JP2002543186A - Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＩＶの処置に関し、この処置は、有効量のＣＣＲ５アンタゴニストをこのような処置を必要とするヒトに投与する工程を包含する。本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせたＣＣＲ５アンタゴニストの有効量を含む、ＨＩＶの処置のための薬学的組成物である。本発明の別の局面は、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための薬学的組成物であり、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて式ＩＩのＣＣＲ５アンタゴニストの有効量を含む。本発明のさらに別の局面は、ＨＩＶの処置の方法であり、その方法は、式ＩＩのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の有効量を、そのような処置の必要にあるヒトに投与する工程を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、選択的ＣＣＲ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体、そ
の化合物を含む薬学的組成物、およびこの化合物を使用する処置の方法に関する
。本発明はまた、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストおよびヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）の処置において有用である１つ以上の抗ウイルス剤もしくは他の薬剤
の組み合わせの使用に関する。本発明はさらに、固形の器官移植片拒絶、対宿主
性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾
癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置において、本発明のＣＣＲ−
５アンタゴニストの単独または別の薬剤と組み合わせる使用に関する。

【０００２】 ＨＩＶ（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質）によって引き起こさ
れる世界的健康危機が、疑問の余地のないところであるが、薬物治療の最近の進
歩は、ＡＩＤＳの進行を遅延させる際に成功を収めてきており、このウイルスを
制御するためのより安全で、より効果的で、あまり費用のかからない方法を発見
する必要性がなおも存在する。

【０００３】 ＣＣＲ５遺伝子が、ＨＩＶ感染に対する耐性において役割を果たすということ
が報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４および二次的ケモカイ
ン共レセプター分子との相互作用を介する、標的細胞膜へのウイルスの付着によ
って開始し、そして血液および他の組織を介して、感染細胞の複製および播種に
よって進行する。種々のケモカインレセプターが存在するが、感染の初期段階で
インビボで複製する鍵病原性株であると考えられるマクロファージ向性ＨＩＶに
ついては、ＨＩＶの細胞内への侵入のために必要とされる主要なケモカインレセ
プターはＣＣＲ５である。従って、ウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間
の相互作用を妨害することは、細胞内へのＨＩＶの侵入をブロックし得る。本発
明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである低分子に関する。

【０００４】 ＣＣＲ−５レセプターは、炎症性疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、
アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息およびアレルギー）における細胞移転を媒介す
ることが報告されており、そしてそのようなレセプターのインヒビターは、その
ような疾患の処置および他の炎症性疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多
発性硬化症、固形の器官移植片拒絶および対宿主性移植片病）の処置において有
用であることが期待される。

【０００５】 関連するピペラジン誘導体（例えばアルツハイマー病のような認知障害の処置
において有用であるムスカリンアンタゴニスト）は、米国特許第５，８８３，０
９６号；同第６，０３７，３５２号；同第５，８８９，００６号；同第５，９５
２，３４９号；および同第５，９７７，１３８号において開示される。

【０００６】 Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９：１８７−２０３（１９９８）は、ヒトにおけるＨ
ＩＶ−１感染の現在の臨床処置を開示しており、少なくとも３種類の薬物の組み
合わせ、もしくはいわゆるＨｉｇｈｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖ
ｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ（「ＨＡＡＲＴ」）を含む；ＨＡＡＲＴは、ヌクレオ
シド逆転写酵素インヒビター（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素イン
ヒビター（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼインヒビター（「ＰＩ」
）の種々の組み合わせを含む。従順な薬物未処置患者において、ＨＡＡＲＴは、
ＡＩＤＳに対するＨＩＶ−１の死亡率および進行を減少させる際に有効である。
しかし、これらの多種薬物治療は、ＨＩＶ−１を除去せず、そして通常、長期処
置が、多剤耐性を生じさせる。より良いＨＩＶ−１処置を提供するための新しい
薬物治療の開発が、優先であることにかわりはない。

【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、ＨＩＶの処置に関し、この処置は、有効量のＣＣＲ５アンタゴニス
トをこのような処置を必要とするヒトに投与する工程を包含し、ここで、このＣ
ＣＲ５アンタゴニストは、以下の構造式Ｉ；

【０００８】

【化１３】 またはその薬学的に受容可能な塩によって表わされ、ここで、 Ｘは、以下：

【０００９】

【化１４】 Ｒは、Ｒ⁶−フェニル、Ｒ⁶−ピリジル、Ｒ⁶−チオフェニルまたはＲ⁶−ナフチ
ルであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり； Ｒ²は、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−フェニル；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−置換６員へテロアリール
；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−置換６員へテロアリールＮ−オキシド；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹−置換５
員へテロアリール；ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル

【００１０】

【化１５】 Ｒ³は、Ｒ⁶−フェニル、Ｒ⁶−ヘテロアリールまたはＲ⁶−ナフチルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フルオロ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シクロプロ
ピルメチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−
ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル）₂であり； Ｒ⁵およびＲ¹¹は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して
選択され； Ｒ⁶は、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃ 、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、−ＣＨ₃ＳＯ₂−、−ＣＦ₃ＳＯ₂−、Ｒ ¹⁴ −フェニル、Ｒ¹⁴−ベンジル、ＣＨ₃Ｃ（＝ＮＯＣＨ₃）−、ＣＨ₃Ｃ（＝ＮＯ
ＣＨ₂ＣＨ₃）−、

【００１１】

【化１６】 、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ
Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、５員ヘテロアリ
ール、および

【００１２】

【化１７】 からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここで、Ｘは、−
Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ₃）−であり； Ｒ⁷およびＲ⁸は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、−ＯＨ、
−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ₃からなる群から独立して
選択され； Ｒ⁹は、Ｒ⁷、水素、フェニル、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−
ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ²⁰、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、
ピラジニル、−Ｎ（Ｒ²⁰）ＣＯＮＲ²¹Ｒ²²、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ₃−Ｃ₁₀）−シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＳ
Ｏ₂Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（
ＳＯ₂ＣＦ₃）₂、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル
、−ＳＲ²³、−ＳＯＲ²³、−ＳＯ₂Ｒ²³、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−
ＯＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、−ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹、−ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃）₂、−ＯＣＯＮＨ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ²⁰、−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃または−Ｂ（ＯＣ（Ｃ
Ｈ₃）₂）₂であり； Ｒ¹⁰は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨ₂またはＲ¹²−フェニルであり； Ｒ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｒ₂₀、−ＣＮ、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンならなる群から独立して選択される、１〜３
個の置換基であり； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群
から独立して選択され； Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択
されるか、またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になってＣ₂−Ｃ₅アルキレン基となり
、そして該Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸に結合する炭素は、３〜６個の炭素原子のスピロ環を
形成し； Ｒ¹⁹は、Ｒ⁶−フェニル、Ｒ⁶−ヘテロアリール、Ｒ⁶−ナフチル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シ
クロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ²⁰、Ｒ²¹およびＲ²²は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して
選択され；そして Ｒ²³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはフェニルである。

【００１３】 ＲがＲ⁶−フェニルであり、特にここで、Ｒ⁶が単一の置換基であり、そして特
にここで、Ｒ⁶置換基が４位にある式Ｉの化合物が、好ましい。さらに、Ｒ¹³、
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が各々水素またはメチルであり、特に水素である式Ｉの化
合物が好ましい。さらに、Ｘが−ＣＨＯＲ³、−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁹）−または−
Ｃ（＝ＮＯＲ⁴）−である式Ｉの化合物が好ましく；Ｒ³についての好ましい定義
は、ピリジル、特に２−ピリジルであり、Ｒ⁴についての好ましい定義は、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ¹³につい
ての好ましい定義は水素であり、そしてＲ¹⁹についての好ましい定義はＲ⁶−フ
ェニルである。式Ｉの化合物について、Ｒ¹は、好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、特にメチルである。

【００１４】 式Ｉの化合物において、Ｒ²は、好ましくはＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−フェニル、Ｒ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹−ピリジルもしくはそのＮ−オキシドであるか、またはＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹
−ピリジルである。Ｒ²がピリジルである場合、それは３−もしくは４−ピリジ
ルであることが好ましく、そしてピリミジルの場合、それは５−ピリミジルであ
ることが好ましい。Ｒ⁷およびＲ⁸置換基は、この分子の残部にその環を結合する
炭素に隣接する炭素環メンバーに好ましくは結合され、そしてＲ⁹置換基は、任
意の残りの非置換炭素環メンバー、例えば、以下：

【００１５】

【化１８】 に示されるような構造物に結合され得る。

【００１６】 好ましいＲ⁷およびＲ⁸置換基は：（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、特にメチル；ハロゲ
ン、特にクロロ；および−ＮＨ₂である。特に好ましいＲ⁹置換基は、水素である
。

【００１７】 以下の構造式ＩＩ：

【００１８】

【化１９】 によって表される新規なＣＣＲ５アンタゴニスト化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩もまた特許請求され、ここで （１）Ｘ^aは、以下：

【００１９】

【化２０】 であり； Ｒ^aは、Ｒ^6a−フェニル、Ｒ^6a−ピリジル、Ｒ^6a−チオフェニルまたはＲ⁶ −ナフチルであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり； Ｒ²は、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−フェニル；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−置換６員へテロアリ
ール；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−置換６員へテロアリールＮ−オキシド；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹−置
換５員へテロアリール；ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル

【００２０】

【化２１】 であり； Ｒ³は、Ｒ¹⁰−フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはチア
ゾリルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フルオロ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シクロ
プロピルメチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ
Ｈ₂Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）₂であり； Ｒ⁵およびＲ¹¹は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立
して選択され； Ｒ^6aは、水素、ハロゲン、−ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｏ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃ＳＯ₂−
、Ｒ¹²−フェニル、−ＮＨＣＯＣＦ₃、５−員へテロアリールおよび

【００２１】

【化２２】 からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここで、Ｘは、−
Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ₃）−であり； Ｒ⁶は、Ｒ^6aおよびＣＨ₃ＳＯ₂−からなる群から独立して選択され； Ｒ⁷およびＲ⁸は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、−Ｏ
Ｈ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ₃からなる群から独立
して選択され； Ｒ⁹は、Ｒ⁷、水素、フェニル、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂
、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ²⁰、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニ
ル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ²⁰）ＣＯＮＲ²¹Ｒ²²、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ₃−Ｃ₁₀）−シクロアルキル（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨ
ＳＯ₂Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ
（ＳＯ₂ＣＦ₃）₂、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキ
ル、−ＳＲ²³、−ＳＯＲ²³、−ＳＯ₂Ｒ²³、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、
−ＯＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、−ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹、−ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃）₂、−ＯＣＯＮ
Ｈ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ²⁰、−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃または−Ｂ（ＯＣ（
ＣＨ₃）₂）₂であり； Ｒ¹⁰は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨ₂またはＲ¹²−フェニルであり； Ｒ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｒ₂₀、−ＣＮ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンならなる群から独立して選択される、１
〜３個の置換基であり； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからな
る群から独立して選択され； Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して
選択されるか、またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になってＣ₂−Ｃ₅アルキレン基と
なり、そして該Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸に結合する炭素は、３〜６個の炭素原子のスピロ
環を形成し； Ｒ¹⁹は、Ｒ⁶−フェニル、Ｒ⁶−ヘテロアリール、Ｒ⁶−ナフチル、Ｃ₃−Ｃ ₁₀ シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ²⁰、Ｒ²¹およびＲ²²は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立
して選択され；そして Ｒ²³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはフェニルであるか、あるいは （２）Ｘ^aは、

【００２２】

【化２３】 Ｒ^aは、Ｒ^6b−フェニル、Ｒ^6b−ピリジルまたはＲ^6b−チオフェニルであ
り； Ｒ^4aは、フルオロ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ₂
ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂であり
； Ｒ^6bは、ＣＨ₃ＳＯ₂−であり；そして Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁹は、（１）に定義され
る通りである。

【００２３】 式ＩＩ（１）の化合物が好ましく、ここでＲ^aは、Ｒ^6a−フェニルであり、特
にここで、Ｒ^6aは単一の置換基であり、そして特にここで、Ｒ^6a置換基は、４位
に存在することが好ましい。式ＩＩ（１）の化合物もまた好ましく、ここでＸ^a
は−ＣＨＯＲ³、−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁹）−または−Ｃ（＝ＮＯＲ⁴）−であり；Ｒ ³ についてのより好ましい定義は、ピリジルであり、特に２−ピリジルであり、
Ｒ⁴についての好ましい定義は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、特にメチル、エ
チル、またはイソプロピルであり、Ｒ¹³についての好ましい定義は、水素であり
、そしてＲ¹⁹についての好ましい定義は、Ｒ⁶−フェニルである。式ＩＩ（１）
の化合物に関して、Ｒ¹は、好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、特にメチ
ルである。また、式ＩＩ（１）の化合物に関して、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、好
ましくは水素である。

【００２４】 式ＩＩ（２）の化合物が好ましく、ここでＲ^aは、Ｒ^6a−フェニルであり、特
にここで、Ｒ^6aは単一の置換基であり、そして特にここで、Ｒ^6b置換基は、４位
に存在することが好ましい。式ＩＩ（２）の化合物もまた好ましく、ここでＸ^a
は−ＣＨＯＲ³、−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁹）−または−Ｃ（＝ＮＯＲ^4a）−であり；
Ｒ³についてのより好ましい定義は、ピリジルであり、特に２−ピリジルであり
、Ｒ^4aについての好ましい定義は、シクロプロピルメチルおよびトリフルオロエ
チルであり、Ｒ¹³についての好ましい定義は、水素であり、そしてＲ¹⁹について
の好ましい定義は、Ｒ⁶−フェニルである。式ＩＩ（２）の化合物に関して、Ｒ¹ は、好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、特にメチルである。また、式ＩＩ
（２）の化合物に関して、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、好ましくは水素である。

【００２５】 式ＩＩ（１）および（２）の化合物において、Ｒ²は、好ましくはＲ⁷、Ｒ⁸、
Ｒ⁹−フェニル、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−ピリジルもしくはそのＮ−オキシドであるか、
またはＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−ピリジルである。Ｒ²がピリジルである場合、それは３−
もしくは４−ピリジルであることが好ましく、そしてピリミジルの場合、それは
５−ピリミジルであることが好ましい。Ｒ⁷およびＲ⁸置換基は、好ましくは、こ
の分子の残部にその環を結合する炭素に隣接する炭素環メンバーに好ましくは結
合され、そしてＲ⁹置換基は、式Ｉの化合物について示されるように、任意の残
りの非置換炭素環メンバーに結合され得る。式ＩＩの化合物についての好ましい
Ｒ⁷およびＲ⁸置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（特に、メチル）；ハロゲン（特
に、クロロ）；および−ＮＨ₂であり；好ましいＲ⁹置換基は、ハロゲンである。

【００２６】 本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて式ＩＩのＣ
ＣＲ５アンタゴニストの有効量を含む、ＨＩＶの処置のための薬学的組成物であ
る。本発明の別の局面は、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、
慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息、アレルギ
ーまたは多発性硬化症の処置のための薬学的組成物であり、この薬学的組成物は
、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて式ＩＩのＣＣＲ５アンタゴニスト
の有効量を含む。

【００２７】 本発明のさらに別の局面は、ＨＩＶの処置の方法であり、その方法は、式ＩＩ
のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の有効量を、そのような処置の必要にあるヒト
に投与する工程を包含する。本発明の別の局面は、固形の器官移植片拒絶、対宿
主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、
乾癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置の方法であり、その方法は
、式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の有効量を、そのような処置
の必要にあるヒトに投与する工程を包含する。

【００２８】 本発明のまた別の局面は、ＡＩＤＳの処置のためにヒト免疫不全ウイルスの処
置において有用な１つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤と組み合わせる本発明
の式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５アンタゴニストの使用である。本発明のまた別の局
面は、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、慢性関節リウ
マチまたは多発性硬化症の処置において有用な１つ以上の他の薬剤と組み合わせ
る本発明の式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５アンタゴニストの使用である。その組み合
わせの成分である、ＣＣＲ５および抗ウイルス剤または他の薬剤は、単回投薬形
態において投与され得るか、またはそれらは別々に投与され得る；その活性物の
別個の投薬形態を含むキットもまた、意図される。

【００２９】 （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される場合は、以下の用語は、以下で他に特に記載されない
限りは、定義されているように使用される。

【００３０】 アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部
分）は、直鎖および分岐した炭素の鎖を示し、そして１個から６個までの炭素原
子を含む。

【００３１】 アルケニルは、１つまたは２つの不飽和結合（２つの不飽和結合が互いに隣接
していないという条件で）を有している、Ｃ₂−Ｃ₆の炭素の鎖を示す。

【００３２】 置換されたフェニルは、フェニル基がフェニル環状の任意の利用可能な部位で
置換され得ることを意味する。

【００３３】 アシルは、式アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アラルキル−Ｃ
（Ｏ）−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアル
キル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−
を有しているカルボン酸のラジカルを意味する。ここでは、アルキルおよびヘテ
ロアリールは,本明細書中で定義されているものである；アリールは、Ｒ¹²−フ
ェニルまたはＲ¹²−ナフチルであり；そしてアラルキルは、アリール−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルであり、ここでは、アリールは上記で定義されているものである
。

【００３４】 ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択された１個または２個
のヘテロ原子を有している、５個から６個の原子の環式の芳香族基または１１個
から１２個の原子の二環式基を示す。上記のヘテロ原子（単数はまた複数）は、
炭素環構造を遮り、そして、環が隣接している酸素および／またはイオウ原子を
含まないという条件で、芳香族の特徴を提供するために十分な数の脱局在化され
たπ電子を有する。６員環のヘテロアリール環については、炭素原子は、Ｒ⁷、
Ｒ⁸またはＲ⁹基で置換され得る。窒素原子は、Ｎ−オキサイドを形成し得る。全
ての位置異性体（例えば、２−ピリジル，３−ピリジル、および４−ピリジル）
が意図される。代表的な６員環のヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピジダジニル、およびそれらのＮ−オキサイドである。５員環の
ヘテロアリール環については、炭素原子は、Ｒ¹⁰またはＲ¹¹基で置換され得る。
代表的な５員環のヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびイソキサゾリルである
。１つのヘテロ原子を有している５員環は、２位または３位を通じて連結され得
る；２つのヘテロ原子を有している５員環は、好ましくは、４位を通じて連結さ
れる。二環式基は、代表的には、上記に記載されたヘテロアリール基（例えば、
キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、お
よびインドリル）に由来するベンゾ融合された環システムである。

【００３５】 Ｒ²での６員環のヘテロアリール環についての好ましい置換の位置は上記に記
載される。Ｒ²が５員環のヘテロアリール基である場合には、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹置
換基が、好ましくは、分子を休止させるために環を連結している炭素に対して隣
接している炭素環のメンバーに対して結合させられる。そしてＲ¹¹は好ましくは
アルキルである；しかし、ヘテロ原子が分子の静止のために環を連結している炭
素と隣接している場合（すなわち、２−ピロリルのような）は、Ｒ¹⁰は好ましく
は、分子の静止のために環を連結している炭素と隣接している炭素環のメンバー
に対して結合させられる。

【００３６】 ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示す。

【００３７】 フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、１〜５個のフッ素原子によって置換された
直鎖または分枝のアルキル鎖を表し、このフッ素原子は、同じかまたは異なる炭
素原子に結合され得、例えば、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、Ｆ₃ＣＣＨ₂−
および−ＣＦ₂ＣＦ₃である。

【００３８】 治療学的に有効な量のＣＣＲ５アンタゴニストは、より低いＨＩＶ−１−ＲＮ
Ａ血漿レベルに対して十分な量である。

【００３９】 １つまたはそれ以上の、好ましくは１個から４個の、抗ＨＩＶ治療に有用な抗
ウイルス剤が、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストと組合せて使用され得る。抗ウ
イルス剤（単数または複数）は、単一の投与量形態のＣＣＲ５アンタゴニストと
組合せられ得るか、またはＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗ウイルス剤（単数ま
たは複数）が、別々の投与量形態として同時にまたは連続して投与され得る。本
発明の化合物と組合せた使用について意図される抗ウイルス剤は、ヌクレオシド
およびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒ
ビター、プロテアーゼインヒビターの化合物、ならびにこれらの分類には入らな
い以下に列挙される他の抗ウイルス薬物を含む。詳細には、ＨＡＡＲＴとして公
知の組合せが、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストと組合せての使用について意図
される。

【００４０】 用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター」）「ＮＲＴ
Ｉ」）は、本明細書中で使用される場合は、ウイルスのゲノムＨＩＶ−１ ＲＮ
ＡのプロウイルスＨＩＶ−Ａ ＤＮＡへの転換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−
１逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシドおよびヌクレオチド、ならびにそ
れらのアナログを意味する。

【００４１】 代表的な適切なＮＲＴＩとして、以下が挙げられる：Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃ
ｏｍｅ Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ ２７７０９か
らＲＥＴＲＯＶＩＲの登録商標のもとで入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）；Ｂｒ
ｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ
０８５４３からＶＩＤＥＸの登録商標のもとで入手可能なジダノシン（ｄｄｌ）
；Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ ０７１１
０からＨＩＶＩＤの登録商標のもとで入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）；Ｂｒ
ｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ
０８５４３からＺＥＲＩＴの登録商標のもとで入手可能なスタブジン（ｄ４Ｔ）
；Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇ
ｌｅ，ＮＣ ２７７０９からＥＰＩＶＩＲの登録商標のもとで入手可能なラミブ
ジン（３ＴＣ）；第ＷＯ９６／３００２５号に開示されており、そしてＧｌａｘ
ｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ
２７７０９からＺＩＡＧＥＮの登録商標のもとで入手可能なアバカビル（１５
９２Ｕ８９）；Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃ
Ａ ９４４０４からＰＲＥＶＯＮの登録商標のもとで入手可能なアベホビルジピ
ボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；第ＥＰ−０３５８１５４号および第Ｅ
Ｐ−０７３６５３３号に開示されており、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ０８５４３による開発のも
とのヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０
１９４）；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ Ｈ７Ｖ
，４Ａ７，Ｃａｎａｄａによる開発のもとでの逆転写酵素インヒビター（ＢＣＨ
−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態で）である、ＢＣ
Ｈ−１９６５２；Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号も
とでＥｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙによって権利を得られ、そしてＴｒｉａ
ｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ ２７７０７
による開発の下の、エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙによってＶｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈ
ａｖｅｎ ＣＴ ０６５１１によって権利を与えられた、β−Ｌ−ＦＤ４（β−
Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ
−シチデンと命名された）；第ＥＰ０６５６７７８号に開示され、そしてＥｍｏ
ｒｙ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｏｒｇｉ
ａからＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，Ｎ
Ｃ ２７７０７に権利を与えられた、ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−
β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン；ならびにＮＩＨによって発
見され、そしてＵ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｏｎｓ
ｈｏｈｏｋｅｎ，ＰＡ １９４２８による開発のものでの、酸安定性のプリンに
基づく逆転写酵素インヒビターである、ロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３
−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニン。

【００４２】 用語「非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター」（「ＮＮＲＴＩ」）は、本明
細書中で使用される場合は、ＨＩＶ−１の逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレ
オシドではないものを意味する。

【００４３】 代表的な適切なＮＮＲＴＩとして、以下が挙げられる：Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ ４３２１６の製品である、Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからＶＩＲＡＭＵＮＥの商標のもとで入
手可能な、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ ＮＪ
０８８０７からＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの商標のもとで入手可能な、デラビラジン
（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；第ＷＯ９４／０
３４４０号に開示されており、そしてＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ １９８８０−０７２３からＳＵＳ
ＴＩＶＥの商標のもとで入手可能なベンゾオキサジン−２−オンである、エファ
ビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＤＭＰ−２６６）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａ
ｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ ＮＪ ０８８０７により開発中
の、フロピリジン−チオ−ピリミドである、ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５
４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＃Ｓ−１１５３）；第ＷＯ９６／１００１９
号に開示されており、そしてＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ ＣＡ ９２０３７−１０２０により臨床的に開発
中の、５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４
−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート；Ｍｉ
ｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．によって発見され、そしてＴｒｉ
ａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ ２７７０
７により開発中の、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メ
チルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン；ならびに、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示されており
、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈに権利を与えられたクマリン誘導体であ
る、（＋）−カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）
およびＢ（これは、経口投与が可能な生成物としてＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔとと
もに、同時に生じる（＋）カラノリドＡである）。

【００４４】 用語「プロテアーゼインヒビター」（「ＰＩ」）は、本明細書中で使用される
場合は、感染性のＨＩＶ−１中に見出される個々の機能的なタンパク質への、ウ
イルスのポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧ、およびＧＡＧ Ｐｏ
ｌポリタンパク質）のタンパク質溶解性の切断に必要とされる酵素である、ＨＩ
Ｖ−１プロテアーゼのインヒビターを意味する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビタ
ーとして、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）、および実質的な
ペプチド特性（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Ｍｅｒｃｋから入手可能））を有し
ている化合物、ならびに非ペプチドのプロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＩ
ＲＡＣＥＰＴ（Ａｇｏｕｒｏｎから入手可能））が挙げられる。

【００４５】 代表的な適切なＰＩとして、以下が挙げられる：Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ ０７１１０−１１９９による、ＩＮＶ
ＩＲＡＳＥの商標のもとで硬質ゲルカプセル中で、およびＦＯＲＴＯＶＡＳＥの
商標のもとでの軟質ゲルカプセルとして入手可能である、サキナビル（ｓａｑｕ
ｉｎａｖｉｒ）（Ｒｏ ３１−８９５９）；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ ６００６４からＮＯＲＶＩＲの商標の
もとで入手可能な、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−５３８）；Ｍ
ｅｒｃｋ ＆ ＣＯ．，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ １９４８６−
０００４からＣＲＩＸＩＶＡＮの商標のもとで入手可能な、インジナビル（ｉｎ
ｄｉｎａｖｉｒ）（ＭＫ−６３９）；Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ ＣＡ ９２０３７−１０２０からＶＩＲ
ＡＣＥＰＴの商標のもとで入手可能な、ネルフナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（
ＡＧ−１３４３）；Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ ０２１３９−４２１１により開発中の、そしてＧ
ｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣから
拡大されたアクセスプログラムのもとで入手可能な、非ペプチドプロテアーゼイ
ンヒビターである、商標ＡＧＥＮＥＲＡＳＥのアムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａ
ｖｉｒ）（１４１Ｗ９４）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒ
ｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ０８５４３から入手可能な、ラシナビル（ｌａｓｉｎａ
ｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（最初は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，
Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（ＣＧＰ−６１７５５）によって発見された）；Ｄｕｐ
ｏｎｔによって発見され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓにより開発中の、環式の尿素である、ＤＭＰ−４５０；Ｂｒｉｓｔｏｌ−
Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ ０８５４３による、第
２世代のＨＩＶ ＰＩとして開発中の、アザペプチドであるＢＭＳ−２３２２６
２３；Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ ６００６４により開発中
の、ＡＢＴ−５３８；ならびに、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＃Ｓ−
１１５３）によって発見され、そしてＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ ＣＡ ９２０３７−１０２０により開発
中の、経口活性イミダゾールカルバメートである、ＡＧ−１５４９。

【００４６】 他の抗ウイルス剤として、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−
１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、およびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏ
ｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。Ｔ細胞の活性化に関与している酵素
である、リボヌクレオシドトリホスフェートレダクターゼインヒビターであるヒ
ドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ）は、ＮＣＩで発見され、そしてＢｒｉｓｔｏｌ
−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂより開発中である；前臨床試験においては、これは
、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）の活性に対して共作用性の影響を有する
ことが示されており、そしてスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）とともに研究さ
れている。ＩＬ−２は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ第ＥＰ−０１４２２６８号、Ｔａｋ
ｅｄａ第ＥＰ−０１７６２９９号、ならびにＣｈｉｒｏｎ米国特許第ＲＥ３３６
５３号、同第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号
、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５号、および同第４９４９３１４号
に開示されており、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ
９４６０８−２９９７から、水での再構成および稀釈の際のＩＶ注入またはｓｃ
投与のための凍結乾燥させられた粉末として、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（ａｌｄｅｓ
ｌｅｕｋｉｎ）の商標のもとで入手可能である；約百万から約２千万ＩＵ／日の
ｓｃの投与量が好ましい；約１千五百万ＩＵ／日ｓｃの投与量が、より好ましい
。ＩＬ−２は、第ＷＯ９６／２５１７１号に開示されており、そしてＲｏｃｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ ０７１１０−１１９
９、およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，
ＮＪ ０７９４０から入手可能である；約０．５マイクログラム／ｋｇ／日から
約１０マイクログラム／ｋｇ／日のｓｃの投与量が好ましい。ペンタフシド（Ｄ
Ｐ−１７８、Ｔ−２０）は、３６アミノ酸の合成のペプチドであり、米国特許第
５，４６４，９３３号に開示されており、Ｄｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから
Ｔｒｉｍｅｒｉｓに権利を与えられた。ここでは、Ｄｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙと共同研究においてペンタフシドを開発している；ペンタフシドは、標的の
膜に対するＨＩＶ−１の融合を阻害することによって作用する。ペンタフシド（
３〜１００ｍｇ／日）が、連続的なｓｃ注入として与えられるか、または３重の
組合せ治療に不応性のＨＩＶ−１ポジティブの患者に対して、エファビレンツお
よび２ＰＩとともに注射される；１００ｍｇ／日の使用が好ましい。Ｙｉｓｓｕ
ｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７は、ＨＩＶ−１のＶｉｆタンパク質に基
づく合成のタンパク質であり、これは、Ｙｉｓｓｕｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ ９１０４２、Ｉｓｒａｅｌ
によって前臨床的に開発されている。リバビリンである、１−β−Ｄ−リボフラ
ノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、ＩＣＮ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡから入
手可能である；その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載
されている。

【００４７】 用語「抗ＨＩＶ−１治療」は、本明細書中で使用される場合は、ヒトにおける
ＨＩＶ−１の感染を処置するために、単独でまたは複数の組合せ治療の一部とし
て（特に、ＨＡＡＲＴ３重および４重の組合せ治療）有用であることが見出され
た任意の抗ＨＩＶ−１薬物を意味する。代表的な適切な公知の抗ＨＩＶ−１治療
として、（ｉ）２個のＮＲＴＩ、１個のＰＩ、第２のＰＩ、および１個のＮＮＲ
ＴＩから選択される、少なくとも３個の抗ＨＩＶ−１薬；ならびに（ｉｉ）ＮＮ
ＲＴＩおよびＰＩから選択される少なくとも２個の抗ＨＩＶ−１薬のような、複
数の薬剤の組合せ治療が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な適切な
ＨＡＡＲＴ−複数の薬物の組合せ治療として、以下が挙げられる： （ａ）２個のＮＲＴＩおよび１個のＰＩのような、３重の組合せ治療；または
（ｂ）２個のＮＲＴＩおよび１個のＮＮＲＴＩ；ならびに（ｃ）２個のＮＲＴＩ
、１個のＰＩ、および第２のＰＩまたは１個のＮＮＲＴＩのような４重の組合せ
治療。未処置の患者の処置においては、３重の組合せ治療を用いて抗ＨＩＶ−１
処置を開始することが好ましい；２個のＮＲＴＩおよび１個のＰＩの使用は、Ｐ
Ｉに対して非寛容である限りは好ましい。薬物の組合せは必須である。ＣＤ４⁺
およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月ごとにモニターされるはず
である。ウイルスは、プラトーに負荷されるべきである、第４の薬剤（例えば、
１個のＰＩまたは１個のＮＮＲＴＩ）が添加され得る。代表的な治療がさらに記
載される下記の表を参照のこと： 抗ＨＩＶ−１である複数の薬物の組合せ治療 Ａ．３重の組合せ治療 １．２個のＮＲＴＩ¹＋１個のＰＩ² ２．２個のＮＲＴＩ¹＋１個のＮＮＲＴＩ³ Ｂ．４重の組合せ治療⁴ ２個のＮＲＴＩ＋１個のＰＩ＋第２のＰＩまたは１個のＮＮＲＴＩ Ｃ．代替：⁵ ２個のＮＲＴＩ¹ １個のＮＲＴＩ⁵＋１個のＰＩ² ２個のＰＩ⁶±１個のＮＲＴＩ⁷またはＮＮＲＴＩ³ １個のＰＩ²＋１個のＮＲＴＩ⁷＋１個のＮＮＲＴＩ³ 表の注釈 １．以下の１つ：ジドブジン＋ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）；ジドブジ
ン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジ
ン＋ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ） ２．インジナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ま
たはサキナビルの軟質のゲルカプセル。 ３．ネビラピンまたはデラビルジン。 ４．Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｎｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ９：１８７、１９３−１９７頁、および図１＋
２を参照のこと。 ５．代替のレジメは、合併症の問題または毒性に起因して、推奨されるレジメを
行うことが不可能な患者のため、および推奨されているレジメについて失敗した
かまたはそれについて再発した患者のためである。２重のヌクレオシドの組合せ
が、多くの患者においてＨＩＶ耐性および臨床的な失敗を導き得る。 ６．ほとんどのデータを、サキナビルおよびリトナビルを用いて得た（それぞれ
、４００ｍｇのビット）。 ７．ジドブジン、スタブジン、またはジダノシン。

【００４８】 慢性関節リウマチ、移植、および移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、および多
発性硬化症の処置において公知の薬剤（これらは、本発明のＣＣＲ５アンタゴニ
ストと組合せて投与され得る）は、以下の通りである： 固体の器官の移植拒絶および移植片対宿主疾患：免疫抑制剤（例えば、シクロ
スポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリム、抗リンパ
球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体、およびステロイド； 炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（米国特許第５，３６８，８５４号を参照のこと）
、ステロイド、およびアズルフィジン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）； 慢性関節リウマチ：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド
、ステロイド、およびミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔ
ｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）； 多発性硬化症：インターフェロン−β、インターフェロン−α、およびステロ
イド。

【００４９】 本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、種々の異性体（例えば、エナンチ
オマー、ジアステレオ異性体、およびアトロプイソマー）の形態で存在し得る。
本発明は、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の形態の両方での、全て
のこのような異性体を含む。

【００５０】 特定の化合物は、性質が酸性である。例えば、カルボキシル基またはフェノー
ル性ヒドロキシル基を保有している化合物である。これらの化合物は、薬学的に
受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例として、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、および銀塩が挙げられ得る。薬学的
に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキ
ルアミン、Ｎ−メチルグルクアミンなど）と形成される塩もまた、意図される。

【００５１】 特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸添加塩）を形
成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方、塩基性の置換
基（例えば、アミノ基）を有している化合物はまた、より弱い酸と塩を形成し得
る。塩の形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、
シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸および
カルボン酸である。塩は、従来の様式で塩を生じるために十分な量の所望される
酸と、遊離の塩基の形態を接触させることによって調製される。遊離の塩基の形
態は、稀い水性のＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウ
ムのような、適切な稀い水性の塩基溶液で塩を処理することによって再生され得
る。遊離の塩基の形態は、特定の物理的特性（例えば、極性の溶媒中での可溶性
）においていくらか、それらのそれぞれの塩の形態とは異なるが、酸および塩基
の塩は、それ以外は、本発明の目的については、それらのそれぞれの塩基の形態
と同等である。

【００５２】 全てのこのような酸および塩基の塩が、本発明の範囲内である薬学的に受容可
能な塩であると考えられる。そして全ての酸および塩基の塩が、本発明の目的で
、対応する化合物の遊離の形態と同等であると見なされる。

【００５３】 本発明の化合物は、当該分野で公知の手順によって、例えば、以下の反応スキ
ームに記載されている手順によって、以下の実施例に記載されている方法によっ
て、そして米国特許第５，８８３，０９６号；同第６，０３７，３５２号；同第
５，８８９，００６号；同第５，９５２，３４９号；および同第５，９７７，１
３８号に記載されている方法を使用することによって、作製され得る。

【００５４】 以下の溶媒および試薬は、示される略号によって、本明細書中で言及され得る
：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（Ｍｅ
ＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；無水トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；
ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）；ジエチ
ルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）；カリウムビス（
トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＡ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｄｉｐｅａ）；および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（
ＤＥＣ）。ＲＴは室温である。

【００５５】 ＸがＣＨＯ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ＣＨＯ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁
〜Ｃ₆）−アルコキシ、ＣＨＯ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ＣＨ
ＮＲ⁵（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ＣＨＮＲ⁵（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
アルコキシ、ＣＨＮＲ⁵（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、またはＣＨ
ＯＲ³（であり、そしてここでＲ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が水素）である、式Ｉおよ
びＩＩの化合物は、スキーム１〜４に従って調製される：

【００５６】

【化２４】 Ｒ、Ｒ⁷およびＲ⁸が式Ｉについて規定されたとおりであり、ＺがＣＨまたはＮ
であり、そしてＲ¹がメチルのようなアルキル基である、式３の化合物を、スキ
ーム１に記載するように調製した。ケトン１（これの合成は、ＷＯ９８／０５２
９２に記載された）を、ＡｒＣＯＯＨ、ＥＤＣｌまたはＤＥＣ、およびＨＯＢＴ
、またはＡｒＣＯＣｌ（ここでＡｒは、Ｒ⁷、Ｒ⁸が置換されたフェニルまたはピ
リジルである）を用いる標準的なアミド化に供し、次いでＮａＢＨ₄と反応させ
て、３を得た。アルキルハライド、アシルクロリド（Ｒ³ＣＯＣｌ）、アルキル
クロロホルメート（ＣｌＣＯＯＲ³）およびイソシアニド（Ｏ＝Ｃ＝ＮＲ³）によ
る、遊離ヒドロキシル部分の誘導体化は、それぞれエーテル４ａ、エステル４ｂ
、カーボネート４ｃ、およびカルバメート４ｄを与えた。ここでＲ³は、低級ア
ルキル基である。アリールオキシ化合物５を、ヒドロキシル３とフェニルまたは
ピリジルのハライドとの、塩基の存在下での縮合の後に得た。

【００５７】

【化２５】 あるいは、式５の化合物を、最初にＮ−Ｂｏｃケトン１ａをアルコール６に還
元し、次いで遊離ヒドロキシル基を、スキーム２に示すようにハロゲン置換した
アリールにより塩基の存在下で官能基化するか、またはＰＰｈ₃および式Ｒ¹⁹Ｏ₂ Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ₂Ｒ²⁰（ここでＲ²⁰はＣ₁〜Ｃ₆低級アルキルである）のアゾビ
カルボキシレートの存在下でヒドロキシ置換されたアリールもしくはヘテロアリ
ール（ここでＺ¹はスキーム１において規定されるとおりである）で官能基化す
ることにより、調製し得る。Ｂｏｃ保護基の除去およびアミドへの転換を、スキ
ーム１のように実施する。この経路は、Ｒ³における種々のアリールオキシ部分
およびヘテロアリールオキシ部分を、求核置換またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応
の使用により、中間体６に導入することを可能にする。

【００５８】

【化２６】 Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＺがスキーム１において記載されるとおりである、
式８の化合物を、ケトン２の、ＣＨ₃ＯＮＨ₂・ＨＣｌでのオキシム基への転換に
より調製し、そしてＢＨ₃・Ｓ（ＣＨ₃）₂で還元して、アミン８を得た。遊離ア
ミン部分の、アルキルクロロホルメート（ＣｌＣＯＯＲ²⁰、ここでＲ²⁰はＣ₁〜
Ｃ₆アルキルである）、またはイソシアニド（Ｏ＝Ｃ＝ＮＲ³）での誘導体化によ
り、それぞれカルバメート化合物９および尿素化合物１０を得た。

【００５９】

【化２７】 キラルアナログの調製を、化学的分割により実施した。アルコール６をキラル
なＢｏｃ保護されたアミノ酸とカップリングさせて、ジアステレオ異性体１１ａ
および１１ｂを得、これらをクロマトグラフィーにより分離した。次いで、キラ
ルな補助物を、各ジアステレオ異性体についてＮａＯＨで除去し、そしてスキー
ム２に記載する同じ一連の反応を、各個々のエナンチオマーに対して実施して、
化合物１２ａおよび１２ｂを得た。

【００６０】 ＸがＣ＝ＮＯＲ⁴である、式ＩまたはＩＩのオキシムを、対応するケトンから
、当業者に公知のいくつかの方法のいずれかにより、調製する。

【００６１】

【化２８】 スキーム５において、ＲおよびＲ¹が式ＩおよびＩＩに対して規定したとおり
であるケトン１ａを、ＣＨ₃ＯＨまたはエタノールのような溶媒に溶解し、そし
てＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩のようなＲ⁴置換ヒドロキシルアミンで
、酢酸ナトリウムのような塩基の存在下で処理する。Ｏ−置換オキシム１３のＺ
体およびＥ体の、得られる混合物を分離し得るか、またはこの混合物を引き続き
使用して最後に分離し得る。ＢＯＣ保護基を、水性ＨＣｌまたはトリフルオロ酢
酸のような酸での処理により除去し、そして得られるアミンを、標準的な条件下
で酸とカップリングさせて、式ＩまたはＩＩの化合物を得る。

【００６２】

【化２９】 あるいは、ケトン１ａを類似の条件下でＨＯＮＨ₂・ＨＣｌで処理し、分離後
に、Ｅ−オキシムおよびＺ−オキシムを生成し得る。次いで、各オキシムをヘキ
サメチルジシラジドカリウムのような塩基で、ＤＭＦのような適切な溶媒中で処
理し、次いでアルキル化剤（例えば、ＣＨ₃Ｉ、ジメチルスルフェート、ＣＨ₃Ｃ
Ｈ₂Ｉ、トリフルオロエチルトリフレートまたは類似の求電子剤）での処理によ
り、所望のＯ−置換オキシムを得る。

【００６３】 式１ａのケトン出発物質を、スキーム７および８に示すような公知の方法によ
り、調製し得る。

【００６４】

【化３０】 スキーム７において、Ｎ−トリフルオロアセチルイソニペコトイルクロリド１
７と芳香族基Ｒ−Ｈとの、ＡｌＣｌ₃のような適切な触媒の存在下かつ必要に応
じてＣＨ₂Ｃｌ₂のような溶媒中でのフリーデル−クラフツ縮合により、ケトン１
８を得、これをそのエチレンケタール１９に、標準的な条件下で転換する。Ｎ−
トリフルオロアセチル基を除去し、そして得られる遊離アミン２０を、Ｎ−ＢＯ
Ｃ−ピペリジン−４−オンで、チタンイソプロポキシドのような脱水剤の存在下
で処理し、続いてジエチルアルミニウムシアニドで処理して、アミノニトリル２
１を得る。このアミノニトリルを、ＣＨ₃ＭｇＢｒまたはビニルマグネシウムブ
ロミドのようなグリニャール試薬（Ｒ¹Ｍｇ−ハライド）で処理して、アルキル
化生成物２２を得る。このケタールを、水性酸での処理により除去し、続いて無
水ＢＯＣを使用する標準的な条件下で再保護することにより、１ａを得る。

【００６５】

【化３１】 あるいは、Ｎ−ＢＯＣ−ピペリドンのウィッティッヒオレフィン化により調製
した２３（Ｃｈｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３７、３０（１
９９６）、５２３３−５２３４）を、スキーム７に記載した手順と類似の手順に
より中間体２５に変換する。２５を、ヒドロボレーション／酸化によりアルコー
ル２６に転換する。アルコール２６を、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニ
ウム（ＴＰＡＰ）とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）との混合物の
ような適切な酸化剤で処理して、アルデヒド２７を得る。このアルデヒドを、ア
リールリチウム試薬で、エーテルまたはＴＨＦのような適切な溶媒中で処理し、
そして得られるアルコール２８を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ素酸塩または
ＴＰＡＰ／ＮＭＯのような酸化剤で処理して、所望のケトンを得る。

【００６６】 Ｘが−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁹）−であり、ここでＲおよびＲ¹⁹が同じであるか、ま
たはＲおよびＲ¹⁹が異なる、式ＩまたはＩＩの化合物を、それぞれスキーム９お
よび１０に従って調製する。これらのスキームは、ＲおよびＲ¹⁹が各々フェニル
であるプロセス、ならびにＲがフェニルでありＲ¹⁹がＣＦ₃−フェニルであるス
キームにより、それぞれ例示されるが、一般的な手順は、他のＲ基およびＲ¹⁹基
に適用される。

【００６７】

【化３２】 Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドンをＣＢｒ₄で処理して、式４４のジブロモ化合物
を得、次いでこれを、フェニルボロン酸で処理して、式４５のＢＯＣ保護された
ジフェニルメチレンピペリジンを得る。メチレン結合を、標準的な条件を使用し
て還元して、式４６のＢＯＣ保護されたジフェニルメチルピペリジンを得、この
ＢＯＣ基を除去し、そして式４７のアミンを、スキーム７の化合物２０〜２２に
ついて記載したように処理し、このＢＯＣ基をＴＦＡでの処理により除去し、そ
して得られるアミンを、標準的なアミド化手順（例えば、試薬Ｒ²ＣＯＯＨなら
びにＥＤＣｌ、ＨＯＢＴおよび塩基のようなカップリング剤での処理）に供して
、式４８の化合物を得る。

【００６８】

【化３３】 Ｎ−ＢＯＣ−ピペリドンを、ジエチルベンジルホスホネートのような試薬で処
理して、式４９のフェニルメチレンピペリジンを得、次いでこれを臭素化して、
式５０のブロモフェニルメチレンピペリジンを得る。ＢＯＣ保護基を、標準的な
条件（例えば、ＴＦＡでの処理）を使用して除去して、アミン５１を得、そして
アミン５１を、スキーム７の化合物２０〜２２について記載したように処理して
、アミノニトリル５２を得、次いで保護されたアミン５３を得る。アミン５３を
、４−ＣＦ₃−フェニルボロン酸のような試薬で処理して、化合物５４を得、そ
してメチレン結合を、標準的な条件を使用して還元して、ラセミ体の５５を得る
。ＢＯＣ基を、ＴＦＡでの処理により除去し、そして得られるアミンを、標準的
なアミド化手順（例えば、試薬Ｒ²ＣＯＯＨならびにＥＤＣｌ、ＨＯＢＴおよび
塩基のようなカップリング剤での処理）に供して、式５６のラセミ化合物を得る
。

【００６９】 本発明において有用な化合物は、以下の代表的な実施例によって説明される。
ここでは、開示の範囲を制限するようには解釈されないはずである。本発明の範
囲内である代替の機構的な経路および同様の構造は、当業者に明らかであり得る
。

【００７０】 （実施例１）

【００７１】

【化３４】 遊離アミン２９（１．４５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチル−
ベンゾイルクロリド（８４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（
２０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の溶液を、一晩室温で攪拌した。こ
の反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして高真空下で濃
縮して３０（１．９７ｇ、９７％）を淡黄色泡沫として得た。

【００７２】 ケトン３０（５５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（６ｍｌ）溶液に
、ＮａＢＨ₄（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩室温で
攪拌した。次いでこの反応混合物を０．１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽
出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して３１（５４３ｍｇ、９８％）を淡黄
色泡沫として得た。

【００７３】 （実施例１Ａ） アルコール３１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）
溶液に、ＮａＨ（６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでヨー化エチル（１２
μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応系を４時間４０℃で攪拌し
た。反応混合物を０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ ₂ ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。分取クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ ₃ ＯＨ、９：１で溶出）により精製し、１Ａ（３１ｍｇ，５９％）を無色油状物
として得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３９（ｂｒ ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，２
Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）３．１０
−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ
ｓ，６Ｈ），１．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．０５−１．５０（ｍ，５Ｈ
），１．０８（ｂｒ ｔ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）
５２７．２２７１。

【００７４】 （実施例１Ｂ） アルコール３１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６．２μ
ｌ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（０．５ｍＬ）溶液に、塩化プロピオ
ニル（３０μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を一晩室温で攪
拌した。この反応混合物を、１Ａのように処理し、分取クロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９：１で溶出）後に無色油状物として１Ｂ（４４．７ｍ
ｇ、８１％）を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．４２（
ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９
７（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ
），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２
．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ），１．６０
−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．０５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｍ，３
Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）５５５．２２３０。

【００７５】 （実施例１Ｃ）：アルコール３１（２９．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およ
びピリジン（９．５μｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（０．３ｍＬ
）溶液に、クロロギ酸メチル（１３．８μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そ
してこの溶液を一晩室温で攪拌した。この反応混合物を、１Ａのように処理し、
分取クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９：１で溶出）後に無色油
状物として１Ｃ（１５ｍｇ、４６％）を得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃）δ ７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．
２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，３
Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），
２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），
１．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．９５
（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）５５７．２０１７。

【００７６】 （実施例１Ｄ）： アルコール３１（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．７μｌ、
０．１２ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート（４０μｌ，０．６８ｍｍｏｌ
）の無水ＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液を５時間４５℃で攪拌した。この反応混合物
を１Ａのように処理し、分取クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９
：１で溶出）後に無色油状物として１Ｄ（２５ｍｇ、７５％）を得た：¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．３４（
ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１
Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ
，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５５−２．１０（ｍ，５Ｈ），１
．１０−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）５
５６．２１６９。

【００７７】 （実施例１Ｅ）： アルコール３１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、鉱油中６０％ＮａＨ（６ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および２−クロロピリジン（２８．２μｌ、０．３０
ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、１６時間９０℃で攪拌した。こ
の反応混合物を、１Ａのように処理し、分取クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／
ＣＨ₃ＯＨ、９：１で溶出）後に無色油状物として１Ｅ（５０ｍｇ、８６％）を
得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９８（ｍ，１Ｈ），７
．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，３
Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ
），２．６５−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．２２および２．２３（ｓ，３Ｈ），
１．６０−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．８７
（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）５７６．２２３０。

【００７８】 同様の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。

【００７９】

【化３５】 ここでＲ³、Ｒ⁶およびＲ²は、以下の表に規定される通りである。

【００８０】

【表２】 実施例１の化合物のさらなるデータ。

【００８１】

【数３】 （実施例２）

【００８２】

【化５９】 ケトン３２（０．６０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ₄（６０ｍｇ、
１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（５ｍｌ）溶液を、一晩室温で攪拌した。この
反応混合物を、０．１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、そして濃縮して３３（０．６０ｇ、１００％）を白色泡沫として得た。

【００８３】 アルコール３３（５４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４ｍｌ）溶
液に、ＫＨＭＤＡの０．５Ｎトルエン溶液（２．６ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を
添加し、次いで１５分後に２−ブロモピリジン（１２５μｌ、１．３０ｍｍｏｌ
）を加えた。この反応系を５時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、そして５％Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液（２５ｍｌ）に注いだ。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥し、そして濃縮して得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ₃Ｎ ５０：５０：１〜４０：６０：
１で溶出）により精製し、３４ａ（３１０ｍｇ、４９％）を黄色泡沫として得た
。

【００８４】 ３４ａ（３１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）および
ＴＦＡ（２ｍｌ）の溶液を３０分室温で攪拌した。濃縮後、残渣を１Ｎ ＮａＯ
Ｈ水溶液に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して
３４ｂ（２２０ｍｇ、８７％）を、白色泡沫として得た。

【００８５】 遊離アミン３４ｂ（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルニコチ
ン酸（５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８０ｍ
ｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を一晩４０℃で攪拌した。
濃縮後、残渣を０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ ₂ ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣を、シリカゲル上の分取クロマ
トグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ、９６：４：１）により精製
し、３５（９５４ｍｇ、８５％）を無色油状物として得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９
（ｄｄ，Ｊ＝４．８および１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），６
．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．
１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０２（
ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４７および２
．４８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５および２．２６（ｓ，３
Ｈ），１．６５−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．１５−１．５５（ｍ，５Ｈ），０
．９０（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）５７７．２８５８。

【００８６】 同様の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。

【００８７】

【化６０】 ここでＲ³、Ｒ⁶およびＲ²は、以下の表で規定されるとおりである。

【００８８】

【表４】 実施例２の化合物のさらなるデータ。

【００８９】

【表５】 （実施例３）

【００９０】

【化３６】 ケトン３０（１．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（５０ｍｌ）溶液に
、酢酸ナトリウム（５．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシアミ
ン塩酸塩（３．２６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２４
時間攪拌した。次いで生じた混合物を、ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、そしてＣＨ₂Ｃ
ｌ₂で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮しそしてクロマトグラフして、
１．５０ｇ（９４％）のオキシム３６をＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た
。

【００９１】 オキシム３６（０．２００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）攪拌
溶液に、ＢＨ₃・ＴＨＦ（１．０ＭＴＨＦ溶液）を０℃で加え、次いでこの溶液
を室温に昇温し、そして１時間攪拌した。次いでこの反応混合物を、０℃に冷却
し、そして１Ｎ ＫＯＨのＣＨ₃ＯＨ（５ｍｌ）溶液を加えた。この反応系をゆ
っくり６０℃に２時間で昇温し、室温に冷却し、水でクエンチし、そしてＣＨ₂
Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグ
ラフして（２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）０．１００ｇ（５０％）のアミ
ン３７を得た。

【００９２】 アミン３７（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジン（
０．５ｍｌ）およびＣｌＣＯＯＣＨ₃（０．２５ｍｌ）を加え、そしてこの溶液
を一晩攪拌した。次いで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮し、そし
て分取クロマトグラフィーにより精製して、０．０１０ｇの所望の生成物３８を
得た：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．４５（ｄ，２Ｈ），７
．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ）
，４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．
４７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，３Ｈ），
２．２５（ｓ，６Ｈ），１．２０−２．１０（ｍ，１２Ｈ），０．９０（ｓ，３
Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）５５８．３０１３。

【００９３】 （実施例４）

【００９４】

【化３７】 アルコール３９ａｂ（６６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ
−Ｂｕ）−ＯＨ（４１３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（２９０ｍｇ、１．
５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂
Ｃｌ₂（５ｍｌ）溶液を、一晩室温で攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を
濃縮した後に得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにか
け（ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン、９：１で溶出）、以下の溶出の順に得た：（ｉ）第
１に４０ａ（３９１ｍｇ，３８％）、白色泡沫として；（ｉｉ）第２に４０ｂ（
３９１ｍｇ、３８％）、白色泡沫として。

【００９５】 ジアステレオ異性体４０ａ（３９１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（
３ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ；５当量）を加え、
そしてこの溶液を６５℃で３時間攪拌した。次いで、最終的な混合物を１Ｎ Ｎ
ａＯＨ水溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、３９ａ（エナンチオマーＡ）（２４
６ｍｇ、９８％）を白色泡沫として得た。（同じ手順に従って、４０ｂより３９
ｂ（エナンチオマーＢ）を得た。４０ａは、４３ａ（エナンチオマーＡ）を与え
、そして４０ｂは４３ｂ（エナンチオマーＢ）を与えた）。

【００９６】 アルコール３９ａ（２１０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、鉱油中６０％ＮａＨ （２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（６０μｌ；０．６
２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を２時間７５℃で攪拌した。この
反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ ₄ で乾燥し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂
／ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ₃Ｎ、６０：４０：０．５〜４０：６０：０．５）により精
製して４１ａ（１４３ｍｇ，５９％）を得た。

【００９７】 ４１ａ（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）におけるＢｏｃ保護基の除去は、３４
ｂと同じように進行し、４２ａ（６８ｍｇ、９１％）を白色泡沫として得た。

【００９８】 アミン４２ａ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、３５の合成について記載さ
れる条件に従って４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸とカップリング
し、４３ａ（２８ｍｇ、４４％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ
），７．５１（ｂｒｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），
６．７３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４
１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ
，１Ｈ），２．４４および２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６５−２．１５（ｍ，５
Ｈ），１．１５−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ））；ＨＲＭＳ（
ＭＨ⁺）５７８．２１４０。

【００９９】 以下の化合物を同様の方法により調製した。

【０１００】

【化３８】 ここでＲ³、Ｒ⁶およびＲ²は、以下の表で規定される通りである。

【０１０１】

【表６】 実施例４の化合物のさらなるデータ。

【０１０２】

【表７】 （実施例５）

【０１０３】

【化３９】 １）無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（３００ｍｌ）をイソニペコチン酸（
９６ｇ）に０℃で加え、この反応混合物を４時間加熱還流する。過剰のＴＦＡＡ
を減圧化で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、そして濃縮
して１６０ｇのアミドを得る。５０ｇのこのアミドをＳＯＣｌ₂（３００ｍｌ）
で処理し、そしてこの反応混合物を一晩加熱還流した。次いで過剰の塩化チオニ
ルを減圧下で除去して５４ｇの酸塩化物を得る。

【０１０４】 ２）ＡｌＣｌ₃（１１ｇ）を工程１の生成物（１０ｇ）のブロモベンゼン（４
０ｍｌ）溶液に周囲温度でゆっくりと加え、そしてこの反応混合物を４時間加熱
還流する。次いで冷却し、濃ＨＣｌと氷との混合物に注ぎ、そして生成物をＥｔ
ＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、そして水、半飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄
し、そして濃縮して１６．２１ｇの所望のケトンを得る。

【０１０５】 ３）工程２の生成物（１６．２１ｇ）をエチレングリコール（２５ｍｌ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）を含有するトルエン（２００ｍｌ）に溶
解する。この反応混合物を水の共沸除去でさらなる水が収集されなくなるまで加
熱還流した。この反応混合物を濃縮して１７．４ｇの所望のケタールを得た。

【０１０６】 ４）工程３の粗生成物（１７．４ｇ）を、ＣＨ₃ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し
、そしてこれに水（２５ｍｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１２ｇ）を加え、そしてこの反
応混合物を周囲温度で一晩攪拌する。この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、水そしてブラインで洗浄し、そして濃縮し
て１２．５５ｇの所望のアミンを得た。

【０１０７】 ５）工程４の生成物（７．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−ピペリジ
ン−４−オン（４．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ
）攪拌溶液に、チタンイソプロポキシド（６．７ｍｌ、３２．３ｍｍｏｌ）を加
え、そしてこの混合物を１２時間室温で攪拌する。この反応混合物を濃縮し、そ
してシアン化ジエチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（３５ｍｌ）を室温で加え、
そして３時間攪拌する。次いでこの反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｍ
ｌ）でクエンチし、そして２時間攪拌する。次いでこの混合物をセライトを通し
てろ過し、そして生じたろ液を濃縮し、そして３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでク
ロマトグラフして７．３ｇ（６３％）の所望のシアン化物を得る。

【０１０８】 ６）工程５の生成物（７．３ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ
）攪拌溶液に、ＣＨ₃ＭｇＢｒの３．０Ｍ Ｅｔ₂Ｏ溶液（１４．０ｍｌ、４２ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの混合物を２時間攪拌した。次いでこの反応混
合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。この抽出物
を濃縮して７．０ｇの所望のメチル化化合物を得る。

【０１０９】 ７）工程６の粗製ケタールをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（
４０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で
２４時間攪拌する。次いでこの反応混合物を２０％ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、乾燥しそして濃縮して５．０ｇ（９８％）のアミンを得る。

【０１１０】 ８）工程７の生成物（５．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍｌ
）攪拌溶液に、１０％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）およびＢＯＣ₂Ｏを加え、そしてこ
の混合物を室温で一晩攪拌する。二層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し、濃縮し、そして２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフして
５．１ｇ（７９％）の所望の生成物を得る。

【０１１１】 ９）工程８（１．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（５０ｍｌ）攪拌溶
液に、酢酸ナトリウム（５．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を加え、そしてこの混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで生
じた混合物をＮａＯＨ水溶液に注ぎ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。合わせた抽
出物を乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフして１．５ｇ（９４％）のオキシ
ムをＥおよびＺ異性体の混合物として得る。

【０１１２】 １０）工程９の生成物（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ
）攪拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌
した。この反応混合物を濃縮し、そして１０％ＮａＯＨに注ぎ、そしてＣＨ₂Ｃ
ｌ₂で抽出する。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して１．２ｇ（１００％）のア
ミンを得る。

【０１１３】 １１）工程１０の生成物（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂攪拌溶液
に、２，６−ジメチル安息香酸（０．７４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（
０，９４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ
）およびＨＯＢＴ（０．６６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物
を１２時間室温で攪拌する。この反応混合物をＮａＨＣＯ₃でクエンチし、そし
てＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。合わせた抽出物を乾燥し、そして濃縮して１．６ｇの
オキシムをＥおよびＺ異性体の混合物として得る。これらの異性体をＣＨ₂Ｃｌ₂ ：Ｅｔ₂Ｏ（４：１）で溶出することによりクロマトグラフして分離し、０．７
７ｇのＥ異性体および０．４９ｇのＺ異性体を得る。 Ｅ異性体：３００ＭＨｚ−¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．５（ｄ，２Ｈ），
７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．０
３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ
，３Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ
），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，
５Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＦＡＢ＋ 実測値＝５２６．２０７０；
計算値＝５２６．２０６９ Ｚ異性体：３００ Ｍｈｚ−¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ ７．５０（ｄ，２
Ｈ），７．１５−６．９５（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ
，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ
），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１
．８０−１．５０（ｍ，７Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＦＡＢ＋実測値
＝５２６．２０７２；計算値＝５２６．２０６９。

【０１１４】 以下の化合物を類似の方法により調製した。

【０１１５】

【化４０】 ここでＸ、Ｒ⁶およびＲ²は、以下の表で規定される通りである。

【０１１６】

【表８】 実施例５の化合物についてのさらなるデータ。

【０１１７】

【表９】 （実施例６）

【０１１８】

【化４１】 Ａ）中間体２７の調製（スキーム８（Ｒ¹＝ＣＨ₃））。

【０１１９】 １）２３（４０．０ｇ、０．２０３ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）およ
び濃塩酸（８０ｍｌ）中で１．５時間激しく攪拌する。この溶液を濃縮し、Ｅｔ ₂ Ｏ（３００ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、水層を分離し、そして
有機層をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）で１回抽出する。合わせた水層を濃縮し、そして残
渣を２４時間高真空下で乾燥して２６．７ｇ（８４％）の白色固体を得る。４Å
モレキュラーシーブを含む無水ＣｌＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ（８０ｍＬ）中のこの塩酸塩
およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４３．８ｇ、０．
２２ｍｏｌ）に、ＤＢＵ（３３．２ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ
）イソプロポキシド（６５．５ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）を続けて０℃で加え、こ
の反応混合物を室温まで昇温させ、そして一晩室温で攪拌する。次いでこの混合
物を０℃に冷却し、そしてトルエン中１Ｎのシアン化ジエチルアルミニウム（２
６０ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）を激しく攪拌しながら添加する。この反応系を室温
まで昇温させ、そしてさらに３時間攪拌し、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）、
ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）、およびセライト（５０ｇ）を加える。反応混合物を
０℃に冷却し、水（４０ｍｌ）を激しく攪拌しながらゆっくり加え、そしてさら
に５分間室温で攪拌した後、過剰の水をＮａ₂ＳＯ₄でクエンチする。次いで最終
混合物をセライトで濾過し、エバポレートし、そしてシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２で溶出）に供して、５０．
３ｇ（８３％）の２４を無色油状物として得、これは放置すると固化した。

【０１２０】 ２）２４（２７．７ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液
に、０℃でＥｔ₂Ｏ中３ＭのＣＨ₃ＭｇＢｒ（９１ｍｌ、３当量）を激しく攪拌し
ながらゆっくり加えた。加えた後、この反応系を室温まで昇温させ、３時間攪拌
する。次いでこの反応系を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏで抽出（４回）
し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して２７．１ｇ（１０
０％）の２５を無色油状物として得る。

【０１２１】 ３）２５（１１．６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に
、０℃でＴＨＦ中２ＮのＢＨ₃・Ｓ（ＣＨ₃）₂（１４ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）をゆ
っくり加え、そしてこの溶液を２日間室温で攪拌する。最終混合物を約５０ｍｌ
に濃縮し、そしてゆっくりと氷冷ＥｔＯＨ／ＴＨＦ１：１（５０ｍｌ）に注ぐ。
１５分後、０℃で、５０ｍｌのｐＨ７緩衝溶液を加え、次いで３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶
液（５０ｍｌ）をゆっくり加える。この反応混合物を一晩室温で攪拌し、１Ｎ
ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ／ＥｔＯＨ、８：２で溶出）に供して９．６９ｇ（７９％）の２６を無色
油状物として得る。

【０１２２】 ４）２６（１１．２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−
オキシド（４．６７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）溶
液を１時間室温で攪拌し、０℃に冷却し、そしてＴＰＡＰ（８８５ｍｇ）を分け
て加える。この反応系を室温まで昇温させそして１時間攪拌する。次いでこの反
応を１時間で完了させるためにさらにＮ−メチル−モルホリンＮ−オキシド（１
．３０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（３００ｍｇ）を加える。この反応混
合物をセライトで濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン、８：２〜７：３で溶出）に供して５．９１ｇ
（５３％）の２７を黄色油状物として得る。

【０１２３】 Ｂ）実施例６の表題化合物の調製 １）１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン（４．２０ｍｌ，
２８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、そ
してヘキサン中２．５Ｎのｎ−ＢｕＬｉ（１１．２ ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）
をシリンジで加える。この反応混合物を−５０℃に１０分間昇温し、−７８℃に
冷却し、そしてアルデヒド２７（６．２０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）無水ＴＨＦ（
１５ ｍｌ）溶液を滴下する。３０分間−７８℃で攪拌した後、次いで３０分間
−２０℃で攪拌し、この溶液を半ブラインに注ぎ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０
０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して８
．８５ｇ（９４％）のアルコールを黄色油状物として得る。 ２）工程１の生成物（８．８５ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００
ｍｌ）溶液に、０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９．７０ｇ，
２．５当量）を加え、反応混合物を２時間室温で攪拌する。さらに８．０ ｇ
のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを加え、そしてこの反応系をさらに４
時間攪拌する。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液
の１：１混合物（２００ｍｌ）に注ぎ、１０分間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、
そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。溶媒の濃縮後に得られた残渣をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７：３で溶出）で精製し
、５．４８ｇ（６３％）のケトンを黄色油状物として得る。

【０１２４】 ３）工程２の生成物（２．８５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＮＨ₂・ＨＣＩ
（２．０８ｇ，３０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＮａ（２．４６ｇ，３０ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下４時間加熱還流する。溶媒のエバポレ
ーションの後、残渣を０．１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。溶
媒のエバポレーションの後に得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーに供し、最初にＥ−ヒドロキシム（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ、７：
３で溶出；０．８４ｇ；２９％）、次いでＺ−ヒドロキシム（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ
ＯＡｃ １：１で溶出；１．１０ｇ；３７％）を、両方の生成物を白色固体とし
て得る。

【０１２５】 ４）Ｚ−ヒドロキシム（０．８９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍ
ｌ）懸濁液に、トルエン中０．５ＮのＫＨＭＤＡ（４．０ｍｌ，２．０２ｍｍｏ
ｌ）を０℃でゆっくり加えると、黄色溶液が生じる。２分後、この温度で、ジメ
チル硫酸（３５０μｌ、３．７ｍｍｏｌ）ゆっくりと加え、そしてこの溶液を室
温まで昇温させ、そして１時間攪拌する。この混合物を０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶
液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥する。溶媒の濃縮後に得られ
た残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ、７５：２５で溶出）により精製して、０．５５ｇ（６２％）のＺ−メトキシ
ムを淡黄色油状物として得る。

【０１２６】 ５）Ｚ−メトキシム（０．５９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（６
ｍｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）中の溶液を、１時間室温で攪拌する。濃縮後、こ
の残渣を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ４で
乾燥し、そして濃縮して０．４７ｇ（１００％）の遊離アミンを白色泡沫として
得る。

【０１２７】 ６）工程５の生成物（４７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルニ
コチン酸（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（２８０ｍｇ、１．４５ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホ
リン（０．３３ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を１４時間攪拌する。
濃縮した後、残渣を０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、
そしてＮａ₂ＳＯ４で乾燥する。溶媒の濃縮後に得られた残渣を、シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン、７：３〜１：１で溶
出）により精製し、６４０ｍｇ（１００％）の、無色油状物を得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．２５（ＡＢ系，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３
３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ
，３Ｈ，アトロプ異性体ａ）および２．５１（ｓ，３Ｈ，アトロプ異性体ｂ），
２．２６（ｓ，３Ｈ，アトロプ異性体ａ）および２．２８（ｓ，３Ｈ，アトロプ
異性体ｂ），１．９５−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．９０（ｍ，７Ｈ
），０．９２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５３３．２７４７。

【０１２８】 工程Ｂ−４、Ｂ−５およびＢ−６に従い、Ｅ−オキシムを使用して対応するＥ
−メトキシム生成物を得る。

【０１２９】 以下の化合物を同様の手順により調製する。

【０１３０】

【化４２】 ここで、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ²は、表に規定されるとおりである。

【０１３１】

【表１０】 実施例６の化合物についてのさらなるデータ。

【０１３２】

【表１１】 （実施例７） 実施例６の化合物の代替の合成 １）実施例６、工程Ｂ−２の生成物（５６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、実
施例６、工程Ｂ−３に示される条件と同様の条件を使用して、Ｈ₃ＣＯＮＨ₂・Ｈ
Ｃｌで処理する。得られるＺ−およびＥ−メトキシム（ｍｅｔｈｏｘｉｍｅ）の
粗混合物を、分取用シリカゲルＴＬＣプレート（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：
２０で溶離する）で分離して、溶離の順で、第１にＥ−メトキシム（１７５ｍｇ
；２９％）、次いでＺ−メトキシム（１７５ｍｇ；２９％）を、両方とも油状物
として得る。

【０１３３】 ２）工程１のＺ−メトキシム（７５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例６、
工程Ｂ−２に示される条件と同様の条件に従って脱保護し、そして得られる遊離
アミン（４６ｍｇ）を、実施例６、工程Ｂ−６に示される条件度同様の条件を使
用して、２，４−ジメチルニコチン酸を用いるアミド化に直接供し、５０ｍｇ（
８２％）の無色の油状物を得る。

【０１３４】 以下の化合物を、同様の手順で調製する：

【０１３５】

【化４３】 ここで、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ²は、以下の表で定義されるとおりである：

【０１３６】

【表１２】 実施例７の化合物についてのさらなるデータ：

【０１３７】

【表１３】 （実施例８）

【０１３８】

【化４４】 １）ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の実施例５、工程８の生成物（０．５００ｇ、１．
０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメチルメルカプチド（０．１１３ｇ、
１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、７０℃で１２時間加熱する
。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、ブラインで洗
浄し、乾燥し、そして濃縮して、０．４３７ｇ（９７％）のスルフィドを得る。

【０１３９】 ２）ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の、工程１の生成物（１．００ｇ；２．３１ｍｍ
ｏｌ）、Ｈ₃ＣＯＮＨ₂・ＨＣｌ（３．８０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、およびＡｃ
ＯＮａ（３．７９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で４時間加熱還流す
る。溶媒をエバポレートした後、残渣を水性０．１Ｎ ＮａＯＨにとり、そして
ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。この溶媒をエバポレートした後に得られる残渣を、シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、初めに、Ｅ−オキシム（Ｅｔ ₂ Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１：４で溶離；０．４５ｇ；２４％）、次にＺ−オキシム（
０．２５ｇ、１５％）を得る。

【０１４０】 ３）ＣＨ₃ＯＨ（５ｍｌ）中の工程２のＺ−オキシム（０．２５０ｇ、０．５
４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、オキソン（ｏｘｏｎｅ）（５ｍｌのＣＨ₃Ｏ
Ｈ中１．００ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、０℃で
４時間撹拌する。次いで、この反応を１０％ＮａＯＨでクエンチし、濃縮し、水
（１０ｍｌ）中に注ぎ入れ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥し、そして濃縮し
て、０．２２０ｇ（８２％）のスルホンを得る。

【０１４１】 ４）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の工程３の生成物（０．３００ｇ、０．６０８ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で
２時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、１０％ＮａＯＨに注ぎ入れ、そして
ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。合わせた抽出物を乾燥し、そして濃縮して、０．４２０
ｇ（１００％）のアミンを得る。

【０１４２】 ５）ＣＨ₂Ｃｌ₂中の工程４の生成物（０．４５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、２，６−ジメチルニコチン酸（０．２６ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、
ＤＥＣ（０．３３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２ｍｌ）、およびＨＯＢＴ（０．２４ｇ、０．１
７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌する。この反
応混合物をＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥し、濃縮し、
そして分取用クロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して
、０．０４６ｇ（７６％）のＺ−オキシムアミドを得る。

【０１４３】

【数１】 以下の化合物を、同様の様式で調製した：

【０１４４】

【化４５】 ここで、Ｘ、Ｒ⁶およびＲ²は、以下の表で定義されるとおりである：

【０１４５】

【表１４】 （実施例９）

【０１４６】

【化４６】 出発アミン（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ₃（５７ｍｌ；＝ストッ
ク溶液Ａ 約０．１Ｍ）に溶解する。４３０μｌのストック溶液Ａ（０．０４３
ｍｍｏｌ）を、０．２５ｇ（約０．２２ｍｍｏｌ）の樹脂結合カルボジイミド（
これは、ポリエチレンＳＰＥカートリッジにおいて、ＤＭＦ（２ｍｌ）中にて、
１００℃で、Ａｒｇｏｐｏｒｅ−Ｃｌ樹脂と１−（３−ジメチルアミノプロピル
）３−エチルカルボジイミドとを反応させることにより、調製した）のスラリー
に添加する。この混合物に、５−メチル−３−［２−クロロフェニル］イソキサ
ゾール−４−カルボン酸の１Ｍ ＤＭＦ溶液（０．１２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ
）、ＨＯＢＴ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液、８６μｌ）およびＤＭＡＰ（ＤＭＦ中０
．０５Ｍ溶液、２５μｍｌ）を添加する。この混合物を１４時間振盪し、濾過し
、その濾液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（０．３ｇ、約１．５ｍｍｏｌ）
を添加する。この樹脂を、１〜２時間振盪し、濾過し、そして以下の溶媒、ＴＨ
Ｆ、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＣＨ₃ＯＨの各々で２回洗浄し、次いで、ＴＨＦおよびＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂で洗浄する。この樹脂をＣＨ₃ＯＨ中の２Ｍ ＮＨ₃で処理する（３０分
間で１回、そして５分間で１回）。これらの濾液を合わせて、減圧下にて濃縮す
ると、表題化合物が得られる。ＬＣＭＳにより、ＭＨ⁺＝５７０（算出したＭＷ
５７１）；ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５
／５／０．５））。

【０１４７】 同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：

【０１４８】

【化４７】 ここでＲ²は、以下の表で定義されるとおりである：

【０１４９】

【表１５】 （実施例１０）

【０１５０】

【化４８】 工程１：無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、アルコール３９ａｂ（４０６ｍｇ；０．
８７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−ピリジン（９５．１ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、お
よびＰＰｈ₃（２６２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシ
レート（１６０ｍｌ；１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてその混合物を、室温
で一晩加温した。この反応物を、５％ ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂で抽出し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を濃縮した後、得られた油状
物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ
９７：３〜９５：５で溶離）で精製して、所望の化合物（２９０ｍｇ；６１％）
を油状物として得た。

【０１５１】 工程２：工程１の生成物（２９０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−保護基
の除去を、実施例２のように進行させて、所望のアミン（２１０ｍｇ；８９％）
を白色の泡状物として得た。

【０１５２】 工程３：実施例２に記載される条件に従って、工程２のアミン（５０ｍｇ；０
．１１ｍｍｏｌ）を、４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸に結合して
、表題化合物（３２ｍｇ；４９％）を無色の油状物として得た：

【０１５３】

【数２】 同様の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：

【０１５４】

【化４９】 ここで、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ²は、以下の表で定義されるとおりである：

【０１５５】

【表１６】 実施例１０の化合物についてのさらなるデータ：

【０１５６】

【表３】 （実施例１１）

【０１５７】

【化５０】 １）Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ₃（
５３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₃ＣＮ（１００ｍｌ）にとった。この溶液を
０℃まで冷却し、そしてＣＢｒ₄（３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃でこの溶液
に添加した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、そして２５℃で２時間撹拌した
。Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を、ＳｉＯ₂のプラグ
を通して濾過した。濃縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（９／１ ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ、ＳｉＯ₂）で精製して、１０ｇ（５６％）のジブ
ロモ生成物を白色固体として得た。

【０１５８】 ２）工程１の生成物（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＰｈＢ（ＯＨ）₂（１．２ｇ
、９．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（１９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ
）、およびＮａ₂ＣＯ₃（８９７ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ／Ｈ₂
Ｏ（４／１、２０ｍｌ）にとり、そして窒素下で２４時間、６５℃で撹拌した。
この溶液を、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、
そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過
しそして濃縮して、暗褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９
／１ ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ、ＳｉＯ₂）により精製して、９４１ｍｇ（９６％）の
所望の生成物を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．＝１５２〜１３５℃。

【０１５９】 ３）工程２の生成物（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、および炭素担持Ｐｄ（
ＯＨ）₂（１００ｍｇ、２重量％Ｐｄ（乾燥物基準）、５０重量％Ｈ₂Ｏ）の溶液
を、ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）にとり、Ｐａｒｒ装置中、水素（５０ｐｓｉ）下で
１５時間振盪した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、５０１ｍｇ（９９％
）のジフェニルメチルピペリジンを無色の油状物として得た。

【０１６０】 ４）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の工程３の生成物（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍｌ）を添加した。この溶液を２５℃で２３時間
撹拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ ＮａＯＨとの
間で分配した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、そして濃縮して、３４９ｍｇ（９９％）の遊離アミンを黄色の油状
物として得た。ｍ．ｐ．（ＨＣｌ）＝２２０〜２３０℃より上で分解。ＨＲＭＳ
（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ）（ＭＨ⁺）：計算値 ２５２．１７５２、実測値 ２５２．１７
５１、 ５）工程４の生成物（３４９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペ
リドン（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯｉＰｒ）₄（０．４２
ｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）にとった。
２５℃で１７時間撹拌した後、Ｅｔ₂ＡｌＣＮ（２．８ｍｍｏｌ、トルエン中１
．０Ｍ、２．８ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃でさらに１８時間撹拌
した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして
Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせたＥ
ｔＯＡｃ層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過し、そして濃縮して、黄色の油状物を
得た。分取用薄層クロマトグラフィー（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ ₂ ）で精製して、４３０ｍｇ（６７％）の所望の生成物を油状物として得た。

【０１６１】 ６）ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程５の生成物（４３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ
）の溶液を、窒素下で０℃まで冷却した。ＣＨ₃ＭｇＢｒ（Ｅｔ₂Ｏ中３．０Ｍの
１．６ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてその溶液を２５℃で１９
時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂お
よび１Ｎ ＮａＯＨで希釈した（ｐＨ試験紙で水層をチェック、ｐＨ＝８−１０
）。この層を分離し、そして水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ₂）で精製して、
２７５ｍｇ（６５％）の生成物を黄色の油状物として得た。

【０１６２】 ７）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の、工程６の生成物（２７５ｍｇ、０．６１ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍｌ）を添加し、そしてその溶液を２５℃
で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ Ｎ
ａＯＨとの間で分配した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂
ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２０９ｍｇ（９９％）のアミンを黄
色の油状物として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₂）（ＮＨ⁺）：計算値 ３４９．
２６４４、実測値 ３４９．２６３８。

【０１６３】 ８）工程７の生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−安
息香酸（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ₂ＮＥｔ（０．
１０ｍｌ）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）にとった。この溶液を２５℃で１８
時間撹拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。
水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過
し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。分取用薄層クロマトグラフィー（３
／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ₂）で精製して、４７ｍｇ（７０％）の表
題化合物を無色の油状物として得た。ｍ．ｐ．（ＨＣｌ塩）＝１９５〜２０１℃
。ＨＲＭＳ（Ｃ₃₃Ｈ₄₁Ｎ₂Ｏ）（ＭＨ⁺）：計算値 ４８１．３２１９、実測値
４８１．３２２５。

【０１６４】 同様の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：

【０１６５】

【化５１】 ここで、Ｒ⁶およびＲ²は、以下の表で定義されるとおりである：

【０１６６】

【表１７】 （実施例１２）

【０１６７】

【化５２】 １）Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびジエチルベ
ンジルホスホネート（１２．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥ＴＨＦ（
５０ｍｌ）にとった。ＮａＨ（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、オイル分散物中６０重
量％）を、２５℃でこの溶液に添加した。得られた混合物を、３．５時間、加熱
還流した。この溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ₄Ｃｌとの間で分配し、水層をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、そして合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そしてＭ
ｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー（１０／１ ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ、ＳｉＯ₂）で精製して、
９．８５ｇ（７２％）の所望の化合物を固体として得た。ｍ．ｐ．＝６３〜６５
℃。

【０１６８】 ２）工程１の生成物（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）
溶液に、臭素（１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ；１０ｍｌＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解）を、０℃
で滴下した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗
生成物をｔｅｒｔ−ブタノール／ＴＨＦ（４／１、１００ｍｌ）にとり、そして
ＫＯｔＢｕ（４．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。この黄色の混合
物を２５℃で５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと
飽和ＮＨ₄Ｃｌとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせたＥ
ｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、そして
濃縮して、黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（７／１ ヘキサ
ン／Ｅｔ₂Ｏ、ＳｉＯ₂）で精製して、５．２ｇ（８１％）の所望の生成物を黄色
の固体として得た。ｍ．ｐ．＝８０〜８３℃。

【０１６９】 ３）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の工程２の生成物（２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＴＦＡ（５．９ｍｌ）を添加した。この溶液を２５℃で５時間撹拌
し、濃縮し、そして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。水層
をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして濃縮して、１．４６ｇ（９８％）のアミンをオレンジ色の油状物として得
た。ｍ．ｐ．（ＨＣｌ塩）＝１８５〜１９５℃より上で分解。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₂Ｈ ₁₅ ＢｒＮ）（ＭＨ⁺）：計算値 ２５４．０３６７、実測値 ２５４．０３７４
。

【０１７０】 ４）工程３の生成物（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリ
ドン（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯｉＰｒ）₄（１．７ｇ、５
．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）にとった。２５℃
で１８時間撹拌した後、Ｅｔ₂ＡＬＣＮ（６．７ｍｍｏｌ、６．７ｍｌ、トルエ
ン中１．０Ｍ）をこの溶液に添加し、そしてこの溶液を２５℃でさらに１８時間
撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そ
してＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせ
たＥｔＯＡｃ層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過し、そして濃縮して、黄色の油状
物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｓ
ｉＯ₂）で精製して、２．０ｇ（７８％）の所望の生成物をオフホワイトの固体
として得た。

【０１７１】 ５）ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の工程４の生成物（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の
溶液を、窒素下で０℃まで冷却した。ＣＨ₃ＭｇＢｒ（Ｅｔ₂Ｏ中３．０Ｍ、７．
２ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を、０℃で、この溶液に添加した。この溶液を２５℃ま
で加温し、そしてその温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ₄
Ｃｌでクエンチし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂および１Ｎ ＮａＯＨで希釈した（ｐＨ試
験紙で水層をチェック、ｐＨ＝８〜１０）。これらの層を分離し、そして水層を
ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過し、
そして濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３／１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ₂）で精製して、１．５６ｇ（８２％）の所望
の生成物を黄色の油状物として得た。

【０１７２】 ６）工程５の生成物（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−ＣＦ₃Ｃ₆Ｈ₄Ｂ
（ＯＨ）₂（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（５０ｍｇ、０
．０６７ｍｍｏｌ）、およびＮａ₂ＣＯ₃（２１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（４／１、１５ｍｌ）にとり、そして窒素下、６５℃で１８時間
撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分配し、そして水層をＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
した。濾過しそして濃縮して暗褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（４／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ₂）で精製して、２２９ｍｇ（６
７％）の所望の生成物を無色の油状物として得た。

【０１７３】 ７）工程６の生成物（２２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および炭素担持Ｐｄ
（ＯＨ）₂（２００ｍｇ、２０重量％Ｐｄ（乾燥物基準）、５０重量％Ｈ₂Ｏ）の
溶液を、ＣＨ₃ＯＨ（３５ｍｌ）にとり、そしてＰａｒｒ装置中、水素（５０ｐ
ｓｉ）下で２０時間振盪した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、２３２ｍ
ｇ（１００％）の（±）−生成物を無色の泡状物として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ₃₀Ｈ ₄₀ Ｏ₂Ｎ₃）（ＭＨ⁺）：計算値 ５１７．３０４２、実測値 ５１７．３０５０
。

【０１７４】 ８）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中の工程７の生成物（２３５ｍｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４５ｍｌ）を添加した。この溶液を２５℃で２４
時間撹拌し、次いで濃縮し、そして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ ＮａＯＨとの間で
分配した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
濾過し、そして濃縮して、１４６ｍｇ（７８％）の（±）−アミンを黄色の油状
物として得た。

【０１７５】 ９）工程８の生成物（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４，６−ジメチルピ
リミジン−５−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（９６
ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および
ｉＰｒ₂ＮＥｔ（０．１７ｍｌ）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）にとった。こ
の溶液を２５℃で１８時間撹拌し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして１Ｎ Ｎ
ａＯＨで洗浄した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して黄色の油状物を得た。分取用薄層クロマトグラ
フィー（１／１ アセトン／ヘキサン、ＳｉＯ₂）で精製して、１２１ｍｇ（８
８％）の表題化合物を無色の油状物として得た。ｍ．ｐ．（ＨＣｌ塩）＝１８６
〜１９１℃。ＨＲＭＳ（Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₄ＯＦ₃）（ＭＨ⁺）：計算値 ５５１．２９
９８、実測値 ５５１．３０１２。

【０１７６】 工程９に使用した４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸は、以下のプ
ロセスにより作製した：

【０１７７】

【化５３】 工程１：ジアセト酢酸エチル（９３．４ｇ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１８５ｇ）、およ
びＣＨ₃ＣＮ（５５０ｍｌ）を、オーバーヘッドメカニカルスターラーを使用し
て、一緒に混合した。ＣＨ₃ＣＮ（５０ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物
を０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル（８８．６ｇ）を滴
下し、そして添加後に、冷却浴を取り外した。この混合物を室温で１時間撹拌し
、濾過し、そして塩をＥｔ₂Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わ
せ、そしてＥｔ₂Ｏ（３００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾過
ケーキをＥｔ₂Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｅｔ₂Ｏ抽出物を合わせ、そして
半分の用量になるまでエバポレートした。この溶液を氷浴中で冷却し、そして冷
却した（０℃）２Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ＝１１）で一回洗浄した。Ｅｔ₂Ｏ層をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、所望の生成物を黄色の液
体として得（６４．７ｇ、収率６５％）、これは次の工程に直接使用した。

【０１７８】 工程２：工程１の生成物（６４．２ｇ）、エタノール中のナトリウムエトキシ
ド（市販の溶液；２１重量％；１１３ｇ）、および酢酸ホルムアミジン（３６．
２ｇ）を、室温で一緒に混合した。４時間還流した後、この混合物を室温まで冷
却し、得られた沈殿物を濾去し、そしてエタノールを減圧下で除去した。得られ
た液体を水とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配し、そして水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０
ｍｌ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエ
バポレートして黒色の粗液体（５０．７ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（９８０ｇ；溶離液として、４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し
た。適切な画分をエバポレートした後、所望の生成物（２８．５ｇ）を４６％の
収率で単離し、そしてこれを次の工程に直接使用した。

【０１７９】 工程３：工程２の生成物（２８．１ｇ）、ＮａＯＨ（６．７２ｇ）、水（６５
ｍｌ）、およびＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）を、室温で一緒に混合し、そして１時間
加熱還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして厚いペーストが生じるま
で、揮発物質を除去した。水（２０ｍｌ）を添加し、その混合物を０℃まで冷却
し、そして濃ＨＣｌ（１４．３ｍｌ）を撹拌しながら滴下した。得られた白色の
沈殿物を濾過して回収し、冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして３０分間吸引
しながら空気乾燥した。得られた白色固体をトルエン（２×２０ｍｌ）で処理し
、そして溶媒を減圧下、５０℃で除去し、次いで、減圧（１ｍｍＨｇ）下で１８
時間乾燥した。所望の生成物（１４．９ｇ）を、白色固体として単離した（収率
６３％）。ｍｐ：１７６〜１７８℃。Ｃ₇Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₂の元素分析：計算値 Ｃ ５
５．２６％、Ｈ ５．３０％、Ｎ １８．４１％；実測値 Ｃ ５５．１３％、
Ｈ ５．４４％、Ｎ １８．１８％。

【０１８０】 生成物の第２クロップを、（上記の）水性濾液を乾固するまでバポレートして
単離し、そして水（２０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌
し、氷浴中で冷却し、そして形成した沈殿物を濾過により回収した。得られた固
体を冷水（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして上記のように乾燥して、生成物（４．
６８ｇ）をクリーム色の固体として得、合わせた収率は８３％であった。

【０１８１】 （実施例１３）

【０１８２】

【化５４】 工程１：無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミ
ド（１．８９ｇ；４．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−４０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（
ヘキサン中２．５Ｎ、２．１２ｍｌ；５．３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。
この反応物を０℃まで加温し、この温度で３０分間撹拌し、そして実施例６、工
程Ｂ−２の生成物（２．２４ｇ；４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、
この溶液を室温で一晩加温し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に注ぎ入れ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃
、次いでブラインで洗浄した。有機相を濃縮した後に得られた残渣を、シリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ、９：１で溶離）
で精製して、０．５６ｇ（２５％）の油状物を得た。

【０１８３】 工程２：工程１の生成物（０．５６ｇ；１．２ｍｍｏｌ）、および９−ＢＢＮ
（ＴＨＦ中０．５Ｎ、３ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で２
時間還流した。この溶液の一部（１．５ｍｌ；０．５９ｍｍｏｌの理論上の中間
体）を、ＤＭＦ（０．４０ｍｌ）および水（８０μｌ）中の、１−クロロ−３−
ヨードベンゼン（８８μｌ；０．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ．ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（１９．８ｍｇ）、トリフェニルアルシン（２４．１ｍｇ）、およびＣｓ₂Ｃ
Ｏ₃（２５ｍｇ）の混合物に添加した。この反応物を６０℃で２時間撹拌し、そ
して室温で一晩撹拌し、５％ ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ入れ、そしてＣＨ₂Ｃｌ ₂ で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、８：２で溶離）で精製して、
１００ｍｇ（２９％）の油状物を得た。

【０１８４】 工程３：工程２の生成物（１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−保護基
を、実施例２のようにして除去して、所望のアミン（７０ｍｇ；８６％）を得た
。このアミン（４５ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載される条件に
従って、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸と結合して、表題化合
物を無色の油状物として得た（３２ｍｇ）。

【０１８５】

【数４】 同様の手順を使用して、以下の化合物もまた調製した：

【０１８６】

【化５５】 （実施例１４）

【０１８７】

【化５６】 Ｒ²が２，６−ジメチルフェニルである化合物を調製するために： １）実施例１２の工程５の生成物（３００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−ＣＦ ₃ ＯＣ₆Ｈ₄Ｂ（ＯＨ）₂（４１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（
５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＮａ₂ＣＯ₃（２１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ
）の溶液を、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（４／１、１５ｍｌ）にとり、そして窒素下、６５
℃で１９時間撹拌した。この溶液を、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分配し、水層
をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥した。濾過し、そして濃縮して、暗褐色の油状物を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（４／１ ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ、ＳｉＯ₂）で精製して、３５
６ｍｇ（１００％）の所望の生成物を黄色の油状物として得た。

【０１８８】 ２）工程１の生成物（３４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および炭素担持Ｐｄ
（ＯＨ）₂（３００ｍｇ、２０重量％Ｐｄ（乾燥物基準）、５０重量％Ｈ₂Ｏ）の
溶液を、ＣＨ₃ＯＨ（３５ｍｌ）にとり、そして水素（５０ｐｓｉ）下、Ｐａｒ
ｒ装置で１８時間振盪した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、３４１ｍｇ
（１００％）の生成物、（±）−１を無色の泡状物として得た。

【０１８９】 ３）アミン（±）−１を、キラルＨＰＬＣ分離により分離した。この条件は以
下の通りである：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ^TM（５ｃｍ×３０ｃｍ）
；２５℃のヘキサン／イソプロピルアルコール／ジエチルアミン ７５／２５／
０．０５）；２５４ｎｍ検出。ピーク１、（＋）エナンチオマーの保持時間およ
びピーク２，（−）−エナンチオマーの保持時間は、それぞれ、３．８分および
４．９分であった［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ^TM（ヘキサン／エタノ
ール／ジエチルアミン ９０／１０／０．１）、２５℃、２５４ｎｍ］。ピーク
１およびピーク２は、それぞれ、カラムからの第１および第２溶離ピークである
。エナンチオマー（ＩおよびＩＩ）を、脱保護し（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＦＡ）、そし
て、実施例１１、工程７および８に記載される条件を使用して、遊離アミンを２
，６−ジメチル安息香酸に結合した。遊離塩基をＥｔＯＡｃにとり、Ｅｔ₂Ｏ中
１ＭのＨＣｌで粉砕することによって塩酸塩を得た。

【０１９０】 上記の化合物、１４Ａおよび１４Ｂのデータ、ならびに同様の様式で作製され
たさらなる化合物のデータを、以下の表に示す。各場合において、エナンチオマ
ー番号Ｉは、（＋）−１から誘導され、そしてエナンチオマー番号ＩＩは、（−
）−１から誘導される。

【０１９１】

【表１８】 （実施例１５）

【０１９２】

【化５７】 １）ジブロモ−オレフィン（３．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０
ｍｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、２５℃で２０時間攪拌した。この溶液を、濃縮
した。この残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂および１ＮのＮａＯＨの間で分配した。水相をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機相を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濾過および
濃縮して、無色の油状物として遊離ピペリジン（２．４ｇ、９４％）を得た。こ
の遊離ピペリジン（２．４１、９．４５ｍｍｏｌ）を、（ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−
ピペリドン／Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄、および（ｂ）Ｅｔ₂ＡｌＣＮで連続して処理し
、実施例１１の工程５に記載されるようなシアノアミンを得た。

【０１９３】 ２）工程１の生成物およびＭｅＭｇＢｒ（１６ｍｌ、３．０Ｍ（Ｅｔ₂Ｏ中）
）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、そして２５℃で１９時間攪拌した。この溶
液を、１ＮのＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃでクエンチした。この混合物を、濾過（
セライト）した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、得られたＥｔＯＡｃ相を、ブライ
ンで洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濾過および濃縮により、黄色の油
状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（６／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、
ＳｉＯ₂）により精製し、固体としてビニルブロミド（２．５４ｇ（遊離ピペリ
ジンの６９％））を得た。融点（遊離塩基）８５〜９０℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）
Ｃ₁₈Ｈ₃₂Ｏ₂Ｎ₂Ｂｒの計算値３８７．１６４７；実測値３８７．１６３８。

【０１９４】 ３）工程２の生成物（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−ＣＦ₃Ｃ₆Ｈ₄Ｂ
（ＯＨ）₂（３４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（３６ｍｇ
、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＮａ₂ＣＯ₃（１６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（４／１、１０ｍｌ）に溶解し、そして７５℃（油浴）で２
１時間加熱した。この溶液を、ＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏの間で分割した。水相を
ＥｔＯＡｃで抽出し、得られたＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、そして乾燥（
Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濾過および濃縮して、黄色の油状物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（３／１〜１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ₂）での精製
により、油状物としてフェニル置換オレフィン（２１０ｍｇ、８９％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｏ₂Ｎ₂Ｆ₃の計算値４５３．２７２９；実測値４５３
．２７２８。

【０１９５】 ４）工程３の生成物を、実施例１１の工程３に記載されるように水素添加した
。この還元した生成物を脱保護し、そして実施例１１の工程７−８に記載される
ような２，６−ジメチル安息香酸と結合させ、黄色の油状物として表題化合物（
３７ｍｇ、５５％）を得た。融点（ＨＣｌ塩）１３０〜１４０℃。ＨＲＭＳ（Ｍ
Ｓ⁺）Ｃ₂₉Ｈ₃₈ＯＮ₂Ｆ₃の計算値４８７．２９３６；実測値４８７．２９２８。

【０１９６】 類似の手順を使用して、以下の化合物

【０１９７】

【化５８】 を調製した：融点（ＨＣｌ塩）１３５−１４５℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ⁺）Ｃ₂₉Ｈ₃₈
Ｏ₂Ｎ₂Ｆ₃の計算値５０３．２８８５；実測値５０３．２８９６。

【０１９８】 本発明の化合物のＣＣＲ５の阻害性およびアンタゴニスト活性を決定するため
に、以下のアッセイが使用できる。

【０１９９】 （ＣＣＲ５薄膜結合アッセイ） ＣＣＲ５薄膜結合アッセイを利用するハイスループットスクリーニングにより
、ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を確認する。このアッセイは、ＮＩＨ３Ｔ３細胞から
調製した薄膜を利用するが、この細胞は、ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプタ（こ
れは、このレセプタの天然リガンドであるＲＡＮＴＥＳに結合する能力を有する
）を発現する。９６ウェルプレートフォーマットを使用して、膜調製物を、１時
間にわたって、化合物の存在または不在下で、¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥＳでインキュ
ベートする。化合物を、０．００１μｇ／ｍｌ〜１μｇ／ｍｌの範囲にわたって
連続希釈し、そして３連で試験する。反応混液をガラス繊維フィルターで収集し
、そして十分に洗浄する。複製物の全総数を平均し、全¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥ結合
の５０％を阻害するのに必要な濃度として、データを報告する。この薄膜結合ア
ッセイにおいて強力な活性を有する化合物を、さらに、二次細胞ベースＨＩＶ−
１エントリーアッセイおよび複製アッセイで特性付ける。

【０２００】 （ＨＩＶ−１エントリーアッセイ） Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏａｖ，２０６（１９９５），ｐ．９３５〜９４
４で記述されているように、数個のＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子の１個をコー
ド化するプラスミドと共に、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株をコードするプラスミド
（これは、エンベロープ遺伝子の突然変異およびルシフェラーゼレポータプラス
ミドの導入により変性した）の同時形質移入によって、複製欠陥ＨＩＶ−１レポ
ータビリオンを産生した。リン酸カルシウム沈殿による２種のプラスミドの形質
移入に続いて、３日目にて、そのウイルス上澄み液を収集し、機能的ウイルス力
価を決定した。これらのストックを、次いで、ＣＤ４およびケモカインレセプタ
ＣＣＲ５を安定に発現するＵ８７細胞（これは、試験化合物と共にまたはそれな
しで、予めインキュベートされている）を感染するのに使用する。感染は、３７
℃で、２時間にわたって行われ、それらの細胞を洗浄し、培地を化合物含有新鮮
培地で置き換える。これらの細胞を３日間インキュベートし、溶解し、そしてル
シフェラーゼ活性を決定した。結果は、そのコントロール培養液中のルシフェラ
ーゼ活性の５０％を阻害する必要がある化合物の濃度として報告される。

【０２０１】 （ＨＩＶ−１複製アッセイ） このアッセイは、一次末梢血単核細胞または安定Ｕ８７−ＣＣＲ５細胞株を使
用して、抗−ＣＣＲ５化合物が一次ＨＩＶ−１株の感染を阻害する効果を決定す
る。それらの一次リンパ球を、正常で健康なドナーから精製し、そして感染の３
日前、ＰＨＡおよびＩＬ−２でインビトロ刺激する。９６ウェルフォーマットを
使用して、３７℃で、１時間にわたって、細胞を薬剤で前処理し、引き続いて、
Ｍ−トロピックＨＩＶ−１単離体に感染させる。感染に続いて、これらの細胞を
洗浄して、残留接種物を除去し、そして化合物の存在下にて、４日間培養する。
培養物上澄み液を収集し、ウイルスｐ２４抗原濃度を決定することにより、ウイ
ルス複製を測定する。

【０２０２】 （カルシウムフレックスアッセイ） ＨＩＶコレセプタＣＣＲ５を発現する細胞に、この天然ＣＣＲ５リガンドの化
合物の添加前、カルシウム感受性染料を装填する。アゴニスト特性を備えた化合
物は、この細胞において、カルシウムフレックス信号を誘導するのに対して、Ｃ
ＣＲ５アンタゴニストは、それ自体は信号伝達を誘導しないが天然リガンドＲＡ
ＮＴＥＳによる信号伝達を阻害できる化合物として、同定されている。

【０２０３】 （ＧＴＰγＳ結合アッセイ（第二薄膜結合アッセイ）） ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ＣＣＲ５リガンドにより、レセプタ活性を測定す
る。このアッセイは、³⁵Ｓ標識ＧＴＰのレセプタ結合タンパク質（Ｇタンパク質
）への結合（これは、適当なリガンドによるレセプタ活性化の結果として、起こ
る）を測定する。このアッセイでは、このＣＣＲ５リガンド、ＲＡＮＴＥＳを、
ＣＣＲ５発現細胞に由来の薄膜でインキュベートし、このレセプタ活性化（また
は結合）に対する結合は、結合した³⁵Ｓ標識をアッセイすることにより、決定す
る。このアッセイは、化合物が、レセプタの活性化を誘発することによるアゴニ
スト特性、あるいは、競合または非競合様式で結合するＲＡＮＴＥＳの阻害を測
定することによるアンタゴニスト特性を示すかどうかを、定量的に決定する。

【０２０４】 （走化性アッセイ） この走化性アッセイは、機能的アッセイであり、これは、試験化合物のアゴニ
スト対アンタゴニスト特性を特徴付ける。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（Ｂａ
Ｆ−５５０）を発現する非粘着性マウス細胞株が、試験化合物または天然リガン
ド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して、薄膜を横
切って移動する能力を測定する。細胞は、この浸透性膜を横切って、アゴニスト
活性を備えた化合物に向かって移動する。アンタゴニストである化合物は、走化
性を誘発しないだけでなく、公知ＣＣＲ５リガンドに応答して、細胞移動を阻害
できる。

【０２０５】 炎症性状態でのＣＣケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ−５レセプタ）の役
割は、以下のような文献で報告されている：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，５７，（１９９７），１１７-１２０（関節炎）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１７（４）（１９９９
），ｐ．４１９-４２５（関節リウマチ）； Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（２）（１９９９），ｐ．２
３７-２４３（アトピー性皮膚炎）；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０（１１）（１９９８
），ｐ.６６１-７（乾癬）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ＆ Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１００（６，Ｐｔ２）（１９９７），ｐ
．Ｓ５２-５（喘息）；およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，
１５９（６）（１９９７），ｐ．２９６２〜７２（アレルギー）。

【０２０６】 ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を決定するアッセイでは、本発明の化合物は、約０．
１〜約２０００ｎＭのＫｉの活性範囲であり、好ましい化合物は、約０．１〜約
１０００ｎＭ、さらに好ましくは、約０．１〜５００ｎＭ、最も好ましくは、約
１〜１００ｎＭの活性範囲を有する。ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を決定するために
、この試験において、式ＩおよびＩＩの好ましい化合物および代表的な化合物に
ついての結果は、以下の表で示す。この表では、「Ｅｘ．Ｎｏ．」は、「実施例
番号」を意味し、そして「ｎＭ」は、「ナノモル」を意味する。

【０２０７】

【表１９】 本発明で記述したＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の製薬組成物を調製するため
には、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであ
り得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座
剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構
成され得る。適当な固形キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースが
ある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形状
で使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例
は、Ａで見出され得る。Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０），Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ.，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ. 液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口
注射には、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または経口溶
液、懸濁液および乳濁液には、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状
製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

【０２０８】 吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固形物が挙げられ得、
これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素
））と配合され得る。

【０２０９】 また、固形製剤も挙げられ、これらは、使用直前、経口投与または非経口投与
のいずれかのために、液体形状に転化されるように意図されている。このような
液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

【０２１０】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮化合物は、ク
リーム、ローション、エアロゾルおよび／または懸濁液の形態をとり得、この目
的のために当該技術分野で通例であるように、マトリックス型またはレザバ型の
経皮パッチに含有できる。

【０２１１】 好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。

【０２１２】 好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、こ
の製剤は、適当なサイズの単位用量に再分割されるが、これは、適当な量の活性
成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含有する。

【０２１３】 単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１０ｍｇ〜約
５００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは、約５
０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇで変動また
は調整され得る。

【０２１４】 使用されるＣＣＲ５化合物の実際の投薬量は、患者の要求および治療する病気
の重症度に依存して、変わり得る。特定の状態に適当な投薬レジメンの決定は、
当該技術分野の範囲内である。便宜上、その全１日投薬量は、分割されて、必要
な日に、少しずつ投与され得る。

【０２１５】 本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の投与の量および頻度および／または
それらの薬学的に受容可能な塩は、年齢、患者の状態および体格だけでなく治療
する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される
。経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１
００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、１５０ｍｇ／日〜約２５
０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約２００ｍｇ／日であり得る。

【０２１６】 ＣＣＲ５アンタゴニストと組み合わせて使用される、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、
ＰＩおよび他の試薬の用量および投薬レジメンは、添付文書にある認可用量およ
び投薬レジメンを考慮して、または患者の年齢、性別および状態および処置され
る状態の重症度を考慮したプロトコルで述べられているように、担当医の判断に
よって決定される。

【０２１７】 本発明のＨＩＶ−１治療の目的は、決定可能な限度未満でＨＨＶ−１−ＲＮＡ
ウイルスの負荷を減少させることである。本発明の文脈中で「ＨＨＶ−１−ＲＮ
Ａの決定可能な限度」とは、定量的なマルチサイクルリバーストランスクリプタ
ーゼＰＣＲ法によって測定される場合に、患者の１ｍｇの血漿中に約２００未満
〜約５０未満の複製のＨＩＶ−１−ＲＮＡが存在することを意味する。ＨＩＶ−
１−ＲＮＡは、好ましくは、本発明において、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１ Ｍｏｎｉ
ｔｏｒ１．５方法（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｓｏｔｉｃｓから市販されている）
によって測定される。

【０２１８】 本発明は、その特定の実施形態に関連して記述されているものの、その多くの
代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良
および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 37/00 37/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 413/14 413/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｔ Ｚ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 バロウディ， ベイジ エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， セント ラル アベニュー 706 (72)発明者 クレイダー， ジョン ダブリュー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07016， クランフォード， ノース ユ ニオン アベニュー 428 (72)発明者 ジョシアン， ハーバート ビー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07310， ジャージー シティ， ワシン トン ブールバード， 5441 (72)発明者 マッコンビー， スチュアート ダブリュ ー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， カルドウェル， ハンフォード プレイス 28 (72)発明者 マッキットリック， ブライアン エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07003， ブルームフィールド， ローレ ル アベニュー 67 (72)発明者 ミラー， マイケル ダブリュー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， サウス アベニュー 1017 (72)発明者 ニュースタッド， バーナード アール． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07052， ウエスト オレンジ， ブロッ ク プレイス 24 (72)発明者 パラニ， アナンダン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07033， ケニルワース， ギャロッピン グ ヒル ロード 2015 (72)発明者 スティーンスマ， ルオ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07087， ウィーハウケン， 50ティーエ イチ ストリート ３ (72)発明者 タガット， ジャヤラム アール． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， ボイン トン コート 133 (72)発明者 バイス， スーザン エフ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07092， マウンテンサイド， ソウミル ロード 1144 (72)発明者 ラフリン， マーク エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エディソン， ナンバー３エム シンダー ロード 25 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 CC04 DD01 EE01 FF04 FF28 4C063 AA03 AA05 BB01 BB04 BB08 CC12 CC31 CC34 CC51 CC62 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB07 ZB13 ZB15 ZB33

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造式ＩＩ： 【化１】 によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで （１）Ｘ^aは、以下： 【化２】 であり； Ｒ^aは、Ｒ^6a−フェニル、Ｒ^6a−ピリジル、Ｒ^6a−チオフェニルまたはＲ⁶ −ナフチルであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり； Ｒ²は、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−フェニル；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−置換６員へテロアリ
   ール；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−置換６員へテロアリールＮ−オキシド；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹−置
   換５員へテロアリール；ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル 【化３】 であり； Ｒ³は、Ｒ¹⁰−フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはチア
   ゾリルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フルオロ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シクロ
   プロピルメチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ
   Ｈ₂Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル）₂であり； Ｒ⁵およびＲ¹¹は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立
   して選択され； Ｒ^6aは、水素、ハロゲン、−ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｏ−、−ＣＮ、−ＣＦ₃ＳＯ₂−
   、Ｒ¹²−フェニル、−ＮＨＣＯＣＦ₃、５−員へテロアリールおよび 【化４】 からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここで、Ｘは、−
   Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ₃）−であり； Ｒ⁶は、Ｒ^6aおよびＣＨ₃ＳＯ₂−からなる群から独立して選択され； Ｒ⁷およびＲ⁸は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、−Ｏ
   Ｈ、−ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ₃からなる群から独立
   して選択され； Ｒ⁹は、Ｒ⁷、水素、フェニル、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂
   、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ²⁰、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニ
   ル、ピラジニル、−Ｎ（Ｒ²⁰）ＣＯＮＲ²¹Ｒ²²、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ₃−Ｃ₁₀）−シクロアルキル（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨ
   ＳＯ₂Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ
   （ＳＯ₂ＣＦ₃）₂、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキ
   ル、−ＳＲ²³、−ＳＯＲ²³、−ＳＯ₂Ｒ²³、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、
   −ＯＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル、−ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹、−ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃）₂、−ＯＣＯＮ
   Ｈ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ²⁰、−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃または−Ｂ（ＯＣ（
   ＣＨ₃）₂）₂であり； Ｒ¹⁰は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨ₂またはＲ¹²−フェニルであり； Ｒ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｒ₂₀、−ＣＮ、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンならなる群から独立して選択される、１
   〜３個の置換基であり； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからな
   る群から独立して選択され； Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して
   選択されるか、またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になってＣ₂−Ｃ₅アルキレン基と
   なり、そして該Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸に結合する炭素は、３〜６個の炭素原子のスピロ
   環を形成し； Ｒ¹⁹は、Ｒ⁶−フェニル、Ｒ⁶−ヘテロアリール、Ｒ⁶−ナフチル、Ｃ₃−Ｃ ₁₀ シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ²⁰、Ｒ²¹およびＲ²²は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立
   して選択され；そして Ｒ²³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはフェニルであるか、あるいは （２）Ｘ^aは、 【化５】 Ｒ^aは、Ｒ^6b−フェニル、Ｒ^6b−ピリジルまたはＲ^6b−チオフェニルであ
   り； Ｒ^4aは、フルオロ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ₂
   ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂であり
   ； Ｒ^6bは、ＣＨ₃ＳＯ₂−であり；そして Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁹は、（１）に定義され
   る通りである、 化合物。
2. 【請求項２】 以下の式： 【化６】 によって表される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物で
   あって、ここでＲ⁶、ＸおよびＲ²は、以下の表： 【表１】 において定義される通りである、化合物。
3. 【請求項３】 以下： 【化７】 からなる群から選択される、化合物。
4. 【請求項４】 ヒト免疫不全ウイルス、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移
   植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、
   ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための薬学的組成物であって、
   該組成物は、請求項１に記載のＣＣＲ５アンタゴニストの有効量を薬学的に受容
   可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
5. 【請求項５】 ヒト免疫不全ウイルス、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移
   植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、
   ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための医薬の調製のための請求
   項１に記載の化合物の使用。
6. 【請求項６】 ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な１つ以上の抗ウ
   イルス剤または他の薬剤と組み合わせた使用についての医薬の調製のための請求
   項１に記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】 ヒト免疫不全ウイルス、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移
   植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、
   ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための医薬の調製のための構造
   式ＩのＣＣＲ５アンタゴニストの使用であって、ここで、ＣＣＲ５アンタゴニス
   トは、以下の構造式Ｉ； 【化８】 またはその薬学的に受容可能な塩によって表わされ、ここで、 Ｘは、以下： 【化９】 Ｒは、Ｒ⁶−フェニル、Ｒ⁶−ピリジル、Ｒ⁶−チオフェニルまたはＲ⁶−ナフチ
   ルであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり； Ｒ²は、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−フェニル；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−置換６員へテロアリール
   ；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹−置換６員へテロアリールＮ−オキシド；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹−置換５
   員へテロアリール；ナフチル；フルオレニル；ジフェニルメチル 【化１０】 Ｒ³は、Ｒ⁶−フェニル、Ｒ⁶−ヘテロアリールまたはＲ⁶−ナフチルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フルオロ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シクロプロ
   ピルメチル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−
   ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ
   （Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル）₂であり； Ｒ⁵およびＲ¹¹は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群から独立して
   選択され； Ｒ⁶は、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃ 、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、−ＣＨ₃ＳＯ₂−、−ＣＦ₃ＳＯ₂−、Ｒ ¹⁴ −フェニル、Ｒ¹⁴−ベンジル、ＣＨ₃Ｃ（＝ＮＯＣＨ₃）−、ＣＨ₃Ｃ（＝ＮＯ
   ＣＨ₂ＣＨ₃）−、 【化１１】 、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＣ
   Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、５員ヘテロアリ
   ール、および 【化１２】 からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここで、Ｘは、−
   Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ₃）−であり； Ｒ⁷およびＲ⁸は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ²⁰Ｒ²¹、−ＯＨ、
   −ＣＦ₃、−ＯＣＨ₃、−Ｏ−アシル、および−ＯＣＦ₃からなる群から独立して
   選択され； Ｒ⁹は、Ｒ⁷、水素、フェニル、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−
   ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ²⁰、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、
   ピラジニル、−Ｎ（Ｒ²⁰）ＣＯＮＲ²¹Ｒ²²、−ＮＨＣＯＮＨ（クロロ−（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（（Ｃ₃−Ｃ₁₀）−シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＳ
   Ｏ₂Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｎ（
   ＳＯ₂ＣＦ₃）₂、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル
   、−ＳＲ²³、−ＳＯＲ²³、−ＳＯ₂Ｒ²³、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−
   ＯＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、−ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹、−ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃）₂、−ＯＣＯＮＨ
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ²⁰、−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃または−Ｂ（ＯＣ（Ｃ
   Ｈ₃）₂）₂であり； Ｒ¹⁰は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＮＨ₂またはＲ¹²−フェニルであり； Ｒ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｒ₂₀、−ＣＮ、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンならなる群から独立して選択される、１〜３
   個の置換基であり； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群
   から独立して選択され； Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択
   されるか、またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になってＣ₂−Ｃ₅アルキレン基となり
   、そして該Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸に結合する炭素は、３〜６個の炭素原子のスピロ環を
   形成し； Ｒ¹⁹は、Ｒ⁶−フェニル、Ｒ⁶−ヘテロアリール、Ｒ⁶−ナフチル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シ
   クロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ²⁰、Ｒ²¹およびＲ²²は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から独立して
   選択され；そして Ｒ²³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはフェニルである、 使用。
8. 【請求項８】 ヒト免疫不全ウイルスの処置のための請求項７に記載の使用
   であって、該方法は、ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な１つ以上の抗
   ウイルス剤または他の薬剤をさらに含む、使用。
9. 【請求項９】 １つのパッケージにおいて別個の容器内にヒト免疫不全ウイ
   ルスを処置するために組み合わせた使用のための薬学的組成物を含むキットであ
   って、該キットは、１つの容器において、薬学的に受容可能なキャリア内に請求
   項７に記載の有効量のＣＣＲ５アンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そし
   て別個の容器に、薬学的に受容可能なキャリア内にヒト免疫不全ウイルスの処置
   の際に有用な有効量の抗ウイルス剤または他の薬剤を含む１つ以上の薬学的組成
   物を含む、キット。