 H), 6,90- 7,10 (m, 5H), 6,88 (brs, 1 H), 6,71 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,25 - 3,55 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,50 - 3,10 (m, 5H), 2,47 a 2,48 (s, 3H), 2,42 a 2,43 (s, 3H), 1,70 - 2,20 (m, 5H), 1,20 - 1,65 (m, 5H), 0,92 (s, 3H); HRMS (MH+) 615,2722.
S použitím podobného postupu se dále připravila sloučenina vzorce 13A
Příklad 14
-59CZ 301161 B6
H-1
Jako v Příkladu 11, Kroky 7 a 8
Jako v Příkladu 11, Kroky 7 a 8
Enantiomer 2
Příprava sloučeniny, kde R2 je 2,6-dimethyIfenyl:
1) Produkt z kroku 5 z Příkladu 12 (300 mg, 0,67 mmol), 4-CF3OC6H4B(OH)2 (410 mg, mmol), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,067 mmol) a Na2CO3 (210 mg, 2 mmol) se rozpustil ve směsi THF/H2O (4/1, 15 ml) a míchal 19 hodin při 65 °C pod N2. Roztok se vytřepal mezi EtOAc a H2O a vodná vrstva se extrahovala do EtOAc. Spojené organické extrakty se promyly solankou a sušily nad Na2SO4. Filtrace a zahuštění poskytla tmavě hnědý olej. Čištění flash chromatografií io (4/1 hexan/Et2O, SiO2) poskytlo 356 mg (100 %) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.
2) Produkt z kroku 1 (340 mg, 0,64 mmol) a Pd(OH)2 na uhlí (300 mg, 20 hmotn. % Pd (v suchém stavu), 50 hmotn. % H2O) se míchaly v CH3OH (35 ml) a třepaly v Parrově přístroji pod H2 (344,7 Pa) 18 hodin. Směs se zfiltrovala a zahustila za vzniku 341 mg (100 %) produktu vzorce (±)-l,ve formě bezbarvé pěny.
3) Amin vzorce (±)-l se rozdělil chirálním HPLC dělením za následujících podmínek: CHIRALCEL® OD™ (5 cm x 30 cm); Hexan/izopropylalkohol/diethylamin 75/25/0,05) při 25 °C; 254 nm detekce. Retenční časy píku 1, (+)-enantiomer, a píku 2, (-)-enantiomer byly 3,8, respektive 4,9 minut, [CHIRALCEL® OD™ (hexan/ethanol/diethylamin 90/10/0,1) 25 °C při 254 nm]. Pík 1 a pík 2 jsou první, respektive druhý, pík eluovaný z kolony. Enantiomery (I a II) se odchránily (CH2C12/TFA) a volný amin kondenzoval s 2,6-dimethylbenzoovou kyselinou za podmínek popsaných v Příkladu 11, kroky 7 a 8. Hydrochloridové sole se získaly rozpuštěním volné báze v EtOAc a triturací s 1M HCI v Et2O.
V následující Tabulce jsou uvedeny údaje pro výše připravené sloučeniny vzorce 14A a 14B a další sloučeniny, které byly připraveny podobným způsobem. V každém případě je označení enantiomeru I odvozeno od sloučeniny vzorce (+)-l a označení enantiomeru II je odvozeno od sloučeniny vzorce (-)-1.
r2
Příkl. Ar Enantiomer B.táni(HCI) HRMS
vypoč. nalezeno
14A xr 1 185-190 565,3042 565,3050
UL JV1101 BO
14B Vr i! 175-180 565,3042 565,3050
14C I 168474 567,2947 567,2951
14D Vr II 170-175 567,2947 567,2957
14E Vr 1 195-201 582,2944 582,2944
14F t yv 11 180-185 582,2944 582,2958
14G Vr OH II 214-218 581,2991 581,2984
14H 11 145451 658,3257 658,3251
141 -^-chf2 11 193-198 615,3010 615,3016
14J NHEt 11 195-200 651,3522 651^526
Příklad 15
-61CZ 301161 B6
Me
1JTFA
--- Příklad 15
2) EDC.HOBT,
2,6-dimethytbenzoová kyselina
l) Dibrom-olefin (3,55 g, 10 mmol) a TFA (10 ml) se rozpustily v CH2C12 a míchaly 20 hodin při 25 °C. Roztok se zahustil. Zbytek se vytrepal mezi CH2C12 a ÍM NaOH. Vodná vrstva se extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty se sušily nad Na2SO4. Filtrace a zahuštění poskytla 2,4 g (94 %) volného piperidinu ve formě bezbarvého oleje. Volný piperidin (2,41 g, 9,45 mmol) reagoval postupně s (a) .V-Boc^-piperidon-/Ti(OiPr)4 a (b) Et2AlCN, za vzniku kyano-aminu, jak se popisuje v kroku 5 v Příkladu 11.
2) Produkt z kroku 1 a MeMgBr (16 ml, 3,0M v Et2O) se rozpustily v THF (30 ml) a míchaly hodin pri 25 °C. Roztok se naředil ÍM NaOH a EtOAc. Směs se filtrovala (Celíte). Vodná vrstva se extrahovala do EtOAc, spojené EtOAc vrstvy se promyly solankou a sušily (Na2SO4). Filtrace a zahuštění poskytla žlutý olej. Čištění flash chromatografií (6/1 hexan/EtOAc, SiO2) poskytlo 2,54 g (69 % z volného piperidinu) vinylbromidu ve formě pevné látky. Teplota tání (volná báze) 85 až 90 °C. HRMS (MH+) pro Ci8H32O2N2Br vypočítáno: 387,1647; nalezeno: 387,1638.
3) Produkt z kroku 2 (200 mg, 0,52 mmol), 4-CF3C6H4B(OH)2 (344 mg, 1,88 mmol), PdCl2{PPh3)2 (36 mg, 0,052 mmol) a Na2CO3 (165 mg, 1,56 mmol) se rozpustily ve směsí
THF/H2O (4/1, 10 ml) a zahřívaly při 75 °C (olejová lázeň) 21 hodin. Roztok se vytřepal mezi EtOAc a H2O. Vodná vrstva se extrahovala do EtOAc, spojené EtOAc vrstvy se promyly solankou a sušily (Na2SO4). Filtrace a zahuštění poskytla žlutý olej. Čištění flash chromatografií (3/1 až 1/1 hexan/EtOAc, SiO2) poskytlo 210 mg (89 %) fenyl-substituovaného olefínu ve formě oleje. HRMS (MH+) pro C25H36O2N2F3 vypočítáno: 453,2729; nalezeno: 453,2728.
4) Produkt z kroku 3 se hydrogenoval způsobem popsaným v kroku 3 v Příkladu 11, Redukovaný produkt se odchránil a kondenzoval s 2,6-dimethylbenzoovou kyselinou způsobem popsaným v Příkladu 11, kroky 7 až 8, za vzniku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (37 mg, 55 %). Teplota tání (HCI sůl) 130 až 140 °C, HRMS (MH+) pro C29H38ON2F3 vypočítáno: 487,2936;
nalezeno: 487,2928.
S použitím podobného postupu se připravila následující sloučenina vzorce 15A.
Teplota tání (HCI sůl) 135 až 145 °C. HRMS (MH+) pro C29H38O2N2F3 vypočítáno: 503,2885; nalezeno: 503,2896.
Ke stanovení CCR5 inhibiční a antagonistické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu se používají následující testy.
CCR5 Membránový vazebný test:
Velmi účinné vyhledávání s využitím CCR5 membránového vazebného testu identifikuje inhibitory RANTES vázání. Tento test využívá membrány připravené zNIH 3T3 buněk exprimujících lidský CCR5 chemokinový receptor, které mají schopnost vázat se k RANTES, pfíro
CZ JU1101 BO zenému ligandu pro receptor. S použitím 96-jamkové destičky se membránové preparáty inkubují i hodinu s 125I-RANTES v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny. Sloučeniny jsou sériově ředěné v širokém rozmezí 0,001 pg/ml az 1 pg/ml a testují se triplicitně. Reakční koktejly se zfiltrují přes filtry ze skleněného vlákna a důkladně promyjí. Celkové počty replikátů se zprů5 merují a výsledky se uvádějí jako koncentrace nutná k dosažení 50% inhibice celkového 125I-RANTES vázání, Sloučeniny vykazující aktivitu v membránovém vazebném testu se dále charakterizují v sekundárním buněčném testu HIV-1 vstupu a replikace.
Test vstupu HIV-1 ío Replikačně defektní HIV-1 reportní viriony se generují kotransfekcí plazmidů kódujícího NL4-3 kmen HIV-1 (který byl modifikovaný mutací obálkového genu a zavedením luciferázového reportního plasmidu) společně s plasmidem kódujícím jeden z několika HIV-1 obálkových genů jak popisuje Connor et al., Virology, 206 (1995), str. 935-944. Po transfekci dvou plazmidů a vysrážení fosforečnanem vápenatým se virové supematanty třetí den odeberou a stanoví se funkční virový titr. Zásobní látky se poté použijí k infikování U87 buněk stabilně exprimujících CD4 a chemokinový receptor CCR5, které se preinkubovaly s testovanou látkou nebo bez ní. Infekce probíhá 2 hodiny při 37 °C, buňky se promyjí a média se nahradí čerstvým médiem obsahujícím sloučeninu. Buňky se inkubují 3 dny, lyžují a stanoví se luciferázová aktivita. Výsledky se uvádějí jako koncentrace sloučeniny nutná k dosažení 50% inhibice luciferázové aktivity v kontrolních kulturách.
Test replikace HIV-1
Tento test využívá primární periferní krevní jednojademé buňky nebo stabilní U87-CCR5 buněčnou linii ke stanovení efektu anti-CCR5 sloučenin při blokování infekce primárních HIV-1 kmenů. Primární lymfocyty od normálních zdravých dárců se čistí tři dny před infekcí a stimulují m vitro PHA a IL-2. Na buňky v 96-jamkové misce se působí léčivem 1 hodinu při 37 °C, a následně se infikují M-tropními HTV-1 izoláty. Po infikování se buňky promyjí pro odstranění zbytkového inokula a 4 dny kultivují v přítomnosti sloučeniny. Z kultur se odeberou supematanty a virová replikace se měří stanovením virové p24 antigenové koncentrace.
Test průtoku vápníku
Buňky exprimující HIV koreceptor CCR5 se před přídavkem sloučeniny nebo přirozeného CCR5 ligandu naloží do barviva sensitivního k vápníku. Sloučeniny s agonistickými vlastnostmi budou indukovat signál průtoku vápníku v buňce, zatímco CCR5 antagonisté jsou identifikovány jako sloučeniny, které neindukují signál samy o sobě, a jsou schopné blokovat signál přirozeného ligandu RANTES.
Vazebný test GTPyS
Vazebný test GTPyS měří aktivaci receptoru CCR5 ligandy. Tento test měří vázání 35S-značeného-GTP na receptor spojený s G-proteiny, který se objeví jako výsledek aktivace receptoru odpovídajícím ligandem. V tomto testu se CCR5 ligand, RANTES, inkubuje s membránami zCCR5 exprimujících buněk a vazba na aktivaci receptoru (nebo vazba) se stanoví testováním navázaného 3ÍS-značení. Test kvantitativně stanoví, zda sloučeniny vykazují agonistické charakteristiky indukováním aktivace receptoru, nebo antagonistické vlastnosti, měřením inhibice vázání RANTES kompetitivním nebo nekompetitivním způsobem.
Test chemotaxe
Test chemotaxe je funkční test, který charakterizuje agonistické vs. antagonistické vlastnosti testovaných sloučenin. Test měří schopnost neadherenzní myší buněčné linie exprimující lidský
CCR (BaF-550) migrovat přes membránu jako odpověď na testované sloučeniny nebo přirozené ligandy (RANTES, MIP-Ιβ). Buňky migrují přes permeabilní membránu za sloučeninami
-63CZ 301161 B6 s agonistickou aktivitou. Sloučeniny antagonistické nejenže neindikují chemotaxi, ale jsou také schopné inhibovat migraci buněk v odpovědi na známé CCR5 ligandy.
Role CC chemokinových receptorů, jako jsou CCR-5 receptory, při zánětech byla popsána 5 v publikacích Immunology Letters, 57, (1997), 117-120 (artritida); Clinical & Experimental
Rheumatology, 17 (4) (1999), str, 419-425 (kloubní revmatismus); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2) (1999), str. 237-243 (atopická dermatitida); International Journal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), str. 661-7 (lupénka); Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), str. S52-5 (astma); a Journal of Immunology, 159 (6) (1997), i o str. 2962-72 (alergie).
Při testu ke stanovení inhibice RANTES vázání, se aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu pohybovala v rozmezí Ki 0,1 až 2 000 nM, výhodné sloučeniny měly aktivitu v rozmezí 0,1 až 1000 nM, výhodněji 0,1 až 500 nM a nejvýhodněji 0,1 až 100 nM. Výsledky pro výhodné a ilustrativní sloučeniny obecného vzorce I a II při testu stanovení inhibice RANTES vázání jsou uvedeny v následující Tabulce. („nM“ znamená „nanomolámí“)
Pnklad číslo Ki (nM) Inhibice RANTES vázání
1B 14
1J 1
2 9,6
2G 1.8
2S 17,9
2JJ 0,58
4B 0,5
4C 0,5
5L 7,9
5N 1.7
50 0,4
5Z 0,3
5AB OJ
6V 0,8
7U 62,5
9D 588
Pro přípravu farmaceutických přípravků z CCR5 antagonistických sloučenin popsaných v před20 kládaném vynálezu se používají inertní farmaceuticky přijatelné nosiče pevné, nebo tekuté. Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, dispersibilní granule, kapsle, tobolky a čípky. Prášky a tablety se skládají z 5 až 95 procent aktivní přísady. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známé, například uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr nebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsle se používají jako pevné dávkovači formy vhodné pro orální podávání. Příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a způsobů výroby různých přípravků se popisují v A. Gennaro (Ed.), Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
£Λ
CZ dUHOl Bó
Tekuté formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jedná se například o vodné nebo v odno-propylengly kolové roztoky pro parenterální injekce nebo přídavky sladí deí a kal idei pro orální roztoky, suspenze a emulze. Tekuté formy přípravků dále zahrnují roztoky pro intranasální podávání.
Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci zahrnují roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být kombinované s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je stlačený inertní plyn, například dusík.
Zahrnuty jsou dále pevné formy přípravků, které se mají krátce před použitím převést na tekutou formu přípravku buď pro orální, nebo parenterální podávání. Tyto tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou dodávat transdermálně. Transdermální přípravky mohou být ve formě krémů, lotionů, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdermální náplasti matrixového nebo reservoárového typu, která je pro tyto účely v oboru obvyklá. Výhodně se sloučenina podává orálně.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkovači formě. V takové formě se přípravek dále dělí na vhodně velké jednotkové dávky obsahující odpovídající množství aktivní složky, například účinné množství k dosažení požadovaného cíle.
Množství aktivní sloučeniny v jednotkové dávce přípravku se liší nebo upravuje od 10 do
500 mg, výhodně 25 až 300 mg, výhodněji 50 až 250 mg, a nejvýhodněji 55 až 200 mg podle jednotlivého použití.
Aktuální použité dávkování CCR5 sloučeniny se může lišit v závislosti na požadavcích pacienta a na vážnosti léčeného stavu. Stanovení příslušného dávkovacího režimu pro jednotlivé situace spadá pod odbornost v oboru. Výhodně se celková denní dávka může podle požadavků rozdělit a podávat po částech během dne.
Množství a frekvence podávání CCR5 antagonistických sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se reguluje podle posouzení příslušného lékaře a berou se v úvahu faktory jako je věk, stav a velikost pacienta, stejně jako vážnost léčených příznaků. Typický doporučovaný denní dávkovači režim pro orální podávání se pohybuje v rozmezí 100 až 300mg/den, výhodně 150 až 250mg/den, výhodněji 200mg/den, ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách.
Dávkovači a dávkový režim NRTIs, NNRTIs, Pis a dalších činidel používaných v kombinaci sCCR5 antagonisty stanoví příslušný lékař podle schválených dávek a dávkovačích režimů v příloze v balíčku nebo ve formě uvedené v protokolu beroucí v úvahu věk, pohlaví a stav pacienta a vážnost HIV-1 infekce.
Cílem léčby HIV-1 podle předkládaného vynálezu je snížení HIV-l-RNA virového zatížení pod deteko vatě lnou úroveň. „Detekovatelná úroveň HIV-1-RNA“ v kontextu předkládaného vynálezu znamená méně než 200 až méně než 50 kopií HIV-l-RNA v 1 ml plazmy pacienta pří měření kvantitativní, multi-cyklovou metodologií PCR reverzní transkríptázy. HIV-l-RNA se v předkládaném vynálezu výhodně měří metodologií Amplicor-1 Monitor 1,5 (dostupná od
Roche Diagnostics) nebo Nuclisens HIV-1 QT-1.
I když byl předkládaný vynález popsán ve spojitosti se specifickými provedeními uvedenými výše, odborníkům v oboru bude zřejmých mnoho alternativ, modifikací a variací. Všechny takové alternativy, modifikace a variace jsou v rámci ducha a rozsahu předkládaného vynálezu zamýšleny a spadají do něj.
-65CZ 301161 B6
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje nové piperidinové CCR5 antagonistické sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou použitelné pro léčbu HIV, odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, artritidy, kloubního revmatismu, zánětlivé choroby střev, atopické dermatitidy, lupénky, astmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy. Vynález dále poskytuje farmaceutické přípravky obsahující tyto nové sloučeniny, a kombinaci CCR5 antagoio nistů podle předkládaného vynálezu v kombinaci s antivirálními činidly užitečnými pro léčbu
HIV nebo činidly užitečnými pri léčbě zánětlivých chorob.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidinopiperidylový derivát obecného vzorce II
    R1 (Π), kde 1) xa je -C(R13te’> -C(R13XR19)-, -C(O)·, -0-, -NH·, -NŘCvCejalkyi)-,
    OR3 CH^fC^sJalkyi-R3 NOR4 CH-^-CeJalkyl
    -cr13· ,-cr13— ,-c- ,-cr13- ,-cO-C(OHC,-Ca)alky1 0-C(0}-0-(C,-Ce)alkyl O-CfOJ-NH-fC^-CeJalkyl -CR’3- - CR13— .-CR13O-C(O)-N((C|-C6)alkyl)2 NF^-CfOJ-tCvCejalkyl -CR13- -CR13NRS-C(O)-O-(C,-C6)alkyl NRS-C(O)-NH-(C , -Ce)alkyl -CR13- -CR13ljJR5-C(O)-N-((C1-Ce)alkyl)2 C(O)-(C,-Ce)alkyl —CR13— nebo —N— ·
    Ra je R6a-fenyl, R6a-pyridyl, R6a-thiofenyl nebo R6-naftyl;
    25 R1 je vodík C|-C6 alkyl nebo Cr-Ce alkenyl;
    CZ 3U1161 B6
    R2 je 6-Členný heteroaryl substituovaný R7,R8,R9; 6-členuý heteroaryl-N-oxid substituovaný R?,R\R9; 5-členný heteroaryl substituovaný R , R ; naftyi; nuorenyi; difenyi,12 methyl ”W-R8 r” ^=7
    R
    I —C—heteroaryl nebo
    5 R3 je Rl0-fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl nebo thiazolyl;
    R4 je vodík, Ci-C6 alkyl, fluor-C)-C6 alkyl, cyklopropylmethyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2O(Ci-C6)alkyl, -CH2C(0HHCi4?6)alkyl, -CH2C(O)NH2, ^QOJNHfq-QJalkyl nebo -CH2C(O)-N((Ci-C6)alkyl)2;
    R5 a R11 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a Ct_C6 alkyl;
    R6a představuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybírané ze skupiny obsahující vodík, halogen, O
    -CF3, CF3O-, -CN, CF3SOr-, -NHCOCF3, 5-členný heteroaryl a \—! kde X je -O-,
    15 -NH-nebo-N(CH3)-;
    R6 je nezávisle vybírán ze skupiny obsahující R6a a CH3SO2-;
    R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Ci-C6 alkyl, halogen, -NR20R21, -OH,
    20 —CF3, —OCH3, —O—acyl a —OCF3;
    R’ je R7, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, pyridyl, pyridyl-JVoxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR2IR22, -NHCONH(chlor-(C|-C6)alkyl), -NHCONH((C3-C10)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl), -NHCO(C,-C6)alkyl, -NHCOCF,, -NHSO2N((C,-C6)alkyl)2,
    25 -NHSO2(C,-C6)alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C,-C6)alkyl, (C3-C,0)cykloalkyl, -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(C,-C6)alkyl), -OSO2(C,-C6)alkyl, -OSO2CF3) hydroxy(Ci-C6)alkyl, -CONR20R21, -CON(CH2CHr-O-CH,)2, -OCONH(C,-C6)alkyl, -CO2R , -Si(CH3)3 nebo -B(OC(CH3)2)2;
    30 R10 je Ci-C6alkyl, -NH2 nebo Rl2-fenyl;
    R12 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík, Ci-C6alkyl, -CF3, -CO2R20, -CN, Cj-C6 alkoxy a halogen;
    35 R13, R14, R15 a R16 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a Ci-Cóalkyl;
    R17 a R18 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6 alkyl, nebo R17 a R18 spolu tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu a spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spirokruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    R19 je R6-fenyl, R-heteroaryl, R6-naftyl, C34210 cykloalkyl, (Cj-CwXykloalkyl^-Qalkyl, nebo (Ci4Z6)alkoxy(C|4Z6)alkyl;
    R20, R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a C]-C6 alkyl; a
    R23 je Ci-C6 alkyl nebo fenyl; nebo
    -67Cl 301161 B6
  2. 2)
    X» je-C(Rl3)(R19)-, -C(O)-, -Ο-, -NH-, -N((Ci-C6)alkyl)·,
    OR3 CHr(C,-C5)alkyi-R3 NOR43 O-C(OHC,-Ce)alkyl -CR13-, -CR”- Ο · -CR13—
    O-C(O)-(C,-C6) alkyl O-C(O)-NK(C, -C^alkyl
    -CR”- · -CR13-
    Ý*C(O)-N((C,-Ce)alkyl)2 NR5-C(O)-(C,-Ce)alkyl
    NR5-C(0H>(C ,-Ce)alkyl NR^OJ-NH-ťC ,-Ce)alkyl -CR13— 1 -CR”NR5-C(O)-N-((C,-Cg)alkyl)2 C(O)-(C,-Ce)alkyl -CR13— nebo-N- ;
    R“ je R^-fenyl, Rbb-pyridyl nebo R6b-thiofenyl;
    5 R4* je fluor-Ci-Cí alkyl, cyklopropylmethyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2-O-(C|-C6)alkyl,
    -CH2C(O)-CHC,-C6)alkyl, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(C,-C6)alkyl nebo -CH2C(0)N((C,-C6)alkyl)2;
    R6b je CH3SO2-; a
    R1, R2, R3, R5, R14, R15, R16 a R” jsou definovány jako v bodě 1);
    kde heteroaryl znamená cyklickou aromatickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů nebo bicyklickou skupinu o 11 až 12 atomech mající 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z O, S, nebo N;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Piperidinopiperidylový derivát podle nároku 1, kde Ra je
    R«O20
    3. Piperidinopiperidylový derivát obecného vzorce II—1 podle nároku 1, kde Xa je -CHOŘ3, -C(R13)(R19)- nebo -C(=NOR4)-.
    ierivát podle nároku 3, kde R3 je pyridyl, R4 je (C]-Có)alkyl, nebo
    5. Piperidinopiperidylový derivát obecného vzorce Π-2 podle nároku 1, kde Xa je -CHOŘ3, -C(R,3)(R19)- nebo -C(=N0R4a)-.
    kde R3 je pyridyl, R4aje cyklopropylmethyl
    7. Piperidinopiperídylový derivát podle nároku 1, kde R2 je
    8. Piperidinopiperídylový derivát podle nároku 7, kde R2 je vybírán ze skupiny obsahující
    5 kde R7 a R8 jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-C6 alkyl, halogen a -NH2 a R9 je vodík.
    9. Piperidinopiperídylový derivát vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce kde R6, X a R2 jsou definovány v následující tabulce
    -69CZ 301161 B6
    R6 X R2 Br (jICHjOH, -OH— ΟΛΑ H3C-^X-CH3 Br 9COCH2CH3 -CH— Br γ0000Η3 -CH— Γ ολΤ* Br <pCONHCH3 -CH— w HaC-Jy-C^ Br Ϊ-0 —CH- 'VV' Br ÝCOOCH2CH3 “CH— *vv* Br ÍJCOCH3 -CH— Br ÝCÓ(CH2bCH3 -CH— H3cUyCH3 Bf <j)CONHCH2CH3 -CH— Η3<Χ^Γγ*ΟΗ3 Br CH— *VU* HaC^^yCHg
    Ίί\ _
    CL 0U11O1 DO
    Br rO —CřK MsC^y-CHa Br rO —OK w Η3Ογ/γΟΗ, CH3SO2- íO —CH- HíC^CHí Br —CH- C^NH, Br O, “Ctt- CHj^OH Br haAjXHj Un Br ζλ> —CH- «ΜΛ» ΗΛ^ΝΗί H3CSO2- Qy -CH- w* Cl^NH2 H3CS02- ζ\ -CH- CHa^XIH f3c- ζλρ -CH- HjC^XHs W3ČSÓ2- o, »CH- HjC^yCHs H3CŠO2- —CH- ΗΑάς F3CO- ,-Q —CH· τλα» Hj&JyCH, F3CO- /? -CH- CHj^OH
    •71 CZ 301161 B6
    F3CO- Γ3 <jrV —CH- k>N Br Λ (jrV —CH- HsCsJyCHa Br Λ -CH- ^W> H3Có°H F3C0- -g? Br —CH· ΗΑάζ Br -CH- ΗΑάζ H3CSO2- —CH- N^N H3CSO2- Λ cr N* 1 -CH· h3c$o2- —CH- ΗΑ^ΧγΛΗ, H3CŠO2- ζ\ —CH- HAJcyCHa U>N H3CSO2- Ογ - CH- H3CSO2- A SA<? —CH- ΗΛάζ f3c- a? -CH- Ηάζ
    CZ 5(11161 B6
    f3co- OL —CH- f3có- OL —CH* SV v a ÓL —CH* HjC^LcHa UV a Ol Vž, ηΑός Cl ÓL -CH- Ý Cl OL -CH* HA^Hj N^N Br Sť5 v H3CSÓ2- HaC>^*vXH3 M^N F3C- -CH* ΛΜ HjCiy^^CHg H3CSO2- -CH· SV H3CSO2- -CH· Η3θγΙ^ΟΗ3 f3c- OL —CH- SV F ,£5 —CH· HaC^XHj
    -73CZ 301161 B6
    F —CH- «ΑΛΑ* F -CH* H3£ykfCH3 IU.N Cl —CH* ΑΛΑ ClyXci 3 F —CH· ΑΛΑ ClyL-CI Y Br HsCT3 Y Br —CH- HjC^LcHí Br H5GT3 —CH- •ΑΛΑ HaCk^AyCHí N^N Br ž? —CH- ΑΛΑ ayL,ci 3 f3c- Γ5 —CH’ ΑΛΑ αΛα ž f3c- a0 -ÓH- 'Ý‘ f3c- ap —CH- HaP^lyCHí
    F Op -CH- X Br Hjccv —C— •vw Br «Λ? -CH- EnanttomerA λα* HaCyl^CHa Ν^,Ν Br Enantiomer A AA* HaC^-CHs Br 0^ -CH- Enanfiomer δ HaJ^CHs Un Br Op -CH- Enantiomer 8 HjfkAjCHs ν^,ν f3co- -CH- Enantiomer A HjCyl^CHs f3co- —CH- Enantiomer 5 vW* HaCyt^CHs Nk^N F3C0- Enantiomer A ΛΑΛ HjP^kjXHj F3C6· v —CH“ Enantiomer A ZA* T F3CO- a. -CH- EnantiomerA ΝγΝ ch3
    -75cz 301161 B6
    F3Č0- ař -CH- EnantiomerB M^N ch3 Cl OL -CH- EnantiomerA Ol -CH- EnanílomerA ηαΑ-°η3 ΝγΝ ch3 Cl Enantiomer B ZA* HAÁraj V Ci OL -CH- EnantomerB HAA-CH3 ΝγΝ ch3 F3C0- —CH* ÉnanttomerB tvw HgCsArCH3 ΝγΝ nh2 Br —c— Z4somer n/w HjjCX^íX^x-CHa Br —c— E-isomer i-tfW H3C^yCH, Br f** smis hz H3tk^,NH2 Br ÍOCHS -c— směs E/Z Ck^NHa Br CH3CH2q v *wwv HaC^yCUj Br ^och3 —c— Ck^,NH2
    Br —c— HjjC^X^NHž Br -c— Br —c*— Hses^NUfci Br CHgCHjC^ fř -c— H3C^^,OH Br CHjCI·^ —c— H3<\X,CH3 CíN Br H3COs X HaCx^CHs Br CHsCH2<^ P —C— HgC^A^CHs Br HaCOk X r+- M^N Br ^pCřfeCHa —C— HjCv^CHa Br X fSL>N Br' CH3CH2Q fi1 — Br CF3CH2Q li1 —c— Hať^.CHa Br CFaCH^ fi1 —c— H3CxJLcH3
    -77CZ 301161 B6
    Br CH3CH2q -c— H3Cx^ral3 Br cřhCHzq Ií —c— Br H3Ct\ 4- cuy Br CHsCCHájft IF —c— Br ČH^ČH^T S1 —c— 'Λ*·* HaCylyCH3 mJn Br CH3CH2q Ií —C— T Br CHjCH2q -L *w* h3c^\^ch3 OH Br H„^y Η30γλγ£Η3 N^N Br CH3CH2q li* —C— Br —c— HaCyLcHs Ν^,Ν Br hZ ϊ —0— HaCylyCHs N^N Br HaCOi Ií —c— H3CyJ^CH3
    ΊΟ
    Br CH3CH2q 1? —C— Br CH3ČH2<Kw li1 -c- 0 Br CH3CH2CkN ff -c- ΝγΝ Cbfe FaC- CHaCH^ -C- •tAí· Η3Ο*^ΑγΟΗ3 íLn Br CHaCHíCkp -c- <ňr Br CH3CH2<Xn 11 -c- w HaM^CHa ΝγΝ sch3 Br CHaC^Ck ff -C- On c, Br CH3CH2CKn -c- i%AA Η3θφχΗ3 OH Br CH3CH2dx,M X HSC^,CHS NH2 ' Br CHsCHgCk^ -c- NH-BQC Br CHjCHjO^ -C— Br CH3<kp -č- H3C^.CHj
    -79CZ 301161 B6
    Br CH3CH20s Ir -c- HjcJLch, O CHS f3co- H3COX Ϊ· -c— Z*bam« Η3&^^Η3 f3co- _r E-isomer H3&^fXH3 Br —C— AÁn, Br V —c— H3Cs^yCH3 Br H3C JJ -0- H3CT>H Br HsČbWaQ^ -c— H3C^yCK3 Br HsCOťCHďaO^ _C„ ΊΛΛ» HacJyCH, Br <í H3c^yCH3 F3CO- F3ČCH2O^ —c— HsC^yCHs F3CÓ- FjCCH^ -c— Ηί&·ζ^Η3 F3C0- CH3O^ —c— AÁ* Η30γ<ΧΗ3 La F3C0- f3cchan Π ~C~ h3c^X^oh
    OA
    CZ JU110I BO
    f3có- F3CCH2O^ ~c— H3CyX>CH3 ISL^N F^O- Úl ch3ch2q lí “C- Τ' Cl 0ΗΑϋ> —c— «ΛΛ» Η3<\>γ0Η3 f3o CH’% — c- Tc Cl CHaČHaQ N H -c- HícJJLcHs k-N Cl ch3ch2o lí -c- Tc ČI CH3CH2Q. -c- f3c- CH3CV H —c- Cl CHjCHjQ^ —G- F3C- ch3o -i- f3c- ch3ch2q^ *—Q— Ý' Cl CH3CH2Q lí —C“ _
    -81CZ 301161 B6
    Cl CHsCHA £· —c— H3Cs^CH3 F3CO- CHAp —c— H3Cs^,CH3 F3C0- -c- CI^NHj F3CO- CHA II “C— MM* M3C^A^NH2 F3CO- CHjČHjQ, ti* -c- *vv F3C- CH)ÝÍ —c— H^CH, F3C0- CH3O. !? —c~ hsci5z0H f3c- CH3O^ E Isomer CU^NHa f3c- CHí% —c— Ck^-NHj f3č- ch3o^ —c— V**A HaCtxNH2 f3co- ČHjCHa^ -c- Ck^NHi F3C- CHsO^ —c— W F3C- CHjCHzQ, N II -C- HaCs^OH F3Č0- CH3CH2Q ff “C“ HA^CKs
    CZ JUllbl Bó
    F3C0- z^Q ^4- H3Cx^CH3 F3C0- CHaCHAp -c- HaCs^-OH F3C- -c— E isomer F3Č0- CH3O.u lí —c— F3C0- CH3CH2O% fi1 -c- H’t5r°ť’ F3C- CH3CH2Q. « -c- F3C- ch3ch2q, N tl -c- F3Č0- —c— Eteůmer H3Cx^^CH3 F3C0- H3CO(CHi)aO^ -c- H3CsQfCH3 F3C0- CH3CHA $ -c- *&: F3C0- M -c- F3CO- -c- HaCs^OH F3C0- CH3CHA -c- F3C0- cH3a 1? ~c-
    -83CZ 301161 Bó
    F3CO- CHgCHoGl N 11 -c- F3CO- CH3CH2O, 1? -c- HaCyíyCHa NxíN F3CO- ch3o.n 11 —c— ť F3CO- CH3CH2O, &1 —c- F3CO- CH^CH^O —c- HaCsJCcHs iCn F3C0- CHatCHzfeO Í!1 -C- oý, F3Ó0- CHjtCHdjOl^ —c- hcJLch Br CH3q I!1 —c— Ck^NHz F3O CHgCHzC^ -c— HsCs^CHa N^N Br -CH2· °~N Br -CH2- Ηϊ°ΎνΟ °“N Br -CH2- X^NHz HjC-G
    OA
    CZ 34)1161 Bb
    Br -CH^ Br -CH2- Br -CH2- Λ> Br —CH— HaCykyCH» Ns5>N CH3SO2- —CH— Br -CH— -Mbw Br A -CH- -vfav HaCykyCHj N^řN F fX) -CH- •w*· HsCs^-^^CHs N^N F (j>-0 —CH— H’csj\XH3 F .-0 -CH— *&: Br A —CH— HjCy^yCHj N^N Cl {j)XXCi —CH— HsCytyCHa 1 Ny^N
    -85CZ 301161 B6
    f3c- ?£J -CH“ *6: CH3SO2- f£> -CH“ ΑΑΛ» HjCyiyCHj N^N CH3SO2- pO - CH— H3CylyCH3 N^áN f3cg- nXXp -ch- , N^N f3co- —CH“ •vVw HsCylyCHa N^N ČH3SÓ2- p5 —CH“ Μα» FbCyAyCHg M^N CH3SQ2- p6 -CH- **Aa* HaCylyCHs N^N FjC- —CH“ AAA* H3CykyCH3 N^N F3CO- a? -HC- MA* HaCyAyCHj N^N f3co- CX<j> -HC“ *ó: FaC- Cl^? -HC- vv* HaCykyCH, N^N H 9 —CH“ AXA. H3CytyCH3
    OK
    CZ JUllftl B6
    f3cq- 9 -CH- f3co- —CH— aAa* H3Cy4yCH3 N^N F3CO- 9 -CH- *w\r* F3CO- 9 -CH- HaCsyZ^xCHg V chf2 F3Č0- 9 -CH- w Η3ΜγΟΗ3 0 FgC- 9 —CH- H3CyiyCH3 N^N
    Enantiomer II
    Enantiomer ll
    Enantiomer II
    10. Piperidinopiperidylový derivát podle nároku 9 vybraný ze skupiny obsahující
    11. Piperidinopiperidylový derivát vzorce
    CHaCH2O-N
    12. Farmaceutický přípravek pro léčbu viru lidské ímunodeficience, odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, artritidy, kloubního revmatismu, zánětlivé
    5 choroby střev, atopické dermatitidy, lupénky, astmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství piperidinopiperidylového derivátu podle některého z nároků 1 až 11 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    13. Použití piperidinopiperidylového derivátu podle některého z nároků 1 až 11 pro přípravu ío léčiva pro léčbu viru lidské Ímunodeficience, odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, artritidy, kloubního revmatismu, zánětlivé choroby střev, atopické dermatitidy, lupénky, astmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy.
    14. Použití piperidinopiperidylového derivátu podle některého z nároků 1 až 11 pro přípravu
    15 léčiva pro kombinované použití s jedním nebo více antivirálními nebo jinými činidly užitečnými pro léčbu viru lidské ímunodeficience.
    15. Použití podle nároku 14, kde antivirální činidlo je vybráno ze skupiny obsahující nukleosidové inhibitory reversní transkriptázy, nenukleosidové inhibitory, reversní transkriptázy a
    20 inhibitory proteázy.
    16. Použití piperidinopiperidylového derivátu podle některého z nároků 1 až 11 pro přípravu léčiva pro kombinované použití s jedním nebo více činidly pro léčbu odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, zánětlivé choroby střev, kloubního revmatismu
    25 nebo roztroušené sklerózy.
    17. Použití piperidinopiperidylového derivátu vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu viru lidské ímunodeficience, odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, artritidy, kloubního revmatismu, zánětlivé choroby střev, atopické dermatitidy, lupénky, astmatu,
    30 alergií nebo roztroušené sklerózy, kde piperidinopiperidylový derivát je sloučenina obecného vzorce I kde ee
    X je -C{R13)2-. -C(R13)(R19E -O-. -NH-, -N«C,-Cs)alkyi)-,
    OR3 CHz-(Ci-Cs)a)kyt-R3 NOR4 O-(C,-Cg)alkyf CH-(C,Ce)alky1
    -CR1s-.-CR13— · “c” - -gr13_ .-C_
    O-CťOHCvCglalkyl 0-0(0)-0-(0,-Ce)alkyl O-CtOJ-NH-^-CJalkyl -CR13— ,-CR13- .-CR13—
    O-C(O)-N((C,-Ce)alkyl)2 NR^CfOHCrCeW -CR13- -CR13”
    NRs-C(0)-O-(C ,-C6)alkyl NRS-C(O)-NH-(C ,-Ce)alkyl -CR13- -CR1SNR^QO-N-KCí-CeJalkylk C(O)-(C,-Ce)alkyf -CR13— nebo —N— ;
    R je R6-fenyl, R6-pyridyl, R6-thiofenyl nebo Ró-naftyl;
    R1 je vodík Ci-C6 alkyl nebo C2-C6 alkenyl;
    R2 je 6-Členný heteroaryl substituovaný R7,R8,R9; 6-členný heteroaryl-A-oxid substituovaný R7,R8,R9; 5™členný heteroaryl substituovaný R10, R , naftyl; fluorenyl; difenylιο —^-RO. JaJ methyl
    R3 je R6-fenyl, R6-heteroaryl nebo R6-naftyl;
    *17 —C—heteroaryl nebo R
    R4 je vodík, C]-C6 alkyl, fluor-Ci-Q alkyl, cyklopropylmethyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2O(C,-C6)alkyl, -CH2C(C0-O4Ci-C6)aikyl, -CH2C(O)NH2, -£H2C(O)NH(Cj-C6)alkyl nebo -CHzCíOJ-NaC^íJalkyl),;
    R5 a R11 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6 alkyl;
    R6 představuje 1 az 3 substítuenty nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, Ci-C6 alkyl, C,-<6 alkoxy, -CF3, CF3O-, CH3C(0>-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fenyl,
    R14-benzyl, CH3C(=NOCH3b, CH3C(=NOCH2CH3)-, ’ 1 -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(Ci-C6)alkyl, -NHCO(C,-C6)alkyl, -NHSO2(C1-€6)alkyl, 5-členný hateroaryl O
    -Λ a ''—’ kde X je -0-, -NH- nebo -N(CH3)-;
    -89CZ 301161 B6
    R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující C|-C6 alkyl, halogen, -NR20R21, -OH, —CF3, —OCH3, —O—acyl a —OCF3;
    5 R’ je R7, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR2“, pyridyl, pyridyl-.Voxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR2'R22, -NHCONH(chlor-(C1-C6)alkyl), -NHCONH((C3-C10)cykloalkyl(C,-C6)alkyl), -NHCO(C,-C6)alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N((Ci-C6)alkyl)2, -NHSO2(C,-C6)a!kyl, -N(SO2CF3)2, -NHCOj(C,-C6)alkyl, (C3-C,o)cykloalkyl, -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(C,-C(,)alkyl), -OS02(C,-C6)alkyl,
    10 -OSChCFj, hydroxy(C,-C6)aIkyl, -CONR20R21, -CONfCHjCHz-O-CH,),, -OCONH(C,-C6)alkyl, -CO2R20, -Si(CHj>, nebo -BfOQCH,)^;
    R10 je C(—C6alkyl, -NH2 nebo Rl2-fenyl;
    is R12 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík, C|-Céalkyl, ^CF3, ^CO2R2q, -CN, Cj—C5alkoxy a halogen;
    R13, R14, R15 a R16 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a Ci-Q alkyl;
    20 R17 a R18 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a Ci^C6 alky 1, nebo R17 a R18 spolu tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu a spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spirokruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    R19 je R6—fenyi, R6-heteroaryl, R6-naftyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-Cl0)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl,
    25 nebo (Ci-CĎ)alkoxy(Ct-C6)alkyl;
    R20, R21 a R22 jsou nezávisle vybírány ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6 alkyl; a R23 je C,-C6 alkyl nebo fenyl;
    kde heteroaryl znamená cyklickou aromatickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů nebo bicyklickou skupinu o 11 až 12 atomech mající 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z O, S, nebo N; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    18. Použití podle nároku 17, kde R je
    19. Použití podle nároku 17, kde X je -CHOŘ3, -C(R13)(R19)- nebo -C(=NOR4)-.
    40 20. Použití podle nároku 19, kde R3 je pyridyl, R4 je (Οϊ—C6)alkyl, nebo R13 je vodík a R19 je
    R6-fenyl.
    21. Použití podle nároku 17, kde R2 je
    ΛΛ
    22. Použití podle nároku 21, kde R2 je vybrán ze skupiny obsahující kde R7 a R8 jsou vybírány ze skupiny obsahující C}-Có alkyl, halogen a-NH2 a R9 je vodík.
    5 23. Použití podle nároku 17 pro přípravu léčiva pro léčbu viru lidské imunodeficience, kde léčivo dále obsahuje jedno nebo více antivirálních nebojiných činidel užitečných pro léčbu viru lidské imunodeficience.
    24. Použití podle nároku 23, kde je antivirální činidlo vybrané ze skupiny obsahující nukleoio sidové inhibitory reversní transkriptázy, nenukleosidové inhibitory reversní transkriptázy a inhibitory proteázy.
    25. Použití podle nároku 17 pro přípravu léčiva pro léčbu odmítnutí transplantovaného pevného orgánu, odmítnutí štěpu hostitelem, zánětlivé choroby střev, kloubního revmatismu nebo roztrou15 šené sklerózy, kde léčivo dále obsahuje jedno nebo více činidel užitečných pro léčbu těchto chorob.
    26. Souprava obsahující v jednom balení oddělené nádobky s farmaceutickými přípravky pro použití v kombinaci pro léčbu viru lidské imunodeficience, vyznačující se tím, že
    20 v jedné nádobce je obsažen farmaceutický přípravek obsahující účinné množství piperidinopiperidylového derivátu podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nosiči, a v oddělených nádobkách jeden nebo více farmaceutických přípravků obsahujících účinné množství antivirálního nebo jiného činidla užitečného pro léčbu viru lidské imunodeficience, ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
    27. Farmaceutický prostředek ve formě krému pro místní aplikaci, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce II podle některého z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    30 28. Farmaceutický prostředek ve formě krému pro místní aplikaci, vyznačující se tím, že obsahuje piperidinopiperidylový derivát vzorce a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20013941A 1999-05-04 2000-05-01 Piperidinopiperidylový derivát užitecný jako CCR5 antagonista, farmaceutický prostredek jej obsahující CZ301161B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30518799A 1999-05-04 1999-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013941A3 CZ20013941A3 (cs) 2002-04-17
CZ301161B6 true CZ301161B6 (cs) 2009-11-18

Family

ID=23179704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013941A CZ301161B6 (cs) 1999-05-04 2000-05-01 Piperidinopiperidylový derivát užitecný jako CCR5 antagonista, farmaceutický prostredek jej obsahující

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1175402B1 (cs)
JP (3) JP3894729B2 (cs)
KR (1) KR100439357B1 (cs)
CN (2) CN1524527A (cs)
AR (1) AR023939A1 (cs)
AT (1) ATE299866T1 (cs)
AU (2) AU780983B2 (cs)
BR (1) BR0010607A (cs)
CA (1) CA2371587C (cs)
CO (1) CO5170522A1 (cs)
CZ (1) CZ301161B6 (cs)
DE (1) DE60021371T2 (cs)
DK (1) DK1175402T3 (cs)
EG (1) EG24533A (cs)
ES (1) ES2246233T3 (cs)
HK (1) HK1039330B (cs)
HU (1) HUP0203528A3 (cs)
IL (1) IL145742A0 (cs)
MY (1) MY141473A (cs)
NO (1) NO322044B1 (cs)
NZ (1) NZ514675A (cs)
PE (1) PE20010113A1 (cs)
PL (1) PL203117B1 (cs)
PT (1) PT1175402E (cs)
RU (2) RU2266281C2 (cs)
SA (1) SA00210270B1 (cs)
SI (1) SI1175402T1 (cs)
SK (1) SK286968B6 (cs)
TR (2) TR200402496T2 (cs)
TW (1) TWI283666B (cs)
WO (1) WO2000066559A1 (cs)
ZA (1) ZA200108867B (cs)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US20050065319A1 (en) * 2000-12-19 2005-03-24 Baroudy Bahige M. Combination method for treating viral infections
PE20020996A1 (es) 2001-03-29 2002-11-01 Schering Corp Antagonistas de ccr5 utiles para el tratamiento del sida
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
PL368041A1 (en) 2001-07-02 2005-03-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6818773B2 (en) * 2001-10-15 2004-11-16 Schering Corporation Synthesis of 4-[(Z)-4-bromophenyl)(ethoxyimino) methyl]-1'-[(2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl)carbony)]-4'-methyl-1,4-′bipiperidine
AR036882A1 (es) 2001-10-15 2004-10-13 Schering Corp Sintesis de (4-bromofenil)(4-piperidil)metanona-(z)-o-etiloxima y sales
JP2005518424A (ja) * 2001-11-29 2005-06-23 シェーリング　コーポレイション Ａｉｄｓおよび関連するｈｉｖ感染の処置のためのｃｃｒ５−アンタゴニストとしての４（（ｚ）−（４−ブロモフェニル）エトキシイミノ）メチル）−１’−（（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニルカルボニル）−４’−メチル−１，４’ビピペリジンの薬学的塩の調製
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101139343A (zh) * 2002-03-29 2008-03-12 先灵公司 作为ccr5拮抗药的哌啶和哌嗪化合物的合成
AU2003235097A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of compounds having ccr antagonism
JP2004107298A (ja) * 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Chem Ind Ltd ウレア化合物およびその用途
AU2003266528A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound, process for producing the same, and use
GB0223223D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05006354A (es) * 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
RU2366655C2 (ru) 2003-03-14 2009-09-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2364982A1 (en) 2003-04-18 2011-09-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds as chemokine receptor antagonists and medicinal use thereof
WO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその用途
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05013474A (es) * 2003-06-13 2006-03-09 Schering Ag Derivados de quinolilamida como antagonistas de ccr-5.
US7161024B2 (en) 2003-07-10 2007-01-09 Schering Corporation Process for the preparation and purification of 2-(alkoxyalkylidene)-3-ketoalkanoic acid esters from 3-ketoalkanoic acid esters
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1716156A2 (en) 2004-02-10 2006-11-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Chemokine ccr5 receptor modulators
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GEP20094680B (en) 2004-04-13 2009-05-10 Incyte Corp Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP2008501743A (ja) 2004-06-09 2008-01-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 複素環式抗ウイルス性化合物
PE20060598A1 (es) * 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006077499A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited Chemical compounds
KR20070107046A (ko) * 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 지닌 헤테로사이클릭 치환된피페라진
PE20061012A1 (es) * 2005-02-23 2006-10-03 Schering Corp Derivados piperidinil piperazina como inhibidores de receptores quiomicina
MX2007010257A (es) * 2005-02-23 2007-09-11 Schering Corp Derivados de piperidinil piperidina utiles como inhibidores de receptores de quimiocinas.
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
BRPI0613563A2 (pt) 2005-07-21 2012-01-17 Astrazeneca Ab novos derivados de piperidina
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
RU2421464C2 (ru) 2005-10-21 2011-06-20 Новартис Аг Человеческие антитела к il-13 и их терапевтическое применение
JP5251127B2 (ja) 2005-10-28 2013-07-31 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
EP1961744B1 (en) 2005-11-18 2013-04-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Basic group-containing compound and use thereof
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
RU2008140144A (ru) 2006-03-10 2010-04-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотосодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента
US20090124636A1 (en) * 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
RU2457209C2 (ru) 2006-04-21 2012-07-27 Новартис Аг Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
JP5245827B2 (ja) 2006-07-31 2013-07-24 小野薬品工業株式会社 スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
CN101516885A (zh) 2006-09-29 2009-08-26 诺瓦提斯公司 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物
CN101553483B (zh) 2006-12-13 2013-04-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物
HRP20110201T1 (hr) 2007-01-10 2011-08-31 Irm Llc Spojevi i sastavi kao inhibitori proteaze kanalizirane aktivacije
MX2009010503A (es) 2007-03-29 2009-10-19 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antiviricos.
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
EP2520574A1 (en) 2007-12-10 2012-11-07 Novartis AG Amiloride analogues substituted on the cyclic guanidine moiety as ENaC blockers for treating respiratory diseases
JP2011513317A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 シェーリング コーポレイション Ｈｉｖ感染を防止するための予防薬としてのｃｃｒ５アンタゴニストおよびｈｉｖの伝播を抑制する方法
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
ES2709108T3 (es) 2009-08-17 2019-04-15 Intellikine Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
PT2593452T (pt) 2010-07-14 2017-04-24 Novartis Ag Compostos heterocíclicos agonistas do receptor ip
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
CN104039321B (zh) 2011-11-18 2017-02-22 赫普泰雅治疗有限公司 药物化合物
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
ES2565826T3 (es) 2012-01-13 2016-04-07 Novartis Ag Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US9174985B2 (en) 2012-01-13 2015-11-03 Novartis Ag Salts of 7-(2,3-di-p-tolyl-7,8-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-5(6H)-yl)heptanoic acid as IP receptor agonists
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2834246B1 (en) 2012-04-03 2021-07-28 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN105189482A (zh) 2013-02-07 2015-12-23 武田药品工业株式会社 作为毒蕈碱m4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯
EP2956455B1 (en) 2013-02-13 2017-05-17 Novartis AG Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CA2934132A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
WO2015091420A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
CA2934133A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
MX2016013981A (es) 2014-04-24 2016-11-15 Novartis Ag Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6404944B2 (ja) 2014-04-24 2018-10-17 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) * 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998001425A1 (en) * 1996-07-10 1998-01-15 Schering Corporation 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists
WO1998006697A1 (en) * 1996-08-15 1998-02-19 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AU6623796A (en) * 1996-07-25 1998-02-20 Terence George Mackay Improvements in or relating to fishing

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998001425A1 (en) * 1996-07-10 1998-01-15 Schering Corporation 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists
WO1998006697A1 (en) * 1996-08-15 1998-02-19 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20013941A3 (cs) 2002-04-17
NO20015365L (no) 2002-01-03
CN1349504A (zh) 2002-05-15
JP2006225407A (ja) 2006-08-31
ATE299866T1 (de) 2005-08-15
NZ514675A (en) 2004-05-28
KR100439357B1 (ko) 2004-07-07
TR200103213T2 (tr) 2002-03-21
EP1659111A3 (en) 2007-05-09
PT1175402E (pt) 2005-11-30
TR200402496T2 (tr) 2005-01-24
NO322044B1 (no) 2006-08-07
ZA200108867B (en) 2003-03-26
AU2005202358A1 (en) 2005-06-23
SI1175402T1 (en) 2005-10-31
RU2005120376A (ru) 2006-12-27
EP1659111A2 (en) 2006-05-24
AR023939A1 (es) 2002-09-04
DE60021371T2 (de) 2006-04-27
HK1039330B (en) 2005-12-09
JP3894729B2 (ja) 2007-03-22
CA2371587C (en) 2005-09-13
DE60021371D1 (de) 2005-08-25
WO2000066559A1 (en) 2000-11-09
NO20015365D0 (no) 2001-11-02
AU4501000A (en) 2000-11-17
ES2246233T3 (es) 2006-02-16
SK286968B6 (sk) 2009-08-06
PL351412A1 (en) 2003-04-22
PE20010113A1 (es) 2001-02-05
AU2005202358B2 (en) 2008-01-10
PL203117B1 (pl) 2009-08-31
RU2266281C2 (ru) 2005-12-20
CN1151131C (zh) 2004-05-26
EG24533A (en) 2009-08-30
HUP0203528A2 (hu) 2003-02-28
DK1175402T3 (da) 2005-11-21
HUP0203528A3 (en) 2003-11-28
JP2011219493A (ja) 2011-11-04
EP1175402A1 (en) 2002-01-30
JP2002543186A (ja) 2002-12-17
BR0010607A (pt) 2002-02-13
IL145742A0 (en) 2002-07-25
MY141473A (en) 2010-04-30
CA2371587A1 (en) 2000-11-09
CO5170522A1 (es) 2002-06-27
HK1039330A1 (en) 2002-04-19
EP1175402B1 (en) 2005-07-20
SK15672001A3 (sk) 2002-06-04
AU780983B2 (en) 2005-04-28
CN1524527A (zh) 2004-09-01
KR20020019906A (ko) 2002-03-13
TWI283666B (en) 2007-07-11
SA00210270B1 (ar) 2006-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301161B6 (cs) Piperidinopiperidylový derivát užitecný jako CCR5 antagonista, farmaceutický prostredek jej obsahující
US6602885B2 (en) Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP3722700B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体
US6391865B1 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US20040067961A1 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP2009512705A (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体
MXPA01011185A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
MXPA01011184A (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
HK1088001A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110501