CN101646679A - 杂环抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的哌啶衍生物，其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义，其可用于治疗多种病症，包括其中牵涉CCR5受体调节的那些。可用本发明衍生物治疗或预防的病症包括HIV和遗传有关的逆转录病毒感染(以及所导致的获得性免疫缺陷综合征，AIDS)、类风湿性关节炎、实体器官移植排斥(移植物抗宿主病)、哮喘和COPD。

Description

杂环抗病毒化合物
本发明涉及可用于治疗多种病症的哌啶衍生物，在所述疾病中CCR5受体配体结合的调节是有益的。更具体地，本发明涉及1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物、含有所述化合物的组合物以及此类衍生物的用途。可通过本发明化合物治疗或预防的病症包括HIV-1和遗传有关的逆转录病毒感染(以及所导致的获得性免疫缺陷综合征，AIDS)、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和移植器官排斥。
本发明化合物调节趋化因子CCR5受体的活性。CCR5受体是结构上以两个相邻的半胱氨酸残基为特征的趋化因子受体大家族的亚组成员。人趋化因子包括约50个结构上同源的含有50-120个氨基酸的小蛋白质(M.Baggiolini等人，Ann.Rev.Immunol.199715：675-705)。趋化因子是由许多细胞如巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞在炎性位点释放的促炎肽(在Luster，New Eng.J Med.1998338：436-445和Rollins，Blood 199790：909-928中综述)。名称“趋化因子”是“趋化细胞因子”的缩写。趋化因子是能够将白细胞吸引到各种组织-这是对炎症和感染的重要反应-的白细胞趋化蛋白家族。趋化因子可分成两个亚族，基于两个氨基末端半胱氨酸残基是否直接相邻(CC家族)或被一个氨基酸隔开(CXC家族)。CXC趋化因子如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞激活蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对嗜中性粒细胞和T淋巴细胞有趋化性，而CC趋化因子如RANTES(CCL5)、MIP-1α(CCL3，巨噬细胞炎性蛋白)、MIP-1β(CCL4)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4和MCP-5)和嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)(-1和-2)尤其对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和嗜碱性粒细胞有趋化性。能够刺激CCR5受体的天然存在的趋化因子包括MIP-1α、MIP-1β和RANTES。
因此，抑制趋化因子如MIP-1α、MIP-1β和RANTES与这些受体结合的药物如趋化因子受体拮抗剂，可用作抑制趋化因子如MIP-1α、MIP-1β和RANTES对靶细胞的作用的药学活性剂。鉴定调节CCR5功能的化合物，代表了开发用于治疗与CCR5受体有关的炎性病症和疾病的药物活性剂的良好的药物设计途径。
与大分子、蛋白和肽有关的药代学挑战，导致了鉴定低分子量CCR5拮抗剂的程序的建立。已经综述了鉴定趋化因子调节剂的成果(W.Kazmierski等人，Biorg Med.Chem.200311：2663-76；L.Agrawal和G.Alkhatib，Expert Opin.Ther.Targets 20015(3)：303-326；“具有4-氨基哌啶骨架的趋化因子CCR5拮抗剂”(Chemokine CCR5 antagonistsincorporating 4-aminopiperidine scaffold)，Expert Opin.Ther.Patents 200313(9)：1469-1473；M.A.Cascieri和M.S.Springer，Curr.Opin.Chem.Biol.20004：420-426以及在其中所引用的文献)。
低分子量CCR5拮抗剂
武田公司(Takeda)鉴定TAK-779为潜在的CCR5拮抗剂(M.Shiraishi等人，J.Med.Chem.200043(10)：2049-2063；M.Babba等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1999 96：5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等人，Antimicrob.Agents Chemother.200549(8)：3483-3485)。
WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公开了为强效且选择性的CCR5拮抗剂的杂环化合物。辉瑞(Pfizer)的UK-427,857(MVC)已进入III期临床试验，并对HIV-1分离株和实验株均表现出活性(P.Dorr等人，Antimicrob.Agents Chemohter.200549(11)：4721-4732；A.Wood和D.Armour，Prog.Med.Chem.200543：239-271；C.Watson等人，Mol.Pharm.200567(4)：1268-1282；M.J.Macartney等人，第43届抗微生物剂和化疗的交叉科学会议(43rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother).2003年9月14-17日，摘要H-875)。
先灵公司(Schering)已将Sch-351125(SCH-C)进入I/II期临床研究，并报道了更有效的后续化合物Sch-417690(SCH-D)进入I期研究(S.W.McCrombie等人，WO00066559；B.M.Baroudy等人，WO00066558；A.Palani等人，J.Med.Chem.200144(21)：3339-3342；J.R.Tagat等人，J.Med.Chem.200144(21)：3343-3346；J.A.Esté，Cur.Opin.Invest.Drugs20023(3)：379-383；J.M.Struzki等人，Proc.Nat.Acad Sci.USA 200198：12718-12723)。
默克公司(Merck)已公开了对CCR5受体有良好亲和性且具有有效HIV-1活性的(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-4-[螺(2，3-二氢苯并噻吩-3，4′-哌啶-1′-基)丁烷S-氧化物(1)及相关衍生物、三取代的吡咯烷类2和取代的哌啶类3的制备(P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：265-270；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111：2469-2475；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111：2475-2479；J.J.Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111：2741-22745；D.Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11：3099-3102)C.L.Lynch等人，Org Lett.2003 5：2473-2475；R.S.Veazey等人，J.Exp.Med.2003198：1551-1562。
Kumamoto大学启动的项目鉴定出ONO-4128、E-913、AK-602(K.Maeda等人，J.Biol.Chem.2001 276：35194-35200；H.Nakata等人，J.Virol.2005 79(4)：2087-2096)。
在WO00/166525、WO00/187839、WO02/076948、WO02/076948、WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425中，阿斯利康(Astra Zeneca)公开了作为CCR5拮抗剂的4-氨基哌啶化合物。
EP1236726(H.Habashita等人)公开了以调节细胞因子受体的AK602为例的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物。这类化合物不在本发明的范围之内(H.Nakata等人，Poster 546a，第11届逆转录病毒和机会性感染会议(11thConference on Retroviruses and Opportunistic Infections)，San Francisco，CA，2004年2月8-11日；也已经公开了其他类似物，参见例如K.Maeda等人，J.Biol.Chem.2001 276(37)：35194-35200)。
前述化合物不在本发明的范围之内。
在2005年8月11日公布的美国专利公布20050176703中，S.D.Gabriel等人公开了作为CCR5受体拮抗剂的1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮衍生物。
本发明涉及根据式I的化合物，以及药物组合物，其含有式I化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂，用于治疗由CCR5受体结合或激活介导的疾病，所述化合物具有式I的结构：
Figure G2008800106225D00041
R1是：
(a)C3-6环烷基，其中所述环烷基任选被1-3个独立地选自下组的基团取代：羟基、C1-3烷基、氧代基、卤素、C1-6烷氧基-肟基和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；
(b)C3-6环烷基-C1-3烷基，其中所述环烷基任选被1-3个独立地选自下组的基团取代：羟基、C1-3烷基、氧代基、卤素、C1-6烷氧基-肟基和C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，条件是所述C3-6环烷基-C1-3烷基不是4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基；
Figure G2008800106225D00042
其中R6是氢或卤素；
Figure G2008800106225D00043
Figure G2008800106225D00044
其中m是0或2；
其中所述杂芳基是吡啶、嘧啶、杂芳基、杂芳基C1-3吡嗪或哒嗪，且所述杂芳基或所
(g)烷基、苯基C1-3烷基述苯基独立地被1-3个独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、
氰基或硝基的取代基取代；
(h)C1-6卤烷基；
Figure G2008800106225D00051
R2是C1-6烷基；
R3是氢或C1-3烷基；
R4选自(a)-(i)和(j)：
(a)4，6-二甲基-嘧啶-5-基；
(b)4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；
(c)2，4-二甲基-吡啶-3-基；
(d)2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基
(e)6-氰基-2，4-二甲基-吡啶-3-基；
(f)2，4-二甲基-6-氧代-6H-吡喃--3-基
(g)2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基；
(h)1，2，4-三甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基；
(i)3，5-二甲基-1-氧基-1H-吡唑-4-基；和
(j)5-氰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基；或
(k)3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基
(l)3，5-二甲基-1-羟基-吡唑-4-基；
R5是C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基SO2、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，n是0-3；
p是1或3；
及其可药用的酸加成盐。
本发明进一步涉及通过单独或与一种或多种抑制HIV-1复制的化合物联合施用式I化合物来治疗HIV-1感染的方法。抑制HIV-1感染的化合物包括逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和病毒融合抑制剂。
本发明进一步涉及单独或与其他用于可用于缓解关节炎的抗炎药联合利用式I化合物来治疗关节炎的方法。
本发明还涉及用于治疗肺和气道炎性疾病、包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。
本发明进一步涉及单独或与其他抗排斥药物或免疫系统调节剂联合利用式I化合物来治疗移植排斥的方法。
可与低分子量化合物和抗体实现利用本化合物的联合疗法。
本文中所用的术语“一个(a)”或“一种(an)”实体是指一个(种)或多个(种)实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一个”(或“一种)”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可互换使用。
短语“如本文上述所定义”是指如本发明概述或最广义的权利要求中提供的对每一个基团的最广义定义。在以下提供的所有其他实施方案中，可在每一个实施方案中存在的且没有特别明确定义的取代基均保留本发明概述中提供的最广义定义。
如在本说明书中所用，不管在过渡性短语中还是在权利要求书的主体中，术语“包含”应解释为具有开放式含义。也就是说，应将所述术语解释为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。当用于方法的上下文中，术语“包含”意指所述方法至少包括所述的步骤，但可以包括额外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中，术语“包含”意指所述化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可以包括额外的特征或组分。
如本文所用，除非另有明确说明，单词“或”用于“和/或”的“包括在内”含义，而不是“二者择一或者”的“排他”含义。
本发明的一个实施方案提供了根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文上述所定义，条件是R1不为4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基。在实施方案的描述中没有明确限制的这个和下列实施方案中的取代基定义保留本发明概述中定义的最广义范围。此外，所有实施方案都包括式I化合物的可药用盐。
本发明的另一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R5是(a)至(g)或(i)；R4是(a)至(i)或(j)且n是1至3。
本发明的第二实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是4-烷氧基-环己基甲基或4-羟基-环己基甲基，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
本发明的另一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是4-烷氧基-环己基甲基，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
本发明的又一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是4-甲氧基-环己基甲基或4-乙氧基-环己基甲基，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
本发明的第三实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是4-烷氧基-环己基甲基或4-羟基-环己基甲基，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的另一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是4-烷氧基-环己基甲基，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的第四实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(e)、(j)、(k)或(l)，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
本发明的另一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(e)，m是1，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
本发明的再一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(j)、(k)或(l)，p是1，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
本发明的第五实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(e)、(j)、(k)或(l)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且R5是C1-6烷氧基羰基或2，2-二氟乙基。
本发明的又一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，根据式I其中R1是(e)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且R5是C1-6烷氧基羰基或2，2-二氟乙基。
本发明的再一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(j)、(k)或(l)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且R5是C1-6烷氧基羰基或C1-6氟烷基。
本发明的第六实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(e)、(j)、(k)或(l)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)，R5是C1-6烷氧基羰基或2，2-二氟乙基且C-5构型为S。
本发明的又一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(e)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)，R5是C1-6烷氧基羰基或2，2-二氟乙基且C-5构型为S。
本发明的第七实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(c)、(d)或(i)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的另一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(c)、(d)或(i)，p是1，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的又一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(c)或(d)，p是1，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的再一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(c)，p是1，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的另一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(d)，p是1，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的第八实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是(g)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的另一个实施方案提供了根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R1是吡啶基、嘧啶基或嘧啶基甲基，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
在本发明的又一个实施方案中，R1是(h)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)且C-5构型为S。
本发明的另一个实施方案提供了选自表I中化合物I-1至I-10、表II中化合物II-1至II-13、表III中化合物III-1至III-26或表IV中化合物IV-1至IV-14的化合物。
本发明的又另一个实施方案提供了选自表I中化合物I-1至I-9、表II中化合物II-1至II-8、表III中化合物III-1至III-12或表IV中化合物IV-1至IV-12的化合物。
本发明的第十实施方案提供了在有相应需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，其包括对所述有相应需要的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文上述所定义，条件是R1不为4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基。
本发明的第十一实施方案提供了在有相应需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，其包括对所述有相应需要的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1是顺式-或反式-4-烷氧基-环己基甲基或顺式-或反式-4-羟基-环己基甲基，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)，C-5构型为S且R2如本文上述所定义。
本发明的第十二实施方案提供了在有相应需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，其包括对所述有相应需要的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1是(e)、(j)、(k)或(l)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)，R5是C1-6烷氧基羰基或2，2-二氟乙基，n是1，C-5构型为S且R2如本文上述所定义。
本发明的另一个实施方案提供了在有相应需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，其包括对所述有相应需要的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1是(e)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)，R5是甲氧基羰基，n是1，C-5构型为S且R2如本文上述所定义。
本发明的第十三实施方案提供了在有相应需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，其包括对所述有相应需要的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1是(c)、(d)或(i)，p是1，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)，C-5构型为S且R2如本文上述所定义。
本发明的第十四实施方案提供了在有相应需要的患者中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的方法，其包括共施用治疗有效量的一种或多种选自下列的抑制剂：HIV-1核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、HIV-1蛋白酶抑制剂和HIV-1病毒融合抑制剂和权利妖要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文上述所定义，条件是R1不为4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基。
本发明的第十五实施方案提供了用于治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对有相应需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文上述所定义，条件是R1不为4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基。
本发明的第十六实施方案提供了用于治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对有相应需要的患者共施用一种或多种抗炎或镇痛化合物以及根据权利要求式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文上述所定义，条件是R1不为4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基。
本发明的第十七实施方案提供了用于治疗哮喘或充血性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包括对有相应需要的患者施用治疗量的根据权利要求式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文上述所定义，条件是R1不为4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基。
本发明的第十八实施方案提供了用于治疗实体器官移植排斥的方法，其包括对有相应需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文上述所定义，条件是R1不为4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基。
本发明的第十九实施方案提供了用于治疗实体器官移植排斥的方法，其包括对有相应需要的患者共施用一种或多种抗排斥药物或免疫调节剂以及根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和p如本文上述所定义，条件是R1不为4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基。
本发明的第二十实施方案提供了对有相应需要的患者施用的药物组合物，其包含根据式I的化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
用于治疗HIV-1感染的方法
HIV-1通过利用病毒包膜的糖蛋白(Env)与CD-4抗原的高亲和作用，感染单核细胞-巨噬细胞谱系的细胞和辅助T-淋巴细胞。发现CD-4抗原是进入细胞所必需的但并不充分的条件，需要至少一种其他表面蛋白以感染细胞(E.A.Berger等人，Ann.Rev.Immunol.199917：657-700)。随后发现两种趋化因子受体CCR5或CXCR4受体连同CD4一起是共同受体，它们是人免疫缺陷病毒(HIV)感染细胞所必需的。通过天然存在的无效等位基因CCR5Δ32的强大疾病改变作用的流行病学确认，推断出CCR5在HIV发病机理中的关键作用。Δ32突变在CCR5基因中具有32-碱基对缺失，导致称为Δ32的截短蛋白。相对于一般群体，Δ32/Δ32纯合子在暴露/未感染个体中极为常见，这表明CCR5在HIV细胞进入中的作用(R.Liu等人，Cell 1996 86(3)：367-377；M.Samson等人，Nature 1996 382(6593)：722-725)。HIV的gp120上的CD-4结合位点似乎与细胞表面上的CD4分子相互作用，并发生构象变化，使得其结合于另一个细胞表面受体如CCR5和/或CXCR-4结合。这使得病毒被膜更接近细胞表面，并允许病毒被膜上gp41与细胞表面上的融合结构域之间相互作用，与细胞膜融合，然后病毒核进入细胞。因此，可阻断具有正常趋化因子受体的人的趋化因子受体的活性剂应当预防健康个体的感染并减缓或阻止受感染患者的病毒进展。
人们发现，RANTES和在N-末端上化学修饰的类似物氨基氧戊烷RANTES阻断HIV进入到细胞中(G.Simmons等人，Science 1997276：276-279)。已证明其他化合物抑制HIV的复制，包括可溶性CD4蛋白和合成衍生物(Smith等人，Science 1987238：1704-1707)、硫酸葡聚糖、染料Direct Yellow 50、Evans Blue和某些偶氮染料(美国专利号5,468,469)。已显示这些抗病毒活性剂中的一些通过阻断gp120即HIV的外壳蛋白与其靶点即细胞的CD4糖蛋白结合而作用。
A-M.Vandamme等人(Antiviral Chemistry & Chemotherapy，19989：187-203)公开了人HIV-1感染的目前的HAART临床疗法，包括至少三种药物联合。高度活性的抗逆转录酶疗法(HAART)传统上由核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的联合疗法组成。这些化合物抑制了病毒复制所必需的生物化学过程。尽管HAART已显著改变HIV感染人群的预后，但是现行疗法存在许多缺点，包括非常复杂的给药方案以及可能是非常严重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper，Lancet 2000 356(9239)：1423-1430)。而且，这些多种药物疗法不能消除HIV-1，且长期治疗通常会导致多药抗性，因此限制了它们在长期疗法中的使用。首要课题仍然是开发可与NRTIs、NNRTIs、Pis和病毒融合抑制剂联合使用的新治疗剂，以提供更好的HIV-1治疗。典型的适宜的NRTIs包括齐多夫定(AZT；
Figure G2008800106225D00121
)；去羟肌苷(ddl；)；扎西他滨(ddC；
Figure G2008800106225D00123
)；司他夫定(d4T；
Figure G2008800106225D00124
)；拉米夫定(3TC；
Figure G2008800106225D00125
)；阿巴卡韦
Figure G2008800106225D00126
阿德福韦酯[双(POM)-PMEA；
Figure G2008800106225D00127
]；在EP-0358154和EP-0736533中公开的核苷逆转录酶抑制剂洛布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-10652，由Biochem Pharma开发的逆转录酶抑制剂(以BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物的形式)；由Triangle Pharmaceuticals开发的恩曲他滨[(-)-FTC]；Vion Pharmaceuticals得到许可的β-L-FD4(也称为β-L-D4C，并被命名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞苷(cytidene))；EP-0656778中公开并许可给Triangle Pharmaceuticals的嘌呤核苷DAPD，(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环；和由U.S.Bioscience Inc.开发的一种酸稳定的嘌呤类逆转录酶抑制剂洛德腺苷(lodenosine)(FddA)，9-(2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏-呋喃戊糖基)腺嘌呤。
典型的适宜的NNRTIs包括奈韦拉平(BI-RG-587；
Figure G2008800106225D00131
)；地拉夫定(BHAP，U-90152；)；依法韦仑(DMP-266；
Figure G2008800106225D00133
)；由Pfizer开发的PNU-142721，一种呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；AG-1549(从前为Shionogi#S-1153)；公开于WO 96/10019的5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H--咪唑-2-基甲基碳酸酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和公开于美国专利号5,489,697中的香豆素衍生物(+)-calanolideA(NSC-675451)和B。
典型的适宜的Pis包括沙奎那韦(Ro 31-8959；
Figure G2008800106225D00134
Figure G2008800106225D00135
)；利托那韦(ABT-538；
Figure G2008800106225D00136
)；茚地那韦(MK-639；
Figure G2008800106225D00137
)；奈非那韦(AG-1343；
Figure G2008800106225D00138
)；安普那韦(141W94；
Figure G2008800106225D00139
)；拉西那韦(BMS-234475)；由Triangle Pharmaceuticals开发的一种环脲DMP-450；由Bristol-Myers Squibb开发的一种氮杂肽BMS-2322623，为第二代HIV-1PI；由Abbott开发的ABT-378；和由Agouron Pharmaceuticals，Inc.开发的咪唑氨基甲酸酯AG-1549。
其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)。羟基脲(Droxia)，一种核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂，显示对去羟肌苷的活性具有协同作用，并且已经与司他夫定一起研究。IL-2(阿地白介素(aldesleukin)；
Figure G2008800106225D001310
)在Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中公开。喷他夫西
Figure G2008800106225D001311
是一种36-氨基酸合成肽，其抑制HIV-1与靶标膜的融合。对三联疗法难以治愈的HIV-1阳性患者，将喷他夫西(3-100mg/天)与依法韦仑和两种PI一起以持续皮下输注或注射给予；优选使用100mg/天。利巴韦林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。
除CCR5调节剂在治疗HIV感染中的可能性之外，CCR5受体是免疫功能的重要调节剂，并且本发明化合物可证明它在治疗免疫系统病症中是有价值的。通过对有这种治疗需要的人施用有效量的本发明的CCR5拮抗剂化合物而治疗实体器官移植排斥、移植物对宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、过敏或多发性硬化也是可能的。
用于治疗类风湿性关节炎的方法
CCR5受体的调节剂可用于治疗各种炎性病症。类风湿性关节炎的特征在于记忆T淋巴细胞和单核细胞渗入发炎关节。作为白细胞趋化因子，趋化因子在将巨噬细胞吸引至身体的不同组织中具有不可缺少的作用，这是一种对炎症以及身体对感染的响应而言均是必要的过程。由于趋化因子及其受体调节促成炎症和感染疾病的病理生理学的白细胞的运输和激活，所以调节CCR5活性、优选拮抗趋化因子与其受体的相互作用的活性剂可用于这类炎性疾病的治疗性处理。
在患有类风湿性关节炎的患者关节中已经发现CC趋化因子、尤其是CCL2、CCL3和CCL5的水平升高，且已经与单核细胞和T细胞募集进入滑液组织相关联(I.F.Charo和R.M.Ransohoff，New Eng.J.Med.2006354：610-621)。已经显示从类风湿性关节炎的滑液回收的T细胞表达CCR5和CXCR3(P.Gao等人，J.Leukocyte Biol.2003 73：273-280)。Met-RANTES是氨基末端修饰的RANTES衍生物，其以纳摩尔效力阻断RANTES与CCR1和CCR5受体的结合(A.E.Proudfoot等人，J.Biol.Chem.1996271：2599-2603)。通过施用Met-RANTES使大鼠佐剂诱发性关节炎中的关节炎的严重度减轻。此外，促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的水平(S.Shahrara等人，Arthr.& Rheum.200552：1907-1919)。已经显示Met-RANTES在本领域公认的啮齿动物炎症模型即胶原诱发的关节炎中改善炎症的进展(C.Plater-Zyberk等人，Immunol.Lett.1997 57：117-120)。
在胶原诱导性关节炎中，也已经显示TAK-779降低了关节炎的发病率和严重度。拮抗剂抑制了炎性CCR5+T细胞向关节的渗入(Y.-F.Yang等人，Eur.J.Immunol.200232：2124-2132)。另一种CCR5拮抗剂SCH-X显示降低猕猴中胶原诱导性关节炎的发病率和严重度(M.P.M.Vierboom等人，Arthr.& Rheum.2005 52(20)：627-636)。
在某些抗炎性病症中，本发明化合物可与可具有替代作用方式的其他抗炎药联合施用。可与CCR5拮抗剂联合的化合物包括但不限于：
用于治疗类风湿性关节炎的方法
CCR5受体的调节剂可用于治疗各种炎性病症。类风湿性关节炎的特征在于记忆T淋巴细胞和单核细胞渗入发炎关节。作为白细胞趋化因子，趋化因子在将巨噬细胞吸引至身体的不同组织中具有不可缺少的作用，这是一种对炎症以及身体对感染的响应而言均是必要的过程。由于趋化因子及其受体调节促成炎症和感染疾病的病理生理学的白细胞的运输和激活，所以调节CCR5活性、优选拮抗趋化因子与其受体的相互作用的活性剂可用于这类炎性疾病的治疗性处理。
在患有类风湿性关节炎的患者关节中已经发现CC趋化因子、尤其是CCL2、CCL3和CCL5的水平升高，且已经与单核细胞和T细胞募集进入滑液组织相关联(I.F.Charo和R.M.Ransohoff，New Eng.J.Med.2006354：610-621)。已经显示从类风湿性关节炎的滑液回收的T细胞表达CCR5和CXCR3(P.Gao等人，J.Leukocyte Biol.2003 73：273-280)。Met-RANTES是氨基末端修饰的RANTES衍生物，其以纳摩尔效力阻断RANTES与CCR1和CCR5受体的结合(A.E.Proudfoot等人，J.Biol.Chem.1996271：2599-2603)。通过施用Met-RANTES使大鼠佐剂诱发性关节炎中的关节炎的严重度减轻。此外，促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的水平(S.Shahrara等人，Arthr.& Rheum.2005 52：1907-1919)。已经显示Met-RANTES在本领域公认的啮齿动物炎症模型即胶原诱发的关节炎中改善炎症的进展(C.Plater-Zyberk等人，Immunol.Lett.1997 57：117-120)。
在胶原诱导性关节炎中，也已经显示TAK-779降低了关节炎的发病率和严重度。拮抗剂抑制了炎性CCR5+T细胞向关节的渗入(Y.-F.Yang等人，Eur.J.Immunol.2002 32：2124-2132)。另一种CCR5拮抗剂SCH-X显示降低猕猴中胶原诱导性关节炎的发病率和严重度(M.P.M.Vierboom等人，Arthr.& Rheum.2005 52(20)：627-636)。
在某些抗炎性病症中，本发明化合物可与可具有替代作用方式的其他抗炎药联合施用。可与CCR5拮抗剂联合的化合物包括但不限于：
(a)脂氧合酶拮抗剂或生物合成抑制剂，如5-脂氧合酶抑制剂、白细胞三烯拮抗剂(例如扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特、普仑司特(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(例如齐留通(zileuton)、BAY-1005)；
(b)非甾体抗炎药或环氧合酶(COX1和/或COX2)抑制剂，如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬(miroprofen)、萘普生、噁丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)和硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯酚酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、oxpinac、舒林酸、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenarnic acid)衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸(niflumic acid)和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)、吡唑酮类(阿扎丙宗(apazone)、bezpiperylon、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗、保泰松)和塞来考昔；
(c)TNF抑制剂如英夫利昔单抗(infliximab)
Figure G2008800106225D00161
依那西普或阿达木单抗(adalimumab)
Figure G2008800106225D00163
(d)抗炎性类固醇如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；
(e)免疫调节剂如环孢菌素、来氟米特
Figure G2008800106225D00164
硫唑嘌呤
Figure G2008800106225D00165
青霉胺和左旋咪唑；
(f)叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤；
(g)金化合物如金硫葡糖(aurothioglucose)、硫代苹果酸金钠或金诺芬(auranofin)。
用于治疗移植排斥的方法
实体器官移植后排斥的特征也在于表达CCR5受体的T细胞和巨噬细胞向间质区域的渗入(J.Pattison等人，Lancet 1994 343：209-211)。对CCR5Δ32缺失同型结合的肾移植患者比对CCR5Δ32缺失杂合的患者或同型结合野生型患者具有显著的存活优势(M.Fischerder等人，Lancet 2001357：1758-1761)。CCR5-/-敲除小鼠在心和胰岛组织移植后显示了显著延长的移植物存活(W.Gao等人，Transplantation 2001 72：1199-1205；R.Abdi等人，Diabetes 2002 51：2489-2495)。已经发现阻断CCR5受体激活将显著延长心脏同种异体移植物的存活(W.W.Hancock等人，Curr.Opin.Immunol.2003 15：479-486)。
在治疗移植排斥或移植物抗宿主病中，本发明的CCR5拮抗剂可与其他免疫抑制剂联合施用，所述免疫抑制剂包括但不限于环孢菌素他克莫司(FK-506)、西罗莫司(
Figure G2008800106225D00173
雷帕霉素)、霉酚酸吗啉乙酯
Figure G2008800106225D00174
甲氨蝶呤、抗IL-2受体(抗CD25)抗体如达利珠单抗(daclizumab)
Figure G2008800106225D00175
或巴利昔单抗(basiliximab)
Figure G2008800106225D00176
抗CD3抗体维西珠单抗(visilizumab)
Figure G2008800106225D00177
或莫罗单抗(muromonab)(OKT3，)。
用于治疗哮喘和COPD的方法
已经建议CCR5受体的拮抗作用通过拮抗Th1活化而作为抑制哮喘和COPD进展的靶点：B.Ma等人，J.Immunol.2006176(8)：4968-4978，B.Ma等人，J.Clin.Investig.2005 115(12)：3460-3472和J.K.L.Walker等人，Am.J.Respir.Cell Mo.Biol.2006 34：711-718。
如本文所述的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可以发生但不是必须发生，且该描述包括事件或状况发生的情况和事件或状况不发生的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在，也可以不存在，且该描述包括单键、双键或三键。
在本文所用的术语“独立地”表示变量适用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物中具有相同或不同定义的变量的存在与否。因此，在R″出现两次且R″被定义为“独立的碳或氮”的化合物中，两个R″均可以是碳，两个R″均可以是氮或一个R″可以是碳且另一个是氮。
如本文所用的术语“烷基”表示含有1-10个碳原子的非支链或支链、饱和的单价烃基。术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。如本文所用的“C1-10烷基”是指由1-10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于，低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
除非另有说明，如本文所用的术语“亚烷基”表示1-8个碳原子的二价饱和线性烃基或3至8个碳原子的支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基和2-乙基亚丁基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、戊氧基、己氧基，包括其异构体。如本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前文所定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基为C1-10。如本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指其中1-3个氢被烷氧基替代的烷氧基取代基。如本文所用的术语“烷氧基-亚氨基”是指其中R为如本文所定义的烷基部分且氮形成连接取代的碳的双键的＝NOR。
如本文所用的术语“氧代基”是指羰基(＝O)。因此具有氧代基取代基的环己烷为环己酮。
如本文所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文所用的“C3-7环烷基”是指碳环由3至7个碳组成的环烷基。
如本文所用的术语“环烷基烷基”是指基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的环烷基，且R″是如本文所定义的亚烷基，应理解的是，环烷基烷基部分的连接点在亚烷基上。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基是指基团R′R″，其中R′是C3-7环烷基且R″是如本文所定义的C1-3亚烷基。
如本文所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。如本文所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。如本文所用的术语“芳基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R为芳基；如本文所用的术语“苯甲酰基”是其中R为苯基的“芳基羰基”。
如本文所用的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”表示式-C(＝O)OR基团，其中R分别为烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“卤烷基”表示其中1、2、3个或更多个氢原子被卤素取代的如上定义的非支链或支链烷基。如本文所用的“C1-3卤烷基”是指由1-3个碳和1-8个卤素取代基组成的卤烷基。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基、2，2，2-三氟乙基或二氟甲基。
如本文所用的术语“C1-6氟烷基”表示其中1、2、3个或更多个氢原子被氟取代的如上定义的非支链或支链烷基。
术语“氧杂环丁烷基”、“四氢呋喃基”和“四氢吡喃基”分别是指4、5和6元非稠合的杂环，每个杂环均含有一个氧原子。术语“吡啶”是指具有一个氮原子的六元杂芳环。术语“嘧啶”、“吡嗪”和“哒嗪”是指分别具有两个以1，3、1，4和1，2关系排列的氮原子的六元非稠合杂芳环。
常用的缩写包括：乙酰基(Ac)、偶氮二异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧基羰基(Boc)、二叔丁基焦碳酸酯或boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1，1′-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高效液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-羧酸酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-二-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧酸酐(UNCA)。当与烷基部分一起使用时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)在内的传统命名法具有其常规含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名(Nomenclature in Organic Chemistry)，IUPAC 1979 PergamonPress，Oxford.)。
下表中提供了本发明所涵盖的以及在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供这些实例以及随后的制备，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其理解为限制本发明的范围，而应理解为它们仅是说明性和代表性的。
位于键末端的符号“＊”或经由键所绘的“------”是指官能团或其他化学部分与它所隶属的分子的其它部分的连接的点。因此，例如：
Figure G2008800106225D00211
通常而言，本申请中使用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0，即一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机处理系统。如果在描绘的结构和根据该结构给出的名称之间有差异，则应优先以描绘的结构为根据。此外，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线特别说明，则该结构或部分结构可以理解为包含其所有的立体异构体。
Figure G2008800106225D00212
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本发明化合物可根据以下所显示并描述的说明性合成反应方案中所述的多种方法来制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可得自供货商如Aldrich Chemical Co.，或者按照下列文献中所述的工艺、通过本领域技术人员所知的方法来制备：Fieser和用于有机合成的Fieser试剂(Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis)；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，有机转化概览(Comprehensive Organic Transformations)第二版，Wiley-VCH，纽约，1999；有机合成概览(Comprehensive OrganicSynthesis)B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；杂环化学概览(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；杂环化学概览II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和有机反应(Organic Reactions)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。下面的合成反应方案仅用来举例说明可用于合成本发明化合物的一些方法，可以对这些合成反应方案进行各种改变，而这些改变可由已经参考包含在本申请中的公开内容的本领域技术人员想到。
如果需要，可以用常规技术分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可用常规方法来表征，包括物理参数和光谱数据。
除非有相反的说明，本文中所述的反应优选在惰性气体环境、在大气压下、在反应温度约-78℃至约150℃、更优选为约0℃至约125℃、最优选并通常约室温(或环境温度)、例如约20℃进行。
以下方案中的一些化合物用通用取代基描述；然而，本领域技术人员可立即理解，R基团的性质可加以改变而得到包含在本发明中的各种化合物。而且，反应条件是示例性的，替代条件也是众所周知的。以下实施例中的反应序列不意味着限制权利要求中所述的本发明的范围。
方案A
利用类似于S.D.Gabriel和D.M.Rotstein在美国专利公开号20050176703中所述的工艺，实现A-6b的手性合成(方案A)。三取代的烯属前体A-1b通过A-1a与亚戊基-三苯基-λ5-磷酸酯的Wittig烯化来制备。采用由含有K3Fe(CN)6、K2CO3、K2OsO2(OH)4和氢化奎尼定1，4-二二氮杂萘二醚的预混物组成的AD-mix-β进行A-1b的不对称二羟基化。不对称氢化在本领域中是众所周知的，例如H.C.Kolb等人，Chem.Rev.199494：2483-2547，K.B.Sharpless等人，J.Org.Chem.1992 57：2768-2771。将所得的不对称二醇A-2在仲醇上选择性地甲磺酰化，然后转化成环氧化物A-3。由Et3AlCN介导的环氧化物开环得到羟基腈A-4a，将A-4a还原成氨基醇A-4b，用光气环化，获得含有C-5S-构型的A-5。
通过用TFA/DCM除去保护基而引入4-甲基-N-Boc-哌啶部分，得到A-5b。采用酸性条件、通常用TFA和DCM或HCl和二噁烷处理完成Boc保护基的去除。Ti(O-i-Pr)4介导仲胺与N-Boc-4-氧代哌啶的缩合，采用Et2AlCN捕获中间体亚胺，得到A-6a，随后通过用甲基溴化镁代替腈将A-6a转化成A-6b，得到A-6b(A.Palani等人，J.Med.Chem.200144(21)：3339-42)。
本发明化合物通常在氨基甲酰基氮上含有一个部分，其通过氨基甲酸酯的N-烷基化而引入。烷基化剂通过本领域所众所周知的方法、由文献中所述的市售可得的化合物开始制备。通常，醇是可得到的或可通过还原羧酸衍生物来制备。这些还原是标准的官能团转化。然后，这些醇被卤化物代替，或者被甲苯磺酰氯或甲磺酰氯磺酰化。代表性的烷基化剂和用于烷基化的条件可在示例性而非限制性的随后实施例中找到。氨基甲酰酯的烷基化通常在溶剂如DMF、NMP、MeCN、丙酮、DCM和DCE中、在0℃至100℃的温度进行。常用的碱包括但不限于K2CO3、NaH、六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅氨基钠和六甲基二硅氨基钾。在N-烷基取代基含有不对称碳的情况下，本发明包括立体异构体及其混合物。制备氨基甲酰基氮取代基的工艺可在文献或随后的实施例中找到。
通过将仲胺与活化的羧酸缩合，实现将酰胺引入到哌啶氮上。羧酸活化剂包括但不限于EDCI或DCC，有或没有HOBt或者碱，包括但不限于TEA或DIPEA，在惰性溶剂如DMF、THF或DCM中，温度为0℃至60℃。可选择地，该反应可在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)的存在下进行(J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons：纽约，NY，1992，第417-425页；H.G.Benz，有机合成概览中酰胺和相关化合物的合成(Synthesis of Amides and Related Compounds inComprehensive Organic Synthesis)，E.Winterfeldt编辑，第6卷，PergamonPress，Oxford 1991第381-411页)。
本领域技术人员应认识到，在不偏离本文所述的方法下，可容易地将N-烷基化/脱保护/酰化顺序改变进行脱保护/酰化N-烷基化。后者的顺序在方案A的步骤12-14中说明，且这种选择是由操作者便利性所决定的。
生物测定
新的本发明化合物与CCR5受体结合并由此拮抗CCR5功能的能力可用本领域已知的测定系统来评价。可采用如实施例8中所述的细胞-细胞融合度测定或者如实施例9中所述的抗病毒测定，确定本发明化合物抑制表达CD4+/CCR5+的细胞感染的能力。
功能测定直接测量了化合物产生生物学相关响应或抑制由天然配体引起的响应的能力(即表征测试化合物的激动剂对拮抗剂性质)。在钙流量(calcium flux)测定中，在添加化合物或天然CCR5配体之前，使表达CCR5的细胞负载钙敏感性染料。具有激动剂性质的化合物将诱导细胞的钙流量信号，而本发明化合物被鉴定为不通过自身诱导信号传导，但能阻断天然配体RANTES信号传导的化合物。
趋化性测定是一种功能测定，其测量表达人CCR5受体的非粘附细胞系响应于测试化合物或天然引诱剂配体(即RANTES、MIP-1β)而迁移穿过膜的能力。通常，趋化测定监测适宜细胞(如白细胞(例如淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞))进入或通过屏障(例如内皮，可渗透滤膜)、从屏障的第一表面向含有引诱剂配体的相反的第二表面的定向运动或迁移。膜或滤膜提供了便利的屏障，以监测适宜细胞进入或通过滤膜、朝向增加水平的引诱物的定向运动或迁移。在一些测定中，膜被包被促进粘附的物质，如ICAM-1、纤连蛋白或胶原。这些测定提供了白细胞“归巢(homing)”的体外模拟。作为拮抗剂的化合物不仅未能诱发趋化性，而且还能抑制响应于已知CCR5配体的细胞迁移。
选择用于监测响应于化合物的特异性迁移的具有适宜孔径大小的适宜膜，包括例如硝化纤维素、聚碳酸酯。例如，可以使用约3-8微米、优选约5-8微米的孔径大小。
为了评价迁移和对迁移的抑制，利用标准技术(例如显微镜)，可以确定迁移进入滤膜的距离、跨过滤膜仍粘附于滤膜的第二表面的细胞数目和/或聚集于第二隔室的细胞数目。在一个实施方案中，用可检测的标记物(例如放射性同位素、荧光标记物、抗原或表位标记物)标记细胞，使用适宜的方法(例如通过检测放射性、荧光、免疫测定)，确定粘附于膜和/或存在于第二隔室的标记物的存在，评价在存在或不存在抗体时的迁移。
在趋化性测定的生理学上更相关的变体中，特别是对于T细胞、单核细胞或表达哺乳动物CCR5的细胞，监测跨内皮迁移。这类测定模拟白细胞通过穿越内衬血管壁的内皮细胞层从血管向炎症位点组织中存在的化学引诱物的迁移。
可以培养内皮细胞，在微孔滤膜或膜上形成融合层，所述微孔滤膜或膜任选地用如胶原、纤连蛋白或其他细胞外基质蛋白的物质包被，以促进内皮细胞的接合。多种哺乳动物的内皮细胞可用于形成单细胞层，包括例如静脉、动脉或微血管内皮。一般而言，通过检测细胞进入或通过膜或滤膜的定向迁移进行测定。
可将包含能够迁移和表达哺乳动物CCR5受体的细胞的组合物放置于第一隔室中。将包含一种或多种能诱导第一隔室内细胞的趋化性的天然引诱物配体的组合物放置于第二隔室中。优选地在将细胞放置于第一隔室前不久，或与细胞同时，将包括待测化合物的组合物放置于优选第一隔室中。可以结合表达哺乳动物CCR5细胞的受体并抑制天然引诱物配体所诱导的趋化性的化合物是受体功能的抑制剂。抗体存在下配体或启动子所诱导的迁移程度的减少表明抑制性活性。
剂量和施用
本发明化合物可配制在多种口服施用的剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬液的形式。当经由其他施用途径施用时，本发明化合物是有效的，所述施用途径尤其包括但不限于连续(静脉滴注)、局部胃肠外、肌内、静脉内、皮下、透皮(可包括一种渗透促进剂)、经颊、经鼻、吸入和栓剂。优选的施用方式通常为采用方便日剂量方案的口服施用，所述方案可根据疾病程度和患者对活性成分的响应而调节。
本发明的一种或多种化合物及其可药用盐、连同一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂可制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可由常规组分以常规比例组成，并具有或不具有额外的活性化合物或成分，单位剂量形式可含有与待应用的预期日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物可以作为以下形式使用：用于口服的固体，如片剂或填充胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂，或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊；或者对于直肠或阴道施用，以栓剂形式；或对于胃肠外使用，以无菌注射液形式。典型的制剂将包括约5％至约95％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”旨在包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员应理解，活性成分可根据靶器官或组织、所需的剂量和药物动力学参数存在于不同制剂中。
如本文所用的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的化合物，通常是安全、无毒且在生物学或其它方面都不是不可取的，包括对兽用和人类药用而言可接受的赋形剂。本发明化合物可单独施用，但是通常可与一种或多种根据预期施用途径和标准药学实践所选的适宜的药学赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
活性成分的“可药用盐”形式最初还可对不以非盐形式存在的活性成分赋予期望的药代学性质，甚至可积极地影响活性成分关于其在体内治疗活性的药效学。术语化合物的“可药用盐”表示可药用的并具有母体化合物所需药理活性的盐。这些盐包括：(1)酸加成盐：与无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替而形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位而形成的盐。应理解的是，对可药用盐的所有称谓包括该相同酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
“可药用”表示该部分可用于制备药物组合物，其通常为安全、无毒且在生物学上或其它方面都不是不可取的。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉剂中，载体通常为微粉化的固体，其为含有微粉化活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必需粘合性能的载体以适当比例结合，并压制成所需形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性组分之外，固体形式制剂可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬液。这些包括预期在使用前立即转变成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可含有乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。含水溶液可通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。含水混悬液可通过将微粉化的活性组分分散于含有粘稠物质的水中，所述粘稠物质如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知的助悬剂。
本发明化合物可被配制用于胃肠外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)，并可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充注射器、小容量输注容器或加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可采用下列形式：如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并可以含有配制剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉剂形式，所述粉剂通过无菌分离灭菌固体或者通过冷冻干燥溶液而得到，在使用前用适宜的溶媒如无菌无热原的水复原。
本发明化合物可配制成软膏、乳膏或洗剂或配制成透皮贴剂以供局部施用至表皮。可以用水性或油性基质、加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏和乳膏。洗剂可用水性或油性基质配制，通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部施用的制剂包括：在娇味基质中包含活性成分的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；在惰性基质中含有活性成分的软锭剂(pastille)，所述基质例如为明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及在适宜的液态载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明化合物可配制成栓剂以供施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾入适宜大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明化合物可被配制用于阴道施用。除了活性成分之外，子宫托(Pessary)、卫生栓(tampon)、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还含有本领域中已知的适宜的这些载体。
本发明化合物可被配制用于鼻施用。通过常规方法例如用滴管、吸管或喷雾，将溶液或混悬液直接用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后者以滴管或吸管的情况下，这可通过患者施用适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况下，可例如借助计量雾化喷雾泵来实现。
本发明化合物可配制用于气溶胶施用、特别是用于呼吸道并包括鼻内施用。该化合物通常具有很小的颗粒大小，例如约五(5)微米或更小的级别。这类颗粒大小可通过本领域已知的方法获得，例如微粉化。活性成分和适当的抛射剂如含氯氟碳(CFC)、例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其他合适的气体一起提供在加压包装中。气溶胶也可方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式呈递，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，借助吸入器可从中施用粉末。
当需要时，可以制备具有肠溶衣的制剂，适合于活性成分的持续释放或控制释放施用。例如，本发明化合物可配制在透皮或皮下药物传递装置中。当化合物的持续释放是必要的且患者对治疗方案的顺应性是关键的时候，这些传递系统是有优势的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘附性固体载体上。也可将有关化合物与渗透促进剂，例如Azone(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。通过手术或注射将持续释放传递系统经皮下插入到皮下层中。皮下植入剂将化合物包埋在脂溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药学载体、稀释剂或赋形剂在《雷明顿：药学科学与实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中描述。熟练的制剂科学工作者可以在本说明书的教导内改进所述制剂，以提供多种用于特殊施用途径的制剂，而不会使本发明组合物不稳定或降低它们的治疗活性。
使本化合物更好地溶解于水或其他溶媒中的修饰，例如可以通过略微修饰(成盐、酯化等)而容易地实现，这些在本领域普通技术人员的熟知技术范围内。通过改变具体化合物的施用途径和给药方案以使得本化合物的药物动力学在患者中达到最佳效果，也是本领域普通技术人员熟知的。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指在个体中减轻疾病症状所需的量。在每种具体情况中，将根据个体需要调节剂量。所述剂量可根据许多因素在宽范围内变化，例如待治疗疾病的严重度、患者的年龄和一般健康状况、患者被治疗的其他药物、施用途径和形式以及相关职业医生的偏好和经验。对于口服施用，在单一治疗和/或联合治疗中，每天约0.01至约1000mg/kg体重的日剂量是适当的。优选的日剂量是每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于向70kg人施用而言，剂量范围是每天约7mg至0.7g。日剂量可以以单剂量或分剂量施用，通常为每天1至5个剂量。通常地，治疗采用小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量以小幅度增加，直到个体患者达到最佳疗效。在治疗本文所述的疾病中，普通技术人员无需过度实验，根据个人知识、经验和本申请的公开内容，能够确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与一种或多种抗病毒剂如核苷逆转录酶抑制剂、另一种非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂或病毒进入抑制剂联合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒剂联合施用时，活性可以增强超过母体化合物的活性。当治疗为联合疗法时，这类施用可以与核苷衍生物并行(concurrent)或依次施用。因此，如本文所用的“并行施用”包括在同一时间或不同时间施用所述活性剂。在相同时间施用两种或更多种活性剂可通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂实现，或者通过基本上同时施用含有单一活性剂的两种或更多种剂型实现。
本发明方法预期用于可体验本发明方法益处的任何哺乳动物。在这些哺乳动物中最首选人，但是本发明并不仅限于此，并可应用于兽用。因此根据本发明，“哺乳动物”或“有需要的哺乳动物”包括人和非人哺乳动物，特别是驯养动物，包括但不限于猫、狗和马。
实施例1
5-丁基-3-(3，3-二氟-环丁基甲基)-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-I，方案A)
步骤a-1(3，3-二氟-环丁基)-甲醇(20)-向冷却至0℃的NaBH4(55mg，1.47mmol)在THF(5mL)中的浆料逐滴加入3，3-二氟-环丁烷甲酸(CASRN 107496-54-8，0.2g，1.47mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，冷却至0℃，加入BF3.Et2O(0.18mL)。将反应混合物在RT搅拌18小时，冷却至0℃，然后逐滴加入95％EtOH淬灭反应。1小时后，真空蒸发溶剂，将残渣在DCM与盐水之间分配。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩，获得0.12g(3，3-二氟-环丁基)-甲醇(22)。
步骤b-2甲苯-4-磺酸3，3-二氟-环丁基甲酯(24)-向冷却至0℃的22(0.12g，0.98mmol)和吡啶(3mL)的溶液分批加入对甲苯磺酰氯(0.3g，1.57mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时，倾至10mL冰水中，用DCM萃取三次(3×10mL)。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。通过用EtOAc/己烷(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化产物，获得0.1g 24。
步骤12-将A-6b(2.5802g，6.1mmol)、TFA(1.7mL，61mmol)和DCM(25mL)的溶液在RT搅拌过夜，然后真空浓缩。用甲苯研磨残渣，再蒸发。将残渣在2M NaOH与EtOAc之间分配。分离有机层，将水层浓缩至其半数体积，用固体NaCl处理，然后用EtOAc反萃取三次。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，获得1.3g(67％收率)A-9a，为灰白色泡沫：MS[M+1]+324和[2M+1]+647。
步骤13-向A-9a(1.32g，4mmol)和4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(0.745g，5mmol)和DMF(10mL)的溶液连续加入HOBt(0.717g，5mmol)、EDCI(1.017g，5mmol)和DIPEA(2.1mL，12mmol)。将反应混合物在RT搅拌72小时。在高真空下除去溶剂，将残渣悬于EtOAc中，用少量饱和NaHCO3处理。水层用EtOAc反萃取三次，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。通过用DCM/MB梯度(100-60％DCM，MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得0.90g(48％)A-9b(Ra＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基)，为白色泡沫：MS[M+1]+＝458。
步骤14-向来自步骤13的A9-b(80mg，0.175mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入NaH(7mg，0.29mmol)。搅拌15分钟后，加入24(100mg，0.36mmol)和DMF(1mL)的溶液，将所得混合物在RT搅拌18小时。真空除去DMF，将残渣在EtOAc与水之间分配。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得10mg IV-1：M+＝562。
实施例2
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(反式-3-甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(I-1)
(3-甲氧基-环己基)-甲醇(26)-如实施例1的步骤a中所述，从3-甲氧基-环己烷甲酸(1.2g，7.59mmol)制备，获得1g(90％)26。
反式-甲苯-4-磺酸3-甲氧基-环己基甲酯(28)-如实施例1的步骤b中所述，从26(1g，6.9mmol)制备。通过用EtOAc/己烷(1∶4)洗脱的SiO2色谱法分离顺式-和反式-异构体，获得150mg反式-甲苯-4-磺酸3-甲氧基-环己基甲酯和150mg 28。
步骤10-向A-6b(0.21g，0.5mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入NaH(30mg)，将所得悬液搅拌15分钟。加入28(150mg，0.5mmol)的溶液，将所得混合物在RT搅拌18小时。真空除去DMF，将残渣在EtOAc与水之间分配。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得130mg A-7(R′＝反式-3-甲氧基-环己基甲基)。
步骤11-将得自步骤10的A-7(130mg，0.23mmol)在TFA(1mL)和DCM(5mL)中的溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。将残渣溶解于DCM(20mL)中，用饱和Na2CO3(3×5mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩，真空干燥，获得80mg A-8a(R′＝反式-3-甲氧基-环己基甲基)。
步骤12-向得自步骤11的A-8a(80mg，0.178mmol)、4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(50mg，0.33mmol)和HOBT(45mg，0.33M)在DMF(2mL)中的溶液加入EDCI(63mg，0.33mmol)，随后加入DIPEA(0.15mL)。将反应混合物在40℃搅拌4小时，然后在RT搅拌18小时，最后真空浓缩。将残渣用EtOAc(80mL)稀释，用1N NaOH(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得25mg I-1：M+＝584。
类似地制备I-2(M+＝584)，不同的是步骤10中用顺式-甲苯-4-磺酸3-甲氧基-环己基甲酯代替反式-甲苯-4-磺酸3-甲氧基-环己基甲酯。
实施例3
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(反式-4-甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(I-3)
如实施例2中所述，从4-甲氧基-环己烷甲酸制备顺式-和反式-甲苯-4- 磺酸4-甲氧基-环己基甲酯(30)。通过用EtOAc/己烷(1∶4)洗脱的SiO2色谱法分离顺式-和反式-异构体。
如实施例2的步骤10-12中所述，从A-6b制备I-3(M+＝584)，不同的是步骤10中反式-甲苯-4-磺酸3-甲氧基-环己基甲酯被反式30代替。
类似地制备5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(顺式-4-甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，不同的是步骤10中反式-甲苯-4-磺酸4-甲氧基-环己基甲酯被顺式30代替，获得I-2：M+＝584。
类似地制备5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(反式-4-乙氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮和5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(顺式-4-乙氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，不同的是30分别被反式-和顺式-4-乙氧基-环己烷甲酸乙酯代替，获得I-7(M+＝598)和I-6(M+＝598)。通过SiO2色谱法分离顺式-和反式-甲苯磺酸酯。
实施例4
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(顺式-4-甲氧基甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(I-8)
3-甲苯-4-磺酸4-甲氧基甲氧基-环己基甲酯
4-甲氧基甲氧基-环己烷甲酸乙酯(32)-向4-羟基-环己烷甲酸乙酯(1g，5.8mmol)和IPEA(4.2mL，0.024mol)的溶液加入氯-甲氧基-甲烷(1.89g，0.0235mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后真空浓缩。将残渣溶解于DCM(50mL)中，用水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.2g 32。
(4-甲氧基甲氧基-环己基)-甲醇(34)-向冷却至-20℃的32(1.2g，5.5mmol)在THF(30mL)中的溶液逐滴加入LiAlH4在THF中的溶液(1M溶液，16.5mL)。在-20℃继续搅拌1小时，然后加热至RT，搅拌18小时。将反应混合物冷却至-5℃，用20％NaHSO4水溶液淬灭，在RT搅拌1小时，用EtOAc(50mL)稀释，搅拌30分钟。过滤所得沉淀，蒸发溶剂，真空干燥残渣，获得0.95g 34。
甲苯-4-磺酸4-甲氧基甲氧基-环己基甲酯(36)-如实施例1中所述，从34(0.95g，5.4mmol)和对甲苯磺酰氯(1.3g，7mmol)制备。通过用EtOAc/己烷(1∶4)洗脱的SiO2色谱法分离顺式-和反式-异构体，获得顺式-和反式-甲苯磺酸酯。
如实施例1的步骤14中所述，从A-9b(Rb＝4-甲氧基甲氧基-环己基甲基)制备I-8(M+＝614)和I-9(M+＝614)，不同的是用顺式36或反式36代替二氟环丁基甲氧基甲苯磺酸酯。
实施例5
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(反式-4-羟基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(I-4)
4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己烷甲酸乙酯(38)-向4-氧基-环己烷甲酸乙酯(CASRN 17159-80-7，1.7g，0.01mol)在DMF(14mL)中的溶液加入DMAP(58mg，0.47mmol)、TEA(1.54mL)和叔丁基-二甲基氯硅烷(1.65g，0.011mol)。将反应混合物在RT搅拌18小时，倾入到冰(10g)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。干燥(MgSO4)有机萃取液，过滤，浓缩。通过用EtOAc/己烷(1∶20)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得2.25g(79％)4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己烷甲酸乙酯(38)，为无色油。
如实施例1中所述，将酯38还原成醇，转化成甲苯磺酸酯40。通过用EtOAc/己烷(1∶20)洗脱的SiO2色谱法分离顺式-和反式-异构体。
如实施例1的步骤14中所述，5-丁基-3-[反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基甲基]-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮从甲苯-4-磺酸，40(200mg，0.5mmol)和A-9b(Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基，170mg，0.38mmol)制备，获得A-10(R′＝反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基甲基和R″＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基羰基)。
将得自前述步骤的A-10(0.15g，0.219mmol)在H2SO4(0.5mL)和MeCN(2mL)的混合物中的溶液在RT搅拌18小时，然后真空浓缩。将残渣溶解于EtOAc(15mL)中，用饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得100mg I-4，为白色泡沫：MS[M+]＝570。
从顺式-40开始，类似地制备5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(顺式-4-羟基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(I-5)，获得I-5：MS[M+]＝570。
可类似地制备I-10，不同的是用其中Rb＝3-氰基-2，4-二甲基-烟酸的相应酰胺代替A-9b(Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基)。
实施例6
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-氧代-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-2)
向I-5(720mg，12.6mmol)和DCM(50mL)的溶液加入
Figure G2008800106225D00441
分子筛和NMM(0.42g，3.6mmol)。将混合物搅拌10分钟后，加入四丙基过钌酸铵(211mg，0.0006M)。1小时后，溶液变成黑色，反应接近完成。用DCM(50mL)稀释反应混合物，用Na2SO3(10mL)溶液和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得500mg IV-2：MS[M+]＝567。
实施例7
8-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-羟基-4-甲基-环己基甲基)-1-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-4)
向冷却至-30℃的IV-2(0.15.g，0.26mmol)在THF(10mL)中的溶液加入MeMgI(0.25mL，0.75mmol，3M于Et2O中)。将反应混合物在-30℃搅拌90分钟，然后连续加入NH4Cl水溶液(4mL)、水(2mL)和EtOAc(10mL)。用盐水(5mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过用DCM/MeOH/NH4OH(450∶50∶0.5)洗脱的SiO2色谱法纯化粗残渣，获得47mg IV-4，为白色泡沫：MS[M+]＝584。
丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基甲基)-1-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-11)
向甲氧胺盐酸盐(250mg，3.24mmol)在60％(v/v)含水MeOH(4.5mL)中的溶液加入NaOAc(0.27g，3.27mmol)。在RT逐滴加入IV-2(96mg，0.16mmol)在60％含水MeOH(5mL)中的溶液。将混合物搅拌18小时，然后加入EtOAc(5mL)。用水(2×5mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得48mgIV-11：MS M+＝597。
类似地制备8-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-乙氧基亚氨基-环己基甲基)-1-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，不同的是用EtONH3Cl代替MeONH3Cl，获得IV-12：MS M+＝610。
实施例8
5-丁基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(II-5)
Figure G2008800106225D00451
通过N，N’-二(亚水杨基)-亚乙基二氨基-钴(II)介导的分子内自由基环化和随后用分子氧捕获，制备(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基)-甲醇(46a)(T.Bamhaoud和J.Prandi，Chem.Commun.19961229；S.Mayer等人，Tetrahedron 1998 54：8753)。
如实施例1的步骤b中所述，制备对应的甲苯磺酸酯46b。通过用EtOAc/己烷(1∶10)洗脱的快速色谱法纯化粗甲苯磺酸酯，获得46b，为非对映体混合物。通过采用Chiralpak IA柱并用40％EtOH/己烷洗脱的制备型HPLC，分离此混合物。非对映体甲苯磺酸酯被明显分离：峰1的保留时间为33.7分钟，而峰2的保留时间为48.5分钟。
向A-9b(Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基，91mg，0.2mmol)和DMF(2mL)的溶液加入NaH(16mg，0.66mmol)。将反应物搅拌15分钟后，加入46b(峰1，100mg，0.33mmol)和DMF(1mL)的溶液，将所得混合物在RT搅拌18小时。真空除去DMF，将残渣在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得96mg II-5：MS[M+]＝584。
使用得自甲苯磺酸酯的手性分离的峰2相同地制备另一非对映体，获得II-6：MS[M+]＝584。
实施例9
5-丁基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(II-8)
步骤10-使用实施例2的步骤10中所述的方法，用得自实施例8的46b(非对映体混合物，0.25g，0.83mmol)将A-6b(0.2g，0.47mmol)烷基化，获得180mg A-7(R′＝六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)。
如实施例2的步骤11中所述，通过将得自步骤10的产物脱保护，制备标题化合物。根据实施例2的步骤12中所述的方法，制备5-丁基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(II-8)的三氟乙酸盐，不同的是用2，4-二甲基烟酸代替4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸。通过制备型HPLC(乙腈-0.01M TFA)纯化产物。
类似地制备5-{4-[5-丁基-3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-哌啶-1-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-腈，不同的是步骤12中2，4-二甲基烟酸被6-氰基-2，4-二甲基-烟酸(CASRN 871492-97-6)代替。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化产物，获得II-7。
实施例10
4-{5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-苯甲腈(IV-3)
如实施例2的步骤10-12中所述，从A-6b制备标题化合物，不同的是步骤10中反式-甲苯-4-磺酸3-甲氧基-环己基甲酯被4-氰基-苄基溴代替。通过用MeOH/DCM(1∶10)洗脱的SiO2色谱法纯化产物，获得60mg IV-3：MS[M+]＝573。
实施例11
5-丁基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-嘧啶-2-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-5)
甲磺酸嘧啶-2-基甲基酯(48)-向冷却至0℃的嘧啶-2-基-甲醇(CASRN42839-09-8，2g，1.8mmol)和DCM(1mL)的溶液连续加入TEA(0.062mL)和甲磺酰氯(0.2mL)。将反应混合物搅拌3小时，然后用NH4Cl水溶液洗涤。真空除去溶剂，通过用MeOH/DCM(1∶20)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.2g(58％)48。
根据实施例2的步骤10-12中所述的方法，制备标题化合物，不同的是步骤10中甲苯磺酸3-甲氧基-环己基甲基酯被48代替，步骤12中4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸被2，4-二甲基-烟酸代替。通过制备型HPLC(乙腈-0.01M TFA)纯化产物，获得IV-5，为三氟乙酸盐：MS[M+]＝549。
实施例12
5-{4-[7-丁基-9-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基甲基)-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基]-4-甲基-哌啶-1-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-腈(IV-6)
(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲醇(50)-将4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(CASRN 305794-79-0，0.6g，3.61mol)和THF(10mL)的溶液冷却至-50℃，逐滴加入DIBAL(13mL，0.013mol，1M于甲苯中)，在-50℃继续搅拌2小时。用冰/NH4Cl淬灭反应，用EtOAc萃取混合物(2×20mL)。用盐水(10mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，获得0.33g(67％)50。
2甲磺酸4，6-二甲基-嘧啶-5-基甲基酯(52)-向冷却至0℃的(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲醇(0.33g，2.4mmol)和DCM(3mL)的溶液连续加入TEA(0.18mL)和甲磺酰氯(0.3mL)。将反应混合物搅拌3小时，用NH4Cl水溶液洗涤，真空浓缩，获得0.38g(78％)52。
根据实施例2的步骤10-12中所述的方法制备标题化合物，不同的是步骤10中甲苯磺酸3-甲氧基-环己基甲基酯被52代替，步骤12中4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸被6-氰基-2，4-二甲基-烟酸代替。通过制备型HPLC(乙腈-0.01M TFA)纯化粗产物，获得IV-6，为三氟乙酸盐：MS[M+]＝586。
实施例13
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(II-1)
3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(54)-将2，5-二氢呋喃(14g，200mmol)和Cu(II)(acac)(1.05g，4mmol)的搅拌悬液在90-100℃加热，在3小时内缓慢加入重氮乙酸乙酯(27.3g，240mmol)在PhH(240mL)中的溶液。添加完成后，将其冷却至RT，蒸发溶剂。将残渣溶解于石油醚，将其吸附在中性氧化铝柱上(每10mmol重氮酯240g氧化铝)，用500mL石油醚和500mL Et2O洗脱。除去溶剂，获得不纯的酯，在约105℃蒸馏(18-19mmHg)。通过用EtOAc/己烷梯度(0-30％EtOAc)洗脱的SiO2色谱法进一步纯化馏出物，获得15.39g(45.8％)54(I.Reichelt和H.J.Reissig，Chem.Ber.1983116：3895)。
(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)-甲醇(56)-将LiAlH4在THF中的1M溶液(16.77mL，16.77mmol)在冰水/丙酮浴中冷却，在搅拌下缓慢加入56(2.62g，16.77mmol)在THF(25mL)中的溶液。在30分钟内将反应升温至RT，搅拌1小时。通过缓慢分批加入4.8g Na2SO4.10H2O淬灭反应，剧烈反应平息后再继续搅拌1小时。加入MgSO4，过滤除去固体，用新鲜THF漂洗，蒸发溶剂。通过用EtOAc/己烷梯度(0-50％EtOAc)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.98g(51.3％)56，为无色液体。
步骤10-在搅拌下向56(0.98g，8.58mmol)和DCM/吡啶(10mL)的1∶1混合物的溶液加入甲苯磺酰氯(1.72g，9.01mmol)。在RT继续搅拌18小时。通过LCMS或TLC没有观察到甲苯磺酸酯。产物极性和MS表明产物为吡啶盐。蒸发溶剂，不经处理即可使用残渣。
在搅拌下，将推定的吡啶盐(假设8.58mmol)、A-6b(2.42g，5.72mmol)、NaOH(0.92g，22.89mmol)和四丁基溴化铵(0.092g，0.28mmol)在甲苯(30mL)中的悬液在50℃加热24小时。冷却溶液，加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取产物(4×50mL)。干燥(MgSO4)合并的萃取液，过滤，浓缩。通过用DCM/MB梯度(0-30％MB；MB＝60∶10∶1；DCM∶MeOH∶NH4OH)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得1.12g(38％)A-7(R′＝3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)，为浅黄色泡沫：MS[M+H]+＝520.2。
利用实施例2的步骤11和12中所述的方法，从步骤10中的A-7制备标题化合物。通过用DCM/MB梯度(0-30％MB；MB＝60∶10∶1，DCM∶MeOH∶NH4OH)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得0.249g II-1，为透明的泡沫：MS(ESI)[M+H]+＝554。
类似地制备5-(4-{(S)-5-丁基-3-[(1R，5S，6S)-1-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基}-4-甲基-哌啶-1-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-腈，不同的是步骤12中4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸被2，4-二甲基-烟酸代替，获得II-2：MS(ESI)[M+H]+＝578。
类似地制备(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-[(1R，5S，6S)-1-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)甲基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(II-3)，不同的是步骤12中4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸被4，6-二甲基-2-三氟甲基嘧啶-5-甲酸代替(A.Palani等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003 13：709-712.)，获得II-3。
实施例14
3-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(III-1)
Figure G2008800106225D00491
步骤1-向A-9b(Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基，0.130g，0.3mmol)和DMF(2.0mL)的溶液加入NaH(0.023g，0.6mmol，60％矿物油分散体)，将悬液在RT搅拌20分钟。向所得溶液加入60(CASRN 158407-04-6，0.119g，0.45mmol)，将混合物搅拌过夜。LCMS显示仅有部分转化，因此加入另外的NaH(0.023g，0.6mmol)，20分钟后加入60(0.119g，0.45mmol)。将反应混合物再搅拌24小时，之后LCMS显示仍有一些未反应的原料。第三次加入NaH和60后，将反应混合物放置过夜。用水淬灭烧瓶内容物，然后加入NH4Cl的饱和溶液。将所得悬液浓缩至干，用EtOAc研磨残渣。过滤和蒸发后，通过用DCM/MB梯度(100％至67％DCM，MB＝DCM∶MeOH∶NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.053g(28％)58a，为泡沫：MS[M+1]+＝655。
步骤2-向58a和Et2O/MeOH(3mL，2∶1)的溶液加入在二噁烷(1mL)中的4N HCl溶液，将所得溶液在40℃搅拌过夜。将反应物冷却至RT，蒸发溶剂。含有58b(MS：[M+1]+＝555)的残渣经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3-向58b(0.045g，0.08mmol)、DCM(1.5mL)和吡啶(0.650mL)的搅拌溶液加入DCM的乙酸酐(0.046mL，0.49mmol)，将所得溶液在RT搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残渣两次溶于甲苯中，再蒸发。通过用MeOH/DCM(13％MeOH)展开的两种制备型硅胶板色谱法纯化粗产物，获得0.025g(52％)III-1，为白色泡沫：MS[M+1]+597，[M+Na]+619。
可类似地制备III-25，不同的是步骤1中其中Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基的A-9b被其中Rb为3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基的相应化合物代替。
实施例15
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(1-异丁酰基-哌啶-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(III-3)
将异丁酰氯(0.0072g，0.065mmol)加至化合物58b(0.025g，0.045mmol)、DIPEA(0.016mL，0.09mmol)和DCM(1mL)的溶液。将溶液在RT搅拌72小时。用饱和NaHCO3(0.200mL)淬灭反应，经
Figure G2008800106225D00501
筒柱过滤。该筒柱用DCM洗涤数次，将合并的洗脱剂浓缩至干。通过用DCM/MB梯度(0-20％MB，MB＝DCM∶MeOH∶NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.027g(95％)III-3，为灰白色泡沫：MS[M+1]+625。
实施例16
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(III-5)
利用类似于实施例15的方法制备标题化合物，不同的是异丁酰氯被甲磺酰氯代替。如前实施例中所述纯化粗产物，得到III-5，为泡沫：MS[M+1]+＝633。
可类似地制备III-24，不同的是步骤1中其中Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基的A-9b被其中Rb为3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基的相应化合物代替。
实施例17
4-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯(III-6)
利用类似于实施例15的方法制备标题化合物，不同的是异丁酰氯被氯甲酸甲酯代替。通过用1∶1DCM∶MB(MB＝DCM∶MeOH∶NH4OH，60∶10∶1)展开的制备型SiO2TLC纯化粗产物，获得III-6，为白色泡沫：MS[M+1]+613。
类似地制备4-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-哌啶-1-甲酸乙酯(III-8)，不同的是用氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯。在用10％MeOH/DCM展开的制备型SiO2TLC板上纯化粗产物，获得III-8，为泡沫：MS[M+1]+＝627和[M+Na]+＝649。
可类似地制备III-23，不同的是步骤1中其中Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基的A-9b被其中Rb为3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基的相应化合物代替。
实施例18
3-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(III-2)
利用类似于实施例14的方法制备标题化合物，不同的是4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯被3-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CASRN 193629-39-9)代替，获得III-2：MS[M+1]+＝597，[M+Na]+＝619。
类似地制备3-{5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯(III-7)，不同的是步骤3中乙酸酐被氯甲酸甲酯代替，获得III-7，为白色泡沫：MS[M+1]+＝613。
可类似地制备III-26，不同的是步骤1中其中Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基的A-9b被其中Rb为3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基的相应化合物代替。
实施例19
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(III-9)
向A-9b(R′＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基，0.040g，0.072mmol)和MeOH(2mL)的溶液加入HOAc(0.043g，0.7mmol)。在RT搅拌5分钟后，将3-酮氧杂环丁烷(0.021g，0.29mmol)加至溶液中，然后加入NaBH4(0.014g，0.22mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时，然后蒸发溶剂。将残渣溶于EtOAc中，用1N NaOH洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。通过在硅胶上用DCM/MB梯度(0-33％MB，MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.007g(16％)III-9，为灰白色泡沫：MS[M+1]+＝611和[M+Na]+＝633。
实施例20
(S)-5-丁基-3-(1-环丙基-哌啶-4-基甲基)-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(III-10)
向A-9b(Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基，0.030g，0.054mmol)、1-乙氧基环丙氧基三甲基硅烷(0.014g，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入NaBH(OAc)3(0.036g，0.13mmol)，将反应混合物在RT搅拌16小时。用5％NaHCO3溶液淬灭反应，用DCM萃取水层三次，干燥(MgSO4)合并的萃取液，过滤，浓缩。在用1∶2DCM∶MB(MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)展开的制备型SiO2TLC板上纯化粗品，获得0.008g(25％)III-10，为灰白色泡沫：MS[M+1]+＝595和[M+Na]+＝617。
实施例21
(S)-5-丁基-3-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(III-11)
向冷却至0℃的A-9b(Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基，0.100g，0.18mmol)、DIPEA(1.8mmol)和MeCN(3mL)的溶液逐滴加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(0.058g，0.27mmol)。将所得混合物搅拌16小时，同时缓慢升至RT。用饱和NaHCO3(0.200mL)淬灭后，浓缩残渣，通过用DCM/MB梯度(0-33％MB，MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱柱纯化，获得0.033g(30％)III-11，为灰白色泡沫：MS[M+1]+＝619和[M+Na]+＝641。
实施例22
3-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(III-4)
步骤1-向A-9a(Rb＝4，6-二甲基-嘧啶-5-基，0.105g，0.23mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入NaH(0.028g，0.71mmol，60％矿物油分散体)，将悬液在RT搅拌20分钟。将4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(62，CASRN 169457-73-2，0.132g，0.034mmol)加至溶液中，将混合物在RT搅拌过夜。LCMS显示部分转化，因此，加入另外的NaH(0.028g)，20分钟后加入62(0.105g)，继续搅拌。6小时后，加入第三等份的NaH和62，将反应物搅拌过夜。用水、然后用NH4Cl的饱和溶液淬灭反应混合物。将所得悬液浓缩至干，用EtOAc研磨残渣。过滤盐，将滤液真空浓缩。通过用DCM/MB梯度(0-25％MB，MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.055g(36％)4-(2-{5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(64)，为淡黄色油：MS[M+1]+＝669。
步骤2-将TFA(0.141g，1.2mmol)加至64(0.055g，0.08mmol)和DCM(2mL)的溶液，将所得溶液在RT搅拌16小时。在真空下除去溶剂，然后用甲苯处理残渣两次，浓缩至干。不经进一步纯化将所得产物用于下一步骤：MS[M+1]+＝669。
步骤3-根据实施例14的步骤3中所述的方法，从骤2中的脱保护哌啶制备标题化合物，获得III-4：MS[M+1]+＝611。
实施例23
5-(4-{(S)-5-丁基-3-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基}-4-甲基-哌啶-1-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-腈(III-12)
步骤1-在RT向A-9a(3.00g，6.9mmol)和DCM(15.0mL)的悬液加入吡啶(5.59mL，69mmol)，将所得溶液搅拌30分钟。将所得溶液在冰浴中冷却，逐滴加入氯甲酸苄酯(1.773g，10mmol)，然后搅拌1小时。移去冷却浴，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在DCM与3N NaOH中分配，用DCM萃取水层两次。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过用DCM/MB梯度(0-10％MB，MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得1.726g(54％)A-9b(Rb＝CBZ)，为淡黄色油：MS[M+1]+＝458。
步骤2-向A-9b(Rb＝CBZ，1.720g，3.76mmol)和甲苯(4.0mL)的溶液加入4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.673g，6mmol)，之后加入粉状NaOH(0.601g，15mmol)和Bu4NBr(0.061g，0.19mmol)。将所得悬液升温至50℃，高速搅拌72小时。将反应混合物在EtOAc/H2O之间分配，用EtOAc反萃取水层两次。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过用DCM/MeOH梯度(0-5％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化所得粗产物，获得2.006g(82％)66a，为白色泡沫：MS[M+1]+＝655。
步骤3-向66a(2.00g，3.1mmol)和DCM(5mL)的溶液加入TFA(3.53mL，46mmol)，将反应物在RT搅拌16小时。将溶液浓缩至近干，通过与甲苯共蒸发除去剩余的溶剂。将残渣在5M NaOH与DCM之间分配。分离各层，用DCM萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，获得66b(1.740g，100％收率)，为淡黄色浆液，其不需进一步纯化：MS[M+1]+＝555。
步骤4-如实施例21中所述，从66b和三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯制备二氟乙胺66c，获得66c：MS[M+1]+619。
步骤5-向在氩冲洗的烧瓶中66c(0.630g，1mmol)和EtOH(50mL)的溶液加入Pearlman催化剂(20％Pd(OH)2/C，0.100g)。用氩再次冲洗烧瓶，然后用氢冲洗。将与具有针头的注射器连接的氢气球经隔膜插入，以使氢气通入溶液。将反应物搅拌16小时。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。用DCM/MB梯度(0-50％MB，MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化所得粗产物，获得0.415g(84％)68，为浅黄色泡沫：MS[M+1]+＝485。
步骤6-将68和DMF的溶液、6-氰基-2，4-二甲基-烟酸、DIPEA和HATU在RT搅拌过夜。真空除去溶剂，将残渣在DCM与3N NaOH之间分配。用DCM反萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤，蒸发。通过用DCM/MB梯度(MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化产物，获得III-12：MS[M+1]+＝643。
实施例24
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-10)
步骤1-甲苯-4-磺酸2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酯(70)-将对甲苯磺酰氯(2.998g，16mmol)加至2-(四氢-吡喃--4-基)乙醇(CASRN 4677-18-3，1.706g，13mmol)、吡啶(1.16mL，14mmol)和DCM(10mL)的溶液。将所得混合物在RT搅拌72小时。将溶液在EtOAc与饱和NH4Cl之间分配。用EtOAc反萃取水层两次，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤，真空浓缩，获得70，为无色油。
步骤2-根据实施例22的步骤1中所述的方法，从A-6b和70制备4-{(S)-5-丁基-2-氧代-3-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基}-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(72)，获得72：MS [M+1]+＝536。
步骤3-向72(0.529g，1mmol)和甲苯(5mL)的溶液加入3MHCl(0.530mL)，将反应混合物升温至45℃，高速搅拌1.5小时。将反应烧瓶升温至RT，分离水层，用40％NaOH将pH调节至14，然后用2-甲基四氢呋喃萃取三次，干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤，浓缩，获得0.307g(71％收率)74，为浅黄色油，其不经额外的纯化而用于下一步骤。
步骤4-向74(0.307g，0.7mmol)和4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(0.118g，0.78mmol)在2-甲基-四氢呋喃(3.5mL，MeTHF)中的溶液连续加入HOBt(0.105g，0.78mmol)、EDCI(0.149g，0.78mmol)和DIPEA(0.250mL，1.4mmol)。将反应物升温至50℃，搅拌16小时。通过加入3N NaOH(1.3mL)淬灭反应。分离有机层，用MeTHF(1mL)反萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过用DCM/MB梯度(0-33％MB，MB＝DCM/MeOH/NH4OH，60∶10∶1)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得0.233g(58％)IV-10，为白色泡沫：MS[M+1]+＝570。
实施例25
(S)-5-丁基-3-(4，4-二氟-环己基)-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-7)
步骤1-在2小时内向冷却至0℃的1，4-环己烷二醇(20.0g，172mmol)和吡啶(100mL)的溶液逐滴加入32.0g(168mmol)对甲苯磺酰氯在CHCl3(100mL)中的溶液。添加完成后，将反应混合物在RT搅拌17小时。真空蒸发溶剂，将残渣溶于回流的甲苯中，加入石油醚直至溶液变得混浊。将混合物冷却，慢慢倒出上清液。将残留的固体溶于DCM中，经SiO2垫真空过滤。用DCM/MeOH(95∶5)的混合物洗涤滤饼。真空干燥深金黄色油。获得掺杂有少量双甲苯磺酸酯的35.6g(78％)甲苯-4-磺酸4-羟基-环己酯(76)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.79(dd，2H)，7.73(dd，2H)，4.64-4.48(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，2.45(s，3H)，1.95-1.83(m，3H)，1.70-1.26(m，6H)。
步骤2-向76(2.23g，8.22mmol)和CHCl3(30mL)的溶液加入PCC(1.77g，8.22mmol)和CHCl3(20mL)。加入一滴HOAc，将混合物在RT搅拌2.5天。加入另外的1.77g(8.22mmol)PCC，在RT继续搅拌另外6小时。用Et2O稀释反应物，经SiO2垫层过滤。用Et2O洗涤滤饼，将滤液通过第二块SiO2塞，同时用Et2O洗涤滤饼。真空蒸发滤液，通过用DCM/MeOH梯度(0-4％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物。通过用己烷/丙酮的梯度(15-25％丙酮)洗脱的SiO2色谱法再纯化回收的物质，获得1.32g(58％)甲苯-4-磺酸4-氧代-环己酯(78)，为无色油：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.83(d，2H)，7.37(d，2H)，4.92-4.86(m，1H)，2.78-2.53(m，2H)，2.46(s，3H)，2.34-2.13(m，4H)，2.03-1.83(m，2H)。
步骤3-向冷却至0℃的78(200mg，0.75mmol)和DCM(7mL)的溶液加入DAST(363mg，2.25mmol)。移去冷却浴，将混合物在RT搅拌3小时。用水淬灭反应，用DCM稀释。连续用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤DCM相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过用己烷/EtOAc(75∶25)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，得到白色固体。干燥该白色固体，得到135mg(62％)甲苯-4-磺酸4，4-二氟-环己酯(80)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.80(d，2H)，7.35(d，2H)，4.77-4.69(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39-1.76(m，8H)。
步骤4-向A-9b(Rb＝4，6-二甲基嘧啶-基，649mg，1.42mmol)和DMF(7mL)的溶液加入NaH(284mg，7.10mmol，60％矿物油分散体)。在氩气下将混合物在RT搅拌5分钟，然后加入80(495mg，1.70mmol)和DMF(6mL)的溶液。在微波辐射下将反应混合物在160℃加热6分钟。加入另外等份的NaH(142mg，3.55mmol)和80(55mg，0.19mmol)，在微波辐射下将混合物在160℃加热10分钟。将反应混合物冷却，用水和EtOAc稀释，剧烈搅拌10分钟。将混合物滤过
Figure G2008800106225D00581
用EtOAc洗涤滤饼。用EtOAc萃取水层两次，用水、50％盐水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，蒸发。获得金色油。通过用DCM/MeOH梯度(4-7％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得60mg(7％)IV-7，为浅黄色粉末：MS(ESI)[M+H]+＝576。
实施例26
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-吡啶-2-基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-8)
步骤1-在氩气下将Pd2(DBA)3(114mg，0.125mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(14mg，0.05mmol)和甲苯(1mL)的溶液搅拌20分钟。向此溶液加入A-6b(91mg，0.95mmol)、NaO-叔丁基(91mg，0.95mmol)、2-溴吡啶(48μL，0.5mmol)和1mL甲苯，在氩气下将反应物加热至回流。24小时后，将反应物冷却，用水淬灭，用EtOAc稀释。将混合物滤过
Figure G2008800106225D00582
分离各相。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，获得棕色浆液。通过用DCM/MeOH(0-8％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得250mg(100％)4-(5-丁基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(82)，为棕色玻璃：MS(ESI)[M+H]+＝501。
步骤2-将82(250mg，0.5mmol)、DCM(10mL)和TFA(1mL)的溶液在RT搅拌17小时。真空蒸发溶剂，将残渣在5M NaOH与EtOAc之间分配。分离各相，用EtOAc萃取水层四次。用水、50％盐水和盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发，获得64mg脱保护哌啶84，为粘稠棕色浆液。向84(64mg，0.16mmol)、4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(29mg，0.19mmol)、HOBt(28mg，0.21mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入DIPEA(84μL，0.48mmol)。将反应物在RT搅拌2.5天。用水淬灭反应，用EtOAc稀释。分离各相，用EtOA萃取水层两次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液两次，干燥(Na2SO4)，蒸发。通过用DCM/MeOH(95∶5)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得57mg(67％)IV-8，为白色泡沫：MS(ESI)(M+H)+＝535，[M+Na]+＝557。
类似地制备5-[4-((S)-5-丁基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-4-甲基-哌啶-1-羰基]-4，6-二甲基-吡啶-2-腈(IV-9)，不同的是步骤2中4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸被6-氰基-2，4-二甲基烟酸代替。通过用DCM/MeOH(0-7％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得97mg(62％)IV-9，为灰白色固体：MS(ESI)[M+H]+＝559。
实施例27
(1R，5S，6R)-6-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯(III-16)
Figure G2008800106225D00601
根据K.E.Brightly等人，EP 0 413 456 B1所述的方法，制备3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(90a)。
步骤1-将对甲苯磺酰氯(1.378g，7.23mmol)加至冷却至0℃的90a(1.49g，6.02mmol)和DCM(30mL)的溶液和TEA(1.26mL，9.0mmol)。将所得混合物在0℃搅拌20分钟，然后升温至RT，搅拌过夜。将溶液在DCM与NH4Cl的饱和溶液之间分配，用DCM萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。用EtOAc/己烷梯度(0-30％EtOAc)洗脱的SiO2色谱法纯化所得浅黄色油，获得0.556g(23％)90b，为无色油。
步骤2-向A-9b(Rb＝叔丁氧基，0.25g，0.59mmol)和甲苯(1.5mL)的溶液连续加入粉状NaOH(0.094g，2.361mmol)、NBu4Br(0.01g，0.03mmol)和90b(0.38g，0.944mmol)和甲苯(1mL)的溶液。将反应混合物加热至55℃达3小时，冷却至RT，用H2O淬灭，在H2O与EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤，蒸发。通过用MeOH/DCM梯度(0-3％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.328g(85％)92a，为白色泡沫。
步骤3-如实施例14的步骤2中所述，通过用二噁烷中的4N HCl处理除去Boc基，获得92b。
步骤4-如实施例1的步骤13中所述，用4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸酰化92b，获得92c。
步骤5-向烧瓶中装入92c(0.3g，0.437mmol)和Pd(OH)2(0.06g，20％wt)以及EtOH(5mL)，将其抽空，用N2冲洗两次，然后用H2冲洗三次。在1atm的H2下将反应混合物在RT搅拌过夜。将钯经硅藻土垫层过滤，蒸发滤液，在高真空下干燥，获得0.223g(92％)92d，为淡棕色泡沫。
步骤6-向92d(0.05g，0.09mmol)和DIPEA(0.03mL，0.181mmol)以及DCM(1mL)的溶液加入氯甲酸甲酯(0.01mL，0.136mmol)，将所得混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物在DCM与NaHCO3水溶液之间分配，用DCM萃取水层两次，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤，蒸发。通过用MeOH/DCM梯度(0-5％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.027g(49％)III-16，为浅黄色泡沫：MS[M+H]+611。
类似地制备III-17和III-18，不同的是步骤6中氯甲酸甲酯分别被氯甲酸乙酯和氯甲酸异丙酯代替。类似地制备III-19，不同的是如实施例21中所述，步骤6中的酰化被三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯对92d的烷基化代替。使用氯甲酸乙酯和乙酸酐作为步骤6中的酰化剂，并在步骤4中用3-甲基-5-(三氟甲基)-异噁唑-4-甲酸代替4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸，类似地制备III-19和III-14。
实施例28
(S)-3-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯(III-14)
Figure G2008800106225D00611
通过M.O.Polla等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.200412：1151-1175的方法，可将(S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-甲醇[CASRN 199174-24-8]和(R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-甲醇[CASRN 138108-72-2]转化成相应的溴化物。
步骤1-使用实施例27的步骤2中所述的方法，进行94对A-9b(Rb＝叔丁氧基，0.25g，0.59mmol)的烷基化，获得96a。
步骤2-如实施例14的步骤2中所述，通过用二噁烷中的4N HCl处理，除去96a的Boc基，获得96b。
步骤3-如实施例27的步骤6中所述，用氯甲酸甲酯酰化96b的氨基，获得III-14：MS[M+1]+599，[M+Na]+619。
类似地制备III-13，不同的是步骤3中使用氯甲酸乙酯来代替氯甲酸甲酯。类似地制备III-15，不同的是如实施例21中所述，步骤3中的酰化被用三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯对96b的烷基化代替。
实施例29
(1S，3R，5R)-3-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(III-22)
Figure G2008800106225D00621
步骤1-将甲基三苯基溴化鏻/氨基钠(2.4mmol/g，0.261g，0.627mmol，Aldrich)悬于THF(50mL)中，在RT搅拌约30分钟。将(1R，5S)-8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮(98a)(5g，23.22mmol)溶于THF(50mL)，缓慢加至反应烧瓶中，将所得悬液在RT搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤滤饼。蒸发滤液，在高真空下干燥。用己烷研磨残留的棕色油，过滤，得到粘性固体，将其用己烷溶解，再研磨两次。蒸发滤液，在高真空下干燥，得到4.0g(81％)98b，为浅黄色液体。
步骤2-将98b(0.155g，0.727mmol)和THF(1.5mL)的溶液加至二仲异戊基硼烷(disiamylborane)和THF的冰冷溶液(1M于THF中，3.63mL，3.63mmol)。然后将反应混合物升温至RT，搅拌3小时。将无色透明的溶液冷却至0℃，加入NaOH(3M水溶液，0.73mL，2.18mmol)，之后加入H2O2溶液(30wt％水溶液，0.35mL，3.633mmol)。混合物变成两相，使其升温至RT。约30分钟后，将反应混合物在Et2O与H2O之间分配，用Et2O萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过用DCM与DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)溶液的梯度(100-60％DCM)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得0.110g(65％)98c，为无色油。
步骤3-向烧瓶中装入EtOH(50mL)、98c(4.71g，20.36mmol)和Pd(OH)2(0.95g，20wt％)。将烧瓶抽空，用N2冲洗两次，然后用H2冲洗三次。在1atm的H2下将反应混合物在RT搅拌48小时。通过硅藻土垫层过滤以除去钯催化剂，蒸发滤液，在高真空下干燥，获得2.98g(100％)100a，为白色固体，
步骤4-将三乙胺(4.4mL，31.65mmol)加至100a(2.98g，21.103mmol)在MeCN(70mL)中的悬液中，将反应烧瓶冷却至0℃。将氯甲酸苄酯(4.8mL，31.65mmol)加至溶液中，将反应混合物升温至RT，搅拌2小时。将残渣在水与DCM之间分配，用DCM反萃取水层两次。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤，蒸发。通过用MeOH/DCM梯度(0-4％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化剩余的橙色油，获得3.57g(61％)100b，为淡黄色油。
步骤5-如实施例27的步骤1中所述进行100b的甲苯磺酰化，获得100c。
如实施例27的步骤2中所述，用100c将A-9b(Rb＝叔丁氧基)烷基化(步骤6)。如实施例14的步骤2中所述，用二噁烷中的4N HCl去除Boc保护基(步骤7)。如实施例1的步骤13中所述，用2，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸将所得仲胺酰化(步骤8)。如实施例27的步骤5和6中所述，除去CBZ保护基(步骤9)，用氯甲酸甲酯酰化所得的胺(步骤10)，获得III-22：MS[M+H]+639。
如前所述完成合成。经酸催化将Boc基除去后，用4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸将哌啶氮酰化，然后将CBZ保护基氢解除去，用氯甲酸甲酯将胺酰化。
实施例30
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(IV-13)
Figure G2008800106225D00641
步骤1-将A-4b(3.33mmol)、4-酮四氢吡喃(349mg，3.49mmol)、四异丙氧基钛(1.33g，4.66mmol)在DCE(22mL)中的溶液在RT搅拌17小时，然后加入NaBH4(1.06g，5.00mmol)。将反应混合物剧烈搅拌4.5小时，然后用1M NaOH淬灭。将混合物在水与DCM之间分配，剧烈搅拌15分钟，经硅藻土过滤。用DCM洗涤滤饼，分离各相。用DCM萃取水相两次，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，蒸发得到黄色油。真空干燥残渣，获得800mg(63％)104，其不经进一步纯化即使用：ms(ESI)：m/z 385(M+H)。
步骤2-向104(800mg，2.08mmol)和THF(25mL)的溶液加入羰基二咪唑(506mg，3.12mmol)和THF(10mL)的溶液。将混合物在RT搅拌23小时。用1M HCl淬灭反应物，真空浓缩。用EtOAc萃取油性水相两次。连续用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。通过用MeOH/DCM梯度(0-10％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，真空回收油，获得164mg(19％)106：MS(ESI)：m/z 411(M+H)。
步骤3-向106a(164mg，0.40mmol)和DCM(5mL)的溶液加入TFA(1mL)，将反应物在RT搅拌17小时。真空蒸发溶剂，将残渣在5MKOH与EtOAc之间分配。分离各相，用EtOAc萃取水层两次，用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。在真空下干燥黄色浆液，获得100mg(81％)106b。向粗产物在DCE(3mL)中的溶液连续加入N-BOC-4-哌啶酮(68mg，0.34mmol)和DCE(2mL)的溶液以及四异丙氧基钛(128mg，0.45mmol)。将反应物在RT搅拌16小时，之后加入二乙基氰化铝(480μl，0.48mmol，1M于甲苯中)。将反应物在RT搅拌3.5小时，然后用1M NaOH淬灭，在CH2Cl2与H2O之间分配。将混合物经硅藻土过滤，用DCM洗涤滤饼。分离各相，干燥(Na2SO4)有机相，过滤，蒸发。真空蒸去溶剂，获得108，为透明浆液，其不经进一步纯化即使用。MS(ESI)：m/z520(M+H)。
步骤4-向108(166mg，0.32mmol)和THF(10mL)的溶液加入甲基溴化镁(533μL，1.60mmol，3M于乙醚中)，将反应物在RT搅拌4小时。加入另外一等份的MeMgBr(533μl)，将反应物搅拌1小时。加入第二等份的MeMgBr(267μL，0.80mmol)，将反应物在RT搅拌17小时。用水淬灭反应，用EtOAc稀释。加入饱和NH4Cl直到各相澄清(水相仍为碱性)。分离各相，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。通过用MeOH/DCM梯度(0-10％MeOH)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得51mg(31％)110a，为透明玻璃：MS(ESI)：m/z 509(M+H)。
步骤5和6-向110a(51mg，0.10mmol)和DCM(5mL)的溶液加入TFA(1mL)，将反应物在RT搅拌6小时。真空蒸发溶剂，将残渣在5M KOH与EtOAc之间分配。分离各相，用EtOAc萃取水层两次，用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，获得110b。向110b(17mg，0.04mmol)、4，6-二甲基哌啶-5-甲酸(7mg，0.044mmol)、HOBt(7mg，0.052mmol)和DMF(0.5mL)的溶液加入EDCI(10mg，0.052mmol)，然后加入DIPEA(21μl，0.12mmol)。将反应物在RT搅拌18小时。用水淬灭反应，用EtOAc稀释。分离各相，用EtOAc萃取水层两次。干燥(Na2SO4)合并的EtOAc萃取液，过滤，蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8.1mg(37％)IV-13，为白色固体：MS(ESI)，m/z 542(M+H)。
实施例31
5-{4-[(S)-5-丁基-3-(2，2-二氟乙基)-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基哌啶-1-羰基}-4，6-二甲基吡啶-2-腈(III-26)
Figure G2008800106225D00661
A-5a的合成根据S.D.Gabriel和D.Rotstein在美国专利申请2005/0176703中所述。大致上如实施例30的步骤3-5中所述，通过除去Boc基、用N-Boc-4-哌啶酮还原性胺化、引入4-甲基、Boc脱保护，将A-5a转化为112b。
步骤3-向112b(672mg，2.08mmol)、4-氰基-2，6-二甲基-3-吡啶基甲酸(366mg，2.08mmol)、HOBt(365mg，2.70mmol)、HOBT和DMF(10mL)的溶液加入EDCI(518mg，2.70mmol)，然后加入DIPEA(1.1mL，6.24mmol)。将反应物在RT搅拌50小时。用水淬灭反应，用EtOAc稀释。分离各相，用DCM萃取水层两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物，获得8.1mg(37％)112c，为白色固体：MS(ESI)m/z 542(M+H)。
步骤4-向112c(33mg，0.069mmol)和DMF(1mL)的溶液加入NaH(14mg，0.34mmol，60％矿物油分散体)。在氩气下将混合物在RT搅拌15分钟，然后加入三氟甲磺酸1，1-二氟乙酯(44mg，0.21mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将反应物在RT搅拌46小时。用水淬灭反应，用EtOAc稀释。分离各相，用EtOAc萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤，蒸发。通过用MeOH/DCM梯度(0-2％MeOH)洗脱的SiO2色谱法、然后通过制备型HPLC纯化粗产物，获得8.0mg(21％)III-26，为白色固体：MS(ESI)m/z 546(M+H)。
实施例32
5-(S)-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-[1，4]二噁烯-2-(R)-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(1II-9)
Figure G2008800106225D00671
步骤1-向R-(-)-表氯醇(7mL，89.27mmol)和DCE(280mL)的溶液加入2-氯乙醇(6.3mL，93.74mmol)，然后加入BF3Et2O(1.1mL，8.927mmol)和DCE(20mL)的溶液。将淡黄色溶液在45℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至RT，蒸发，真空干燥过夜(收率＞95％)，获得1-氯-3-(2-氯-乙氧基)-丙-2-醇。
步骤2-将得自步骤1的产物(16.06g，92.81mmol)与1M NaOH(185mL，185mmol)混合，将两相混合物在RT搅拌。2.5小时后，将反应混合物加热至90℃达2.5小时，然后冷却至RT，蒸发。用DCM/MeOH(95∶5)洗涤残留的浆料三次，过滤，蒸发滤液。通过用MeOH/DCM梯度(0-4％MeOH，历经40分钟)洗脱的SiO2色谱法(400g SiO2)纯化剩余的9.5g油，获得30％收率的[1，4]二噁烷-2-基-甲醇(114a)。
步骤3-向冷却至0℃的114a(4.45g，37.67mmol)、TEA(6.3mL，45.2mmol)和DCE的溶液加入甲苯磺酰氯(8.6g，45.2mmol)。将反应混合物升温至RT，搅拌过夜。将反应混合物在NH4Cl水溶液之间分配。用DCM洗涤水层，干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤，蒸发。通过用EtOAc/己烷梯度(0-30％EtOAc，历经40分钟)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣，获得95％收率的114b。
与实施例27的步骤2-4中所述方法类似，用114b将A-9b烷基化、使Boc保护基断裂，用4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸酰化所得仲胺。
类似地制备II-10，不同的是步骤5中4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸被6-氰基-2，4-二甲基烟酸代替。类似地制备II-11和II-12，从S-(+)-表氯醇开始制备二噁烷部分。
实施例33
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(6-氟-3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(II-13)
Figure G2008800106225D00681
步骤1-向冷却至-78℃的120a(0.086g，0.49mmol)和THF(5mL)的溶液逐滴加入LiAlH4在THF中的溶液(0.5mL，于THF中的1.0M溶液)。将溶液在-78℃搅拌15分钟，然后升温至RT，搅拌1小时。用Na2SO4.10H2O(约0.5g)淬灭反应，将所得混合物再搅拌1小时。将所得溶液经硅藻土垫垫层过滤，将其用DCM洗涤，蒸发有机溶液，获得120b，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2-向溶于吡啶/DCM(2mL，1∶1)中的得自步骤1的120b(约0.49mmol)的溶液加入甲苯磺酰氯(0.0988g，0.51mmol)，所得。加入另外2等份TsCl后，在RT继续搅拌72小时，反应溶液中仍残余原料。将溶液转移至微波管中，加入另外0.099g TsCl，将所得溶液在150℃加热1小时。冷却所得溶液，在DCM与10％HCl之间分配。用DCM萃取含水酸，用水洗涤合并的DCM萃取液，干燥，过滤，蒸发，获得120c，其直接用于步骤3。
步骤3-向反应烧瓶中装入A-9b(Rb＝叔丁氧基，0.323g，0.74mmol)、120c(约0.49mmol)、NaOH(0.079g，1.97mmol)、NBu4Br(0.008g，0.025mmol)和甲苯(3mL)，将所得混合物加热至55℃达100小时，然后在RT加热170小时。将溶液在H2O与DCM之间分配。用DCM萃取水相4次(每次50mL)，干燥(MgSO4)合并的萃取液，过滤，蒸发。通过用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)溶液的梯度(100-30％DCM)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得0.19g 122a。
步骤4-将122a(0.19g)的溶液溶于DCM/TFA(5mL，1∶1)，在RT搅拌18小时。蒸发溶剂，将残渣两次溶于10mL甲苯中，再蒸发。通过用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)溶液的梯度(100-20％DCM)洗脱的SiO2色谱法纯化粗产物，获得0.060g胺，其足够纯而用于随后的酰化。将所述胺、2，4-二甲基-嘧啶-5-甲酸、EDCI(0.022g，0.1027mmol)、HOBt(0.014g，0.1027mmol)、DIPEA(0.048mL，0.274mmol)和DCM(3mL)的溶液在RT搅拌18小时。加入第二等份的所有试剂，继续搅拌另外18小时。蒸发溶剂，通过用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)溶液的梯度(100-70％DCM)洗脱的SiO2色谱法纯化残渣。回收的物质进一步在用MeOH/DCM(0-10％MeOH)洗脱的SiO2柱上色谱处理，真空干燥，获得II-13。
实施例34
人CCR5受体-配体结合测定方案
将人CCR5受体(Genebank ID：29169292)克隆到哺乳动物表达载体pTarget(Promega)中。利用Fugene Reagent(Roche)将构建体转染到CHO-Gα16细胞中。在抗生素压力(G418和潮霉素)下选择克隆，用荧光激活细胞分选仪和对CCR5受体有特异性的单克隆抗体(BD BiosciencesPharmigen，Mab 2D7，目录号555993)将克隆分选4次。选择具有最高表达(每细胞100,000拷贝)的克隆用于结合测定。
采用不含Ca2+和Mg2+的PBS(磷酸盐缓冲盐水)中的1mM EDTA，收获225mL组织培养烧瓶中的贴壁细胞(约90％融合度)。将细胞用不含Ca2+和Mg2+的PBS洗涤两次。然后将CHO-Gα16-hCCR5细胞再悬(1×106/mL)于冰冷的结合缓冲液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％BSA、0.05％NaN3pH 7.24)、pH 7.4)中，该结合缓冲液补充有新鲜制备的0.5％BSA和0.05％NaN3。
将80μlCHO-Gα16-hCCR5(1×106/mL)细胞加至96孔板中。在结合缓冲液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％BSA、0.05％NaN3、pH 7.24)中制备所有稀释液。
在RT、以0.1nM 125I RANTES或125I MIP-1α或125I MIP-1β的终浓度将板在细胞振荡器上孵育2小时。在PBS、1％BSA中制备该化合物稀释液。总反应体积为每孔100μl。在添加放射性配体之前将测试化合物加至细胞中。
孵育后，利用Packard细胞收获器将细胞收获在GF/C滤板上。用0.3％PEI/0.2％BSA预处理滤器30分钟。用调节至pH 7.1的25mM HEPES、500mM NaCl、1mM CaCl2和5mM MgCl2快速冲洗滤板5次。将板在烘箱(70℃)中干燥20分钟，加入40μl闪烁液，用Packard TopSeal-A密封。使用Packard Top Count测量每孔1分钟的放射性。
采用加有放射性同位素和缓冲液的对照孔确定总结合，利用将过量冷的RANTES加至某些对照孔中而确定非特异性结合。从总结合减去非特异性结合，确定特异性结合。结果表示为特异性125I RANTES结合的百分比。采用不同浓度的测试配体(一式三份)来确定IC50值，使用GraphPadPrism(GraphPad，San Diego，CA)分析数据。典型的数据在表V中列出。
Figure G2008800106225D00711
实施例35
CCR5-介导的CCF测定
如前所述进行CCF测定(C.Ji，J.Zhang，N.Cammack和S.Sankuratri，J.Biomol.Screen.2006 11(6)：652-663)。采用Multimek(Beckman，Fullerton，CA)，将Hela-R5细胞(表达来自R5-亲和性病毒(tropic virus)和HIV-1Tat的gp160)以每孔7.5×103细胞铺板于384孔白色培养板(BD Bioscience，Palo Alto，CA)中的不含酚红的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM)中，该培养基补充有10％FBS、1×Pen-Strep、300μg/mL G418、100μg/mL潮霉素和1μg/mL脱氧土霉素(Dox)(BD Bioscience，Palo Alto，CA)，并于37℃孵育过夜以诱导gp160的表达。将10μL在含有5％DMSO的培养基中经稀释的化合物加至细胞中，随后以1.5×104个细胞/15μL/孔加入CEM-NKr-CCR5-Luc(获自NIHAIDS Research & Reference Reagents Program)，后者表达CD4和CCR5并携有HIV-2长末端重复(LTR)-驱动的荧光素酶报道基因，并孵育24小时。在共培养的后期，向各孔加入15μL Steady-Glo荧光素酶底物，将培养物密封，轻微振摇45分钟。采用16-通道TopCount NXT(PerkinElmer，Shelton，CT)，10分钟黑暗适应，以发光测定每孔10秒钟的荧光素酶活性。记录每秒读数(CPS)。对于药物相互作用实验，将小分子化合物或抗体在不含血清和不含酚红的RPMI(含有5％DMSO(CalBiochem，La Jolla，CA)和1×Pen-Strep)中系列稀释。就在加入靶细胞之前，将待进行药物-药物相互作用测试的两份稀释化合物或mAb的各5μL加至Hela-R5细胞中。
Figure G2008800106225D00721
实施例36
HIV-1单周期抗病毒测定
用CCR5-亲和性病毒NLBal的包膜蛋白假拟(pseudotyped)的重组体HIV-1病毒对测试化合物的敏感性在采用JC53BL细胞的荧光素酶报道基因测定中确定。NLBal假拟的HIV-1通过用等量的包膜缺失HIV-1质粒和NLBal包膜表达质粒的DNA将293T细胞(ATCC)磷酸钙转染而产生。转染后16小时更换介质(DMEM，10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素、1％谷氨酰胺，均来自Gibco)，转染后48小时收获含有病毒的上清液。为了确定NLBal假型化的HIV-1的敏感性，在白色96孔板(Greiner Bio-one)中、在药物梯度存在下将25.000JC53BL细胞(NIH AIDS Reagent Program)用NLBal假型化的HIV-1感染。采用测定介质(DMEM、10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素、1％谷氨酰胺)将体积调至200μL。在37℃、90％相对湿度、5％CO2下孵育3天后，加入50μL Steady-
Figure G2008800106225D00731
荧光素酶试剂(Promega)，在RT孵育5分钟，利用发光计(Luminoskan，Thermo)测量发光。采用Microsoft XL Fit 4软件计算50％和90％抑制浓度。
Figure G2008800106225D00732
实施例37
趋化性测定
在含有10％胎牛血清、10μg/mL青霉素/链霉素、0.1mM谷氨酰胺、1M丙酮酸钠、55μM β-巯基乙醇和250μg/mL遗传霉素(均得自Invitrogen)的RPMI 1640中培养L1.2hCCR5细胞。就在进行趋化性测定之前，将细胞离心，并重悬于趋化缓冲液(含有0.1％BSA和10mM HEPES的Hank’s平衡盐溶液HBSS(Invitrogen))中。细胞以5×106细胞/mL的终浓度用于趋化性测定。
将CCR5配体hMIP1α、hMIP1β或hRANTES(R&D Systems)在趋化缓冲液中稀释，以10nM的终浓度使用。将测试物质和适当的溶媒对照在趋化缓冲液中稀释。
在0.5μm孔96-孔ChemoTxR系统(Neuroprobe)中进行趋化性测定。将每种测试物质或对照物质与一种CCR5配体混合，将30μL该混合物置于ChemoTxR系统的底孔中。将滤网放置在底孔的上部，形成顶孔。将每种测试物质或对照物质与L1.2hCCR5细胞混合，将20μL该混合物置于顶孔上。然后将板置于潮湿的隔室中，在37℃和5％CO2下孵育3小时。
孵育期之后，从滤器上刮下细胞，将板在台式离心机中以2,000rpm旋转10分钟。然后移去滤器，使用CyQUANTR细胞增殖检测试剂盒(Invitrogen)和Spectra MAX GeminiXS板读数器(Molecular Devices)，根据生产厂商的说明书，检测已迁移到底孔的细胞的密度。利用荧光测量，确定迁移百分比为％迁移率＝[1-(最大值-实测值)/(最大值-最小值)]×100。实测值(obs)是在测试孔中观察到的值。最大值(max)是配体+对照的平均，而最小值(min)是无配体+对照的平均。IC50被定义为剂量响应曲线的最小值与最大值之间的中点值。这由Excel Fit计算。
Figure G2008800106225D00741
实施例38
用于经由几种途径施用的本发明化合物的药物组合物如该实施例所述制备。
口服施用的组合物(A)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合，分配到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊约为总日剂量。
口服施用的组合物(B)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将各成分合并，用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥，采用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用的组合物(C)
  成分   ％wt./wt.
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  颗粒糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  调味剂   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100mL
将各成分混合，形成用于口服施用的混悬液。
胃肠外制剂(D)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水加至   100mL
将活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液调整至足量，通过0.2微米膜滤器过滤，在无菌条件下包装。
栓剂(E)
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分一起熔融，在蒸气浴上混合，倒入模具中，总重为2.5g。
局部制剂(F)
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  凡士林   10
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化羟基苯甲醚)   0.01
  水   适量至100
将除水之外的所有成分合并，在搅拌下加热至约60℃。在剧烈搅拌下加入约60℃的足量水将各成分乳化，然后加水适量至约100g。
鼻喷雾制剂(G)
将含有约0.025-0.5％活性化合物的几种含水混悬液制备成鼻喷雾制剂。该制剂任选地含有非活性成分，如例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可加入盐酸来调节pH。鼻喷雾制剂可经由鼻喷雾计量泵递送，通常每次启动递送约50-100微升制剂。典型的给药方案为每4-12小时2-4次喷雾。
在前述说明书或随后的权利要求中所公开的、以其特定形式表达或以实施所公开功能的手段、达到所公开结果的方法或过程来表达的特征，酌情可以分别或者以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细的描述。对本领域技术人员显而易见的是，在所附的权利要求范围内可以实施这些变化和变更。因此，应当理解，上述说明书旨在举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当仅参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及所述权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
为了所有目的，在本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物均以其各自全文引入本文作为参考，其引用程度如同分别地指定每一个单独的专利、专利申请和出版物。

Claims (20)

1.根据式I的化合物或其可药用的酸加成盐，其中：
Figure A2008800106220002C1
R1是：
(a)C3-6环烷基，其中所述环烷基任选被1-3个独立地选自下组的基团取代：羟基、C1-3烷基、氧代基、卤素、C1-6烷氧基-肟基和C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基；
(b)C3-6环烷基-C1-3烷基，其中所述环烷基任选被1-3个独立地选自下组的基团取代：羟基、C1-3烷基、氧代基、卤素、C1-6烷氧基-肟基和C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基，条件是所述C3-6环烷基-C1-3烷基不是4，4-二氟环己基-甲基或1-羟基-环己基-甲基；
Figure A2008800106220002C2
其中R6是氢或卤素；
Figure A2008800106220002C3
Figure A2008800106220002C4
其中m是0或2；
                        其中所述杂芳基为吡啶、嘧啶、吡嗪或
                        哒嗪，且所述杂芳基或所述苯基独立地
   杂芳基、杂芳基C1-3
(g)                     被1-3个独立地选自下组的取代基取
   烷基、苯基C1-3烷基
                        代：C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、氰
                        基或硝基；
(h)C1-6卤烷基；
Figure A2008800106220002C5
Figure A2008800106220003C1
R2是C1-6烷基；
R3是氢或C1-3烷基；
R4选自(a)-(i)和(j)：
(a)4，6-二甲基-嘧啶-5-基；
(b)4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；
(c)2，4-二甲基-吡啶-3-基；
(d)2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基；
(e)6-氰基-2，4-二甲基-吡啶-3-基；
(f)2，4-二甲基-6-氧代-6H-吡喃-3-基
(g)2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基；
(h)1，2，4-三甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基；
(i)3，5-二甲基-1-氧基-1H-吡唑-4-基；和
(j)5-氰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基；或
(k)3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基；
(l)3，5-二甲基-1-羟基-吡唑-4-基；
R5是C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基SO2、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，且n是0-3；
p是1或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是4-烷氧基-环己基甲基或4-羟基-环己基甲基，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
3.根据权利要求2的化合物，其中C-5构型为S。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是(e)、(j)、(k)或(l)，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
5.根据权利要求4的化合物，其中R5是C1-6烷氧基羰基或2，2-二氟乙基。
6.根据权利要求5的化合物，其中C-5构型为S。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1是(c)、(d)或(i)，R3是甲基且R4是(a)、(c)或(e)。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1是(g)，R3是甲基，R4是(a)、(c)或(e)，且C-5构型为S。
9.根据权利要求1的化合物，该化合物选自下组：
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-((1S，3S)-3-甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-羟基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-羟基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-乙氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-乙氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基甲氧基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-{4-[(S)-5-丁基-3-(4-羟基-环己基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-哌啶-1-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-腈、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-[(1R，5S，6S)-1-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)甲基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-(4-{(S)-5-丁基-3-[(1R，5S，6S)-1-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)甲基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基}-4-甲基-哌啶-1-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-腈、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-[(1R，5S，6S)-1-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基)甲基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(6-二氟甲基-2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-{4-[(S)-5-丁基-3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-哌啶-1-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-腈、
5-丁基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(R)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-[4-((S)-5-丁基-3-(R)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-4-甲基-哌啶-1-羰基]-4，6-二甲基-吡啶-2-腈、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(S)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-[4-((S)-5-丁基-3-(S)-1-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-4-甲基-哌啶-1-羰基]-4，6-二甲基-吡啶-2-腈、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-((1S，5R，6R)-6-氟-3-氧杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
3-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
3-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(1-异丁酰基-哌啶-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
3-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
4-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯、
3-{5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯、
4-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-哌啶-1-甲酸乙酯、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-3-(1-环丙基-哌啶-4-基甲基)-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-3-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-(4-{(S)-5-丁基-3-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基}-4-甲基-哌啶-1-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-腈、
(S)-3-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-吡咯烷-1-甲酸乙酯、
(S)-3-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯、
(S)-5-丁基-3-[(S)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(R)-3-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯、
(1R，5S，6R)-6-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙酯、
(S)-5-丁基-3-[(1R，5S，6R)-3-(2，2-二氟-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-3-[(1R，5S，6R)-3-(2，2-二氟-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(1R，5S，6R)-6-{(S)-5-丁基-9-[4-甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯、
(S)-3-((1R，5S，6R)-3-乙酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-5-丁基-9-[4-甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(1S，3R，5R)-3-{(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯、
(S)-5-丁基-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-9-[4-甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
4-{(S)-5-丁基-9-[4-甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯、
(S)-3-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-5-丁基-9-[4-甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；
(S)-3-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-5-丁基-9-[4-甲基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮；与甲酸的复合物，
5-丁基-3-(3，3-二氟-环丁基甲基)-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-氧代-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
4-{5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-苯甲腈、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-羟基-4-甲基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-嘧啶-2-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-{4-[(S)-5-丁基-3-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基甲基)-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-哌啶-1-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-腈、
(S)-5-丁基-3-(4，4-二氟-环己基)-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-吡啶-2-基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
5-[4-((S)-5-丁基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-4-甲基-哌啶-1-羰基]-4，6-二甲基-吡啶-2-腈、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-甲氧基亚氨基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(4-乙氧基亚氨基-环己基甲基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮、
(S)-5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，和
5-{4-[(S)-5-丁基-3-(2，2-二氟-乙基)-2-氧代-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基]-4-甲基-哌啶-1-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-腈，及其药学可接受的盐。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其用作用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的药物。
12.根据权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治疗AIDS或ARC的药物中的用途。
13.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其用作用于治疗类风湿性关节炎的药物。
14.根据权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
15.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其用作用于治疗哮喘或充血性阻塞性肺病(COPD)的药物。
16.根据权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗哮喘或充血性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
17.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其用作用于治疗实体器官移植排斥的药物。
18.根据权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗实体器官移植排斥的药物中的用途。
19.药物组合物，其含有根据权利要求1-9中任一项的化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
20.上文中所述的本发明。
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