NO322044B1 - Piperidinderivater som er anvendbare som CCR5-antagonister og farmasoytisk preparat. - Google Patents

Piperidinderivater som er anvendbare som CCR5-antagonister og farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO322044B1
NO322044B1 NO20015365A NO20015365A NO322044B1 NO 322044 B1 NO322044 B1 NO 322044B1 NO 20015365 A NO20015365 A NO 20015365A NO 20015365 A NO20015365 A NO 20015365A NO 322044 B1 NO322044 B1 NO 322044B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
NO20015365A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015365D0 (no
NO20015365L (no
Inventor
Bernard R Neustadt
Brian A Mckittrick
Stuart W Mccombie
John W Clader
Jayaram R Tagat
Susan F Vice
Hubert B Josien
Bahige M Baroudy
Michael W Miller
Anandan Palani
Ruo Steensma
Mark A Laughlin
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO20015365D0 publication Critical patent/NO20015365D0/no
Publication of NO20015365L publication Critical patent/NO20015365L/no
Publication of NO322044B1 publication Critical patent/NO322044B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Bakgrunn
Den foreliggende oppfinnelse angår piperidinderivater som er anvendbare som selektive CCR5-antagonister, og farmasøyt-iske blandinger som inneholder forbindelsene. Oppfinnelsen angår også anvendelsen av en kombinasjon av en CCR5-antagonist ifølge oppfinnelsen og ett eller flere antivirus- eller andre midler som er anvendbare ved behandling av humant immunsviktvirus
(HIV). Oppfinnelsen angår videre anvendelse av en CCR5-anta-gonist ifølge oppfinnelsen, alene eller i kombinasjon med et annet middel, ved behandling av avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom ("graft v. host disease"), artritt, reumatisk artritt, betennelse i tarmsystemet, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergier eller multippel sklerose.
Den globale helsekrise forårsaket av HIV som er det middel som forårsaker erholdt immunsviktsyndrom (AIDS), er udis-kutabel, og selv om nylige fremskritt innen medisinbehandling har hatt suksess hva gjelder å forsinke utviklingen av AIDS, foreligger det fremdeles et behov for å finne en sikrere, mer effektiv og mindre kostbar måte å kontrollere viruset på.
Det er blitt rapportert at CCR5-genet spiller en rolle for motstanden mot HIV-infeksjon. HIV-infeksjon begynner med at viruset fester seg til en målcellemembran ved samvirkning med cellereseptoren CD4 og et sekundært kjemokint koreseptormolekyl og utvikler seg ved kopiering og spredning av infiserte celler via blodet og annet vev. Det finnes forskjellige kjemokinreseptorer, men for makrofag-tropisk HIV som antas å være den hovedsakelige patogene stamme som kopieres in vivo i de tidlige stadier av infeksjonen, er den hovedsakelige kjemokine reseptor som er nødvendig for at HIV skal komme inn i cellen, CCR5. Innvirkning på. samvirkningen mellom virusreseptoren CCR5 og HIV kan derfor blokkere HIV fra å komme inn i cellen. Den foreliggende oppfinnelse angår små molekyler som er CCR5-antagonister.
CCR5-reseptorer er blitt rapportert å formidle celle-overføring ved betennelsessykdommer, så som artritt, reumatisk artritt, atopisk dermatitt, psoriasis, astma og allergier, og inhibitorer for slike reseptorer forventes å være nyttige ved behandling av slike sykdommer, og ved behandlingen av andre betennelsessykdommer eller -tilstander, så som tarmbetennelsessykdom, multippel sklerose, avvisning av transplanterte, faste organer og vantrivselssykdom ("graft v. host disease").
Beslektede piperidinderivater som er muskarine antagonister som er nyttige ved behandling av erkjennelsesfor-styrrelser, så som Alzheimers sykdom, er redegjort for i US patentskrifter 5 883 096, 6 037 352, 5 889 006, 5 952 349 og 5 977 138.
A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemo-therapy, 9:187-203 (1998) beskriver løpende kliniske behand-linger av HIV-1-infeksjoner hos mennesker, innbefattende i det minste trippelmedisinkombinasjoner eller såkalt høyaktiv anti-retrovirusterapi ("HAART"). HAART innbefatter forskjellige kombinasjoner av nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer ("NRTI"), ikke-nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer ("NNRTI") og HIV-proteaseinhibitorer ("PI"). Hos mottakelige medisinrene pasienter er HAART effektiv -for å redusere dødelig-het og utvikling av HIV-1 til AIDS. Imidlertid fjerner disse flermedisinbehandlinger ikke HIV-1, og en langvarig behandling fører som regel til flermedisinmotstand. Utvikling av nye medisinbehandlinger for å oppnå bedre HIV-1-behandling er fremdeles en prioritert oppgave.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er representert ved strukturformelen
II
eller et farmasøytsk akseptabelt salt derav, hvori (1) X<a> er -C(R<13>)2-, -C (R13) (R19) -, Ra er R<6a->fenyl; R<1> er hydrogen eller C^-Cg-alkyl; R<2> er R7, R<8>, R<9-f>enyl;R7, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl; R7, R8, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl-N-oksid; R10, R1<I->substituert isoksazolyl; naftyl; eller
hvori 6-leddet heteroaryl er pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl;
R<3> er R<10->fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller tiazolyl;
R4 er hydrogen, C^-Cg-alkyl, fluor-C^-Cg-alkyl, syklopropylmetyl eller -CH2CH2-0- (C^-Cg) alkyl ;
R5 og R1<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) -alkyl ;
R<6a> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CF3 eller CF30-;
R<6> er H, -CF3 eller halogen;
R<7> og R<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (Ci-Cj alkyl, halogen, -NR<20>R<21>, -0H, -OCH3 og -O-acyl;
R<9> er R7, hydrogen, -CH2F, -CHF2, pyridyl, pyridyl-N-oksid, -N(R<20>)CONR<21>R<22> eller -SR<23>;
R<10> er (Ci-Cj alkyl eller R<12->fenyl;
R<12> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C^-Cg) alkyl og halogen;
R<13>, R<14>, R<15> og R1<6> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) alkyl ;
R<1>7 og R1<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^-Cg-alkyl, eller R<17> og R18 er sammen en C2-Cs-alkylengruppe og med karbonatomet til hvilket de er bundet danner en spiroring på 3 til 6 karbonatomer;
R<19> er Rs<->fenyl;
R<20>, R11 og R<aa> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og Ci-Ce-alkyl; og
R" er Ci-Cj-alkyl; eller
(2) :
X<*> er
R<*> er R<6b->fenyl;
R<sb> er CH3S02-; og
R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R", R<1>5, R1<6> og R<19> er som definert i (1) .
Foretrukne er forbindelser med formel 11(1) hvori X<a> er
-CHOR3, -C(R13) (R19) - eller -C(=NOR<4>)-.
Foretrukne er forbindelser med formel II hvori R<2> er R<7,> R<8>, R<9->fenyl;R7, R<8>, R9-pyridyl eller et N-oksid derav; eller R7, Rs, R<9->pyrimidyl.
Særlig foretrukken forbindelse er valgt fra gruppen bestående av
Spesielt foretrukken forbindelse av formel II er hvori X, R<6> og R<2> er som definert i tabellen:
En annen side ved oppfinnelsen er en farmasøytisk blanding for behandling av humant immunsviktvirus, avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom, artritt, reumatisk artritt, tarmbetennelsessykdom, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergier eller multippel sklerose, som er kjennetegnet ved at den omfatter en effektiv mengde av en CCR5-antagonist av formel II i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Også omfattet er et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse representert ved strukturformel II
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori (1) X<a> er -C(R<13>)2-, -C (R13) (R19) - , Ra er R<6a->fenyl; R<1> er hydrogen eller C1-C6-alkyl ; R<2> er R<7>, <R8,> R<9->fenyl;R7, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl; R<7>, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl-N-oksid; R<1>0,R1<1->substituert isoksazoyl; naftyl; eller
hvori 6-leddet heteroaryl er pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl;
R<3> er R<10->fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller tiazolyl;
R* er hydrogen, Ci-Cg-alkyl, fluor-C^-Cg-alkyl, syklopropylmetyl eller -CH2CH2-0- (C^-Cg) alkyl ;
Rs og R1<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) -alkyl;
R<6a> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CF3 eller CF30-;
R6 er H, -CF3 eller halogen;
R<7> og R<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C^Cg) alkyl, halogen, -NR20R21, -0H, -OCH3 og -O-acyl;
R<9> er R7, hydrogen, -CH2F, -CHF2, pyridyl, pyridyl-N-oksid, -N(R<20>)CONR21R<22> eller -SR<23>;
R<10> er (C^Cg) alkyl eller R<12->fenyl;
R1<2> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C^-Cg) alkyl og halogen;
R<13>, R<14>, R<15> og R1<6> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) alkyl ;
R<1>7 og R1<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^-Cg-alkyl, eller R17 og R18 er sammen en C2-C5-alkylengruppe og med karbonatomet til hvilket de er bundet danner en spiroring på 3 til 6 karbonatomer;
R<19> er R<6->fenyl;
R<20>, R<21> og R2<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C^-Cg-alkyl; og
R2<3> er Ci-Cg-alkyl; eller
(2) :
X<a> er
Ra er R<6b->fenyl;
R<6b> er CH3S02-; og
R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<14>, R15, R16 og R1<9> er som definert i (1), i kombinasjon med ett eller flere antivirale eller andre midler anvendbare ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ett eller flere antivirale midler er valgt fra gruppen bestående av nukleoside reversetranskriptaseinhibitorer, ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer og proteaseinhibitorer, og de andre midler anvendbare ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus er valgt fra gruppen bestående av hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Project No. 11607.
De nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer er valgt fra gruppen bestående av zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emtricitabin, beta-L-FD4, DAPD,(-)-beta-D-2,6-diamino-purindioksolan og lodenosin; de ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer er valgt fra gruppen bestående av nevirapin, delaviradin, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-diklor-fenyl)-tio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)metyl-IH-imidazol-2-ylmetyl-karbonat, (1-(etoksy-metyl)-5-(1-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(1H, 3H)-pyrimidindion), og ( + )-calanolid A og B; og proteaseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av saguinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 og AG-1549.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en CCR5-antagon-ist med formel I for fremstilling av en medisin for behandling av humant immunsviktvirus, avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom, artritt, reumatisk artritt, tarmbetennelsessykdom, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergier eller multippel sklerose, hvor CCR5-antagonisten er representert ved strukturformelen I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R er R<6->fenyl, R<6->pyridyl, R<6->tiofenyl eller R<6->naftyl; R<1> er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller C2-C6-alkenyl; R<2> er R<7>, R<8>, R<9->fenyl;R7, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl; R<7>, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl-N-oksid; R<1>0,R1<1->substituert 5-leddet heteroaryl; naftyl; fluorenyl; difenylmetylR<3> er R<6->fenyl, R<6->heteroaryl eller R<6->naftyl; R<4> er hydrogen, C^Cg-alkyl, fluor-C^Cg-alkyl, syklopropylmetyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2-0- (C^Cg) alkyl, -CH2C (0) -0- (Ci-Cg) - alkyl, -CH2C(0)NH2, -CH2C (0)-NH (Ci-Cg) alkyl eller -CH2C(0) -N( (C^Cg) alkyl) 2; R5 og R1<1> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) -alkyl ; R<6> er 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^Cg-alkyl, CVCg-alkoksy, -CF3, CF30-, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3S02-, R<14-> fenyl, R<14->benzyl, CH3C (=N0CH3) - , CH3C (=NOCH2CH3) - , -NH2, -NHC0CF3, -NHC0NH (Cx-C6-alkyl) , -NHCO (C^-C6-alkyl) , -NHS02 (Cx-C6-alkyl) , 5-leddet heteroaryl og hvori X er -0-, -NH- eller -N(CH3)-; R<7> og R<8> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C^-Cg) alkyl, halogen, -NR20R21, -0H, -CF3, -<0>CH3, -0-acyl og -0CF3;
R<9> er R<7>, hydrogen, fenyl, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2,
-CHO, -CH=N0R20, pyridyl, pyridyl-N-oksid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR21R22, -NHCONH (klor-(Ci-Cg) alkyl) , -NHC0NH((C3-C10) sykloalkyl (C^Cg) alkyl) , -NHCO (C^Cg) alkyl, -NHC0CF3, -NHS02N( (C^Cg) alkyl) 2, -NHS02 (C^Cg) alkyl, -N(S02CF3)2, -NHC02-(C^Cg) alkyl, C3-C10-sykloalkyl, -SR23, -SOR23, -S02R23, -S02NH (C^Cg-alkyl) , -0S02 (Ci-Cg) alkyl, -OS02CF3, hydroksy (C^Cg) alkyl, -CONR<20>R<21>, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -0C0NH (C^Cg) alkyl, -C02R<20>, -Si(CH3)3 eller -B (OC (CH3) 2) 2; R<10> er (Ci-Cg) alkyl, -NH2 eller R<12->fenyl; R<12> er 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-Cg) alkyl, -CF3, -C02R20, -CN, (Ci-Cg) alkoksy og halogen;
R<13>, R<14>, R<15> og R1<6> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^C<g>) alkyl;
R17 og R1<8> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^Cg-alkyl, eller R17 og R1<8> er sammen en
Cj-Cj-alkylengruppe og danner en spiroring med 3 til 6 karbonat orne r sammen med karbonatomet som de er bundet til,
R<19> er Rs<-f>enyl, R<*->heteroaryl, R<6->naftyl, C3-C10-syklo - alkyl, (C3-Cl0) sykloalkyl (Ci-Cj)alkyl eller ( C^ Cf) alkoksy {Cx-Cs) - alkyl;
R<20>, R<21> og R<22> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og C^-Cj-alkyl; og
r" er Ci-Cj-alkyl eller fenyl.
Foretrukne forbindelser av formel I er forbindelser hvori X er -CHOR<*>, -C(R<13>) (R19)- eller -C(=N0R<4>)- og R<2> er R<7>, R9, R<9->fenyl, R<7>, R8, R<9->pyridyl eller et N-oksid derav, eller R<7>, R<8>, R9-pyrimidyl.
Enda en ytterligere side ved oppfinnelsen er anvendelsen av en CCR5-antagonist med formel I eller II i kombinasjon med ett eller flere antivirus- eller andre midler som er anvendbare ved behandling av humant immunsviktvirus for behandling av AIDS. Enda en ytterligere side ved oppfinnelsen er anvendelsen av en CCR5-antagonist med formel I eller II i kombinasjon med ett eller flere andre midler som er anvendbare for behandling av avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom, betennelse i tarmsystemet, reumatisk artritt eller multippel sklerose. CCR5 og antivirus- eller andre midler som er komponenter i kombinasjonen, kan gis i form av en enkelt dose eller de kan gis separat. Et sett som omfatter separate dose-former av de aktive stoffer tas det også sikte på.
Et foretrukket sett omfattende de separate beholdere i en enkel forpakning av farmasøytiske midler for anvendelse i kombinasjon for å behandle humant immunosvekkelsesvirus, er kjennetegnet ved at det i en beholder omfatter et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv mengde av en forbindelse av formel i en farmasøytisk akseptabel bærer, og i separate beholdere, ett eller flere farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde av et antiviralt eller annet middel som er anvendbart ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus i en farmasøytisk akseptabel bærer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som her anvendt, blir de følgende uttrykk anvendt som definert nedenfor dersom intet annet er angitt.
Alkyl (innbefattende alkyldelene av alkoksy, alkylamino og dialkylamino) representerer rette og forgrenede karbonkjeder og inneholder fra 1. til 6 karbonatomer.
Alkenyl representerer C2-Cs-karbonkjeder som har én eller to umettede bindinger, forutsatt at to umettede bindinger ikke er nabo til hverandre.
Substituert fenyl betyr at fenylgruppen kan være substituert i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på fenyl-ringen.
Acyl betyr et radikal av en karboksylsyre med formel alkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, aralkyl-C (0) - , (C3-C7) sykloalkyl-C(0)-, (C3-C7) sykloalkyl-(CVCg) alkyl-C (0) - og heteroaryl-C (0) - , hvori alkyl og heteroaryl er som her definert; aryl er R12-fenyl eller R<12->naftyl; og aralkyl er aryl-(C^-C6) alkyl, hvori aryl er som definert ovenfor.
Heteroaryl representerer sykliske, aromatiske grupper med 5 eller 6 atomer eller bisykliske grupper med 11 til 12 atomer som har 1 eller 2 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra 0, S eller N, idet heteroatom(er) avbryter en karbo-syklisk ringstruktur og har et tilstrekkelig antall av delokal-iserte pi-elektroner til å gi aromatisk karakter, forutsatt at ringene ikke inneholder oksygen- og/eller svovelnaboatomer. For 6-leddede heteroarylringer kan karbonatomer være substituert med R<7>, R<8> eller R<9->grupper. Nitrogenatomer kan danne et N-oksid. Alle regioisomerer tas det sikte på, f.eks. 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl. Typiske 6-leddede heteroarylgrupper er pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og N-oksidene derav. For 5-leddede heteroarylringer kan karbonatomer være substituert med R<10-> eller R<11->grupper. Typiske 5-leddede heteroarylringer er furyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl og isoksazolyl. 5-leddede ringer som har ett heteroatom, kan være forbundet via 2- eller 3-stillingen. 5-leddede ringer som har to heteroatomer, er fortrinnsvis forbundet via 4-stillingen. Bisykliske grupper er typisk benzosammenføyde ring-systemer avledet fra de ovennevnte heteroarylgrupper, f.eks. kinolyl, ftalazinyl, kinazolinyl, benzofuranyl, benzotienyl og indolyl.
Foretrukne substitusjonssteder for 6-leddede heteroarylringer ved Ra er beskrevet ovenfor. Når R<2> er en 5-leddet heteroarylgruppe, er R<10-> og R^-substituentene fortrinnsvis bundet til karbonringmedlemmer som er nabostående til karbonatomet som forbinder ringen med resten av molekylet, og R<11> er fortrinnsvis alkyl. Hvis imidlertid et heteroatom er nabostilt i forhold til karbonatomet som forbinder ringen med resten av molekylet (dvs. som i 2-pyrrolyl), er R<10> fortrinnsvis bundet til et karbonringmedlem nabostående til karbonatomet som forbinder ringen med resten av molekylet.
Halogen representerer fluor, klor, brom og jod.
Fluor (C^-Cg) alkyl representerer en rett eller forgrenet alkylkjede substituert med 1 til 5 fluoratomer som kan være forbundet med det samme eller med forskjellige karbonatomer, f.eks. -CH2F, -CHF2, -CF3, F3CCH2- og -CF2CF3.
En terapeutisk effektiv mengde av en CCR5-antagonist er en mengde som er tilstrekkelig til å senke HIV-1-RNA-plasma-nivåer.
Ett eller flere, fortrinnsvis 1 til 4, antivirusmidler. anvendt for anti-HIV-1-terapi, kan anvendes i kombinasjon med en CCR5-antagonist ifølge den foreliggende oppfinnelse. Antivirusmidlet eller -midlene kan være kombinert med CCR5-antagonisten i form av en enkelt dose, eller CCR5-antagonisten og antivirusmidlet eller -midlene kan gis samtidig eller i rekkefølge i form av atskilte doser. Antivirusmidlene som det tas sikte på å anvende i kombinasjon med forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter nukleosider og nukleotid reverstranskriptaseinhibitorer, ikke-nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer, proteaseinhibitorer og andre antivirusmedisiner som er opplistet nedenfor og som ikke kommer inn under disse klassifikasjoner. Spesielt tas det sikte på kombinasjoner som er kjent som HAART for anvendelse i kombinasjon med CCR5-antagon-istene ifølge oppfinnelsen.
Betegnelsen "nukleosid og nukleotid reverstranskriptaseinhibitorer" ("NRTI") som her anvendt, betyr nukleosider og nukleotider og analoger derav som hemmer aktiviteten til HIV-1-reverstranskriptase som er enzymet som katalyserer omvandlingen av viralt, genomisk HIV-1-RNA til proviralt HIV-1-DNA.
Typisk egnede NRTI inkluderer zidovudin (AZT) tilgjengelig under "RETROVIR"-handelsnavnet fra Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanosin (ddl) tilgjengelig under "VIDEX"-handelsnavnet fra Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabin (ddC) tilgjengelig under "HIVID"-handelsnavnet fra Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; stavudin (d4T) tilgjengelig under "ZERIT"-varemerket fra Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudin (3TC) tilgjengelig under "EPIVIR"-handelsnavnet fra Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89) redegjort for i WO 96/30025 og tilgjengelig under "ZIAGEN"-varemerket fra Glaxo-Welolcome Research Triangle, NC 27709; adefovir-dipivoxil [bis(POM)-PMEA] tilgjengelig under "PREVON"-handelsnavnet fra Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucavir (BMS-180194), en nukleosid reverstranskriptaseinhibitor redegjort for i EP-0358154 og EP-0736533 og under utvikling av Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, en reverstranskriptaseinhibitor (i form av en racemisk blanding av BCH-10618 og BCH-10619) under utvikling av Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canada; emitricitabin [(-)-FTC] lisensiert fra Emory University under Emory Univ. US patentskrift nr. 5 814 639 og under utvikling av Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (også kalt beta-L-D4C og navngitt som beta-L-2<1>,3'-dideoksy-5-fluorcytiden) lisensiert av Yale University til Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, purinnukleosidet, (-)-beta-D-2,6-diaminopurindioksolan beskrevet i EP 0656778 og lisensiert av Emory University og University of Georgia til Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; og lodenosin (FddA), 9-(2,3-dideoksy-2-fluor-b-D-treopentofuranosyl)adenin, en syre-stabil, purinbasert reverstranskriptaseinhibitor oppdaget av NIH og under utvikling av U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
Betegnelsen "ikke-nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer" ("NNRTI") som her anvendt, betyr ikke-nukleosider som hemmer aktiviteten til HIV-l-reverstranskriptase.
Typiske egnede NNRTI innbefatter nevirapin (BI-RG-587) tilgjengelig under "VIRAMUNE"-handelsnavnet fra Boehringer Ingelheim, produsenten for Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradin (BHAP, U-90152) tilgjengelig under "RESCRIPTOR"-handelsnavnet fra Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater, NJ 08807; efavirenz (DMP-266), et benzoksazin-2-on redegjort for i WO 94/03440 og tilgjengelig under "SUSTIVA"-handelsnavnet fra DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, et furopyridintiopyrimid under utvikling av Pharmacia and Upjohn, Bridgewater, NJ 08807; AG-1549 (tidligere Shionogi nr. S-1153); 5-(3,5-diklorfenyl)-tio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)metyl-1H-imidazol-2-ylmetylkarbonat redegjort for i WO 96/10019 og under klinisk utvikling av Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla, CA 92037-1020; MKC-442 (1-(etoksymetyl)-5-(1-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidindion) oppdaget av Mitsubishi Chemical Co. og under utvikling av Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; og calanolid A (NSC-675451) og B, kumarinderivater redegjort for i NIH US patentskrift nr. 5 489 697, lisensiert til Med Chem Research, som utvikler (+)-calanolid A sammen med Vita-Invest som et oralt administrerbart produkt.
Betegnelsen "proteaseinhibitor" ("PI") som her anvendt, betyr inhibitorer av HIV-l-proteasen som er et enzym som er nødvendig for proteolytisk spaltning av viruspolyprotein-forløpere (f.eks. virus-GAG- og -GAG-Pol-polyproteiner) til de individuelle, funksjonelle proteiner som finnes i smittsom HIV-1. HIV-proteaseinhibitorer innbefatter forbindelser med en peptidomimetisk struktur, høy molekylvekt (7600 dalton) og vesentlig peptidkarakter, f.eks. "CRIXIVAN" (tilgjengelig fra Merck) så vel som ikke-peptidproteaseinhibitorer, f.eks. "VTRACEPT" (tilgjengelig fra Agouron).
Typiske egnede PI innbefatter saquinavir (Ro 31-8959) som er tilgjengelig i hardgelkapsler under handelsnavnet "INVIR-ASE" og som mykgelkapsler under handelsnavnet "FORTOVASE" fra Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) tilgjengelig under "NORVIR"-handelsnavnet fra Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064, indinavir (MK-639) tilgjengelig under "CRIXIVAN"-handelsnavnet fra Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) tilgjengelig under "VIRACEPT"-handelsnavnet fra Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla, CA 92037-1020; amprenavir (141W94), handelsnavn "AGENERASE", en ikke-peptidproteåseinhibitor under utvikling av Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 og tilgjengelig fra Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC under et utvidet adgangsprogram; lasinavir (BMS-234475) tilgjengelig fra Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (opprinnelig oppdaget av Novartis, Basel, Sveits (CGP-61755); DMP-450, et syklisk urea oppdaget av Dupont og under utvikling av Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, et azapeptid under utvikling av Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, som et annengenerasjons-HIV-1 PI; ABT-378 under utvikling av Abbott, Abbott Park, IL 60064; og AG-1549, et oralt aktivt imidazolkarbamat oppdaget av Shionogi
(Shionogi nr. S-1153) og under utvikling av Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla, CA 92037-1020.
Andre antivirusmidler innbefatter hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Project No. 11607. Hydroksyurea (Droxia), som er en ribonukleosidtrifosfatreduk-taseinhibitor som er enzymet som tar del i aktiveringen i T-celler, ble oppdaget ved NCI og er under utvikling av Bristol-Myers Squibb. Ved prekliniske undersøkelser ble det påvist å ha en synergistisk virkning på aktiviteten til didanosin og er blitt undersøkt sammen med stavudin. IL-2 er beskrevet i Ajino-moto EP-0142268, Takeda EP-0176299 og Chiron US patentskrifter nr. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 og 4949314, og er tilgjengelig under handelsnavnet "PROLEUKIN"
(aldesleukin) fra Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997, som et lyofilisert pulver for IV-infusjon eller sc administrering etter gjenoppbygging og fortynning med vann. En dose på ca. 1 til ca. 20 millioner IU/dag, sc er foretrukket. En dose på ca. 15 millioner IU/dag, sc er mer foretrukket. IL-12 er beskrevet i WO 96/25171 og er tilgjengelig fra Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 og American Home Products, Madison, NJ 07940. En dose på ca. 0,5 mikrogram/kg/dag til ca. 10 mikro-gram/kg/dag, sc er foretrukket. Pentafusid (DP-178, T-20) som er et syntetisk 36-aminosyrepeptid, er beskrevet i US patentskrift nr. 5 464 933 lisensiert fra Duke University til Trimeris som utvikler pentafusid i samarbeide med Duke University. Pentafusid virker ved å hemme fusjon av HIV-1 til målmembraner. Pentafusid (3-100 mg/dag) gis som en kontinuerlig sc infusjon eller injek-sjon sammen med efavirenz og 2 PI til HIV-1-positive pasienter som er upåvirkelige for en trippelkombinasjonsterapi. Anvendelse av 100 mg/dag er foretrukket. Yissum Project No. 11607, som er et syntetisk protein basert på HIV-l-Vif-proteinet, er under preklinisk utvikling av Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Ribavirin, 1- -D-ribofuranosyl-lH-1,2,4-triazol-3-karboksamid, er tilgjengelig fra ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA. Dets fremstilling og sammen-setning er beskrevet i US patentskrift nr. 4 211 771.
Betegnelsen "anti-HIV-l-terapi" som her anvendt,' betyr en hvilken som helst anti-HIV-1-medisin som har vist seg nyttig for å behandle HIV-1-infeksjoner hos personer alene, eller som del av flermedisinkombinasjonsterapier, spesielt HAART-trippel-og kvadruppelkombinasjonsterapier. Typiske egnede, kjente anti-HIV-1-terapier innbefatter, men er ikke begrenset til, flermedisinkombinasjonsterapier, så som (i) minst tre anti-HIV-1-medisiner valgt fra to NRTI, én PI, en annen PI og én NNRTI; og (ii) minst to anti-HIV-1-medisiner valgt fra NNRTI og PI. Typiske egnede HAART-multimedisinkombinasjonsterapier innbefatter: (a) trippelkombinasjonsterapier, så som to NRTI og én PI; eller (b) to NRTI og én NNRTI; og (c) kvadruppelkombinasjonsterapier, så som to NRTI, én PI og en annen PI eller én NNRTI. Ved behandling av rene pasienter foretrekkes det å begynne anti-HIV-1-behandlingen med trippelkombinasjonsterapien. Anvendelse av to NRTI og én PI er foretrukken med mindre det er intoleranse overfor PI. Medisinoverensstemmelse er essensiell. CD4<+-> og HIV-l-RNA-plasmanivåene bør overvåkes hver 3.-6. måned. Skulle virusbelastningsnivået bli nådd, kan en fjerde medisin, f.eks. én PI eller én NNRTI bli tilsatt. Se den nedenstående tabell i hvilken typiske terapier er ytterligere beskrevet:
ANTI-HIV-1-MULTIMEDISINKOMBINASJONSTERAPIER
A. Trippelkombinasjonsterapier
1. To NRTI<1> + én PI<2>
2. To NRTI<1> + én NNRTI<3>
B. Kvadruppe1kombi na s j ons t e r ap i e r4
To NRTI + én PI + en annen PI eller én NNRTI
C. Alternativer<5>
To NRTI<1>
Én NRTI<5> + én PI<2>
To PI<6> ± én NRTI<7> eller NNRTI<3>
Én PI<2> + én NRTI<7> + én NNRTI<3>
Fotnoter til tabell
1. Én av de følgende: zidovudin + lamivudin; zidovudin + didanosin; stavudin + lamivudin; stavudin + didanosin;
zidovudin + zalcitabin
2. Indinavir, nelfinavir, ritonavir eller saquinavir mykgelkapsler.
3. Nevirapin eller delavirdin.
4. Se A-M. Vandamne et al., Antiviral Chemistry & Chemo-therapy 9:187 på s. 193-197 og fig. 1+2. 5. Alternative kurer er for pasienter som ikke er i stand til å ta en anbefalt kur på grunn av toleranseproblemer eller giftighet, og for dem som utsettes for svikt eller til-bakefall med en anbefalt kur. Doble nukleosidkombinasjoner kan føre til HIV-motstandsdyktighet og klinisk svikt hos
mange pasienter.
6. De fleste data oppnådd med saquinavir og ritonavir (hvert 400 mg tilbud).
7. Zidovudin, stavudin eller didanosin.
Midler som er kjent for behandling av reumatisk artritt, transplantater og vantrivselssykdom ("graft v. host disease"), tarmbetennelse og multippel sklerose som kan gis i kombinasjon med CCR5-antagonistene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er som følger: avvisning av faste organtransplantater og vantrivselssykdom: immunundertrykkende midler, så som syklosporin og Inter-leukin-10 (IL-10), tacrolimus, antilymfocyttglobulin, 0KT-3-antistoff og steroider;
tarmbetennelse: IL-10 (se US 5 368 854), steroider og azulfidin;
reumatisk artritt: metotreksat, azatioprin, syklo-fosfamid, steroider og mykofenolatmofetil;
multippel sklerose: interferon-beta, interferon-alfa og steroider.
Visse CCR5-antagonistforbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere som forskjellige isomere former (f.eks. enantio-merer, diastereoisomerer og atropisomerer). Oppfinnelsen tar sikte på alle slike isomerer, både i ren form og i blanding, innbefattende racemiske blandinger.
Visse forbindelser vil være naturlig sure, f.eks. de forbindelser som besitter en karboksyl- eller fenolisk hydroksylgruppe. Disse forbindelser kan danne farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike salter kan innbefatte natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og sølvsalter. Det tas også sikte på salter dannet med farmasøytisk akseptable aminer, så som ammoniakk, alkylaminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin og lignende.
Visse basiske forbindelser danner også farmasøytisk akseptable salter, f.eks. syreaddisjonssalter. For eksempel kan pyridonitrogenatomene danne salter med sterk syre, mens forbindelser med basiske substituenter, så som aminogrupper, også danner salter med svakere syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumar-syre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mineralske og karboksyliske syrer som er velkjente for fagfolk. Saltene fremstilles ved å kontakte den frie baseform med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å produsere et salt på vanlig måte. De frie baseformer kan regenereres ved å behandle saltet med en egnet fortynnet, vandig baseoppløsning, så som fortynnet, vandig NaOH, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat. De frie baseformer er forskjellige fra deres respektive saltformer i noen grad hva gjelder visse fysikalske egenskaper, så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men syre- og basesaltene er ellers ekvivalente med deres respektive frie baseformer for formålene ifølge oppfinnelsen.
Alle slike syre- og basesalter er ment å være farma-søytisk akseptable salter innenfor oppfinnelsens omfang, og alle syre- og basesalter anses å være ekvivalente med de frie former til de tilsvarende forbindelser for formål ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjent innen teknikkens stand, f.eks. ved hjelp av de metoder som er beskrevet i de følgende reaksjons-skjemaer, ved hjelp av de metoder som er beskrevet i de nedenstående eksempler, og ved å anvende metodene beskrevet i US patentskrifter 5 883 096, 6 037 352, 5 889 006, 5 952 349 og 5 977 138.
De følgende løsningsmidler og reagenser kan her bli henvist til ved hjelp av de angitte forkortelser: tetrahydro-furan (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); eddiksyre (HOAc eller AcOH); etylacetat (EtOAc); N,N-dimetylformamid (DMF); trifluoreddiksyre (TFA); trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA), 1-hydroksybenzotriazol (HOBT); m-klorperbenzosyre (MCPBA)/ tri-etylamin (Et3N); dietyleter (Et20); tert.-butoksykarbonyl (BOC); l,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); dimetylsulfoksid (DMSO); p-toluensulfonsyre (p-TSA); kalium-bis(trimetyl-silyDamid (KHMDA) ; 4-dimetylaminopyridin (DMAP); N,N,N-diiso-propyletylamin (Dipea); og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimidhydroklorid (DEC). RT er romtemperatur.
Forbindelser med formel I og II hvori X er CHO(C=0)-(Ci-Cs) -alkyl, CHO (C=0) - (C^Cg) alkoksy, CHO (C=0) -NH- (C^Cg) alkyl, CHNR5(C=0) - (Ci-C6) alkyl, CHNR5 (C=0) - (C^Cg) alkoksy, CHNR5 (C=0) -NH-(Ci-Cg) alkyl eller -CHOR<3> (og hvori R<14>, R15 og R<16> er hydrogen) fremstilles i overensstemmelse med skjemaene 1-4:
Forbindelser med formel 3, hvori R, R<7> og R<8> er som definert for formel I, Z er CH eller N, og R<1> er en alkylgruppe, som metyl, ble fremstilt som vist i skjema 1. Keton 1, hvis syntese ble beskrevet i WO 98/05292, ble utsatt for standard amidering med ArCOOH, EDCl eller DEC, og HOBT, eller ArCOCl, hvori Ar er R<7>, R<8->substituert fenyl eller pyridin, fulgt av reduksjon med NaBH4 for å oppnå 3. Derivatisering av den frie hydroksyldel med alkylhalogenider, acylklorider (R<3>COCl), alkyl-klorformiater (C1COOR<3>) og isocyanider (0=C=NR<3>) ga hhv. etere 4a, estere 4b, karbonater 4c og karbamater 4d, hvori R<3> er en lavere alkylgruppe. Aryloksyforbindelsene 5 ble oppnådd etter kondensasjon av hydroksylet 3 med fenyl- eller pyridylhalogen-ider i nærvær av en base.
Alternativt kan forbindelser med formel 5 fremstilles først ved reduksjon av N-Boc-ketonet la til alkoholen 6, fulgt av funksjonalisering av den frie hydroksylgruppe med et halogen-substituert aryl i nærvær av en base som vist på skjema 2, eller med et hydroksysubstituert aryl eller heteroaryl (hvori Z<1> er som definert på skjema 1) i nærvær av PPh3 og et azodikarboksylat med formel R<19>02C-N=N-C02R2°, hvori R<20> er Ci-C6-lavere alkyl. Fjerning av den Boc-beskyttende gruppe og omvandling til amidet utføres som i henhold til skjema 1. Denne rute tillater innføring av forskjellige aryloksy- og heteroaryloksydeler ved R<3> ved anvendelse av nukleofil fortrengning eller reaksjon av Mitsunobu-typen på mellomproduktet 6.
Forbindelser med formel 8, hvori R, R<1>, R<7>, R<8> og Z er som beskrevet for skjema 1, ble fremstilt ved omvandling av ketonet 2 til en oksimgruppe med CH30NH2-HC1 og reduksjon med BH3-S(CH3)2 for å gi aminet 8. Derivatisering av den frie amindel med et alkylklorformiat (ClCOOR<20>, hvori R<20> er d-C6-alkyl) eller et isocyanid (0=C=NR<3>) gir hhv. karbamatforbindelser 9 og urea-forbindelser 10.
Fremstilling av kiralanaloger ble utført ved hjelp av kjemisk spaltning. Alkoholen 6 ble koblet med en kiral Boc-beskyttet aminosyre for oppnåelse av diastereoisomerer lia og 11b som ble separert ved hjelp av kromatografi. Hjelpekiralen ble deretter fjernet med NaOH for hver diastereoisomer, og den samme sekvens av reaksjoner som er beskrevet for skjema 2, ble utført for hver individuell enantiomer for å oppnå forbindelser 12a og 12b.
Oksimer av formel I eller II hvori X er C=NOR4, fremstilles fra de tilsvarende ketoner ved hjelp av hvilke som helst av flere metoder som er kjent for fagfolk.
Ifølge skjema 5 blir ketonet la, hvori R og R<1> er som definert for formel I og II, oppløst i et løsningsmiddel, som CH3OH eller etanol, og behandlet med et R<4->substituert hydroksyl-amin, som O-metylhydroksylaminhydroklorid, i nærvær av en base, som natriumacetat. Den resulterende blanding av Z- og E-0-substituerte oksimer 13 kan separeres eller blandingen kan føres gjennom og separeres ved slutten. Den BOC-beskyttende gruppe blir fjernet ved behandling med en syre, som vandig HCl eller trifluoreddiksyre, og det resulterende amin kobles til en syre under standardbetingelser for å oppnå en forbindelse med formel I eller II.
Alternativt kan ketonet la behandles med H0NH2-HC1 under lignende betingelser for etter separering å gi E- og Z-oksimene. Hvert oksim blir deretter behandlet med en base, som kalium-heksametylidisilazid, i et egnet løsningsmiddel, som DMF, fulgt av behandling med et alkyleringsmiddel, f.eks. CH3I, dimetylsulfat, CH3CH2I, trifluoretyltriflat eller lignende elektrofile forbindelser, for å gi det ønskede O-substituerte oksim.
Ketonutgangsmaterialet med formel la kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder, som vist på skjemaene 7 og 8.
Ifølge skjema 7 gir Friedel-Crafts-kondensasjon av N-trifluoracetylisonipekotoylklorid 17 og en aromatisk gruppe R-H i nærvær av en egnet katalysator, som A1C13 og eventuelt i et løsningsmiddel, som CH2C12, et keton 18 som omvandles til dets etylenketal 19 under standardbetingelser. N-trifluoracetyl-gruppen fjernes, og det resulterende frie amin 20 behandles med N-BOC-piperidin-4-on i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, som titanisopropoksid, fulgt av behandling med dietylaluminiumcyanid for å gi et aminonitril 21. Aminonitrilet behandles med et Grignard-reagens (R^Mg-halogenid), som CH3MgBr eller vinylmagnes-iumbromid, for å gi det alkylerte produkt 22. Ketalet fjernes ved behandling med vandig syre, fulgt av fornyet beskyttelse under standardbetingelser under anvendelse av BOC-anhydrid for å gi la.
Alternativt blir 23, fremstilt via Wittig-olefinering av N-BOC-piperidon (Chen et al., Tetrahedron Lett., 37, 30
(1996), 5233-5234) overført til mellomproduktet 25 analogt med
metoden beskrevet for skjema 7. 25 blir omvandlet til alkohol 26 ved hydroborering/oksidasjon. Alkoholen 26 blir behandlet med en egnet oksidant, som en blanding av tetrapropylammoniumperrutenat (TPAP) og N-metylmorfolin-N-oksid (NMO) for å gi aldehyd 27.
Aldehydet behandles med et aryllitiumreagens i et egnet løs-ningsmiddel, som eter eller THF, og den resulterende alkohol 28 behandles med et oksidasjonsmiddel, som Dess-Martin-perjodinan eller TPAP/NMO, for å gi det ønskede keton.
Forbindelser med formel I eller II hvori X er
-C(R13)(R<19>)-, hvori R og R<19> er de samme, eller hvori R og R<19> er forskjellige, fremstilles i overensstemmelse med hhv. skjema 9 og skjema 10. Skjemaene er eksemplifisert ved hjelp av prosesser hvori R og R1<9> begge er fenyl og hvori R er fenyl og R<19> er CF3-fenyl respektive, men de generelle metoder gjelder for andre R-og R<19->grupper.
N-B0C-4-piperidon behandles med CBr4 for å oppnå dibromforbindelsen med formel 44 som deretter behandles med fenylborsyre for oppnåelse av det BOC-beskyttede difenylmetylen-piperidin med formel 45. Metylenbindingen reduseres under anvendelse av standardbetingelser for å oppnå det BOC-beskyttede difenylmetylpiperidin med formel 46, BOC-gruppen fjernes, og aminet med formel 47 behandles som beskrevet for forbindelsene 20-22 på skjema 7, idet BOC-gruppen fjernes ved-behandling med TFA, og det resulterende amin utsettes for en standard amideringsmetode, f.eks. behandling med en reaktant R<2>COOH og koblingsmidler, som EDCl, HOBT og en base, for å oppnå forbindelsene med formel 48.
N-BOC-4-piperidon behandles med en reaktant, som dietylbenzylfosfonat, for å oppnå fenylmetylenpiperidinet med formel 49 som deretter bromeres for å oppnå bromfenylmetylen-piperidinet med formel 50. Den BOC-beskyttende gruppe blir fjernet under anvendelse av standardbetingelser, f.eks. behandling med TFA, for å oppnå amin 51, og aminet 51 behandles som beskrevet for forbindelsene 20-22 ifølge skjema 7 for å oppnå aminonitrilet 52 og deretter det beskyttede amin 53. Aminet 53 behandles med en reaktant, som 4-CF3-fenylborsyre for oppnåelse av forbindelse 54, og metylenbindingen reduseres under anvendelse av standardbetingelser for å oppnå racemisk 55. BOC-gruppen fjernes ved behandling med TFA, og det resulterende amin utsettes for en standard amideringsmetode, f.eks. behandling med en reaktant R<2>COOH og koblingsmidler, som EDC1, HOBT og en base, for å oppnå de racemiske forbindelser med formel 56.
Forbindelser som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er eksemplifisert ved hjelp av de følgende fremstillingseksempler som ikke skal fortolkes til å begrense redegjørelsens omfang. Alternative mekaniske ruter og analoge strukturer innenfor oppfinnelsens omfang vil fremstå for fagfolk.
Eksempel 1
En oppløsning av fritt amin 29 (1,45 g, 3,97 mmol) og 2,6-dimetylbenzoylklorid (840 mg, 5,0 mmol) i vandig 1 N NaOH (20 ml) og CH2C12 (20 ml) ble omrørt over natten ved RT. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04 og konsentrert under høyt vakuum for å gi 30 (1,97 g, 97%) som et litt gult skum.
Til en oppløsning av keton 30 (550 mg, 1,11 mmol) i CH3OH (6 ml) ble NaBH4 (60 mg, 1,59 mmol) tilsatt, og oppløs-ningen ble omrørt over natten ved RT. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i 0,1 N NaOH, ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi 31 (543 mg, 98%) som et litt gult skum.
Eksempel IA
Til en oppløsning av alkohol 31 (50 mg, 0,10 mmol) i vannfritt DMF (0,5 ml) ble NaH (6,0 mg, 0,25 mmol) tilsatt etterfulgt av etyljodid (12 ul, 0,15 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 h ved 40 °C. Reaksjonsblandingen ble helt over i vandig 0,1 N NaOH, ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04 og konsentrert. Rensing ved hjelp av preparativ kromatografi (eluering med CH2C12/CH30H, 9:1) ga IA (31 mg, 59%) som en fargeløs olje: ^-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,39 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02-7,12 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,10-3,35 (m, 4H), 2,60-3,00 (m, 3H), 2,19 (br s, 6H), 1,60-2,10 (m, 5H) , 1,05-1,50 (m, 5H), 1,08 (brt, 3H), 0,94 (s, 3H); HRMS (MH<+>) 527,2271.
Eksempel IB
Til en oppløsning av alkohol 31 (50 mg, 0,10 mmol) og pyridin (16,2 ul, 0,2 0 mmol) i vannfritt CH2C12 (0,5 ml) ble propionylklorid (30 ul, 0,3 0 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt over natten ved RT. Reaksjonsblandingen ble behandlet som for IA for etter preparativ kromatografi (eluering med CH2C12/CH30H, 9:1) å gi IB (44,7 mg, 81%) som en fargeløs olje: XH-NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7,42 (br d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,05-7,15 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,21 (d, 3H), 1,60-2,10 (m, 5H), 1,05-1,45 (m, 5H), 1,08 (m, 3H), 0,95 (s, 3H); HRMS (MH<+>) 555,2230.
Eksempel 1C
Til en oppløsning av alkohol 31 (29,4 mg, 0,059 mmol) og pyridin (9,5 ul, 0,118 mmol) i vannfritt CH2C12 (0,3 ml) ble metylklorformiat (13,8 ul, 0,18 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt over natten ved RT. Reaksjonsblandingen ble behandlet som for IA for etter innledende kromatografi (eluering med CH2C12/CH30H, 9:1) å gi 1C (15 mg, 46%) som en fargeløs olje: <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7,46 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,22 (br s, 3H), 1,60-2,10 (m, 5H), 1,10-1,50 (m, 5H), 0,95 (s, 3H); HRMS (MH<+>) 557,2017.
Eksempel ID
En oppløsning av alkohol 31 (30 mg, 0,060 mmol), pyridin (9,7 ul, 0,12 mmol) og metylisocyanat (40 ul, 0,68 mmol) i vannfritt THF (0,3 ml) ble omrørt i 5 h ved 45 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet som for IA for etter innledende kromatografi (eluering med CH2Cl2/CH3OH, 9:1) å gi ID (25 mg, 75%) som en fargeløs olje: ^-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,42 (br d, J =
8,2 Hz, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 5,34 (m, 1H), 4,08 (ra, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 2H), 2,20 (br s, 3H), 1,55-2,10 (m, 5H), 1,10-1,50 (m, 5H) , 0,95 (s, 3H) ; HRMS (MH<+>) 556,2169.
Eksempel 1E
En oppløsning av alkohol 31 (50 mg, 0,10 mmol), NaH 60% i mineralolje (6 mg, 0,15 mmol) og 2-klorpyridin (28,2 ul,
0,30 mmol) i vannfritt DMF (0,5 ml) ble omrørt i 16 h ved 90 °C. Reaksjonsblandingen ble behandlet som for IA for etter innledende kromatografi (eluering med CH2Cl2/CH3OH, 9:1) å gi 1E
(50 mg, 86%) som en fargeløs olje: <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,98 (m, 1H), 7,47 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95-7,15 (m, 3H), 6,65-6,80 (m, 2H), 5,74 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,65-3,05 (m, 3H), 2,22 og 2,23 (s, 3H), 1,60-2,14 (m, 5H) , 1,10-1,50 (m, 5H) , 0,87 (s, 3H) ; HRMS (MH<+>) 576,2230.
Ved anvendelse av lignende metoder ble forbindelser med den følgende struktur fremstilt
hvori R<3>, R6 og R<2> er som definert i tabellen:
Ytterligere data for forbindelser ifølge eksempel 1:
En oppløsning av keton 32 (0,60 g, 1,29 mmol) og NaBH4 (60 mg, 1,59 mmol) i CH3OH (5 ml) ble omrørt over natten ved RT. Reaksjonsblandingen ble helt over i 0,1 N NaOH, ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi 33 (0,60 g, 100%) som et hvitt skum.
Til en oppløsning av alkohol 33 (543 mg, 1,2 mmol) i vannfritt toluen (4 ml) ble KHMDA, 0,5 N i toluen (2,6 ml,
1,30 mmol) tilsatt, etterfulgt 15 min senere av 2-brompyridin (125 ul, 1,30 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 5 h ved 60 °C, avkjølt til RT og helt over i 5% vandig NaHC03 (25 ml) . Ekstrahering med CH2C12, tørking over Na2S04 og konsentrering ga en olje som ble renset ved hjelp av flashkromatografi over silikagel (eluering med CH2Cl2/AcOEt/Et3N 50:50:1 til 40:60:1) for å gi 34a (310 mg, 49%) som et gult skum.
En oppløsning av 34a (310 mg, 0,57 mmol) i vannfritt CH2C12 (2 ml) og TFA (2 ml) ble omrørt i 30 min ved RT. Etter konsentrering ble resten tatt opp i vandig 1 N NaOH, ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi 34b (220 mg, 87%) som et hvitt skum.
En oppløsning av fritt amin 34b (85 mg, 0,19 mmol), 2,4-dimetylnikotinsyre (50 mg, 1,45 mmol), DEC (60 mg,
0,31 mmol), HOBT (50 mg, 0,37 mmol) og N-metylmorfolin (80 ml, 0,72 mmol) i vannfritt DMF (1 ml) ble omrørt over natten ved 40 °C. Etter konsentrering ble resten tatt opp i vandig 0,1 N NaOH, ekstrahert med CH2C12 og tørket over Na2S04. Resten som ble oppnådd etter konsentrering av oppløsningsmidlet, ble renset ved hjelp av innledende kromatografi over silikagel (eluering med CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 96:4:1) for å gi 35 (95 mg, 85%) som en fargeløs olje: Hl-NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,8 og 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (m, 1H), 6,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,47 og 2,48 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,25 og 2,26 (s, 3H), 1,65-2,15 (m, 5H), 1,15-1,55 (m, 5H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH<+>) 577,2858.
Ved anvendelse av lignende metoder ble forbindelser med den følgende struktur fremstilt
hvori R<3>, R6 og R<2> er som definert i tabellen:
Ytterligere data for forbindelser ifølge eksempel 2:
Eksempel 3
Til en oppløsning av keton 30 (1,5 g, 3,22 mmol) i CH3OH (50 ml) ble natriumacetat (5,0 g, 47 mmol) og O-metylhydroksylaminhydroklorid (3,26 g, 47 mmol) tilsatt, og oppløs-ningen ble omrørt i 24 h ved RT. Den resulterende blanding ble deretter helt over i vandig NaOH og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble tørket, konsentrert og kromatografert og ga 1,50 g (94%) oksim 36 som en blanding av E- og Z-isomerer.
Til en omrørt oppløsning av oksim 36 (0,2 00 g,
0,380 mmol) i THF (5 ml) ble BH3-THF (1,0 M oppløsning i THF) tilsatt ved 0 °C, og oppløsningen ble deretter oppvarmet til RT og omrørt i 1 h. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0 °C, og en oppløsning av 1 N KOH i CH3OH (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til 60 °C i 2 h, avkjølt til RT, bråkjølt med vann og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble konsentrert og kromatografert over silikagel (eluering med 20% EtOH/EtOAc) og ga 0,100 g (50%) amin 37.
Til en omrørt oppløsning av amin 37 (0,015 g,
0,030 mmol) ble pyridin (0,5 ml) og C1C00CH3 (0,25 ml) tilsatt,
og oppløsningen ble omrørt over natten. Den ble deretter helt over i vann, ekstrahert med EtOAc, tørket, konsentrert og renset ved hjelp av innledende kromatografi og ga 0,010 g av det ønskede produkt 38: """H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,45 (d, 2H) , 7,05-7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,88-3,10 (m, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,20-2,10 (m, 12H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH<+>) 558,3013.
Eksempel 4
En oppløsning av alkohol 39ab (660 mg, 1,41 mmol), Boc-Thr(t-Bu)-OH (413 mg, 1,50 mmol), DEC (290 mg, 1,50 mmol) og DMAP (190 mg, 1,55 mmol) i vannfritt CH2C12 (5 ml) ble omrørt over natten ved RT. Reaksjonsblandingen ble helt over i vandig, mettet NaHC03, ekstrahert med CH2C12 og tørket over Na2S04. Resten som ble oppnådd etter konsentrering av oppløsningsmidlet, ble utsatt for flashkromatografi over silikagel (eluering med CH2Cl2/aceton, 9:1) og ga i elueringsrekkefølge: (i) først 40a (391 mg, 38%) som et hvitt skum, (ii) andre 40b (391 mg, 38%) som et hvitt skum.
Til en oppløsning av diastereoisomer 40a (391 mg,
0,54 mmol) i CH3OH (3 ml) ble NaOH (110 mg, 2,75 mmol; 5 ekv.) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 3 h ved 65 °C. Slutt-blandingen ble deretter helt i vandig 0,1 N NaOH og ekstrahert med CH2C12 og ga 3 9a (enantiomer A) (246 mg, 98%) som et hvitt skum. (Ved hjelp av den samme metode ble 39b (enantiomer B) oppnådd fra 40b. 40a gir 43a (enantiomer A), og 40b gir 43b (enantiomer B)).
En oppløsning av alkohol 39a (210 mg, 0,45 mmol), NaH 60% i mineralolje (23 mg, 0,96 mmol) og 2-brompyridin (60 ul, 0,62 mmol) i vannfritt DMF (1,5 ml) ble omrørt i 2 h ved 75 °C. Reaksjonsblandingen ble helt over i vandig, mettet NaHC03, ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi over silikagel (eluering med CH2Cl2/AcOEt/Et3N, 60:40:0,5 til 40:60:0,5) og ga 41a (143 mg, 59%).
Fjerning av den Boe-beskyttende gruppe i 41a (93 mg, 0,17 mmol) forløp som for 34b og ga 42a (68 mg, 91%) som et hvitt skum.
Aminet 42a (50 mg, 0,11 mmol) ble koblet med 4,6-dimetylpyrimidin-5-karboksylsyre i henhold til de betingelser som er beskrevet for syntesen av 35, og ga 43a (28 mg, 44%). <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,92 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,51 (br t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,44 og 2,46 (s, 3H), 1,65-2,15 (m, 5H), 1,15-1,50 (m, 5H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH<+>) 578,2140.
De følgende forbindelser ble fremstilt via lignende metoder:
hvori R<3>, R6 og R<2> er som definert i tabellen:
Ytterligere data for forbindelser ifølge eksempel 4:
Eksempel 5 1) Trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA) (300 ml) tilsettes til isonipekotinsyre (96 g) ved 0 °C, og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 h. Overskudd av TFAA fjernes under vakuum, og reaksjonsblandingen tas opp i EtOAc, vaskes med vann og konsentreres til 160 g av amidet. 50 g av dette amid behandles med S0C12 (300 ml), og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp over natten. Overskudd av tionylklorid blir deretter fjernet under vakuum og gir 54 g av syrekloridet. 2) A1C13 (11 g) tilsettes langsomt til en oppløsning av produktet fra trinn 1 (10 g) i brombenzen (4 0 ml) ved omgivende temperatur, og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 h. Den blir deretter avkjølt og helt over i en blanding av konsentrert HCl og is, og produktet ekstraheres med EtOAc. Det organiske lag separeres og vaskes med vann, halvmettet NaHC03-oppløsning og konsentreres og gir 16,21 g av det ønskede keton. 3) Produktet fra trinn 2 (16,21 g) oppløses i toluen (200 ml) som inneholder etylenglykol (25 ml) og p-toluensulfonsyre (0,5 g). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløp med azeotrop fjerning av vann inntil intet ytterligere vann blir oppsamlet. Reaksjonsblandingen konsentreres og gir 17,4 g av det ønskede ketal.
4) Råproduktet fra trinn 3 (17,4 g) oppløses i CH30H
(100 ml), og til dette tilsettes vann (25 ml) og K2C03 (12 g) , og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med EtOAc. Det organiske lag separeres, vaskes med vann og saltoppløsning og konsentreres og gir 12,55 g av det ønskede amin.
5) Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 4
(7,2 g, 23 mmol) og N-BOC-piperidin-4-on (4,8 g, 24 mmol) i 1,2-dikloretan (20 ml) tilsettes titanisopropoksid (6,7 ml,
32,3 mmol), og blandingen omrøres i 12 h ved RT. Reaksjonsblandingen konsentreres, og en 1,0 M oppløsning av dietylaluminiumcyanid (35 ml) tilsettes ved RT og omrøres i 3 h. Reaksjonsblandingen blir deretter fortynnet med EtOAc, bråkjølt med vann (5 ml) og omrørt i 2 h. Blandingen blir deretter filtrert gjennom celitt, og det resulterende filtrat konsentreres og kromatograferes med 30% EtOAc/heksaner for å gi 7,3 g (63%) av det ønskede cyanid.
6) Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 5
(7,3 g, 14,03 mmol) i THF (100 ml) tilsettes en 3,0 M oppløsning av CH3MgBr i Et20 (14,0 ml, 42 mmol) ved RT, og blandingen omrøres i 2 h. Reaksjonsblandingen blir deretter bråkjølt med mettet, vandig NH4C1 og ekstrahert med CH2C12. Ekstraktene konsentreres for å gi 7,0 g av den ønskede metylerte forbindelse . 7) Råketalet fra trinn 6 oppløses i EtOAc (100 ml) og 6 N HCl (40 ml), og konsentrert HCl (10 ml) tilsettes, og blandingen omrøres ved RT i 24 h. Reaksjonsblandingen blir deretter nøy-tralisert med 20% NaOH og ekstrahert med EtOAc, tørket og konsentrert for å gi 5,0 g (98%) amin.
8) Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 7
(5,0 g, 13,6 mmol) i Et20 (200 ml) tilsettes 10% NaOH (50 ml) og B0C20, og blandingen omrøres ved RT over natten. Lagene blir separert, og det organiske lag blir vasket med saltoppløsning, tørket, konsentrert og kromatografert med 20% EtOAc/heksaner for å gi 5,1 g (79%) av det ønskede produkt.
9) Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 8
(1,5 g, 3,22 mmol) i CH3OH (50 ml) tilsettes natriumacetat (5,0 g, 47 mmol) og O-metylhydroksylaminhydroklorid, og blandingen omrøres ved RT i 24 h. Den resulterende blanding blir deretter helt over i vandig NaOH og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte ekstrakter tørkes, konsentreres og kromatograferes for å gi 1,5 g (94%) oksim som en blanding av E- og Z-isomerer.
10) Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 9
(1,5 g, 3,0 mmol) i CH2C12 (10 ml) tilsettes TFA (3 ml), og blandingen omrøres ved RT i 2 h. Reaksjonsblandingen blir konsentrert og helt over i 10% NaOH og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte ekstrakter blir tørket og konsentrert for å gi 1,2 g (100%) amin. 11) Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 10 (1,3 g, 3,2 mmol) i CH2C12 tilsettes 2,6-dimetylbenzosyre (0,74 g, 4,96 mmol), EDCl (0,94 g, 4,94 mmol), DIPEA (0,84 g, 6,58 mmol) og HOBT (0,66 g, 4,94 mmol), og blandingen blir omrørt i 12 h ved RT. Reaksjonsblandingen blir bråkjølt med NaHC03 og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte ekstrakter tørkes og konsentreres for å gi 1,6 g oksim som en blanding av E- og Z-isomerer. Isomerene separeres ved kromatografi ved eluering med CH2Cl2:Et20 (4:1) for å gi 0,77 g E-isomer og 0,49 g Z-isomer.
E-isomer: 300 MH - <X>H NMR (CDC13) 5 7,5 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (m, 3H), 1,80-1,20 (m, 5H), 0,92 (s, 3H); MS FAB+ observert = 526,2070; estimert = 526,2069.
Z-isomer: 300 MHz - <X>H NMR (CDC13) 5 7,50 (d, 2H), 7,15-6,95 (m, 5H) , 4,15 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 7H), 0,92 (s, 3H); MS FAB+ observert = 526,2072; estimert = 526,2069.
De følgende forbindelser ble fremstilt via lignende metoder:
hvori X, R6 og R<2> er som definert i tabellen:
Ytterligere data for forbindelser ifølge eksempel 5: Eksempel 6
A) Fremstilling av mellomprodukt 27 (skjema 8 (R<1> = CH3) ) .
1) 23 (40,Og, 0,2 03 mol) blir kraftig omrørt i EtOAc
(200 ml) og konsentrert, vandig HCl (80 ml) i 1,5 h. Oppløs-ningen blir konsentrert, fortynnet med Et20 (300 ml) og H20
(150 ml), og det vandige lag blir separert og det organiske lag ekstrahert én gang med H20 (2 0 ml) . De kombinerte, vandige lag konsentreres, og resten tørkes i 24 h under høyt vakuum for å gi 26,7 g (84%) av et hvitt, fast stoff. Til dette hydroklorid og N-tert.-butoksykarbonyl-4-piperidon (43,8 g, 0,22 mol) i vannfritt C1CH2CH2C1 (80 ml) med 4 Å molekylsikt blir i rekkefølge DBU (33,2 ml, 0,22 mol) og titan(IV)isopropoksid (65,5. ml,
0,22 mol) tilsatt ved 0 °C, og reaksjonsblandingen får bli oppvarmet til RT og omrøres over natten ved RT. Blandingen blir
deretter avkjølt til 0 °C og dietylaluminiumcyanid, 1 N i toluen (260 ml, 0,26 mol) tilsettes med kraftig omrøring. Reaksjonen får bli oppvarmet til RT og omrøres i ytterligere 3 h, hvoretter tilsettes CH2C12 (300 ml), EtOAc (300 ml) og "Celite" (50 g) . Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 0 °C, og vann (40 ml) blir tilsatt langsomt ved kraftig omrøring, og etter ytterligere 5 min omrøring ved RT blir overskuddet av vann avkjølt med Na2S04. Den endelige blanding blir deretter filtrert over "Celite", inndampet og utsatt for flashkromatografi over silikagel (eluering med heksaner/EtOAc, 8:2) for å gi 50,3 g (83%) av 24 som en fargeløs olje som størkner ved henstand. 2) Til en oppløsning av 24 (27,7 g, 90,6 mmol) i vannfritt THF (200 ml) ved 0 °C blir CH3MgBr 3 M i Et20 (91 ml, 3 ekv.) langsomt tilsatt med kraftig omrøring. Etter tilsetningen får reaksjonsblandingen bli oppvarmet til RT og omrørt i 3 h. Reaksjonsblandingen blir deretter helt over i vandig, mettet NH4C1, ekstrahert med Et20 (4 ganger), vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi 27,1 g (100%) av 25 som en fargeløs olje. 3) Til en oppløsning av 25 (11,6 g, 39,3 mmol) i vannfritt THF (50 ml) ved 0 °C blir BH3-S(CH3)2 2 N i THF (14 ml, 28 mmol) langsomt tilsatt, og oppløsningen omrøres i 2 dager ved RT. Den endelige blanding blir konsentrert til ca. 50 ml og langsomt helt over i isavkjølt EtOH/THF 1:1 (50 ml). Etter 15 min ved 0 °C blir 50 ml av en pH 7-bufferoppløsning tilsatt etterfulgt langsomt av en vandig 3 0%-ig H202-oppløsning (50 ml) . Reaksjonsblandingen blir omrørt over natten ved RT, fortynnet med 1 N NaOH og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag tørkes over Na2S04, konsentreres og utsettes deretter for flashkromatografi over silikagel (eluering med EtOAc/EtOH, 8:2) for å gi 9,69 g (79%) av 26 som en fargeløs olje. 4) En oppløsning av 26 (11,2 g, 35,8 mmol) og N-metylmorfolin-N-oksid (4,67 g, 39,4 mmol) i vannfritt CH2C12 (100 ml) omrøres i 1 h ved RT, avkjøles til 0 °C, og TPAP (885 mg) blir porsjonsvis tilsatt. Reaksjonsblandingen får bli oppvarmet til RT og omrøres i 1 h. Ytterligere N-metylmorfolin-N-oksid
(1,30 g, 11 mmol) og TPAP (300 mg) blir deretter tilsatt for å drive reaksjonen til avslutning etter 1 h. Reaksjonsblandingen filtreres over "Celite", konsentreres og utsettes deretter 'for
f lashkromatograf i over silikagel (eluering med CH2Cl2/aceton, 8:2 til 7:3) for å gi 5,91 g (53%) av 27 som en gul olje.
B) Fremstilling av tittelforbindelsene ifølge eksempel 6.
1) En oppløsning av l-brom-4-(trifluormetoksy)benzen (4,20 ml, 28,0 mmol) i vannfritt THF (100 ml) avkjøles til -78 °C og n-BuLi 2,5 N i heksaner (11,2 ml, 28,0 mmol) tilsettes via en sprøyte. Reaksjonsblandingen får bli oppvarmet til -50 °C i 10 min og avkjøles til -78 °C, og en oppløsning av aldehyd 27 (6,20 g, 20,0 mmol) i vannfritt THF (15 ml) tilsettes dråpevis. Etter omrøring i 3 0 min ved -78 °C og deretter i 3 0 min ved
-20 °C blir oppløsningen helt over i halvsaltoppløsning og ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 ml) . De kombinerte, organiske lag tørkes over Na2S04 og konsentreres for å gi 8,85 g (94%) av en alkohol som en gul olje. 2) Til en oppløsning av produktet fra trinn 1 (8,85 g, 39,3 mmol) i CH2C12 (100 ml) ved 0 °C tilsettes Dess-Martin-perjodinan (19,70 g, 2,5 ekv.), og reaksjonsblandingen omrøres i 2 h ved RT. Ytterligere 8,0 g av Dess-Martin-perjodinan tilsettes, og reaksjonen omrøres i ytterligere 4 h. Oppløsningen helles over i en 1:1 blanding av vandig, mettet NaHC03 og vandig, mettet Na2S203 (200 ml), omrøres i 10 min, ekstraheres med CH2C12 og tørkes over Na2S04. Den oppnådde rest etter konsentrering av løsningsmidlene renses ved hjelp av flashkromatografi over silikagel (eluering med heksaner/EtOAc, 7:3) for å gi 5,48 g (63%) av ketonet som en gul olje.
3) En oppløsning av produktet fra trinn 2 (2,85 g,
6,05 mmol), H0NH2-HC1 (2,08 g, 30 mmol), og AcONa (2,46 g,
30 mmol) i EtOH (50 ml) oppvarmes under tilbakeløp under N2 i
4 h. Etter inndampning av løsningsmidlet blir resten tatt opp i vandig 0,1 N NaOH og ekstrahert med CH2C12. Resten oppnådd etter inndampning av løsningsmidlene, utsettes for flashkromatografi over silikagel for å gi først E-hydroksimet (eluering med CH2Cl2/EtOAc, 7:3, 0,84 g, 29%) og deretter Z-hydroksimet (eluering med CH2Cl2/EtOAc 1:1, 1,10 g, 37%), idet begge produkter er hvite, faste stoffer. 4) Til en suspensjon av Z-hydroksim (0,89 g, 1,84 mmol) i vannfritt DMF (5 ml) blir KHMDA 0,5 N i toluen (4,0 ml,
2,02 mmol) langsomt tilsatt ved 0 °C, hvilket fører til at en gul
oppløsning viser seg. Etter 2 min ved denne temperatur blir dimetylsulfat (350 ul, 3,7 mmol) langsomt tilsatt, og oppløs-ningen får bli oppvarmet til RT og omrøres i 1 h. Blandingen helles inn i vandig 0,1 N NaOH, ekstraheres med CH2C12 og tørkes over Na2S04. Resten oppnådd etter konsentrering av løsnings-midlene renses ved hjelp av flashkromatografi over silikagel (eluering med heksaner/EtOAc, 75:25) for å gi 0,55 g (62%) av Z-metoksimet som en litt gul olje. 5) En oppløsning av Z-metoksim (0,59 g, 1,18 mmol) i vannfritt CH2C12 (6 ml) og TFA (3 ml) blir omrørt i 1 h ved RT. Etter konsentrering blir resten tatt opp i vandig 1 N NaOH, ekstrahert med CH2C12, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi 0,47 g (100%) av det frie amin som et hvitt skum.
6) En oppløsning av produktet fra trinn 5 (470 mg,
1,18 mmol), 2,4-dimetylnikotinsyre (220 mg, 1,45 mmol), DEC (280 mg, 1,45 mmol), HOBT (243 mg, 1,80 mmol) og N-metylmorfolin (0,33 ml, 3,0 mmol) i vannfritt DMF omrøres i 14 h. Etter konsentrering blir resten tatt opp i vandig 0,1 N NaOH, ekstrahert med CH2C12 og tørket over Na2S04. Resten som ble oppnådd etter konsentrering av løsningsmidlet, renses ved hjelp av flashkro-matograf i over silikagel (eluering med CH2Cl2/aceton, 7:3 til 1:1) for å gi 640 mg (100%) av en fargeløs olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) C 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (AB-system, 4H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,82
(s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,49 (s, 3H, atropisomer a) og 2,51 (s, 3H, atropisomer b), 2,26 (s, 3H, atropisomer a) og 2/28 (s, 3H, atropisomer b), 1,95-2,21 (m, 3H), 1,20-1,90 (m, 7H), 0,92 (s, 3H). HRMS (M+H<+>) 533,2747.
Ved å følge trinnene B-4, B-5 og B-6 under anvendelse av E-oksimet fås det tilsvarende E-metoksimprodukt.
De følgende forbindelser fremstilles via lignende metoder:
hvori R<4>, R6 og R<2> er som definert i tabellen:
Ytterligere data for forbindelser ifølge eksempel 6:
Eksempel 7
Alternativ syntese av forbindelsene ifølge eksempel 6. 1) Produktet fra eksempel 6, trinn B-2 (566 mg, 1,20 mmol) behandles med H3CONH2-HCl under anvendelse av lignende betingelser som dem som er vist i eksempel 6, trinn B-3. Den resulterende råblanding av Z- og E-metoksimer separeres på en innledende silikagel TLC-plate (eluering med heksaner/EtOAc, 80:20) for i elueringsrekkefølge først å gi E-metoksimet (175 mg, 29%) og deretter Z-metoksimet (175 mg, 29%), begge produkter som oljer. 2) Z-metoksimet (75 mg, 0,15 mmol) fra trinn 1 får fjernet beskyttelse ved anvendelse av lignende betingelser som dem som er vist i eksempel 6, trinn B-5, og det resulterende frie amin (46 mg) blir direkte utsatt for amidering med 2,4-dimetylnikotinsyre under anvendelse av lignende betingelser som dem som er vist i eksempel 6, trinn B-6, for å gi 50 mg (82%) av en farge-løs olje.
De følgende forbindelser fremstilles via lignende metoder:
hvori R<4>, R6 og R<2> er som definert i tabellen:
Ytterligere data for forbindelser ifølge eksempel 7:
Eksempel 8 1) Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel 5, trinn 8 (0,500 g, 1,07 mmol) i DMF (25 ml) tilsettes natrium-metylmerkaptid (0,113 g, 1,62 mmol), og blandingen oppvarmes til 70 °C i 12 h. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til RT, fortynnet med Et20, vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert for å gi 0,437 g (97%) sulfid.
2) En oppløsning av produktet fra trinn 1 (1,00 g,
2,31 mmol), H3CONH2-HCl (3,80 g, 46,2 mmol) og AcONa (3,79 g, 46,2 mmol) i EtOH (30 ml) oppvarmes under tilbakeløp under N2 i 4 h. Etter fordampning av løsningsmidlet blir resten tatt opp i
vandig 0,1 N NaOH og ekstrahert med CH2C12. Resten som ble oppnådd etter fordampning av løsningsmidlene, utsettes for flashkromatografi over silikagel for først å gi E-oksimet (eluering Et20/CH2C12, 1:4, 0,45 g, 24%) og deretter Z-oksimet (0,25 g, 15%). 3) Til en oppløsning av Z-oksim (0,250 g, 0,543 mmol) fra trinn 2 i CH30H (5 ml) blir ved 0 °C okson (1,00 g, 1,627 mmol i 5 ml CH3OH) tilsatt, og blandingen blir omrørt ved 0 °C i 4 h. Reaksjonen blir deretter avkjølt med 10% NaOH, konsentrert, helt over i vann (10 ml) og ekstrahert med CH2C12, tørket og konsentrert for å gi 0,220 g (82%) .sulfon. 4) Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 3 (0,300'g, 0,608 mmol) i CH2C12 (5 ml) tilsettes TFA (1 ml), og blandingen omrøres ved RT i 2 h. Reaksjonsblandingen blir konsentrert, helt over i 10% NaOH og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte ekstrakter tørkes og konsentreres for å gi 0,240 g (100%) amin. 5) Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 4 (0,45 g, 0,114 mmol) i CH2C12 tilsettes 2,6-dimetylnikotinsyre (0,26 g, 0,172 mmol), DEC (0,33 g, 0,172 mmol), N,N,N-diiso-propyletylamin (DIPEA) (0,2 ml) og HOBT (0,24 g, 0,172 mmol), og blandingen blir omrørt i 12 h ved RT. Reaksjonsblandingen blir avkjølt med NaHC03, ekstrahert med CH2C12, tørket, konsentrert og renset ved hjelp av innledende kromatografi (20% EtOH/EtOAc) for å gi 0,046 g (76%) Z-oksimamid.
300 MHz - <2>H NMR (CDCl3) 5 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) , 3,30-3,45 (m, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 2,80-3,00 (m, 3H) , 2,50 (d, 2H) , 2,25 (d, 2H), 1,30-2,20 (m, 12H), 0,92 (s, 3H).
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
hvori X, R6 og R<2> er som definert i tabellen: Eksempel 9
Oppløs utgangsaminet (2,0 g, 5,7 mmol) i CHC13 (57 ml, lageroppløsning A ~ 0,1 M). Tilsett 430 ul lageroppløsning A (0,043 mmol) til en oppslemming av 0,25 g (~ 0,22 mmol) av harpiksbundet karbodiimid (fremstilt ved å reagere "Argopore-Cl"-harpiks med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid i DMF ved 100 °C) i DMF (2 ml) i en polyetylen SPE-patron. Til denne blanding tilsett 0,12 ml av en 1 M oppløsning av 5-metyl-3-[2-klorfenyl]isoksazol-4-karboksylsyre i DMF (0,12 mmol), HOBT
(86 ul av en 0,5 M oppløsning i DMF) og DMAP (25 ul av en 0,05 M oppløsning i DMF). Rist denne blanding i 14 h, filtrer og tilsett 0,3 g "Amberlyst-15"-harpiks (- 1,5 mmol) til filtratet. Rist i 1 til 2 h, filtrer og vask harpiksen to ganger med hvert av de følgende oppløsningsmidler: THF, CH2C12 og CH3OH, og vask deretter med THF og CH2C12. Behandle harpiksen med 2 M NH3 i CH3OH (én gang i 30 min og én gang i 5 min). Kombiner og konsentrer filtratet under redusert trykk for å få tittelforbindelsen. LCMS funnet MH<+> = 570, 572 (beregnet MW 571); TLC Rf = 0,45 (CH2C12/CH30H/NH40H (95/5/0,5)).
Ved anvendelse av en lignende metode ble de følgende forbindelser fremstilt
hvori R2 er som definert i tabellen: Eksempel 10
Trinn 1: Til en oppløsning av alkohol 39ab (406 mg, 0,87 mmol), 3-hydroksypyridin (95,1 mg, 1 mmol) og PPh3 (262 mg, 1 mmol) i vannfritt THF (2 ml) ved 0 °C ble dietylazodikarboksylat (160 ml, 1 mmol) tilsatt, og blandingen fikk bli oppvarmet til RT over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 5% vandig NaHC03, ekstrahert med CH2C12 og tørket over Na2S04. Etter konsentrering av løsningsmidlene ble den resulterende olje renset ved hjelp av flashkromatografi over silikagel (eluering CH2Cl2/CH3OH 97:3 til 95:5) for å gi den ønskede forbindelse (290 mg, 61%) som en ol je.
Trinn 2: Fjerning av den Boe-beskyttende gruppe fra produktet ifølge trinn 1 (290 mg, 0,53 mmol) forløp som i eksempel 2 for å oppnå det ønskede amin (210 mg, 89%) som et hvitt skum.
Trinn 3: Aminet fra trinn 2 (50 mg, 0,11 mmol) ble koblet med 4,6-dimetylpyrimidin-5-karboksylsyre ved å følge betingelsene beskrevet i eksempel 2 for oppnåelse av tittelforbindelsen
(32 mg, 49%) som en fargeløs olje: <l>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,91 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,10 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,43 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95-7,10 (m, 2H), 4,75 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,33
(m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,42 og 2,44 (s, 3H), 1,85-2,15 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 1,15-1,50 (m, 5H), 0,90 (s,
3H) , HRMS (MH<+>) 578,2115.
Ved anvendelse av lignende metoder ble forbindelser med følgende struktur fremstilt
hvori R<3>, R6 og R<2> er som definert i tabellen:
Ytterligere data for forbindelser ifølge eksempel 10:
Eksempel 11
1) N-Boc-4-piperidon (10 g, 50 mmol) og PPh3 (53 g,
200 mmol) ble tatt opp i CH3CN (100 ml) . Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C, og CBr4 (33 g, 100 mmol) ble tilsatt til oppløsningen ved 0 °C. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 15 min og ved 25 °C
i 2 h. Et20 (200 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble filtrert gjennom en plugg av Si02. Konsentrering ga et gult, fast stoff. Rensing via flashkromatografi (9/1 heksaner/Et20, Si02) ga 10 g (56%) av dibromproduktet som et hvitt, fast stoff. 2) En oppløsning av produktet fra trinn 1 (1 g, 2,8 mmol), PhB(0H)2 (1,2 g, 9,9 mmol)', PdCl2(PPh3)2 (197 mg, 0,28 mmol) og Na2C03 (897 mg, 8,5 mmol) ble tatt opp i THF/H20 (4/1, 20 ml) og omrørt ved 65 °C under N2 i 24 h. Oppløsningen ble delt mellom EtOAc og H20, og det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering ga en mørkebrun olje. Rensing via flashkromatografi (9/1 heksaner/Et20, Si02) ga 941 mg (96%) av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff, smp. = 152-153 °C.
3) En oppløsning av produktet fra trinn 2 (500 mg,
1,4 mmol) og Pd(OH)2 på karbon (100 mg, 20 vekt% Pd (tørrbasis),
50 vekt% H20) ble tatt opp i CH3OH (20 ml) og ristet i et Parr-apparat under H2 (3,515 kg/cm<2>) i 15 h. Blandingen ble filtrert og konsentrert for å gi 501 mg (99%) av difenylmetylpiperidinet som en fargeløs olje. 4) TFA (1,4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn 3 (500 mg, 1,4 mmol) i CH2C12 (15 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 23 h. Oppløsningen ble konsentrert og resten delt mellom CH2C12 og 1 N NaOH. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2CI2, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å oppnå 349 mg (99%) av det frie amin som en gul olje, smp. (HCl) = dekomp. over 220-230 °C. HRMS beregnet for Ci8H22N (MH+) : 252,1752, f unnet:. 252 ,1751.
5) En oppløsning av produktet fra trinn 4 (349 mg,
1,4 mmol), N-Boc-4-piperidon (280 mg, 1,4 mmol) og Ti(0iPr)4 (0,42 ml, 1,4 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (15 ml) under N2. Etter omrøring ved 25 °C i 17 h ble Et2AlCN (2,8 mmol, 2,8 ml av 1,0 M i toluen) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 18 h ved 25 °C. Oppløsningen ble avkjølt med mettet NaHC03, fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom "Celite". Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte EtOAc-lag ble tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing via innledende lagkromatografi (3/1 heksaner/EtOAc, Si02) ga 430 mg (67%) av det ønskede produkt som en olje.
6) En oppløsning av produktet fra trinn 5 (430 mg,
0,94 mmol) i THF (20 ml) ble avkjølt til 0 °C under N2. CH3MgBr (1,6 ml av 3,0 M i Et20, 4,7 mmol) ble tilsatt ved 0 °C, og oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 19 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med mettet NH4C1, fortynnet med CH2C12 og 1 N NaOH (kontroller det vandige lag med pH-papir, pH = 8-10). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å oppnå en gul olje. Rensing via flashkromatografi (3/1 heksaner/EtOAc, Si02) ga 275 mg (65%) av produktet som en gul olje. 7) TFA (0,60 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn 6 (275 mg, 0,61 mmol) i CH2C12 (15 ml), og oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 18' h. Oppløsningen ble konsentrert, og resten ble delt mellom CH2C12 og 1 N NaOH. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å oppnå 2 09 mg (99%) av aminet som en gul olje. HRMS beregnet for C24H33N2 (MH+) : 349,2644, funnet: 349,2638.
8) En oppløsning av produktet fra trinn 7 (50 mg,
0,14 mmol), 2,6-dimetylbenzosyre (63 mg, 0,42 mmol), EDCl (54 mg, 0,28 mmol), HOBT (38 mg, 0,28 mmol) og iPr2NEt (0,10 ml) ble tatt opp i CH2C12 (3 ml) . Oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 18 h og ble deretter fortynnet med CH2C12 og vasket med 1 N NaOH. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte,
organiske lag ble tørket over Na2S04 og filtrert og konsentrert for å gi en gul olje. Rensing via innledende tynnsjiktskromatografi (3/1 heksaner/EtOAc Si02) ga 47 mg (70%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje, smp. (HCl-salt) = 195-201 °C. HRMS beregnet for C33H4iN20 (MH+) : 481,3219, funnet: 481,3225.
Under anvendelse av lignende metoder ble forbindelser med den følgende struktur fremstilt
hvori R6 og R<2> er som definert i tabellen: Eksempel 12 1) N-Boc-4-piperidon (10 g, 50 mmol) og dietylbenzylfosfonat (12,6 g, 55 mmol) ble tatt opp i tørt THF (50 ml) under N2. NaH (2,4 g, 60 mmol, 60% i oljedispersjon) ble tilsatt til oppløsningen ved 25 °C. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 h. Oppløsningen ble delt mellom EtOAc og mettet NH4C1, og det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte EtOAc-lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing via flashkromatografi (10/1 heksaner/Et20, Si02) ga 9,85 g (72%) av den ønskede forbindelse som et fast stoff, smp. = 63-65 °C. 2) Brom (1 ml, 20 mmol, oppløst i 10 ml CH2C12) ble tilsatt dråpevis til en CH2Cl2-oppløsning (100 ml) av produktet fra trinn 1 (5,0 g, 18 mmol) ved 0 °C. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 15 min og deretter konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble tatt opp i tert.-butanol/THF (4/1, 100 ml), og KOtBu (4,1 g, 36 mmol) ble tilsatt til oppløsningen i porsjoner. Den gule blanding ble omrørt ved 25 °C i 5 h og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble delt mellom EtOAc og mettet NH4C1, og det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte EtOAc-lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Filtrering og konsentrering ga et gult, fast stoff. Rensing via flashkromatografi (7/1 heksaner/Et20, Si02) ga 5,2 g (81%) av det ønskede produkt som et gult, fast stoff, smp. = 80-83 °C. 3) TFA (5,9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn 2 (2,1 g, 5,9 mmol) i CH2C12 (25 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 5 h, konsentrert og resten delt mellom CH2C12 og 1 N NaOH. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for oppnåelse av 1,46 g (98%) av aminet som en orange olje, smp. (HCl-salt) = dekomp. over 185-195 °C. HRMS beregnet for C12Hi5BrN (MH+) : 254,0367, funnet: 254,0374.
4) En oppløsning av produktet fra trinn 3 (1,4 g,
5,6 mmol), N-Boc-4-piperidon (1,1 g, 5,6 mmol) og Ti(0iPr)4 (1,7 ml, 5,6 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (3 0 ml) under N2. Etter omrøring ved 25 °C i 18 h ble Et2ALCN (6,7 mmol, 6,7 ml, 1,0. M i toluen) tilsatt til oppløsningen, og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 18 h ved 25 °C. Oppløsningen ble avkjølt med mettet NaHC03, fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom "Celite". Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte EtOAc-lag ble tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing via flashkromatografi (3/1 heksaner/EtOAc, Si02) ga 2,0 g (78%) av det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff.
5) En oppløsning av produktet fra trinn 4 (2,0 g,
4,3 mmol) i THF (30 ml) ble avkjølt til 0 °C under N2. CH3MgBr (7,2 ml av 3,0 M i Et20, 21 mmol) ble tilsatt til oppløsningen
ved 0 °C. Oppløsningen ble oppvarmet til 25 °C og omrørt ved denne temperatur i 16 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med mettet NH4C1 og fortynnet med CH2C12 og 1 N NaOH (kontroller det vandige lag med pH-papir, pH = 8-10). Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing via flashkromatografi (3/1 heksaner/- EtOAc, Si02) ga 1,56 g (82%) av det ønskede produkt som en gul olje.
6) En oppløsning av produktet fra trinn 5 (3 00 mg,
0,67 mmol), 4-CF3C6H4B(OH)2 (380 mg, 2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,067 mmol) og Na2C03 (210 mg, 2 mmol) ble tatt opp i THF/H20 (4/1, 15 ml) og omrørt ved 65 °C under N2 i 18 h. Oppløsningen ble delt mellom EtOAc og H20, og det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltopp-løsning og tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering ga en mørkebrun olje. Rensing via flashkromatografi (4/1 heksaner/- EtOAc, Si02) ga 229 mg (67%) av det ønskede produkt som en fargeløs olje.
7) En oppløsning av produktet fra trinn 6 (22 9 mg,
0,45 mmol) og Pd(OH)2 på karbon (200 mg, 20 vekt% Pd (tørrbasis) , 50 vekt% H20) ble tatt opp i CH3OH (35 ml) og ristet i et Parr-apparat under H2 (3,515 kg/cm<2>) i 20 h. Blandingen ble filtrert og konsentrert for å oppnå 232 mg (100%) av (±)-produktet som et fargeløst skum. HRMS beregnet for C30H40O2N3 (MH+) : 517,3042, funnet: 517,3050. 8) TFA (0,45 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn 7 (235 ml, 0,45 mmol) i CH2C12 (15 ml) . Opp-løsningen ble omrørt ved 25 °C i 24 h og deretter konsentrert, og resten ble delt mellom CH2C12 og 1 N NaOH. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å oppnå 146 mg (78%) av (±)-aminet som en gul olje.
9) En oppløsning av produktet fra trinn 8 (102 mg,
0,25 mmol), 4,6-dimetylpyrimidin-5-karboksylsyre (110 mg,
0,75 mmol), EDC1 (96 mg, 0,50 mmol), HOBT (70 mg, 0,50 mmol) og iPr2NEt (0,17 ml) ble tatt opp i CH2C12 (3 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 18 timer og deretter fortynnet med CH2C12 og vasket med 1 N NaOH. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12,
og de kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å oppnå en gul olje. Rensing via innledende tynnsjiktskromatografi (l/l aceton/heksaner Si02) ga 121 mg (88%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje, smp. (HCl-salt) = 186-191 °C. HRMS beregn for C32H38N4OF3 (MH+) : 551,2998, funnet: 551,3012.
4,6-dimetylpyrimidin-5-karboksylsyren som ble anvendt i trinn 9, ble fremstilt ved hjelp av den følgende prosess:
Trinn 1: Etyldiacetoacetat (93,4 g), Cs2C03 (185 g) og CH3CN
(550 ml) ble blandet sammen under anvendelse av et overhengende mekanisk røreverk. CH3CN (50 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble avkjølt til 0 °C. Metyltrifluormetansulfonat (88,6 g) ble dråpevis tilsatt, og etter tilsetning ble kjøle-badet fjernet. Blandingen ble omrørt i 1 h ved RT og filtrert, og saltene ble vasket med Et20 (2 x 50 ml) . De organiske ekstrakter ble kombinert, og Et20 (300 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble filtrert, og filterkaken ble vasket med Et20 (2 x 100 ml), og Et20-ekstraktene ble kombinert og inndampet til det halve volum. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og vasket én gang med avkjølt (0 °C) 2 N NaOH (pH = 11) . Et20-laget ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet for å gi det ønskede produkt som en gul væske (64,7 g) med 65% utbytte som ble anvendt direkte i det neste trinn.
Trinn 2: Produktet fra trinn 1 (64,2 g), natriumetoksid i etanol (kommersiell oppløsning, 21 vekt%, 113 g) og formamidinacetat (36,2 g) ble blandet sammen ved RT. Etter oppvarming under tilbakeløp i 4 h ble blandingen avkjølt til RT, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og etanolen fjernet under vakuum. Den resulterende væske ble skilt mellom vann og CH2C12, og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 150 ml) . CH2C12-ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet for å gi en mørk råvæske (50,7 g) som ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi (980 g, 4:1 heksaner:EtOAc som eluant). Etter' inndampning av de egnede fraksjoner ble det ønskede produkt (28,5 g) isolert med 46% utbytte og anvendt direkte i det neste trinn.
Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), vann
(65 ml) og EtOH (130 ml) ble blandet sammen ved RT og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 h. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til RT, og de flyktige materialer ble fjernet i vakuum inntil en tykk pasta ble oppnådd. Vann (20 ml) ble tilsatt, blandingen ble avkjølt til 0 °C, og konsentrert HCl (14,3 ml) ble dråpevis tilsatt med omrøring. Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isvann (2 x 10 ml) og lufttørket under sug i 30 min. Det resulterende hvite, faste stoff ble behandlet med toluen (2 x 20 ml), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 50 °C og deretter tørket under vakuum (1 mm Hg) i 18 h. Det ønskede produkt (14,9 g) ble isolert som et hvitt, fast stoff med et utbytte på 63%, smp.: 176-178 °C. Elementæranalyse av C7H8N202: beregnet for C 55,26%, H 5,30%,
N 18,41%; funnet: C 55,13%, H 5,44%, N 18,18%.
En annen produktmengde ble isolert ved inndampning av det vandige filtrat (fra ovenfor) til tørrhet og tilsetning av vann (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved RT i 5 min, avkjølt i et isbad og det dannede bunnfall oppsamlet ved filtrering. Det resulterende faste stoff ble vasket med isvann (2 x 5 ml) og tørket som beskrevet ovenfor og ga produktet (4,68 g) som et kremfarget, fast stoff slik at det ble oppnådd et kombinert utbytte på 83%.
Eksempel 13
Trinn 1: Til en suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid
(1,89 g, 4,80 mmol) i vannfritt THF (15 ml) ved -40 °C tilsettes n-BuLi 2,5 N i heksaner (2,12 ml, 5,3 mmol) via en sprøyte. Reaksjonen fikk bli oppvarmet til 0 °C og ble omrørt i 3 0 min ved denne temperatur, og en oppløsning av produktet fra eksempel 6, trinn B-2 (2,24 g, 4,8 mmol) tilsettes. Oppløsningen får deretter bli oppvarmet til RT over natten, helles over i CH2C12 og vaskes med mettet NaHC03 og deretter saltoppløsning. Resten som ble oppnådd etter konsentrering av det organiske lag, renses ved hjelp av flashkromatografi over silikagel (eluering med CH2Cl2/EtOAc, 9:1) for å gi 0,56 g (25%) av en olje.
Trinn 2: En oppløsning av produktet fra trinn 1 (0,56 g,
1,2 mmol) og 9-BBN 0,5 N i THF (3 ml, 1,5 mmol) oppvarmes med tilbakeløp i 2 h under inert atmosfære. En del av denne oppløs-ning (1,5 ml, 0,59 mmol av det teoretiske mellomprodukt) tilsettes til en blanding av l-klor-3-jodbenzen (88 ul, 0,71 mmol), PdCl2dppf .CH2C12 (19,8 mg), trif enylarsin (24,1 mg) og Cs2C03
(250 mg) i DMF (0,40 ml) og vann (80 ul). Reaksjonsblandingen omrøres i 2 h ved 60 °C og over natten ved RT og helles over i 5% vandig NaHC03 og ekstraheres med CH2C12. De kombinerte, organiske
lag tørkes over Na2S04, konsentreres og renses ved hjelp av kromatografi over silikagel (eluering med EtOAc/heksaner, 8:2) for å gi 100 mg (29%) av en olje.
Trinn 3: Den Boe-beskyttende gruppe for produktet fra trinn 2 (100 mg, 0,17 mmol) ble fjernet som i eksempel 2 for å oppnå det ønskede amin (70 mg, 86%). Dette amin (45 mg, 0,09 mmol) ble koblet med 4,6-dimetylpyrimidin-5-karboksylsyre ved å følge betingelsene beskrevet i eksempel 2, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs olje (32 mg) . <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,93 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90-7,10 (m, 5H), 6,88 (br s, 1H), 6,71 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,50-3,10 (m, 5H), 2,47 og 2,48 (s, 3H), 2,42 og 2,43 (s, 3H) , 1,70-2,20 (m, 5H) , 1,20-1,65 (m, 5H), 0,92 (s, 3H), HRMS (MH+) 615,2722.
Under anvendelse av én lignende metode ble den følgende forbindelse også fremstilt:
For å fremstille en forbindelse hvori R<2> er 2,6-di-metylfenyl: 1) En oppløsning av produktet fra trinn 5 i eksempel 12 (300 mg, 0,67 mmol), 4-CF30CsH4B (OH) 2 (410 mg, 2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,067 mmol) og Na2C03 (210 mg, 2 mmol) ble tatt opp i THF/H20 (4/1, 15 ml) og omrørt ved 65 °C under N2 i 19 h. Oppløsningen ble skilt mellom EtOAc og H20, og det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04. Filtrering og konsentrering ga en mørkebrun olje. Rensing via flashkromatografi (4/1 heksaner/Et20, Si02) ga 356 mg (100%) av det ønskede produkt som en gul olje.
2) En oppløsning av produktet i trinn 1 (340 mg,
0,64 mmol) og Pd(0H)2 på karbon (300 mg, 20 vekt% Pd (tørrbasis) , 50 vekt% H20) ble tatt opp i CH3OH (35 ml) og ristet i et Parr-apparat under H2 (3,515 kg/cm<2>) i 18 h. Blandingen ble filtrert og konsentrert for å oppnå 341 mg (100%) av produktet, (±)-1, som et fargeløst skum. 3) Aminet (+)-1 ble oppløst via kiral HPLC-separering. Betingelsene er som følger: "CHIRALCEL" OD (5 cm x 30 cm); heksan/isopropylalkohol/dietylamin 75/25/0,05) ved 25 °C; 254 nm deteksjon. Retensjonstidene for topp 1, (+)-enantiomer, og for topp 2, (-)-enantiomer, var hhv. 3,8 og 4,9 minutter, ["CHIRALCEL" OD (heksan/etanol/dietylamin 90/10/0,1) 25 °C ved . 254 nm]. Topp 1 og topp 2 er hhv. den første og den annen elueringstopp fra søylen. Enantiomerene (I og II) ble avbeskyttet (CH2C12/TFA) , og det frie amin ble koblet til 2,6-dimetylbenzosyren under anvendelse av de betingelser som er beskrevet i éksempel 11, trinn 7 og 8. Hydrokloridsaltene ble oppnådd ved å ta den frie base opp i EtOAc og triturering med 1 M HCl i Et20.
Data for de ovenstående forbindelser, 14A og 14B, og for ytterligere forbindelser fremstilt på en lignende måte, er gitt i den følgende tabell. I hvert tilfelle er enantiomerangiveren I avledet fra (+)-1 og enantiomerangiveren II fra
(-)-l.
Eksempel 15
1) Dibromolefinet (3,55 g, 10 mmol) og TFA (10 ml) ble tatt opp i CH2C12 og omrørt ved 25 °C i 2 0 h. Oppløsningen ble konsentrert. Resten ble skilt mellom CH2C12 og 1 N NaOH. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga 2,4 g (94%) av det frie piperidin som en fargeløs olje. Det frie piperidin (2,41 g, 9,45 mmol) ble behandlet i rekkefølge med (a) N-Boc-4-piperidon/Ti (OiPr) 4 og (b) Et2AlCN for å gi cyanaminet som beskrevet i trinn 5 i eksempel 11. 2) Produktet fra trinn 1 og MeMgBr (16 ml, 3,0 M i Et20) ble tatt opp i THF (30 ml) og omrørt ved 25 °C i 19 h. Oppløs-ningen ble avkjølt med 1 N NaOH og EtOAc. Blandingen ble filtrert ("Celite"). Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte EtOAc-lag ble vasket med saltoppløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing via flashkromatografi (6/1 heksaner/EtOAc, Si02) ga 2,54 g (69% fra det frie piperidin) av vinylbromidet som et fast stoff. Smp. (fri base) 85-95 °C. HRMS (MH<+>) beregnet for Ci8H3202N2Br, 387,1647; funnet 387,1638. 3) Produktet fra trinn 2 (200 mg, 0,52 mmol), 4-CF3C6H4B(OH)2 (344 mg, 1,8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (36 mg, 0,052 mmol) og Na2C03 (165 mg, 1,56 mmol) ble tatt opp i THF/H20 (4/1, 10 ml) og oppvarmet ved 75 °C (oljebad) i 21 timer. Oppløsningen ble skilt mellom EtOAc og H20. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte EtOAc-lag ble vasket med saltoppløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing via flashkromatografi (3/1 til 1/1 heksaner/EtOAc, Si02) ga 210 mg (89%) av det fenylsubstituerte olefin som en olje. HRMS (MH<+>) beregnet for C25H3602N2F3, 453,2729; funnet 453,2728. 4) Produktet fra trinn-3 ble hydrogenert som beskrevet i trinn 3 i eksempel 11. Det reduserte produkt ble avbeskyttet og koblet til 2,6-dimetylbenzosyre som beskrevet i eksempel 11, trinn 7-8, for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (37 mg, 55%) . Smp. (HCl-salt) 130-140 °C. HRMS (MH<+>) beregnet for C29H38ON2F3, 487,2936; funnet: 487,2928.
Ved anvendelse av en lignende metode ble den følgende forbindelse fremstilt:
smp. (HCl-salt) 135-145 °C. HRMS (MH<+>) beregnet for C29H3802N2F3, 503,2885; funnet: 503,2896.
De følgende forsøk kan anvendes for å bestemme den CCR5-hemmende og antagonistiske aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
CCR5- membranbindingsforsøk
En høykapasitetssikt under anvendelse av et CCR5-membranbindingsforsøk identifiserer hemmere av RANTES-binding. For dette forsøk benyttes membraner fremstilt fra NIH 3T3-celler som uttrykker den humane CCR5-kjemokine reseptor som har evnen til å bli bundet til RANTES som er en naturlig ligand for reseptoren. Ved anvendelse av et 96-brønners plateformat blir membranpreparater inkubert med <125>I-RANTES i nærvær eller fravær av forbindelse i 1 time. Forbindelser blir i rekkefølge fortynnet over et bredt område fra 0,001 ug/ml til 1 ug/ml og blir testet in triplo. Reaksjonscocktailer blir høstet gjennom glass-fiberfiltre og omhyggelig vasket. Samlede tellinger for kopier blir beregnet som gjennomsnitt, og data blir rapportert som den konsentrasjon som er nødvendig for å hemme 50% av total 125I-RANTES-binding. Forbindelser med potent aktivitet ved membran-bindingsf orsøket blir ytterligere karakterisert ved sekundær cellebasert HIV-1-inngang og kopieringsforsøk.
HIV- 1- inngangs forsøk
Kopieringsdefekte HIV-l-rapportørvirioner blir dannet ved kotransfeksjon av et plasmid som koder for NL4-3-stammen til HIV-1 (som er blitt modifisert ved mutasjon av omhyllingsgenet og innføring av et luciferaserapportørplasmid) sammen med et plasmid som koder for ett av flere HIV-l-omhyllingsgener som beskrevet av Connor et al., Virology, 206 (1995), s. 935-944. Etter transfeksjon av de to plasmider ved hjelp av kalsiumfos-fatutfelling blir virussupernatantene høstet på dag 3 og en funksjonell virustiter bestemt. Disse basiser blir deretter anvendt for å infisere U87-celler som stabilt uttrykker CD4 og den kjemokine reseptor CCR5 som er blitt forhåndsinkubert med eller uten testforbindelse. Infeksjoner utføres i 2 timer ved 37 °C, cellene vaskes, og mediene blir erstattet med ferske medier som inneholder forbindelse. Cellene blir inkubert i 3 dager, lysert og luciferaseaktiviteten bestemt. Resultater rapporteres som konsentrasjonen av forbindelse som er nødvendig for å hemme 50% av luciferaseaktiviteten i kontrollkulturene.
HIV- 1- kopieringsforsøk
For dette forsøk anvendes primært perifere, mono-nukleære blodceller eller den stabile U87-CCR5-cellelinje for å bestemme virkningen av anti-CCR5-forbindelser for blokkering av infeksjon av primære HIV-1-stammer. De primære lymfocytter renses fra normalt sunne donorer og stimuleres in vitro med PHA og IL-2 tre dager før infeksjon. Under anvendelse av et 96-brønners plateformat blir celler forhåndsbehandlet med medisin i 1 time ved 37 °C og deretter infisert med et M-tropisk HIV-1-isolat. Etter infeksjon blir cellene vasket for å fjerne rest-podestoff og dyrket i nærvær av forbindelse i 4 dager. Dyrk-ningssupernatanter blir høstet og viruskopiering målt ved å bestemme virus p24-antigenkonsentrasjon.
Kalsiumfluksforsøk
Celler som uttrykker HIV-koreseptoren CCR5, belastes med kalsiumfølsomme fargestoffer før tilsetning av forbindelse eller den naturlige CCR5-ligand. Forbindelser med agonistegen-skaper vil indusere et kalsiumflukssignal i cellen, mens CCR5-antagonister blir identifisert som forbindelser som ikke indus-erer signaler av seg selv, men som er i stand til å blokkere signaler ved hjelp av den naturlige ligand RANTES.
GTP S- bindingsforsøk ( sekundært membranbindingsforsøk)
Et GTP S-bindingsforsøk måler reseptoraktivering av CCR5-ligander. Dette forsøk måler bindingen av <35>S-merket-GTP til reseptorkoblede G-proteiner som forekommer som et resultat av reseptoraktivering på grunn av en egnet ligand. Ved dette forsøk blir CCR5-liganden, RANTES, inkubert med membraner fra CCR5-uttrykkende celler, og binding til reseptoraktiveringen (eller -binding) blir bestemt ved prøving for bundet <35>S-merke. Forsøket bestemmer kvantitativt om forbindelser oppviser agonistegen-skaper ved å indusere aktivering av reseptoren eller alternativt antagonistegenskaper ved å måle hemming av RANTES-binding på en konkurransemessig eller ikke-konkurransemessig måte.
Kjemotaksisforsøk
Kjemotaksisforsøket er et funksjonelt forsøk som karakteriserer agonist- i forhold til antagonistegenskapene til testforbindelsene. Forsøket måler evnen til en ikke-vedhengende murincellelinje som uttrykker humant CCR5 (BaF-550), til å migrere gjennom en membran som reaksjon på enten testforbind-elser eller naturlige ligander (dvs. RANTES, MIP-1 ). Celler migrerer gjennom den gjennomtrengbare membran henimot forbindelser med agonistaktivitet. Forbindelser som er antagonister, formår ikke bare å indusere kjemotaksis, men er også i stand til å hemme cellemigrering som reaksjon på kjente CCR5-ligander.
Rollen til CC-kjemokinreseptorer, så som CCR-5-reseptorer, ved betennelsestilstander er blitt rapportert i slike publikasjoner som Immunology Letters, 57, (1997), 117-120 (artritt); Clinical & Experimental Rheumatology, 17 (4) (1999), s. 419-425 (reumatisk artritt); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2) (1999), s. 237-243 (atopisk dermatitt); Inter-national Journal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), s. 661-7 (psoriasis); Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), s. S52-5 (astma); og Journal of Immunology, 159 (6) (1997), s. 2962-72 (allergier).
Ved forsøket på å bestemme hemming av RANTES-binding varierer forbindelser ifølge oppfinnelsen i aktivitet fra en Ki på 0,1 til 2 000 nM, idet foretrukne forbindelser har et aktivi-tetsområde fra 0,1 til 1 000 nM, mer foretrukket 0,1 til 500 nM, og mest foretrukket 0,1 til 100 nM. Resultatene for foretrukne
• og representative forbindelser med formlene I og II ved forsøket for å bestemme hemming av RANTES-binding er gjengitt i den nedenstående tabell. I tabellen står "Eks. nr." for "Eksempel-nummer", og "nM" står for "nanomolar".
For fremstilling av farmasøytiske blandinger fra CCR5-antagonistforbindelsene beskrevet ved denne oppfinnelse, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, piller, kapsler og stikkpiller. Pulverne og tablettene kan utgjøres av fra ca. 5 til ca. 95% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er kjent innen teknikkens stand, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker eller laktose. Tabletter, pulvere, kapsler og piller kan anvendes i faste doseringsformer som er egnet for oral administrering. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og fremstillings-metoder for forskjellige blandinger kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparater i flytende form omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykoloppløsninger for parenteral injisering eller tilsetning av søtstoffer og blakningsmidler for orale oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i flytende form kan også innbefatte oppløsninger for intranasal administrering.
Aerosolpreparater som er egnet for inhalering, kan innbefatte oppløsninger og faste stoffer i pulverform som kan foreligge i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, som en inert, komprimert gass, f.eks. nitrogen.
Også innbefattet er preparater i fast form som er beregnet for kort tid før bruk å bli omdannet til preparater i flytende form for inntak enten oralt eller parenteralt. Slike flytende former innbefatter oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også leveres transdermalt. De transdermale blandinger kan ha form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan innbefattes i en transdermal lapp av grunnmasse- eller reservoartypen som vanlig er innen teknikken for dette formål.
Forbindelsen blir fortrinnsvis gitt oralt.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i form av en enhetsdose. I en slik form blir preparatet delt i enhetsdoser med egnet størrelse som inneholder egnede mengder av den aktive bestanddel, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden av aktiv forbindelse i en preparatenhetsdose kan varieres eller reguleres fra ca. 10 mg til ca. 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 25 mg til ca. 300 mg, mer foretrukket fra ca. 50 mg til ca. 250 mg, og mest foretrukket fra ca. 55 mg til ca. 200 mg, i overensstemmelse med den spesielle anvendelse.
Den virkelige dosering av CCR5-forbindelse som anvendes, kan varieres avhengig av pasientens behov og hvor alvorlig den tilstand er som behandles. Bestemmelse av det korrekte doseringsområde for en spesiell situasjon er opp til fagmannen. For enkelhets skyld kan den samlede daglige dose deles opp og gis i porsjoner i løpet av dagen etter behov.
Mengden og hyppigheten av tilførsel av CCR5-forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller de farmasøytisk akseptable salter derav vil bli regulert i henhold til den utøvende leges vurdering av slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse så vel som hvor alvorlige de symptomer som behandles er. Et typisk anbefalt daglig doseområde for oral tilførsel kan variere fra ca. 100 mg/dag til ca. 300 mg/dag, fortrinnsvis 150 mg/dag til 250 mg/dag, mer foretrukket ca. 200 mg/dag, i to til fire delte doser.
Dosene og doseringsområdene for NRTI, NNRTI, PI og andre midler anvendt i kombinasjon med CCR5-antagonistene, vil bli bestemt av den utøvende lege i betraktning av de godkjente doser og doseringsområder i emballasjevedlegget eller som angitt i protokollene, idet pasientens alder, kjønn og tilstand og hvor alvorlig den tilstand som behandles er, tas i betraktning.
Målet ved HIV-1-behandlingen ifølge den foreliggende oppfinnelse er å redusere HIV-l-RNA-virusbelastningen under den påvisbare grense. Den "påvisbare grense av HIV-1-RNA" i sammen-hengen ifølge den foreliggende oppfinnelse betyr at det er færre enn ca. 200 til færre enn ca. 50 kopier av HIV-1-RNA pr. ml av pasientens plasma som målt ved hjelp av kvantitativ, multi-syklus-reverstranskriptase-PCR-metodikk. HIV-1-RNA blir fortrinnsvis målt ifølge den foreliggende oppfinnelse ved hjelp av metodikken til "Amplicor-1" Monitor 1.5 (tilgjengelig fra Roche Diagnostics) eller til "Nuclisens HIV-1 QT-1".
Selv om den foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet i forbindelse med de spesifikke utførelsesformer som er fremsatt ovenfor, vil flere alternativer, modifiseringer og variasjoner av denne klart fremstå for vanlige fagfolk på dette området. Alle slike alternativer, modifiseringer og variasjoner er ment å falle innenfor den foreliggende oppfinnelses idé og omfang.

Claims (29)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved strukturformelen II eller et farmasøytsk akseptabelt salt derav, hvori
(1) X<a> er -C(R<13>)2-, -C (R13) (R19) - , Ra er R<6a->fenyl; R<1> er hydrogen eller C-L-Cj-alkyl; R<2> er R<7>, R<8>, R<9->fenyl;R7, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl; R<7>, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl-N-oksid; R10, R1<1->substituert isoksazolyl; naftyl; eller hvori 6-leddet heteroaryl er pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl; R3 er R<10->fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller tiazolyl; R<4> er hydrogen, C^Cg-alkyl, f luor-Ci-Cg-alkyl, syklopropylmetyl eller -CH2CH2-0- (Ci-Cg) alkyl ; R5 og R1<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Cj-Cg)-alkyl ; R<6>a er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CF3 eller CF30-; R<6> er H, -CF3 eller halogen; R<7> og R<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (Ci-Cg) alkyl, halogen, -NR20R21, -0H, -OCH3 og -O-acyl; R<9> er R7, hydrogen, -CH2F, -CHF2, pyridyl, pyridyl-N-oksid, -N(R<20>)CONR<21>R<22> eller -SR<23>; R<10> er (Cj-Cg) alkyl eller R<12->fenyl; R<12> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C^-Cg) alkyl og halogen; R<13>, R<14>, R<15> og R1<6> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) alkyl ; R17 og R1<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^-Cg-alkyl, eller R17 og R18 er sammen en C2-C5-alkylengruppe og med karbonatomet til hvilket de er bundet danner en spiroring på 3 til 6 karbonatomer; R<19> er R<6->fenyl; R<20>, R<21> og R2<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og Cx-Cg-alkyl; og R<23> er Ci-Cg-alkyl; eller (2) : X<a> er Ra er R<6b->fenyl; R<6b> er CH3S02-; og R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<14>, R<15>, R<16> og R1<9> er som definert i (1).
2. Forbindelse ifølge krav 1, formel 11(1), karakterisert ved atX<a>er -CHOR<3>, -C (R13) (R19) - eller -C(=NOR<4>)-.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er R<7>, R<8>, R<9>-fenyl; R<7>, R<8>, R<9->pyridyl eller et N-oksid derav; eller R<7>, R<8>, R<9->pyrimidyl.
4. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av dem som er representert ved formelen hvori R<6>, X og R<2> er som definert i den følgende tabell:
5. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
6. Farmasøytisk blanding for behandling av humant immunsviktvirus, avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom, artritt, reumatisk artritt, tarmbetennelsessykdom, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergier eller multippel sklerose, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en CCR5-antagonist ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av en medisin for behandling av humant immunsviktvirus, avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom, artritt, reumatisk artritt, tarmbetennelsessykdom, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergier eller multippel sklerose.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av en medisin for kombinert anvendelse med ett eller flere antivirus- eller andre midler som er nyttige ved behandling av humant immunsviktvirus.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av en medisin for kombinert anvendelse med ett eller flere midler for behandling av avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom, tarmbetennelsessykdom, reumatisk artritt eller multippel sklerose.
10. Anvendelse av en CCR5-antagonist med formel I for fremstilling av en medisin for behandling av humant immunsviktvirus, avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom, artritt, reumatisk artritt, tarmbetennelsessykdom, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergier eller multippel sklerose, hvor CCR5-antagonisten er representert ved strukturformelen I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R er R<6->fenyl, R<6->pyridyl, R<6->tiofenyl eller R<6->naftyl; R<1> er hydrogen, C1-C6-alkyl eller C2-C6-alkenyl; R<2> er R<7>, R<8>, R<9-f>enyl;R7, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl; R<7>, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl-N-oksid; R<1>0,R1<1->substituert 5-leddet heteroaryl; naftyl; fluorenyl; difenylmetyl R<3> er R<6->fenyl, R<6->heteroaryl eller R<6->naftyl; R<4> er hydrogen, C^-Cg-alkyl, fluor-C^-Cg-alkyl, syklopropylmetyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2-0-((VCg) alkyl, -CH2C (0) -0- (CV C6) alkyl, -CH2C(0)NH2, -CH2C (0)-NH (C^Cg) alkyl eller -CH2C(0) -N( (d-Cg) alkyl) 2; R<5> og R<11> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) -alkyl ; R6 er 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-Cg-alkyl, Ci-C6-alkoksy, -CF3, CF30-, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3S02-, R<14-> f enyl, R<14->benzyl, CH3C (=NOCH3) - , CH3C (=NOCH2CH3) - , -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(C1-Cg-alkyl), -NHCO (Ci-Cg-alkyl) , -NHS02 (Ci-Cg-alkyl) , 5-leddet heteroaryl og hvori X er -0-, -NH- eller -N(CH3)-; R7 og R<8> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av (C^Cg) alkyl, halogen, -NR20R21, -0H, -CF3, -OCH3, -O-acyl og -OCF3; R<9> er R<7>, hydrogen, fenyl, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, pyridyl, pyridyl-N-oksid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR21R22, -NHCONH (klor- (C1-C6) alkyl) , -NHCONH((C3-C10)sykloalkyl (Ci-Cg) alkyl) , -NHCO (Ci-Cg) alkyl, -NHCOCF3, -NHS02N( (C^Cg) alkyl) 2, -NHS02 (C^Cg) alkyl, -N(S02CF3)2, -NHC02-(Ci-Cg) alkyl, C3-C10-sykloalkyl, -SR<23>, -SOR23, -S02R23, -S02NH (C^Cg-alkyl), -0S02 (Ci-Cg) alkyl, -OS02CF3, hydroksy (C^Cg) alkyl, -CONR20R21, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH (C.-Cg) alkyl, -C02R<20>, -Si(CH3)3 eller -B (OC (CH3) 2) 2; R<10> er (Ci-Cg) alkyl, -NH2 eller R<12->fenyl; R<12> er 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C^Cg) alkyl, -CF3, -CO2R20, -CN, (Ci-C6) alkoksy og halogen; R<13>, R<14>, R<15> og R1<6> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-Cg) alkyl; R17 og R1<8> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^Cg-alkyl, eller R<17> og R18 er sammen en C2-C5-alkylengruppe og danner en spiroring med 3 til 6 karbonatomer sammen med karbonatomet som de er bundet til, R<19> er R<6->fenyl, R<6->heteroaryl, R<6->naftyl, C3-C10-s<y>klo-alkyl, (C3-C10) sykloalkyl (Ci-Cg) alkyl eller (C^Cg) alkoksy (C^Cg) - alkyl; R<20>, R<21> og R22 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Cj-Cg-alkyl; og R<23> er Ci-Cg-alkyl eller fenyl.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvori X er -CHOR<3>,-C(R13)(R<19>)- eller -C(=N0R4)-.
12. Anvendelse ifølge krav 10, hvori R<2> er R<7>, R<B>, R<9->fenyl, R7, R8, R<9->pyridyl eller et N-oksid derav, eller R<7>, R<8>, R<9->pyrimidyl.
13. Anvendelse ifølge krav 10 for behandling av humant immunsviktvirus, ytterligere omfattende ett eller flere antivirus- eller andre midler som er nyttige for behandling av humant immunsviktvirus.
14. Anvendelse ifølge krav 10 for behandling av avvisning av transplanterte, faste organer, vantrivselssykdom, tarmbetennelsessykdom, reumatisk artritt eller multippel sklerose, ytterligere omfattende ett eller flere andre midler som er nyttige ved behandling av de nevnte sykdommer.
15. Sett som i atskilte beholdere inneholder en enkelt pakning av farmasøytiske blandinger for anvendelse i kombinasjon for behandling av humant immunsviktvirus, karakterisert ved at det i én beholder omfatter en farmasøytisk blanding som omfatter en effektiv mengde av en CCR5-antagonist ifølge krav 10 i en farmasøytisk akseptabel bærer, og i atskilte beholdere, én eller flere farmasøyt-iske blandinger som omfatter en effektiv mengde av et antivirus-eller annet middel som er nyttig for behandling av humant immunsviktvirus, i en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse representert ved strukturformel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
(1) X<a> er -C(R<13>)2-, -C (R13) (R19) - , Ra er R<6a->fenyl; R<1> er hydrogen eller C^-Cg-alkyl; R<2> er R<7>, R<8>, R<9->fenyl;R7, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl; R<7>, R<8>, R<9->substituert 6-leddet heteroaryl-N-oksid;i R10,R1<1->substituert isoksazoyl; naftyl; eller hvori 6-leddet heteroaryl er pyridyl, pyrimidyl eller pyrazinyl; R<3> er R<10->fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller tiazolyl; R<4> er hydrogen, Ci-Cg-alkyl, f luor-Cj-Cg-alkyl, syklopropylmetyl eller -CH2CH2-0- (CVCg) alkyl ; R5 og R1<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) -alkyl; R<6a> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CF3 eller CF30-; R6 er H, -CF3 eller halogen; R<7> og R<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (Cj-CJ alkyl, halogen, -NR20R<21>, -0H, -OCH3 og -O-acyl; R<9> er R<7>, hydrogen, -CH2F, -CHF2, pyridyl, pyridyl-N-oksid, -N (R20) CONR21R22 eller -SR<23>; R1<0> er (Ci-Cj alkyl eller R<12->fenyl; R<12> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (C^-Cg) alkyl og halogen; R<13>, R<1>4, R15 og R1<6> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (C^-Cg) alkyl ; R<1>7 og R1<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^-Cg-alkyl, eller R<17> og R18 er sammen en C2-C5-alkylengruppe og med karbonatomet til hvilket de er bundet danner en spiroring på 3 til 6 karbonatomer; R<19> er R<6->fenyl; R20, R21 og R2<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og Ci-Cg-alkyl; og R2<3> er Ci-Cg-alkyl; eller
(2) : X<a> er Ra er R<6b->fenyl; R<6b> er CH3S02-; og R<1>, R<2>, R<3>, R5, R1<4>, R<15>, R<16> og R1<9> er som definert i (1), i kombinasjon med ett eller flere antivirale eller andre midler anvendbare ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
17. Preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at ett eller flere antivirale midler er valgt fra gruppen bestående av nukleoside reversetranskriptaseinhibitorer, ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer og proteaseinhibitorer, og de andre midler anvendbare ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus er valgt fra gruppen bestående av hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Project No. 11607.
18. Preparat ifølge krav 17, karakterisert ved at de nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer er valgt fra gruppen bestående av zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emtricitabin, beta-L-PD4, DAPD,(-)-beta-D-2,6-diamino-purindioksolan og lodenosin; de ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer er valgt fra gruppen bestående av nevirapin, delaviradin, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-diklorfenyl)-tio-4-isopropyl-l-(4-pyridyl)metyl-IH-imidazol-2-ylmetylkarbonat, (1-(etoksy-metyl)-5-(1-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidindion), og (+)-calanolid A og B; og proteaseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 og AG-1549.
19. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at de antivirale midler er ritonavir, emtricitabin, efavirenz og BMS-2322623.
20. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse representert ved strukturformel i kombinasjon med ett eller flere antivirale eller andre midler som er anvendbare ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
21. Preparat ifølge krav 20, karakterisert ved at ett eller flere antivirale midler er valgt fra gruppen bestående av nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer, ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer og proteaseinhibitorer og de andre midler som er anvendbare ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus er valgt fra gruppen bestående av hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Project No. 11607.
22. Preparat ifølge krav 21, karakterisert ved at de nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer er valgt fra gruppen bestående av zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emtricitabin, beta-L-FD4, DAPD,(-)-beta-D-2,6-diamino-purindioksolan og lodenosin; de ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer er valgt fra gruppen bestående av nevirapin, delaviradin, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-diklorfenyl)-tio-4-isopropyl-l-(4-pyridyl)metyl-IH-imidazol-2-ylmetylkarbonat,(1-(etoksy-metyl)-5-(1-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion), og (+)-calanolid A og B; og proteaseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 og AG-1549.
23. Preparat ifølge krav 22, karakterisert ved at de antivirale midler er ritonavir, emtricitabin, efavirenz og BMS-2322623.
24. Sett omfattende de separate beholdere i en enkel forpakning av farmasøytiske midler for anvendelse i kombinasjon for å behandle humant immunosvekkelsesvirus, karakterisert ved at det i en beholder omfatter et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv mengde av en forbindelse av formel i en farmasøytisk akseptabel bærer, og i separate beholdere, ett eller flere farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde av et antiviralt eller annet middel som er anvendbart ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus i en farmasøytisk akseptabel bærer.
25. Sett ifølge krav 24, karakterisert ved at ett eller flere antivirale midler er valgt fra gruppen bestående av nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer, ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer og proteaseinhibitorer, og de andre midler som er anvendbare ved behandling av humant immunosvekkelsesvirus er valgt fra gruppen bestående av hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Projekt No. 11607.
26. Sett ifølge krav 25, karakterisert ved at de nukleoside revers-. transkriptaseinhibitorer er valgt fra gruppen bestående av zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, adefovirdipivoksil, lobucavir, BCH-10652, emtricitabin, beta-L-FD4, DAPD,(-)-beta-D-2,6-diamino-purindioksolan og lodenosin; de ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer er valgt fra gruppen bestående av nevirapin, delaviradin, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-diklorfenyl)-tio-4-isopropyl-l-(4-pyridyl)metyl-IH-imidazol-2-ylmetylkarbonat, (1-(etoksy-metyl)-5-(1-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion), og (+)-calanolid A og B; og proteaseinhibitorene er valgt fra gruppen bestående av saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 og AG-1549.
27. Sett ifølge krav 26, karakterisert ved at de antivirale midler er ritonavir, emtricitabin, efavirenz og BMS-2322623.
28. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av strukturformel og en farmasøytisk akseptabel bærer.
29. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen hvori X, R<6> og R<2> er som definert i tabellen:
NO20015365A 1999-05-04 2001-11-02 Piperidinderivater som er anvendbare som CCR5-antagonister og farmasoytisk preparat. NO322044B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30518799A 1999-05-04 1999-05-04
PCT/US2000/011633 WO2000066559A1 (en) 1999-05-04 2000-05-01 Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015365D0 NO20015365D0 (no) 2001-11-02
NO20015365L NO20015365L (no) 2002-01-03
NO322044B1 true NO322044B1 (no) 2006-08-07

Family

ID=23179704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015365A NO322044B1 (no) 1999-05-04 2001-11-02 Piperidinderivater som er anvendbare som CCR5-antagonister og farmasoytisk preparat.

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1175402B1 (no)
JP (3) JP3894729B2 (no)
KR (1) KR100439357B1 (no)
CN (2) CN1151131C (no)
AR (1) AR023939A1 (no)
AT (1) ATE299866T1 (no)
AU (2) AU780983B2 (no)
BR (1) BR0010607A (no)
CA (1) CA2371587C (no)
CO (1) CO5170522A1 (no)
CZ (1) CZ301161B6 (no)
DE (1) DE60021371T2 (no)
DK (1) DK1175402T3 (no)
EG (1) EG24533A (no)
ES (1) ES2246233T3 (no)
HK (1) HK1039330B (no)
HU (1) HUP0203528A3 (no)
IL (1) IL145742A0 (no)
MY (1) MY141473A (no)
NO (1) NO322044B1 (no)
NZ (1) NZ514675A (no)
PE (1) PE20010113A1 (no)
PL (1) PL203117B1 (no)
PT (1) PT1175402E (no)
RU (2) RU2266281C2 (no)
SA (1) SA00210270B1 (no)
SI (1) SI1175402T1 (no)
SK (1) SK286968B6 (no)
TR (2) TR200103213T2 (no)
TW (1) TWI283666B (no)
WO (1) WO2000066559A1 (no)
ZA (1) ZA200108867B (no)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US20050065319A1 (en) * 2000-12-19 2005-03-24 Baroudy Bahige M. Combination method for treating viral infections
IL157551A0 (en) 2001-03-29 2004-03-28 Schering Corp Ccr5 antagonists useful for treating aids
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
EP1604982A1 (en) * 2001-07-02 2005-12-14 AstraZeneca AB Intermediates for the preparation of piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6818773B2 (en) * 2001-10-15 2004-11-16 Schering Corporation Synthesis of 4-[(Z)-4-bromophenyl)(ethoxyimino) methyl]-1'-[(2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl)carbony)]-4'-methyl-1,4-′bipiperidine
US6914142B2 (en) * 2001-10-15 2005-07-05 Schering Corporation Synthesis of (4-bromopnenyl)(4-piperidyl)methanone-(Z)-O-ethyloxime and salts
AU2002365439A1 (en) * 2001-11-29 2003-09-02 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of 4 ( (z) - (4-bromophenyl) (ethoxyimino) methyl )-1'-( (2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl) carbonyl) -4'-methyl-1,4' bipiperidine as ccr5-antagonists for the treatment of aids and related hiv infections
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN100396676C (zh) * 2002-03-29 2008-06-25 先灵公司 作为ccr5拮抗药的哌啶和哌嗪化合物的合成
US20050245537A1 (en) * 2002-04-24 2005-11-03 Noboru Tsuchimori Use of compounds having ccr antagonism
WO2004026833A1 (ja) * 2002-09-20 2004-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited 環状アミン化合物、その製造法および用途
JP2004107298A (ja) * 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Chem Ind Ltd ウレア化合物およびその用途
GB0223223D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
CA2509711A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
AU2004220225B2 (en) 2003-03-14 2010-06-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4710606B2 (ja) 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその用途
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
CA2529161A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
CN1816518A (zh) 2003-07-10 2006-08-09 先灵公司 由3－酮链烷酸酯制备和纯化2－(烷氧基亚烷基)－3－酮链烷酸酯的方法
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
RU2006132465A (ru) 2004-02-10 2008-03-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Модуляторы хемокинового рецептора ccr5
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR101235090B1 (ko) 2004-04-13 2013-02-20 인사이트 코포레이션 케모킨 수용체 길항제로서의 피페라지닐피페리딘 유도체
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20090123A1 (es) 2004-09-13 2009-03-10 Ono Pharmaceutical Co Un derivado heterociclico conteniendo nitrogeno y un farmaco conteniendo el mismo como el ingrediente activo
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1844037A1 (en) * 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2598456A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
EP1858886A1 (en) * 2005-02-23 2007-11-28 Schering Corporation Piperidinyl piperidine derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
MX2008000821A (es) 2005-07-21 2008-03-19 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de piperidina.
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
CA2625664C (en) 2005-10-21 2016-01-05 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
JP5217438B2 (ja) 2005-11-18 2013-06-19 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
BRPI0708731A2 (pt) 2006-03-10 2011-06-07 Ono Pharmaceutical Co derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo
JP2009533416A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
US8258141B2 (en) 2006-04-21 2012-09-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
WO2008019968A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
CN101553483B (zh) 2006-12-13 2013-04-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物
DK2104535T3 (da) 2007-01-10 2011-04-04 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer
CA2682639A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
PE20091096A1 (es) 2007-12-10 2009-08-25 Novartis Ag Compuestos organicos
JP2011513317A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 シェーリング コーポレイション Ｈｉｖ感染を防止するための予防薬としてのｃｃｒ５アンタゴニストおよびｈｉｖの伝播を抑制する方法
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
RS55856B1 (sr) 2010-07-14 2017-08-31 Novartis Ag Heterociklična jedinjenja agonisti ip receptora
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN104039321B (zh) 2011-11-18 2017-02-22 赫普泰雅治疗有限公司 药物化合物
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
AR089698A1 (es) 2012-01-13 2014-09-10 Novartis Ag Compuestos heterociclicos antagonistas del receptor ip
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
ES2561353T3 (es) 2012-01-13 2016-02-25 Novartis Ag Sales de un agonista del receptor IP
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2953940B1 (en) 2013-02-07 2018-08-22 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
CN105189500A (zh) 2013-02-13 2015-12-23 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
CA2934134A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
CN106029648A (zh) * 2013-12-19 2016-10-12 拜耳制药股份公司 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
KR20160098424A (ko) 2013-12-19 2016-08-18 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 치환된 피페리디닐-테트라히드로퀴놀린
MX2016013812A (es) 2014-04-24 2017-03-09 Novartis Ag Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
GB201519352D0 (en) 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CA3139634A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
CN114341132A (zh) 2019-08-28 2022-04-12 诺华股份有限公司 经取代的1,3-苯基杂芳基衍生物及其在治疗疾病中的用途
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
ATE227708T1 (de) * 1996-07-10 2002-11-15 Schering Corp 1,4-disubstituierte piperdine als muskarin- antagonisten
WO1998004125A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Terence George Mackay Improvements in or relating to fishing
CZ43399A3 (cs) * 1996-08-15 1999-07-14 Schering Corporation Etheroví muskarinní antagonisté
CA2296314A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005202358B2 (en) 2008-01-10
SI1175402T1 (en) 2005-10-31
SA00210270B1 (ar) 2006-09-04
KR100439357B1 (ko) 2004-07-07
JP2006225407A (ja) 2006-08-31
DE60021371T2 (de) 2006-04-27
CN1524527A (zh) 2004-09-01
AU4501000A (en) 2000-11-17
HK1039330B (zh) 2005-12-09
ATE299866T1 (de) 2005-08-15
DK1175402T3 (da) 2005-11-21
NZ514675A (en) 2004-05-28
PE20010113A1 (es) 2001-02-05
NO20015365D0 (no) 2001-11-02
CA2371587A1 (en) 2000-11-09
JP3894729B2 (ja) 2007-03-22
TR200402496T2 (tr) 2005-01-24
BR0010607A (pt) 2002-02-13
CN1151131C (zh) 2004-05-26
PL351412A1 (en) 2003-04-22
WO2000066559A1 (en) 2000-11-09
HUP0203528A3 (en) 2003-11-28
EP1659111A3 (en) 2007-05-09
NO20015365L (no) 2002-01-03
EP1175402A1 (en) 2002-01-30
DE60021371D1 (de) 2005-08-25
AU780983B2 (en) 2005-04-28
CN1349504A (zh) 2002-05-15
EG24533A (en) 2009-08-30
MY141473A (en) 2010-04-30
PL203117B1 (pl) 2009-08-31
RU2266281C2 (ru) 2005-12-20
PT1175402E (pt) 2005-11-30
CO5170522A1 (es) 2002-06-27
JP2011219493A (ja) 2011-11-04
JP2002543186A (ja) 2002-12-17
CZ20013941A3 (cs) 2002-04-17
CZ301161B6 (cs) 2009-11-18
ZA200108867B (en) 2003-03-26
TWI283666B (en) 2007-07-11
ES2246233T3 (es) 2006-02-16
KR20020019906A (ko) 2002-03-13
AU2005202358A1 (en) 2005-06-23
SK286968B6 (sk) 2009-08-06
AR023939A1 (es) 2002-09-04
RU2005120376A (ru) 2006-12-27
TR200103213T2 (tr) 2002-03-21
CA2371587C (en) 2005-09-13
SK15672001A3 (sk) 2002-06-04
EP1175402B1 (en) 2005-07-20
HK1039330A1 (en) 2002-04-19
IL145742A0 (en) 2002-07-25
HUP0203528A2 (hu) 2003-02-28
EP1659111A2 (en) 2006-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322044B1 (no) Piperidinderivater som er anvendbare som CCR5-antagonister og farmasoytisk preparat.
US6602885B2 (en) Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
NO322045B1 (no) Piperazinderivater som er anvendbare som CCR5-antagonister, og farmasoytiske preparater.
CA2442227C (en) Ccr5 antagonists useful for treating aids
AU2002255947A1 (en) CCR5 antagonists useful for treating AIDS
US20080095740A1 (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
KR20080098541A (ko) Ｈｉｖ 치료에 유용한 ｃｃｒ5 길항제
MX2007010257A (es) Derivados de piperidinil piperidina utiles como inhibidores de receptores de quimiocinas.
MXPA01011184A (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees