WO2015091415A1 - Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten - Google Patents

Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten Download PDF

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Philipp BUCHGRABER
Anja BUCHMÜLLER
Karen Engel
Mark Jean Gnoth
Herbert Himmel
Raimund Kast
Jürgen KLAR
Andreas Knorr
Dieter Lang
Niels Lindner
Carsten Schmeck
Rudolf Schohe-Loop
Hanna Tinel
Hubert TRÜBEL
Frank Wunder
Joerg Keldenich
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Definitions

  • the invention relates to novel substituted bipiperidinyl derivatives, processes for their preparation, their use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, diabetic microangiopathies , diabetic ulcers on the extremities, in particular for the promotion of wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculation disorders, claudication intermittens and peripheral and autonomic neuropathies.
  • Adrenoreceptor Cfe receptors belong to the family of G-protein coupled receptors. They bind to the pertussis toxin-sensitive inhibitory G protein Gi and Go and decrease the adenylate cyclase activity. They are involved in the mediation of various physiological effects in different tissues after stimulation by endogenous catecholamines (epinephrine, norepinephrine), which are either released by synapses or reach the site of action via the blood. Cfe-AR plays an important physiological role, mainly for the cardiovascular system but also in the central nervous system.
  • Cardiovascular changes such as the regulation of the contraction force of the heart, are regulated by the central modulation of sympathetic efferents. Furthermore, the sympathetic efference system also regulates direct effects on the smooth muscle cells and endothelial cells of the vessels.
  • the sympathetic system is involved in the regulation of the ejection performance of the heart but also in the control of the local perfusion of different vascular beds. This is also controlled by the Cfe-AR, which is involved in the regulation of peripheral resistance.
  • blood vessels with sympathetic nerve fibers are innervated, which run in the adventitia and at the endings there are varicosities for the release of norepinephrine.
  • noradrenaline modulates the respective local vascular tone via the Cfe-AR in endothelial cells and smooth muscle cells.
  • cardiovascular function in the periphery is also regulated by pre- and postsynaptic Cfe-AR.
  • Smooth muscle cells and endothelial cells express various Cfe-AR subtypes. Activation of CfeA, O 2B and Cfec receptors on smooth muscle cells leads to contraction with resultant vasoconstriction (Kanagy, Clinical Science 109: 431-437, 2005).
  • the distribution of the respective receptor subtypes in the different vascular beds varies between species and between different vascular sizes.
  • CfeA-AR seem to be almost exclusively expressed in large arteries, while CfeB-AR contribute more to vascular tone in small arteries and veins.
  • AR0C2B appears to play a role in salt-induced hypertension (Gyires et al., Cfe-adrenoceptor subtypes mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009).
  • ARCfec receptors appear to mediate venous vasoconstriction.
  • the adrenergic system may be activated, leading, for example, to hypertension, heart failure, increased platelet activation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, myocardial infarction, thrombosis, peripheral circulatory disorders, stroke and sexual dysfunction.
  • the pathophysiology of Raynaud's syndrome and scleroderma is largely unclear, but is associated with altered adrenergic activity.
  • Patients with spastic Raynaud's syndrome had a significantly increased expression of AR0C2 receptors on their platelets. This may be related to the vasospastic attacks seen in these patients (Keenan and Porter, Cfe-Adrenergic Receptors in Platelets from patients with Raynaud's Syndrome, Surgery, V94 (2), 1983).
  • a treatment aimed at influencing the activated adrenergic system in organisms for such diseases is a promising approach due to the expected high efficiency and low side effects.
  • peripheral circulatory disorders such as diabetic retinopathy, nephropathy but also pronounced wound healing disorders (diabetic foot ulcers) play a major role.
  • diabetes mellitus is one of the most important comorbidities and also plays a decisive role in the course of the disease (micro and macroangiopathy). Higher expression of adrenoreceptor Cfec receptors associated with elevated catecholamine levels could be involved in these pathophysiological processes in diabetics.
  • Diabetic foot ulcers are the leading cause of hospitalization for diabetics.
  • the risk of diabetics developing diabetic foot ulcers during their lifetime is 15-25%, with 15% of all diabetic foot ulcers leading to amputation. 40-70% of all non-traumatic amputations worldwide are made on diabetics.
  • Risk factors for diabetic foot ulcers include trauma, poor metabolic control, sensory, motor and autonomic polyneuropathy, inappropriate footwear, infections and peripheral arterial disease.
  • the treatment of diabetic foot ulcers requires interdisciplinary teams and uses a multifactorial approach: weight loss, revascularization (in the case of peripheral artery disease, PAD), metabolic control, wound excision, bandages, dalteparin, Regranex (PDGF) and amputation.
  • the cost of treatment per diabetic foot ulcer (without amputation) is $ 7,000-10,000. 33% of all diabetic foot ulcers do not heal within 2 years and there is a high relapse rate (34% in the first year, 61% in 3 years).
  • An object of the present invention is therefore to provide novel selective adrenoceptor Cfec receptor antagonists for the treatment and / or prophylaxis of diseases such. As cardiovascular diseases, to provide in humans and animals. It is also an object of the present invention to provide novel selective adrenoreceptor oc2C receptor antagonists for the treatment and / or prophylaxis of peripheral circulatory disorders (microangiopathies) such as e.g. diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and wound healing disorders (diabetic foot ulcers).
  • microangiopathies such as e.g. diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and wound healing disorders (diabetic foot ulcers).
  • WO 2005/042517, WO 2003/020716, WO 2002/081449 and WO 2000/066559 describe structurally similar bipiperidinyl derivatives as inhibitors of the CCR5 receptor, inter alia for the treatment of HIV.
  • WO 2005/077369 describes structurally similar bipiperidinyl derivatives as inhibitors of the CCR3 receptor, inter alia for the treatment of asthma.
  • WO 94/22826 describes structurally similar piperidines as peripherally vasodilators.
  • US 6444681 Bl describes the general use of an a2C antagonist as a peripheral vasodilator.
  • the invention relates to compounds of the formula (I)
  • oxetanyl in which represents a single bond or a double bond, is selected from the group consisting of C3-C6-alkyl, Ci-C3-alkoxycarbonyl, oxetanyl, 5- or 6-membered heteroaryl, - (CR 6 R 7 ) -R 8 and -CONR 9 R 10 , wherein oxetanyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of 3-hydroxy and 3-C 1 -C 4 -alkyl, and wherein
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 8 is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxymethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, phenoxy, oxetanyl, 5- or 6-membered heteroaryl and CH 2 NR 13 R 14 , wherein phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy, wherein oxetanyl may be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of 3-Ci-C4-alkyl and 3-OH, and in which
  • R 13 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl
  • R 14 is selected from the group consisting of methyl, methylsulfonyl and formyl,
  • R 9 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl and 5- or 6-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by C 1 -C 4 -alkyl, where alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, with the proviso that the alkyl is C 2 -C6- alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, oxetanyl and 5- or 6-membered heteroaryl, wherein said phenyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and C 1 -C 4 -alkyl wherein said oxetanyl itself may be substituted by having
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, or
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidinyl ring, where the piperidinyl ring may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl is selected from the group consisting of hydrogen and halogen, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy and C 1 -C 4 -alkoxy, R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkoxy, trifluoromethoxy-C 1 -G -alkoxy, or 6-membered heteroaryl and -OCONR u R 12 , wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the
  • R 11 is C 1 -C 4 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl
  • R 12 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, or
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl ring
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) below and the salts, solvates and solvates of the salts thereof and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • x acid in any formula does not mean a stoichiometrically defined ratio of acid and the respective substance.
  • the term “x acid” denotes different ratios between substance and acid, such as 10: 1 to 1:10; 8: 1 to 1: 8; 7: 1 to 1: 7; 5: 1 to 1: 5; 4.5: 1 to 1: 4.5; 4: 1 to 1: 4; 3.5: 1 to 1: 3.5; 3: 1 to 1: 3; 2.5: 1 to 1: 2.5; 2: 1 to 1: 2; 1.5: 1 to 1: 1.5; and 1: 1.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Naphthalindisulf onklare, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmoipholine, arginine, lysine, ethylenediamine, ⁇ -methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • salts of the compounds of the formula (I) are salts of trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or formic acid.
  • x acid in any formula does not mean a stoichiometrically defined ratio of acid and the respective substance.
  • x acid stands for different ratios between substance and acid, such as 10: 1 to 1:10; 8: 1 to 1: 8; 7: 1 to 1: 7; 5: 1 to 1: 5; 4.5: 1 to 1: 4.5; 4: 1 to 1: 4; 3.5: 1 to 1: 3.5; 3: 1 to 1: 3; 2.5: 1 to 1: 2.5; 2: 1 to 1: 2; 1.5: 1 to 1: 1.5; and 1: 1.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner. For this purpose, preferably chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography using a chiral or achiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention includes all possible stereoisomeric forms of the compounds of formula (I) and their starting compounds, even if no stereoisomerism is indicated.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as ⁇ (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be derived from Use, for example, for the investigation of the mechanism of action or the distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • alkyl per se and "alk” and “alkyl” in alkoxy, alkoxyalkyl, alkylamino and alkoxycarbonyl are a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy per se and "alkoxy" in cycloalkoxy, cycloalkylalkoxy, haloalkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxyalkyl is, by way of example and by way of preference, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, n-propoxyethyl, isopropoxyethyl, n-butoxyethyl and tert-butoxyethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical as defined above that is polyhalogenated mono- or to the maximum possible number of substituents. In the case of polyhalogenation, the halogen atoms may be identical or different. In the context of the present invention, halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, tert-butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N- Ethyl N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 4 -alkylamino is, for example, a monoalkylanino radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, sec-butoxy and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylamino-carbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having usually 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having usually 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , wherein a nitrogen atom can also form a ⁇ -oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl , Thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
  • heteroaryl is selected from oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, triazolyl and pyridyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical as defined above that is polyhalogenated mono- or to the maximum possible number of substituents. In the case of polyhalogenation, the halogen atoms may be identical or different. In the context of the present invention, halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the Symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • R 1 is selected from the group consisting of C 3 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl, oxetanyl, 5- or 6-membered heteroaryl, - (CR 6 R 7 ) -R 8 and -CONR 9 R 10 , wherein oxetanyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of 3-hydroxy and 3-Ci-C4-alkyl, and wherein
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 8 is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxymethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, phenoxy, oxetanyl, 5- or 6-membered heteroaryl and CH 2 NR 13 R 14 , where phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, wherein oxetanyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of 3-Ci-C4-alkyl and 3-OH, and wherein
  • R 13 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl
  • R 14 is selected from the group consisting of methyl, methylsulfonyl and formyl,
  • R 9 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl and 5- or 6-membered heteroaryl, where alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, with the proviso that alkyl is C 2 -C6- alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, oxetanyl and 5- or 6-membered heteroaryl, wherein said phenyl and heteroaryl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and C 1 -C 4 alkyl wherein this oxetanyl may in turn be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of 3-C 1 -C 4 -al
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, or
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidinyl ring, where the piperidinyl ring may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl , selected from the group consisting of hydrogen and halogen, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkoxy, trifluoromethoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, 5 or 6-membered heteroaryl and -OCONR u R 12 , wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkoxy, trifluoromethoxy and phenoxy, wherein said phenoxy may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, and wherein heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C4-alkyl and C3-
  • R 11 is C 1 -C 4 -alkyl
  • R 12 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, or
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl ring
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
  • R 1 is C 3 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, oxetanyl, oxazolyl, - (CR 6 R 7 ) -R 8 or -CONR 9 R 10 , where oxetanyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of 3-hydroxy and 3-C 1 -C 3 -alkyl, and where
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 8 is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxymethyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, phenoxy, oxetanyl, pyrazolyl and -CH 2 NR 13 R 14 wherein phenoxy and pyrazolyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 2 -alkyl and C 1 -C 2 -alkoxy, wherein oxetanyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of 3-Ci-C 2 -alkyl, and wherein
  • R 13 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 2 -alkyl
  • R 14 is selected from the group consisting of methyl, methylsulfonyl and formyl,
  • R 9 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and oxazolyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, with the proviso that alkyl C 2 -C4-alkyl, C1-C2 alkoxy, C1-C2 haloalkyl, C3-C4 cycloalkyl, phenyl, oxetanyl, oxazolyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein said phenyl and pyridyl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and methyl, said oxetanyl in turn being substituted with 3-methyl and wherein said oxazolyl itself is substituted may be with 1 to 3 methyl substitu
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and chlorine
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxy and C 1 -C 2 -alkoxy,
  • R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -cycloalkyl, C 3 -C 4 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 4 -cycloalkoxy, trifluoromethoxy -C-C2 alkoxy, oxadiazole, triazole and pyrrolidine 1-carboxylate, where alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Ci-C4-alkoxy, C3-C4 cycloalkoxy, trifluoromethoxy and phenoxy, wherein this phenoxy may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine, and wherein oxadiazole or triazole may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C 2 -Alky
  • R 5 is hydrogen, or one of its salts, its solvates or the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which is a single bond, is C3-C4 alkyl, oxetanyl, - (CR 6 R 7 ) -R 8 or -CONR 9 R 10 , wherein oxetanyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 3-hydroxy and 3-methyl, and wherein
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 8 is selected from the group consisting of hydroxy, methyl, methoxy, oxetanyl, and -CH 2 NR 13 R 14 , wherein oxetanyl may be substituted with a 3-methyl substituent, and wherein
  • R 13 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • R 14 is selected from the group consisting of methyl, methylsulfonyl and formyl,
  • R 9 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and oxazolyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, with the proviso being alkyl C 2 -C 6 -alkyl is, phenyl and pyridyl, wherein said phenyl and pyridyl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of chloro, fluoro and trifluoromethyl, and where oxazolyl may be substituted with 1 to 3 methyl substituents, R 10 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl, R 2 is hydrogen,
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and chlorine
  • R 4 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, ethoxycarbonyl, cyclopropyl, C 3 -C 4 -cycloalkyl-C 1 -C 2 -alkoxy, oxadiazolyl and triazolyl, where methyl or ethyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of methoxy , ethoxy, tert-butoxy, C3-C4-cycloalkoxy and trifluoromethoxy, and wherein oxadiazolyl or triazolyl may optionally be substituted with 1 to 3 methyl substituents, wherein said methyl may be seienstory substituted is hydrogen with C3-C4-cycloalkyl, R 5 or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • R 1 is selected from the group consisting of 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-methoxy-1-methylethyl, tert-butylaminocarbonyl, tert-butyl and isobutyl.
  • R 1 is oxetanyl, where oxetanyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of 3-hydroxy and 3-methyl.
  • R 1 is - (CR 6 R 7 ) -R 8 , where
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclobutyl ring
  • R 8 is selected from the group consisting of hydroxy, methoxy, oxetanyl and -CH 2 NR 13 R 14 , wherein oxetanyl may be substituted with a 3-methyl substituent, and wherein
  • R 13 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • R 14 is selected from the group consisting of methyl, methylsulfonyl and formyl. Also preferred are compounds of formula (I) in which R 1 is - (CR 6 R 7 ) -R 8 , wherein
  • R 6 and R 7 is selected from the group consisting of methyl and ethyl
  • R 8 is selected from the group consisting of hydroxy and methoxy.
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 8 is oxetanyl, wherein oxetanyl may be substituted with a 3-methyl substituent.
  • Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is - (CR 6 R 7 ) -R 8 , where
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclobutyl ring
  • R 8 is -CH 2 NR 13 R 14 , where
  • R 13 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • R 14 is selected from the group consisting of methyl and methylsulfonyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is -CONR 9 R 10 , where
  • R 9 is C 1 -C 4 -alkyl, or oxazolyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, with the proviso that alkyl is C 2 -C 6 -alkyl, trifluoromethyl, Phenyl and pyridyl, wherein said phenyl and pyridyl may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of chloro, fluoro, trifluoromethyl and methyl, and wherein oxazolyl may be substituted with a 3-methyl substituent, R 10 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is -CONR 9 R 10 , where
  • R 9 is C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, with the proviso that alkyl is C 2 -C 6 -alkyl, trifluoromethyl, phenyl and pyridyl, wherein said phenyl and pyridyl in turn may be substituted with From 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of chlorine,
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • R 1 is -CONR 9 R 10 , where R 9 is oxazolyl, where oxazolyl may be substituted by a 3-methyl substituent, R 10 is selected from the group from hydrogen and methyl.
  • R 1 is - (CR 6 R 7 ) -R 8 , wherein
  • R 6 and R 7 are methyl
  • R 8 is hydroxy
  • R 2 and R 3 are hydrogen
  • R 4 is methyl and R 5 is hydrogen or one of its salts, its solvates or the solvates of their salts.
  • R 4 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxymethyl, trifluoromethoxymethyl, ethoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopropoxymethyl, cyclobutoxymethyl, isopropoxy, methoxy, ethoxy, cyclopropyl and (cyclobutylmethyl) -4H-l, 2,4-triazol-3-yl.
  • R 4 is selected from the group consisting of isopropoxy, methoxy and ethoxy.
  • R 4 is triazolyl, where triazolyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, in which Alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of cyclopropyl and cyclobutyl.
  • the invention furthermore relates to a process for preparing the compounds of the formula (I) and their starting materials and intermediates, or their salts, their solvates or the solvates their salts, where
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • X 1 is selected from the group consisting of halogen, preferably bromine or chlorine, and hydroxy, with compounds of the formula (III)
  • R 4 and R 5 have the abovementioned meaning, when X 1 is hydroxy in the presence of a dehydration reagent, when X 1 is halogen in the presence of a base to give compounds of formula (I) are reacted or
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, and X 1 is hydroxyl, with 4-piperidinone in the presence of a dehydrating reagent to give compounds of the formula (V)
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 1, R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 4 and R 5 have the abovementioned meaning
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, and X 2 is selected from the group consisting of halogen, preferably bromine, and trifluoromethanesulibnate, with compounds of the formula (III)
  • R 4 and R 5 have the abovementioned meaning, are reacted in the presence of a carbon monoxide source and a catalyst to give compounds of the formula (I) or
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R 9 and R 10 have the abovementioned meaning, in the presence of a
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning, in a first stage with oxalyl chloride or thionyl chloride and in a second stage with compounds of the formula (VIII)
  • R 9 and R 10 have the abovementioned meaning, are converted to compounds of the formula (Ia) or [G] compounds of the formula (IX)
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 5 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula (X)
  • R 11 and R 12 have the abovementioned meaning, to compounds of the formula (Ib)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 11 and R 12 have the meaning given above, are reacted or
  • R 1 , R 3 and R 5 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula (XI)
  • R 11 has the abovementioned meaning, to compounds of the formula (Ic)
  • R, R, R, R and R have the abovementioned meaning, are reacted or
  • One embodiment of the present invention is a process for preparing a compound of formula (I) or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts as described above according to process [A].
  • the reaction according to process [A] is carried out when X 1 is halogen, generally in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from - 30 ° C to 50 ° C at a pressure of 1 to 20 bar.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, pyridine, acetonitrile, dimethoxyethane, N-methylpyrrolidione, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate or toluene. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tetrahydrofuran, dioxane or dichloromethane.
  • Bases include, for example, organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, diisopropylethylamine, 2,6-lutidine, N-methylmorpholine, pyridine, diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo 5.4.0] undec-7-ene, triethylamine or diisopropylethylamine is preferred.
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, diisopropylethylamine, 2,6-lutidine, N-methylmorpholine, pyridine, diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or l, 8-diazabicyclo 5.4.0] undec-7-ene, triethylamine or diisoprop
  • reaction according to process [A] is carried out when X 1 is hydroxy, generally in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at a pressure of 1 to 20 bar.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Particularly preferred is acetonitrile.
  • Suitable dehydrating reagents here are, for example, carbodiimides, such as, for example, N, N-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N-diisopropyl, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N Cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulphate or 2-diene Butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or sodium, potassium or cesium bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or sodium, potassium or cesium bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • the condensation is preferably carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt or with propanephosphonic anhydride (T3P).
  • T3P propanephosphonic anhydride
  • the compounds of the formula (III) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared by the processes described under [I] and [J] from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by process [B].
  • the reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at a pressure of 1 to 20 bar.
  • Inert solvents are for example halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile or alcohols, for example methanol, ethanol, isopropanol. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Particularly preferred is acetonitrile.
  • Carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, NN'-dipropyl, NN-diisopropyl, NN-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) are suitable as dehydrating reagents in this case, for example.
  • N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene PS-carbodiimide
  • carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 2-oxazolium Compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-l, 2 -dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride (T3P), or isobutylchloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexallorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ',
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate or sodium, potassium or cesium bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate or sodium, potassium or cesium bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with propanephosphonic anhydride.
  • One embodiment of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula (I) or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts as described above according to process [C].
  • the reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 ° C to 60 ° C at a pressure of 1 to 20 bar.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers, such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or dimethylformamide, or acetic acid or glacial acetic acid. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to a mixture of methanol and glacial acetic acid.
  • Reducing agents are, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or borane-tetrahydrofuran, preference being given to sodium cyanoborohydride.
  • One embodiment of the present invention is a process for preparing a compound of formula (I) or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts as described above according to process [D].
  • the reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in the presence of a phosphonium salt or a phosphine, if appropriate in a microwave apparatus, preferably in a temperature range from 20 ° C. to 180 ° C., more preferably in a temperature range of 80 ° C to 180 ° C, at a pressure of 1 to 20 bar.
  • Inert solvents are, for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Particularly preferred is water or tetrahydrofuran.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or sodium hydrogen phosphate or sodium bicarbonate or amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, sodium carbonate is preferred.
  • alkali carbonates e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, sodium carbonate is preferred.
  • Phosphonium salts are, for example, tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate or triisoamylphosphonium tetrafluoroborate.
  • Examples of phosphines are tri-tert-butylphosphine or triisoamylphosphine.
  • Catalysts are, for example, palladium or nickel salts or palladium or nickel complexes, preference is given to palladium complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium diacetate, trans-bis (acetate) to [o- ( di-o-tolylphosphine) - benzyl] dipalladium (II) (Herrmann's Palladacycle), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene-palladium (II) acetate, bisbenzothiazole carbene palladium diiodide or 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene-palladium (II) acetate.
  • trans-bis (acetate) bis [o- (di-o-tolylphosphine) -benzyl] dipalladium (II) (Herrmann's Palladacycle).
  • the catalyst is used in a molar ratio of 0.01 to 0.5 equivalents; it is preferably used in a range of 0.03 to 0.15 equivalents.
  • Carbon monoxide sources are, for example, molybdenum hexacarbonyl or carbon monoxide gas, molybdenum hexacarbonyl being preferred.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • One embodiment of the present invention is a process for preparing a compound of formula (I), in particular of formula (Ia), or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts as described above by process [E].
  • the reaction according to process [E] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Particularly preferred is dimethyl sulfoxide, dichloromethane or dimethylformamide.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. ⁇ , ⁇ '-diethyl, NN, '-Dipropyl-, NN-diisopropyl-, NN-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-W-propyloxymethyl Polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methyl- isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-di
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or sodium, potassium or cesium bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • the compounds of formula (VIII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • One embodiment of the present invention is a process for preparing a compound of formula (I), in particular of formula (Ia), or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts as described above by process [F].
  • the reaction of the first stage according to process [F] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at a pressure of 1 to 20 bar.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, preference is given to dichloromethane.
  • reaction of the second step according to process [F] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, preference is given to dichloromethane.
  • Bases include, for example, organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is triethylamine.
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is triethylamine.
  • One embodiment of the present invention is a process for preparing a compound of formula (I) or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts as described above by process [G].
  • reaction according to process [G] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, preference is given to dichloromethane.
  • Bases include, for example, organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, Af-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is triethylamine.
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, Af-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is triethylamine.
  • the compounds of the formula (IX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared by the processes [A] to [H].
  • the compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • One embodiment of the present invention is a process for preparing a compound of formula (I) or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts as described above according to process [H].
  • the reaction according to process [H] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, or tetrahydrofuran, preference is given to dichloromethane.
  • the compounds of the formula (XI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (II) in which X 1 is halogen are known or can be prepared by reacting compounds of formula (II) in which X 1 is hydroxy with oxalyl dichloride, thionyl chloride or thionyl bromide.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents or without solvent, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are for example dichloromethane, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane, benzene, toluene, chlorobenzene, dioxane or tetrahydrofuran, preference is given to dichloromethane or a dichloromethane-tetrahydrofuran mixture.
  • the reaction without solvent has proved to be advantageous.
  • the compounds of formula (IV) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (IV) in which R 1 contains an oxetanyl substituent are known, can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds or can be prepared as described under the starting compounds under Example 5A to Example 12A.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by process [B] by reacting compounds of the formula (II) with piperidin-4-one.
  • Piperidin-4-o can also be used as piperidin-4-one hydrochloride hydrate or in the form of other salts and solvates. The reaction is carried out as described for method [A].
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning
  • R 15 is Ci-Cs-alkyl, the carboxylic ester is saponified.
  • the saponification is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, or ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, or other solvents, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is dioxane or tetrahydrofuran.
  • bases examples include alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium, potassium or cesium carbonate, preference being given to sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the compounds of the formula (Ia) are a subset of the compounds of the formula (I) and the preparation is carried out as described for processes [A] to [I].
  • the present invention also provides a process for the preparation of 3- (cyclopropyloxy) piperidine, wherein in a first step 3-hydroxypyridine with cyclopropyl bromide in the presence of Potassium iodide or tetrabutylammonium iodide and is reacted in the presence of an inorganic base in an inert solvent to 3- (cyclopropyloxy) pyridine hydrochloride and the 3- (cyclopropyloxy) pyridine hydrochloride in a second step in the presence of hydrogen and a catalyst, preferably platinum (IV) oxide to 3 - (Cyclopropyloxy) piperidine hydrochloride reacted becomes.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent and preferably at a pressure of 3 bar.
  • the first reaction step is optionally carried out in a microwave apparatus, preferably in a temperature range from 20 ° C to 180 ° C, more preferably in a temperature range from 80 ° C to 180 ° C, at a pressure of 1 to 20 bar.
  • Inorganic bases for the first reaction step are, for example, alkali metal carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or sodium hydrogen phosphate or sodium bicarbonate, cesium carbonate is preferred.
  • alkali metal carbonates e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or sodium hydrogen phosphate or sodium bicarbonate, cesium carbonate is preferred.
  • Inert solvents used in the first reaction step are, for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Particularly preferred is water or dimethylformamide.
  • Inert solvents used in the second reaction step are, for example, alcohols, for example methanol or ethanol. Preference is given to methanol.
  • the present invention also provides a process for the preparation of 3- [(trifluoromethoxy) methyl] piperidine bearing an amino-protecting group wherein (piperidin-3-yl) methanol bearing an amino-protecting group in an inert solvent with carbon disulfide and iodomethane in the presence of sodium hydride in a first step to S-methyl 0- (piperidin-3-ylmethyl) carbonodithioate, which carries an amino protecting group, is reacted and this in a second step with hydrogen fluoride-pyridine complex in an inert solvent to 3- [(trifluoromethoxy) methyl ] piperidine bearing an amino protecting group is reacted.
  • Preferred amino protecting groups are benzyloxycarbonyl (Boc) and benzyl.
  • Inert solvents for the first reaction step are, for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • Inert solvents used in the second reaction step are, for example, halohydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane. Preference is given to dichloromethane.
  • the present invention also provides a process for the preparation of 3- [(cyclopropyloxy) methyl] piperidine bearing an amino-protecting group, wherein in a first reaction step hydroxymethylpiperidine bearing an amino-protecting group is present in the presence of a Catalyst in an inert solvent with ethyl vinyl ether to vinyloxymethylpiperidine carrying an amino protecting group, is reacted and this in a second step in an inert solvent with diethylzinc and with diiodomethane to 3 - [(cyclopropyloxy) methyl] piperidine, which carries an amino protecting group is reacted ,
  • catalysts in the first reaction step for example, chloro (tri- phenylphosphine) gold (I) and silver (I) acetate are used.
  • Preferred amino protecting groups are benzyloxycarbonyl (Boc) and benzyl.
  • ethers such as diethyl ether are used.
  • the present invention also provides 3- (cyclopropyloxy) piperidine.
  • the present invention also provides 3 - [(trifluoromethoxy) methyl] piperidine.
  • the present invention also provides 3 - [(cyclopropyloxy) methyl] piperidine.
  • the invention furthermore relates to a process for preparing the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, which process comprises reactions according to the previously described processes, selected from a group comprising the combinations
  • the compounds of the present invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum, including valuable pharmacokinetic properties.
  • These are selective adrenoreceptor Cfec receptor antagonists, which lead to a vascular relaxation and / or to a platelet aggregation inhibition and / or to a reduction in blood pressure and / or to an increase in the coronary or peripheral blood flow.
  • diseases preferably of cardiovascular diseases, diabetic microangiopathies, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic Diseases and ischemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies in humans and animals.
  • diseases preferably of cardiovascular diseases, diabetic microangiopathies, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic Diseases and ischemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies in humans and animals.
  • the compounds of the present invention show disease-selective enhancement of peripheral blood flow (micro and macrocirculation) under pathophysiologically altered conditions, e.g. as a result of diabetes mellitus or atherosclerosis.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention are therefore suitable for the treatment of cardiovascular diseases such as for the treatment of hypertension, primary and / or secondary prevention and treatment of heart failure, for the treatment of stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases (eg peripheral Occlusive disease), arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transient and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass, and Treatment of ischaemia syndrome, atherosclerosis, asthmatic diseases, genitourinary diseases such as prostatic hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence.
  • cardiovascular diseases such as for the treatment of hypertension, primary and / or secondary prevention and treatment of heart failure
  • cardiovascular diseases such as for the treatment of hypertension, primary and /
  • the compounds of the invention may be used to treat primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on extremities, diabetic erectile dysfunction, CREST syndrome, erythematosis , Onychomycosis, tinnitus, dizziness, sudden hearing loss, Meniere's disease as well as rheumatic diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of respiratory distress syndromes and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), of acute and chronic renal insufficiency and for the promotion of wound healing and in particular of diabetic wound healing.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus.
  • concomitant and / or consequential diseases of diabetes mellitus are diabetic heart diseases such as diabetic coronary heart disease, coronary microvascular disease (MVD), diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, hypertension, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic Neuropathy, stroke, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities and diabetic foot syndrome.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also suitable for promoting diabetic wound healing, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • the promotion of wound healing of diabetic foot ulcers is defined as an improvement in wound closure.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of episodes of cerebral infarction (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and traumatic brain injury , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas , Lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis, schizophrenia), inflammatory diseases, autoimmune diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney disease (glomerulonephritis), thyroid disease (hyperthyroidism), hyperhidrosis, pancreatic diseases (pancreatitis), liver fibrosis, skin diseases (psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, dermatitis,
  • thromboembolic disorders include, in particular, diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenoses Coronary interventions such as angioplasty, stenting or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks, thrombotic and thromboembolic stroke and pulmonary hypertension are also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain Ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion; it heart valve diseases or with intravascular bodies, such as.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC). Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such. B. hemodialysis, hemofiltration, cardiac support system and artificial heart, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for primary and / or secondary prevention and treatment of cardiac insufficiency.
  • cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, Pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • the compounds according to the invention are very particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, in particular heart
  • the compounds according to the invention are also suitable for primary and / or secondary prevention and treatment of the abovementioned disorders in children.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are adrenoreceptor oc2C receptor antagonists for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and Myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for the promotion of diabetic wound healing, and for the promotion of wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention are adrenoreceptor oc2C receptor antagonists for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic ulcers to the Extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention are competitive adrenoreceptor oc2C receptor antagonists for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing, and for promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention are medicaments containing at least one adrenoreceptor oc2C receptor antagonists, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for the promotion of diabetic wound healing and promotion of Wound healing of diabetic foot ulcers.
  • the present invention further relates to medicaments comprising at least one adrenoreceptor oc2C receptor antagonist, in combination with one or more inert, non-toxic toxic, pharmaceutically acceptable excipients, for the treatment and / or prophylaxis of diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for the promotion of diabetic Wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • adrenoreceptor oc2C receptor antagonist in combination with one or more inert, non-toxic toxic, pharmaceutically acceptable excipients
  • Another object of the present invention are medicaments containing at least one competitive adrenoceptor oc2C receptor antagonists, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic Heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for the promotion of diabetic wound healing and to promote wound healing of diabetic foot ulcers.
  • diabetes mellitus diabetic Heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy,
  • Another object of the present invention are medicaments containing at least one adrenoceptor oc2C receptor antagonists in combination with one or more other active ingredients selected from the group consisting of the lipid metabolism-altering agents, antidiabetics, blood pressure depressants, Sympathikustonus lowering agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents and antioxidants, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, organic nitrates and NO donors, IP receptor agonists, positive inotropic compounds, calcium sensitizers, ACE inhibitors, cGMP and cAMP modulating compounds, natriuretic peptides , NO-independent stimulators of guanylate cyclase, NO-independent activators of guanylate cyclase, inhibitors of human neutrophil elastase, the signal transduction cascade inhibiting compounds, modulating the energy metabolism of the heart n compounds, chemokine receptor antagonists,
  • Another object of the present invention are medicaments containing at least one competitive adrenoreceptor oc2C receptor antagonists in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of the lipid metabolism changing agents, antidiabetic agents, blood pressure lowering agents, sympathetic tone lowering agents, circulation-promoting and / or antithrombotic acting Agents as well as antioxidants, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, organic nitrates and NO donors, IP receptor agonists, positive inotropic compounds, calcium sensitizers, ACE inhibitors, cGMP and cAMP modulating compounds, natriuretic peptides, NO-independent stimulators guanylate cyclase, NO-independent guanylate cyclase activators, human neutrophil elastase inhibitors, signal transduction cascade inhibiting compounds, cardiac energy metabolism modulating compounds, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors,
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers, in humans and animals by administration of an effective amount of at least one adrenoreceptor oc2C receptor antagonist or of a drug containing at least one adrenoreceptor oc2C receptor antagonist.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for promotion diabetic wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers, in humans and animals by administration of an effective amount of at least one competitive adrenoreceptor oc2C receptor antagonist or a drug containing at least one competitive adrenoreceptor oc2C receptor antagonist.
  • Adrenoceptor oc2C receptor antagonists for the purposes of the present invention are receptor ligands or compounds that block or inhibit adrenoreceptor oc2C receptor agonist-mediated biological responses.
  • Adrenoceptor oc2C receptor antagonists for the purposes of the present invention may be competitive antagonists, non-competitive antagonists, inverse agonists or allosteric modulators.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients are lipid metabolism-altering agents, antidiabetic agents, antihypertensive agents, antihypertensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, and antioxidants, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists.
  • organic nitrates and NO donors IP receptor agonists, positive inotropic compounds, calcium sensitizers, ACE inhibitors, cGMP and cAMP modulating compounds, natriuretic peptides, NO-independent guanylate cyclase stimulators, NO-independent guanylate cyclase activators, human inhibitors neutrophilic elastase, signal transduction cascade inhibiting compounds, cardiac energy metabolism modulating compounds, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory drugs (COX inhibitors n, LTB / t receptor antagonists, LTB / synthesis inhibitors), analgesics (aspirin), antidepressants and other psychotropic drugs.
  • COX inhibitors n LTB / t receptor antagonists, LTB / synthesis inhibitors
  • analgesics aspirin
  • the present invention relates, in particular, to combinations with at least one of the compounds according to the invention having at least one lipid metabolism-altering active ingredient, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds according to the invention can preferably be combined with one or more of the following active substances:
  • the fat metabolism-altering agents for example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or
  • squalene synthesis inhibitors such as, by way of example and not limitation, BMS-188494 or TAK-475
  • ACAT inhibitors such as, by way of example, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797, LDL receptor inducers
  • Cholesterol absorption inhibitors such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or Pamaqueside
  • polymeric bile acid adsorbents such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide
  • Antidiabetics mentioned in the Red List 2014, chapter 12.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.
  • glibenclamide As Sulphonylharnstoffe are exemplary and preferably called tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide, as biguanide is exemplary and preferably called metformin
  • Meglitinid- derivatives are exemplary and preferably called repaglinide or nateglinide
  • glucosidase inhibitors are exemplary and preferably called miglitol or Acarbose, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP1 receptor agonists, glucagon antagonists, insulin sensitizers, CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis , Modulators of glucose uptake and potassium channel opener, such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861;
  • hypertensive agents for example and preferably from the group of calcium antagonists such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem, angiotensin AII antagonists such as, for example and preferably, losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan, ACE inhibitors, as exemplarily and preferably enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril, beta Receptor blockers such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadol
  • sympatheticus-lowering agents such as, for example, and preferably reserpine, clonidine, or alpha-methyl-dopa, or in combination with a potassium channel agonist such as, by way of example and by way of illustration, minoxidil, diazoxide, dihydralazine, or hydralazine;
  • antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine, cilostazol or dipyridamole, or the anticoagulants such as thrombin inhibitors, such as by way of example and preferably ximelagatran, melagatran, bivalirudin or clexanes, a GPIIb / IIIa antagonists such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab, a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban, edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150 , KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN
  • Aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists such as, by way of example and preferably, spironolactone, eplerenone or finerenone;
  • Vasopressin receptor antagonists such as, by way of example and preferably, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or satavaptan (SR-121463);
  • organic nitrates and NO donors such as, by way of example and by way of preference, sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, or in combination with inhaled NO;
  • IP receptor agonists such as, by way of example and not least, iloprost, treprostinil, beraprost and selexipag (NS-304);
  • positive inotropic compounds such as, by way of example and by way of illustration, cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or dobutamine; Calcium sensitizers, such as by way of example and preferably levosimendan;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors and multikinase inhibitors, in particular sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • diuretics beta-receptor blockers
  • organic nitrates and NO Donors ACE inhibitors
  • angiotensin AII antagonists aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists
  • vasopressin receptor antagonists platelet aggregation inhibitors and anticoagulants, and their use for the treatment and / or prevention of the aforementioned disorders.
  • compositions containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active ingredients selected from the group consisting of heparin, antidiabetics, ACE inhibitors, diuretics and antibiotics, and their use in a method for promoting diabetic wound healing and for the treatment and / or prevention of diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Particularly preferred in the context of the present invention is the use of at least one of the compounds according to the invention in a method for promoting diabetic wound healing and for the treatment and / or prevention of diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting the wound healing of diabetic foot ulcers, wherein the compound of the formula (I) in addition to one or more of the following physical and / or topical therapies: wound management such as dressings, wound excision, weight loss on fitted footwear, PDGF (Regranex), hyperbaric oxygen therapy, wound therapy with negative pressure.
  • wound management such as dressings, wound excision, weight loss on fitted footwear, PDGF (Regranex), hyperbaric oxygen therapy, wound therapy with negative pressure.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitan oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers ( For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • the dose can be divided into several applications per day. Examples are a two or three times daily application.
  • Another object of the present invention is a compound of formula (I), as described above, for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of diabetic microangiopathies, diabetic wound healing, diabetic ulcers on the extremities, in particular Promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardiovascular diseases, thromboembolic disorders and ischemia, peripheral Circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies.
  • Another object of the present invention is a compound of formula (I), as described above, for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of cardiac insufficiency, peripheral and cardiovascular diseases, thromboembolic disorders and ischemia, peripheral circulatory disorders , Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, and CREST syndrome, as well as diabetic wound healing, especially to promote wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention is a compound of formula (I), as described above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of diabetic microangiopathies, diabetic wound healing, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promotion wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies.
  • Another object of the present invention is the use of a compound of formula (I), as described above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of cardiac insufficiency, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischemia, peripheral Circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, and CREST syndrome, as well as diabetic wound healing, especially to promote wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention is a medicament containing a compound of formula (I), as described above, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Another object of the present invention is a medicament containing a compound of formula (I), as described above, in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of the lipid metabolism-changing agents, antidiabetic agents, blood pressure depressants, sympathetic tone lowering agents , circulatory and / or antithrombotic agents, as well as antioxidants, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, organic nitrates and NO donors, IP receptor agonists, positive inotropic compounds, calcium sensitizers, ACE inhibitors, cGMP and cAMP modulating compounds, natriuretic peptides, NO-independent guanylate cyclase stimulators, NO-independent activators of guanylate cyclase, inhibitors of human neutrophil elastase , signal transduction cascade inhibiting compounds, cardiac energy-modulating compounds, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY
  • Another object of the present invention is a medicament according to the preceding statements for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of diabetic microangiopathies, diabetic wound healing, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic retinopathy, diabetic Nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardiovascular disease, thromboembolic disease and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies.
  • Another object of the present invention is a medicament according to the preceding statements for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of heart failure, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, and CREST syndrome, as well as for diabetic wound healing, especially for promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of diabetic microangiopathies, diabetic wound healing, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile Dysfunction, diabetic cardiac insufficiency, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardiovascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies in humans and animals by administration of an effective amount at least one compound of the formula (I) as described above, or of a drug as described above.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of heart failure, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, and CREST syndrome, as well as for diabetic wound healing, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, in humans and animals by administering an effective amount of at least one compound of formula (I) as described above, or a drug as described above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Elution A: 1 L water + 0.25 mL 99% formic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.25 mL 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Elution A: 1 L water + 0.25 mL 99% formic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.25 mL 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Elution A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Device type HPLC: Agilent 1100 series; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Elution A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A-> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (flow: 2.5 ml) -> 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Met: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • Method 6 Device Type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Elution A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A-> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100%; Oven: 55 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-post circuit, autosampler: HTC PAL; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm ⁇ 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Elution A: water + 0.1% formic acid, elution B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A -> 1.8 min 25% A -> 1.9 min 10% A -> 2.0 min 5% A -> 3.2 min 5% A -> 3.21 min 100% A - > 3.35 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 x 1 mm; Elution A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 9 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 x 2 mm; Elution A: 1 L water + 0.25 mL 99% formic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.25 mL 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 10 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 x 1 mm; Elution A: 1 L water + 0.5 mL 50% formic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Preparative HPLC Method 10 (preparative HPLC): column: YMC-ODS C18, 250 ⁇ 20 mm, 10 ⁇ , elution A: 1 L water + 0.5 ml trifluoroacetic acid, elution B: 1 L acetonitrile + 0.5 ml trifluoroacetic acid, gradient: 0.0 min 90% A -> 3.0 min 90% A -> 24.0 min 50% A -> 35.0 min 50% A -> 35.1 min 90% A; Flow: 20 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 11 (preparative HPLC): Column: Kromasil C18, 250 ⁇ 20 mm, 10 ⁇ , elution A: water + 0.1% trifluoroacetic acid, elution B: acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid, gradient: 0.0 min 90 % A-> 3.0 min 90% A -> 24 min 50% A -> 35 min 50% A -> 35.1 min 90% A; Flow: 20 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 12a (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 250 ⁇ 40 mm, 10 ⁇ , elution A: water + 0.1% trifluoroacetic acid, elution B: acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid, gradient: 0.0 min 90 % A-> 3.0 min 90% A -> 24 min 50% A -> 35 min 50% A -> 35.1 min 90% A; Flow: 40 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 12b as above, however Gradient: 0.0 min 90% A-> 3.0 min 90% A -> 25 min 10% A -> 35 min 90% A.
  • Method 13 (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 250 ⁇ 40 mm, 10 ⁇ , elution A: water + 0.5% formic acid, elution B: acetonitrile, gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 24 min 50% A -> 35 min 50% A -> 35.1 min 95% A; Flow: 20 ml / min; UV detection: 210 nm
  • Method 14 (preparative HPLC): Column: Reprosil C18, 250 ⁇ 40 mm, 10 ⁇ , elution A: water, elution B: acetonitrile, gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 24 min 70% A -> 34 min 70% A -> 34.1 min 95% A; Flow: 20 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 (preparative HPLC): column: Reprosil C18, 250 ⁇ 20 mm, 10 ⁇ , elution A: water + 0.5% formic acid, elution B: acetonitrile, gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 24 min 50% A -> 35 min 50% A -> 35.1 min 95% A; Flow: 20 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 18a Eluent: iso-Uexane / ethanol (+ 0.2% diethylamine) 80:20 (v / v); Flow: 1 ml / min
  • Method 18b Eluant: iso-Uexane I Ethanol (+ 0.2% diethylamine) 50:50 (v / v); Flow: 1 ml / min
  • Method 20 (chiral analytical HPLC): Stationary phase Daicel Chiralpak AY-H, 5 ⁇ m, column: 250 mm ⁇ 4.6 mm; Temperature: 30 ° C; UV detection: 220 nm.
  • Method 20a Eluant: iso-hexane I ethanol (+ 0.2% diethylamine) 50:50 (v / v); Flow: 1 ml / min
  • Method 20b Eluant: iso-hexane I 2-propanol (+ 0.2% diethylamine) 50:50 (v / v); Flow: 1 ml / min
  • Method 22 (preparative HPLC): Column: Chromatorex C18, 250 ⁇ 20 mm, 10 ⁇ , eluent A: water + 0.5% formic acid, eluent B: acetonitrile, gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 25 min 50% A -> 38 min 50% A -> 38.1 min 95% A; Flow: 20 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the microwave reactor used was a CEM Discover TM device.
  • the device HC-2.SS from ThalesNano is used.
  • the reaction mixture was stirred at RT overnight. It was filtered through kieselguhr, washed with ethyl acetate, and then the filtrate was washed with aqueous ammonia solution (about 5%) until in the TLC (cyclohexane / ethyl acetate 1/1) no more zinc bis (dimethyldithiocarbamate) was detectable in the organic phase. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated.
  • the reaction mixture was stirred at RT overnight. It was filtered through diatomaceous earth, washed with ethyl acetate and then the filtrate while washed with aqueous ammonia solution (about 5%) until in the TLC (cyclohexane / ethyl acetate 2/1) no more zinc bis (dimethyldithiocarbamate) was detectable in the organic phase. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated.
  • N-methylformamide [accessible in one step from commercially available 1- (4-bromophenyl-cyclobutanemethanamine by reaction with formic acid in boiling o-xylene with water separation] was added.) After stirring overnight at RT, it was very slowly concentrated in portions with 2 ml under ice-cooling After the exothermic evolution of gas had ceased, the mixture was diluted with water, basified with sodium hydroxide solution and extracted twice with ethyl acetate The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulphate The oil obtained after concentration was treated with a little n.p. Pentane stirred up, the pentane phase was concentrated and dried in a HV. The resulting oil (620 mg) was reacted to Example 19A without further purification.
  • reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (elution: ethyl acetate / methanol gradient: 5: 1 to 3: 1).
  • product-containing fractions were concentrated and dried under HV. This gave 111 mg (48% of theory) of a solid.
  • a solution of 1.50 g (5.74 mmol) of the compound from Example 36A was stirred in a mixture of 29 ml of 1 N lithium hydroxide solution, 50 ml of THF and 10 ml of methanol for 2 h at 40 ° C. It was then acidified to pH 3 with 6 N hydrochloric acid and the mixture was concentrated as far as possible. Of the Residue was extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (480 mg, 33% of theory) was reacted further directly.
  • Example 39A (present as a mixture with hydrate)
  • the aqueous phase was extracted once with 100 ml of dichloromethane and the combined organic phases were washed twice with 100 ml of saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue obtained was brought into solution with about 50 ml of dichloromethane and admixed with 20 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. The mixture was stirred for about 10 minutes, then evaporated and the resulting solid residue was stirred with diethyl ether.
  • the product was filtered off, washed with ether and dried under HV. 10.7 g (49% of theory) of the target compound were obtained.
  • R f value (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate, 2: 1): 0.52.
  • the crude product was purified by chromatography on silica gel (elution with cyclohexane / ethyl acetate 95: 5 - 70:30).
  • the isolated product was taken up in dichloromethane, treated with 1 N hydrochloric acid, concentrated and then stirred with diethyl ether, concentrated and dried in a HV. There were obtained 336 mg (17% of theory) of the title compound.
  • the crude product was purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient 5: 1 - 1: 1, ethyl acetate, ethyl acetate / methanol 5: 1). 219 mg of the target compound (43% of theory) were isolated.
  • the resulting product was purified by preparative HPLC separated [Reprosil, C18 10 ⁇ , 250 mm x 30 mm, acetonitrile / water 10:90 to 90:10 over 38 min running time].
  • the product-containing fractions were combined by HPLC control and concentrated. The residue was dried under HV. 115 mg (67% of theory) of an oil were obtained.

Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Bipiperidinyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention diabetischer Mikroangiopathien, diabetischer Geschwüre an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.

Description

SUBSTITUIERTE BIPIPERIDINYL-DERIVATE ALS ADRENOREZEPTOR ALPHA 2C ANTAGONISTEN
Die Erfindung betrifft neue substituierte Bipiperidinyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulations- Störungen, Claudicatio intermittens und peripheren und autonomen Neuropathien.
Adrenoreceptor Cfe Rezeptoren (Cfe-ARs) gehören zur Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Sie binden an die Pertussis-Toxin sensitiven inhibitorischen G Protein Gi und Go und verringern die Adenylatcyclase Aktivität. Sie sind an der Vermittlung von diversen physiologischen Effekten in unterschiedlichen Geweben nach Stimulation durch endogene Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) beteiligt, die entweder von Synapsen freigesetzt werden oder über das Blut den Wirkort erreichen. Cfe- AR spielen eine wichtige physiologische Rolle, hauptsächlich für das kardiovaskuläre System aber auch im zentralen Nervensystem. Biochemische, physiologische und pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, dass neben verschiedenen OCi-AR drei Cfe-AR Subtypen (CfeA, Cfoe und Cfec) in vielen kardiovaskulär relevanten Zielzellen und Geweben existieren, was sie zu attraktiven Zielproteinen für therapeutische Interventionen macht. Allerdings bleibt bis heute die Aufklärung der präzisen physiologischen Aufgabe der Rezeptoruntertypen schwierig, da es an hoch selektiven Liganden und/oder Antagonisten der jeweiligen Cfe-AR mangelt (Gyires et al., Cfe-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009; Tan und Limbird, The Cfe-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 2 Ist Century/Receptors, 2005, 241- 265).
Kardiovaskuläre Veränderungen wie zum Beispiel die Regulation der Kontraktionskraft des Herzens werden zum einen durch die zentrale Modulation der sympathischen Efferenzen reguliert. Desweiteren reguliert das sympathische Efferenzsystem auch direkte Effekte auf die Glattmuskelzellen und Endothelzellen der Gefäße. So ist das sympathische System an der Regulation der Auswurfleistung des Herzens aber auch an der Steuerung der lokalen Durchblutung unterschiedlicher Gefäßbetten beteiligt. Dies wird auch über die Cfe-AR gesteuert, die an der Regulation des peripheren Widerstands beteiligt sind. So sind Blutgefäße mit sympathischen Nervenfasern innerviert, die in der Adventitia verlaufen und an deren Endigungen sich Varikositäten zur Freisetzung von Noradrenalin befinden. Freigesetztes Noradrenalin moduliert über die Cfe-AR in Endothelzellen und Glattmuskelzellen den jeweiligen lokalen Gefäßtonus. Zusätzlich zu den Effekten auf die sympathischen Efferenzen wird die kardiovaskuläre Funktion in der Peripherie auch durch prä- und postsynaptische Cfe-AR reguliert. Glattmuskelzellen und Endothelzellen exprimieren verschiedene Cfe-AR Subtypen. Die Aktivierung von CfeA, O 2B und Cfec Rezeptoren auf Glattmuskelzellen führt zur Kontraktion mit resultierender Vasokonstriktion (Kanagy, Clinical Science 109:431-437, 2005). Jedoch variiert die Verteilung der jeweiligen Rezeptorsubtypen in den unterschiedlichen Gefäßbetten, zwischen den Spezies und zwischen unterschiedlichen Gefäßgrößen. So scheinen CfeA-AR nahezu exklusiv in großen Arterien exprimiert zu werden, während CfeB-AR mehr zum Gefäßtonus in kleinen Arterien und Venen beitragen. AR0C2B scheint eine Rolle zu spielen bei der Salzinduzierten Hypertonie (Gyires et al., Cfe- Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). Obwohl die Rolle von ARCfec auf die Hämodynamik noch nicht voll verstanden ist, scheinen ARCfec Rezeptoren eine venöse Vasokonstriktion zu vermitteln. Sie sind auch an der kälteinduzierten Verstärkung von Adrenoceptor induzierter Vasokonstriktion beteiligt (Chotani et al., Silent Cfec adrenergic receptors enable cold- induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083, 2000; Gyires et al., Cfe- Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). Kälte und andere Faktoren (z.B. Gewebeproteine, Östrogen) regulieren die funktionale Kopplung von ARCfec zu intrazellulären Signal wegen (Chotani et al., Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate Cfec adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76, 2005). Deswegen ist es sinnvoll, selektive Inhibitoren AR-OC2 Subtypen auf ihre perfusionsmodulierende Wirkung auf unterschiedliche Gefäßbetten unter unterschiedlichen pathophysiologischen Bedingungen zu untersuchen.
Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das adrenerge System aktiviert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, erhöhter Plättchenaktivierung, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Thrombosen, peripheren Durchblutungsstörungen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. So ist zum Beispiel die Pathophysiologie von Raynaud Syndrom und Sklerodermie weitgehend unklar, wird aber mit einer veränderten adrenergen Aktivität in Zusammenhang gebracht. So zeigen z.B. Patienten mit spastischem Raynaud Syndrom eine signifikant erhöhte Expression von AR0C2 Rezeptoren auf ihren Thrombozyten. Dies könnte in Zusammenhang stehen mit den vasospastischen Attacken, die bei diesen Patienten beobachtet werden (Keenan und Porter, Cfe-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynauds Syndrome, Surgery, V94(2),1983).
Eine auf die Beeinflussung des aktivierten adrenergen Systems in Organismen abzielende Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringer Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Insbesondere bei Diabetikern, die oft zu hohen Catecholaminspiegel aufweisen, spielen periphere Durchblutungsstörungen (Mikroangiopathien) wie z.B. die diabetische Retinopathie, Nephropathie aber auch ausgeprägte Wundheilungsstörungen (diabetische Fußulzera) eine große Rolle. Bei der peripheren Verschlusskrankheit ist Diabetes mellitus eine der wichtigsten Komorbididäten und spielt auch im Krankheitsverlauf eine entscheidende Rolle (Mikro und Makroangiopathie). Eine höhere Expression der Adrenorezeptor Cfec Rezeptoren verbunden mit erhöhten Catecholaminspiegeln könnte in diese pathophysiologischen Prozesse bei Diabetikern involviert sein.
2011 gab es weltweit 350 Mio Diabetiker (~ 6.6% der Bevölkerung) und es wird erwartet, dass sich diese Zahl bis 2028 verdoppelt. Diabetische Fußulzera sind die häufigste Ursache für Krankenhausaufenthalte von Diabetikern. Das Risiko eines Diabetikers, im Laufe seines Lebens einen diabetischen Fußulcus zu entwickeln liegt bei 15-25%, 15% aller diabetischen Fußulzera führen zur Amputation. 40-70% aller nicht-traumatischen Amputationen weltweit werden an Diabetikern vorgenommen. Risikofaktoren für diabetische Fußulzera sind Traumata, schlechte Stoffwechselkontrolle, sensorische, motorische und autonome Polyneuropathie, nicht angemessenes Schuhwerk, Infektionen und periphere Arterienerkrankungen. Die Behandlung diabetischer Fußulzera erfordert interdisziplinäre Teams und verwendet einen multifaktoriellen Ansatz: Gewichtsverlust, Revaskularisierung (im Falle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit, pAVK), Verbesserung der Stoffwechselkontrolle, Wundausschneidung, Verbände, Dalteparin, Regranex (PDGF) und Amputation. Die Behandlungskosten belaufen sich pro diabetischem Fußulcus (ohne Amputation) auf 7.000-10.000 USD. 33% aller diabetischen Fußulzera heilen nicht innerhalb von 2 Jahren und es gibt eine hohe Rückfallrate (34% im ersten Jahr, 61% in 3 Jahren).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue selektive Adrenorezeptor Cfec Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wie z. B. kardiovaskulären Erkrankungen, bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch, neue selektive Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren Durchblutungsstörungen (Mikroangiopathien) wie z.B. diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und Wundheilungsstörungen (diabetischen Fußulzera) zur Verfügung zu stellen.
WO 2005/042517, WO 2003/020716, WO 2002/081449 und WO 2000/066559 beschreiben strukturell ähnliche Bipiperidinyl-Derivate als Inhibitoren des CCR5 Rezeptors unter anderem zur Behandlung von HIV. WO 2005/077369 beschreibt strukturell ähnliche Bipiperidinyl-Derivate als Inhibitoren des CCR3 Rezeptors unter anderem zur Behandlung von Asthma. WO 94/22826 beschreibt strukturell ähnliche Piperidine als peripher gefäßerweiternde Wirkstoffe. US 6444681 Bl beschreibt die allgemeine Verwendung eines a2C Antagonisten als peripheren Vasodilator. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
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in welcher für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-C6-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Oxetanyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -(CR6R7)-R8 und -CONR9R10, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy und 3-Ci-C4-Alkyl, und wobei
R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl steht, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring oder Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Phenoxy, Oxetanyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und -CH2NR13R14, wobei Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und Ci- C4-Alkoxy, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Ci-C4-Alkyl und 3-OH, und wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, und
R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methylsulfonyl und Formyl,
R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Heteroaryl substituiert sein kann durch Ci-C4-Alkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C6- Alkyl ist, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Oxetanyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin dieses Phenyl und Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und C1-C4- Alkyl worin dieses Oxetanyl seinerseits substituiert sein kann mit mit ein oder 2 Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Ci-C4-Alkyl und 3-Hydroxy;
R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinyl- Ring, bilden, wobei der Piperidinyl-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C6 Cycloalkyl-Ci-C3 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkoxy, Trifluormethoxy-Ci-G Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und -OCONRuR12, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkoxy, C3-C6 Cycloalkoxy, Trifluormethoxy und Phenoxy, worin dieses Phenoxy seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, und wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin dieses Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkoxy, und C3-C6-Cycloalkyl,
R11 für Ci-C4-Alkyl oder C3-C6 Cycloalkyl steht,
R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff atom an das sie gebunden sind einen Pyrrolidinyl- Ring bilden,
R5 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "x Säure" in einer beliebigen Formel kein stöchiometrisch definiertes Verhältnis von Säure und der jeweiligen Substanz. In Abhängigkeit von z.B. der Basizität der jeweiligen Substanz bezeichnet der Begriff "x Säure" unterschiedliche Verhältnisse zwischen Substanz und Säure, wie 10: 1 bis 1 : 10; 8:1 bis 1 :8; 7: 1 bis 1:7; 5: 1 bis 1 :5; 4,5: 1 bis 1:4,5; 4: 1 bis 1 :4; 3,5: 1 bis 1 : 3,5; 3: 1 bis 1 :3; 2,5: 1 bis 1 : 2,5; 2:1 bis 1 :2; 1,5: 1 bis 1 : 1,5; und 1 : 1.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulf onsäure, Essigsäure, Trifiuoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmoipholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, Ν-Methylpiperidin und Cholin.
Gemäß einer Asusführungsform der Erfindung sind Salze der Verbindungen der Formel (I) Salze der Trifiuoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Ameisensäure.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluor- acetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese -Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "x Säure" in einer beliebigen Formel kein stöchiometrisch definiertes Verhältnis von Säure und der jeweiligen Substanz. In Abhängigkeit u.a. von der Basizität der jeweiligen Verbindung steht der Begriff "x Säure" für unterschiedliche Verhältnisse zwischen Substanz und Säure , wie 10: 1 bis 1 :10; 8:1 bis 1 :8; 7: 1 bis 1 :7; 5: 1 bis 1:5; 4,5: 1 bis 1 :4,5; 4: 1 bis 1 :4; 3,5: 1 bis 1 : 3,5; 3: 1 bis 1 :3; 2,5: 1 bis 1 : 2,5; 2:1 bis 1 :2; 1,5: 1 bis 1 : 1,5; und 1 : 1.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Hierfür werden bevorzugt chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere HPLC Chromatographie unter Verwendung einer chiralen oder achiralen Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und von deren Ausgangsverbindungen, auch wenn keine Stereoisomerie angegeben ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie Ή (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylamino und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy per se und „Alkoxy" in Cycloalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Haloalkoxy, steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy.
Alkoxyalkyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxymethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, iso- Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, n-Propoxyethyl, iso- Propoxyethyl, n-Butoxyethyl und tert-Butoxyethyl.
Haloalkoxy steht für ein wie oben definiertes Alkoxyradikal, das mono- oder bis zur maximal möglichen Zahl der Substituenten polyhalogeniert ist. Im Falle der Polyhalogenierung können die Halogenatome identisch oder unterschiedlich sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor oder Chlor.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso- Propylamino, tert-Butylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N-methylamino. C1-C4- Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaniinorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sec-Butoxy und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonykest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, N,N-Di- methylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl. Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino-carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atomen pro Alkylsubstituent.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl. Gemäß einer Ausführungsform ist Heteroaryl ausgewählt aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Pyridyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor. Haloalkyl steht für ein Alkylradikal wie oben definiert, das mono- oder bis zur maximal möglichen Zahl der Substituenten polyhalogeniert ist. Im Falle der Polyhalogenierung können die Halogenatome identisch oder unterschiedlich sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor oder Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht,
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-C6-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Oxetanyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -(CR6R7)-R8 und -CONR9R10, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy und 3-Ci-C4-Alkyl, und wobei
R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl steht, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring oder Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Phenoxy, Oxetanyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und -CH2NR13R14, wobei Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und Ci- C4-Alkoxy, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Ci-C4-Alkyl und 3-OH, und wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, und
R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methylsulfonyl und Formyl,
R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C6- Alkyl ist, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Oxetanyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin dieses Phenyl und Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und C1-C4- Alkyl worin dieses Oxetanyl seinerseits substituiert sein kann mit mit ein oder 2 Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Ci-C4-Alkyl und 3-Hydroxy;
R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinyl- Ring, bilden, wobei der Piperidinyl-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C6 Cycloalkyl-Ci-C3 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkoxy, Trifluormethoxy-Ci-C4- Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und -OCONRuR12, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkoxy, C3-C6 Cycloalkoxy, Trifluormethoxy und Phenoxy, worin dieses Phenoxy seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, und wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin dieses Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkoxy, und C3-C6-Cycloalkyl,
R11 für Ci-C4-Alkyl steht,
R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff atom an das sie gebunden sind einen Pyrrolidinyl- Ring bilden,
R5 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Einfachbindung steht,
R1 für C3-C4-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Oxetanyl, Oxazolyl, -(CR6R7)-R8 oder -CONR9R10 steht, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy und 3-Ci-C3-Alkyl, und wobei
R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen
Cyclopropyl-Ring oder Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Ci-C3-Alkyl, Ci- C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, Phenoxy, Oxetanyl, Pyrazolyl und -CH2NR13R14, wobei Phenoxy und Pyrazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C2-Alkyl und Ci- C2-Alkoxy, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Ci-C2-Alkyl, und wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C2-Alkyl, und
R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methylsulf onyl und Formyl,
R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl und Oxazolyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C4- Alkyl ist, C1-C2 Alkoxy, C1-C2 Haloalkyl, C3-C4 Cycloalkyl, Phenyl, Oxetanyl, Oxazolyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin dieses Phenyl und Pyridyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Methyl, worin dieses Oxetanyl seinerseits substituiert sein kann mit 3-Methyl und worin dieses Oxazolyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Methyl- Substituenten,
R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C3-Alkyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Chlor,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy und C1-C2- Alkoxy,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-C2-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C3-C4- Cycloalkyl, C3-C4-Cycloalkyl-Ci-C3-Alkoxy, C3-C4-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy-Ci-C2- Alkoxy, Oxadiazol, Triazol und Pyrrolidin- 1-carboxylat, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkoxy, C3-C4-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy und Phenoxy, worin dieses Phenoxy seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Chlor, und wobei Oxadiazol oder Triazol substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C2-Alkyl, und C3-C4-Cycloalkyl, worin dieses Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkoxy und C3-C4-Cycloalkyl,
R5 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Einfachbindung steht, für C3-C4- Alkyl, Oxetanyl, -(CR6R7)-R8 oder -CONR9R10 steht, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy und 3-Methyl, und wobei
R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen
Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Methoxy, Oxetanyl, und -CH2NR13R14, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit einem 3-Methyl Substituenten, und wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl, und
R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methylsulfonyl und Formyl,
R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und Oxazolyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C6- Alkyl ist, Phenyl und Pyridyl, worin dieses Phenyl und Pyridyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Trifluormethyl, und wobei Oxazolyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Methyl-Substituenten, R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl, R2 für Wasserstoff steht,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Chlor,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Ethoxycarbonyl, Cyclopropyl, C3-C4- Cycloalkyl-Ci-C2-Alkoxy, Oxadiazolyl und Triazolyl, wobei Methyl oder Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, C3-C4-Cycloalkoxy und Trifluormethoxy, und wobei Oxadiazolyl oder Triazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Methyl-Substituenten, worin dieses Methyl seienrseits substituiert sein kann mit C3-C4-Cycloalkyl, R5 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-Hydroxy-l-methylethyl, 1-Methoxy-l-methylethyl, tert-Butylaminocarbonyl, tert-Butyl und Isobutyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 1-Hydroxy-l-methylethyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für tert-Butylaminocarbonyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für tert-Butyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Oxetanyl steht, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy und 3-Methyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -(CR6R7)-R8 steht, wobei
R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Oxetanyl und -CH2NR13R14, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit einem 3-Methyl-Substituenten, und wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl, und
R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methylsulfonyl und Formyl, Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -(CR6R7)-R8 steht, wobei
R6 und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -(CR6R7)-R8 steht, wobei
R6 und R7 für Wasserstoff stehen, R8 für Oxetanyl steht, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit einem 3-Methyl-Substituenten. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -(CR6R7)-R8 steht, wobei
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 für -CH2NR13R14 steht, wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl, und
R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Methylsulfonyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -CONR9R10 steht, wobei
R9 für Ci-C4-Alkyl, oder Oxazolyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C6-Alkyl ist, Trifluormethyl, Phenyl und Pyridyl, worin dieses Phenyl und Pyridyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl und Methyl, und wobei Oxazolyl substituiert sein kann mit einem 3-Methyl-Substituenten, R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -CONR9R10 steht, wobei
R9 für Ci-C4-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C6-Alkyl ist, Trifluormethyl, Phenyl und Pyridyl, worin dieses Phenyl und Pyridyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor,
Fluor, Trifluormethyl und Methyl,
R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -CONR9R10 steht, wobei R9 für Oxazolyl steht, wobei Oxazolyl substituiert sein kann mit einem 3- Methyl-Substituenten, R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
Bevorzugt ist auch eine Verbindung der Formel (I), in welcher für eine Einfachbindung steht, R1 für -(CR6R7)-R8 steht, wobei
R6 und R7 für Methyl stehen,
R8 für Hydroxy steht
R2 und R3 für Wasserstoff stehen,
R4 für Methyl steht und R5 für Wasserstoff steht oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Methoxymethyl, Trifluormethoxymethyl, Ethoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopropoxymethyl, Cyclobutoxymethyl, Isopropoxy, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl und (Cyclobutylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Methoxymethyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Trifluormethoxymethyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Ethoxycarbonyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropylmethoxy und Cyclobutylmethoxy. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropoxymethyl und Cyclobutoxymethyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isopropoxy, Methoxy und Ethoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Cyclopropyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C -Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl und Cyclobutyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für (Cyclobutylmethyl)-4H- 1,2,4- triazol-3-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugs - bereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und von deren Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten, oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000023_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
X1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, und Hydroxy, mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000023_0002
in welcher
, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wenn X1 für Hydroxy steht in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, wenn X1 für Halogen steht in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[B] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000023_0003
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und X1 für Hydroxy steht, mit 4-Piperidinon in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000024_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden oder
oder
[C] Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000024_0002
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000024_0003
in welcher
, R4und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[D] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000024_0004
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und X2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bevorzugt Brom, und Trifluormethansulibnat, mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000025_0001
in welcher
, R4und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart einer Kohlenmonoxidquelle und eines Katalysators zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[E] Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000025_0002
in welcher
, R2, R3, R4und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
W (VIII),
in welcher
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines
Figure imgf000025_0003
in welcher , R2, R3, R4, R5, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden oder
[F] Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000026_0001
in welcher
, R2, R3, R4und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in einer ersten Stufe mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid und in einer zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (VIII)
N (VIII),
H
in welcher
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, zu Verbindungen der Formel (Ia) umgesetzt werden oder [G] Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000026_0002
in welcher
R1, R2, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000027_0001
in welcher
R 11 und R12 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, zu Verbindungen der Formel (Ib)
Figure imgf000027_0002
in welcher
R1, R2, R3, R5, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden oder
[H] Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000027_0003
in welcher
R\ R2, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (XI)
O N— R1 1 (XI), in welcher
R11 die oben angegebene Bedeutung aufweist, zu Verbindungen der Formel (Ic)
Figure imgf000028_0001
in welcher
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden oder
[I] Verbindungen der Formel (XII)
mit Verbindungen der Formel (XII
Figure imgf000028_0002
in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000028_0003
in welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden,
oder
[J] Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000028_0004
(XIV), in Gegenwart einer Säure zu Verbi
Figure imgf000029_0001
(ΠΙ),
in welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (Ia), die Verbindungen der Formel (Ib) und die Verbindungen der Formel (Ic) sind eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (I).
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze wie oben beschrieben nach Verfahren [A]. Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt, wenn X1 für Halogen steht, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von - 30°C bis 50°C bei einem Druck von 1 bis 20 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dichlorethan, Pyridin, Acetonitril, Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidion, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Essigsäureethylester oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dichlormethan.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, Diisopropyl- ethylamin, 2,6-Lutidin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder l,8-Diazabi-cyclo[5.4.0]undec-7-en, bevorzugt ist Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt, wenn X1 für Hydroxy steht, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei einem Druck von 1 bis 20 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Acetonitril. Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN, '-Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoiso- propyl)-N-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl- Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-iert-Butyl-5-methyl-isoxazolium- perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O- (Benzotriazol-l-yl)-NNN,N-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)- pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)- NNN,N-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N- Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, oder Natrium-, Kalium- oder Caesiumhydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Wenn X1 für Hydroxy steht, wird die Kondensation vorzugsweise mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt oder mit Propanphosphonsäureanhydrid (T3P) durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder lassen sich nach den unter [I] und [J] beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen herstellen.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach Verfahren [B] herstellen. Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei einem Druck von 1 bis 20 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol. Ebenso ist es möglich, Ge- mische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Acetonitril.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, NN '-Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoiso- propyl)-N-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl- Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ter£-Butyl-5-methyl-isoxazolium- perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexalluorophosphat, oder O- (Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexalluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)- pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexalluorophosphat (BOP), oder N- Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder -, Caesiumcarbonat oder Natrium-, Kalium- oder Caesiumhydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit Propanphosphonsäureanhydrid durchgeführt.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze wie oben beschrieben nach Verfahren [C] .
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 60°C bei einem Druck von 1 bis 20 bar. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid, oder Essigsäure bzw. Eisessig. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Methanol und Eisessig.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminium-hydrid oder Boran- Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Natriumcyanoborhydrid.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze wie oben beschrieben nach Verfahren [D]. Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phosphoniumsalzes oder eines Phosphins, gegebenenfalls in einer Mikrowellenapparatur, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 180°C, besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 80°C bis 180°C, bei einem Druck von 1 bis 20 bar. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Wasser oder Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, oder Natriumhydrogenphosphat oder Natriumhydrogencarbonat oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en, bevorzugt ist Natriumcarbonat.
Phosphoniumsalze sind beispielsweise Tri-tert-butylphosphonium-tetrafluoroborat oder Tri- isoamylphosphonium-tetrafluoroborat. Phosphine sind beispielsweise Tri-tert-butylphosphin oder Tri- isoamylphosphin.
Katalysatoren sind beispielsweise Palladium- oder Nickelsalze bzw. Palladium- oder Nickelkomplexe, bevorzugt sind Palladiumkomplexe wie Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladiumdiacetat, trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)- benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle), Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, 9,9- Dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthen-palladium(II)acetat, Bisbenzothiazolcarbene- palladiumdiiodid oder 9,9-Dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthen-palladium(II)acetat. Besonders bevorzugt ist trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle). Der Katalysator wird dabei in einem Molverhältnis von 0.01 bis 0.5 Equivalenten eingesetzt; bevorzugt wird er in in einem Bereich von 0.03 bis 0.15 Equivalenten verwendet. Kohlenmonoxidquellen sind beispielsweise Molybdänhexacarbonyl oder Kohlenmonoxidgas, bevorzugt ist Molybdänhexacarbonyl.
Bevorzugt ist die Umsetzung mit Molybdänhexacarbonyl und trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)- benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) in einem Molverhältnis von 0.03 bis 0.08 Equivalenten, mit wässriger Natriumcarbonatlösung in Wasser in einer Mikrowellenapparatur oder mit trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle), 8- Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en und Tri-tert-butylphosphonium-tetrafluoroborat in Tetrahydrofuran in einer Mikrowellenapparatur.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), insbesondere der Formel (Ia), oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze wie oben beschrieben nach Verfahren [E]. Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylsulfoxid, Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, NN, '-Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoiso- propyl)-N-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-W-propyloxymethyl- Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazolium- verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ter£-Butyl-5-methyl-isoxazolium- perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O- (Benzotriazol-1 -yl)-NNN,N-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)- pyridyl)-l , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU), 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l , 1 ,3,3- tetramethylaminiumtetrafluoroborat (TBTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN,N-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, oder Natrium-, Kalium- oder Caesiumhydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), insbesondere der Formel (Ia), oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze wie oben beschrieben nach Verfahren [F] .
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [F] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei einem Druck von 1 bis 20 bar. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [F] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, bevorzugt ist Dichlormethan.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Triethylamin.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze wie oben beschrieben nach Verfahren [G].
Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, bevorzugt ist Dichlormethan.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Af-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Triethylamin.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können nach den Verfahren [A] bis [H] hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze wie oben beschrieben nach Verfahren [H].
Die Umsetzung nach Verfahren [H] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (II), in denen X1 für Halogen steht, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (II), in denen X1 für Hydroxy steht, mit Oxalsäuredichlorid, Thionylchlorid oder Thionylbromid umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder ohne Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Dichlormethan oder ein Dichlormethan-Tetrahydrofuran-Gemisch. Auch die Umsetzung ohne Lösemittel hat sich als vorteilhaft erwiesen.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen X1 für Hydroxy steht, sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV), in denen R1 einen Oxetanyl-Substituenten enthält, sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können hergestellt werden wie unter den Ausgangsverbindungen unter Beispiel 5A bis Beispiel 12A beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können nach Verfahren [B] hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (II) mit Piperidin-4-οη umgesetzt werden. Piperidin-4-οη kann auch als Piperidin-4-on-Hydrochloridhydrat oder in Form anderer Salze und Solvate eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel
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in welcher
, R2, R3, R4und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R15 für Ci-Cs-Alkyl steht, der Carbonsäureester verseift wird.
Die Verseifung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, oder Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel (Ia) sind eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (I) und die Herstellung erfolgt wie für Verfahren [A] bis [I] beschrieben.
Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise in folgender Weise hergestellt werden: Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von 3- (Cyclopropyloxy)piperidin, wobei in einem ersten Schritt 3-Hydroxypyridin mit Cyclopropylbromid in Gegenwart von Kaliumiodid oder Tetrabutylammoniumiodid und in Gegenwart einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird zu 3-(Cyclopropyloxy)pyridinhydrochlorid und das 3-(Cyclopropyloxy)pyridinhydrochlorid in einem zweiten Schritt in Anwesenheit von Wasserstoff und einem Katalysator, bevorzugt Platin(IV)oxid zu 3-(Cyclopropyloxy)piperidinhydrochlorid umgesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel und bevorzugt bei einem Druck von 3 bar.
Der erste Reaktionsschritt wird gegebenenfalls in einer Mikrowellenapparatur, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 180°C, besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 80°C bis 180°C, bei einem Druck von 1 bis 20 bar durchgeführt.
Anorganische Basen für den ersten Reaktionsschritt sind beispielweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, oder Natriumhydrogenphosphat oder Natriumhydrogencarbonat, bevorzugt ist Caesiumcarbonat.
Im ersten Reaktionsschritt verwendete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Wasser oder Dimethylformamid.
Im zweiten Reaktionsschritt verwendete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, beispielsweise Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von 3- [(Trifluormethoxy)methyl]piperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, wobei (Piperidin-3yl)methanol, das eine Aminoschutzgruppe trägt in einem inerten Lösungsmittel mit Kohlenstoffdisulfid und Iodmethan in Anwesenheit von Natriumhydrid in einem ersten Schritt zu S-methyl 0-(Piperidin-3- ylmethyl)carbonodithioate, das eine Aminoschutzgruppe trägt, umgesetzt wird und dieses in einem zweiten Schritt mit Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex in einem inerten Lösungsmittel zu 3- [(Trifluormethoxy)methyl]piperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, umgesetzt wird.
Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl (Boc) und Benzyl.
Inerte Lösungsmittel für den ersten Reaktionsschritt sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Im zweiten Reaktionsschritt verwendete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von 3- [(Cyclopropyloxy)methyl]piperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, wobei in einem ersten Reaktionsschritt Hydroxymethylpiperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, in Anwesenheit eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel mit Ethylvinylether zu Vinyloxymethylpiperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, umgesetzt wird und dieses in einem zweiten Schritt in einem inerten Lösungsmittel mit Diethylzink und mit Diiodmethan zu 3-[(Cyclopropyloxy)methyl]piperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, umgesetzt wird. Als Katalysatoren in dem ersten Reaktionsschritt werden beispielsweise Chlor(tri- phenylphosphin)gold(I) und Silber(I)acetat verwendet.
Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl (Boc) und Benzyl.
Als inerte Lösungsmittel werden beispielsweise Ether wie Diethylether verwendet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch 3-(Cyclopropyloxy)piperidin. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch 3-[(Trifluormethoxy)methyl]piperidin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch 3-[(Cyclopropyloxy)methyl]piperidin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei dieses Verfahren Umsetzungen nach den zuvor beschriebenen Verfahren, ausgewählt aus einer Gruppe umfassend die Kombinationen
[B] und [C], und
[I] und [J] aufweist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und der oben genannten Ausgangsverbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
Svntheseschema 1:
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Svntheseschema 2:
Figure imgf000039_0002
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Synthesesche
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Syntheseschema 5
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Syntheseschema 6:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum, einschließlich wertvoller pharmakokinetischer Eigenschaften. Es handelt sich dabei um selektive Adrenoreceptor Cfec Rezeptor Antagonisten, die zu einer Gefäßrelaxation und/oder zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und/oder zu einer Blutdrucksenkung und/oder zu einer Steigerung des koronaren oder peripheren Blutflusses führen. Sie eigenen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischen Geschwüre an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud- Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien bei Menschen und Tieren.
Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine krankheitsselektive Verbesserung des peripheren Blutflusses (Mikro und Makrozirkulation) unter pathophysiologisch veränderten Bedingungen wie z.B. in Folge von Diabetes mellitus oder Atherosklerose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, der primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz, zur Behandlung stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen (z.B periphere Verschlusskrankheit), Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutantransluminalen Angioplastien (PTA), percutan- transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass sowie zur Behandlung von Ischämiesyndrom, Atherosklerose, asthmatischen Erkrankungen, Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischer erektiler Dysfunktion, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, Tinnitus, Schwindelanfälle, Hörsturz, Morbus Meniere sowie von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Respiratory Distress- Syndromen und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), von akuter und chronischer Niereninsuffizienz sowie zur Förderung der Wundheilung und hierbei insbesondere der diabetischen Wundheilung.
Außerdem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus. Beispiele für Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus sind diabetische Herzerkrankungen, wie beispielsweise diabetische koronare Herzerkrankungen, diabetische koronare mikrovaskuläre Herzerkrankungen (coronary microvascular disease, MVD), diabetische Herzinsuffizienz, diabetische Kardiomyopathie und Herzinfarkt, Bluthochdruck, diabetische Mikroangiopathien, diabetische Retinopathie, diabetische Neuropathie, Schlaganfall, diabetische Nephropathie, diabetische erektile Dysfunktion, diabetische Geschwüre an den Extremitäten und diabetisches Fußsyndrom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich außerdem zur Förderung der diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera. Die Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera ist beispielsweise definiert als eine Verbesserung des Wundverschlusses. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der zerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen zerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, zerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose, Schizophrenie), von Entzündungserkrankungen, Autoimmunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hyperhidrose, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Hauttransplantationen, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, avaskulärer Knochennekrose, Gicht, Inkontinenz, zur Wundheilung, zur Wundheilung bei Patienten mit Sichelzellanämie und zur Angiogenese eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag und pulmonale Hypertonie. Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit intravasalen Körpern, wie z. B. künstlichen Herzklappen, Kathetern, intraaortaler Ballongegenpulsation und Schrittmachersonden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z. B. Hämodialyse, Hämofiltration, Herzunterstützungssystem und Kunstherz, sowie Herzklappenprothesen.
Besonders eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz. Ganz besonders eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, und/oder Durchblutungsstörungen und Mikroangiopathien bei Diabetes mellitus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der oben genannten Erkrankungen bei Kindern. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind kompetitive Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen kompetitiven Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium- Sensitizern, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen kompetitiven Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium-Sensitizern, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens einen Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines kompetitiven Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens einen kompetitiven Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten. Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Rezeptorliganden oder Verbindungen, die Adrenorezeptor oc2C Rezeptor-Agonist-vermittelte biologische Antworten blockieren oder hemmen. Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten im Sinne der vorliegenden Erfindung können kompetitive Antagonisten, nicht kompetitive Antagonisten, inverse Agonisten oder allosterische Modulatoren sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, Sympathikustonus senkende Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organische Nitrate und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksame Verbindungen, Calcium- Sensitizer, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierende Verbindungen, natriuretische Peptide, NO-unabhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierende Verbindungen, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH- Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB/t-Rezeptor- Antagonisten, LTB/ Synthese Hemmer), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mit mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren der im folgenden genannten Wirkstoffe kombiniert werden:
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder
Pitavastatin, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, ACAT-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin-Absorptionshemmer wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IB AT) -Inhibitoren wie z.B. Elobixibat (AZD-7806), S- 8921, AK-105, Canosimibe (BARI-1741, AVE-5530), SC-435 oder SC-635, MTP-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, Lipase-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, LpL -Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, Dalcetrapib (JTT-705) oder CETP Vakzine (Avant), PPAR-γ- und/oder PPAR-5-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone und/oder Endurobol (GW-501516), RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika wie beispielhaft und vorzugsweise D -Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid- Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder Surinabant (SR- 147778), Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor- Agonisten, Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, sowie der Antioxidantien / Radikalfänger wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, Succinobucol (AGI-1067), BO-653 oder AEOL-10150;
Antidiabetika, die in der Roten Liste 2014, Kapitel 12 genannt sind. Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid- Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten. Als Sulphonylharnstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, als Biguanid sei beispielhaft und vorzugsweise genannt Metformin, als Meglitinid- Derivate seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Repaglinid oder Nateglinid, als Glukosidase- Inhibitoren seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Miglitol oder Acarbose, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1- Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, ACE-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, beta- Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, ECE-Inhibitoren, Rhokinase Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren, sowie der Diuretika, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifendiuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid- ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid oder AI Antagonisten wie Rolofylline, Tonopofylline und SLV-320;
den Sympathikustonus senkende Mittel wie beispielhaft und vorzugsweise Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin;
antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Cilostazol oder Dipyridamol, oder der Antikoagulantien wie Thrombin-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Edoxaban (DU-176b), Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat oder mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin;
Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon;
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder Satavaptan (SR-121463);
organischen Nitraten und NO-Donatoren wie beispielhaft und vorzugweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit inhalativem NO;
IP-Rezeptor Agonisten wie wie beispielhaft und vorzugweise Iloprost, Treprostinil, Beraprost und Selexipag (NS-304);
positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin; • Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
· Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren und Multikinase Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
· den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta- Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII- Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heparin, Antidiabetika, ACE-Hemmer, Diuretika und Antibiotika, sowie deren Verwendung in einem Verfahren zur Förderung diabetischer Wundheilung und zur Behandlung und/oder Prävention von diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Förderung diabetischer Wundheilung und zur Behandlung und/oder Prävention von diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, wobei die Verbindung der Formel (I) zusätzlich zu einer oder mehreren der folgenden physikalischen und/oder topischen Therapien eingesetzt wird: Wundmanagement wie Verbände, Wundausschneidung, Gewichtsabnahme bei angepasstem Schuhwerk, PDGF (Regranex), hyperbare Sauerstofftherapie, Wundtherapie mit negativem Druck. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Bei der beispielhaften Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Förderung der diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, ist neben der oralen Applikation auch die Applikation in Form einer topischen Formulierung bevorzugt. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitan- oleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 0, 1 bis 250 mg je 24 Stunden, bevorzugt von 0,1 bis 50 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Die Dosis kann in mehrere Applikationen pro Tag aufgeteilt werden. Beispiele sind eine zwei- oder dreimal tägliche Applikation.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud- Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium- Sensitizern, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel entsprechend der vorherigen Ausführungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel entsprechend der vorherigen Ausführungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud- Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, oder eines Arzneimittels, wie zuvor beschrieben. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, oder eines Arzneimittels, wie zuvor beschrieben.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Er- findung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Formiat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x CHCOOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
A) Beispiele
Abkürzungen:
α Spezifischer Drehwert
A Angström
Ausb. Ausbeute
br. breites Signal (bei NMR)
Bsp. Nr. Beispiel Nummer
ca. circa
CDI Carbonyldiimidazol
d Tag(e), Dublett (bei NMR)
DAD Diodenarraydedektor (bei HPLC und LC-MS)
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Doppeltes Dublett (bei NMR)
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
DSC Disuccinimidylcarbonat
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
EDTA 2,2',2",2"'-(Ethan-l ,2-diyldinitrilo)tetraessigsäure
EI Electronimpact (Ionisierungsmethode bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC-MS Gaschromatographie -gekoppelte Massenspektroskopie h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat
HOBT 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HV Hochvakuum
LC-MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid
m Multiplett (bei NMR)
min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
PYBOP Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-
Hexafluorophosphat
q Quartett (bei NMR)
quin. Quintett (bei NMR)
Rf Retentionsfaktor (bei DC)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
T3P Propanphosphonsäureanhydrid 50 ig in Ethylacetat oder DMF
THF Tetrahydrofuran
w/w Gewichtsprozent LC-MS-. GC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Elution A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Elution B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Elution A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Elution B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Methode 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Elution A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Elution B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Elution A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Elution B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— > 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss: 2.5 ml) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Met: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten).
Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Elution A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Elution B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— > 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100%; Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS): Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen- Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μιη; Elution A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Elution B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A -> 1.8 min 25% A -> 1.9 min 10% A -> 2.0 min 5% A -> 3.2 min 5% A -> 3.21 min 100% A -> 3.35 min 100% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 8 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Elution A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Elution B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 9 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Elution A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Elution B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 10 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Elution A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Elution B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A — > 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Präparative HPLC: Methode 10 (präparative HPLC): Säule: YMC-ODS C18, 250 x 20 mm, 10 μιη, Elution A: 1 L Wasser + 0.5 ml Trifiuoressigsäure, Elution B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml Trifiuoressigsäure, Gradient: 0.0 min 90% A -> 3.0 min 90% A -> 24.0 min 50% A -> 35.0 min 50% A -> 35.1 min 90% A; Fluss: 20 ml/min; UV-Dedektion: 210 nm. Methode 11 (präparative HPLC): Säule: Kromasil C18, 250 x 20 mm, 10 μιη, Elution A: Wasser + 0.1% Trifiuoressigsäure, Elution B: Acetonitril + 0.1% Trifiuoressigsäure, Gradient: 0.0 min 90% A-> 3.0 min 90% A -> 24 min 50% A -> 35 min 50% A -> 35.1 min 90% A; Fluss: 20 ml/min; UV-Dedektion: 210 nm. Methode 12a (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 250 x 40 mm, 10 μιη, Elution A: Wasser + 0.1% Trifiuoressigsäure, Elution B: Acetonitril + 0.1% Trifiuoressigsäure, Gradient: 0.0 min 90% A-> 3.0 min 90% A -> 24 min 50% A -> 35 min 50% A -> 35.1 min 90% A; Fluss: 40 ml/min; UV-Dedektion: 210 nm.
Methode 12b: wie oben jedoch Gradient: 0.0 min 90% A-> 3.0 min 90% A -> 25 min 10% A -> 35 min 90% A.
Methode 12c: wie oben jedoch Gradient: A= Wasser + 0,1 % Trifiuoressigsäure , B = Acetonitril + 0,1% Trifiuoressigsäure, 3min = 10% B vorspülen ohne Substanz, dann Injektion, 5min = 10% B, 25 min = 50% B, 45min = 50% B, 45,1 min = 10% B, 48 min = 10% B. Methode 13 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 250 x 40 mm, 10 μιη, Elution A: Wasser + 0.5% Ameisensäure, Elution B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 24 min 50% A -> 35 min 50% A -> 35.1 min 95% A; Fluss: 20 ml/min; UV-Dedektion: 210 nm Methode 14 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 250 x 40 mm, 10 μιη, Elution A: Wasser, Elution B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 24 min 70% A -> 34 min 70% A -> 34.1 min 95% A; Fluss: 20 ml/min; UV-Dedektion: 210 nm.
Methode 15 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 250 x 20 mm, 10 μιη, Elution A: Wasser + 0.5% Ameisensäure, Elution B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 24 min 50% A -> 35 min 50% A -> 35.1 min 95% A; Fluss: 20 ml/min; UV-Dedektion: 210 nm.
Methode 16 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 250 x 30 nun, 10 μιη, Elution A: Wasser, Elution B: Methanol; Gradient: 0.0 min 35% B - 8 min 35% B -> 20 min 70% B ^ 40 min 95% Fluss: 30 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm
Methode 17 (chirale präparative HPLC): Stationäre Phase Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, Säule: 250 mm x 20 mm; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm. Verschiedene Elutionsmittel:
Methode 17a: Elutionsmittel: iso-Uexan I Ethanol (+ 0.2% Diethylamin) 80:20 (v/v); Fluss: 20 ml/min
Methode 17b: Elutionsmittel: iso-Uexan / Ethanol (+ 0.2% Diethylamin) 50:50 (v/v); Fluss: 15 ml/min
Methode 18 (chirale analytische HPLC): Stationäre Phase Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, Säule: 250 mm x 4.6 mm; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm. Verschiedene Elutionsmittel:
Methode 18a: Elutionsmittel: iso-Uexan / Ethanol (+ 0.2% Diethylamin) 80:20 (v/v); Fluss: 1 ml/min Methode 18b: Elutionsmittel: iso-Uexan I Ethanol (+ 0.2% Diethylamin) 50:50 (v/v); Fluss: 1 ml/min
Methode 19 (chirale präparative HPLC): Stationäre Phase Daicel Chiralpak AY-H, 5 μηι, Säule: 250 mm x 20 mm; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm. Verschiedene Elutionsmittel:
Methode 19a: Elutionsmittel: «o-Hexan / Ethanol (+ 0.2% Diethylamin) 50:50 (v/v); Fluss: 17 ml/min
Methode 19b: Elutionsmittel: ώο-Hexan / 2-Propanol (+ 0.2% Diethylamin) 50:50 (v/v); Fluss: 18 ml/min
Methode 20 (chirale analytische HPLC): Stationäre Phase Daicel Chiralpak AY-H, 5 μηι, Säule: 250 mm x 4.6 mm; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm. Verschiedene Elutionsmittel: Methode 20a: Elutionsmittel: iso-Hexan I Ethanol (+ 0.2% Diethylamin) 50:50 (v/v); Fluss: 1 ml/min Methode 20b: Elutionsmittel: iso-Hexan I 2-Propanol (+ 0.2% Diethylamin) 50:50 (v/v); Fluss: 1 ml/min
Methode 21 (präparative HPLC): Säule: Waters XBridge, 50 x 19 mm, 10 μιη, Eluent A: Wasser + 0.5% Ammoniumhydroxid, Eluent B: Acetonitril, 5 min = 95% A, 25min = 50% A, 38min = 50% A, 38,1min = 5% A, 43min= 5% A, 43,01min= 95% A, 48,0min= 5% A; Fluss 20 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 22 (präparative HPLC): Säule: Chromatorex C18, 250 x 20 mm, 10 μιη, Eluent A: Wasser + 0.5% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 25 min 50% A -> 38 min 50% A -> 38.1 min 95% A; Fluss: 20 ml/min; UV-Dedektion: 210 nm.
Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ CEM Discover TM verwendet.
Die Zuordnung der NMR Daten erfolgt soweit die Signale nicht durch Lösemittel verdeckt sind.
Für Hydrierungen mit dem H-Cube wird das Geräte HC-2.SS der Firma ThalesNano eingesetzt.
Ausgangsverbindungen Beispiel 1A
4-tert-Butyl-2-methoxybenzoesäure
Figure imgf000061_0001
500 mg (2.25mmol) 4-tert-Butyl-2-methoxybenzoesäuremethylester wurden in 10 ml Dioxan vorgelegt und mit 161.6 mg (24 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Es wurde über Nacht bei RT und danach 1 h bei 60°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung eingeengt und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 327 mg (65% d. Th.) der Titel Verbindung. Das Produkt ist beschrieben in Shirley et al J. Organometallic Chemistry, 1974, 69, 327-344).
LC-MS [Methode 4]: Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 7.99 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 12.36 (br. s., 1H)
Beispiel 2A
1 -[(4-tert-Butylphenyl)carbonyl]piperidin-4-on
Figure imgf000061_0002
3 g (0.56 mmol) 4-tert-Butylbenzoesäure wurden in 40 ml DMF gelöst und mit 3.2 g (16.8 mmol) EDC, 2.58 g (16.8 mmol) HOBT und 8.7 g (67.3 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurden 2.59 g (16.8 mmol) Piperidin-4-on-Hydrochloridhydrat zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das entstandene Produkt wurde aus Cyclohexan kristallisiert, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Man erhielt 2.59 g (59% d. Th) der Titelverbindung. LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 260 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 9H), 2.32 - 2.47 (m, 4H), 3.5 - 4.0 (m, 4H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 2H) Beispiel 3A
(4-tert-Butylphenyl)(3-hydroxy-l,4'-bi iperidin-l'-yl)methanon
Figure imgf000062_0001
1.5 g (3.7 mmol) l-[(4-tert-Butylphenyl)carbonyl]piperidin-4-on wurden in 45 ml 10% iger Eisessig/Methanol-Lösung vorgelegt und mit 1.52 g (5.55 mmol) 3-Hydroxypiperidin versetzt. Nach einstündigem Nachrühren bei RT wurden 0.49 g (7.4 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt, Elution: Ethylacetat, Gradient Ethylacetat/Methanol: 5/1. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und am HV getrocknet. Man erhielt 0.75 g (59% d. Th) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m z = 345 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.97 - 1.10 (m, 1H), 1.23 - 1.43 (m, 4H), 1.29 (s, 9H), 1.54 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 2.04 (t, 1H), 2.62 - 2.88 (m, 2H), 2.89 - 3.06 (m. 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.5 - 3.7 (m, 1H), 4.35 - 4.59 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.52 (m, 2H)
Beispiel 4A
l'-[(4-tert-Butylphenyl)carbonyl]-l,4'-bipiperidin-3-carbohydrazid
Figure imgf000062_0002
200 mg (0.5 mmol) Ethyl-l'-[(4-tert-butylphenyl)carbonyl]-l,4'-bipiperidin-3-carboxylat wurden mit 4.2 g (20 mmol) Hydrazinhydrat in Wasser (24% ig) versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Es wurden 2 ml Ethanol zur Lösungsvermittlung zugegeben und eine weitere Nacht bei Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt und das entstandene Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser 30:70 bis 100/0 über 23 min Laufzeit, Methode 16]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet; man erhielt 42 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m z = 387 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (s, 9H), 1.55 - 1.85 (m, 2H), 1.5 - 1.85 (m, 2H), 2.12 (t, 1H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.46 - 2.57 (m, 2H), 2.63 - 2.88 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 1H), 3.5 - 3.75 (m, 1H), 4.35 - 4.6 (m, 1H), 4.3 - 4.6 (m, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 2H), 7.39 - 7.51 (m, 2H), 8.95 (br. s., 1H) Beispiel 5A
Dimethyl-(4-bromphenyl)malonat
Figure imgf000063_0001
15.0 g (65.5 mmol) Methyl-(4-bromphenyl)acetat wurden in 300 ml THF gelöst und bei RT mit Natriumhydrid in Mineralöl (60%ig) versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt, bevor 23.6 g (262 mmol) Dimethylcarbonat langsam zugetropft wurden. Anschließend wurde 3 d bei RT gerührt. Dann wurde IN Salzsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit IN Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel (0.04-0.063 mm/230-400 mesh ASTM), mit Cyclohexan/Ethylacetat 4/1, chromatografiert. Fraktionen wurden nach DC vereinigt und eingeengt. Es wurden 14.6 g (77% d. Th.) eines Feststoffes erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+
Beispiel 6A
Dimethyl-(4-bromphenyl)(methyl)malonat
Figure imgf000063_0002
7.2 g (25 mmol) Dimethyl-(4-bromphenyl)malonat wurden in 200 ml THF gelöst und bei RT mit 1.5 g (37.6 mmol) Natriumhydrid in Mineralöl (60%ig) versetzt. Es wurde 30 Minuten bei RT gerührt, bevor 7.1 g (50.2 mmol) lodmethan zugesetzt wurden. Es wurde weitere 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der ölige Rückstand wurde am HV getrocknet. Es wurden 5.2 g (67% d. Th.) eines Öls erhalten, welches ohne Reinigung weiter verwendet wurde.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m z = 301 (M+H)+
Beispiel 7A
Diethyl- [4-(tert-butoxycarbonyl)benzyl] (methyl)malonat
Figure imgf000064_0001
3.2 g (18.4 mmol) Diethylmethylmalonat wurden in 150 ml Toluol gelöst und bei RT mit 0.9 g (22.1 mmol) Natriumhydrid in Mineralöl (60%ig) versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 5.0 g (18.4 mmol) tert-Butyl-4-(brommethyl)benzoat, als Lösung in 50 ml Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei RT gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt und zunächst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 6.2 g (76% d. Th., Reinheit: 83%) eines Öls erhalten, welches ohne Reinigung weiter verwendet wurde.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.38 min; MS (EIpos): m/z = 365 (M+H)+ Beispiel 8A
2-(4-Bromphenyl)-2-methylpropan-l,3
Figure imgf000064_0002
Es wurden 5.2 g (17.3 mmol) Dimethyl-(4-bromphenyl)(methyl)malonat in 100 ml Ethanol gelöst und bei RT mit 0.98 g (26 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit IN Salzsäure versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel (0.04-0.063 mm/230-400 mesh ASTM), mit Dichlormethan/Methanol 100/1 ; 50/1 ; 10/1, chromatografiert. Die Fraktionen wurden nach DC vereinigt und eingeengt. Es wurden 3.26 g (77% d. Th.) eines Feststoffes erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (s, 3H), 3.49 - 3.57 (m, 4H), 4.54 (t, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H) Beispiel 9A
tert-Butyl-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]benzoat
Figure imgf000065_0001
6.2 g (82.6 mmol) Diethyl-[4-(tert-butoxycarbonyl)benzyl](methyl)malonat (83 ig) wurden in 100 ml Ethanol gelöst und bei RT mit 0.97 g (25.5 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit IN Salzsäure versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel (0.04-0.063 mm/230-400 mesh ASTM), mit Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, chromatografiert. Die Fraktionen wurden nach DC vereinigt und eingeengt. Es wurden 2.5 g (55% d. Th., Reinheit: 87%) eines Feststoffes erhalten.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m z = 225 (M-tert-butyl+2H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.63 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 2.57 (s, 2H), 3.10 - 3.19 (m, 4H), 4.48 (t, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 2H)
Beispiel 10A
3 -(4-Bromphenyl) -3 -methyloxetan
Figure imgf000065_0002
3.3 g (13.3 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-2-methylpropan-l ,3-diol wurden in 60 ml Toluol gelöst und mit 7.0 g (26.6 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Nachdem 10 Minuten bei RT gerührt wurde, wurden 6.1 g (20.0 mmol) Zinkbis(dimethyldithiocarbamat) zugegeben. Zu dieser Suspension wurden langsam 11.6 g (26.6 mmol) Diethylazodicarboxylat (40%ige Lösung in Toluol) zugetropft. Nach zunächst spontaner Entfärbung der Suspension von gelb nach farblos blieb zum Ende des Zutropfens eine leicht gelbe Färbung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und anschließend das Filtrat solange mit wässriger Ammoniaklösung (ca.5%ig) gewaschen, bis im DC (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1) kein Zinkbis(dimethyldithiocarbamat) mehr in der organischen Phase nachweisbar war. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel (0.04-0.063 mm/230-400 mesh ASTM), mit Cyclohexan bis Cyclohexan/Ethylacetat 2/1, chromatografiert. Die Fraktionen wurden nach DC vereinigt und eingeengt. Es wurden 2.1 g (70% d. Th.) eines Öls erhalten. GC-MS [Methode 5]: Rt = 5.01 min; MS(ESIpos): m/z = 226/228 (M+)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.60 (s, 3H), 4.51 - 4.55 (m, 2H), 4.75 - 4.78 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H)
Beispiel IIA
tert-Butyl-4-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]benzoat
Figure imgf000066_0001
2.0 g (6.2 mmol) tert-Butyl-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]benzoat (87 ig) wurden in 40 ml Toluol gelöst und mit 3.7 g (14.3 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Nachdem 10 Minuten bei RT gerührt wurde, wurden 3.3 g (10.7 mmol) Zinkbis(dimethyldithiocarbamat) (Ziram) zugegeben. Zu dieser Suspension wurden langsam 6.2 g (14.3 mmol) Diethylazodicarboxylat (40 ige Lösung in Toluol) zugetropft. Nach zunächst spontaner Entfärbung der Suspension von gelb nach farblos, blieb zum Ende des Zutropfens eine leicht gelbe Färbung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und anschließend das Filtrat solange mit wässriger Ammoniaklösung (ca. 5% ig) gewaschen, bis im DC (Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) kein Zinkbis(dimethyldithiocarbamat) mehr in der organischen Phase nachweisbar war. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel (0.04-0.063 mm/230-400 mesh ASTM), mit Cyclohexan/Ethylacetat 10/1 bis Cyclohexan/Ethylacetat 2/1, chromatografiert. Die Fraktionen wurden nach DC vereinigt und eingeengt. Es wurden 1.26 g (77% d. Th.) eines Öls erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 2.96 (s, 2H), 4.15 - 4.19 (m, 2H), 4.50 - 4.54 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m,2H)
Beispiel 12A
4-[(3-Methyloxetan-3-yl)methyl]benzoesäure
Figure imgf000066_0002
1.4 g (5.3 mmol) tert-Butyl-4-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]benzoat wurden in 20ml Dichlormethan gelöst und bei RT tropfenweise mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Es wurde 5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan verdünnt und zunächst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 1.03 g (83% d. Th., Reinheit: 89%) eines Feststoffes erhalten.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.54 min; MS (ESIneg): m/z = 205 (M-H)"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 4.16 - 4.20 (m, 2H), 4.51 - 4.55 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 12.82 (br. s, 1H)
Beispiel 13A
Ethyl-2-(4-bromphenyl)-2-methylpro anoat
Figure imgf000067_0001
2.0 g (8.2 mmol) Ethyl-(4-bromphenyl)acetat wurden in 50 ml DMF gelöst und bei RT mit 0.7 g (18 mmol) Natriumhydrid in Mineralöl (60%ig) versetzt. Es wurde 30 Minuten bei RT gerührt, bevor 2.9 g (20.6 mmol) Iodmethan zugesetzt wurden. Anschließend wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt und zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 40 mm (30% Methanol / 70% Wasser bis 100%Methanol) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Es wurden 1.75 g (78% d. Th.) eines Öls erhalten.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 5.10 min; MS(ESIpos): m/z = 270/272 (M+)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 (t, 3H), 1.48 (s, 6H), 4.06 (q, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.50 - 7.54 (m, 2H)
Beispiel 14A
Ethyl- 1 -(4-bromphenyl)cyclopropan
Figure imgf000067_0002
1.45 g (36.2 mmol) Natriumhydrid in Mineralöl (60%ig) wurden in 100 ml DMF vorgelegt. Ein Gemisch aus 4.0 g (16.5 mmol) Ethyl-(4-bromphenyl)acetat und 6.5 g (34.6 mmol) 1 ,2-Dibromethan wurde in 50 ml THF gelöst und langsam zugetropft. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 40 mm (30% Methanol / 70% Wasser bis 100% Methanol) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Es wurden 1.15 g (26% d. Th.) einer Flüssigkeit erhalten.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 5.45 min; MS(ESIpos): m/z = 268/270 (M+)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.09 (t, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 2H), 1.46 - 1.50 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H)
Beispiel 15A
4-[(3-Methyl-l,4'-bipiperidin-
Figure imgf000068_0001
1.3 g (3.8 mmol) Methyl-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzoat wurden in 60 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 271.1 mg (11.3 mmol) Lithiumhydroxid in 30 ml Wasser versetzt. Es wurde auf 50°C erwärmt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von 8 ml eingeengt und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol / 50% Wasser bis 70% Methanol / 30% Wasser) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC- Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Es wurden 482 mg (39% d. Th) eines Feststoffes erhalten.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)+
Beispiel 16A
4-(2-Methoxypropan-2-yl)benzoesäu
Figure imgf000068_0002
1.00 g (5.55 mmol) 4-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzoesäure wurde in 40 ml wasserfreiem Methanol (p.A.) gelöst. 1.17 g (11.10 mmol) Trimethoxymethan und 73.75 mg (0.22 mmol) Cer(4+)disulfat wurden zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 65 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 ml Wasser versetzt und anschließend über eine Extrelut-Kartusche filtriert. Die Kartusche wurde viermal mit je 5 ml Methanol nachgespült. Anschließend wurde das Lösemittel am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand am HV getrocknet. Es wurden 1.12 g (86% d. Th., Reinheit: 83%) einer kristallinen Masse erhalten. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. LC-MS [Methode 3]: Rt= 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 195 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 3.00 (s, 3H), 7.49 - 7.51 (m, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 2H), 12.88 (br. s , 1H)
Beispiel 17A
Methyl-2-(4-brom-3-fluorphenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000069_0001
500 mg (2.02 mmol) Methyl-(4-brom-3-lluorphenyl)acetat wurden unter Argon bei RT mit 186.2 mg (4.66 mmol) Natriumhydrid (60 ig in Mineralöl) versetzt. Nach einstündigem Nachrühren bei 60°C wurden 631.94 mg (4.45 mmol) Iodmethan langsam zugetropft. Es wurde 2 h bei 60°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 633 mg (69% d.Th., Reinheit: 69%) eines Öls welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
GC-MS [Methode 5]: Rt= 4.92 min; MS (ESIneg): m/z = 274 (M-H)" Beispiel 18A
1 -[ 1 -(4-Bromphenyl)cyclobutyl] -N-methylmethanamin
Figure imgf000069_0002
1.98 g (26 mmol, 13 ml) Boran-dimethylsulfid-Komplex in THF (2 M) wurden bei 0°C unter Argon portionsweise mit 1.00 g (3.7 mmol) N-{ [l-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methyl}-N-methylformamid [zugänglich in einer Stufe aus kommerziell erhältlichem l-(4-Bromphenyl-cyclobutanmethanamin durch Umsetzung mit Ameisensäure in siedendem o-Xylol unter Wasserabscheidung] versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde unter Eiskühlung sehr langsam portionsweise mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzen. Nach Abklingen der exothermen Gasentwicklung wurde mit Wasser verdünnt, mit Natronlauge basisch gestellt, und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Einengen erhaltene Öl wurde mit etwas n-Pentan ausgerührt. Die Pentanphase wurde eingeengt und im HV getrocknet. Das so erhaltene Öl (620 mg) wurde ohne weitere Reinigung zu Beispiel 19A umgesetzt.
LC-MS [Methode 1]: Rt= 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+
Beispiel 19A
N- { [ 1 -(4-Bromphenyl)cyclobutyl] methyl } -N-methylmethansulf onamid
Figure imgf000070_0001
200 mg (0.79 mmol) l-[l-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]-N-methylmethanamin in 5 ml Dichlormethan wurden unter Argon mit 75 mg (0.9 mmol) Pyridin versetzt, dann wurden 108 mg (0.9 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan und Wasser wurde die organische Phase abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit etwas iso-Propanol verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Man erhielt 61 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
LC-MS [Methode 8]: Rt= 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+ Beispiel 20A
tert-Butyl-3-(hydrazinocarbon l)-l,4'-bipiperidin-l'-carboxylat
Figure imgf000070_0002
2.00 g (5.9 mmol) l'-tert-Butyl-3-ethyl-l,4'-bipiperidin- ,3-dicarboxylat (beschrieben in U.S. Veröffentlichungs Nr. US 2006/0223792, Butler et al) und 21 ml (235 mmol) Hydrazinhydrat in Wasser (55%ig) wurden unter Zusatz von 2 ml Ethanol über Nacht am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt (Elution: Ethylacetat/Methanol: 1/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und am HV getrocknet. Dies ergab 0.95 g (99% d. Th.) der Zielverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.15 - 1.25 (m, 2H), 1.3 - 1.4 (m, 11H, darunter: 1.35, s, ca. 9H), 1.45 - 1.7 (m, 4H), 2.05 - 2.1 (m, 1H), 2.15 - 2.3 (m, 2H), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 2.6 - 2.8 (m, 4H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 4.1 (bs, 2H), 8.95 (bs, 1H). Beispiel 21A
tert-Butyl-3-(3 -cyclopr 1 '-carboxylat
111 mg (0.92 mmol)
Figure imgf000071_0001
Methanol wurden unter Argon mit 74 mg (1.8 mmol) Natriumhydrid in Paraffinöl (60 ig) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, der Filterrückstand wurde mit 1 ml Methanol nachgewaschen und das vereinigte Filtrat zu einer Lösung von 200 mg (0.61 mmol) tert-Butyl-3-(hydrazinocarbonyl)-l,4'- bipiperidin-1 '-carboxylat in 2 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 2 h in der Mikrowelle auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt wurde (Elution: Ethylacetat/ Methanol Gradient: 5: 1 bis 3: 1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und am HV getrocknet. Dies ergab 111 mg (48% d. Th.) eines Feststoffes.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.70 - 1.0 (m, 4H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.4 - 1.5 (m, 2H), 1.6- 1.7 (m, 3H),1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.45 (m, 3H), 2.6 - 2.8 (m, 4H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), ca 13 (sehr breites s, 1H)
In gleicher Weise wurden hergestellt:
Beispiel 22A
tert-Butyl-3-(3-cyclobutyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l ,4'-bipiperidin-l'-carboxylat
Figure imgf000071_0002
aus Cyclobutancarboximidamid Hydrochlorid; Es entstand ein Ol, Ausbeute: 84% d. Th.
DCI-MS (NH3): m z = 390 (M+H)+
Beispiel 23A
tert-Butyl-3-(3 -ethyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl)- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-carboxylat
Figure imgf000071_0003
aus Propanirnidarnid Hydrochlorid; Es entstand ein Öl, Ausbeute: 67% d. Th.
DCI-MS (NH3): m/z = 364 (M+H)+
Beispiel 24A
tert-Butyl-3-(3 -methyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl)- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-carboxylat
Figure imgf000072_0001
aus Ethanimidamid Acetat; Es entstand ein Schaum, Ausbeute: 82% d. Th.
DCI-MS (NH3): m/z = 350 (M+H)+
Beispiel 25A
tert-Butyl-3-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l,4'-bipiperidin-l '-carboxylat
Figure imgf000072_0002
aus Formamidin Acetat; Es entstand ein Öl, Ausbeute: 72% d. Th.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+
Beispiel 26A
tert-Butyl-3-(3 -cyclobutylmethyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5 -yl)- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-carboxylat
Figure imgf000072_0003
aus 2-Cyclobutylethanimidamid Hydrochlorid; Es enstand ein Feststoff, Ausbeute: 44% d. Th. DCI-MS (NH3): m/z = 404 (M+H)+
Beispiel 27A
3-(5-Cyclopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-l,4'-bipiperidin
Figure imgf000072_0004
105 mg (0.28 mmol) tert-Butyl-3-(3-cyclopropyl-lH-l ,2,4-triazol-5-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-carboxylat wurden in Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 1 ml Trilluoressigsäure versetzt. Es wurde 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das resultierende Zwei-Phasen-Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt, dann wurde von Ungelöstem abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand an Kieselgel (0.04-0.063 mm / 230-400 mesh ASTM) chromatografiert (Methanol/25 ige Ammoniak-Lösung 20/1). Produkthaltige Fraktionen wurden nach DC-Kontrolle (Methanol/25 ige Ammoniak-Lösung 20/1, Anfärben mit Kaliumpermanganat-Lösung) vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Dies ergab 53 mg (69% d. Th.) eines Feststoffes.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.70 - 1.0 (m, 4H), 1.2 - 1.3 (m, 2H), 1.3 - 1.5 (m, 2H), 1.6- 1.7 (m, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.45 (m, 6H), 2.65 - 2.8 (m, 2H), 2.85 - 3.0 (m, 3H), ca 13.2 (br. s, 1H)
In gleicher Weise wurden hergestellt:
Beispiel 28A
3-(5-Cyclobutyl-4H-l,2,4-triazol-3-
Figure imgf000073_0001
aus tert-Butyl-3-(3-cyclobutyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-carboxylat; Es entstand ein Feststoff, Ausbeute: 69% d. Th.
DCI-MS (NH3): m z = 290 (M+H)+ Beispiel 29A
3-(3-Ethyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l
Figure imgf000073_0002
aus tert-Butyl-3-(3-ethyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-carboxylat; Es entstand ein Feststoff, Ausbeute: 80% d. Th.
DCI-MS (NH3): m/z = 264 (M+H)+ Beispiel 30A
3-(3-Methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-
Figure imgf000074_0001
aus tert-Butyl-3-(3-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l,4'-bipiperidin- -carboxylat; Es entstand ein Schaum, Ausbeute: 81% d. Th.
DCI-MS (NH3): m/z = 250 (M+H)+
Beispiel 31A
3-( 1 H- 1 ,2,4-Triazol-5-yl)- 1 ,4'-bipip
Figure imgf000074_0002
aus tert-Butyl-3-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-carboxylat; Es entstand ein Schaum, Ausbeute: 56% d. Th.
DCI-MS (NH3): m/z = 236(M+H)+
Beispiel 32A
3-[5-(Cyclobutylmethyl)-4H-l,2,4
Figure imgf000074_0003
aus tert-Butyl-3-[5-(cyclobutylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-l,4'-bipiperidin-l'-carboxylat; Es entstand ein Feststoff, Ausbeute: 81% d. Th.
DCI-MS (NH3): m/z = 304 (M+H)+
Beispiel 33A
2-(4-Brom-3-fluo henyl)-N-tert-but l-2-methylpropanamid
Figure imgf000074_0004
174 mg (Gehalt 54%; 0.36 mmol) 2-(4-Brom-3-fluorphenyl)-2-methylpropansäure in 3 ml DMF wurden unter Argon mit 87 mg (0.43 mol) EDC, 66 mg (0.43 mmol) HOBT und 0.19 ml (1.08 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wurden 32 mg (0.43 mmol) tert- Butylamin zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt mit einem Gehalt von 46.5% (GC/MS, Methode 5) wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
DCI-MS (NH3): m/z = 316 (M+H)+
Beispiel 34A
tert-Butyl- { [ 1 -(4-bromphenyl)cyclobut l] methyl } methylcarbamat
Figure imgf000075_0001
372 mg (1.46 mmol) l-[l-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]-N-methylmethanamin und 178 mg (1.46 mmol) DMAP in 10 ml Dichlormethan wurden mit 639 mg (2.93 mmol) Di-tert.-Butyldicarbonat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde 2 h auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser versetzen und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether verrührt. Das Filtrat wurde nach dem Einengen in Ethylacetat aufgenommen, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es verblieben nach dem Einengen 245 mg eines Öls, das nach Analytik noch ca. 15% DMAP enthielt. Es wurde als solches weiter umgesetzt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.2 und 1.3 (2 br. s, zusammen ca. 9H), 1.65 - 1.8 (m, 1H, 2.0 (m, 1H), 2.15 - 2.3 (m, 5H), 3.3 und 3.5 (2s, zusammen 2H), 7.1 (m, 2H), 7.5 (m, 2H) sowie Signale von DMAP
Beispiel 35A
N- { [ 1 -(4-Bromphenyl)cyclobutyl] methyl } -N-methylf ormamid
Figure imgf000075_0002
0.20 g (0.75 mmol) N-{ [l-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methyl}-N-methylformamid [zugänglich in einer Stufe aus kommerziell erhältlichem l-(4-Bromphenyl-cyclobutanmethanamin durch Umsetzung mit Ameisensäure in siedendem o-Xylol unter Wasserabscheidung] in 10 ml THF wurden unter Argon mit 36 mg (0.90 mmol) Natriumhydrid in Paraffinöl (60%ig) versetzen. Nach 1 h Rühren bei RT wurden 116 mg (0.82 mmol) Iodmethan zugeben. Nach Rühren über Nacht bei RT wurden erneut 40 mg Iodmethan zugeben. Es wurde erneut über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung sowie mit Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 126 mg (60% d. Th.) eines Öls.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 7.26 min; MS (ESIpos): m/z = 281/283 (M+)
Beispiel 36A
Methyl-4-[(4-oxopiperidin- 1 -yl)c
Figure imgf000076_0001
Eine Lösung von 3.00 g (16.7 mmol) Terephthalsäuremonomethylester, 2.48 g (18.3 mmol) 4- Piperidinon Hydrochlorid und 7.3 ml (42 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 175 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 11.7 ml (20.0 mmol) T3P (50% w/w Lösung in DMF) versetzt und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt, die Mischung mit wässrigem Ammoniak auf pH 8-9 gebracht und anschließend mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3.59 g, 83 % d.Th) wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 262 (M + H)+
Beispiel 37A
4-[(4-Oxopiperidin-l -yl)carbonyl]benzoesäure
Figure imgf000076_0002
Eine Lösung von 1.50 g (5.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A wurde in einer Mischung aus 29 ml 1 N Lithiumhydroxidlösung, 50 ml THF und 10 ml Methanol für 2 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und die Mischung weitestgehendst eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (480 mg, 33% d. Th.) wurde direkt weiter umgesetzt.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 248 (M + H)+ Beispiel 38A (liegt als Mischung mit Hydrat vor)
N-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)meth l]-4-[(4-oxopiperidin-l-yl)carbonyl]benzamid
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.404 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A, 87.6 mg (0.485 mmol) 1- (3,5-Difluo yridin-2-yl)methanamin Hydrochlorid und 0.35 ml (2.0 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 4.0 ml DMF wurden mit 200 mg (0.526 mmol) HATU versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser zugesetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatografisch (25 g Kieselgelkartusche, Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Es wurden 94 mg (61 d. Th) der Titel Verbindung erhalten
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 374 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.35 - 2.55 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 2H), 3.85 - 4.00 (m, 2H), 4.67 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.90 - 8.00 (m, 3H), 8.49 (m, 1H), 9.10 - 9.18 (m, 1H).
Beispiel 39A (liegt als Mischung mit Hydrat vor)
N-(2,6-Difluorbenzyl)-N-methyl-4-[(4-oxopiperidin-l-yl)carbonyl]benzamid
Figure imgf000077_0002
Eine Lösung von 280 mg (0.566 mmol) der Verbindung aus Beipiel 37A, 107 mg (0.679 mmol) l-(2,6- Difluo henyl)-N-methylmethanamin und 0.49 ml (2:8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 6.0 ml DMF wurden mit 280 mg (0.736 mmol) HATU versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser zugesetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatografisch (25 g Kieselgelkartusche, Ethylacetat/Methanol-Gradient) sowie mittels HPLC [Methode 12a] gereinigt. Es wurden 190 mg (86% d. Th) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.30 - 2.65 (m, 4 H), 3.50 - 4.00 (m, 4H), 4.5 - 4.90 (m, 4H), 7.00 - 7.25 (m, 2H); 7.35 - 7.62 (m, 5H).
Beispiel 40A
2-(4-Brom-2-chlorphenyl)propan-2-ol
Figure imgf000078_0001
4.0 ml 3 M Methylmagnesiumchlorid-Lösung (12 mmol) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 1.00 g (4.00 mmol) Methyl-4-brom-2-chlorbenzoat in 37 ml THF getropft. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigter Natriumchloridlösung zugesetzt, mit Ethylacetat verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (quantitativ) wurde direkt weiter umgesetzt.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 4.67 min; MS (EI+): m/z = 230 (M - H20)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.56 (s, 6H), 5.41 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 2H).
Beispiel 41A
4-Brom-N-tert-butyl-2-chlorbenzamid
Figure imgf000078_0002
Eine Lösung von 500 mg (2.12 mmol) 4-Brom-2-chlorbenzoesäure, 186 mg (2.55 mmol) tert-Butylamin und 1.3 ml (7.4 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 7.0 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 1.49 g (2.34 mmol) T3P (50% w/w Lösung in Ethylacetat) versetzt und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde dreimal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 384 mg der Titelverbindung (62% d. Th.) erhalten und direkt weiter umgesetzt.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 1.05 min; MS (ESI+): m/z = 290 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.34 (s, 9H), 7.31 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.03 - 8.12 (m, 1H). Beispiel 42A
4-Brom-N-tert-butyl-3-chlorbenzamid
Figure imgf000079_0001
Hergestellt analog zu Beispiel 41 A aus 1.00 g (4.25 mmol) 4-Brom-N-tert-butyl-3-chlorbenzoesäure. Es wurden 1.05 g der Titelverbindung erhalten (95% d. Th.).
LC-MS [Methode 9]: Rt = 1.15 min; MS (ESI+): m/z = 290 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 (s, 9H), 7.69 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H).
Beispiel 43A
4-(tert-Butylcarbamoyl)-2-chlorbenzoesäure
Figure imgf000079_0002
1.2 ml (1.9 mmol) 1.6 M Methyllithium-Lösung in Diethylether wurden zu einer Lösung von 500 mg (1.72 mmol) 4-Brom-N-tert-butyl-3-chlorbenzamid in 17 ml THF bei -78°C getropft. Nach 15 min wurden 2.3 ml (3.6 mmol) 1.6 M tert-Butyllithium-Lösung in Pentan zugetropft. Nach 10 min wurde durch die Zugabe von Trockeneis gequencht. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C erwärmt, mit Wasser versetzt und anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit n- Pentan ausgerührt und der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und im HV getrocknet. Das Rohprodukt (478 mg (93% d. Th.) wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.72 min; MS (ESI+): m/z = 256(M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 (s, 9H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
Beispiel 44A
l-[4-(2-Hydroxypropan-2-yl)benz
Figure imgf000079_0003
3.00 g (16.6 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methyethyl)benzoesäure, 2.48 g (18.3 mmol) Piperidin-4-οη- Hydrochloridhydrat sowie 6.38 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden in 80 ml Acetonitril gelöst und bei 0°C mit 10.7 ml (18.3 mmol) T3P (50% w/w Lösung in Ethylacetat) versetzt. Es wurde 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 25 ml Wasser versetzt und vier mal mit je 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen am HV wurden 2.43 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2] : Rt = 0.58 min; MS (ESI+): m/z = 262 (M+H)+, 280 (M+H+H20)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 (s, 6H), 2.34 - 2.48 (m, 4H), 3.50 - 4.0 (m, 4H), 5.1 1 (s,
1H), 7.42 (d, 2H), 7.54 (d, 2H).
Beispiel 45A
Methyl-4-[(3,5-dimethyl-l ,2-ox
Figure imgf000080_0001
300 mg (1.67 mmol) Terephtalsäuremonomethylester wurden in 3 ml DMF gelöst und mit 377 mg (1.97 mol) EDC sowie 266 mg (1.97 mmol) HOBT versetzt. Man ließ 20 min bei RT rühren und gab anschließend 170 mg (1.51 mmol) 4-Amino-3,5-dimethylisoxazol hinzu. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phase wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch gereinigt [Methode 16] . Es wurden 342 mg (75 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 8] : Rt = 0.88 min; MS (ESI+): m/z = 275 (M+H)+. Beispiel 46A
4-[(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)c
Figure imgf000080_0002
341 mg (1.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A wurden in 3 ml Methanol gelöst und mit 2.80 ml (2.80 mol) einer 1 molaren Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Man ließ 2 h bei RT rühren und engte das Rohgemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser versetzt und mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2.8 ml (2.8 mmol) einer 1 molaren Salzsäurelösung neutralisiert und dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phase wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden
318 mg (97 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.76 min; MS (ESI+): m/z = 261 (M+H)+.
Beispiel 47 A
N-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)-4-[(4-oxopiperidin-l-yl)carbonyl]benzamid
Figure imgf000081_0001
250 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A wurden in 5 ml DMF gelöst und mit 203 mg (1.06 mol) EDC sowie 162 mg (1.06 mmol) HOBT versetzt. Man ließ 20 min bei RT rühren und gab anschließend 256 mg (0.96 mmol) Piperidin-4-on-Hydrochloridhydrat sowie 0.54 ml (3.84 mmol) Triethylamin hinzu. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phase wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatograiisch gereinigt [Methode 16]. Es wurden 160 mg (49 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.58 min; MS (ESI+): m/z = 342 (M+H)+.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.36 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.57 (m, 2H unter DMSO-Signal), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 3.84 - 3.96 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 9.90 (s, 1H).
Beispiel 48A
tert-Butyl-3-(tert-butoxymethyl)piperidin-l-carboxylat
Figure imgf000081_0002
1.00 g (4.65 mmol) tert-Butyl-3-(hydroxymethyl)piperidin-l-carboxylatwurden in 10 ml Dichlorethan gelöst und mit 104 mg (0.46 mmol) Magnesiumperchlorat sowie 2.33 g (10.7 mmol) Di-tert- butyldicarbonat versetzt. Es wurde 1 h bei 50°C gerührt und anschließend weitere 2.33 g (10.7 mmol) Di-tert-butyldicarbonat zugefügt. Es wurde 6 h bei 50°C gerührt und 18 h bei RT stehen gelassen. Zur Aufarbeitung wurde mit 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch zweimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Es wurden 1.23 g (68 % d. Th.) in 70 -iger Reinheit erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 1.27 min; MS (ESI+): m/z = 272 (M+H)+. Beispiel 49A
3-(tert-Butoxymethyl)piperidinhydrochlorid
Figure imgf000082_0001
1.23 g (4.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 12.1 ml (48.6 mmol) einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend bis zur Trockene eingeengt und am HV getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Es wurden 0.79 g (59 % d. Th.) in 70 -iger Reinheit erhalten. LC-MS [Methode 4]: Rt = 0.89 min; MS (ESI+): m/z = 172 (M+H)+.
Beispiel 50A
tert-Butyl-3-[(3-fluorphenoxy)
Figure imgf000082_0002
200 mg (0.93 mmol) tert-Butyl-3-(hydroxymethyl)piperidin-l-carboxylatwurden in 8 ml THF gelöst und mit 104 mg (0.93 mmol) 3-Fluorphenol sowie 268 mg (1.02 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Bei 0°C wurden 203 μΐ (1.02 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und ca. 10 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch zweimal mit je 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch gereinigt [Methode 16]. Es wurden 220 mg (77 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 1.50 min; MS (ESI+): m/z = 310 (M+H)+. Beispiel 51A
3 - [(3 -Fluorphenoxy)methyl] piperidinhydrochlorid
Figure imgf000082_0003
220 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A wurden analog zur Verbindung aus Beispiel 49A umgesetzt. Es wurden 155 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.54 min; MS (ESI+): m/z = 210 (M+H)+. Beispiel 52A
1 '-(4-tert-Butylbenzoyl)- 1 ,4'
Figure imgf000083_0001
2.00 g (5.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden mit 80 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, zweimal mit je 10 ml Acetonitril versetzt und erneut eingeengt. Das Rohgemisch wurde in 10 ml Dichlormethan aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen am HV wurden 1.20 g (57% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 373 (M + H)+
Beispiel 53A
4-Brom-N-tert-butyl-3-fluorbenzamid
Figure imgf000083_0002
200 mg (0.91 mmol) 4-Brom-3-fluorbenzoesäure wurden in 6 ml DMF gelöst und mit 175 mg (0.91 mol) EDC sowie 140 mg (0.91 mmol) HOBT versetzt. Man ließ 10 min bei RT rühren und gab anschließend 73 mg (1.00 mmol) tert-Butylamin sowie 0.48 ml (2.74 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzu. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im HV wurden 125 mg (50 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurden.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 5.52 min; MS (ESI+): m/z = 273 und 275 (M+H)+.
Beispiel 54A
4 -Brom-N-tert-butyl-2-fluorbenzamid
Figure imgf000083_0003
Zu einer Lösung von 101 mg (1.39 mmol) tert-Butylamin sowie 0.53 ml (3.79) mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan tropfte man 300 mg (1.26 mmol) 4-Brom-2-fluorbenzoylchlorid gelöst in 5 ml Dichlormethan hinzu. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit 10 ml Dichlormethan wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im HV wurden 278 mg (80 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurden.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 5.16 min; MS (ESI+): m/z = 273 und 275 (M+H)+. Beispiel 55A
tert-Butyl-(3R)-3 -methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-carboxylathydrochlorid
Figure imgf000084_0001
12.89 g (64.7 mmol) tert-Butyl-4-oxopiperidin-l-carboxylat wurden zusammen mit 7.70 g (77.6 mmol) (3R)-3-Methylpiperidin sowie ca. 2 g Molsieb 3 A in 220 ml Dichlormethan bei RT 1 h gerührt. Zu dieser Suspension fügte man anschließend 20.60 g (97.0 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzu und rührt weitere 16 h bei RT. Zur Aufarbeitung wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit ca. 50 ml Dichlormethan in Lösung gebracht und mit 20ml einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde ca. 10 min nachgerührt, anschließend eingedampft und der erhaltene feste Rückstand mit Diethylether ausgerührt. Das Produkt wurde abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und im HV getrocknet. Es wurden 10.7 g (49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 283 (M + H)+
Beispiel 56A
(3R)-3-Methyl-l ,4'-bipiperidin
Figure imgf000084_0002
10.7 g (31.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A wurden in 72 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und TFA (5: 1) suspendiert und 3 h bei RT gerührt. Nach Einengen des Gemisches wurde der Rückstand mit ca. 100 ml Diethylether sowie 15 ml Wasser versetzt und unter Eiskühlung mit 45%- iger Natriumhydroxidlösung auf pH=12 gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit ca 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch KugelrohrdestiUation gereinigt. Es wurden bei einem Druck von 0.29 mbar in einem Siedebereich von 135 - 150°C 4.40 g (70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 5]: Rt = 4.31 min; MS (ESIpos): m/z = 182 (M)+
Beispiel 57A
Methyl-4-{ [(3R)-3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl]carbonyl Jbenzoat
Figure imgf000085_0001
1.70 g (9.42 mmol) Terephtalsäuremonomethylester sowie 1.89 g (10.37 mmol) der Verbindug aus Beispiel 56A wurden in 100 ml Acetonitril suspendiert und mit 1.22 g (9.42 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Bei 0°C wurden anschließend 7.20 g (11.31 mmol) T3P (50% w/w Lösung in DMF) hinzugefügt und das Gemisch 22h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in ca. 20 ml Wasser aufgenommen und mit Ammoniaklösung alkalisiert. Es wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprudukt wurde in ca. 20 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 10 ml gesättigeter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, das Produkt wurde am HV getrocknet. Es wurden 3.70 g der Titel Verbindung (>100% d. Th.) erhalten, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurden.
LC-MS[Methode 2]: Rt = 0.56 min; MS (ESI+): m/z = 345 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.87 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.30 - 1.68 (m, 7H), 1.69 - 1.86 (m, 2H), 2.05 (t, 1H), 2.66 - 2.84 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 3.26 - 3.37 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.50 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
Beispiel 58A
4-{ [(3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]carbonyl}benzoesäure Trifluoressigsäuresalz
Figure imgf000085_0002
3.70 g (10.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A wurden in 140 ml THF/Methanol (5: 1) gelöst und mit 53.7 ml (53.7 mmol) einer IN Lithiumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Es wurde bei 40°C 5 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde unter Eiskühlung mit 6N Salzsäure auf pH=4 angesäuert und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 25 ml Wasser sowie 5 ml Ammoniaklösung gelöst und in 6 Portionen chromatografisch gereinigt [Methode 12c]. Es wurden 3.05 g der Titelverbindung (64% d. Th.) erhalten.
Drehwert: aD 20 (Methanol): - 0.9°
LC-MS[Methode 8]: Rt = 0.32 min; MS (ESI+): m/z = 331 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.02 - 1.17 (m, 1H), 1.60 - 2.19 (m, 8H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.72 - 2.96 (m, 2H), 3.02 - 3.21 (m, 1H), 3.27 - 3.69 (m, 4H), 4.56 - 4.72 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 9.64 (br. s., 1H).
Beispiel 59A
0-[(l-Benzylpiperidin-3-yl)methyl]-S-methyldithiocarbonat
Figure imgf000086_0001
296 mg (7.4 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1.01 g (4.93 mmol) (l-Benzylpiperidin-3-yl)methanol in 11.6 ml DMF gegeben und für 50 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurde unter Eiskühlung 0.59 ml (9.9 mmol) Schwefelkohlenstoff zugetropft und 4.5 h bei RT nachgerührt. Es wurde erneut auf auf 5 °C gekühlt und anschließend 0.46 ml (7.4 mmol) Iodmethan zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch an Kieselgel (Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat 95:5 - 70:30) gereinigt wobei 823 mg (56 % d. Th) der Titelverbindung isoliert wurden.
Rf-Wert (Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1): 0.24
LC-MS [Methode 9] : Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 296 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.03 - 1.20 (m, 1H), 1.40 - 1.55 (m, 1H), 1.57 - 1.72 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 1.97 - 2.15 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.58 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 4.41 - 4.53 (m, 2H), 7.19 - 7.34 (m, 5H).
Beispiel 60A
l-Benzyl-3-[(trifluormethoxy)
Figure imgf000086_0002
In einem 250 ml Teflonkolben wurde eine Suspension von 1.21 g (4.24 mmol) l,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin in 40 ml Dichlormethan auf -75 °C (Innentemperatur) gekühlt. 2.8 ml (113 mmol) Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex (65-70%ig) wurde über ca. 5 min zugetropft. Nach 10 min wurde eine Lösung von 829 mg (2.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A in 10 ml Dichlormethan über 5 min zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wurde 10 min bei dieser Temperatur und anschließend 45 min im Eis/Kochsalz-Bad (-20°C) nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 60 ml Diethylether zugegeben und die Reaktionsmischung auf eine gekühlte Mischung aus 60 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 60 ml gesättigter Natriumthiosulfatlösung und 40 ml IM Natriumhydroxidlösung geschüttet. Der pH wurde mit 50%iger Natriumhydroxidlösung erneut auf pH 10 gebracht und die wässrige Phase dreimal mit 60 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch an Kieselgel (Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat 95:5 - 70:30) gereinigt wobei 147 mg (36% d. Th) der Titelverbindung in 94% Reinheit (basierend auf GC-MS Flächenprozent) erhalten.
Rf Wert (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat, 2: 1): 0.52.
GC-MS [Methode 5] Rt = 4.27 min; MS (EI): m z = 273 (M)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm]= 0.99 - 1.24 (m, 1H), 1.50 - 1.78 (m, 3H), 1.86 - 2.14 (m, 3H), 2.64 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.84 (m, 1H), 3.49 (q, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 2H), 7.21 - 7.36 (m, 5H).
Beispiel 61A
3-[(Trifluormethoxy)methyl]piperi
Figure imgf000087_0001
Eine Lösung von 138 mg (0.505 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A in Methanol wurde 15 mg Palladium 10% auf Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 2.8 bar Wasserstoff druck und RT über Nacht hydriert. Auf Grund unvollständigen Umsatzes wurde Palladiumhydroxid 20% auf Kohle zugegeben und für 3 Tage bei 2.8 bar Wasserstoffüberdruck hydriert. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das enstprechende Hydrochlorid überführt. Es wurden 58.0 mg (52% d. Th; 85%ig basierend auf GC-MS Flächenprozent) der Titelverbindung erhalten und ohne weitere Reinigung umgesetzt.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 1.61 min; MS (EI): m/z = 183 (M)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 - 1.40 (m, 1H), 1.54 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.86 (m, 2H), 2.03 - 2.20 (m, 1H), 2.62 - 2.84 (m, 2H), 3.18 - 3.30 (m, 2H), 3.95 - 4.12 (m, 2H), 8.43 - 8.90 (m, 2H). Beispiel 62A
3-(Cyclobutyloxy)pyridinhydrochlorid
Figure imgf000087_0002
x HCl Eine Lösung von 1.00 g (10.5 mmol) 3-Hydroxypyridin und 1.3 ml (13.7 mmol) Cyclobutylmethanol in 20 ml THF wurde unter Eiskühlung mit 2.59 g (13.7 mmol) Triphenylphosphin versetzt und 5 min gerührt. Anschließend wurde 2.7 ml (13.7 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf RT erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser zugesetzt und zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 50 ml Cyclohexan ausgerührt, der weiße Feststoff abgesaugt und dreimal mit je 20 ml Cyclohexan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, in 40 ml Diethylether gelöst und unter Eiskühlung mit 3 ml (12 mmol) einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Der entstandene beige Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit je 20 ml Diethylether gewaschen und am HV getrocknet. Man erhielt 1.67 g (76 % d. Th) der Zielverbindung.
LC-MS [Methode 10]: Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 164 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.77 - 2.01 (m, 4H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 2.68 - 2.84 (m, 1H), 4.19 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.65 (d, 1H). Beispiel 63A
3-(Cyclobutyloxy)piperidinhydrochl
Figure imgf000088_0001
Eine Lösung von 205 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A in 10 ml Methanol wurde mit 20.5 mg (0.090 mmol) Platin(IV)oxid versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 2.9 bar Wasserstoffdruck und RT über Nacht hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung über Kieselgur filtriert, mit Methanol nachgewaschen, und das Filtrat eingeengt. Es wurden 192 mg Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 3.72 min; MS (EI): m/z = 169 (M)+
Beispiel 64A
3 -(Cyclopropyloxy)pyridinhydrochlori
Figure imgf000088_0002
Eine Mischung von 1.00 g (10.5 mmol) 3-Hydroxypyridin, 2.4 ml (30.5 mmol) Cyclopropylbromid, 261 mg (1.56 mmol) Kaliumiodid und 10.3 g (31.5 mmol) Caesiumcarbonat in 15 ml DMF wurden für 7.5 h bei 180°C in der Mikrowelle gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser zugesetzt und mehrfach mit tert-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch an Kieselgel (Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat 95:5 - 70:30) gereinigt. Das isolierte Produkt wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit 1 N Salzsäure versetzt, eingeengt und anschließend mit Diethylether ausgerührt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 336 mg (17% d. Th) der Titelverbindung erhalten.
Rf-Wert (Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1, freie Base): 0.26
LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.38 min; MS (ESIpos): m/z = 136 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.72 - 0.79 (m, 2H), 0.84 - 0.92 (m, 2H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.06 (br. d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
Beispiel 65A
3-(Cyclopropyloxy)piperidinhydrochl
Figure imgf000089_0001
Eine Lösung von 336 mg (1.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A in 8.9 ml Methanol wurde mit 36 mg (0.160 mmol) Platin(IV)oxid versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 2.9 bar Wasserstoff druck und RT über Nacht hydriert. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung über Kieselgur filtriert, mit Methanol nachgewaschen, und das Filtrat eingeengt. Es wurden 290 mg Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde Beispiel 66A
2-(4-Brom-2-fluorphenyl)propan-2-ol
Figure imgf000089_0002
Eine Lösung von 500 mg (2.15 mmol) Methyl-4-brom-2-fluorbenzoat in 10 ml trockenem THF wurden bei 0°C mit 2.86 ml (8.59 mmol) Methylmagnesiumbromid (3M Lösung in Diethylether) versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach einer weiteren Stunde bei RT wurde mit ca. 10 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung sowie 10 ml Ethylacetat versetzt. Nach Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase noch einmal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde am HV getrocknet und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Es wurden 431 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
GC-MS [Methode 5]: Rt = 3.70 min; MS (ESIpos): m/z = 232 und 234 (M+).
Beispiel 67A
tert-Butyl-3-( { [(4-methylphenyl)sulfonyl] oxy } methyl)piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000090_0001
Eine Lösung von 1.00 g (4.65 mmol) tert-Butyl-(3S)-3-(hydroxymethyl)piperidin-l-carboxylat in 15 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 974 mg (5.11 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid sowie 0.71 ml (5.11 mmol) Triethylamin versetzt und anschließend 18h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit ca. 15 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 - 4: 1) gereinigt. Es wurden 1.38 g Produkt (80 % d. Th.) isoliert.
LC-MS [Methode 1]: Rt= 1.18 min; MS (ESI+): m/z = 370 (M + H)+ Beispiel 68A
tert-Butyl-3-[(cyclobutyloxy)me
Figure imgf000090_0002
57 mg (1.43 mmol) Natriumhydrid (60 ige Suspension in Mineralöl) wurden in 3 ml trockenem DMF mit 0.11 ml (1.43 mmol) Cyclobutanol versetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt. Zu der nun klaren Lösung wurden 176 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A gelöst in 3 ml DMF gegeben und anschließend in einem vorgeheizten Ölbad 9 h bei 55 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 10 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die verinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/ Ethylacetat 10: 1) gereinigt. Es wurden 71 mg Produkt (51 % d. Th.) isoliert.
LC-MS[Methode 9]: Rt = 1.33 min; MS (ESI+): m/z = 270 (M + H)+
Beispiel 69A
3 - [(Cyclobutyloxy)methyl] piperidinhydrochlorid
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung von 71 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68 A wurde in 1 ml Dichlormethan bei RT mit 0.26 ml (1.05 mmol) einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und anschließend 2h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Es wurden 64 mg der Zielverbindung (80 % d. Th.) erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.45 min; MS (ESI+): m/z = 170 (M + H)+
Beispiel 70A
Benzyl-3-[(vinyloxy)methyl]pip
Figure imgf000091_0002
321 mg (0.65 mmol) Chlor(triphenylphosphin)gold(I) sowie 108 mg Silber(I)acetat wurden bei RT mit 23 ml (241 mmol) Ethylvinylether versetzt. Nach 10 min Rühren wurden 6.00 g (24,07 mmol) Benzyl-3- (hydroxymethyl)piperidin-l-carboxylat hinzugegeben. Es wurde 5h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 100:0 -100: 1 - 20: 1 - 10: 1) gereinigt. Es wurden 4.40 g Produkt (66 % d. Th.) isoliert.
LC-MS[Methode 1]: Rt = 1.15 min; MS (ESI+): m/z = 276 (M + H)+
Beispiel 71A
Benzyl-3-[(cyclopropyloxy)meth
Figure imgf000091_0003
Eine Lösung von 3.80 g (13,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A wurde in einem ausgeheizten Kolben unter Argon in 80 ml trockenem Diethylether vorgelegt und bei RT mit 41.4 ml (41.4 mmol) Diethylzink (IM in Hexan) versetzt. Anschließend wurden 3.45 ml (42.8 mmol) Diiodmethan langsam hinzugetropft. Der Ansatz wurde 18h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 150 ml gesättigter Ammoniumhydrochloridlösung versetzt. Es wurde vom Feststoff abgesaugt und dieser gründlich mit Diethylether nachgewaschen. Nach Trennen der Phasen wurde die organische Phase noch dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ca. 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen am HV wurden 3.7 g (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 10]: Rt = 2.47 min; MS (ESI+): m/z = 290 (M + H)+
Beispiel 72A
3-[(Cyclopropyloxy)methyl]piperidin
Figure imgf000092_0001
Eine Lösung von 209 mg (0.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A wurde in 500 ml Ethanol mit 101 mg (0.14 mmol) Palladium(II)hydroxid (20% auf Aktivkohle) versetzt und 18 h bei RT unter einem Wasserstoffdruck von 3-4 bar hydriert. Zur Aufarbeitung wurde vom Katalysator filtriert, mit wenig Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck vorsichtig eingeengt. Es wurden 112 mg (97% d.Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.27 min; MS (ESI+): m/z = 156 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.35 - 0.50 (m, 4H), 1.08 - 1.20 (m, 1H), 1.47 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 2H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 3.04 - 3.13 (m, 2H), 3.19 - 3.36 (m, 4H), 8.38 (s, 1H).
Beispiel 73A
l-[4-(2-Methoxypropan-2-yl)be
Figure imgf000092_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 44A wurden 0.67 g (2.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A, 0.46 g (3.41 mmol) Piperidin-4-on-Hydrochloridhydrat sowie 1.24 ml N,N-Diisopropylethylamin in 12 ml Acetonitril gelöst und bei 0°C mit 1.82 ml (3.12 mmol) T3P (50% w/w Lösung in Ethylacetat) versetzt. Es wurde 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 10 ml Wasser versetzt und viermal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen am HV wurden 0.416 g (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.72 min; MS (ESI+): m/z = 276 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.48 (s, 6H), 2.34 - 2.48 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.50 - 4.0 (m, 4H), 7.48 (s, 4H). Beispiel 74A
4-(3-Hydroxyoxetan-3-yl)benzoesäure
Figure imgf000093_0001
440 mg (2.51 mmol) 4-(3-Hydroxyoxetan-3-yl)benzonitril wurden mit 0.8 ml 25 %-iger Natriumhydroxidlösung versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 10%-iger Schwefelsäure angesäuert (pH 4). Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet. Es wurden 435 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 10]: Rt = 0.93 min; MS (ESI+): m/z = 195 (M+H)+
Beispiel 75A
l-[4-(3-Hydroxyoxetan-3-yl)benzo
Figure imgf000093_0002
Eine Lösung von 350 mg (1.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A, 268 mg (1.98 mmol) 4- Piperidon Hydrochlorid sowie 0.75 ml (4.51 mmol) Diisopropylethylamin in 7.1 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 1.26 ml (2.16 mmol) T3P (50% w/w Lösung in DMF) analog zur Verbindung aus Beispiel 36A umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 5: 1 -1 : 1, Ethylacetat, Ethylacetat/Methanol 5: 1) gereinigt. Es wurden 219 mg der Ziel Verbindung (43 % d. Th.) isoliert.
LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.42 min; MS (ESI+): m/z = 276 (M+H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.34 - 2.56 (m, 4 H), 3.56 - 3.96 (m, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 6.46 (br. s., 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 2H).
Zielverbindungen
Beispiel 1
Ethyl- 1 '- [(4-tert-butylphenyl)carb
Figure imgf000094_0001
0.6 g (3.37 mmol) 4-tert-Butylbenzoesäure wurden in 25 ml DMF gelöst und mit 0.65 g (3.37 mmol) EDC, 0.52 g (3.37 mmol) HOBT und 2.2 g (16.8 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurden 1.1 g (3.37 mmol) Ethyl-l,4'-bipiperidin-3-carboxylat-Dihydrochlorid zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, AcetonitrüVWasser 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 0.706 g (52% d. Th.) des Racemates als Öl.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 1.25 - 1.49 (m, 4H), 1.29 (s, 9H), 1.54 - 1.87 (m, 4H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.34 - 2.47 (m, 1H), 2.61 - 3.07 (m, 4H), 3.5 - 3.8 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.3 - 4.65 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 2H), 7.4 - 7.47 (m, 2H)
Beispiel 2
3-(Ethoxycarbonyl ssigsäuresalz
Figure imgf000094_0002
200 mg (0.87 mmol ) 4-Brombenzoesäureethylester, 136.8 mg (0.44 mmol) Ethyl-l,4'-bipiperidin-3- carboxylat-Dihydrochlorid, 57.6 mg (0.22 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 20.5 mg (0.02 mmol) trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 231.3 mg (2.18 mmol) Natriumcarbonat wurden in 1 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 15 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend über Kieselgur filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+0.05% Trilluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trilluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 59 mg (12% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.24 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.45 - 2.23 (m, 9H), 2.63 - 3.31 (m, 7H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.56 - 4.71 (m, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 2H), 8.00 - 8.05 (m, 2H), 9.22 - 9.45 (m, 1H). Beispiel 3
(3-Chlor-4-tert-but gsäuresalz
Figure imgf000095_0001
100 mg (0.47 mmol) 3-Chlor-4-tert-butylbenzoesäure wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 597 mg (4.7 mmol) Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF versetzt. Nach 1 h Nachrühren wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und am HV getrocknet. 86 mg (0.47 mmol) 3-Methyl-l,4 -bipiperidin wurden in Dichlormethan gelöst vorgelegt, mit 238 mg (2.35 mmol) Triethylamin und mit dem vorstehend nach Trocknen im HV erhaltenen Säurechlorid, gelöst in Dichlormethan, versetzt. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde eingeengt, dann wurde das entstandene Produkt mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Acetonitril/Wasser (+ 0.05% Trilluoressigsäure) 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet, es wurden 33 mg (14% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 377 (M - CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 - 0.94 (d, 3H), 1.01 - 1.18 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 1.77 - 1.90 (m, 1H), 1.91 - 2.15 (m, 1H), 2.75 - 3.3 (m, 4H), 3.25 - 3.46 (m, 3H), 4.46 - 4.69 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 9.08 (br. s., 1H) Beispiel 4
(4-Isopropylphenyl)(3-methyl-l,4'
Figure imgf000096_0001
100 mg (0.61 mmol) 4-Isopropylbenzoesäure wurden in 3 ml DMF gelöst und mit 128.4 mg (0.67mmol) EDC, 103 mg (0.67 mmol) HOBT und 236 mg (1.83 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurden 111 mg (0.61 mmol) 3-Methyl-l,4 -bipiperidin zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Acetonitril/Wasser 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 117 mg (57% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] =0.75 - 0.85 (m, 1H) 0.82 (d, 3H), 1.21 (d, 6H), 1.75 (s, 9H), 2.05 (t, 1H), 2.4 - 2.49 (m, 2H) 2.7 - 2.8 (m, 2H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 3.45 - 3.81 (m, 1H), 4.23 - 4.65 (m, 1H), 7.27 - 7.3 (m, 4H)
Beispiel 5
(4-tert-Butylphenyl)(3-methyl-l,4
Figure imgf000096_0002
100 mg (0.56 mmol) 4-tert-Butylbenzoesäure wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst und mit 108 mg (0.56 mmol) EDC, 86 mg (0.56 mmol) HOBT und 145 mg (1.12 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde mit 307 mg (1.68 mmol) 4-(3- Methyl)piperidinopiperidin versetzt und über Nacht bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Acetonitril/Wasser 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 102 mg (53% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m z = 343 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.75 - 0.85 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.32 - 1.83 (m, 8H), 2.05 (t, 1H), 2.4 - 2.6 (m, 2H), 2.63 - 2.81 (m, 3H), 2.8 - 3.1 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.42 - 4.55 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.4 - 7.47 (m, 2H) Beispiel 6
(4-tert-Butylphenyl)(3-methyl-l,4'- antiomer
Figure imgf000097_0001
93 mg (0.27 mmol) des Racemats (4-tert-Butylphenyl)(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)methanon wurden mittels präparativer HPLC [Daicel Chiralpak AS-H, 5μιη 250 mm x 20 mm, 90% iso-Hexan/ 10% Ethanol/0.2% Diethylamin, Fluss: 1.0 ml/min, Temperatur: 30°C] in seine Enatiomeren getrennt. Die enantiomerenreinen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Isoliert wurde so das (-)-Enantiomer mit einer Retentionszeit von 5.8 min unter den aufgeführten Bedingungen. Man erhielt 29 mg (30% d. Th.) eines Öls.
Drehwert: aD 20(Methanol ): - 5.3°
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.75-0.85 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.32 - 1.83 (m, 8H), 2.05 (t, 1H), 2.4 - 2.6 (m, 2H), 2.63 - 2.81 (m, 3H), 2.8 - 3.1 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.42 - 4.55 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.4 - 7.47 (m, 2H)
Das auf diese Weise abgetrennte (+)-Enantiomere besaß eine Retentionszeit von 6.19 min [Daicel Chiralpak AS-H, 5μιη 250 mm x 20 mm, 90% iso-Hexan/10% Ethanol/0.2%Diethylamin, Fluss: 1.0 ml/ min, Temperatur: 30°C, Drehwert: aD 20(Methanol ): + 4.2°]. Beispiel 7
[4-(l -Hydroxy-1 -methylethyl)phenyl)](3-methyl-l ,4'-bipiperidin-l '-yl)methanon
Figure imgf000098_0001
900 mg (5.0 mmol) 4-(l -Hydroxy-1 -methylethyl)benzoesäure wurden in 20 ml DMF gelöst und mit 957 mg (5.0 mmol) EDC, 765 mg (5.0 mmol) HOBT und 1291 mg (10 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 10 min. bei RT gerührt. Dann wurden 1002 mg (5.5 mmol) 3-Methyl-l,4 -bipiperidin zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, AcetonitrilAVasser 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 996 mg (58% d. Th.) einer kristallinen Verbindung.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74 - 0.88 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.30 - 1.45 (m, 4H), 1.46 (s, 6H) 1.46 - 1.68 (m, 2H), 1.75 (t, 1H), 2.05 (t, 1H), 2.4-2.55 (m, 4H) 2.6 - 3.1 (m, 2H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 3.5 - 3.75 (m, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H)
Beispiel 8
[4-( 1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)phenyl)] (3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)methanon, (-)-Enantiomer
Figure imgf000098_0002
996 mg (2.9 mmol) des Racemats [4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)-phenyl)](3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'- yl)methanon wurden mittels präparativer HPLC [Daicel Chiralpak AS-H, 5 μιη 250 mm x 20 mm, 90% iso-Hexan/10% Ethanol/0.2%Diethylamin, Fluss: 1.0 ml/min, Temperatur: 30°C]. Die enantiomerenreinen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Isoliert wurde so das (-)-Enantiomer mit einer Retentionszeit von 9.4 min unter den aufgeführten Bedingungen. Man erhielt 367.8 mg (37% d. Th.) eines Öls.
Drehwert: aD 20(Methanol ): - 5.7°
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74 - 0.88 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.30 - 1.45 (m, 4H), 1.46 (s, 6H) 1.46 - 1.68 (m, 2H), 1.75 (t, 1H), 2.05 (t, 1H), 2.4-2.55 (m, 4H) 2.6 - 3.1 (m, 2H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 3.5-3.75 (m, 1H), 4.38 -4.55 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H)
Das auf diese Weise abgetrennte (+)-Enantiomere besaß eine Retentionszeit von 10.29 min [Daicel Chiralpak AS-H, 5μιη 250 mm x 20 mm, 90% iso-Hexan/10% Ethanol/0.2%Diethylamin, Fluss: 1.0 ml/ min, Temperatur: 30°C, Drehwert: aD 20(Methanol): +5.3°].
Beispiel 9
Ethyl- 1 '- [4-(2-hydrox
Figure imgf000099_0001
600 mg (3.33 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)benzoesäure wurden in 25 ml DMF gelöst und mit 638 mg (3.33 mmol) EDC, 510 mg (3.33 mmol) HOBT und 2152 mg (16.6 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 10 min. bei RT gerührt. Dann wurden 1043 mg (3.33 mmol) Ethyl- l,4'-bipiperidin-3-carboxylat-Dihydrochlorid zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 40 mm, AcetonitrüVWasser 10:90 bis 90: 10 über 54 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 571 mg (43% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 1.26 - 1.49 (m, 1H), 1.43 (s,3H), 1.54 - 1.83 (m, 4H), 2.15 - 2.30 (m, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.48 - 2.58 (m, 4H), 2.59 - 3.08 (m, 2H), 2.62 - 2.72 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 2H), 3.4-3.85 (m, 1H), 4.3 - 4.6 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 5.06 (s, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H) Beispiel 10
{4-[(2-Methoxyphenox on
Figure imgf000100_0001
100 mg (0.39 mmol) 4-[(2-Methoxyphenoxy)methyl]benzoesäure wurden in 2 ml DMF gelöst und mit 74 mg (0.39 mmol) EDC, 59 mg (0.39 mmol) HOBT und 200 mg (1.5 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 10 min. bei RT gerührt. Dann wurden 71 mg (0.39 mmol) 3- Methyl-l,4 -bipiperidin zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, AcetonitrilAVasser 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 88 mg (52% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.8 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.73 - 0.89 (m, 1H),0.82 (d, 3H), 1.32 - 1.68 (m, 8H), 1.75 (t, 1H), 1.99 - 2.12 (m, 1Η),2.43-2.59 (m, 2H), 2.71 - 2.74 (m., 2H), 2.85 - 3.1 (m, 1H), 3.45 - 3.7 (m, 1H), 4.06 - 4.6 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 6.96 - 7.07 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H)
Beispiel 11
{ 4-[(3 ,5-Dimethyl- 1 H-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl } (3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)methanon
Figure imgf000100_0002
100 mg (0.43 mmol) 4-[(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]benzoesäure wurden in 2.3 ml DMF gelöst und mit 83 mg (0.43 mmol) EDC, 67 mg (0.43 mmol) HOBT und 225 mg (1.74 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 10 min. bei RT gerührt. Dann wurden 79 mg (0.43 mmol) 3- Methyl-l,4 -bipiperidin zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, AcetonitrilAVasser 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 52 mg (30% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.73 - 0.88 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.29 - 1.84 (m, 8H), 1.98- 2.11 (t, 1H), 2.00 - 2.19 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.41 - 2.96 (m, 2H), 2.64 - 2.83 (m, 2H), 2.87 - 2.94 (m, 1H), 3.05 - 3.65 (m, 1H), 4.35 - 4.6 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H) Beispiel 12
(2-Hydroxy-4-tert-butylphenyl)(3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)methanon
Figure imgf000101_0001
100 mg (0.52 mmol) (2-Hydroxy-4-tert-butyl)benzoesäure wurden in 2.7 ml DMF gelöst und mit 99 mg (0.52 mmol) EDC, 79 mg (0.52 mmol) HOBT und 266 mg (2.1 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 10 min. bei RT gerührt. Dann wurden 94 mg (0.52 mmol) 3-Methyl-l,4 -bipiperidin zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, AcetonitrilAVasser 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 35 mg (19% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.71 - 0.91 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.3 - 1.8 (m, 8H), 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.30 - 2.46 (m, 2H), 2.64 - 2.78 (m, 5H), 2.9 - 2.96 (m, 1H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 6.99 - 7.04 (m, 2H) Beispiel 13
[4-(Ethoxymethyl)phen
Figure imgf000101_0002
100 mg (0.52 mmol) 4-(Ethoxymethyl)benzoesäure wurden in 2.7 ml DMF gelöst und mit 96 mg (0.5 mmol) EDC, 77 mg (0.5 mmol) HOBT und 258 mg (2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 10 min. bei RT gerührt. Dann wurden 91 mg (0.5 mmol) 3-Methyl-l,4 -bipiperidin zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, AcetonitrilAVasser 10:90 bis 90:10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 115 mg (67% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74 - 0.89 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.29 - 1.82 (m, 10H), 1.99 - 2.14 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.63 - 2.82 (m, 2H), 2.89 - 3.05 (m, 1H), 3.46 - 3.7 (m, 1H), 3.50 (q, 2H), 4.38 - 4.62 (m 1H), 4.48 (s, 2H), 7.28 - 7.43 (m, 4H)
Beispiel 14
[4-(Phenoxymethyl)phen
Figure imgf000102_0001
90 mg (0.39 mmol) (4-Phenoxymethyl)benzoesäure wurden in 3 ml DMF gelöst und mit 76 mg (0.39 mmol) EDC, 60 mg (0.39 mmol) HOBT und 204 mg (1.6 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 10 min. bei RT gerührt. Dann wurden 72 mg (0.39 mmol) 3 -Methyl- l,4 -bipiperidin zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, AcetonitrilAVasser 10:90 bis 90:10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 29 mg (19% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74 - 0.87 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 1.31 - 1.69 (m, 8H), 1.75 (t, 1H), 2.05 (t, 1H), 2.43-2.56 (m, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.85 - 3.1 (m, 1H), 3.5 - 3.7 (m, 1H), 4.4 - 4.6 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 2H)
Beispiel 15
(4-tert-Butyl-2-methoxyphen
Figure imgf000102_0002
100 mg (0.48 mmol) (4-tert-Butyl-2-methoxy)benzoesäure wurden in 3 ml DMF gelöst und mit 92 mg (0.48 mmol) EDC, 74 mg (0.48 mmol) HOBT und 248 mg (1.9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 10 min. bei RT gerührt. Dann wurden 88 mg (0.48 mmol) 3-Methyl-l,4 -bipiperidin zugesetzt und danach über Nacht bei RT nachgerührt. Das entstandene Produkt wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, AcetonitrilAVasser 10:90 bis 90: 10 über 38 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 106 mg (59% d. Th.) eines Öls. LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 1.12 - 1.67 (m, 6H), 1.3 (s, 9H), 1.76 (d, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.38 - 2.57 (m, 2H), 2.61 - 2.78 (m, 2H), 2.80 - 2.98 (m, 2H), 3.76 - 3.83 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 6.96 - 7.06 (m, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 1H)
Beispiel 16
1 '-(4-tert-Butylbenzoyl)- 1 ,4'-bipiperidin-3 -yl-cyclopropylcarbamat
Figure imgf000103_0001
60 mg (0.17 mmol) (4-tert-Butylphenyl)(3-hydroxy-l ,4'-bipiperidin-l'-yl)methanon wurden mit 29 mg (0.35 mmol) Cyclopropylisocyanat und einer katalytischen Menge Ν,Ν-Dimethylaminopyridin versetzt. Diese Mischung wurde in der Mikrowelle 30 min. auf 150°C erhitzt. Es wurden erneut 29 mg (0.35.0 mmol) Cyclopropylisocyanat zugegeben und weitere 15 min. in der Mikrowelle auf 150°C erhitzt. Es wurde in wenig Methanol gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser 30:70 bis 100/0 über 23 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 42 mg (56% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.8 min; MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.34 - 0.40 (m, 2H), 0.51 - 0.57 (m, 2H), 1.17 - 1.49 (m, 4H), 1.29 (s, 9H), 1.60 - 1.87 (m, 4H), 2.07 - 2.24 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 2.49 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 3.05 (m, 3H), 2.64 (d, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.5 - 3.56 (m, 1H), 4.42 - 4.55 (m, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H) Beispiel 17
1 -[ 1 -(4-tert-Butylbenzoy din
Figure imgf000104_0001
150 mg (0.58 mmol) l-[(4-tert-Butylphenyl)carbonyl]piperidin-4-on wurden in 3 ml 10 iger Eisessig/Methanol-Lösung vorgelegt und mit 97 mg (0.87 mmol) 4,5-Dimethyl-l,2,3,6- tetrahydropyridin versetzt. Nach einstündigem Nachrühren bei RT wurden 77 mg (1.16 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und über Nacht bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt (Elution Ethylacetat, dann Gradient Ethylacetat/Methanol 5/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und am HV getrocknet. Man erhielt 18 mg (9% d. Th) eines Öls.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m z = 355 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.2 - 1.5 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.6 - 1.9 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.62 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 2.25 - 3.1 (m, 1H), 2.73 - 3.07 (m, 2H), 2.85 (br. s, 2H), 3.45 - 3.75 (m, 1H), 4.3 - 4.55 (m, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H)
Beispiel 18
(4-tert-Butylphenyl)[3-(5-methyl- -oxadiazol-2-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-yl]methanon
Figure imgf000104_0002
63 mg (0.16 mmol) l'-[(4-tert-Butylphenyl)carbonyl]-l,4'-bipiperidin-3-carbohydrazid wurden in 2 ml Eisessig vorgelegt und mit 823 mg (5.36 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Um die Reaktion zu vervollständigen wurde 1 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter Eiskühlung in verdünnte Natronlauge gegossen und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatografie an Kieselgel getrenn (Elution: Ethylacetat/Methanol 10/1). Die produkthaltigen Fraktionen ergaben nach dem Einengen und trocknen am HV 41 mg (60% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m z = 411 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (s, 9H), 1.32 - 1.48 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.64 - 1.78 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.4 - 2.6 (m, 4H), 2.6 - 3.2 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 2H), 3.5 - 3.8 (m, 1H), 4.35 - 4.6 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H)
Beispiel 19
(4-tert-Butylphenyl) [3-(me
Figure imgf000105_0001
80 mg (0.31 mmol) l-[(4-tert-Butylphenyl)carbonyl]piperidin-4-on wurden in 2.5 ml 10%iger Eisessig/Methanol-Lösung vorgelegt und mit 60 mg (0.46 mmol) 3-(Methoxymethyl)piperidin versetzt. Nach einstündigem Nachrühren bei RT wurden 41 mg (0.62 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt (Elution: Ethylacetat, dann Gradient Ethylacetat/Methanol 5/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert und abgesaugt. Nach dem Trocknen an der Luft erhielt man 5 mg (4% d. Th) eines Feststoffes.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m z = 373 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.1 - 1.3 (m, 1H), 1.3 (s, 3H), 1.5 - 1.9 (m, 6H), 1.95 - 2.25 (m, 2H), 2.5 - 3.2 (m, 2H), 2.65 - 2.95 (m, 2H), 3.15 - 4.55 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 3.5 - 3.95 (m, 1H), 4.45 - 4.8 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 9.55 - 9.75 (m, 1H) Beispiel 20
cis-l-[l-(4-tert-Butylbenzoyl)piperidin-4-yl]-3,4-dimethylpiperidin Trifluoressigsäuresalz
Figure imgf000106_0001
75 mg (0.16 mmol) (4 ert-Butylphenyl)[4-(4,5-dimethyl-3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)piperidin-l- yl]methanon Trifluoracetat wurden in Ethanol gelöst und mittels H-Cube (Katalysator: Pd/C 10%ig, Lösemittel: Ethanol, Kartuschendruck: 1 bar, Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 70°C) hydriert. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und am HV getrocknet. Man erhielt 67 mg (97% d. Th.) eines Öls. LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 - 0.95 (m, 3H), 0.86 (s, 2H), 1.06 (t, 1H), 1.1 - 1.35 (m, 2H), 1.17 (t, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.56 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (d, 4H), 1.99 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.27 (m, 1H), 3.4 - 3.57 (m, 5H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 2H)
Beispiel 21
l-[l-(4-tert-Butylbenzoyl)piperidin-4-yl]-3-(3-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)piperidin Trifluoressigsäuresalz
Figure imgf000106_0002
2 ml Methanol wurden unter Argon mit 19 mg (0.48 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) und 36 mg (0.38 mmol) Acetamidin-Hydrochlorid versetzt. Nach zwanzigminütigem Nachrühren bei RT wurde über Mikrofilter filtriert. Diese Lösung wurde zu 123 mg (0.37 mmol) l'-[(4-tert-Butylphenyl)carbonyl]- l,4'-bipiperidin-3-carbohydrazid, gelöst in 1 ml Methanol, getropft. Nach einstündigem Erhitzen auf 120°C in der Mikrowelle wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser (mit 0.05% Trifluoressigsäure) 30:70 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und gefriergetrocknet. Man erhielt 53 mg (30% d. Th) eines Öls.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.3 (s, 9H), 1.5 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.95 (m, 1H), 1.9 - 2.1
(m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.65 - 3.3 (m, 6H), 3.4 - 4.0 (m, 5H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 9.5 (br.s.,
1H) Beispiel 22
Methyl-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzoat
Figure imgf000107_0001
2.7 g (15 mmol) 4-(Methoxycarbonyl)benzoesäure, 2.75 g (17.95 mmol) HOBT, 3.44 g (17.95 mmol) EDC und 7.82 ml (25 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 60 ml DMF gelöst und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 3.0 g (16.45 mmol) 4-(4-Methyl-piperidin-l-yl)piperidin zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei RT stehen gelassen.
Es wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 40 mm (15% Methanol/85% Wasser
(isokratisch bis 15 min) dann Gradient auf 100% Methanol) über eine Laufzeit von 35 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Es wurden 1.7 g (32% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m z = 345 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (d, 3H), 0.71 - 0.94 (m, 1H), 1.28 - 1.86 (m, 10H), 1.98
- 2.14 (m, 1H), 2.65 - 2.84 (m, 4H), 2.93 - 3.06 (m, 1H), 3.42 - 3.55 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.43 - 4.97
(m, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.96 - 8.06 (m, 2H).
Beispiel 23
(3-Methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl) { 4-[(3 -methyloxetan-3-yl)methyl]phenyl } methanon
Figure imgf000107_0002
150 mg (0.64 mmol) 4-[(3-Methyloxetan-3-yl)methyl]benzoesäure (89%ig) wurden in 2 ml DMF gelöst und mit 99 mg (0.64 mmol) HOBT, 124 mg (0.64 mmol) EDC sowie 0.45 ml (2.6 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 15 Minuten bei RT gerührt und dann mit 118 mg (0.64 mmol) 4-(3-Methyl-piperidin-l-yl)piperidin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Ethylacetat verdünnt und zunächst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (10% Acetonitril/90% Wasser bis 95% Acetonitril/5% Wasser) über eine Laufzeit von 38 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 102 mg (43% d. Th.) eines Feststoffes erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.75 - 0.87 (m, 4H, darunter d, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.30 - 1.46 (m, 3H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 2.64 -2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.49 - 3.71 (m, 1H), 4.16 - 4.21 (m, 2H), 4.37 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.55 (m, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 2H)
Beispiel 24
Ethyl- 1 '- { 4-[(3 -methyloxetan-3-yl)methyl]benzoyl } - 1 ,4'-bipiperidin-3 -carboxylat
Figure imgf000108_0001
150 mg (0.64 mmol) 4-[(3-Methyloxetan-3-yl)methyl]benzoesäure (89%ig) wurden in 2 ml DMF gelöst und mit 111 mg (0.73 mmol) HOBT, 139 mg (0.73 mmol) EDC sowie 0.63 ml (3.6 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt und dann mit 191 mg (0.64 mmol) Ethyl- l,4'-bipiperidin-3-carboxylat-Dihydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Ethylacetat verdünnt und zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (10% Acetonitril/90% Wasser bis 95% Acetonitril/5% Wasser) über eine Laufzeit von 54 min] . Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 81 mg (29% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.22 (m, 6H), 1.32 - 1.45 (m, 4H), 1.59 - 1.80 (m, 4H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.31 - 2.34 (m, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.59 (m, 1H), 2.61 - 2.72 (m, 1H), 2.80 - 2.87 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 3.46 - 3.75 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.17 - 4.21 (m, 2H), 4.39 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.54 (m, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H)
Beispiel 25
(3-Methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl) [4-(3 -methyloxetan-3 -yl)phenyl] methanon
Figure imgf000109_0001
60 mg (0.26 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-3-methyloxetan, 48 mg (0.26 mmol) 4-(3-Methyl-piperidin-l- yl)piperidin, 35 mg (0.13 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 12 mg (0.013 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o- (di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 84 mg (0.79 mmol) Natriumcarbonat wurden in 0.5 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 5 Minuten auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (10% Acetonitril/90% Wasser bis 95% Acetonitril/5% Wasser) über eine Laufzeit von 54 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 20.4 mg (20% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76 - 0.87 (m, 4H, darunter d, 3H), 1.32 - 1.45 (m, 3H), 1.56 - 1.58 (m., 3H), 1.59 - 1.67 (m, 4H), 1.70 - 1.82 (m, 3H), 1.99 - 2.12 (m, 1H), 2.73 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.93 - 3.09 (m, 1H), 3.47 - 3.75 (m, 1H), 4.33 - 4.51 (m, 1H), 4.54 -4.57 (m, 2H), 4.79 - 4.82 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 2H)
Beispiel 26
Ethyl- 1 '- [4-(3 -methylox
Figure imgf000109_0002
100 mg (0.44 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-3-methyloxetan, 276 mg (0.88 mmol) Ethyl-l,4'-bipiperidin-3- carboxylat-Dihydrochlorid, 58 mg (0.22 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 21 mg (0.022 mmol) trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 233 mg (2.2 mmol) Natriumcarbonat wurden in 1 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 5 Minuten auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (10% Acetonitril/90% Wasser bis 95% Acetonitril/5% Wasser) über eine Laufzeit von 34 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 50 mg (27% d. Th.) eines Öls erhalten. LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 1.37 - 1.44 (m, 4H), 1.63 (s, 4H), 1.71 - 1.79 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 2.30 - 2.47 (m, 2H), 2.63 - 2.69 (m, 2H), 2.81 -2.87 (m, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 3.52 - 3.72 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.37 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.57 (m, 2H), 4.79 - 4.82 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.35 - 7.39 (m, 2H)
Beispiel 27
1 - { 1 - [4-( 1 -Ethoxy-2-methyl- 1 -oxopropan-2-yl)benzoyl]piperidin-4-yl } -3 -methylpiperidin Trifluor- essigsäuresalz
Figure imgf000110_0001
300 mg (1.1 mmol) Ethyl-2-(4-bromphenyl)-2-methylpropanoat, 403 mg (2.2 mmol) 4-(3 -Methylpiperidin- 1 -yl)piperidin, 146 mg (0.55 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 52 mg (0.055 mmol) trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 586 mg (5.5 mmol) Natriumcarbonat wurden in 3 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 10 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 254 mg (45% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 401 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 3H), 1.07 - 1.12 (m, 1H), 1.13 (t, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.57 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.91 (m, 2H),1.92 - 2.18 (m, 2H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 2.75 -2.94 (m, 2H), 2.95 - 3.13 (m, 1H), 3.36 - 3.52 (m, 2H), 3.55 - 3.90 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.37 - 4.79(m, 1H), 7.39 (s, 4H), 9.15 (m, 1H)
Beispiel 28
1 - { 1 -[4-( 1 -Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)benzoyl]piperidin-4-yl } -3 -methylpiperidin Trifluoressk säuresalz
CF3COOH
Figure imgf000110_0002
301 mg (0.58 mmol) l-{ l-[4-(l-Ethoxy-2-methyl-l-oxopropan-2-yl)benzoyl]piperidin-4-yl}-3- methylpiperidin Trifluoressigsäuresalz wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Bei RT wurden 44 mg (1.17 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch 3 h gerührt. Es wurde auf 50°C erwärmt und über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 67 mg (24% d. Th., Reinheit: 97%) eines Schaums erhalten.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m z = 359 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (d, 3H), 1.01 - 1.14 (m, 1H), 1.24 (s, 6H), 1.60 - 1.95 (m, 5H), 1.97 - 2.22 (m, 3H), 2.75 - 2.87 (m, 1H), 3.27 - 3.42 (m, 3H), 4.38 - 4.52 (m, 3H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 10.39 - 10.53 (m, 1H)
Weiteres Produkt wurde durch analoge Reinigung der wässrigen Phase mittels präparativer HPLC erhalten. Es wurden 62 mg (20% d. Th., Reinheit: 88%) Produkt isoliert.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 359 (M-CF3COOH+H)+
Beispiel 29
3-(Ethoxycarbonyl)-l -{ 1 -[4-(l -ethoxy-2-methyl-l -oxopropan-2-yl)benzoyl]piperidin-4-yl}piperidin
Figure imgf000111_0001
300 mg (1.1 mmol) Ethyl-2-(4-bromphenyl)-2-methylpropanoat, 403 mg (1.3 mmol) Ethyl-1,4'- bipiperidin-3-carboxylat-Dihydrochlorid, 146 mg (0.55 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 52 mg (0.055 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 586 mg (5.5 mmol) Natriumcarbonat wurden in 3 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 10 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 237 mg (37% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M-CF3COOH+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 1.89 - 2.06 (m, 4H), 2.61 - 3.43 (m, 6H), 3.50 - 3.57 (m, 2H), 4.04 - 4.19 (m, 4H), 4.42 - 4.79 (m, 1H), 7.39 (s, 4H), 9.25 - 9.55 (m, 1H)
Beispiel 30
1 -( 1 - { 4-[l -(Ethoxycarbonyl)cyclopropyl]benzoyl }piperidin-4-yl)-3-methylpiperidin Trifluoressig- säuresalz
Figure imgf000112_0001
600 mg (2.2 mmol) Ethyl-l-(4-bromphenyl)cyclopropancarboxylat, 813 mg (4.5 mmol) 4-(3-Methyl- piperidin-l-yl)piperidin, 294 mg (1.12 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 105 mg (0.11 mmol) trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 709 mg (6.7 mmol) Natriumcarbonat wurden in 3 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 10 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/ 30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 348 mg (30% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m z = 399 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 - 0.94 (m, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.20 - 1.26 (m, 2H), 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.59 - 2.19 (m, 8H), 2.58 - 3.14 (m, 5H), 3.33 - 3.55 (m, 3H), 3.58 - 3.88 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 4.29 - 4.81 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 8.98 - 9.38 (m, 1H)
Beispiel 31
1 -( 1 - { 4-[l -(Hydroxymethyl)cyclopropyl]benzoyl }piperidin-4-yl)-3-methylpiperidin Trifluoressig- säuresalz
Figure imgf000112_0002
225 mg (0.44 mmol) l-(l-{4-[l-(Ethoxycarbonyl)cyclopropyl]benzoyl}piperidin-4-yl)-3- methylpiperidin Trifluoressigsäuresalz wurden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 83 mg (2.2 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nachdem über Nacht bei RT gerührt wurde, wurden weitere 17 mg (0.44 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt und auf 50°C erwärmt. Es wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Dann wurden erneut 17 mg (0.44 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Es wurde abgekühlt, mit IN Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol / 30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 115 mg eines Öls erhalten. Dieses Öl wurde in 5 ml THF gelöst und mit 24 mg (0.24 mmol) Triethylamin versetzt. Bei -10°C wurden 26 mg (0.24 mmol) Chlorameisensäureethylester zugesetzt. Nachdem 1 h bei RT gerührt wurde, wurden 0.96 ml (23.4 mmol) Methanol und 16 mg (0.71 mmol) Lithiumborhydrid zugesetzt. Anschließend wurde 1 h bei 0°C und 1 h bei RT gerührt. Es wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/ 50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 25 mg (11% d. Th.) eines Schaums erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m z = 357 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.75 - 0.79 (m, 2H), 0.86 - 0.92 (m, 5H), 1.02 - 1.22 (m, 2H), 1.57 - 1.88 (m, 6H), 1.90 - 2.25 (m, 4H), 2.71 - 2.91 (m, 2H), 2.96 - 3.11 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 2H), 3.54 - 3.57 (m, 2H), 4.45 - 4.80 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 9.99 - 10.20 (m, 1H)
Beispiel 32
l-{ l-[4-(Ethoxyc salz
Figure imgf000113_0001
600 mg (2.6 mmol ) 4-Brombenzoesäureethylester, 478 mg (2.6 mmol) 4-(3-Methyl-piperidin-l- yl)piperidin, 346 mg (1.3 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 123 mg (0.13 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o- (di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 832.8 mg (7.9 mmol) Natriumcarbonat wurden in 3 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 10 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend über Kieselgur filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 370 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 359 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 3H), 1.02 - 1.17 (m, 1H), 1.33 (t, 3H), 1.57 - 1.98 (m, 7H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.56 - 2.69 (m, 1H), 2.74 - 2.95 (m, 2H), 2.99 - 3.19 (m, 1H), 3.36 - 3.52 (m, 3H), 3.54 - 3.68 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.55 - 4.71 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 8.00 - 8.05 (m, 2H), 9.05 - 9.21 (m, 1H)
Beispiel 33
l-{ l-[4-(2-Eth salz
Figure imgf000114_0001
100 mg (0.41 mmol ) Ethyl-(4-bromphenyl)acetat, 150 mg (0.82 mmol) 4-(3-Methyl-piperidin-l- yl)piperidin, 54 mg (0.21 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 19 mg (0.02 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di- o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 131 mg (1.23 mmol) Natriumcarbonat wurden in 1 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 15 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend über Kieselgur filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 145 mg (68% d. Th.) eines Schaums erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 373 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 3H), 1.01 - 1.15 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.58 - 1.77 (m, 4H), 1.79 - 1.90 (m, 2H), 1.91 - 2.15 (m, 2H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 2.73 - 2.94 (m, 2H), 2.96 - 3.17 (m 2H), 3.39 - 3.53 (m, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 4.39 - 4.78 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 4H), 9.04 - 9.22 (m, 1H)
Beispiel 34
3-(Ethoxycarbonyl)-l-{ l-[4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)benzoyl]piperidin-4-yl}piperidin Trifluoressig- säuresalz
Figure imgf000115_0001
100 mg (0.41 mmol ) Ethyl-(4-bromphenyl)acetat, 258 mg (0.82 mmol) Ethyl-l,4'-bipiperidin-3- carboxylat-Dihydrochlorid, 54 mg (0.21 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 19 mg (0.02 mmol) trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 218 mg (2.06 mmol) Natriumcarbonat wurden in 1 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 15 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend über Kieselgur filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 141 mg (62% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 431 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 - 1.28 (m, 6H), 1.44 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.86 (m, 3H), 1.87 - 2.21 (m, 4H), 2.64 - 3.31 (m, 6H), 3.44 - 3.69 (m, 5H), 4.04 - 4.20 (m, 4H), 4.46 - 4.79 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 4H), 9.36 - 9.55 (m, 1H)
Beispiel 35
N-Butyl-N-methyl-4- [(3-
Figure imgf000115_0002
40 mg (0.12 mmol) 4-[(3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzoesäure wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 77 mg (0.61 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt, dann eingeengt und am HV getrocknet. Der Rückstand wurde in 3 ml Dichlormethan gelöst und bei RT zu einer vorgelegten Lösung von 21 mg (0.24 mmol) N-Methyl-N-butylamin und 61 mg (0.61 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan getropft. Es wurde 2 h bei RT gerührt, dann eingeengt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser bis 70% Methanol/30% Wasser) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 12 mg (24% d. Th.) eines Öls erhalten. LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.68 - 0.82 (m, 5H, darunter d, 3H), 0.86 - 0.98 (m, 2H), 1.03 - 1.14 (m, 1H), 1.20 - 1.69 (m, 11H), 1.71 - 1.82 (m, 2H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 2.65 - 2.82 (m, 3H), 2.83 - 3.03 (m, 3H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.65 (m, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 4H)
Beispiel 36
N-(2-Methoxyethyl)-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzamid
Figure imgf000116_0001
40 mg (0.12 mmol) 4-[(3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzoesäure wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 77 mg (0.61 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt, dann eingeengt und am HV getrocknet. Der Rückstand wurde in 3 ml Dichlormethan gelöst und bei RT zu einer vorgelegten Lösung von 18 mg (0.24 mmol) 2-Methoxyethylamin und 61 mg (0.61 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan getropft. Es wurde 2 h bei RT gerührt, dann eingeengt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser bis 70% Methanol/30% Wasser) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 31 mg (66% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 388 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76 - 0.87 (m, 4H, darunter d, 3H), 1.31 - 1.46 (m, 3H), 1.47 - 1.69 (m, 4H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 2.69 - 2.80 (m, 3H), 2.92 - 3.07 (m, 1H), 3.24 - 3.28 (m, 3H), 3.39 - 3.49 (m, 3H), 3.38 - 3.56 (m, 2H), 4.42 - 4.57 (m, 1H), 7.41 _ 7.49 (m, 2H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.56 - 8.64 (m, 1H)
Beispiel 37
1 -( 1 - { 4-[Ethyl-(2-methoxyethyl)carbamoyl]benzoyl }piperidin-4-yl)-3-methylpiperidin Trifluor- essigsäuresalz
Figure imgf000116_0002
100 mg (0.3 mmol) 4-[(3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzoesäure wurden in 10 ml DMF gelöst und mit 56 mg (0.36 mmol) HOBT, 70 mg (0.36 mmol) EDC sowie 0.16 ml (0.91 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 38 mg (0.36 mmol) N-Ethyl-2-methoxyethanamin zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 63 mg (39% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m z = 416 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.86 - 0.94 (d, 3H), 0.99 - 1.19 (m, 4H), 1.60 - 1.76 (m, 4H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 1.92 - 2.16 (m, 2H), 2.57 - 2.72 (m, 1H), 2.73 - 2.94 (m, 2H), 2.97 - 3.36 (m, 9H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 4.41 - 4.78 (m, 1H), 7.35 - 7.52 (m, 4H), 9.03 - 9.24 (m, 1H)
Figure imgf000117_0001
100 mg (0.39 mmol ) 4-Brom-N-tert-butylbenzamid, 142 mg (0.78 mmol) 4-(3-Methyl-piperidin-l- yl)piperidin, 52 mg (0.2 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 18 mg (0.02 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o- tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 124 mg (1.2 mmol) Natriumcarbonat wurden in 1 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 15 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend über Kieselgur filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 43 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 386 (M-CF3COOH+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 - 0.93 (m, 4H), 1.02 - 1.06 (m, 1H), 1.07 - 1.12 (m, 1H), 1.33 - 1.42 (m, 9H), 1.58 - 1.90 (m, 10H), 2.03 - 2.18 (m, 1H), 2.70 - 2.96 (m, 2H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 4.55 - 4.68 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 9.20 - 9.68 (m, 1H) Beispiel 39
(3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-
Figure imgf000118_0001
100 mg (0.45 mmol ) 5-(4-Bromphenyl)-l,3-oxazol, 163 mg (0.89 mmol) 4-(3-Methyl-piperidin-l- yl)piperidin, 59 mg (0.22 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 21 mg (0.022 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o- (di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 142 mg (1.34 mmol) Natriumcarbonat wurden in 1 ml Wasser und 1 ml 1 ,2-Dimethoxyethan suspendiert und in der Mikrowelle für 15 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und anschließend über Kieselgur filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 70% Methanol/30% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure)) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Anschließend wurde zur weiteren Reinigung an Kieselgel (0.04-0.063 mm/230-400 mesh ASTM), mit Methanol chromatografiert. Produkthaltige Fraktionen wurden nach DC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Es wurden 15 mg (10% d. Th.) eines Feststoffes erhalten.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.75 - 0.89 (m, 4H, darunter d, 3H), 1.12 - 1.92 (m, 10H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.71 - 2.81 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.49 - 3.71 (m, 1H), 4.53 - 3.70 (m, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.75 - 7.81 (m, 3H, darunter s, 1H), 8.49 (s, 1H)
Beispiel 40
1 '-(4-tert-Butylbenz salz
Figure imgf000118_0002
75 mg (0.22 mmol) l'-[(4-tert-Butylphenyl)carbonyl]-l,4'-bipiperidin-3-yl -Pyrrolidin- 1-carboxylat- Trifluoracetat wurden in THF unter Argon vorgelegt und mit 21 mg (0.54 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) versetzt. Es wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von 64 mg (0.48 mmol) N- Pyrrolidincarbonylchlorid wurde über Nacht bei 60°C nachgerührt. Nach dem Einengen wurde mittels präparativer HPLC getrennt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 40 mm (30% Methanol/70% Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) bis 100% Methanol) über eine Laufzeit von 23 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 25 mg (21% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 6]: Rt= 1.62 min; MS (ESIpos): m z = 442 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.30 (s, 9H), 1.47 - 2.18 (m, 12H), 3.26 (m, 8H), 3.30 - 3.66 (m, 5H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.76 (br. s., 1H), 9.58 (br. s., 1H).
Beispiel 41
Methyl-2- { 3 -fluor-4- [(3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)carbonyl]phenyl } -2-methylpropanoat Trifluor- essigsäuresalz
Figure imgf000119_0001
633 mg (1.59 mmol, 69%ig) Methyl-2-(4-brom-3-fluorphenyl)-2-methylpropanoat, 210 mg (0.5 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 75 mg (0.08 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)- benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 505 mg (4.76 mmol) Natriumcarbonat wurden in 3 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 10 min. bei 150°C und 200 Watt gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat geschüttelt. Das Gemisch wurde über etwas Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm (50% Methanol/50% Wasser (+ 0.05 % Trifluoressigsäure) bis 100% Methanol) über eine Laufzeit von 25 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 65 mg (8% d. Th., Reinheit: 91%) eines Öls erhalten. LC-MS [Methode 2]: Rt= 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 3H), 0.86 - 0.99 (m, 1H), 1.02 - 1.19 (m, 2H), 1.53 (s, 4H), 1.47 - 1.91 (m, 4H), 1.93 - 2.24 (m, 4H), 2.5 - 2.65 (m,2H), 2.72 - 2.98 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 3.33 - 3.55 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.65 (d, 1H), 7.14 - 7.30 (m, 2H), 7.32 - 7.48 (m, 1H).
Beispiel 42
Ethyl- 1 '- [4-(2-methoxypropan-2-yl)benzoyl] - 1 ,4'-bipiperidin-3-carboxylat
Figure imgf000120_0001
150 mg (0.77 mmol) 4-(2-Methoxypropan-2-yl)benzoesäure und 363 mg (1.16 mmol) Ethyl-1,4'- bipiperidin-3-carboxylat-Dihydrochlorid wurden in 6 ml DMF gelöst, 499 mg (3.86 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 440 mg (1.16 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin- 3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde mit 50 ml Ethylacetat versetzt und dreimal mit je 20 ml Wasser und einmal mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt über Natriumsulfat getrocknet anschließend filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 40 mm (30% Methanol/70% Wasser bis 100% Methanol) über eine Laufzeit von 35 min]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 60 mg (18% d. Th.) eines Öls erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt= 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 1.34 - 1.41 (m., 2H), 1.46 (s, 6H), 1.57 - 1.80 (m, 4H), 2.18 - 2.25 (m, 1H), 2.30 - 2.47 (m, 2H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.62 - 2.70 (m, 1H), 2.82 - 2.88 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H).
Beispiel 43
N-Methyl-4- { [(3R)-3 -m 1 -phenylethyl)benzamid
Figure imgf000120_0002
13 mg (0.1 mmol) (lR)-N-Methyl-l-phenylethanamin wurden in einem Loch einer 96er Loch- Mikrotiterplatte mit tiefen Löchern vorgelegt und mit einer Lösung von 26 mg (0.08 mmol) 4-[(3- Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzoesäure in 0.4 ml DMSO versetzt. Zu diesem Gemisch wurden nacheinander eine Lösung von 33 mg (0.1 mmol) 2-(lH-Benzotriazole-l-yl)-l, 1,3,3- tetramethylaminium Tetrafluoroborat in 0.2 ml DMSO und 70 μΐ Diisopropylethylamin gegeben. Die Mikrotiterplatte wurde abgedeckt und über Nacht bei RT geschüttelt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat direkt über präparative LC-MS gereinigt (Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μιη, Elution A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Elution B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Triethylamin bzw. Methanol (ULC) + 0.05% Triethylamin, Gradient: 0.0 min 95%A -> 0.15 min 95%A -> 8.0 min 5%A -> 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst und vereint. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig abgedampft. Es wurden 16.8 mg (44% d. Th.) Zielprodukt erhalten.
LC-MS [Methode 7]: Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+
Analo wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Beispiel 57
N-Methyl-N-[( 1 - { 4-[(3 -methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 ' yl)carbonyl]phenyl } cyclobutyl)methyl] - methansulfonamid
Figure imgf000123_0002
61 mg (0.18 mmol) N-{ [l-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methyl}-N-methylmethansulfonamid, 40 mg (0.22 mmol) 4-(3-Methyl-piperidin-l-yl)piperidin, 24 mg (0.09 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 9 mg (0.01 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 58 mg (0.55 mmol) Natriumcarbonat in 1 ml Wasser wurden in der Mikrowelle für 10 min bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit etwas Wasser verdünnt und mit Ethylacetat geschüttelt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhielt man 65 mg eines Rohproduktes, das mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt wurde (Elution: Ethylacetat, Gradient Ethylacetat/Methanol: 3/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 29 mg (33% d. Th.) eines Öles erhalten.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.75 - 0.89 (m, 4H, darunter d, 3H), 1.32 - 1.82 (m, 12H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.15 - 2.45 (m, 4H, darunter s, 3H), 2.81 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.55 (m, 1H) 4.53 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.45 (m, 2H)
Beispiel 58
[4-(2-Hydroxypropan-2-yl) yl]methanon
Figure imgf000124_0001
100 mg (0.56 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)benzoesäure in 3.6 ml DMF wurden unter Argon mit 106 mg (0.55 mol) EDC, 85 mg (0.55 mmol) HOBT und 0.21 g (1.67 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wurden 130 mg (0.61 mmol) 3-(Methoxymethyl)-l,4'- bipiperidin zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen erhaltene Öl wurde mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt (Elution: Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1, dann Methanol). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und am HV getrocknet. Die weitere Aufreinigung geschah durch präparative HPLC [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser 10:90 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 53 mg (25% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m z = 375 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.8 - 0.9 (m, 1H), 1.30- 1.45 (m, 8H, darunter: s, 6H), 1.5 - 2.1 (m, 10H), 2.6 - 3.0 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.1 - 3.2 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 9.55 - 9.75 (m, 2H)
Beispiel 59
(4-tert-Butylphenyl)[3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-yl]methanon
Figure imgf000124_0002
200 mg (0.49 mmol) l'-(4-tert-Butylbenzoyl)-l,4'-bipiperidin-3 -carbonsäure in 5 ml DMF wurden unter Argon mit 103 mg (0.54 mol) l-(3-Dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 82 mg (0.54 mmol) HOBT und 0.43 ml (2.45 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei RT wurden 130 mg (0.61 mmol) Acetamidoxim zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen erhaltene Öl wurde 1 h in Substanz auf 130°C erhitzt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser (+0.05% Trifluoressigsäure) 50:50 bis 100:0 über 25 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Er wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde durch Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt, Elution: Ethylacetat. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und am HV getrocknet. Man erhielt 27 mg (13% d. Th.) eines Öls.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.4 - 1.9 (m, 17H, darunter: 1.5, s, 9H), 1.9 - 2.0 (m, 1H), 2.25 - 2.35 (m, 4H, 2.6, s, 3H), 2.65 - 2.8 (m, 1H), 2.85 - 3.2 (m, 3H), 3.5 - 3.8 (m, 1H), 4.35 - 4.6 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.45 (m, 2H)
Beispiel 60
[3-(5-Cyclopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-yl] [4-(2-hydroxypropan-2-yl)- phenyl] methanon
Figure imgf000125_0001
35 mg (0.19 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)benzoesäure in 1 ml DMF wurden unter Argon mit 37 mg (0.19 mol) EDC, 29 mg (0.19 mmol) HOBT und 74 mg (0.58 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurden 53 mg (0.19 mmol) 3-(5-Cyclopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)- 1 ,4'-bipiperidin, gelöst in 1 ml DMF, zugesetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung über eine RP-Säule chromatografiert [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser 10:90 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 28 mg (34% d. Th.) eines Feststoffes.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.65 - 1.0 (m, 4H), 1.35 - 2.3 (m, 17H, darunter: 1.45, s, 6H), 2.65 - 3.0 (m, 5H), 3.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 13.1 und 13.2 (bs, zusammen 1H)
Beispiel 61
[3-(5-Cyclobutyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-yl] [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]- methanon
Figure imgf000126_0001
62 mg (0.35 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)benzoesäure in 1 ml DMF wurden unter Argon mit 66 mg (0.35 mol) EDC, 53 mg (0.35 mmol) HOBT und 134 mg (1.04 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurden 100 mg (0.35 mmol) 3-(5-Cyclobutyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)- 1 ,4'-bipiperidin, gelöst in 1 ml DMF, zugesetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung über eine RP-Säule chromatografiert [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, MethanolAVasser 10:90 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 43 mg (28% d. Th.) eines Feststoffes.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 - 1.55 (m, 10H, darunter: 1.4, s, 6H), 1.6 - 2.3 (m, 9H), 2.65 - 3.0 (m, 5H), 3.6 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.5 (m, 2H); weitere Signale durch DMSOAV asser verdeckt. Beispiel 62
[3-(5 -Ethyl- 1 H- 1 ,2,4-triaz -3 -yl)-l ,4'-bipiperidin- 1 '-yl] [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl] -methanon
Figure imgf000126_0002
58 mg (0.32 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)benzoesäure in 1 ml DMF wurden unter Argon mit 62 mg (0.32 mol) EDC, 49 mg (0.32 mmol) HOBT und 125 mg (0.97 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurden 85 mg (0.32 mmol) 3-(5-Ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-l,4'- bipiperidin, gelöst in 1 ml DMF, zugesetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung über eine RP-Säule chromatografiert [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, MethanolAVasser 10:90 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 81 mg (54% d. Th.) eines Feststoffes.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.47 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.15 (t, 3H), 1.35 - 2.0 (m, 15H, darunter: 1.45, s, 6H), 2.1 - 2.3 (m, 3H), 2.5 - 3.0 (m, 6H), 3.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.25 - 7.3 (m, 2H), 7.45 - 7.5 (m, 2H), 13.1 (bs, 1H)
Beispiel 63
[4-(2-Hydroxypropan-2-yl)phenyl] [3-(3-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-yl]-methanon
Figure imgf000127_0001
71 mg (0.39 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)benzoesäure in 1 ml DMF wurden unter Argon mit 75 mg (0.39 mol) EDC, 60 mg (0.39 mmol) HOBT und 152 mg (1.18 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurden 98 mg (0.39 mmol) 3-(5-Methyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)-l,4'- bipiperidin, gelöst in 1 ml DMF, zugesetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung über eine RP-Säule chromatografiert [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser 10:90 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 44 mg (27% d. Th.) eines Feststoffes.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.41 min; MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 - 2.0 (m, 15H, darunter: 1.4, s, 6H), 2.1 - 2.3 (m, 5H),
2.6 - 3.0 (m, 6H), 3.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.25 - 7.3 (m, 2H), 7.45 - 7.5 (m, 2H), 13.2 (br s, 1H)
Beispiel 64
[4-(2-Hydroxypropan-2-yl)phenyl] [3-(lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l,4'-bipiperidin-l'-yl]yl]methanon
46 mg (0.25 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)benzoesäure in 1 ml DMF wurden unter Argon mit 49 mg (0.25 mol) EDC, 39 mg (0.25 mmol) HOBT und 66 mg (0.51 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurden 60 mg (0.25 mmol) 3-(5-Methyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)-l,4'- bipiperidin, gelöst in 1 ml DMF, zugesetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung über eine Biotage Kartusche 25M (Elution: Ethylacetat/Methanol 1 : 1) aufgereinigt. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde erneut chromatografisch getrennt (Analogix-Kartusche 12M, Ethylacetat/ Methanol-Gradient 5: 1 bis 3: 1). Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 25 mg (25% d. Th.) eines Feststoffes. In einer zweiten Fraktion erhielt man weitere 28 mg (26% d. Th.) Zielprodukt in 91% Reinheit.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.31 min; MS (ESIpos): m z = 398 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 - 2.0 (m, 14H, darunter: 1.4, s, 6H), 2.1 - 2.3 (m, 3H), 2.6 - 3.0 (m, 6H), 3.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.25 - 7.3 (m, 2H), 7.45 - 7.5 (m, 2H), 7.8 und 8.4 (zwei bs, zusammen 1H), 13.6 - 13.8 (br. m, ca. 1H) (Das Spektrum zeigt das Vorliegen eines Tautomerengemisches.)
Beispiel 65
N-tert-Butyl-2- { 3 -flu lpropanamid
Figure imgf000128_0001
256 mg (Gehalt: 46%, 0.36 mmol) 2-(4-Brom-3-fluo henyl)-N-tert-butyl-2-methylpropanamid, 48 mg (0.18 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 34 mg (0.04 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)- benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 116 mg (1.10 mmol) Natriumcarbonat wurden in 1.5 ml Wasser suspendiert und in der Mikrowelle für 10 min. bei 150°C und 200 Watt gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat geschüttelt. Das Gemisch wurde über etwas Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt, Elution: Ethylacetat, Gradient Ethylacetat/Methanol: 3/1. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, Methode: Axia Gemini C18, 5 μιη, 50 mm x 21.5 mm [30% Acetonitril/70% Wasser (+ 0.1% Ammoniumhydroxid) bis 100% Acetonitril] . Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 9 mg (5% d. Th., Reinheit: 92%) eines Sirups erhalten.
LC-MS [Methode 3]: Rt= 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.8 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.3 - 1.8 (m, 16, darunter: 1.4, s, 6H), 1.53 (s, 4H), 2.0 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, ca 3H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 4.5 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.14 - 7.30 (m, 2H), 7.35 (m, 1H). Beispiel 66
N-[( 1 - { 4-[(3 -Methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)carbonyl]phenyl } cyclobutyl)methyl] formamidhydrochlorid
Figure imgf000129_0001
150 mg (0.56 mmol) N-{ [l-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methyl}-N-methylformamid [zugänglich in einer Stufe aus kommerziell erhältlichem l-(4-Bromphenyl-cyclobutanmethanamin durch Umsetzung mit Ameisensäure in siedendem o-Xylol unter Wasserabscheidung] , 122 mg (0.67 mmol) 4-(3-Methyl- piperidin-l-yl)piperidin, 74 mg (0.28 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 26 mg (0.03 mmol) trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 178 mg (1.7 mmol) Natriumcarbonat in 2.9 ml Wasser wurden in der Mikrowelle für 10 min bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit etwas Wasser verdünnt und mit Ethylacetat geschüttelt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhielt man 109 mg eines Rohproduktes, das mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt wurde (Elution: Ethylacetat, Gradient Ethylacetat/Methanol 3: 1). Die Flashchromatografie wurde mit dem nach Einengen der produkhaltigen Fraktionen erhaltenen Rohprodukt wiederholt (Elution: Ethylacetat/Methanol 10: 1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und am HV getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde mit etherischem Chlorwasserstoff in Diethylether verrührt. Das hygroskopische Salz wurde in Methanol aufgenommen, eingeengt und im Hochvakkum getrocknet. Es wurden 17 mg (6.8% d. Th.) eines Feststoffes erhalten
LC-MS [Methode 3]: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m z = 398 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 - 0.9 (d, 3H), 1.0 -1.15 (m, 1H), 1.6 - 2.3 (m, ca. 14H), 2.81 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.85 - 8 (m, 2H), 9.2 (m, 1H)
Beispiel 67
N-Methyl-N-[( 1 - { 4-[(3 -methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)carbonyl]phenyl } cyclobutyl)methyl] -formamid Trifluoressigsäuresalz
Figure imgf000129_0002
126 mg (0.45 mmol) N-{ [l-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methyl}-N-methylformamid, 98 mg (0.54 mmol) (4-(3-Methyl-piperidin-l-yl)piperidin, 59 mg (0.22 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 32 mg (0.03 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 142 mg (1.34 mmol) Natriumcarbonat in 1 ml Wasser wurden in der Mikrowelle für 10 min bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit etwas Wasser verdünnt und mit Ethylacetat geschüttelt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhielt man 101 mg eines Rohproduktes, das mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt wurde (Elution: Ethylacetat, Gradient Ethylacetat/Methanol 1 : 1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Das Versetzen mit etherischem Chlorwasserstoff führte nicht zur Feststoffbildung. Das Lösemittel wurde durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand einer RP HPLC -Trennung unterzogen [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) 30:70 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 59 mg (25% d. Th.) eines Sirups.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 - 0.9 (d, 3H), 1.0 -1.15 (m, 1H), 1.6 - 2.4 (m, ca. 16H), 2.7-3.6 (m, ca. 7H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.55 und 7.9 (2d, zusammen 1H), 9.3 (m, 1H) [Signale teilweise doppelt wegen Amid E/Z-Isomerie]
Beispiel 68
(4- { 1 - [(Methylamino)methyl] cyclobutyl }phenyl)(3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)methanon Trifluor- essigsäuresalz
Figure imgf000130_0001
44 mg (0.08 mmol) tert-Butyl-methyl[(l-{4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]phenyl}- cyclobutyl)methyl]carbamat (Gehalt: 88%) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 0.68 ml (8.8 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Über Nacht wurde bei RT gerührt. Das Zwei- Phasen-Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand am HV getrocknet. Der Rückstand wurde einer RP HPLC-Trennung unterzogen [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser (+ 0.05% Trifluoressigsäure) 30:70 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 40 mg (71% d. Th.) eines Feststoffes.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.9 - 0.95 (d, 3H), 1.0 -1.15 (m, 1H), 1.5 - 2.2 (m, ca. 10H), 2.25 - 2.35 (m, ca. 4H), 2.6-3.2 (m, 4H), 3.3 -3.5 (m, 5H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.1 und 9.35 (m, zusammen 2H).
Das hierfür benötigte Zwischenprodukt tert-Butyl-methyl[(l-{4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'- yl)carbonyl]phenyl}-cyclobutyl)methyl]-carbamat ist auf folgende Weise zugänglich:
245 mg (ca. 0.69 mmol) tert-Butyl-{ [l-(4-bromphenyl)cyclobutyl]methyl}methylcarbamat (als Rohprodukt, enthielt noch ca 15% DMAP), 152 mg (0.83 mmol) 4-(3-Methyl-piperidin-l-yl)piperidin, 91 mg (0.35 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 32 mg (0.03 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o- tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 220 mg (2.08 mmol) Natriumcarbonat mit 3.6 ml Wasser wurden in der Mikrowelle für 10 min bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit etwas Wasser verdünnt und mit Ethylacetat geschüttelt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhielt man ein Rohprodukt, das mittels Flashchromatografie an Kieselgel gereinigt wurde (Elution: Ethylacetat, Gradient Ethylacetat/Methanol 2/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 44 mg Zwischenverbindung in einer Reinheit von 88%, die in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 69
{3-[5-(Cyclobutylmethyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-l,4'-bipiperidin-l'-yl} [4-(2-hydroxypropan-2-yl)- phenyl] methanon
Figure imgf000131_0001
39 mg (0.22 mmol) 4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)benzoesäure in 1 ml DMF wurden unter Argon mit 42 mg (0.22 mol) EDC, 33 mg (0.22 mmol) HOBT und 84 mg (0.65 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurden 66 mg (0.22 mmol) 3-(5-Cyclobutylmethyl-4H-l,2,4-triazol- 3-yl)-l,4'-bipiperidin, gelöst in 1 ml DMF, zugesetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung über eine RP-Säule chromatografiert [Reprosil, C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm, Methanol/Wasser 10:90 bis 100:0 über 23 min Laufzeit]. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Die Reinigung durch RP- Chromatographie wurde noch einmal wiederholt. Produkthaltige Fraktionen wurden nach HPLC- Kontrolle vereinigt und eingeeng. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 35 mg (35% d. Th.) eines Feststoffes.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m z = 466 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.35 - 1.5 (m, 10H, darunter: 1.4, s, 6H), 1.6 - 2.05 (m, 10H), 2.1 - 2.3 (m, 2H), 2.6 - 3.0 (m, 8H), 3.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.25 - 7.3 (m, 2H), 7.45 - 7.5 (m, 2H), 13.15 (bs, 1H)
Beispiel 70
4-[(3 -Methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)carbonyl] -N- [3 -(trifluormethoxy)benzyl]benzamid Trifluoressig- säuresalz
Figure imgf000132_0001
Eine Mischung von 102 mg (0.309 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 71 mg (0.370 mmo) 1- [3-(Trifluormethoxy)phenyl]methanamin in 1.0 ml DMF wurde mit 0.26 ml (1.5 mmol) Diisopropyethylaniin und 139 mg (0.364 mmol) HATU versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser zugesetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach chromatografische Trennung mittels Isolera (10 g, Kieselgelkartusche, Ethylacetat/Methanol-Gradient) wurde kein sauberes Produkt erhalten und der Rückstand erneut mittels präparativer HPLC gereinigt [Methode 10]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 4 mg der Titelverbindung (3% d. Th.).
LC-MS [Methode 1] : Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m z = 504 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.02 - 1.17 (m, 1H), 1.59 - 1.77 (m, 4H), 1.78 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 2.18 (m, 1H), 2.72 - 2.98 (m, 2H), 2.99 - 3.19 (m, 1H), 3.55 - 3.72 (m, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.59 - 4.71 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.95 - 9.11 (m, 1H), 9.17 - 9.27 (m, 1H).
In analoger Weise wurden hergestellt:
Beispiel 71
4-[(3-Methyl-l ,4'-bipiperidin-r-yl)carbonyl]-N-(2-phenylpropan-2-yl)benzamid Trifluouressigsäuresalz
Figure imgf000132_0002
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 25 mg (0.182 mmol) 2- Phenylpropan-2-amin, 75 mg (0.197 mmol) HATU und 0.13 ml (0.76 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 0.5 ml DMF und Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 10] wurde die Titel Verbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (57 mg, 65% d. Th.)
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 448 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.01 - 1.18 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 10H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 2.18 (m, 1H), 2.55 - 2.66 (m, 1H), 2.72 - 2.96 (m, 2H), 2.99 - 3.20 (m, 1H), 3.28 - 3.52 (m, 3H), 3.54 - 3.74 (m, 1H), 4.55 - 4.71 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.54 (br. s, 1H), 9.13 - 9.23 (m, 1H).
Beispiel 72
4-[(3 -Methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)carbonyl] -N- { 2- [4-(triiluormethyl)phenyl]propan-2-yl Jbenzamid Trilluoressigsäuresalz
Figure imgf000133_0001
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 37 mg (0.182 mmol) 2- [4-(Trifluormethyl)phenyl]propan-2-amin, 75 mg (0.197 mmol) HATU und 0.13 ml (0.76 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.5 ml DMF und Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 10] wurde die Titelverbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (66 mg, 68% d. Th.)
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 516 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.03 - 1.17 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 10H), 1.78 - 1.97 (m, 3H), 1.99 - 2.17 (m, 1H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.72 - 2.98 (m, 2H), 2.99 - 3.21 (m, 1H), 3.29 - 3.52 (m, 3H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.71 (br. s, 1H), 9.10 - 9.20 (m, 1H).
Beispiel 73
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)propan-2-yl]-4-[(3-methyl-l ,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzamid
Trilluoressigsäuresalz
Figure imgf000133_0002
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 44 mg (0.182 mmol) 2- (3,4-Dichlo henyl)propan-2-amin Hydrochlorid, 75 mg (0.197 mmol) HATU und 0.19 ml (1.06 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.5 ml DMF und Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 10] wurde die Titel Verbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (74 mg, 73% d. Th.)
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 516 (M - CF3COOH + H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.02 - 1.17 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 10H), 1.78 - 1.99 (m, 3H), 2.01 - 2.19 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.71 - 2.99 (m, 2H), 3.00 - 3.19 (m, 1H), 3.28 - 3.54 (m, 3H), 3.55 - 3.74 (m, 1H), 4.61 - 4.72 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.65 (br s, 1H), 9.15 - 9.25 (m, 1).
Beispiel 74
4- { [4-(3 -Methylcyclohexyl)piperidin- 1 -yl]carbonyl } -N- [(3-methylpyridin-2-yl)methyl]benzamid Trilluoressigsäuresa
Figure imgf000134_0001
Eine Mischung von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 35 mg (0.182 mmol) 1- (3-Methylpyridin-2-yl)methanamin Dihydrochlorid in 0.5 ml DMF wurde mit 0.26 ml (1.5 mmol) Diisopropyethylamin und 75 mg (0.197 mmol) HATU versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt [Methode 10]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 62 mg der Titel Verbindung (72% d. Th.).
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.40 min; MS (ESIpos): m/z = 435 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.03 - 1.15 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 4H), 1.78 - 2.20 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.55 - 2.65 (m, 1H), 2.72 - 2.97 (m, 2H), 3.03 - 3.18 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.71 (m, 1H), 4.55 - 4.71 (m, 1H), 4.72 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.17 - 9.30 (m, 2H).
Beispiel 75
N-[(2-Chlo yridin-4-yl)methyl]-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-Γ-yl)carbonyl]benzamid
Trilluores
Figure imgf000134_0002
Eine Mischung von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 26 mg l-(2- Chlorpyridin-4-yl)methanamin (0.182 mmol) in 0.5 ml DMF wurde mit 0.13 ml Diisopropyethylamin (0.76 mmol) und 75 mg HATU (0.197 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC getrennt [Methode 10]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden nach HPLC-Kontrolle vereinigt und eingeengt und der Rückstand wurde am HV getrocknet. Man erhielt 71 mg der Titelverbindung (81% d. Th.). LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.03 - 1.27 (m, 1H), 1.52 - 2.21 (m, 8H), 2.57 - 2.70 (m, 1H), 2.75 - 2.97 (m, 2H), 3.02 - 3.19 (m, 1H), 3.28 - 3.54 (m, 3H), 3.57 - 3.71 (m, 1H), 4.50 - 4.56 (d, 2H), 4.58 - 4.69 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 9.08-9.19 (m, 1H), 9.24 - 9.28 (m, 1H).
In analoger Weise wurden hergestellt:
Beispiel 76
N-[(6-Chlo yridin-2-yl)methyl]-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin- -yl)carbonyl]benzamid Trilluoressig- säuresalz
Figure imgf000135_0001
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 33 mg (0.182 mmol) 1- (6-Chlorpyridin-2-yl)methanamin Hydrochlorid, 75 mg (0.197 mmol) HATU, 0.26 ml (1.5 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.50 ml DMF und Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 10] wurde die Titelverbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (78 mg, 89% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.03 - 1.17 (m, 1H), 1.59 - 1.77 (m, 4H), 1.78 - 2.01 (m, 3H), 2.02 - 2.19 (m, 1H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.72 - 2.98 (m, 2H), 3.01 - 3.19 (m, 1H), 3.28 - 3.54 (m, 3H), 3.55 - 3.74 (m, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.59 - 4.70 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.07 - 9.20 (m, 1H), 9.25 - 9.34 (m, 1H). Beispiel 77
N-[2-(4-Chlorphenyl)propan-2-yl]-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzamid Trilluoressigsäuresalz
Figure imgf000135_0002
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 31 mg (0.182 mmol) 2- (4-Chlorphenyl)propan-2-amin, 75 mg (0.197 mmol) HATU, 0.13 ml (0.76 mmol) N,N-
Diisopropylethylamin in 0.50 ml DMF und Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 10] wurde die Titelverbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (70 mg, 75% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 482 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.03 - 1.19 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 10H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 2.19 (m, 1H), 2.55 - 2.65 (m, 1H), 2.72 - 2.97 (m, 2H), 3.01 - 3.19 (m, 1H), 3.28 - 3.53 (m, 3H), 3.56 - 3.71 (m, 1H), 4.56 - 4.71 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.59 (br. s, 1H), 9.08 - 9.17 (m, 1H).
Beispiel 78
N-[2-(2-Chlorphenyl)propan-2-yl]-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzamid Trilluor- essigsäuresa
Figure imgf000136_0001
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 31 mg (0.182 mmol) 2- (4-Chlorphenyl)propan-2-amin, 75 mg (0.197 mmol) HATU, 0.13 ml (0.76 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.50 ml DMF und Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 10] wurde die Titelverbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (42.7 mg, 47% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 482 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.02 - 1.16 (m, 1H), 1.60 - 2.20 (m, 14H), 2.55 - 2.66 (m, 1H), 2.71 - 2.95 (m, 2H), 3.00 - 3.20 (m, 1H), 3.28 - 3.52 (m, 3H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 4.57 - 4.70 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.64 (br. s, 1H), 9.13 - 9.23 (m, 1H).
Beispiel 79
N-[2-(3-Chlorphenyl)propan-2-yl]-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzamid Trilluoressigsäuresalz
Figure imgf000136_0002
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 31mg (0.182 mmol) 2-(3- Chlorphenyl)propan-2-amin, 75 mg (0.197 mmol) HATU, 0.13 ml (0.76 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.50 ml DMF und Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 10] wurde die Titelverbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (77 mg, 85% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 482 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.03 - 1.16 (m, 1H), 1.60 -2.20 (m, 14H), 2.55 - 2.65 (m, 1H), 2.72 - 2.95 (m, 2H), 3.02 - 3.17 (m, 1H), 3.28 - 3.52 (m, 3H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 4.56 - 4.72 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.61 (br. s, 1H), 9.02 - 9.13 (m, 1H). Beispiel 80
N-[2-(3,5-Dichlorphenyl)propan-2-yl]-4-[(3^ Trifluor- essigsäuresalz
Figure imgf000137_0001
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 37 mg (0.182 mmol) 2-
(3,5-Dichlorphenyl)propan-2-amin, 75 mg (0.197 mmol) HATU, 0.13 ml (0.76 mmol) N,N-
Diisopropylethylamin in 0.50 ml DMF und Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 10] wurde die Titelverbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (65.0 mg, 67% d. Th.)
LC-MS [Methode 8]: Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 516 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.03 - 1.18 (m, 1H), 1.59 - 1.77 (m, 10H), 1.77 -
1.99 (m, 3H), 2.01 - 2.18 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.72 - 2.96 (m, 2H), 3.02 - 3.20 (m, 1H), 3.29 -
3.53 (m, 3H), 3.57 - 3.72 (m, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.50 (d, 2H),
7.92 (d, 2H), 8.66 (br. s, 1H), 9.11 - 9.23 (m, 1H).
Beispiel 81
4-[(3 -Methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)carbonyl] -N- [2-(trifluormethyl)benzyl]benzamid Trilluoressig salz
Figure imgf000137_0002
Nach Reaktion von 50 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A mit 32 mg (0.182 mmol) 2- (Trifluormethyl)-benzylamin, 75 mg (0.197 mmol) HATU, 0.13 ml (0.76 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.50 ml DMF und zweimaliger Trennung mittels präparativer HPLC [Methode 11] wurde die Titelverbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (52 mg, 56% d. Th.).
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 488 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.01 - 1.19 (m, 1H), 1.60 - 1.78 (m, 4H), 1.78 - 2.20 (m, 4H), 2.56 - 2.68 (m, 1H), 2.72 - 2.96 (m, 2H), 3.02 - 3.21 (m, 1H), 3.29 - 3.54 (m, 3H), 3.54 - 3.74 (m, 1H), 4.55 - 4.74 (m, 3H), 7.45 - 7.56 (m, 4H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 9.20 - 9.34 (m, 2H). Beispiel 82
yl Jbenzamid
Figure imgf000138_0001
Nach Reaktion von 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 49 mg (0.270 mmol) 1- (3,5-Difluo yridin-2-yl)methanamin Hydrochlorid, 111 mg (0.292 mmol) HATU, 0.39 ml (2.3 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] wurde die Titel Verbindung als Trinuoressigsäuresalz erhalten (104 mg, 80% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 457 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.01 - 1.18 (m, 1H), 1.59 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 2.15 (m, 4H), 2.55 - 2.66 (m, 1H), 2.70 - 2.95 (m, 2H), 2.97 - 3.20 (m, 1H), 3.25 - 3.53 (m, 3H), 4.52 - 4.71 (m, 3H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.88 - 8.00 (m, 3H), 8.46 (d, 1H), 9.05 - 9.18 (m, 2H). Beispiel 83
(R)-N-[(2-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-4-{ [(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]carbonyl}benzamid
Figure imgf000138_0002
Nach Reaktion von 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 38.5 mg (0.270 mmol) l-(2-Chlorpyridin-3-yl)methanamin, 111 mg (0.292 mmol) HATU, 0.27 ml (1.6 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] wurde die Titel Verbindung als Trinuoressigsäuresalz erhalten (114 mg, 88% d. Th.).
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.00 - 1.18 (m, 1H), 1.59 - 1.77 (m, 4H), 1.78 - 2.17 (m, 4H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.71 - 2.97 (m, 2H), 2.98 - 3.20 (m, 1H), 3.26 - 3.53 (m, 3H), 3.54 - 3.72 (m, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.58 - 4.71 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.34 (dd, 1H), 9.18 - 9.28 (m, 2H). Beispiel 84
Figure imgf000139_0001
Nach Reaktion von 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 42 mg (0.270 mmol) 1- (2,6-Difluo henyl)-N-methylmethanamin, 111 mg (0.292 mmol) HATU, 0.27 ml (1.6 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] wurde die Titel Verbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (116 mg, 87% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.02 - 1.18 (m, 1H), 1.60 - 1.76 (m, 4H), 1.77 - 2.19 (m, 4H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.70 - 2.98 (m, 5H), 3.00 - 3.20 (m, 1H), 3.27 - 3.54 (m, 3H), 3.55 - 3.81 (m, 1H), 4.50 - 4.87 (m, 3H), 7.01 - 7.26 (m, 2H), 7.34 - 7.63 (m, 5H), 9.07 - 9.41 (m, 1H).
Beispiel 85
4- { [(3R)-3-Methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl] carbonyl } -N- { 2,2,2-trilluor- 1 -[4-(trilluor- methyl)phenyl]ethyl}benzamid Trilluoressigsäuresalz
Figure imgf000139_0002
Nach Reaktion von 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 66 mg (0.270 mmol) 2,2,2-Triiluor-l-[4-(triiluormethyl)phenyl]ethanamin, 111 mg (0.292 mmol) HATU, 0.27 ml (1.6 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12b] wurde die Titel Verbindung als Trilluoressigsäuresalz erhalten (41 mg, 27% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 556 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.02 - 1.17 (m, 1H), 1.57 - 1.77 (m, 4H), 1.78 - 2.20 (m, 4H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.72 - 2.94 (m, 2H), 2.99 - 3.15 (m, 1H), 3.26 - 3.52 (m, 3H), 3.54 - 3.68 (m, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 1H), 6.26 (quin., 1H), 7.55 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.94 - 8.01 (m, 4H), 9.13 - 9.29 (m, 1H). Beispiel 86
(R)-N- [3 -(Dilluormethoxy)benzyl] -4- [(3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl)carbonyl]benzamid
Figure imgf000140_0001
Nach Reaktion von 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 47 mg (0.270 mmol) 1- [3-(Difluormethoxy)phenyl]methanamin, 111 mg (0.292 mmol) HATU, 0.27 ml (1.6 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] wurde die Titel Verbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten (64 mg, 47% d. Th.).
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 486 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (d, 3H), 1.02 - 1.17 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 2.18 (m, 4H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.72 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 3.19 (m, 1H), 3.30 - 3.53 (m, 3H), 3.55 - 3.69 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.56 - 4.69 (m, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 1H), 7.11 - 7.14 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H) 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 9.15 - 9.26 (m, 2H). Beispiel 87
zamid
Figure imgf000140_0002
Nach Reaktion von 50 mg (0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 21 mg (0.135 mmol) 1- (2,6-Difluo henyl)ethanamin, 56 mg (0.146 mmol) HATU, 0.14 ml (0.78 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] wurde die Titel Verbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten (44 mg, 67% d. Th.).
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.01 - 1.17 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.61 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 2.17 (m, 4H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.72 - 2.97 (m, 2H), 2.98 - 3.18 (m, 1H), 3.28 - 3.52 (m, 3H), 4.55 - 4.71 (m, 1H), 5.32 - 5.45 (quin., 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.98 (d, 1H), 9.05 - 9.15 (m, 1H). Beispiel 88
N-(2,6-Difluorbenzyl)-4-{ [(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin- -yl]carbonyl}benzamid Trifluoressigsäure- salz
Figure imgf000141_0001
Nach Reaktion von 50 mg (0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 19 mg (0.135 mmol) 1- (2,6-Difluo henyl)methanamin, 56 mg (0.146 mmol) HATU, 0.14 ml (0.78 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] wurde die Titel Verbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten (44 mg, 65% d. Th.).
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.02 - 1.16 (m, 1H), 1.58 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 2.18 (m, 4H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.72 - 3.00 (m, 2H), 3.01 - 3.16 (m, 1H), 3.27 - 3.51 (m, 3H), 3.54 - 3.69 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.58 - 4.68 (m, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.95 - 9.04 (m, 1H), 9.10 - 9.20 (m, 1H). Beispiel 89
onyl Jbenzamid
Figure imgf000141_0002
Nach Reaktion von 50 mg (0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 23 mg (0.135 mmol) 3- Anüno-3-(2-fluorphenyl)propan-l-ol, 56 mg (0.146 mmol) HATU, 0.14 ml (0.78 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] wurde die Titel Verbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten (48 mg, 67% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 482 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 (d, 3H), 1.03 - 1.16 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 2.17 (m, 2H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.72 - 2.97 (m, 2H), 2.98 - 3.19 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 3H), 4.57 - 4.71 (m, 1H), 5.39 - 5.48 (m, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 3H), 7.94 (d, 2H), 8.92 (d, 1H), 9.09 - 9.19 (m, 1H). Beispiel 90
Figure imgf000142_0001
Nach Reaktion von 50 mg (0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 29 mg (0.135 mmol) 1- (4-Chlorpyridin-2-yl)methanamin Dihydrochlorid, 56 mg (0.146 mmol) HATU, 0.20 ml (1.1 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] und anschließender Reinigung mittels Säulenchromatographie (10 g, Kieselgelkartusche, Methanol) wurde die Titelverbindung erhalten (6 mg, 11% d. Th.)
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.89 (m, 4H), 1.32 - 1.69 (m, 7H), 1.70 - 1.84 (m, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.70 - 2.81 (m, 3H), 2.94 - 3.07 (m, 1H), 3.46 - 3.60 (m, 1H), 4.43 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 9.19 - 9.27 (m, 1H).
Beispiel 91
N- { [5-Chlor-3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl] methyl } -4- { [(3R)-3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '- yl]carbonyl}benzamid
Figure imgf000142_0002
Nach Reaktion von 50 mg (0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 33 mg (0.135 mmol) 1- [5-Chlor-3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methanamin Hydrochlorid, 56 mg (0.146 mmol) HATU, 0.20 ml (1.1 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] und anschließender Reinigung mittels Säulenchromatographie (10 g, Kieselgelkartusche, Methanol) wurde die Titelverbindung erhalten (18 mg, 31% d. Th.).
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 523 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.89 (m, 4H), 1.31 - 1.70 (m, 7H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 2.68 - 2.86 (m, 3H), 2.92 - 3.07 (m, 1H), 3.45 - 3.63 (m, 1H), 4.38 - 4.60 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.10 - 9.16 (m, 1H). Beispiel 92
N-{ [5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methyl}-4-{ [(3R)-3-methyl ,4
yl] carbonyl } benzami
Figure imgf000143_0001
Nach Reaktion von 50 mg (0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 33 mg (0.135 mmol) 1- [5-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]methanamin Hydrochlorid, 56 mg (0.146 mmol) HATU, 0.20 ml (1.1 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF und anschließender Trennung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC [Methode 12a] und anschließender Reinigung mittels Säulenchromatographie (10 g, Kieselgelkartusche, Methanol) wurde die Titelverbindung erhalten (16 mg, 27% d. Th.).
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 523 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.90 (m, 4H), 1.29 - 1.70 (m, 7H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.69 - 2.82 (m, 3H), 2.92 - 3.08 (m, 1H), 3.45 - 3.60 (m, 1H), 4.42 - 4.59 (m, 1H), 4.62 - 4.70 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.24 - 9.34 (m, 1H). Beispiel 93
4- { [(3R)-3-Methyl- 1 ,4'-b nzamid
Figure imgf000143_0002
Eine Mischung von 50 mg (0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 21 mg (0.135 mmol) 1- (Pyridin-4-yl)ethanamin Hydrochlorid, 56 mg (0.146 mmol) HATU, 0.20 ml (1.1 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 5 ml Ethylacetat zugesetzt und die Mischung durch eine Extrelut-Kartusche® filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und nach säulenchromatografischer Reinigung (10 g, Kieselgelkartusche, Ethylacetat/Methanol-Gradient) des Rohprodukts wurde die Titelverbindung erhalten (16 mg, 27% d. Th.).
LC-MS [Methode 8]: Rt = 0.28 min; MS (ESIpos): m/z = 435 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.89 (m, 4H), 1.29 - 1.69 (m, 10H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.69 - 2.81 (m, 3H), 2.93 - 3.07 (m, 1H), 3.45 - 3.59 (m, 1H), 4.45 - 4.60 (m, 1H), 5.09 - 5.19 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.48 - 8.54 (m, 2H), 8.98 (d, 1H). Beispiel 94
N-[ 1 -(2-Fluorphenyl)-2-h ] carbonyl Jbenzamid
Figure imgf000144_0001
Eine Mischung von 50 mg (0.112 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 20.9 mg (0.135 mmol) 2- Amino-2-(2-fluorphenyl)ethanol, 56 mg (0.146 mmol) HATU, 0.20 ml (1.1 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 5 ml Ethylacetat zugesetzt und die Mischung durch eine Extrelut-Kartusche® filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und nach säulenchromatografischer Reinigung (10 g, Kieselgelkartusche, Ethylacetat/Methanol-Gradient) des Rohprodukts wurde die Titelverbindung erhalten (42 mg, 74% d. Th.)
LC-MS [Methode 8]: Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 468 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.89 (m, 4H), 1.32 - 1.86 (m, 9H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.69 - 2.82 (m, 3H), 2.92 - 3.07 (m, 1H), 3.44 - 3.58 (m, 1H), 3.60 - 3.75 (m, 2H), 4.45 - 4.56 (m, 1H), 5.08 - 5.17 (m, 1H), 5.34 - 5.42 (m, 2H), 7.00 - 7.54 (m, 6H), 7.94 - 7.94 (d, 2H), 8.89 (d, 1H). (Diasteromerengemisch)
Beispiel 95
4- { [(3R)-3-Methyl- 1 ,4'-b l]benzamid
Figure imgf000144_0002
Eine Mischung von 118 mg (0.265 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A und 81 mg (0.530 mmol) 1- (2-Methylpyridin-3-yl)methanamin in 2.4 ml DMF wurde mit 0.32 ml (1.8 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 131 mg (0.345 mmol) HATU versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach säulenchromatografische Reinigung des Rohprodukts (10 g, Kieselgelkartusche, Ethylacetat/Methanol-Gradient) wurden 24 mg der Titel Verbindung (21% d. Th.) erhalten.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 0.43 min; MS (ESIpos): m/z = 435 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.87 (m, 4H), 1.31 - 1.68 (m, 7H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.69 - 2.81 (m, 3H), 2.92 - 3.08 (m, 1H), 3.45 - 3.58 (m, 1H), 4.42 - 4.59 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.33 (dd, 1H), 9.06 - 9.12 (m, 1H).
Beispiel 96
N-(2,6-Difluorbenzyl)-4-{ [3-(methoxym
Trilluoressigsäuresalz
Figure imgf000145_0001
Eine Lösung von 90 mg (0.233 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 90 mg (0.699 mmol) 3- (Methoxymethyl)piperidin in 2.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.12 ml (0.12 mmol) 1 M Titantetrachloridlösung in Dichlormethan versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 44 mg (0.70 mmol) Natriumcyanoborhydrid in 2.0 ml Methanol zugegeben und die Mischung für 15 min gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 2.0 ml IN EDTA-Lösung zugegeben, kurz gerührt und anschließend durch ein Kieselgurpolster filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trennung des Rückstandes mittels präparativer HPLC [Methode 11] wurden 55 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 500 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.11 - 1.30 (m, 1H), 1.59 - 1.78 (m, 3H), 1.84 - 2.14 (m, 4H), 2.69 - 2.94 (m, 5H), 2.99 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.23 (m, 5H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 3.47 - 3.58 (m, 1H), 4.52 - 4.71 (m, 2H), 4.72 - 4.86 (m, 1H), 7.05 - 7.22 (m, 2H), 7.36 - 7.58 (m, 5H), 9.10 - 9.24 (m, 1H).
Beispiel 97
N-[(3,5-Difluorpyridin-2-yl)methyl] -4- { [3-(methoxymethyl)- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl]carbonyl Jbenzamid Trifluores
Figure imgf000145_0002
Eine Lösung von 88 mg (0.236 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A und 91 mg (0.707 mmol) 3- Methoxymethylpiperidin in 2.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.12 ml (0.12 mmol) 1 M Titantetrachloridlösung in Dichlormethan versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 44 mg (0.707 mmol) Natriumcyanoborhydrid in 2.0 ml Methanol zugegeben und die Mischung für 15 min gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 2.0 ml IN EDTA-Lösung zugegeben, kurz gerührt und anschließend durch ein Kieselgurpolster filtiert das mit Dichlormethan nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trennung des Rückstandes mittels präparativer HPLC [Methode 11] wurden 44 mg (28% d. Th.) der Titel Verbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 487 (M - CF3COOH + H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm]= 1.26 - 1.45 (m, 1H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 1H), 2.01 - 2.26 (m, 3H), 2.28 - 2.44 (m, 1H), 2.77 - 2.92 (m, 1H), 2.95 - 3.22 (m, 1H), 3.24 - 3.43 (m, 5H), 3.44 - 3.58 (m, 2H), 4.82 (d, 2H), 4.87 - 5.02 (m, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 12.05 - 12.46 (m, 1H).
Beispiel 98
N-[(3-Fluo yridin-2-yl)me onyl}benzamid
Figure imgf000146_0001
Eine Lösung von 150 mg (0.270 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A mit 64.4 mg (0.324 mmol) 1- (3-Fluorpyridin-2-yl)methanamin Dihydrochlorid und 0.47 ml (2.7 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 2.7 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 0.19 ml (0.324 mmol) T3P (50% w/w Lösung in DMF) versetzt und anschließend bei RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach säulenchromatografischer Reinigung (10g Kieselgelkartusche, Ethylacetat/Methanol-Gradient) wurden 53 mg (45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 439 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.88 (m, 4H), 1.30 - 1.68 (m, 8H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.69 - 2.81 (m, 3H), 2.86 - 3.07 (m, 1H), 3.43 - 3.61 (m, 1H), 4.42 - 4.57 (m, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 2H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 9.03 - 9.09 (m, 1H).
Beispiel 99
[3-Chlor-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl][(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]methanon
O 132 mg (0.402 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A, 147 mg (0.804 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A, 53.1 mg (0.201 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 19 mg (0.020 mmol) trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 128 mg (1.21 mmol) Natriumcarbonat wurden in 4 ml Wasser suspendiert und in einer CEM Mikrowelle (300 W) für 10 min auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und über eine Extrelut®-Kartusche filtiert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Methode 14]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 31 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten (21% d. Th.). LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 379 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.72 - 0.92 (m, 4H), 1.35 - 1.90 (m, 16H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 2.65 - 2.84 (m, 3H), 2.90 - 3.09 (m, 1H), 3.46 - 3.68 (m, 1H), 4.37 - 4.57 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
Beispiel 100
N ert-Butyl-2-chl benzamid Ameisensäuresalz
x HCOOH
Figure imgf000147_0001
Durch Reaktion von 110 mg (0.379 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A, 138 mg (0.757 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A, 50 mg (0.189 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 18 mg (0.019 mmol) trans- Bis(acetat)bis[o-(di-o-tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 120 mg (1.14 mmol) Natriumcarbonat wurden in 1.3 ml Wasser suspendiert und in einer CEM Mikrowelle (300 W) für 10 min auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und über eine Extrelut®-Kartusche filtiert und das Filtrat wurde eingeengt. Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC [Methode 14]. Es wurden 30 mg der Titel Verbindung als Ameisensäuresalz erhalten (17% d. Th.).
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.78 - 0.91 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.39 - 1.93 (m, 8H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.57 - 2.68 (m, 1H), 2.69 - 2.87 (m, 3H), 2.97 - 3.09 (m, 1H), 3.48 - 3.58 (m, 2H), 4.42 - 4.54 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H). Beispiel 101
N ert-Butyl-3-chlor-4-{ [(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]carbonyl}benzamid Ameisensäuresalz
x HCOOH
Figure imgf000148_0001
Eine Lösung von 114 mg (0.380 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A mit 58 mg (0.316 mmol) (3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidin und 0.27 ml (1.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2.6 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 0.23 ml (0.38 mmol) T3P (50% w/w Lösung in Ethylacetat) versetzt und anschließend bei RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC [Methode 15] wurden 45 mg der Titel Verbindung als Ameisensäuresalz erhalten (23% d. Th.)
LC-MS [Methode 8]: Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.89 (m, 4H), 1.27 - 1.48 (m, 12H), 1.48 - 1.72 (m, 4H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 2.01 - 2.15 (m, 1H), 2.72 - 2.82 (m, 3H), 2.91 - 3.06 (m, 2H), 4.46 - 4.59 (m, 1H), 7.39 (d, 0.5H), 7.49 (d, 0.5H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), 8.16 (s, 1H) (Rotamere).
Beispiel 102
N ert-Butyl-3-fluor-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-r-yl)carbonyl]benzamidhydrochlorid
Figure imgf000148_0002
125 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A, 100 mg (0.55 mmol) 3-Methyl-l,4'-bipiperidin, 60 mg (0.23 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 21 mg (0.032 mmol) trans-Bis(acetat)bis[o-(di-o- tolylphosphin)-benzyl]dipalladium(II) (Herrmann 's Palladacycle) und 145 mg (1.37 mmol) Natriumcarbonat wurden in 3 ml Wasser suspendiert und in einer CEM Mikrowelle (300 W) für 10 min auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert und über eine Celite filtiert. Aus dem Filtrat wurde die organische Phase abgetrennt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Elution: 1. Ethylacetat, 2. Ethylacetat/Methanol 3: 1) gereinigt. Nach Einengen und Trocknen der Produktfraktionen am HV wurde das Produkt mit etherischem Chlorwasserstoff verrührt und mit wenig 2-Propoanol versetzt. Es wurde vom Feststoff abdekantiert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 37 mg (17 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (d, 3H), 1.01 - 1.14 (m, 1H), 1.34 - 1.42 (m, 9H), 1.47 - 1.89 (m, 5H), 1.91 - 2.10 (m, 2H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.74 - 2.89 (m, 2H), 3.04 - 3.20 (m, 2H), 3.24 - 3.51 (m, 4H), 4.65 (d, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.94 (s, 1H).
Beispiel 103
N ert-Butyl-2-fluor-4-[(3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl)carbonyl]benzamid
Figure imgf000149_0001
Analog zur Verbindung aus Beispiel 102 wurden 255 mg (0.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elution: 1. Ethylacetat, 2. Ethylacetat/Methanol 3: 1) wurden 53 mg der Titelverbindung erhalten (13 % d. Th.).
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.88 (m, 4H), 1.30 - 1.68 (m, 17H), 1.70 - 1.83 (m, 2H), 2.07 (t, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 4H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 3.12 - 3.20 (m, 1H), 3.45 - 3.57 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.95 (s, 1H).
Beispiel 104
4-{ [4-(4,5-Dimethyl-3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl)piperidin-l-yl]carbonyl}-N-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol- 4-yl)benzamid
Figure imgf000149_0002
27 mg (0.079 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A wurden zusammen mit 18 mg (0.158 mmol) 4,5- Dimethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin in 2 ml Dichlormethan bei RT 1 h gerührt. Anschließend wurden 25 mg (0.119 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugegeben und weitere 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatograpisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 26 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 437 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.35 - 1.50 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.64 - 1.75 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.48 - 2.58 (3H, m), 2.76 - 2.90 (m, 3H), 2.97 - 3.10 (m, 1H), 3.48 - 3.58 (m, 1H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 9.88 (s, 1H).
Beispiel 105
N-(3,5-Dimethyl-l,2 onyl}benzan^
Figure imgf000150_0001
Analog zur Verbindung aus Beispiel 104 wurden 40 mg (0.117 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatograpisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 21 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.49 min; MS (ESIpos): m/z = 454 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.88 - 0.98 (m, 2H), 1.32 - 1.49 (m, 3H), 1.54 - 1.86 (m, 5H), 1.91 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.69 - 2.87 (m, 3H), 2.97 - 3.06 (m, 1H), 3.14 - 3.19 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.49 - 3.56 (m, 1H), 4.47 - 4.55 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 9.87 (s, 1H).
Beispiel 106
[3-(tert-Butoxymethyl) thanon
Figure imgf000150_0002
49 mg (0.188 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A wurden zusammen mit 82 mg (0.394 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 A sowie 65 μΐ (0.375 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml Dichlormethan bei RT 1 h gerührt. Anschließend wurden 25 mg (0.119 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugegeben und weitere 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1 ml Wasser versetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatograpisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 17 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.88 - 0.97 (m, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.35 - 1.46 (m, 9H), 1.52 - 1.67 (m, 5H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.65 - 3.05 (m, 5H), 3.11 - 3.16 (m, 2H), 3.50 - 3.71 (m, 1H), 4.34 - 4.59 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.51 (d, 2H). Beispiel 107
[3-(tert-Butoxymethyl)-l,4'-bipiperidin-l'-yl](4-tert-butylphenyl)methanon
Figure imgf000151_0001
Analog zur Verbindung aus Beispiel 106 wurden 49 mg (0.189 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A umgesetzt. Es wurden 40 mg (51 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.85 - 0.99 (m, 1H), 1.05 - 1.15 (m, 9H), 1.22 - 1.46 (m, 13H), 1.51 - 1.80 (m, 5H), 1.90 (t, 1H), 2.11 (t, 1H), 2.65 - 2.85 (m, 3H), 2.90 - 3.08 (m, 1H), 3.09 - 3.18 (m, 2H), 3.50 - 3.74 (m, 1H), 4.32 - 4.60 (m,lH), 7.30 (d, 2H), 7.44 (d, 2H). Beispiel 108
{ 3-[(3 -Fluorphenoxy) nyl] methanon
Figure imgf000151_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 104 wurden 47 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A mit der Verbindung aus Beispiel 51 A umgesetzt. Es wurden 20 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6):□ [ppm]= 1.01 - 1.14 (m, 1H), 1.33 - 1.51 (m, 9H), 1.59 - 1.79 (m, 4H), 1.87 - 1.97 (m, 1H), 2.08 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 2.86 - 3.09 (m, 3H), 3.52 - 3.70 (m, 1H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 4.37 - 4.59 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 6.69 - 6.84 (m, 3H), 7.25 - 7.34 (m, 3H), 7.50 (d, 2H).
Beispiel 109
(4-tert-Butylphenyl){3-[3-(2-methoxyethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-l,4'-bipiperidin-l'-yl}methanon
Figure imgf000151_0003
70 mg (0.171 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A wurden in 5 ml DMF gelöst, auf 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur mit 42 mg (0.257 mmol) CDI versetzt. Es wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt und anschließend nach Abkühlen auf RT mit 30 mg (0.257 mmol) N'-Hydroxy-3- methoxypropanimidamid versetzt. Es wurde zunächst 2 h bei 40°C und danach 2 h bei 115°C gerüht. Zur Aufarbeitung wurde auf RT abgekühlt und mit 1 ml Methanol verdünnt. Das Rohgemisch wurde direkt chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 30 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 455 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (s, 9H), 1.32 - 1.47 (m, 2H), 1.48 - 1.86 (m, 5H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 2.46 - 2.64 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.94 - 3.07 (m, 2H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.44 (d, 2H). Beispiel 110
[4-(2-Hydroxypropan-2-yl)phenyl] {3-[(trifluormethoxy)methyl]-l,4'-bipiperidin- -yl}methanon
Figure imgf000152_0001
Eine Mischung von 58 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61 A und 166 mg (0.634 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A in 2.9 ml Dichlormethan wurde mit 56 μΐ (0.26 mmol) N,N- Diisopropylethylamin sowie einer Spatel Molsieb versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 112 mg (0.528 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 ml Wasser zugesetzt, durch eine Extrelut-Kartusche filtriert, mit Ethylacetat eleuiert, das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt [Methode 13]. Es wurden 24 mg (19 % d. Th) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 - 1.13 (m, 1H), 1.30 - 1.50 (m, 9H), 1.52 - 1.91 (m, 5H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 1H), 2.63 - 2.82 (m, 2H), 2.89 - 3.13 (m, 1H), 3.47 - 3.73 (m, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 4.40 - 4.58 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.51 (d, 2H).
Beispiel 111
[3-(Cyclobutylmethoxy)- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl] [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methanon
Figure imgf000152_0002
Eine Mischung von 118 mg (0.574 mmol) 3-(Cyclobutylmethoxy)piperidin Hydrochlorid und 75.0 mg (0.287 mmol) der Verbindung aus Beipiel 44A in 3.1 ml Dichlormethan wurde mit 100 μΕ (0.574 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin sowie einer Spatelspitze Molsieb versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 121 mg (0.574 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 ml Wasser zugesetzt, durch eine Extrelut- Kartusche filtriert, mit Ethylacetat eluiert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Methode 21]. Es wurden 29 mg (24 % d. Th) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2] : Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 - 1.12 (m, 1H), 1.29 - 1.50 (m, 9H), 1.54 - 2.01 (m, 1 1H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 2.38 - 2.46 (m, 1H), 2.60 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 3.09 (m, 2H), 3.12 - 3.27 (m, 1H), 3.50 - 3.79 (m, 1H), 4.26 - 4.76 (m, 1H), 4.84 - 5.25 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.51 (d, 2H). Beispiel 112
3-(Cyclopropyloxy)-l,4'-bipiperidin-l'-yl] [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methanon
Ameisensäuresalz
x HCOOH
Figure imgf000153_0001
Eine Mischung von 35 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 A und 34 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A in 1.0 ml Dichlormethan wurde mit 34.3 μΐ (0.197 mmol) N,N- Diisopropylethylamin sowie einer Spatel Molsieb versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 56 mg (0.263 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 ml Wasser zugesetzt, durch eine Extrelut-Kartusche filtriert, mit Dichlormethan eleuiert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Methode 22]. Es wurden 12 mg (21 % d. Th) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.36 - 0.46 (m, 4H), 1.02 - 1.18 (m, 1H), 1.30 - 1.46 (m, 9H), 1.56 - 1.95 (m, 4H), 1.99 - 2.19 (m, 2H), 2.62 - 2.80 (m, 2H), 2.82 - 3.09 (m, 2H), 3.49 - 3.71 (m, 1H), 4.38 - 4.64 (m, 1H), 5.08 (br. s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.14 (br. s, 1H). Beispiel 113
[3-Fluor-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl][(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]methanon
Figure imgf000153_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 99 wurden 59 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A umgesetzt. Es wurden 71 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 363 (M + H)+ Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.83 (d, 3H), 1.31 - 1.87 (m, 10H), 1.49 (s, 6H), 2.06 (br. s., 1H), 2.61 - 2.87 (m, 4H), 3.00 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H), 5.35 (s, 1H), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 7.67 (t, 1H).
Beispiel 114
[3-Ethyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl][4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methanon
Figure imgf000154_0001
Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 83 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A mit 100 mg (0.67 mmol) 3-Ethylpiperidin hydrochloride umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 62 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 359 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.70 - 0.82 (m, 1H), 0.70 - 0.89 (m, 1H), 0.85 (t, 3H), 1.06 - 1.25 (m, 2H), 1.27 - 1.46 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.52 - 1.87 (m, 5H), 1.98 - 2.16 (m, 1H), 2.60 - 2.85 (m, 2H), 2.90 - 3.04 (m, 1H), 3.55 - 3.67 (m, 1H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.50 (d, 2H). Beispiel 115
[3-Ethyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl] [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methanon ( Enantiomerl )
Figure imgf000154_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 114 wurden 530 mg (2.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A umgesetzt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer chiraler Chromatographie [Methode 17A] in seine Enantiomere getrennt.
Enantiomer 1 : Es wurden 150 mg (21% d.Th.) des zuerst eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 18a]: Rt = 5.34 min
LC-MS [Methode 10]: Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 359 (M + H)+
Enantiomer 2: Es wurden 197 mg (27% d.Th.) des zuletzt eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 18a]: Rt = 5.94 min Beispiel 116
{3-[(Cyclobutyloxy)methyl]-l,4'-bipiperidin-l'-yl} [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]metha
(Racemat)
Figure imgf000155_0001
Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 38 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A mit 60 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 16 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.84 - 0.97 (m, 1H), 1.29 - 1.50 (m, 5H), 1.43 (s, 6H), 1.51 - 1.84 (m, 8H), 1.90 (t, 1H), 2.05 - 2.18 (m, 3H), 2.63 - 2.85 (m, 3H), 2.88 - 3.02 (m, 1H), 3.03 - 3.16 (m, 2H), 3.57 - 3.69 (m, 1H), 3.82 (quin, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
Beipiel 117
{3-[(Cyclobutyloxy)methyl]-l,4'-bipiperidin-l'-yl} [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methanon
(Enantiomer2)
Figure imgf000155_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 116 wurden 210 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A umgesetzt. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer chiraler
Chromatographie [Methode 19A] in seine Enantiomere getrennt.
Enantiomer 1 : Es wurden 121 mg (36% d.Th.) des zuerst eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 20a]: Rt = 4.84 min
Enantiomer 2: Es wurden 133 mg (37% d.Th.) des zuletzt eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 20a]: Rt = 6.40 min
LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M + H)+
Beispiel 118
{3-[(Cyclopropyloxy)methyl]-l,4'-bipiperidin-l'-yl} [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methanon
O Eine Lösung von 179 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A in 6.0 ml Dichlormethan wurde mit 201 mg (0.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A sowie einer 150 mg Molsieb versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 244 mg (1.15 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und die Reaktion wurde 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde vom Molsieb filtriert, mit wenig Dichlormethan nachgewaschen und mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase noch zweimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 16 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 401 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.33 - 0.47 (m, 4H), 0.82 - 0.98 (m, 1H), 1.29 - 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.53 - 1.74 (m, 5H), 1.89 (t, 1H), 2.12 (t, 1H), 2.63 - 2.83 (m, 3H), 2.81 - 3.02 (m, 1H), 3.56 - 3.67 (m, 1H), 3.16 - 3.30 (m, 3H), 4.44 - 4.52 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
Beispiel 119
[3-(tert-Butoxymethyl)- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl] [4-(2-methoxypropan-2-yl)phenyl] methanon
Figure imgf000156_0001
Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 50 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A mit 30 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 10 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS [Methode 10]: Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 431 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 - 0.99 (m, 1H), 1.10 (s, 9H), 1.27 - 1.49 (m, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.51 - 1.81 (m, 5H), 1.91 (br. s., 1H), 2.12 (br. s., 1H), 2.62 - 2.88 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.08 - 3.19 (m, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.43 (d, 2H).
Beispiel 120
[3-(Ethoxymethyl)- 1 ,4'- non
Figure imgf000156_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 300 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A mit 413 mg (2.30 mmol) 3-(Ethoxymethyl)piperidinhydrochlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 352 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 389 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.84 - 0.97 (m, 1H), 1.09 (t, 3H), 1.26 - 1.47 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.53 - 1.72 (m, 5H), 1.90 (t, 1H), 2.11 (t, 1H), 2.65 - 2.86 (m, 3H), 2.93 - 3.03 (m, 1H), 3.14 - 3.24 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.57 - 3.67 (m, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.51 (d, 2H).
Beispiel 121
[3-(Ethoxymethyl)- 1 ,4'- anon ( Enantiomer 2 )
Figure imgf000157_0001
342 mg (0.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 120 wurden mittels präparativer chiraler Chromatographie [Methode 19b] in seine Enantiomere getrennt.
Enantiomer 1 : Es wurden 154 mg (35% d.Th.) des zuerst eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 20b]: Rt = 5.17 min
Enantiomer 2: Es wurden 139 mg (31% d.Th.) des zuletzt eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 20b]: Rt = 8.79 min Beispiel 122
[3-(Cyclopropylmethoxy)-l ,4'-bipiperidin-l '-yl] [4-(2-methoxypropan-2-yl)phenyl]methanon
Figure imgf000157_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 50 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 A mit 52 mg (0.27 mmol) 3-(Cyclopropylmethoxy)piperidinhydrochlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 38 mg (50% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.07 - 0.17 (m, 2H), 0.38 - 0.48 (m, 2H), 0.88 - 1.11 (m, 2H), 1.27 - 1.51 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.54 - 1.83 (m, 3H), 1.85 - 1.99 (m, 2H), 2.09 (t, 1H), 2.59 - 2.79 (m, 2H), 2.90 - 3.05 (m, 5H), 3.18 - 3.30 (m, 3H), 3.61 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (d, 2H). Beispiel 123
[4-(2-Hydroxypropan-2-yl)phenyl] [(3R)-3-(methoxymethyl)-l ,4'-bipiperidin-l '-yl]methanon
(Enantiomer 2)
Figure imgf000158_0001
294 mg (0.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 wurden mittels präparativer chiraler Chromatographie [Methode 19b] in seine Enantiomere getrennt.
Enantiomer 1 : Es wurden 141 mg (48% d.Th.) des zuerst eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 20b]: Rt = 6.25 min
Enantiomer 2: Es wurden 147 mg (49% d.Th.) des zuletzt eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 20b] : Rt = 14.12 min
LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M + H)+
Beispiel 124
[3-(Cyclopropylmethoxy)- nyl]methanon
Figure imgf000158_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 70 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75 A mit 97 mg (0.51 mmol) 3-(Cyclopropylmethoxy)piperidinhydrochlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 62 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.06 - 0.17 (m, 2H), 0.38 - 0.46 (m, 2H), 0.87 - 1.13 (m, 2H), 1.25 - 1.48 (m, 3H), 1.53 - 1.83 (m, 3H), 1.85 - 1.98 (m, 2H), 2.09 (t, 1H), 2.59 - 2.82 (m, 2H), 2.91 - 3.07 (m, 2H), 3.21 - 3.33 (m, 4H), 3.57 -3.65 (m, 1H), 4.46 - 4.54 (m, 1H), 4.66 - 4.81 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
Beispiel 125
{3-[(Cyclobutyloxy)methyl]-l,4'-bipiperidin-l'-yl} [4-(3-hydroxyoxetan-3-yl)phenyl]methanon Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 70 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A mit 105 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 14 mg (12 % d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten. LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.80 - 0.97 (m, 1H), 1.34 - 1.49 (m, 4H), 1.53 - 1.66 (m, 3H), 1.70 - 1.82 (m, 3H), 1.90 (t, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 5H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.77 - 3.16 (m, 4H), 3.57 - 3.67 (m, 1H), 3.82 (quin, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 4.65 - 4.81 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
Beispiel 126
(3-Cyclopropyl- 1 ,4'-bipiperi anon
Figure imgf000159_0001
Analog zur Verbindung aus Beispiel 1 10 wurden 210 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A mit 260 mg (1.61 mmol) 3-Cyclopropylpiperidinhydrochlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 68 mg (23 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS [Methode 2] : Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 371 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.01 - 0.07 (m, 2H), 0.26 - 0.38 (m, 2H), 0.41 - 0.56 (m, 1H), 0.59 - 0.76 (m, 1H), 0.99 (qd, 1H), 1.26 - 1.48 (m, 10H), 1.53 - 1.80 (m, 4H), 1.98 (t, 1H), 2.09 (t, 1H), 2.62 - 2.86 (m, 3H), 2.93 - 3.02 (m, 1H), 3.57 -3.67 (m, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.51 (d, 2H). Beispiel 127
[4-(2-Hydroxypropan-2-yl) eridin- 1 '-yl } methanon
Figure imgf000159_0002
Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 100 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A mit 191 mg (0.77 mmol) 3-[2-(Trifluormethoxy)ethoxy]piperidin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 25 mg (14 % d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten. LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 - 1.16 (m, 1H), 1.27 - 1.46 (m, 5H), 1.43 (s, 6H), 1.49 - 2.03 (m, 5H), 2.11 (t, 1H), 2.59 - 2.77 (m, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.56 - 3.73 (m, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.51 (d, 2H). Beispiel 128
[3-(Cyclopropylmethoxy)-l ,4'-bipiperidin-l '-yl] [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methanon
Figure imgf000160_0001
Analog zur Verbindung aus Beispiel 110 wurden 750 mg (2.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A mit 1.10 g (5.74 mmol) 3-(Cyclopropylmethoxy)piperidinhydrochlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatografisch [Methode 16] gereinigt. Es wurden 693 mg (60 % d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 401 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.09 - 0.16 (m, 2H), 0.38 - 0.48 (m, 2H), 0.86 - 1.14 (m, 2H), 1.22 - 1.47 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.54 - 1.99 (m, 5H), 2.08 (t, 1H), 2.60 - 2.76 (m, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 3H), 3.62 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H), 5.09 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.51 (d, 2H).
Beispiel 129
[3-(Cyclopropylmethoxy)-l ,4'-bipiperidin-l '-yl] [4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]methanon
hydrochlorid (Enanti
Figure imgf000160_0002
690 mg (1.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 128 wurden mittels präparativer chiraler Chromatographie [Methode 17b] in seine Enantiomere getrennt.
Enantiomer 1: Es wurden 288 mg (41% d.Th.) des zuerst eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 18b]: Rt = 4.20 min
Enantiomer 2: Es wurden 282 mg (41% d.Th.) des zuletzt eluierenden Isomers erhalten.
Chirale analytische HPLC [Methode 18b]: Rt = 4.88 min
170 mg (0.42 mmol) des Enantiomer 1 wurden in 2 ml Diethylether gelöst und mit 0.5 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether unter Rühren versetzt. Die erhaltene Lösung wurde eingeengt und im HV getrocknet. Es wurden 155 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS [Methode 9]: Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 401 (M + H, freie Base) B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
B-l) In vitro Assavs
B-la) Antagonismus auf Adrenorezeptoren
Antagonismus auf dem Adrenorezeptor ( wurden an einer rekombinanten humanen ( Rezeptor CHO Zelllinie getestet, die zusätzlich auch rekombinant mtAeq (mitochondriales Aequorin) exprimiert. Antagonismus auf dem Adrenorezeptor oi2A wurden an einer rekombinanten humanen oi2A-Gal6 Rezeptor-Fusionsprotein CHO Zelllinie (PerkinElmer Life Sciences) getestet, die zusätzlich auch rekombinant mtAeq exprimiert. Antagonismus auf dem Adrenorezeptor□ am wurde an einer rekombinanten humanen am Rezeptor CHO Zelllinie (PerkinElmer Life Sciences) getestet, die zusätzlich auch rekombinant mtAeq exprimiert. Antagonismus auf dem Adrenorezeptor 012c wurden an einer rekombinanten humanen 012c Rezeptor CHO Zelllinie getestet, die zusätzlich auch rekombinant ein chimäres G Protein (Gaqi3) und mtOb (mitochondriales Obelin) exprimiert. Die Zellen wurden bei 37°C und 5% CO2 kultiviert in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium/NUT mix F12 mit L-Glutamin, welches zusätzlich 10% (v/v) inaktiviertes fötales Kälberserum, 1 inM Natriumpyruvat, 0.9 niM Natriumbicarbonat, 50 U/ml Penicillin, 50 g/ml Streptomycin, 2.5 g/ml Amphotericin B und 1 mg/ml Geneticin enthält. Die Zellen wurden mit enzymfreiem Hank's-basierten Zelldissoziationspuffer passagiert. Alle verwendeten Zellkultur-Reagentien stammen von Invitrogen (Carlsbad, USA).
Lumineszenz-Messungen wurden auf weißen 384-Loch Mikrotiterplatten durchgeführt. 2000 Zellen/Loch wurden in einem Volumen von 25 μΐ ausplattiert und für einen Tag bei 30°C und 5% CO2 in Zellkultur-Medium mit Coelenterazin und am: 5 μg/ml; aia/c und 012c: 2.5 μg/ml) kultiviert. Serielle Verdünnungen der Testsubstanzen (10 μΐ) wurden auf die Zellen gegeben. Nach 5 Minuten wurde Noradrenalin auf die Zellen gegeben (35 μΐ; Endkonzentrationen: 20 nM (aia/c und 012c) bzw. 200 nM (oi2A und am)) und das emittierte Licht wurde für 50 Sekunden mittels einer CCD- (Charge-Coupled Device) Kamera (Hamamatsu Corporation, Shizuoka, Japan) in einer lichtdichten Box gemessen. Die Testsubstanzen wurden bis zu einer maximalen Konzentration von 10 μΜ getestet. Die ICso-Werte wurden aus den entsprechenden Dosis-Wirkungskurven berechnet. Die Ergebnisse für den Antagonismus auf dem Adrenorezeptor 012c sind in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1:
Figure imgf000162_0001
B-lb) Bindungsstudien an humanen l- und a2-adrenergen-Rezeptoren
Zur Herstellung von Zellmembranen mit humanen αι- und a2-adrenergen-Rezeptoren, werden ai- und a2-adrenerge -Rezeptor stabil überexprimierende CHO Zellen lysiert und anschließend differentiell zentrifugiert. Nach der Lyse in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan / I N Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) mit einem Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk), wird das Homogenat mit 1000g bei 4°C für 10 min abzentrifugiert. Das resultierende Sediment wird verworfen und der Überstand wird mit 20000g bei 4°C für 30 min zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Sediment in Bindungspuffer resuspendiert und bis zum Bindungs versuch bei -70°C gelagert. Für den Bindungsversuch werden die Radioliganden 3H-MK-912 (2.2 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer) (0.4 nM bei oi2c-adrRez und 1 nM bei oi2A-adrRez), 0.25 nM 3H-Prazosin (aiAc-adrRez; 2.6 - 3.3 TBq/mmol, PerkinElmer), 0.25 nM 3H-Rauwolscine (oi2B-adrRez, 2.6 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer) 60 Minuten lang mit 5 - 20 μg Zellmembranen in Bindungspuffer (Testgesamtvolumen 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei 30°C in 96-Loch Filterplatten (FC/B Glasfaser, Multiscreen Millipore) inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation durch Absaugen der nichtgebundenen Radioaktivität, werden die Platten mit Bindungspuffer gewaschen und anschließend bei 40°C 1 Stunde lang getrocknet. Danach wird Flüssigkeitsszintillator (Ultima Gold, PerkinElmer) hinzugefügt und die auf den Platten verblieben Radioaktivität in Flüssigkeitsszintillationszähler (Microbeta, Wallac) gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1-10 μΜ WB-4101 (oi2c-adrRez und oi2A-adrRez), Prazosin (oi2B-adrRez und aiAc-adrRez) (alle von Sigma) definiert und beträgt in der Regel <25 der gebundenen Gesamtradioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50 und Dissoziationskonstante Κ;) werden mittels des Programms GraphPad Prism Version 4.0 bestimmt.
B-2) In vivo Assays
B-2a) Relaxationsmessung an isolierten Schwanzarterien der Ratte
Männliche Wistar Ratten (200-250 g) werden mit Kohlendioxid euthanisiert. Die Schwanzarterie wird präpariert und im Krebs-Henseleit Puffer bei 4°C 17 h inkubiert (Zusammensetzung in mmol/1: NaCl 112, KCl 5.9, CaCl2 2.0 MgCl2 1.2, NaH2P04 1.2, NaHC03 25, Glucose 11.5). Die Arterie wird in 2 mm lange Ringe geschnitten, in ein Organbad gefüllt mit 5 ml Krebs-Henseleit Puffer übertragen und an einen Draht-Myograph (DMT, Dänemark) angeschlossen. Der Puffer wird auf 27°C gewärmt und mit 95% O2, 5% CO2 begast. Vor jedem Experiment wird die Ansprechbarkeit des Präparates durch Zugabe von Kaliumhaitiger Krebs-Henseleit Lösung (50 mmol/1 KCl) überprüft. Nach einer 60-minütiger Äquilibrierungsphase wird mit 30 nmol/1 UK 14.304 eine Kontraktion der Gefäßringe induziert. Anschließend wird die Testsubstanz in ansteigender Konzentration kumulativ hinzugefügt. Die Relaxation wird als Reduktion der von UK 14.304-induzierter Kontraktion dargestellt. B-2b) Hämodynamik CHF Ratte
Männliche alte Wistar, ZDF/Crl-Lepr fa/fa, SHR-SP oder Sprague Dawley Ratten (Charles River; 250 - 300 g) werden mit 5% Isolluran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert und anschließend künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/Min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver endexspiratorische Druck: 1 cm H2O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg KGW; FIO2: 0.5; 2% Isolluran). Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38 °C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg s.c. Temgesic gegeben. Für die hämodynamische Messung werden die Ratten tracheotomiert und künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/Min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver endexspiratorische Druck: 1 cm H2O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg KGW; FIO2: 0.5). Die Narkose wird durch Isofluran-Inhalationsnarkose aufrechterhalten. Der linksventrikuläre Druck wird über die linke A. carotis mittels eines Millar-Microtip-Katheters (Miliar SPR-320 2F) ermittelt. Als abgeleitete Parameter werden der systolische linksventrikuläre Druck (sLVP), der enddiastolische Ventrikeldruck (LVEDP), die Kontraktilität (+dPdt) und die Relaxationskraft (-dPdt) bestimmt. Im Anschluss an die Hämodynamik wird das Herz entnommen und das Verhältnis rechter zu linker Ventrikel inclusive Septum bestimmt. Weiterhin werden Plasmaproben zur Bestimmung von Plasmabiomarkern und Plasmasubstanzspiegeln gewonnen.
B-2c) Messung von Blutfluss und Blutdruck in Ratten
250 - 350 g schwere Wistar Ratten (Hsd Cpb:Wu) bzw. 330 - 520 g schwere ZDF Ratten (ZDF/Crl-Lepr fa/fa) wurden mittels 2.5% Isofluran im Sauerstoff - Lachgasgemisch (40:60) narkotisiert. Zur Bestimmung des Blutflusses in der A. carotis, A. femoralis wurde die narkotisierte Ratte in Rückenlage gebracht und anschließend die linkseitige A. carotis und rechtsseitige A. femoralis vorsichtig freipräpariert. Der Blutfluss wurde durch das Anbringen von Flusssonden (Transonic Flowprobe) an den Gefäßen gemessen. Durch das Einbringen eines PE50-Arterien-Katheter in die linksseitige A. femoralis wurde der Blutdruck und die Herzrate (Transducer Ref. 5203660: Fa.Braun CH) bestimmt. Die Substanzgabe erfolgte als Bolus bzw. Dauerinfusion über einen Venen-Katheder in der linksseitigen V. femoralis.
Nach der Präparation der Tiere wurde ein 5 min Basislinien-Intervall abgewartet. Anschliessend startete die Infusion des AR alpha2C Rezeptor Antagonisten. Im steady State (32 min nach Start des Versuches) wurde der Femoralfluss in Relation (% Unterschied) zum Ausgangsfluss bestimmt.
Die Verbindung von Beispiel 8 zeigte eine dosisabhängige Steigerung des Femoralflusses in diabetischen ZDF fa/fa Tieren in den Dosen von 0,1, 0,3 und 1 g/kg. In der Wistar Ratte wurde bis zu einer Dosis von ^g/kg/min kein Anstieg des Femoralflusses beobachtet. Zeitgleich wurden keine Veränderungen auf Blutdruck und Herzfrequenz gemessen. Placebo: 10%Ethanol/40%PEG400/50%NaCl. Die Daten (Mittelwert) sind in Tabelle 2 dargestellt: Tabelle 2:
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B-2d) Prüfung von durchblutungsfördernden Substanzen (Hämodynamik)
Zur Erzeugung einer Minderperfusion wird bei Ratten (z.B. ZDF/Crl-Lepr fa/fa) in Narkose (z.B. Inhalationsnarkose Isofluran, Enfluran) unter sterilen Bedingungen die rechte A. iliaca externa ligiert. Je nach Kollateralisierungsgrad der Tiere muss zur Erzeugung einer Minderperfusion zusätzlich noch die A. femoralis ligiert werden. Im Anschluss an die Operation oder auch präventiv werden die Versuchstiere oral, intragastral (Magensonde, Futter- oder Trinkwasseraufnahme), intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, inhalativ oder subcutan mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Prüfsubstanzen werden für bis zu 50 Wochen einmal oder mehrfach enteral oder parenteral täglich appliziert oder es erfolgt eine Dauerapplikation über subkutan implantierte osmotische Minipumpen (z.B. Alzet Pumpen). Die Mikroperiusion und Temperatur der unteren Extremitäten werden während dem Versuch dokumentiert. Dabei wird den Ratten unter Narkose eine temperatursensitive Laserdopplersonde (Periflux) auf die Pfoten geklebt und somit Microperfusion und Hauttemperatur gemessen. Je nach Versuchsplan werden Proben wie Blut (Interimsdiagnostik) und sonstige Körperflüssigkeiten, Urin oder Organe entnommen, um in vitro weitere Untersuchungen durchzuführen oder es wird zur Dokumentation der Hämodynamik über einen Katheter in der A. carotis Blutdruck und Herzfrequenz gemessen. Am Ende des Experiments werden die Tiere schmerzlos getötet.
B-2e) Prüfung von durchblutungsfördernden Substanzen (Mikrozirkulation)
Bei diabetischen (ZDFfa/fa) und gesunden Ratten (Wistar) wurde unter anaesthesierten Bedingungen (Isoflurannarkose) an der Fußsohle zur Messung der cutanen Mikrozirkulation eine Laserdopplersonde angebracht. Die Versuchstiere wurden einmalig oral mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Mikroperiusion und Temperatur der unteren Extremitäten wurden während des Versuchs fortlaufend dokumentiert. Dabei wurde den Tieren eine temperatursensitive Laserdopplersonde (Periflux, 02C) auf die Pfoten geklebt und hierüber Mikroperiusion und Hauttemperatur gemessen. Die Messwerte der Mikrozirkulation 30min nach der oralen Gabe der Prüfsubstanz wurden an beiden Pfoten gemessen. Aus diesen Daten wurden Mittelwerte gebildet und mit Placebo behandelten Tieren verglichen. Dargestellt sind die minimal effektiven Dosen (MED), bei denen die Prüfsubstanzen eine signifikante Verbesserung der Mikrozirkulation gegen Placebo (Vehikel = 10 EtOH+30 PEG400+60 Wasser für Injektionszwecke; 1 ml/kg) gezeigt haben und der Faktor, um den die Mikrozirkulation im Vergleich zu Placebo bei dieser Dosis erhöht ist. Zusätzlich ist auch die MED für die signifikante Erhöhung der Hauttemperatur angegeben (ttest).
Mikrozirkulationsdaten zu Adrenorezeptor 012c Rezeptor Antagonist der Verbindung von Beispiel 8 und zu der Vergleichssubstanz ORM 12741, ein AR a2c Rezeptor Antagonist der Fa. Orion sind in Tabelle 3 gezeigt:
Tabelle 3:
Figure imgf000166_0001
B-2f) Prüfung von durchblutungsfördernden Substanzen (Motorische Funktion) im
Laufradversuch
Zur Bestimmung der motorischen Funktion wird das Laufverhalten von Mäusen (z.B. eNOS knock out Mäuse, Wildtyp Mäuse C-57 B16 oder ApoE knock out Mäuse) in Laufrädern untersucht. Um die Mäuse an die freiwillige Benutzung des Laufrades zu gewöhnen, werden 4-5 Wochen vor Beginn des Versuches die Tiere in Käfigen mit Laufrad vereinzelt und trainiert. 2 Wochen vor Start des Experimentes werden die Bewegungen der Mäuse im Laufrad durch eine Photozelle mittels Computer aufgezeichnet und verschiedene Laufparameter wie z.B. die tägliche Laufstrecke, die zurückgelegten Einzelstrecken, aber auch Ihre zeitliche Verteilung über den Tag bestimmt. Die Tiere werden nach ihrem natürlichen Laufverhalten in Gruppen (8-12 Tiere) randomisiert (Kontrollgruppe, Sham Gruppe und ein bis mehrere Substanzgruppen). Nach der 2-wöchigen Einlaufphase wird zur Erzeugung einer Minderperfusion in den Hinterläufen unter Narkose unter sterilen Bedingungen (z.B. Inhalationsnarkose mit Isofluran) beidseitig die A. femoralis ligiert. Im Anschluss an die Operation oder auch präventiv werden die Versuchstiere oral, intragastral (Magensonde, Futter- oder Trinkwasseraufnahme), intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, inhalativ oder subcutan mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Prüfsubstanzen werden für bis zu 5 Wochen einmal oder mehrfach enteral oder parenteral täglich appliziert oder es erfolgt eine Dauerapplikation über subkutan implantierte osmotische Minipumpen. Das Laufverhalten der Tiere wird über mehrere Wochen nach der Operation beobachtet und aufgezeichnet. Am Ende des Experiments werden die Tiere schmerzlos getötet. Je nach Versuchsplan werden Proben wie Blut und sonstige Körperflüssigkeiten oder Organe entnommen, um in vitro weitere Untersuchungen durchzuführen (S. Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens (Taschenbuch), Verlag: VVB Laufersweiler Verlag (März 2006), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078). B-2g) Prüfung von durchblutungsfördernden Substanzen (Verschlussdruckmessung)
Zur Erzeugung einer Minderperfusion wird bei Ratten (z.B. ZDF Ratten) in Narkose (z.B. Inhalationsnarkose Isofluran) unter sterilen Bedingungen die rechte A. iliaca externa ligiert. Je nach Kollateralisierungsgrad der Tiere muß zur Erzeugung einer Minderperfusion zusätzlich noch die A. femoralis ligiert werden. Im Anschluss an die Operation oder auch präventiv werden die Versuchstiere oral, intragastral (Magensonde, Futter- oder Trinkwasseraufnahme), intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, inhalativ oder subcutan mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Prüfsubstanzen werden für bis zu 5 Wochen einmal oder mehrfach enteral oder parenteral täglich appliziert oder es erfolgt eine Dauerapplikation über subkutan implantierte osmotische Minipumpen (z.B. Alzet Pumpen). Die Verschlussdrücke der Tiere werden vor der Operation (anschließende Randomisierung) und einmal wöchentlich für einen Zeitraum von bis zu 2 Monaten nach der Operation gemessen. Dabei wird den Ratten unter Narkose eine aufblasbare Manschette um die Hinterläufe gelegt und eine temperierbare Laserdopplersonde (Periflux) auf die Pfoten geklebt. Die Manschetten werden aufgepumpt bis von den Laserdopplersonden kein Blutfluss mehr gemessen wird. Anschließend wird der Druck der Manschetten kontinuierlich graduiert abgelassen und der Druck bestimmt, bei dem wieder Blutfluss detektiert wird. Je nach Versuchsplan werden Proben wie Blut (Interimsdiagnostik) und sonstige Körperflüssigkeiten oder Organe entnommen, um in vitro weitere Untersuchungen durchzuführen. Am Ende des Experiments werden die Tiere schmerzlos getötet (S. Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens (Taschenbuch), Verlag: VVB Laufersweiler Verlag (März 2006), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078.)
B-2h) Prüfung von die Wundheilung beeinflussenden Substanzen (Ulcermodell)
Zur Induktion einer oberflächlichen Wunde werden diabetische Mäuse (db/db, i.e. BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb /J mice) durch Isofluran narkotisiert. Auf einem enthaarten, desinfizierten Hautareal aus der linken Flanke wird eine durchgehende Läsion (10 mm x 10 mm) gesetzt. Die Tiere werden anschließend auf die unterschiedlichen Versuchsgruppen randomisiert. In allen Gruppen werden die Wunden mit Verbänden (Systagenix Wound Management, UK) verschlossen. Die Tiere werden täglich (ab Tag 1 nach der Wundsetzung) mittels Gavage (200μ1, Vehikel = 10 EtOH+30 PEG400+60 Wasser für Injektionszwecke) mit den Substanzen in den angegebenen Dosierungen behandelt. An den Tagen 4, 8, 12, 16 und 20 werden die Tiere anaesthesiert, die Verbände entfernt und die Wundgröße wird mittels Digitalfotos gemessen. Die Aufnahmen werden mittels automatisierten, kalibrierten planimetrischen Verfahren ausgewertet.
Die Ergebnisse werden dargestellt als verbleibende Wundgrößen über den Versuchsverlauf. Dazu werden alle Einzelwerte prozentual auf das individualisierte Tier am Tag der Wundsetzung bezogen.
B-2i) Prüfung auf die Nierenfunktion beeinflussende Substanzen
Bei Tieren mit akuter und oder krankheitsbedingter Nierenschädigung (z.B. STZ Ratte, ZDF Ratte, ZDF Ratte mit DOCA Implantat, UUO Nierenschädigungsmodell, Glomerulonephritismodell, Diabetes, Atherosklerose) wird in regelmäßigen Abtsänden vor bzw. unter Dauerbehandlung mit den Prüfsubstanzen eine Diurese durchgeführt. Die Versuchstiere werden oral, intragastral (Magensonde, Futter- oder Trinkwasseraufnahme), intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, inhalativ oder subcutan mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Prüfsubstanzen werden einmal oder mehrfach enteral oder parenteral täglich appliziert oder es erfolgt eine Dauerapplikation über subkutan implantierte osmotische Minipumpen (z.B. Alzet Pumpen). Die Plasma- und Urinparameter werden während der gesamten Versuchsdauer bestimmt.
B-2J) Hämodynamik im narkotisierten Hund
Es werden 25-35 kg schwere gesunde oder herzinsuffiziente Mongrel® Hunde (Marshall BioResources, Marshall Farms Inc; Clyde NY; USA) beiderlei Geschlechts verwendet. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v. Gabe von 25 mg/kg Natrium Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuronium Chlorid (Alloferin®) und während des Experimentes aufrechterhalten mittels einer Dauerinfusion aus 0.04 mg/kg*h Fentanyl (Fentanyl®), 0.25 mg/kg*h Droperidol (Dihydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuronium Chloride (Alloferin®). Nach der Intubation werden die Tiere über die Beatmungsmaschine mit konstanten Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO2 Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdruckes implantiert. Ein 2-lumiger Swan-Ganz® Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonalarteriellen Druckes, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendruckes). Mittels Temperaturfühler an der Spitze des Katheters wird der kontinuierliche Cardiac Output (CCO) bestimmt. Der Blutfluss wird an unterschiedlichen Gefäßbetten wie z.B. der Koronararterie, der A. Carotis oder der Femoralarterie durch das Anbringen von Flusssonden (Transonic Flowprobe) an den jeweiligen Gefäßen gemessen. Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon das dP/dt als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis oder intraduodenal als kumulative Dosis-Wirkungskurve (Bolus oder Dauerinfusion) appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern / Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet. Zur Induktion von Herzinsuffizienz wird den Hunden unter sterilen Bedingungen ein Schrittmacher implantiert. Nach Induktion der Narkose mittels Pentobarbital-Na (15 to 30 mg kg"1 i.v.) gefolgt von einer Intubation und anschliessender Ventilation (room air; Sulla 808, Dräger®, Germany) wird die Narkose durch kontinuierliche Infusion von Pentobarbital (1-5 mg kg"1 h"1) und Fentanyl (10-40 μg kg"1 h"1) aufrechterhalten. Ein Schrittmacherkabel (Setrox S60®, Biotronik, Germany) wird implantiert über eine Insertion der linken Vena Jugularis und im rechten Ventrikel plaziert. Das Kabel wird mit dem Schrittmacher (Logos®, Biotronik, Germany) verbunden, der in einer kleinen subkutanen Tasche zwischen den Schulterblättern positioniert wird. Erst 7 Tage nach dem Eingriff wird das ventrikuläre Pacing zur Erzielung einer Herzinsuffiziens bei einer Frequenz von 220 Schlägen/rninüber einen Zeitraum von 10-28 Tagen gestartet.
B-2k) Bestimmung der antidepressiven Wirkung im Rat-forced-swimming-test
Ratten, die in einem engen Raum, aus dem es kein Entkommen gibt, gezwungen werden zu schwimmen, adaptieren sich nach einer ersten Phase gesteigerter Aktivität, indem sie eine charakteristische unbewegliche Haltung einnehmen, und nur noch absolut notwendige Bewegungen ausüben, um den Kopf über Wasser zu halten. Diese Immobilität kann durch eine Reihe klinisch aktiver Antidepressiva reduziert werden (z.B. Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sei. 2002; 23:238-245). Die hier verwendete Methode basiert auf dem Protokoll von Porsolt et al. (Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978; 47:379-91 ; und Porsolt RD, Brossard G, Hautbois C, Roux S. Rodent models of depression: forced swimming and tail Suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001; Chapter 8:Unit 8.10A, 1-10) und De Vry et al. (De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with Imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999; 9:461-468). In 2 Sitzungen (Training und Test) mit einem Abstand von 24 h werden die Ratten in einem Wasser gefüllten engen Zylinder, aus dem sie nicht entkommen können, gezwungen, zu schwimmen. Die Trainingssitzung (15 min Dauer) wird vor der Substanzbehandlung durchgeführt ohne Aufzeichnung des Verhaltens, um die Ratten an die 5 minütige Testsitzung 24 h später zu gewöhnen. Während beider Sitzungen werden die Ratten einzeln in die wassergefüllten Zylinder gesetzt, die optisch voneinender getrennt sind. Nach der Sitzung werden die Ratten aus dem Wasser genommen und getrocknet. Die Ratten werden mit der Testsubstanz oder der Vehikel Lösung ungefähr 24, 5 und 1 h vor der Testsitzung behandelt, die erste Applikation wird unverzüglich nach der Trainingssitzung verabreicht. 3 Substanz Applikationen vor der Testsitzung führen zu stabileren pharmakologischen Ergebnissen als eine einzelne Applikation. Die Testsitzungen werden mittels einer Videoüberwachungskamera elektronisch aufgezeichnet und mittels Computer nach Speicherung off-line analysiert.Die Analyse des Verhaltens wird bei jedem Tier von 3-4 unabhängigen Beobachtern durchgeführt, die die Gesamtzeit der Immobilität in Sekunden während der 5 minütigen Testsitzung scoren.
Passives Verhalten oder Immobilität sind definiert als eine Ratte, die in aufrechter Position im Wasser treibt und dabei nur kleine Bewegungen ausübt, um den Kopf über Wasser zu halten oder Ihren Körper in einer ausbalanzierten stabilen Position zu halten. Im Gegensatz dazu ist aktives Verhalten gekennzeichnet durch aktive Schwimmbewegungen, z.B. heftige Bewegeungen der Vorder oder Hinterbeine und/oder des Schwanzes, klettern oder tauchen. Die Dauer der festgestellten Immobilität durch die Untersucher wird pro Tier und Behandlungsgruppe gemittelt. Unterschiede in der Dauer der Immobilität zwischen den Gruppen werden statistisch mittels ANOVA oder eines geeigneten nicht-parametrischen Test mit p <0,05 als Signifikanzlevel untersucht.
B-21) Radiotelemetrische Messung von Blutdruck und Herzfrequenz an wachen Ratten
Für die im Folgenden beschriebenen Messungen an wachen Ratten wurde ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma Data Sciences International DSI, USA, eingesetzt. Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: (1) Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter), (2) Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) mit einem (3) Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck, Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Die Untersuchungen wurden an ausgewachsenen weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von > 200 g durchgeführt. Die Versuchstiere wurden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon®- Käfigen Typ III gehalten. Sie hatten freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Der Tag/Nacht- Rhythmus im Versuchslabor wurde durch Wechsel der Raumbeleuchtung eingestellt.
Senderimplantation:
Die eingesetzten Telemetriesender (PA-C40, DSI) wurden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert.
Zur Implantation wurden die nüchternen Tiere mit Isofluran (IsoFlo®, Abbott, Einleitung 5%, Erhaltung 2%) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wurde der flüssigkeitsgefüllte Messkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBond™, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wurde intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde schichtweise verschlossen. Postoperativ wurde zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum (Ursocyclin® 10%, 60 mg/kg s.c, 0.06 ml/100 g Körpergewicht, Serumwerk Bernburg AG, Deutschland) sowie ein Analgetikum (Rimadyl®, 4 mg/kg s.c, Pfizer, Deutschland) verabreicht.
Substanzen und Lösungen:
Wenn nicht anders beschrieben, wurden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 2 ml/kg Körpergewicht wurden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst. Eine Lösungsmittelbehandelte Gruppe von Tieren (Placebo/Vehikel = Diethylenglycol monoethylether, Transcutol®, 2ml/kg p.o.) wurde als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf:
Die Telemetrie-Messeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert.
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten war jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (RPC-1 Receiver, DSI). Die implantierten Sender waren über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar und wurden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale wurden durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet.
Im Standardablauf wurden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: (1) systolischer Blutdruck (SBP), (2) diastolischer Blutdruck (DBP), (3) arterieller Mitteldruck (MAP), (4) Herzfrequenz (HR) und (5) Aktivität (ACT). Diese Parameter wurden im Anschluss an die Applikation über 24 Stunden gemessen.
Die Messwerterfassung wurde rechnergesteuert in 5 Minuten-Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten wurden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1, DSI) korrigiert. Auswertung:
Nach Versuchsende wurden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (Dataquest™ A.R.T. 4.1 Analysis) sortiert. Als Leerwert wurde der Mittelwert des Vorlaufs (d.h. vor Substanzapplikation) genommen (4 Absolutwerte) und dieser mit dem Absolutwert der Messung verglichen, woraus sich die % Abweichung ergab. Die Daten wurden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet ( 15 Minuten-Mittelwert) .
Literatur:
K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Müssig, G. Ertl und B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405, 2000. Ergebnisse:
Die Ergebnisse sind für die Verbdinung von Beispiel 8 im Vergleich zu einem Adrenorezeptor Cfec Rezeptor Antagonist von Orion (ORM-12741), der zur Therapie der Alzheimer' sehen Erkrankung und des Raynaud Syndroms getestet wurde, in den Abbildungen 1 bis 4 dargestellt. Beispiel-Nr. 8 zeigte mit 5 und 15 mg/kg einen geringen transienten Anstieg der Herzfrequenz ohne Effekte auf den Blutdruck. Im Gegensatz dazu zeigte die Vergleichssubstanz ORM-12741, ein AR a2c Rezeptor Antagonist der Fa. Orion, bei 10mg/kg einen zusätzlichen Blutdruckabfall.
Erklärung der Abbildungen: Fig. 1 : B-21) Herzfrequenz in % Abweichung gegen die Zeit [h] nach Substanzapplikation; Beispiel 8
Fig. 2: B-21) Mittlerer arterieller Blutdruck in % Abweichung gegen die Zeit [h] nach Substanzapplikation; Beispiel 8
Fig. 3: B-21) Herzfrequenz in % Abweichung gegen die Zeit [h] nach Substanzapplikation; Vergleichsbeispiel ORM 12741 Fig. 4: B-21) Mittlerer arterieller Blutdruck in % Abweichung gegen die Zeit [h] nach Substanzapplikation; Vergleichsbeispiel ORM12741
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke .
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μιη) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000174_0001
für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-C6-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Oxetanyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -(CR6R7)-R8 und -CONR9R10, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy und 3-Ci-C4-Alkyl, und wobei
R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl steht,
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring oder Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Phenoxy, Oxetanyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und -CH2NR13R14, wobei Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Ci-C4-Alkyl und 3- OH, und wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4- Alkyl, und
R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methylsulfonyl und Formyl,
R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Heteroaryl substituiert sein kann durch Ci-C4-Alkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C6-Alkyl ist, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Phenyl, Oxetanyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin dieses Phenyl und Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit
1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und C1-C4- Alkyl worin dieses Oxetanyl seinerseits substituiert sein kann mit mit ein oder
2 Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Ci-C4- Alkyl und 3 -Hydroxy
R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinyl-Ring, bilden, wobei der Piperidinyl-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy und C1-C4- Alkoxy,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C6 Cycloalkyl-Ci-C3 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkoxy, Trifluormethoxy-Ci- C4-Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und -OCONRuR12, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkoxy, C3-C6 Cycloalkoxy, Trifluormethoxy und Phenoxy, worin dieses Phenoxy seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, und wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und C3-C6- Cycloalkyl, worin dieses Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkoxy, und C3-C6-Cycloalkyl,
R11 für Ci-C4-Alkyl oder C3-C6 Cycloalkyl steht,
R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff atom an das sie gebunden sind einen Pyrrolidinyl-Ring bilden,
R5 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 2, in welcher für eine Einfachbindung steht, für C3-C4-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Oxetanyl, Oxazolyl, -(CR6R7)-R8 oder - CONR9R10 steht, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy und 3-Ci-C3-Alkyl, und wobei
R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen
Cyclopropyl-Ring oder Cyclobutyl-Ring bilden,
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, C1-C3- Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, Phenoxy, Oxetanyl, Pyrazolyl und -CH2NR13R14, wobei Phenoxy und Pyrazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C2-Alkyl und Ci-C2-Alkoxy, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Ci-C2-Alkyl, und wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C2- Alkyl, und R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methylsulfonyl und Formyl,
R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl und Oxazolyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C4-Alkyl ist, C1-C2 Alkoxy, C1-C2 Haloalkyl, C3-C4 Cycloalkyl, Phenyl, Oxetanyl, Oxazolyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin dieses Phenyl und Pyridyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Methyl, worin dieses Oxetanyl seinerseits substituiert sein kann mit 3-Methyl und worin dieses Oxazolyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Methyl- Substituenten,
R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C3-Alkyl,
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Chlor,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy und Ci- C2-Alkoxy,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-C2-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C3-C4- Cycloalkyl, C3-C4-Cycloalkyl-Ci-C3-Alkoxy, C3-C4-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy-Ci- C2- Alkoxy, Oxadiazol, Triazol und Pyrrolidin- 1 -carboxylat, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkoxy, C3-C4-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy und Phenoxy, worin dieses Phenoxy seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Chlor, und wobei Oxadiazol oder Triazol substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C2-Alkyl, und C3- C4-Cycloalkyl, worin dieses Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkoxy und C3-C4-Cycloalkyl,
R5 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. 3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher für eine Einfachbindung steht, R1 für C3-C4- Alkyl, Oxetanyl, -(CR6R7)-R8 oder -CONR9R10 steht, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy und 3-Methyl, und wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl,
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl, oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen
Cyclobutyl-Ring bilden, R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Methoxy,
Oxetanyl, und -CH2NR13R14, wobei Oxetanyl substituiert sein kann mit einem 3-Methyl Substituenten, und wobei
R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl, und
R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methylsulfonyl und Formyl,
R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und Oxazolyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, mit der Proviso, dass Alkyl C2-C6-Alkyl ist, Phenyl und Pyridyl, worin dieses Phenyl und Pyridyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Triiluormethyl, und wobei Oxazolyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Methyl-Substituenten, R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl, R2 für Wasserstoff steht,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Chlor,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Ethoxycarbonyl, Cyclopropyl, C3-C4-Cycloalkyl-Ci-C2-Alkoxy, Oxadiazolyl und Triazolyl, wobei Methyl oder Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, C3-C4-Cycloalkoxy und Trifluormethoxy, und wobei Oxadiazolyl oder Triazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Methyl- Substituenten, worin dieses Methyl seienrseits substituiert sein kann mit C3-C4-Cycloalkyl,
R5 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und von deren Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten, oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000181_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
X1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, und Hydroxy, mit Verbindungen der Formel (
Figure imgf000181_0002
in welcher
, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[B] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000181_0003
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
X1 für Hydroxy steht, mit 4-Piperidinon in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000182_0001
in welcher
R1 , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden oder
oder
[C] Verbindungen der Forme
Figure imgf000182_0002
in welcher
R1 , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000182_0003
in welcher
, R4 und R^ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[D] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000182_0004
in welcher
R\ R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und X2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bevorzugt Brom, und Trifluormethansulfonat, mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000183_0001
in welcher
, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart einer Kohlenmonoxidquelle und eines Katalysators zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[E] Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000183_0002
in welcher
R2, R3, R4und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
10
N
H (VIII),
in welcher
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Dehydratisierungsniittels zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000183_0003
in welcher , R2, R3, R4, R5, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden oder
[F] Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000184_0001
in welcher
, R2, R3, R4und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in einer ersten Stufe mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid und in einer zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (VIII)
N (VIII),
H
in welcher
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, zu Verbindungen der Formel (Ia) umgesetzt werden oder [G] Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000184_0002
in welcher
R\ R2, R3 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000185_0001
in welcher
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, zu Verbindungen der Formel (Ib)
Figure imgf000185_0002
in welcher
R1, R2, R3, R5, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden oder
[H] Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000185_0003
in welcher
R1, R2, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (XI)
O N— R1 1 (XI), in welcher
R11 die oben angegebene Bedeutung aufweist, zu Verbindungen der Formel (Ic)
Figure imgf000186_0001
in welcher
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden oder
[I] Verbindungen der Formel (XII)
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000186_0002
in welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000186_0003
in welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden,
oder
[J] Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000187_0001
in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000187_0002
in welcher R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden.
Verfahren zur Herstellung von 3-(Cyclopropyloxy)piperidin, wobei in einem ersten Schritt 3- Hydroxypyridin mit Cyclopropylbromid in Gegenwart einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird zu 3-(Cyclopropyloxy)pyridinhydrochlorid und das 3- (Cyclopropyloxy)pyridinhydrochlorid in einem zweiten Schritt in Anwesenheit von Wasserstoff und einem Katalysator zu 3-(Cyclopropyloxy)piperidinhydrochlorid umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von 3-[(Trifluormethoxy)methyl]piperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, wobei (Piperidin-3yl)methanol, das eine Aminoschutzgruppe trägt in einem inerten Lösungsmittel mit Kohlenstoffdisulfid und Iodmethan in Anwesenheit von Natriumhydrid in einem ersten Schritt zu S-methyl 0-(Piperidin-3-ylmethyl)carbonodithioate, das eine Aminoschutzgruppe trägt, umgesetzt wird und dieses in einem zweiten Schritt mit Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex in einem inerten Lösungsmittel zu 3- [(Trifluormethoxy)methyl]piperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von 3-[(Cyclopropyloxy)methyl]piperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, wobei in einem ersten Reaktionsschritt Hydroxymethylpiperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, in Anwesenheit eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel mit Ethylvinylether zu Vinyloxymethylpiperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, umgesetzt wird und dieses in einem zweiten Schritt in einem inerten Lösungsmittel mit Diethylzink und mit Diiodmethan zu 3-[(Cyclopropyloxy)methyl]piperidin, das eine Aminoschutzgruppe trägt, umgesetzt wird.
8. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
9. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid- Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organischen Nitraten und NO- Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium-
Sensitizern, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 11 bis 13 definiert.
15. Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
PCT/EP2014/077863 2013-12-19 2014-12-16 Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten WO2015091415A1 (de)

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