TW200902020A - Heterocyclic antiviral compounds - Google Patents

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200902020 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於治療多種病症的哌啶衍生物，其中 調節CCR5受體配位體結合為有益的。更特定言之，本發 明係關於丨-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷_2_酮化合物， 含有該等化合物之組合物及該等衍生物之用途。可由本發 明化合物治療或預防的病症包括ΗΙλΜ及遺傳相關性反轉 錄病毋感染（及所導致之後天性免疫缺乏症候群，aIDS)、 關節炎、氣喘病、慢性阻塞性肺病（c〇PD)及移植器官之 排斥反應。 【先前技術】 本發明之化合物調節趨化因子CCR5受體之活性。CCR5 受體為趨化因子受體大家族之亞族中之成員，在結構上以 兩個相鄰的半胱胺酸殘基為特徵。人類趨化因子包括約5〇 種具有50-1 20個胺基酸、在結構上同源的小蛋白質。（M. Baggiolini等人，J亂 ㈣厂 1997 15:675 7〇5)。趨 化因子為多種細胞（諸如巨噬細胞、單核細胞、嗜伊紅細 胞耆中性白細胞、成纖維細胞、血管内皮細胞、平滑肌 細胞及肥大細胞）在發炎部位釋放的促炎性肽（評述於 Luster, New Eng. J Med. 1998 338:436-445 A Rollins, Blood 1997 90:909-928中）。名稱，，趨化因子I，為”趨化性細胞因子” 之縮寫。趨化因子為能夠將白細胞引誘至不同組織（此為 對炎症及感染之主要反應）的白細胞趨化性蛋白質家族。 基於兩個胺基末端半胱胺酸殘基是否緊密相鄰（cc家族）或 129738.doc 200902020 被一個胺基酸分開（CXC家族），可將趨化因子分類為兩個 亞族。CXC趨化因子（諸如介白素-8(IL-8)、嗜中性白細胞 活化蛋白質-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激性活性蛋白質 (MGSA))主要對於嗜中性白細胞及T淋巴細胞具有趨化作 用，而CC趨化因子（諸如RANTES (CCL5)、ΜΙΡ-1α (CCL3，巨噬細胞炎性蛋白質）、MIP-Ιβ (CCL4)、單核細 胞趨化性蛋白質（MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及 MCP-5)及嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin)(嗜酸性粒細胞趨化因 子-1及嗜酸性粒細胞趨化因子-2))對於其他細胞類型中之 巨嘻細胞、T淋巴細胞、嗜伊紅細胞 '樹突狀細胞及嗜驗 細胞具有趨化作用。可刺激CCR5受體的天然產生之趨化 因子包括 ΜΙΡ-1α、MIP-Ιβ 及 RANTES。 因此，抑制諸如ΜΙΡ-1α、MIP-Ιβ及RANTES之趨化因子 與該等受體結合的藥物（例如趨化因子受體拮抗劑）可用作 抑制諸如ΜΙΡ-1α、MIP-Ιβ及RANTES之趨化因子對靶細胞 作用的藥劑。鑑別調節CCR5之功能的化合物代表著一種 研製供治療與CCR5受體相關之炎性病狀及疾病用的藥劑 的優良藥物設計方法。 與大分子、蛋白質及肽相關之藥物動力學研究難題促成 鑑別CCR5之低分子量拮抗劑之程式的建立。鑑別趨化因 子調節劑的成果已有評述（W. Kazmierski等人，Mei/. Chem. 2003 1 1:2663-76; L. Agrawal及 G. Alkhatib, Expert Op in. Ther. Targets 2001 5(3):303-326; Chemokine CCR5 antagonists incorporating 4-aminopiperidine scaffold, 129738.doc 200902020

Expert Opin. Ther. Patents 2003 13(9): 1469-1473; M. A. Cascieri及 M. S. Springer，Cwrr. 2000 4:420426及其中所引用之參考文獻）。 低分子量C C R 5拮抗劑 • Takeda已鑑別出作為潛在性CCR5拮抗劑的TAK-779 (Μ· . Shiraishi等人，*/· Md. C/zem. 2000 43(10):2049-2063; Μ.

BabbafA * Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1999 96:5698-5703)A TAK-220 (C. Tremblay等人，s CAemoi/zer. (] 2005 49(8):3483-3485)。 W00039125 (D. R_ Armour等人）及 W00190106 (M. Perros 等人）揭示作為有效及選擇性CCR5拮抗劑的雜環化合物。 Pfizer之UK-427,8 5 7 (MVC)已推進至III期臨床試驗且展示 抵抗HIV-1分離株及實驗室病毒株之活性（P. Dorr等人， Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49( 1 1 ):472 1-4732; A. WoodAD. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson等人，Mo/. 2005 67(4): 1268-1282; M. J. ί : rd .

Macartney 等人，43r Intersci. Conf. Antimicrob. Agents C/zemoi/zer· 2003 年 9 月 14 日至 17 日，H-875摘要）。

Schering已將Sch-35 1 125 (SCH-C)推進至I/II期臨床研究 且已報導更有效之後續化合物Sch-417690 (SCH-D)推進至I 期研究。（S. W. McCrombie 等人，W000066559; B. M· Baroudy 等人，W000066558; A. Palani 等人，·/. Med. C/zew. 2001 44(21):3339-3342; J. R. Tagat等人，7". A/ec/. Chem. 2001 44(21):3343-3346; J. A. Este, Cur. Opin. 129738.doc 200902020 /«veji. Drwgs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki等人，/Voc. dead Sc厂 tASd 2001 98:12718-12723)。

Merck已揭示對於CCR5受體具有良好親和力且具有有效 HIV-1活性之（2S)-2-(3-氣苯基）-1-Ν-(曱基）-N-(苯基磺醯 基）胺基]-4-[螺（2,3-二氫苯并噻吩-3,4·-哌啶-1’-基）丁烷S-氧化物（1)及相關衍生物、經三取代之吡咯啶2及經取代之 0底 σ定 3之製備。(P. E. Finke等人，Med. C/zem. Zeii.， 2001 11:265-270; P. E. Finke 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 1 1:2469-2475; P. E. Finke^A ? Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale 等人，

Mei C/zem. Lei，.，2001 11:2741-22745; D. Kim 等人，

Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 1 1:3099-3102 ； C. L. Lynch 等人，Og Le". 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey等人，X 五xp. Me<i· 2003 198:1551-1562)。 ONO-4128、E-913、AK-602 係以熊本大學（Kumamoto University)首創之程式鑑別（K. Maeda等人，/· β/σ/· C/2em. 2001 276:35 194-35200; H. Nakata等人，《/ Fz.ro/. 2005 79(4):2087-2096) °

Astra Zeneca 在 WOOO/166525 、 WOOO/187839 、 WO02/076948 、 WO02/076948 、 W002/079156 、 W02002070749、W02003080574、W02003042178、 W02004056773、W02004018425 中揭示作為 CCR5拮抗劑 的4-胺基派唆化合物。 EP1236726 (H. Habashita等人）揭示調節細胞因子受體的 129738.doc 200902020 三氮雜螺[5.5]十一烧衍生物，例如AK602。該等化合物不 屬於本發明之範圍。（H. Nakata等人，Poster 546a，IIth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco，CA，2004年2月8日至11曰；亦已揭示其他 類似物，參見例如K. Maeda等人，义5ζ·ο/· C/zem. 2001 276(37): 35194-35200)。 上述化合物不屬於本發明之範圍。 S. D. Gabriel等人在2005年8月丨丨日公開的美國專利公開 案20050176703中揭示作為CCR5受體拮抗劑的丨_氧雜_3,8· 一氮雜-螺[4.5]癸-2-酮及丨_氧雜_3,9_二氮雜螺[5 5]十— 烧-2-酮。 【發明内容】

活化所介 形劑的醫藥組合物， [勿及混有至少一種載劑、稀釋劑或蜱 該化合物具有式I之結構，其中：

R1為： (a) C3-6環燒基， 自由以下各基團組 側氧基、鹵素、c j 氧基； 其中該環烷基視需要經一至 成之群之基團取代：羥基、 —至三個獨立選 成之群之基團取代：羥基、Cl-3烷基、 燒氧基-羥亞胺基及C】·6烷氧基-C】.6境 129738.doc 200902020 (b) C3_6環烷基-Cy烷基，其中該環烷基視需要經一至三 個獨立選自由以下各基團組成之群之基團取代：羥基、 Cl_3烷基、側氧基素、Cl·6烷氧基-羥亞胺基及C!.6烷氣 基-C〗.6烷氧基，其限制條件為該Cw環烷基_Ci·3烷基不為 4,4-一氟環己基·甲基或ι_羥基_環己基_甲基； ⑷ 〇>^(ch2>p ’其中R6為氫或鹵素； ⑷OT' 〇八〇 (e) (CH2)rORS ; (Ο (ch2), 其中m為〇或2 ; ⑷雜芳基、雜芳基Cl.3烧基、苯基c⑶基’其中

芳基為^定基、㈣基、。比。秦基㈣嗪基，且該雜芳基或 該苯基獨立地經⑴個獨立選自^⑽基、_素、^ = 基、氰基或硝基之取代基取代； 6、元氣 (h) 烷基；

(ch2)p (j) RS|>Q)~(C、H2)p ; it (k) ; 129738.doc 200902020

; (m) R為c!_6烧基； R3為氫或Cw烷基； r4係選自由（a)-(i)及⑴組成之群： (a) 4,6-二甲基-嘧啶-5-基； (b) 4,6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶基； (c) 2,4_二甲基·吡啶_3·基；

(d) 2,4·二甲基-ΐ_氧基_υ比。定_3_基； (e) 6-氰基-2,4-二曱基比啶_3_基； (0 2,4-二甲基-6-側氧基-6H-哌喃基； (g) 2,4-二曱基-6-側氧基-1，6-二氫_。比。定_3_其· (h) I，2,4-三曱基_6_側氧基-:^心二氫-吡啶基； ⑴3,5-二甲基-i_氧基比唾-4·基；及 ⑴5-氰基·2,4-二曱基-1H-吡咯-3-基；或 (k) 3-甲基_5_三氟甲基_異噁唑_4、基 (l) 3,5-二甲基-i_經基_0比0坐_4_基； R5為cK6醯基、Cl 6烷氧基羰基、 其0 6沉基S〇2、Cu鹵烷 土 3·δ%烷基、氧雜環丁烷基、四氫吱。南A 卜 基且《為〇_3; 南基或四氫哌喃 P為1或3 ;或 其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 本I明此外係關於一種藉由單彳 卞卿劣興或多種抑制HIV-複’之化合物組合投與式I化合物來治療HIV_丨感染的方 129738.doc -12- 200902020 法。抑制ΗΠΜ感染的化合物包括反轉錄酶 酶抑制劑及病毒融合抑制劑。 夂 —本發明Α外係關於-種將式工化合物單獨或與可 輕關節炎之其他消炎劑組合用於治療關節炎的方法。 本發明亦係關於一種治療肺及氣管 s <火性疾病（包括氣 %病及慢性阻塞性肺病（C〇pD))的方法。 士發明此外係關於-種將式,化合物單獨或與其他抗排 斥樂物或免疫系統調節劑組合用於治療移植體 方法。 ’ 量化合物與 使用本發明化合物之组合療法可經由低分子 抗體完成。 【實施方式】 如本文中所使用之片言吾，，一”實體係指一或多個（種）彼實 物，例如一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化人 物。因此’術語"一”、”一或多，，及"至少一”在本文中可互 換使用。 本文中以上所定義"係指如提供於[發明内容]中 之各基團之最廣泛^義或最廣m在以下提供之所有 其他實施例中’可存在於各實施例中且並未明確定義之取 代基保留提供於[發明内容]中之最廣泛定義。 如本况明書中所使用’無論在轉接語中或在申請專利範 圍之主體巾，術語”包含"應解釋為具有開放含義。亦即， 該術語應解釋為與片語"至少具有”或”至少包括”同義。當 用於方法之It形中時，術語”包含，，意謂該方法至少包括所 129738.doc •13· 200902020 述之步驟，但可包括链从止 1外步驟。當用於化合物或組合物之 情形中時’術語”包含丨，立上田人， ^明化合物或組合物至少包括所述 之特徵或組份，但亦可6 了包括額外特徵或組份。 除非另有具體說明， 、” 古則如本文中所使用，字組”或”係 以及/或"之"包括”意義而非以，，或/或"之”排他”意義使用。 2在本發明之一實施例中，提供式工化合物，其中 ' R3 ' R4 ' R5 ' P6 、m、η及p係如本文中以上所定義， 限制條件為R1不為4,4_二氟環己基-甲基或卜羥基-環己基_ 甲基該實施例及不特定受限於該實施例之描述之以下實 鈀例中的取代基定義保留[發明内容]中限定之最廣泛範 可此外，所有實施例均包括式I化合物之醫藥學上可接 受之鹽。 在本發明之另一實施例中，提供式ι化合物，其中…為 (a)至（g)或（i) ; R4為（a)至⑴或⑴且^為1至3 ;或其醫藥學 上可接受之酸加成鹽。 在本發明之第二實施例中’提供式I化合物，其中Ri為 4-烷氧基-環己基曱基或4-羥基-環己基甲基，r3為甲基且 R為（a)、（C)或（e);或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中Ri為 4-烧氧基-環己基甲基，R3為甲基且R4為（a)、（c)或（e);或 其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之又一實施例中，提供式I化合物，其中R1為 4-甲氧基-環己基甲基或4-乙氡基_環己基曱基，R3為曱基 且R4為（a)、（c)或（e);或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 129738.doc 14 200902020 在本發明之第三實施例中’提供式i化合物，其中Rl為 4-烷氧基·環己基甲基或4-羥基-環己基曱基，R3為甲基， R4為（a)、（c)或（e)且C-5組態為s;或其醫藥學上可接受之 酸加成鹽。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中Ri為 4-烧乳基-環己基曱基’ R為曱基，r4為（a)、（c)或（e)且〔_ 5組態為S ;或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之第四實施例中’提供式I化合物，其中Ri為 (e)、（j)、（k)或（1)，R3為甲基且只4為⑷、或⑷；或其醫 藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之另一實施例中’提供式I化合物，其中Ri為 (e)，m為1，R3為曱基且R4為（a)、（c)或（e);或其醫藥學上 可接受之酸加成鹽。 在本發明之又一實施例中，提供式I化合物，其中R1為 (j)、（k)或（1)，p為1 ’ R3為甲基且〆為（a)、⑷或（e);或其 醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之第五實施例中，提供式I化合物，其中R1為 (e)、（j)、（k)或⑴’ R3為甲基’ R4為（a)、⑷或⑷且Rs為 Cu烷氧基羰基或2,2-二氟乙基；或其醫藥學上可接受之 酸加成鹽。 在本發明之又一實施例中’提供式I化合物，其中R*為 (e) ’ R3為曱基，R4為（a)，（c)或，且1^5為Cl 6烷氧基羰 基或2,2-二氟乙基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之又一實施例中，提供式I化合物，其中R1為 129738.doc -15- 200902020 ⑴、（k)或（1)，R3 為甲基，r4為（a)、（C)或（e)，且 rs為 Cl_( 烧氧基羰基或(^_6氟烷基；或其醫藥學上可接受之酸加成 鹽。 在本發明之第六實施例中，提供式I化合物，其中R1為 ⑷、⑴、（k)或（1)，R3為甲基，R4為（a)、（c)或（e)，rs為 Ci-6炫氧基羰基或2,2-二氟乙基且C-5組態為S;或其醫藥 學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之又一實施例中，提供式I化合物，其中Ri為 ⑷’ R3為甲基，R^(a)、（幻或⑷，Rs為Cl 6烷氧基羰基 或2,2·二氟乙基且C-5組態為S;或其醫藥學上可接受之酸 加成鹽。 在本發明之第七實施例中，提供式I化合物，其中Ri為 (c)、⑷或⑴，R3為甲基，R^(a)、⑷或⑷且c_5組態為 S’或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中R1為 (c)、（d)或⑴’ ？為！ ’ r3為曱基，以為（a)、（c)或⑷且c_5 組態為S ;或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之又一實施例中，提供式I化合物，其中R1為 (C)或（d)，？為1 ’ R3為甲基，R4為（a)、（c)或（e)且C-5組態 為S;或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之又—實施例中，提供式I化合物，其中R1為 ⑷’ P為1 ’ R3為甲基’ R4為（a)、（c)或⑷且C-5組態為S ; 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之另—實施例中，提供式I化合物，其中R1為 129738.doc -16· 200902020 ⑷’ P為1，R3為曱基，R4為（a)、⑷或⑷且c_5組態為s ; 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之第八實施例中，提供式I化合物，其中Rl為 (g) ’ R3為甲基，R4為（a)、（c)或（e)且C-5組態為S ;或其醫 藥學上可接受之酸加成鹽。 在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其中Rl為 。比咬基、嘧啶基或嘧啶基甲基，R3為曱基，R^(a)、（c) 或（e)且C-5組態為S ;或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。

在本發明之又一實施例中，Ri為（h)，R3為甲基，R4為 (a)、（c)或（e)，且 c_5 組態為 s。 在本發明之另一實施例中，提供選自以下化合物的化合 物：表I中之化合物U至、表11中之化合物11_1至1][_ 13、表III中之化合物或表IV中之化合物iVq 至 IV-14。 在本發明之又一實施例中，提供選自以下化合物的化合 物.表I中之化合物1-1至1_9、表π中之化合物11_1至11_8、 表III中之化合物III-1至111_12或表IV中之化合物Ιν-1至ιν· 12。 在本發明之第十實施例中，提供一種對有需要之患者治 療或預防人類免疫缺乏病毒（HIV)感染或治療AIDS4ARC 的方法，該方法包含向該有需要之患者投與治療有效量之 n及p係 式I化合物，其中Rl、R2、r3、r4、rS、r6、阳 如本文中以上所定義，限制條件為Rl不為4,4_二氟環己基 甲基或卜羥基-環己基-甲基。 129738.doc -17- 200902020 、在本發明之第十-實施例中，提供—種對有需要之患者 療或預防人類免疫缺乏病毒（HIV)感染或治療AIDS或 ARC的方法，肖方法包含向該有需要之患者投與治療有效 量之式I化合物，其中Rl為順_4_烷氧基_環己基甲基或反_ 4-烷氧基-環己基甲基，或順_4_羥基-環己基甲基或反_心羥 基衣己基甲基，R為甲&，R4為⑷、⑷或⑷，組態 為S且R2係如本文中以上所定義。 在本發明之第十二實施例中，提供一種對有需要之患者 治療或預防人類免疫缺乏病毒（HIV)感染或治療Ams或 ARC的方法，該方法包含向該有需要之患者投與治療有效 董之式I化合物，其中R1為（e)、⑴、（k)或⑴，R3為甲基， R4為⑷、⑷或（e) ’ R5為Cl6烧氧基羰基或2,2_二氟乙基， η為1，C - 5組態為S且R2係如本文中以上所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種對有需要之患者治 療或預防人類免疫缺乏病毒（HIV)感染或治療AIDS或ARC 的方法，該方法包含向該有需要之患者投與治療有效量之 式I化合物，其中R1為（e)，R3為曱基，r4為⑷、⑷或 (e) ’ R5為曱氧基羰基’ 11為！，c-5組態為S且R2係如本文 中以上所定義。 在本發明之第十三實施例中，提供一種對有需要之患者 治療或預防人類免疫缺乏病毒（HIV)感染或治療aids或 ARC的方法，該方法包含向該有需要之患者投與治療有效 里之式Ϊ化合物，其中R為（C)、（d)或⑴，p為1，r3為甲 基，R4為（a)、（C)或（e)，C-5組態為S且R2係如本文中以上 129738.doc -18- 200902020 所定義。 在本發明之第十四實施射，提供—種對 治療或預防人類免疫缺乏病毒 之〜、者 •杀或治療AIDS或 t的方該^包含共投與治療有效量之-或多㈣ 自由HIV-1核苷反轉錄酶抑制劑、非拉 、 劑、HTV 1各ή給心 皆反轉錄酶抑制 :广蛋白_Ρ制劑及聊]病毒融合抑制劑組成之群 之抑制劑與如請求項】之化合物，1 成群 …係如本文中以上;定義，：制= 不為4,4-二齓環己基岬基或卜羥基-環己基_甲基。’、、' ^本發明之第十五實施例中，提供_種治_❹_ 印火的方法，該方法包含向需要該治療之患 效量之請求項式工化合物，其中Rl、r2、r3、〜:：二有 4R: m氟二P:如本文中以上所定義，限制條件為Rl不為 ，—虱5衣己基-甲基或1-羥基-環己基_甲基。 明之第十六實施例中’提供—種治療類風濕性關 的方法，該方法包含向需要該治療之患者共投與—或 多種消炎性或止痛性化合物與請求項式“匕合物， ^仏只^^…仏祕如本文中以域定 義，限制條件為Ri不為4,4-二敗環己基_甲基或i，基产 己基-甲基。 土衣 在本發明之第十七實施例中，提供_種治療氣喘病或充 血阻塞性肺病（COPD)的方法，胃方法包含向需要該治療 之心者4又與治療量之請求項式I化合物，其中、r2 r3hr6、…及p係如本文中以上所定義，限制 129738.doc 19 200902020 條件為R不為44- —蠢王夢？ i m « '環己基-甲 ~ 3 —氟％己基_甲基或卜羥基 基0 在本發明之第十八實施例中’提供一種治療實體器官移 植排斥反應的方法’該方法包含向f要該治療之患者投血 治S療有6效量之請求項式；!化合物，其中r1、r2、r3、r4、 R· R 、m、η及p係如本文中以μ 〜 所疋義，限制條件為R1 不為4,4-二氟環己基.甲基仏經基_環己基_甲基。 在本發明之第十九實施例中，提供—種治療實體器官移 植排斥反應的方法’該方法包含向需要該治療之患者共投 與一或多種抗排斥藥物或免疫調節劑與式I化合物，直中 R1、R2、R3、R4、R5 6 ' 、*η、η及p係如本文中以上所定 義，限制條件為W不為4,4_二說環己基_甲基或卜 己基-甲基。 提供一種醫藥組合物，其 及至少一種醫藥學上可接 在本發明之第二十實施例中， 包含針對患者需要的式I化合物 受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 治療HI V-1感染的方法 HI V-1错由利用病毒自腺喃疋& π 、冰^ I匕膜醣蛋白（Εην)與CD_4抗原之高親 和力相互作用來感染置姑^ ^ 、早私、、田胞-巨噬細胞系細胞及輔助丁_細 胞淋巴細胞。發現CD-4枋原致，金λ β 抗原為進入細胞所必需、但並非充 分必要條件，且需要i ,丨 罟至少一種其他表面蛋白質來感染細胞 (E. A. Berger 等人，j ηη· Ke^· Immunol. 1999 17；657- 700)。隨 輔受體， 後發現兩種趨化因子受體（CCR5或CXCR4受體）為 其連同CD4是人類免疫缺乏病毒（HIV)感染細胞 129738.doc -20· 200902020 所必需的。CCR5在HIV之發病機制中的主要作用可藉由對 修改天然產生之無效等位基因CCR5A32之效應的強勢疾病 進行流行病學鑑定來推測。Δ32突變使在CCR5基因中有32 個鹼基對缺失，從而形成截短型蛋白質，稱Δ32。相對於 一般群體，Δ3 2/Δ32同型合子在所曝露/未感染之個體中非 常普遍，說明CCR5在HIV進入細胞中的作用（R. Liu等人， Cell 1996 86(3):367-377; Μ· Samson 等人，iVaiwre 1996 3 82(65 93):722-725)。HIV之 gpl20上之 CD-4結合位點似乎 與細胞表面上之CD4分子相互作用，且經歷構形變化，讓 其結合其他細胞表面受體，諸如CCR5及/或CXCR-4。從而 使病毒包膜靠近細胞表面且容許病毒包膜上之gp41與細胞 表面上之融合域之間發生相互作用、與細胞膜融合及病毒 核心進入細胞内。因此，可將具有正常趨化因子受體之人 類中之趨化因子受體阻斷的藥劑能防止感染健康個體且減 緩或中斷病毒在已感染患者中之進展。 發現RANTES及N-末端經化學修飾的類似物（胺基氧戊烷 RANTES)可阻斷HIV進入細胞内。（G_ Simmons等人， 1997 276:276-279)。已證明其他化合物抑制HIV複 製，該等化合物包括可溶性CD4蛋白及合成衍生物（Smith 等人，1987 238:1704-1707)、硫酸葡聚糖、染料 直接黃50、伊文思藍（Evans Blue)及某些偶氮染料（美國專 利第5,468,469號）。業已證明該等抗病毒劑中之一些係藉 由阻斷gpl20 (HIV之外被蛋白）與其標靶（細胞之CD4醣蛋 白）結合來起作用。 129738.doc -21 - 200902020 A-M. Vandamme 等人（dnWWra/ c& 1998 9:187-203)揭示人類HIV-1感染之當前HAART臨床治 療，該等治療包括至少三重藥物組合。高活性抗反轉錄病 毒療法（HAART)傳統上由核苷反轉錄酶抑制劑（NRTI)、非 核苷反轉錄酶抑制劑（NNRTI)及蛋白酶抑制劑（PI)之組合 療法組成。該等化合物抑制病毒複製所需要的生物化學過 程。儘管HAART已顯著改變HIV感染者之預後，但當前療 法仍存在很多缺陷，包括高度複雜的給藥方案及可能極其 嚴重的副作用（A. Carr 及 D. A. Cooper，2000 356(9239): 1423-1430)。此外，該等多藥療法無法清除 HI V-1且長期治療通常會產生多重抗藥性，從而限制其在 長期療法中之應用。研製可與NRTI、NNRTI、PI及病毒融 合抑制劑組合使用以提供更好HIV-1治療的新穎治療劑仍 為優先考慮的事。 典型合適的NRTI包括：齊多夫定（zidovudine ; AZT ; RETROVIR®);去經肌苷（didanosine ; ddl; VIDEX®);紮西 他濱（zalcitabine ; ddC ; HIVID®);司他夫定（stavudine ; d4T； ZERIT®);拉米夫定（lamivudine ; 3TC ; EPIVIR®); 阿巴卡韋（abacavir ; ZIAGEN®);阿德福韋醋[adefovir dipivoxil ; bis(P〇M)-PMEA ; PREVON®];洛布卡韋 (lobucavir ; BMS-180194)，一種核苷反轉錄酶抑制劑，揭 示於 EP-0358154 及 EP-0736533 中；BCH-10652，一種正由 Biochem Pharma研製的反轉錄酶抑制劑（為BCH-10618與 BCH-10619之外消旋混合物形式）；艾米他濱 129738.doc -22- 200902020 (emitricitabine)[(-)-FTC]，由 Triangle Pharmaceuticals 研 製；P-L-FD4(亦稱 P-L-D4C 且名為 二去氧-5-氟·胞 苦），授權給 Vion Pharmaceuticals ; DAPD，σ票吟核苦， (_)_β_ϋ-2,6-二胺基-嘌呤二氧戊環，揭示於ΕΡ-0656778中 且授權給Triangle Pharmaceuticals ； 及洛德腺苦 (lodenosine ; FddA)，9-(2,3-二去氧-2-氟-β-D-蘇夫喃五糖 基）腺嘌呤，一種正由U.S. Bioscience Inc·研製的酸穩定之 基於D票呤之反轉錄酶抑制劑。 典型合適之NNRTI包括：奈韋拉平（nevirapine ; BI-RG-587 ; VIRAMUNE®);地拉韋啶（delaviradine ; BHAP, U-90152 ; RESCRIPTOR®);依 266 ; SUSTIVA®) ; PNU-142721，一 種正由 Pfizer研製的呋 喃并吼咬-硫°密σ定；AG-1549(先前為Shionogi # S-1153); 5-(3,5-二氯苯基）-硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基）甲基-1H-咪 唑-2-基曱基碳酸酯，揭示於WO 96/10019中；MKC-442 (1-(乙氧基-曱基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮））；及（+)-四環香豆素A (NSC-675451) 及 （+)-四環香豆素 B(香 豆素衍生物， 揭示於美國專 利第5,489,697號中）。 典型合適的PI包括沙奎那維（saquinavir ; Ro 3 1 -8959 ; INVIRASE® ; FORTOVASE®);利托那韋（ritonavir ; ABT-538 ； NORVIR®)；茚地那韋（indinavir ; MK-639 ； CRIXIVAN®)；奈弗那韋（nelfnavir ; AG-1343 ； VIRACEPT®);安普那韋（amprenavir ； 141W94; 129738.doc -23- 200902020 AGENERASE®)；拉西那韋（lasinavir ; BMS-234475); DMP-450，一 種正由 Triangle Pharmaceuticals 研製的環 腺；BMS-2322623，一 種正由 Bristol-Myers Squibb研製、 作為第二代HIV-1 PI的氮雜肽；ABT-378，正由Abbott研 製；及 AG-1549，一 種正由 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 研製的咪唑胺基曱酸酯。 其他抗病毒劑包括經脲（hydroxyurea)、病毒口坐 (ribavirin)、IL-2、IL-12 及五說西地（pent a fu side)。已證明 經脲（Droxia)(—種核糖核苷三麟酸酯還原酶抑制劑）對去 羥肌苷之活性具有協同效應且已結合司他夫定加以研究。 IL-2(阿地白介素（aldesleukin) ; PROLEUKIN®)揭示於 Ajinomoto之 EP-0142268、Takeda之 EP-0176299及 Chiron之 美國專利第 RE 33,653 號、第 4,530,787 號、第 4,569,790 號、第 4,604,377 號、第 4,748,234 號、第 4,752,585 號及第 4,949,3 14號中。五氟西地（卩1^丑€^@)為一種抑制111¥-1與 靶膜融合的36-胺基酸合成肽。將五氟西地（3-100毫克/曰） 連同依發韋侖及2種PI—起經皮下連續輸注或注射給予三 重組合療法難治的HIV-1陽性患者；較佳每日使用1 00毫 克。病毒唑為Ι-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2,4-三唑-3-甲醯 胺。 CCR5調節劑除具有控制HIV感染的潛能外，CCR5受體 為免疫功能之重要調控劑且可證明本發明之化合物在免疫 系統病症之治療中具有重要價值。亦可藉由向需要治療之 人類投與有效量之本發明之CCR5拮抗劑化合物來治療實 129738.doc -24- 200902020 體器官移植排斥反應、移植體抗宿主疾病、關節炎、類風 濕性關節炎、炎性腸病、特應性皮炎、牛皮癬、氣喘病、 過敏症或多發性硬化症。 治療類風濕性關節炎的方法 CCR5受體之調節劑可用於治療各種炎性病狀。類風濕 性關節炎之特徵為記憶T淋巴細胞及單核細胞滲入發炎關 節内。如白細胞趨化因子，趨化因子在將巨噬細胞引誘至 身體之各種組織（一種對於炎症與身體對感染之反應必不 可少的過程）中起不可缺少之作用。由於趨化因子及其受 體調控導致炎症及傳染病之病理生理學之白細胞的傳送及 活化，因此調節CCR5活性、較佳拮抗趨化因子與其受體 之相互作用的藥劑可用於治療性治療該等炎性疾病。 在類風濕性關節炎患者之關節中已發現高含量之CC趨 化因子（尤其CCL2、CCL3及CCL5)，且此與募集單核細胞 及T細胞進入滑膜組織内有關聯（I. F. Charo及R· M. Ransohoff，TVew J. Met/· 2006 354:610-621)。業已證 明自類風濕性關節炎之滑液中回收的T-細胞可表現CCR5 及 CXCR3。（P. Gao等人，·/· 价〇/· 2003 73:273- 280)。Met-RANTES為胺基末端被修飾的RANTES衍生物， 其以奈莫耳濃度效能阻斷RANTES結合CCR1及CCR5受體。 (A. E. Proudfoot等人，·/_ 价〇/. C/zem. 1996 271:2599-2603)。 在大鼠佐劑誘發性關節炎中，藉由投與Met-RANTES可減 輕關節炎之嚴重程度。此外，可減少促炎性細胞因子TNF-α及 IL-Ιβ之含量。（S. Shahrara等人，dri/zr. ά 2005 129738.doc -25- 200902020 52:1907-1919)。已證明Met-RANTES可改善此項技術所認 可之鼠類炎症模型（膠原蛋白誘發性關節炎）中之炎症之發 展。（C. Plater-Zyberk等人，則《〇/.尤印 1997 57.117 120)。 亦已證明TAK-779降低膠原蛋白誘發性關節炎模型中之 關節炎之發病率與嚴重程度。該拮抗劑抑制炎性CCR5+ 丁_ 細胞滲入關節内。（Y,-F. Yang等人，心r 乂 /所漏㈣/ 2〇〇2

32:2124-2132)。證明另一種咖5拮抗劑sch_x降低值河 猴（rhesus monkey)之膠原蛋白誘發性關節炎之發病率及嚴 重程度。（Μ· P. M. Vierbo〇m等人n沒驗請2〇〇5 52(20):627-636) 〇 在某些消炎狀況下，本私明夕#人& π & # 个\明之化合物可與其他可具有替 代作用方式的消炎藥物纟且人於驢 -Γ rt：» m 八市切、，且σ杈樂。可與CCR5拮抗劑組合 的化合物包括但不限於： 治療類風濕性關節炎的方法 於治療各種炎性病狀。類風濕 巴細胞及單核細胞滲入發炎關 趨化因子在將巨噬細胞引誘至 炎症與身體對感染之反應必不 CCR5受體之調節劑可用 性關節炎之特徵為記憶丁淋 節内。如白細胞趨化因子， 身體之各種組織（一種對於 可少的過程）中起不可缺少之你田 、夕之作用。由於趨化因子及其受 體§周控導致炎症及傳染病夕产抑 、届之病理生理學之白細胞的傳送及 活化，因此調節CCR5活性、籽从 車父佳拮抗趨化因子與其受體 之相互作用的藥劑可用於 用於治療性治療該等炎性疾病。 在類風濕性關節炎患者 ’又關即中已發現高含量之CC趨 129738.doc -26· 200902020 化因子（尤其CCL2、CCL3及CCL5)，且此與募集單核細胞 及T細胞進入滑膜組織内有關聯（I. F. Charo及R. M. Ransohoff，TVevv 心zg. J. Med. 2006 354:610-621)。業已證 明自類風濕性關節炎之滑液中回收的T-細胞可表現CCR5 及 CXCR3。（Ρ. Gao等人，·/· 价〇/. 2003 73:273- 280)。Met-RANTES為胺基末端被修飾的RANTES衍生物， 其以奈莫耳濃度效能阻斷RANTES結合CCR1及CCR5受體。 (A. E. Proudfootf A > J. Biol. Chem. 1996 271:2599-2603)。 在大鼠佐劑誘發性關節炎中，藉由投與Met-RANTES可減 輕關節炎之嚴重程度。此外，可減少促炎性細胞因子TNF-α及 IL-Ιβ 之含量。（S. Shahrara等人，Jri/zr. ώ /i/zewm. 2005 52:1907-1919)。已證明Met-RANTES可改善此項技術所認 可之鼠類炎症模型（膠原蛋白誘發性關節炎）中之炎症之發 展。（C. Plater-Zyberk等人，Le". 1997 57:117-120)。 亦已證明TAK-779降低膠原蛋白誘發性關節炎模型中之 關節炎之發病率與嚴重程度。該拮抗劑抑制炎性CCR5+ T-細胞滲入關節内。（Y.-F. Yang等人，J. Tmmw/io/. 2002 32:2124-2132)。證明另一種CCR5拮抗劑SCH-X降低恆河 猴（rhesus monkey)之膠原蛋白誘發性關節炎之發病率及嚴 重程度。（Μ· Ρ· M. Vierboom 等人，& Rheum. 2005 52(20):627-636)。 在某些消炎狀況下，本發明之化合物可與其他可具有替 代作用方式的消炎藥物組合投藥。可與CCR5拮抗劑組合 129738.doc -27- 200902020 的化合物包括但不限於： (a) 脂肪加氧酶拮抗劑或生物合成抑制劑，諸如5-脂肪 加氧酶抑制劑、白細胞三烯拮抗劑（紮魯司特 (zafirlukast)、孟魯司特（m〇nteiukast)、普俞司特 (pranlukast)、伊拉司特（iralukast)、泊比司特 (pobilukast)、SKB-l〇6,203)、白細胞三烯生物合成抑制劑 (例如’齊留通（zileut〇n)、Bay-1005); (b) 非類固醇消炎劑或環加氧酶（c〇x丨及/或c〇X2)抑制 片·! 诸如丙自义竹生物（例如，阿明洛芬（alminoprofen)、苯 惡洛务（benoxaprofen)、布氯酸（bucloxic acid)、卡洛芬 (carprofen)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、°引 D朵洛芬（indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、 咪洛芬（miroprofen)、萘普生（naproxen)、噁丙嗪（oxaprozin)、 吡丙芬（pirprofen)、普拉洛芬（pranoprofen)、舒洛芬 (suprofen)、°塞洛芬酸（tiaprofenic acid)及硫惡洛芬（tioxaprofen))、 乙酸衍生物（例如，°引°朵美辛（indomethacin)、阿西美辛 (acemetacin)、阿氯芬酸（alclofenac)、環氯茚酸（clidanac)、 雙氯芬酸（diclofenac)、芬氯酸（fenclofenac)、芬克洛酸 (fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、D夫羅芬酸（furofenac)、 異丁芬酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、奥克皮納 (oxpinac)、舒林酸（sulindac)、硫平酸（tiopinac)、托美；丁 (tolmetin)、齊多美辛（zidometacin)及佐美酸（zomepirac))、 芬那尼酸衍生物（fenarnic acid derivative)(°夫芬那尼酸 129738.doc •28- 200902020 (flufenarnic acid)、甲氯芬那酸（meclofenamic acid)、甲芬 那酸（mefenamic acid)、尼氟滅酸（niflumic acid)及托芬那 酸（tolfenamic acid))、聯苯曱酸衍生物（二氟尼柳（diflunisal)及 II 苯沙酸（flufenisal))、昔康（oxicarn)(異昔康（isoxicarn)、 °比羅昔康（piroxicam)、舒多昔康（sudoxicam)及替諾昔康 (tenoxican))、水楊酸鹽（乙醯水楊酸、柳氮確胺°比咬 (sulfasalazine))、 0比 0坐酮（pyrazolone)(阿紮丙月宗（apazone)、 苯0底龍（bezpiperylon)、非潑拉酮（feprazone)、布他 _ (mofebutazone)、經保泰松（oxyphenbutazone)、苯丁 °坐酮 (phenylbutazone))及塞來考昔（celecoxib); (c) TNF抑制劑，諸如英利昔單抗（infliximab ; REMICADE®)、依那西普（etanercept ; ENBREL®)或阿達木 單抗（adalimumab ; HUMIRA®); (d) 消炎性類固醇，諸如倍氯米松（beclomethasone)、甲 基潑尼松龍（methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、 潑尼松（prednisone)、地塞米松（dexamethasone)及氫化可的 松（hydrocortisone); (e) 免疫調節劑，諸如環孢素（cyclosporine)、來氟米特 (leflunomide ; Arava®)、硫。坐嗓吟（azathioprine ; Azasan®)、青 黴胺（penicillamine)及左旋 σ米嗤（levamisole); (f) 葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤（methotrexate); (g) 金化合物，諸如金硫代葡萄糖（aurothioglucose)、硫 代蘋果酸金納（gold sodium thiomalate)或金諾芬（aurano fin)。 治療移植體排斥反應的方法 129738.doc -29- 200902020 實體器官移植後的排斥反應亦具有表現CCR5受體之Τ-細胞及巨嗤細胞滲入間質區内的特徵。（J. Pattison等人， Lancei 1994 343:209-211)。與 CCR5A32 雜合性缺失的患者 或純合性野生型患者相比，CCR5A32純合性缺失的腎移植 患者具有明顯的存活優勢。（M. Fischerder等人，Lflncei 2001 3 57:1758-1761)。CCR5"-剔除小鼠展示在心臟及胰島 組織移植之後移植體在體内的存活期明顯延長。（W. Gao 等人，2001 72:1 199-1205; R. Abdi等人， D/afteiei 2002 51:2489-2495)。已發現阻斷CCR5受體活化 明顯延長心臟同種異體移植存活期。（W. W. Hancock等 人，Curr. Opin. Immunol. 2003 15 ..479-486)。 在移植體排斥反應或移植體抗宿主疾病之治療中，本發 明之CCR5拮抗劑可與其他免疫抑制性藥劑組合投藥，該 等免疫抑制性藥劑包括但不限於：環孢素（cyclosporine ; SANDIMMUNE®)、他克莫司（tacrolimus ; PROGRAF®， FK-506)、西羅莫司（sirolimus ; RAPAMUNE®，雷帕黴素 (rapamycin))、黴酌·酸嗎琳乙醋（mycophenolate mofetil ; CELLCEPT®)、甲胺喋呤、抗-IL-2受體（抗-CD25)抗體（諸 如達利珠單抗（daclizumab ; ZENAPAX®)或巴利昔單抗 (basiliximab ; SIMULECT®))、抗-CD3 抗體（維西珠單抗 (visilizumab •’ NUVION®)或莫羅單抗（muromonab ; OKT3，ORTHOCLONE®)。 治療氣喘病及COPD的方法 已提出CCR5受體之拮抗作用作為目標以藉由Thl活化之 129738.doc -30- 200902020 枯抗作用來抑制氣喘病及C〇pD之進展：b . Ma等人，j /所卿叩/. 2006 176(8):4968-4978, Β· Ma等人，乂 /卿⑽发· 2005 115(12):3460-3472及 J. K. L· Walker等人，

Am. J. Respir. Cell Mo. Biol. 2QQ6 34..71\m 如本文中所使用之術語"可選"或"視需要”意謂後述之事 件或情境可能發生但不一定發生，且此描述包括該事件或 隋i兄發生之事例及其不發生之事例。舉例而言，"可選鍵” 意謂該鍵可能存在或可能不存在，且該描述包括單鍵、雙 鍵或三鍵。 術語”獨立地，，在本文中用於指示變數可應用於任一種場 合而無需考量在同一化合物内具有彼相同或不同定義之變 數之存在與否。因此，在R”出現兩次且以，，獨立地為碳或 氮疋義的化合物中，兩R”皆可為碳，兩R„皆可為氮，或 一 R”可為碳且另一者為氮。 如本文中所使用之術語”烷基"表示含有1至10個碳原子 的非支鏈或支鏈飽和單價烴殘基。術語"低碳烷基"表示含 有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。如本文中所使用之 "Cmo烷基"係指由1至1〇個碳組成的烷基。烷基之實例包 括但不限於低碳烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己 基、庚基及辛基。 除非另有說明，否則如本文中所使用之術語"伸烷基"表 示具有1至8個碳原子的飽和二價直鏈烴基或具有3至8個碳 原子的支鏈飽和二價烴基。伸烷基之實例包括但不限於亞 129738.doc -31 ^ 200902020 甲基、伸乙基、伸丙基、2 -曱基-伸丙基、伸丁基及2 -乙基 伸丁基。 如本文中所使用之術語"烷氧基”意謂烷基（其中烷基 係如以上所定義），諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己 氧基’包括其異構體。如本文中所使用之”低碳烷氧基，，表 示具有如前述定義之，，低碳烷基，，的烷氧基。如本文中所使 用之”Ci-10烷氧基”係指_〇_烷基，其中烷基為c】。如本文 中所使用之術語"烷氧基烷氧基"係指一至三個氫經烷氧基 置換的烷氧基取代基。如本文中所使用之術語"烷氧基-亞 胺基"係指=NOR ’其中R為如本文中定義之烷基部分且氮 與所連接之經取代之碳形成雙鍵。 如在本文中所使用之術語”側氧基”係指羰基（=〇)。因 此’具有側氧基取代基之環己烷為環己酮。 如本文中所使用之術語”環烷基”表示含有3至8個碳原子 的飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基或環辛基。如本文中所使用之”CP環烷基”係指碳環 中由3至7個碳組成的環烷基。 如本文中所使用之術語"環烷基烷基，，係指基團RIR，,·，A 中為如本文中疋義之環烧基，且R"為如本文中定義之伸 烷基其中應瞭解環烷基烷基部分之連接點應位於伸烷基 上。環烷基烷基之實例包括但不限於環丙基甲基、環己基 甲基、環戊基乙基。C3 7環烷基_Ci 3烷基係指基團r，r,,, 其中R'為C3·7環烷基且R”為如本文中定義之c〗-3伸烷基。 129738.doc •32· 200902020 如本文中所使用之術語"醯基”表示式-C(=0)R之基團， 其中R為氫或如本文中定義之低礙炫基。如本文中所使用 之術語或"烷基羰基”表示式C(=0)R之基團，其中R為如本 文中定義之烷基。如本文中所使用之術語"芳基羰基”意謂 ••式C(=0)R之基團’其中R為芳基；如本文中所使用之術語 ”苯曱醯基”意謂R為苯基的"芳基羰基"。 如本文中所使用之術語"烷氧基羰基"及”芳氧基羰基"表 示式-C(=0)0R之基團’其中R分別為烷基或芳基且烷基及 " 芳基係如本文中所定義。 如本文中所使用之術語"函烷基"表示如以上所定義之非 支鏈或支鏈烷基’其中1個、2個、3個或3個以上氫原子已 經鹵素取代。如本文中所使用之"Gw鹵烷基’，係指由1至3 個碳及1-8個鹵素取代基組成的齒烷基。實例為丨·氟曱基、 1-氣甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟曱基、三氯甲基、 二溴曱基、三峡曱基、1-氟乙基、丨_氯乙基、丨_漠乙基、 <： 1_碘乙基、2_氟乙基、2-氣乙基' 2-溴乙基、2-碘乙基、 2,2-二氯乙基、3-溴丙基、2,2,2-三氟乙基或二氟甲基。 如本文中所使用之術語"Cw氟烷基”表示如以上所定義 . 之非支鏈或支鏈烷基，其中1個、2個、3個或3個以上氫原 ' 子已經氟取代。 術語”氧雜環丁烷基"、"四氫呋喃基，，及”四氫哌喃基，，分 別係指各含有一個氧原子的四員、五員及六員非稠合雜 環。術語”吼啶"係指具有一個氮原子的六員雜芳族環。術 語"嘴啶"、”吼嗪’，及"建嗪，，分別係指具有兩個以u、丨，4及 129738.doc •33- 200902020 1，2關係安置之氮原子的六員非稠合雜芳族環。 常用縮寫包括：乙醯基（Ac);偶氮雙異丁腈（AIBN);大 氣壓（Atm) ; 9'硼雙環[3·3·1]壬烷（9-BBN或BBN);第三丁 氧基&基（B〇c);焦碳酸二-第三丁基酯或boc酸酐 (B〇C2〇);节基（Bn) ; 丁基（Bu);化學文摘登記號 (CASRN);节氧羰基（CBZ或Z);幾基二味唑（CDI); 1,4-二 氮二環[2.2.2]辛烷（DabCO);二乙基胺基三氟化硫 (DAST)’ 二亞苄基丙酮（dba); 1,5-二氮二環[4.3.0]壬-5-烯 (DBN) ’ 1，8-二氮二環[5 4 〇]十一 -7-烯（dbu) ; N，N’-二環 己基碳化二亞胺（DCC) ; 1,2-二氣乙烷（DCE);二氯甲烷 (DCM);偶氮二甲酸二乙酯（dead);偶氮二甲酸二-異丙 酿（DIAD);二-異丁基氫化鋁（DIBAL 或DIBAL-H);二-異 丙基乙基胺（DIPEA) ; N，N-二甲基乙醯胺（DMA) ; 4-N，N-二甲基胺基％啶（DMAp) ; n，N-二甲基曱醯胺（DMF);二甲 亞颯（DMSO);丨，1'-雙-(二苯基膦基）乙烷（dppe); 1，1'-雙-(二笨基膦基）二茂鐵（dppf) ; 1_(3_二甲基胺基丙基）_3_乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI);乙基（Et);乙酸乙酯（Et〇Ac); 乙醇（EtOH) ; 2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯（EEDQ);乙 醚（EhO);六氟磷酸乙酸〇_(7_氮雜苯并三唑_丨_基 Ν，Ν，Ν·Ν'-四甲基脲鹽（HATU);乙酸（HOAc); 1-N-羥基苯 并三唑（HOBt);高壓液相層析（HPLC);異丙醇（IPA);六 甲基二矽氮烷鋰（LiHMDS);甲醇（MeOH);熔點（mp); MeS02-(甲績醯基或Ms);甲基（Me);乙腈（MeCN);氣過 苯甲酸辞（MCPBA);質譜（ms);甲基第三丁基醚 129738.doc -34- 200902020 (ΜΤΒΕ) ; N-溴丁二醯亞胺（NBS) ; N-羧酸酐（NCA) ; N-氯 丁二醯亞胺（NCS) ; N-曱基嗎啉（NMM) ; N-甲基0比洛啶酮 (NMP);氣鉻酸吡錠（PCC);重鉻酸吡錠（PDC);笨基 (Ph);丙基（Pr);異丙基（i-Pr);磅/平方英吋（psi) ; °比啶 (pyr);室溫（rt或RT);第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS);三乙胺（TEA 或 Et3N) ; 2,2,6,6-四曱基 哌啶1-氧基（TEMPO);三氟甲磺酸酯（鹽）或CF3S02-(Tf); 三氟乙酸（TFA) ; 1，Γ-雙-2,2,6,6-四曱基庚烷-2,6-二酮

(TMHD);四氟硼酸〇-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基脲 鹽（TBTU);薄層層析（TLC);四氫呋喃（THF);三甲基石夕 烷基或MqSKTMS);對甲苯磺酸單水合物（Ts〇h或 pTsOH)，4-Me-C6H4S〇2-或曱苯續醯基（Ts) ; N-胺基曱酸 酯-N-曱酸酐（UNCA)。習知命名包括字首正、異（丨_)、 第二（sec-)、第三（tert_)及新（ne〇)，該等字首當結合烷基部 分使用時具有其慣有的含義。（J·p Kiesnq，

Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。 本發明涵蓋且處於本發明之料内的代表性化合物之實 例提供於下表中。提供以下此等實例及製備以使熟習此項 技術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明。不應將其視為限 制本發明之料，而僅對本發明進行說明及描述。 處於一鍵之未端之符號或穿越一鍵所繪製之" 能基或其他化學部分與該宫能基或其他化學部 刀為其…之分子的其餘部分的連接點。因此，例如. 129738.doc -35· 200902020

般而5 ’本申請案中所使用之命名係基於AUT〇n〇mtm 4·0版（用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化 系統）。若所描述結構與給予彼結構之名稱之間存在差 異，則以所描述結構為準。此外，若結構或結構之一部分 之立體化學組態並未以例如粗體或虛線指示，則應瞭解該 結構或該結構之部分涵蓋其所有立體異構體。 裊I 化合物 編號 〇 mw ms mp R1 R4 C51 1-1 IMeO Me 七〉 /-N Me RS 583.81 584 1-2 MeO-^/ Me )=N Me S 583.81 584 1-3 MeO Me Me s 583.81 584 150.8-152.9 1-4 _ _ * ΗΟ Me >=N /) >-N Me s 569.79 570 129738.doc -36- 200902020

1-5 HO—^ Me )=N Me s 569.79 570 1-6 - - * Eto—^ Me Me s 597.84 598 1-7 _ _ * Et〇 y*^ Me Me s 597.84 598 188.3-189.7 1-8 OMe Me Me s 613.84 614 1-9 OMe 〈c\J o "丨丨又 Me Me s 613.84 614 1-10 * H〇 Me Me s 593.81 594 表II 化合物 編號 o’ mw ms mp R1 R4 C51 II-1 H H Me )=N Me s 553.74 554 Π-2 H C^"，' H Me Me s 577.77 578 129738.doc 37- 200902020

II-3 Η Η Me **y^CF3 Me s 621.44 622 ΙΙ-4 Η Η Me Me s 602.76 603 ΙΙ-5 0^* Me Me s 583.77 584 ΙΙ-6 叫‘ Me Me s 583.77 584 ΙΙ-7 Me >=N Me s 607.79 608 ΙΙ-8 ο^〇ν Me Me RS 582.78 583 ΙΙ-9 ο* Me 七〉 Me s 557.73 558 II-10 Ο* Me Me s 581.75 582 II-11 〇，，、、' Me 七〉 Me s 557.73 558 II-12 〇，、' Me Me s 581.75 582 II-13 OC Me 七〉 Me 571.73 572 129738.doc -38- 200902020 表III 化合物 編號 〇’ mw ms mp R1 R4 C51 III-1 Me 七〉 Me RS 596.81 597 & 619 III-2 Me Me RS 624.87 625 III-3 >〇* Me )=sN Me RS 610.84 611 III-4 Me )=N *>/ Me RS 632.87 633 III-5 MeS〇zN^— Me Me S 612.81 613 125.0-128.0 III-6 lMeQ2CN^ Me Me RS 612.81 613 III-7 Mt〇2CN-^ / Me )=N Me S 626.84 627 & 649 102.7-105 III-8 EtQ2CN^~~~Sy~~j Me Me s 610.84 611 III-9 〇〇>->Ch Me Ά Me s 594.84 595 129738.doc •39- 200902020 III-10 Me Me s 618.81 619& 641 III-11 Me )=N /-N Me s 642.83 643 III-12 Me *-0KCN Me RS 616.84 617 III-13 /^f\ Et〇zCN 1 Me 七〉 Me s 612.81 613 III-14 叫cr' Me Ά Me s 598.78 599 III-15 F2HCCH2N^J * Me 七〉 Me s 604.78 605 III-16 Me〇2CN Me Me s 624.82 625 III-17 EtOjCN^^^ Me 七〉 Me s 624.82 625 III-18 i-Pr〇2CN Me 七〉 Me s 638.85 639 III-19 F2HCH2CN>1>>—\ Me 七〉 Me s 616.79 617 III-20 MW s 653.74 654 129738.doc -40- 200902020 ΙΠ-21 Mw N^cf3 S 637.74 638 III-22 Me〇2CNQV-v Me Me s 622.85 623 ΙΙΙ-23 MeS〇z/~^—f Υί N、〇入 CF3 s 675.85 676 ΙΙΙ-24 MeOzCN^ Sy~, nV^cf3 s 655.75 656 ΙΙΙ-25 AcpO~^* y{ N、〇入 CF3 s 639.76 640 ΙΙΙ-26 AcN-V * cv y{ N、〇乂 CF3 RS 596.81 597 & 619 C" 表IV 化合物 編號 O’ mw ms mp R1 R4 C51 IV-1 :Χ>Λ Me )=N *>/ Me RS 561.71 562 IV-2 o=0~\ Me \=zN Me S 567.77 568 IV-3 nchO^* Me )=N *~0〉 /-N Me RS 572.75 573 IV-4 :〇Λ Me Me S 583.81 584 129738.doc -41 - 200902020

IV-5 * Me Me s 548.73 549 IV-6 Me N=( * Me Me Me s 601.79 602 IV-7 x> Me 七〉 Me s 575.74 576 IV-8 Me \=zN /) Me s 534.70 535 IV-9 Me Me s 558.72 559 IV-10 〇〇~(chw Me )s=N 七 Me s 569.79 570 92.0-94.7 IV-11 MeON=^ ^\ Me Me s 596.81 597 IV-12 EtON=^ ^^ Me 七〉 Me s 610.84 610 IV-13 〇-* Me 七〉 Me s 541.73 542 IV-14 f2chch2- Me Me s 545.67 546 1. C5-RS之組態=外消旋 本發明之化合物可藉由以下所展示且描述之說明性合成 反應流程中所敍述的各種方法製備。用於製備此等化合物 129738.doc -42- 200902020 之起始材料及試劑通常可購自商業供應商’諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法按照諸 如以下參考文獻中闡明之程序來製備： 及⑽办价心们、；Wiley & Sons: New York，第 1-21 卷.，R. C. LaRock，Comprehemive Organic Transfonriations， 第 2 版 ’ Wiley-VCH，New York 1999; Comprehensive Orgaw/c B. Tr〇st 及 I. Fleming(編）第 1-9 卷，

Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic C/iemz’Wry，A. R. Katritzky 及 C. W. Rees(編）Pergamon， Oxford 1984，第 1-9 卷；Cowipre/2e«hve C/zewhr；； //，A. R. Katritzky及 C. W. Rees(編）Pergamon, Oxford 1996，第 1-11卷；及 Orgamc 則，Wiley &

Sons: New York, 1991，第l_4〇卷。以下合成反應流程僅僅 說明可據以合成本發明之化合物的某些方法，且可對該等 合成反應流程作出各種修改’且熟習該項技術者參閱本申 請案中所含之揭示内容應瞭解該等修改。 若需要’合成反應流程之起始物質及中間物可使用包括 (但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術之習知 技術來分離及純化。該等物質可使用包括物理常數及光譜 數據之習知方式來表徵。 除非列出相反規定，否則本文中所述之反應較佳在惰性 氣氛下、在大氣壓力下、在約_ 7 8 °C至約1 5 〇。(3、更佳約〇。〇 至約12 5 C範圍之反應溫度下且最佳且便利地在約室溫（或 環境溫度）例如約2〇°c下執行。 129738.doc -43- 200902020 以下流程中之某些化合物用一般化取代基描述；然而， 熟習此項技術者應頓悟R基團之性質可經改變以得到本發 明所涵蓋之不同化合物。此外，反應條件具有例示性且替 代條件已熱知。在以下實例中之反應順序並非意欲限制如 申6青專利範圍φ Μ^ 已固中闡明之本發明之範嚀。

流程A

Boc*1

步驟2 和， 步驟3

Boc’ Boc Γ^· A-la；2 = 〇 A-2: R = OH ,CK， 步驟丨 A'lb: Z = CH-n-Bu Q A-4a:R = CN 一 -少哪1 A-4b: R = CH2NH2 步驟5

步驟 7 Γ~·· A-5a: R’·13 B〇c •-H^A-Sb: R" = H

L

步驟tl

步驟 12 匚

129738.doc -44· 200902020

A-6b之對掌性合成（流程A)利用類似於S· D GabrieaD M. Rotstein在美國專利公開案20050176703中所述之程序 達成。經二取代之烯fe如驅體A-lb係藉由使A-ia與亞戍 基-三苯基-λ5_膦之維蒂希烯烴化反應（WiUig 〇lefinati〇幻來 製備。A-lb之不對稱二羥基化係用AD-mix-β來執行，AD_ mix-β 由含有 K3Fe(CN)6、K2C03、K2〇s〇2(〇h)4及氫奎寧啶 (hydroquinidine)l，4-二酞嗪二基二醚之預混合物組成。不 對稱羥基化在此項技術中已熟知，例如H. c. Kolb等人， Αν. 1994 94:2483-2547, Κ· B. Sharpless等人，乂 CTzem. 1992 57:2768-2771。將所得不對稱二醇 a-之在 二級醇上進行選擇性甲磺酸化且轉化為環氧化物A_3。環 氧化物經EhAlCN介導而開環，得到羥基腈A_4a，將其還 原成胺基醉A-4b’並以光氣環化，以產生含有組態之 5 的 A-5。 4-甲基-N-Boc-哌啶部分係藉由以TFA/DCM移除保護基 來引入，得到A-5b。Boc保護基之移除係利用酸性條件完 成，通常藉由以TFA及DCM或HC1及二噁烷處理。使二級 胺與N-Boc-4-側氧哌啶在Ti(0-i-Pr)4介導下進行縮合反應 且以EkAlCN捕集中間物亞胺，得到A-6a，隨後將其藉由 以溴化曱基鎂置換腈來轉化為A-6b，得到A-6b (A. Palani 等人 ’ J. Met/. C/zew. 2001 44(21):3339-42)。 本發明之化合物通常包括藉由胺基甲酸酯之义烷基化引 入之在胺曱醯基氮上的部分。烷基化劑係以市售化合物或 文獻中所述之化合物為起始物藉由此項技術中熟知之方法 129738.doc -45- 200902020 製備。通㊉’醇為市售化合物或可藉由將羧酸衍生物還原 來製備。該等還原反應為標準的官能基轉變反應。接著將 醇以南化物置換或以甲苯續酿氯或甲4醯氣進行續酸化。’ 代表性烧基化劑及貌基化條件可見於具有例示性且無限制 性的以下實例中。胺基甲酸s旨之烧基化通常在介於〇t:與 loo C之間的溫度下，在如DMF、NMP、MeCN、丙酮、 DCM及DCE的溶劑中進行。通常所使用的鹼包括但不限於 ΚΑ〇3、NaH、雙（三甲基矽烷）胺基鋰、雙（三甲基矽烷）胺 基鈉及雙（二曱基矽烷）胺基鉀。在N_烷基取代基包括不對 稱石厌的情況下’本發明包括立體異構體與其混合物二者。 製備胺曱醯基氮取代基之程序可見於文獻中或以下實例 中。 將醯胺引入派啶氮上係藉由使二級胺與活化羧酸縮合來 完成。羧酸活化劑包括但不限於EDCI4DCC，具有或不具 有HOBt或包括但不限於TEA或DIPEA之鹼，在諸如DMF、 THF或DCM之惰性溶劑中，在介於〇。〇與6〇°c之間的溫度 下。或者，該反應可在六氟磷酸〇-(7·氮雜苯并三唑-i_基）_ N，N，N’，N'-四甲基脲鹽（HATU)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑 (HOAt)之存在下進行。(J. March, Advanced Organic John Wiley & Sons: New York，NY，1992，第 417-425 頁；H. G. Benz, ο/'

Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt編，第 6卷，Pergamon Press，Oxford 1991，第 381-411頁）。 129738.doc -46- 200902020 熟習此項技術者將知曉，可在不背離本文中所述之方法 之情況下將N-烷基化/去保護/醯化順序容易地修改為去保 濩/醢化/N-烷基化。後一順序在流程A之步驟12_14中說明 且由操作者視方便作出選擇。 生物檢定 本發明之新穎化合物結合CCR5受體且從而拮抗CCR5# 能的能力可經由此項技術中已知之檢定系統評價。本發明 之化合物抑制CD4+/CCR5 +表現細胞之感染的能力可使用 如實例8中所述之細胞-細胞融合檢定或如實例9中所述之 抗病毒檢定測定。 功能性檢定直接量測化合物產生生物學相關反應或抑制 天然配位體所產生之反應的能力（亦即，表徵測試化合物 之促效劑與拮抗劑性質）。在鈣通量檢定中，將表現CCR5 的細胞在添加化合物或天然CCR5配位體之前農載鈣敏染 料。具有促效劑性質的化合物將在細胞中誘發約通量信 號，而本發明之化合物被鑑別為不單獨誘發信號轉導但能 夠藉由天然配位體RANTES阻斷信號轉導的化合物。 趨化性檢定為功能性檢定’其量測表現人類CCR5受體 的非黏附細胞株響應於測試化合物或天然引誘劑配位體 (亦即RANTES、MIP-Ιβ)而遷移穿越臈的能力。一般而 言，趨化性檢定對合適細胞（諸如白細胞（例如淋巴細胞、 嗜伊紅細胞 '嗜鹼細胞））進入或穿越障壁（例如内皮、可滲 透性過濾膜）向障壁之第一表面、自障壁之第一表面向含 有引誘劑配位體之反向第二表面定向移動或遷移進行監 129738.doc -47 - 200902020 測。膜或過遽器提供便利陸辟、 仍凉巧,_ 土，以對合適細胞進入或穿越 Γί: 含量之引誘劑定向移動或遷移進行監測。在 蛋白）U巾將臈用物質（諸如ICAM_1、纖連蛋白或膠原 、M促進黏附。該等檢定提供白細胞”復位”之活體 親近法。作為拮抗#j的化合物*僅能不誘發趨化性，而 且能抑制細胞響應已知CCR5配位體而遷移。 選擇具有合適孔徑的合適膜(包括例如確化纖維、聚碳 酸醋）’以便監測響應化合物之特定遷移。舉例而言，可 錢約3领米且較佳約5领米的隸。隸可均布於過 濾斋上或在合適孔徑範圍内。 …為評價遷移及對遷移之抑制，彳㈣標準技術（例如顯 微術）敎遷移人㈣器之距離；橫越㈣器保持黏附於 過濾II之第二表面的細胞數；及/或積聚於第二腔室十的 細胞數。在-實施例中，將細胞用可㈣標記（例如放射 性同位素、螢光標記、抗原或抗原決定基標記)標記，且 可在存在及不存在抗體之情況下藉由利用適當方法（例如 偵測放射活性、螢光、免疫檢定）測定黏附於膜及/或存在 於第二腔室中之標記之存在來評價遷移。 在趨化性檢定之與生理學相關性更大的變化形式中，尤 其對於T細胞、單核細胞或表現哺乳動物CCR5的細胞，監 測跨内皮遷移。該等檢定模擬白細胞藉由橫越内襯血管壁 之内皮細胞層而自血管向存在於發炎部位之組織中之趨化 引誘劑遷移。 可培養内皮細胞並在微孔過濾器或膜上形成長滿層，該 129738.doc -48- 200902020 微孔過濾、器或膜視需要用諸如膠原蛋白、纖連蛋白或其他 細胞外基質蛋白之物質塗佈以促進内皮細胞附著。多種哺 乳動物内皮細胞可供單層形成（包括例如靜脈、動脈或微 血管内皮）使用。一般而言，藉由對細胞定向遷移入或穿 越膜或過濾器進行偵測來執行檢定。

可將包含能夠遷移並表現哺乳動物c c R 5受體之細胞的 組：物置放於第一腔室中1包含一或多種能夠誘發第— 腔至内之細胞之趨化性的天然引誘劑配位體的組合物置放 於弟一腔至中。較佳在將細胞置放於第一腔室中之前不 久’或與細胞同時地包含待測試化合物的組合物較佳 置放於第腔至中。可結合受體並抑制由天然引誘劑配位 體誘發之表現哺乳動物CCR5之細胞的趨化性的化合物為 受體功能抑制劑。在抗體存在下、配位體歧動子所誘發 之遷移度減小表示具有抑制活性。 本毛明之化合物可調配於多種經σ投藥劑型及載劑令。 經口投藥劑型可為錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠膠囊 :軟明膝勝囊'溶液、乳液'糖聚劑或懸浮液。當藉由尤 其包括連續（靜脈滴注）局部非經腸、肌㈣、靜脈内、皮 下、經皮（其可包括滲透增強劑）、經頰、經鼻、吸入及栓 他投藥途徑投與時，本發明之化合物為有效 投藥方式通常為制可根據‘1患程度y者對活 性成份之反應而調整之便利每日給藥方案來經Π投與。 可將本發明之化合物以及其醫藥學上可用之鹽連同一或 129738.doc •49- 200902020 多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑配置為醫i、组合物及單位 齊J里之形式。該等醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例 之習知成份，同時存在或不存在額外活性化合物或要素， 且該等單位劑型可含有成份與欲使用之預定每日劑量範圍 相匹配之任何合適有效量的活性成份。醫藥組合物可以固 體（諸如旋劑或填充式勝囊）、半固體、散劑、持續釋放型 調配物或液體（諸如溶液、懸浮液、乳液、触劑或用於經 使用之填充式膠囊劑)形式來使用；或以用於直腸或陰 道投藥之栓劑形式使用；或以用於非經腸使用之無菌可： 射溶液形式使用。典型製劑含有約5%至約95%活性化合物 (W/W)。術語"製劑，，或”劑型"意欲包括活性化合物之固體調 配物與液體調配物且熟習此項技術者應理解視目標器官或 組織及所需劑量及藥物動力學參數而定，活性成份可以不 同製劑形式而存在。 如本文中所用之術語”賦形劑"係指可用於製備通常安 2、無毒性且在生物學上及在其他方面並無不當之處的醫 樂組合物的化合物，且包括可為獸醫用途以及人類醫藥用 途所接受之賦形劑。本發明之化合物可單獨投與，但通常 以與關於預定投藥途徑及標準醫藥實務而選擇之一或多種 合適醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物形式投與。/夕 活性成份之"醫藥學上可接受之鹽”形式亦可起初將非鹽 形式不存在之合意藥物動力學性質賦予其活性成份， 至可關於活性成份在體内之治療活性而積極地景寧= 學。片語化合物之”醫藥學上可接受之鹽，，意謂醫藥學：； 129738.doc -50- 200902020 接受且具有母化合物之所需藥理學活性的鹽。該等鹽包 括：（1 )與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似 物之無機酸形成之酸加成鹽；或與諸如以下之有機酸形成 之酸加成鹽：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、 丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、 反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯曱酿 基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氣苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-稀-1-甲酸、葡糖庚酸、3 -苯基丙酸、三曱基乙酸、第三丁 基乙酸 '月桂基硫酸、葡糖酸、麵胺酸、經萘甲酸、水揚 酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或（2)當存在於母化合物 中之酸性質子經例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子 之金屬離子置換或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 緩血酸胺、N-曱基葡糖胺及其類似物之有機鹼配位時所形 成之鹽。應瞭解，所提及之全部醫藥學上可接受之鹽包括 相同酸加成鹽之如本文中定義之溶劑加合形式（溶劑合物） 或晶體形式（多晶型物 ”醫藥學上可接受之”意味該部分可用於製備通常安全、 無毒性且在生物學上及在其他方面並無不當之處的醫藥組 合物。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、 栓劑及可分散性顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦可充當 稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防 129738.doc -51 - 200902020 ( 腐劑、鍵劑崩解劑或囊封材料的物質。在散劑中，載劑通 常為細粉狀固體，該固體與細粉狀活性組份混合。在旋劑 中，通常將活性組份以適當比例與具有必要結合力的载劑 α壓實為所需形狀及尺寸。合適載劑包括但不限於碳 酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、殿 粉、明膝、黃蓍膠、甲基纖維素、m甲基纖維素納、低炫 點蟻、可可脂及其類似物。固體形式製劑除活性組份外還 可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味 劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適合於經口投藥，其包括液體調配物，包 括礼液、糖漿劑、醜劑、水溶液、水性懸浮液。此等包括 Γ在使用之前不久轉化成液體形式製劑之固體形式製 礼液可Μ例如丙二醇水溶液之溶液製備，或可含 化劑，例如即磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酿或阿拉伯膠： 组份溶於水中且添加 味劑、穩定劑及增稠劑加以製備。水性懸浮液可 粉狀活性組份與諸如天然或合成樹膠、樹月t ，，田 辛、羧甲其總炝各〜 樹月曰、甲基纖維 素竣甲基纖維素納及其他熟知懸浮劑之黏 放於水中而加以製備。 勿貝一起刀 本發明之化合物可經調配用於非經 射（例如快速注射或連續_ 又’、（例如藉由注 π \連續輸液）），且在添加 下：：以單位劑型存在於安瓶、預填充式注射公之= 輸液谷15或多劑量容器中。組合物可採 D、小谷置 性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，例如t於油狀或水 1乙二醇水溶 129738.doc -52- 200902020 液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括 丙一醇、聚乙二醇、植物油（例如橄欖油）及可注射有機酯 (例如油酸乙酯），且可含有調配劑，諸如防腐劑、濕潤 劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性 成份可呈藉由無菌固體之滅菌分離或藉由自溶液冷凍乾燥 獲得之粉末形式，以便在使用前與適當媒劑（例如無菌無 熱原水）一起組合。 本發明之化合物可經調配為軟膏、乳膏或洗劑形式或經 皮貼片形式而局部投藥至表皮。在添加合適增稠劑及/或 膠凝劑之情況下，可將軟膏及乳膏例如以水性或油性基質 调配。洗劑可以水性或油性基質調配，且通常亦含有一或 多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色 劑。適於在口中局部投藥之調配物包括：口含劑，其包含 於通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之調味基質中之活性 劑；片劑，其包含於諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之 惰性基質中之活性成份；及漱口劑，其包含於合適液體載 劑中之活性成份。 本發明之化合物可經調配以栓劑形式以供投藥。先將低 熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融且例如 藉由攪拌將活性組份均勻分散。接著將熔融之均勻混合物 傾入適當尺寸之模具中，讓其冷卻且固化。 本發明之化合物可經調配以供陰道投藥。陰道拴劑、棉 塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、發泡體或喷霧劑除活性成份外 還含有諸如在此項技術中已知為適當者之载劑。 129738.doc -53- 200902020 本發明之化合物可經調配以供經鼻投藥。該等溶液或懸 浮液藉由習知方法例如經滴管、吸移管或噴霧器直接施用 至鼻腔。該等調配物可以單劑量或多劑量提供。在滴管或 吸移管之多劑量形式情況中，此可藉由向患者投與適當預 定量之溶液或懸浮液而達成。在喷霧器之情況中，此可例 如藉助於計量霧化噴霧泵達成。 本發明之化合物可經調配以供氣霧劑投藥，尤其投藥至 呼吸道包括鼻内投藥。該化合物通常具有例如約五（5) 微米或小於五(5)微米的小粒徑。該粒徑可藉由此項技術中 已知方式例如藉由微粉化獲得。活性成份提供於具有諸如 氟氣化碳（CFC)(例如二氣二氟甲烧、三氣㈠院或二氣四 氟乙烷）或二氧化碳或其他合適氣體之合適推進劑的加壓 包裝中。氣霧劑亦可便利地含有諸如即磷脂之界面活性 劑。藥物劑量可藉由計量閥控制。或者，言亥等活性成份可 以乾粉形式提供，例如該化合物於合適粉末基質諸如乳 糖焱& ;知叔衍生物（諸如經丙基曱基纖維素及聚乙稀 比口各咬（PVP))中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔中形成 凝膠叙末組合物可以單位劑型存在於例如明膠或發泡包 裝之膠囊或藥包中’可自其中藉助於吸入器來投與粉末。 當需要時’調配物可以適合於活性成份之持續或控制釋 放投藥之腸溶衣製備。舉例而言，本發明之化合物可調配 於經皮或皮下藥物輪送裝置中。當需要化合物持續釋放時 以及當患者對治療方案之順應性為關鍵時，該等輸送系統 為有利的。經皮輸送系統中之化合物通常附著於皮膚黏著 129738.doc -54- 200902020 性固體支撐物。亦可將所關注之化合物與穿透增強劑（例 如氮酮（1-十二烷基氮雜-環庚烷_2_酮））組合。持續釋放輸 送系統可藉由手術或注射以皮下方式插入皮下層。皮下植 入物將該化合物包封於脂質可溶性膜，例如聚矽氧橡膠或 可生物降解之聚合物（例如聚乳酸）中。

合適調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin 編，Mack Publishing Company，第 19版，’ Easton，Pennsylvania中。熟練調配科學工作者可在本說明 書之教示内錢調配物以在不使得本發明（组合物不穩定 或損害其治療活性的情況下提供用於特定投藥途徑之許多 調配物。 對於本發明之化合物之使其更可溶於水或其他媒劑中之 改進例如可容易地藉由完全在—般熟習此項技術者之技能 範圍内之微小改進（鹽調酉己、酿化等）來實現。改進特定化 合物之投藥途徑及給藥方案以便控制本發明之化合物之率 物動力學以在患者中獲得最大有利效應亦完全在一般熟習 此項技術者之技能範圍内。 如本文中所用之術語"治療有效量，，意謂減少個體中之疾 病症狀所需要之量。在各特定情況中，應對於個體要求來 調整劑量。視諸如待治療之疾病之嚴重程度、患者之年齡 及一般健康狀況、患者正在以其治療之其他藥物、投藥途 :及形式及有關醫師之偏愛及經驗的許多因素而定，彼劑 置可大幅度地變化。對於經口投藥，在單—療法中及/或 129738.doc •55- 200902020 在組合療法中每日約0.01 mg/kg體重與約1000 mg/kg體重 之間之日剤里應為適當的。較佳日劑量介於每日約〇 1 mg/kg體重與約500 mg/kg體重、更佳〇.! „^/]^體重與約 100 mg/kg體重且最佳1.0叫&體重與約1〇 mg/kg體重之 間。因此，對於投藥至70 kg人體，劑量範圍應為每日約？ mg-0.7 g。曰劑量可以單一劑量或通常每曰〗與5個劑量之 間之分次劑量來投與。通常，治療係以小於化合物之最佳 劑量之較小劑量來起始。其後，劑量以較小增量來增加直 至達到個體患者之最佳效應。普通熟習治療本文所述疾病 之技術者應在無需不當實驗之情況下依賴個人知識、經驗 及本申請案之揭示内容便能夠判明本發明之化合物對於給 定疾病及患者的治療有效量。 在本發月之實把例中，活性化合物或鹽可與一或多種抗 病毒；^組合投藥，該等抗病毒劑諸如核普反轉錄酶抑制 劑：另-種非核苦反轉錄酶抑制劑、⑽蛋白酶抑制劑或 病毒進入抑制劑。當活性化合物或其衍生物或鹽與另—抗 病毒劑組合投藥時，相較於母化合物，活性可增強。當: 療為組合療法時，該投藥相對於核㈣生物之投藥可並行 或依序進行。如本文中所传用之"卄片机— 樂因此包括該等 、 時間或在不同時間投與。同時投與兩種或兩種 以上藥劑可藉由含有兩種或兩種以上活性成份的單= 物達成’或藉由大體同時投與兩種或兩種以上二= 劑的劑型達成。 一畀皁活性 本發明之方法意欲供任何 可經歷本發明方法之益處的哺 129738.doc -56- 200902020 2物使用。該等哺乳動物中最主要的為人類，但本發明 並非忍欲受限於此，且本發明可應用於獸醫學用途。因 此，根據本發明，”哺乳動物”或，，有需要之哺乳動物"包括 人類以及非人類哺乳動物，尤其包括(不限於)猶、 之刷養動物。 實例1 5-丁基-3-(3,3-二氟-環丁基甲基)_9_[】_(4,6二甲基·嘧啶 5-羰基)-4-甲基-哌啶_4_基]小氧雜_3，二氮雜都5]十一 烷-2-酮（IV-1，流程a) 步驟a- U3,3-二氟-環丁基）_甲將3,3_二氣_環丁燒 甲酸（CASRN 107496-54-8，0.2 g，1.47 mm〇l)於 THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至冷卻至〇。〇之NaBi^ (55 ，〗竹 mmol)於THF (5 mL)中之漿液中。將反應混合物攪拌丨小 日才’冷卻至〇 C且添加BF3.Et2〇 (〇 18 mL)。將反應混合物 在室溫下攪拌18小時，冷卻至Ot：，接著藉由逐滴添加95〇/〇

EtOH來中止。i小時之後，在真空中蒸發溶劑，將殘餘物 在DCM與鹽水之間分溶。將有機層乾燥（MgS04)，過濾且 浪縮，得到〇·12 g之（3,3_二氟-環丁基）_曱醇（22)。 步驟b- 2甲苯_4-磺酸3,3-二氟-環丁基曱酯（24)-將對曱苯 %酿氣（0.3 g’ 1.57 mm〇i)以數份添加至冷卻至〇。〇之22 g’ 0.98 mmol)與吡啶（3 mL)之溶液中。將反應混合

物在室溫下攪拌1 8小時，傾入1 0 mL冰水中且用DCM (3 X 10 mL)萃取三次。將組合之有機萃取物乾燥（MgS04)，過 遽’在真空中濃縮。將產物藉由以EtOAc/己烷（1:10)溶離 129738.doc •57- 200902020 之二氧化矽層析法純化，得到〇. 1 g之24。 步驟 12-將 A-6b (2.5802 g，6.1 mmol)、TFA (1.7 mL， 61 mmol)及DCM (25 mL)之溶液攪拌隔夜，接著在真空中 濃縮。將殘餘物以曱苯濕磨且使其再蒸發。將殘餘物在2 - M NaOH與EtOAc之間分溶。分離有機層且將水層濃縮至 、 其一半體積，用固體NaCl處理，接著用EtOAc反萃取三 次。將組合之有機物用鹽水洗滌且乾燥（MgS04)，得到1.3 g (67%產率）灰白色發泡體狀之A-9a : MS [M+l]+ 324及 V [2M+1]+ 647。 步驟 13-將 HOBt (0.717 g，5 mmol)、EDCI (1.017 g，5 mmol)及 DIPEA (2.1 mL，12 mmol)依序添加至 A-9a (1.32 g，4 mmol)及 4,6-二曱基密0定-5-甲酸（0.745 g，5 mmol)及 DMF (10 mL)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌72小 時。在高真空下移除溶劑且將殘餘物懸浮於EtOAc中且用少 量飽和NaHC03處理。將水層用EtOAc反萃取三次且將組合 之有機相用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且蒸發。將粗產 / % 物藉由以 DCM/MB 梯度（100-60°/。DCM MB=DCM/MeOH/NH4〇H， 60:10:1)溶離之二氧化矽層析法純化，得到0.90 g (48%)白 色發泡體狀之A-9b (Ra=4,6-二甲基-嘧啶-5-基）：MS [M+l]+=458。 步称14-將NaH (7 mg，0.29 mmol)添加至得自步驟13之 A9-b (80 mg，0.175 mmol)於 DMF (2 mL)中之溶液中。授 拌 15 分鐘之後，添加 24 (100 mg，0.36 mmol)及 DMF (1 mL)之溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌1 8小時。在真 129738.doc -58- 200902020 空中移除DMF且將殘餘物在EtOAc與次夕叫、 <間分溶。將有搪 到10 層乾燥⑽叫’料，在真Μ濃縮。將殘餘師由: MeOH/DCM (1:10)溶離之二氧化矽層析法純化，得 mg之 IV-1: M+=562。 實例2 甲基_ 〇辰咬_ 4. ’ 9 -—氮雜·螺 5 - 丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶 _5_ 羰基）·4_ 基]-3-(反-3-曱氧基-環己基甲基）氧雜·3 [5.5]十一烷-2-酮（1-1)

(3-甲氧基環己基）-甲醇（26)-由3-甲f[其3 ^ τ軋丞-%己烷甲酸 (1.2 g，7.59 mmol)如實例：!之步驟a中所述來製備，得到^ g (90%)之 26。 反-曱苯-4-磺酸3·甲氧基-環己基甲酯（28)由26 (丨g， 6.9 mmol)如實例1之步驟b中所述來製備。順式異構體與反 式異構體藉由以EtOAc/己烷（1:4)溶離之二氧化矽層析法分 離，得到150 mg反-曱苯-4-磺酸3_甲氧基_環己基甲酯及 1 50 mg之 28 ° 步驟 10-將 NaH (30 mg)添加至 A-6b (0.21 g，0.5 於DMF (3 mL)中之溶液中且將所得懸浮液攪拌15分鐘。添 加28 (150 mg ’ 0.5 mmol)之溶液，且將所得混合物在室溫 下攪拌18小時。在真空中移除DMF且將殘餘物在^⑴心與 水之間分溶。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾，濃縮。將殘 餘物藉由以MeOH/DCM (1:10)溶離之二氧化矽層析法純 化’得到130 mg之Α·7 (R’ =反-3-甲氧基-環己基甲基）。 步驟 11-將得自步驟 10之A-7 (13 0 mg，0.23 mmol)、 129738.doc -59- 200902020 TFA (1 mL)及DCM (5 mL)之溶液授拌1小時，接著在真空 中濃縮。將殘餘物溶於DCM (20 mL)中，將其用飽和 Na2C03 (3x5 mL)洗務。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾，濃 縮且在真空中乾燥，得到8〇 mg之A_8a (R' =反-3 -曱氧基-環己基曱基）。 步琢 12-將 EDCI (63 mg，0.33 mm〇l)、DIPEA (0.15

mL)相繼添加至得自步驟niA_8a (8〇 mg，〇 178 mm〇1)、 4,6-二甲基-嘴。定-5-曱酸（50 mg，0.33 mm〇1)及 hobt (45 mg’ 0.33 Μ)於DMF (2 mL)中之溶液中。將反應混合物在 40°C下攪拌4小時，接著在室溫下攪拌18小時且最終在真 空中成縮。將殘餘物用EtOAc (80 mL)稀釋，相繼用1 N NaOH (10 mL)、鹽水（1〇 mL)洗滌。將有機層乾燥 (MgS〇4) ’過濾，濃縮。將殘餘物藉由以Me〇H/DCM (1:10)溶離之二氧化矽層析法純化，得到25 之Μ: Μ+=584。 1-2係以類似方式製備（Μ+=584)，例外之處為在步驟 中，使用順-甲苯-4-磺酸3_甲氧基_環己基甲酯替代反-曱 苯-4-磺酸3-曱氧基-環己基甲酯。 實例3 5-丁基-9-[1-(4,6-二曱基-嘧啶_5_羰基）_4_甲基_哌啶_4_ 基]-3-(反_4_甲氧基_環己基甲基）小氧雜·3,9_二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮（1-3) 順-甲苯-4-磺酸4-甲氧基_環己基甲酯與反甲苯_4磺酸 4-甲氣基-環己基甲醋（30)係由4_甲氧基_環己烷曱酸如實例 129738.doc -60- 200902020 2中所述來製備。順式異構 ， 己炫< (1:4)溶離之二氧 /、反式異構體藉由以Et〇Ac/ 1-™::::法加”離。 備，例外之處為在步驟1〇/驟實例2之1〇·12中所述來製 %甲氧基·環己基甲酯。用反式30置換反-甲苯-4-磺酸 5 丁基 _9-[1-(4,6-二甲臭 » -1 〇 , 15 往'。疋-5 -幾基）-4-甲基_ π底。定_4_ 基]-3-(順·4_甲氧基_環己 疋 [Μ十一烧-2,係以類/甲基）+氧雜-3,9—二氮雜-螺 '、 以方式製備，例外之處為在步驟 10中用順式30置換反m 得到m—-584。 W甲氧基-環己基甲酷’ 5 丁基-9-[1_(4,6·二甲基，m炭基）_4_甲基m 基]-3-(反-4-乙氧基·環己基f基卜氧雜_3,9_n螺 [5.5]十H嗣與5_ 丁基_Ηι_(4,6二甲基_务定_5_幾基）_ 4-甲基-旅。定-4-基]-3_(順_4_乙氧基環己基甲基）小氧雜-3,9-一氮雜-螺[5.5]十一烷—2_酮係以類似方式製備，例外 之處為用反-4-乙氧基-環己烷甲酸乙酯及順_4_乙氧基-環己 烧甲酸乙醋置換30以分別得到i_7 (M+=598)及w (M+=598)。順式曱苯磺酸酯與反式甲苯磺酸酯藉由二氧化 矽層析法加以分離。 實例4 5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）·4-曱基_哌啶_4_ 基]-3-(順-4-甲氧基甲氧基-環己基曱基）_丨_氧雜-3,9_二氣 雜-螺[5·5]十一烷-2-酮（1-8) 3甲苯-4·磺酸4-曱氧基曱氧基-環己基甲酯 129738.doc -61 - 200902020 4-甲氧基甲氧基-環己烷甲酸乙酯（32)-將氣-曱氧基-曱烧 (1.89 g，0.0235 mol)添加至4-經基-環己烧甲酸乙酯（1 g， 5.8 mmol)與 DIPEA (4_2 mL，0.024 mol)之溶液中。將反應 混合物在室溫下授拌隔夜’接著在真空中濃縮。將殘餘物 溶於DCM (50 mL)中’用水（2 X 1〇 mL)洗滌，乾燦 (MgS04)，過濾且濃縮，得到1>2 g之32。

(4-甲氧基甲氧基-環己基）_曱醇（34)j#LiA1H4KTHF中之 溶液（1 Μ溶液，16.5 mL)逐滴添加至冷卻至_2(rc<32 (1 2 g，5.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。在_2η：下持續 搜拌1小時，接著溫至室溫且授拌18小時。將反應混合物 冷卻至-5°c，用20% NaHS〇4水溶液中止，在室溫下搜⑴ 小時’用㈣Ae (50 mL)稀釋且授拌3〇分鐘。將所得沈殿 物過遽’將溶劑蒸發且將殘餘物在真空中乾燥，得到Ο% g之 34 ° 乳签r乳I-環己基甲醋（36)•由μ (〇95 g ’ 5.4 mmol)及對曱苯碏醯 尽”醞亂（1.3 g，7 _〇1)如實例 述來製備。順式異構體與反式

久玩異構體藉由以Et〇A (1:4)溶離之二氧化矽層析法加以 ，曰 匕烷 醋及反式甲料㈣。 ，㈣順式甲笨續酸 Ι_8 (Μ+=614)及 ΐ_9 (Μ+ 氧美产？美甲其、心每 ）係由A_9b (Rb=4-曱氧基曱 c ，驟14中所述來製備，例外之 處為用順式36或反式36 ”卜之 醋。 本石哭酸二氟環丁基甲氧基

實例S 129738.doc -62- 200902020 5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶_5_羰基）_4_甲基-哌啶·4_ 基]-3-(順-4-羥基-環己基甲基）氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 5] 十一院-2-酮（1-4) 4- (第三丁基-二甲基_矽烷氧基卜環己烷甲酸乙酯（38)_ 將DMAP (58 mg ’ 0.47 mmol) 、 TEA (1.54 mL)及第三 丁基- 二甲基矽烷基氯（1.65 g，O.oii m〇i)添加至4_氧基_環己烷

甲酸乙酯（CASRN 17159-80-7，1.7 g，〇.〇1 mol)於 DMF (14 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌} 8小 時’傾入冰（10 g)中’用Et〇Ac (3x50 mL)萃取。將有機萃 取物乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮。將殘餘物藉由以Et〇Ac/ 己烷（1:20)溶離之二氧化矽層析法純化，得到2 25 g (79%) 無色油狀之4-(第三丁基_二曱基_矽烷氧基）_環己烷甲酸乙 酯（38)。 將醋38還原成醇且如實例1中所述轉化為甲苯磺酸酯 40。順式異構體與反式異構體藉由以Et〇Ac/己烷（丨：2〇)溶 離之二氧化矽層析法加以分離。 5- 丁基-3-[反-4-(第三丁基二曱基_矽烷氧基）_環己基甲 基]_9-[1-(4,6-二甲基_嘧啶_5_羰基）_4_甲基_哌啶_4_基]_1_氧 雜_3,9-一氮雜-螺[5.5]十—烷_2_酮係由甲苯-4-磺酸、40 (200 mg’ 0·5 mmol)及 A-9b (Rb=4,6-二曱基-嘧啶-5-基， 170 mg，03 8 mm〇i)如實例i之步驟14中所述來製備，得 到A-10 (R| =反-4-(第三丁基、二甲基-石夕烷氧基）_環己基甲基 且R’’=4,6-二甲基·嘧啶_5•基羰基）。 將得自前述步驟之Α·ι〇 (〇 15 g，0.219 mmol)於H2S04 129738.doc • 63 - 200902020 (〇·5 mL)與MeCN (2 mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌 1 8小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶於Et〇Ac (工$ mL)中且用飽和NaHc〇3洗滌。將有機層乾燥，過 濾且濃縮。將殘餘物藉由以Me〇H/DCM (1:1〇)溶離之二氧 化矽層析法純化，得到1〇〇 mgS色發泡體狀之ms [Μ+]=570 ο 5- 丁基二曱基-。密。定_5 〇炭基）_4_甲基_〇辰啶_4_ 基]-3-(順-4-經基-環己基甲基）小氧雜_3,9_二氮雜-螺[5 ^ 十烧-2-酮（1-5)係以順式4〇為起始物質以類似方式製備， 得到 1-5: MS [M+] = 570。 1-10可以類似方式製備，例外之處為用尺、3-氰基-2,4-二 甲基-菸鹼酸的相應醯胺置換A_9b (Rb=4,6_二甲基-嘧啶 基）。 實例6 丁基-9-[1-(4,6-二甲基-㈣-5-幾基 M- f 基m 基]-3-(4-側氧基-環己基甲基)]·氧雜_3,9_二氮雜-螺[5·5]十 一烷-2-酮（IV-2) 將4 Α分子篩及ΝΜΜ (〇.42 g，3 6職〇1)添加至w⑽ mg’丨2.6 mmol)與DCM (5〇 mL)之溶液中。將混合物攪拌 分鐘之後，添加高釕酸四丙基銨（211 mg，〇 〇〇〇6m)。玉 小時之後’溶液變黑且反應差不多完成。將反應混合物用 DCM (50 mL)稀釋，用Na2S〇3溶液〇〇社）及鹽水（1〇叫 洗滌。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾且在真空中濃縮。將 殘餘物藉由以MeOH/DCM (1:1〇)溶離之二氧化石夕層析法純 129738.doc •64· 200902020 化，得到 500 mg之 IV-2: MS [M+] = 567。 實例7 8-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-曱基-哌啶-4-基]-3-(4-羥基-4-甲基-環己基曱基）_1_氧雜_9_氮雜-螺[5 5] 十一烷-2-酮（IV-4) 將 MeMgl (0.25 mL，0.75 mmol，3 Μ，於Et20 中）添加 至冷卻至-30°C 之 IV-2 (0.1 5 g，〇·26 mmol)於 THF (1 0 mL) 中之溶液中。將反應混合物在-3 0°C下攪拌90分鐘，接著 依序添加NH4C1水溶液（4 mL)、水（2 mL)及EtOAc (10 mL)。將有機層用鹽水（5 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過遽且 在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由以DCM/MeOH/NH4OH (450.50.0·5)浴離之一氧化碎層析法純化，得到47 mg白色 發泡體狀之IV-4: MS [M+] = 5 84。 丁基-9-[ 1-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基）_4-甲基-哌啶_4_基]_ 3-(4-曱氧基亞胺基-環己基曱基）_丨_氧雜_9_氮雜-螺[55]十 一烷-2-酮（IV-11) 將NaO Ac (0.27 g，3.27 mmol)添加至甲氧胺鹽酸鹽（25〇 mg，3.24 mmol)於 60% (v/v) Me〇H 水溶液（4 5 mL)中之溶 液中。在室溫下逐滴添加IV-2 (96 mg，〇 16 mm〇1)於6〇% MeOH水溶液（5 mL)中之溶液。將混合物攪拌18小時接 著添加EtOAc (5 mL)。將有機層用水（2χ5 mL)洗滌，乾燥 (MgS〇4) ’過慮且在真空中濃縮。將殘餘物藉由以 MeOH/DCM (1:1〇)溶離之二氧化矽層析法純化’得到48 mg之 IV-11: MS M+=597。 129738.doc •65- 200902020 8_ 丁基6-二甲基-嘧啶_5-羰基）-4-甲基-哌啶_4-基]-3-(4-乙氧基亞胺基—環己基曱基）_丨_氧雜-9_氮雜-螺 [5·5]十一燒_2_酮係以類似方式製備，例外之處為用 EtONH3Cl 置換 MeONH3C卜得到 IV-12: MS M+=610。 實例8 5-丁基-9-[i_(2,4-二甲基-吡啶_3-羰基）-4-甲基-哌啶_4_ 基]-3-(六氫-呋喃并[2,3_b]呋喃->基甲基兴丨-氧雜_3 9_二氮 雜-螺[5·5]十一烷-2-酮（II-5) €' Q --

44

46a: R = Η 46b: R = Ts

OR

CZ (六氫-吱喃并[2,3-b]呋喃_3_基）-甲醇（46a)藉由N,N，-雙-(亞柳基）-伸乙二胺基-鈷介導之分子内基團環化及隨後 用为子氧捕獲來製備。（T· Bamhaoud及J. Prandi，C/ze所·

ComwM«. 1996 1229; S· Mayer等人 ’ 1998 54:8753) ° 相應曱苯續酸酯46b係如實例1之步驟b中所述來製備。 將粗曱苯磺酸酯殘餘物藉由以Et〇Ac/己烷（1:1〇)溶離之急 驟層析法純化，得到作為非對映體混合物之46b。該混合 物藉由製備性HPLC使用Chiralpak IA管柱且用40% EtOH/ 己烷溶離加以分離。將非對映體曱苯磺酸酯徹底分離··峰 1具有33.7分鐘之滯留時間，且峰2具有48·5分鐘之滯留時 間。 129738.doc 66 · 200902020 將 NaH (16 mg，0.66 mmol)添加至 A-9b (Rb=4,6-二甲基 _ 嘧啶-5-基，9i mg，0.2 mmol)與DMF (2 mL)之溶液中。將 反應物攪拌15分鐘之後，添加46b(峰1，loo mg，〇 33 mmol)與DMF (1 mL)之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌 18小時。在真空中移除DMF且將殘餘物在玢〇心與水之間 分溶。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾，濃縮。將殘餘物藉 由以MeOH/DCM (1:10)溶離之二氧化矽層析法純化，得到 96 mg之 II-5: MS [M+] = 584。 另一非對映體係使用來自甲苯磺酸酯之對掌性分離的峰 2以相同方式製備，得到n_6: ms [M+] = 584。 實例9 5-丁基-9-[l-(2,4-二甲基_吡啶_3_羰基）_4_曱基-哌啶_4_ 基]_3-(六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基甲基）-1-氧雜-3,9-二氮 雜-螺[5.5]十一烷_2·酮（π_8) 步称10-利用實例2之步驟丨〇中所述之程序用實例8之 料匕（非對映體之混合物’ 0.25 g，0.83 mmol)將A-6b (〇 2 g，〇·47 mmol)烷基化，得到18〇 mg2 A-7 (R，=六氫·呋喃 并[2,3-b]呋喃_3·基甲基）。 題化合物係如實例2之步驟丨丨中所述藉由使得自步驟 10之產物去保護來製備。5-丁基-9-[l-(2,4-二甲基·吡啶_3_ 羰基）-4_甲基-哌啶_4-基]-3-(六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 曱基）_1_氧雜_3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮（II-8)之三氟 乙酸鹽係藉由實例2之步驟12中所述之程序來製備，例外 之處為用2,4-二甲基菸鹼酸置換4,6_二曱基_嘧啶_5_甲酸。 129738.doc •67- 200902020

將產物藉由製備性HPLC(乙腈_〇 〇1 M (六氩，并[2，^ 虱基-1-乳雜-3,9-二氮雜_螺[55]十— ，山甘Ί ~9-基]-4·甲基-哌啶-1- 叛基}-4,6-二曱基_吡啶_2_甲腈係 .„ 頌似方式製備，例外之 處為在步驟12中，用6_氰基_24_

Τ基-菸鹼酸（CASRN 871492-97-6)置換2,4-二甲基於給 於驗^。將產物藉由以 MeOH/DCM (1:1〇)溶離之二氧化 乳化石夕層析法純化，得到II- 實例10 -甲基-哌啶--3-基甲基}- M5-丁基冬Π_(4,6_二甲基_嘴咬_5_幾基p 4-基]_2_側氧基_丨_氧雜_39_二氮雜_螺[5 5]十一 苯甲腈（IV-3) 標題化合物係由A-6b如實例2之步驟l〇_i2中戶斤述來製 備’例外之處為在步驟1()中用4_氰基4基漠置換反-甲苯· 尹、-文3甲氧基_銥己基甲酯。將產物藉由以 (1:10)溶離之三氧化石夕層析法純化，得到6〇叫之Μ:⑽ [M+] = 573。 實例11 5丁基-9-[1-(2,4-二曱基_吡啶_3_羰基>4_甲基_哌啶_4_ 基]-3-嘧啶_2_基甲基小氧雜_3,9_二氮雜-螺[5.5]十__烷-2_ 酮（IV-S) 甲烷磺酸嘧啶-2-基甲酯（48)-將TEA (0.062 mL)及曱烷 嶒醯氣（0.2 mL)依序添加至嘧啶_2_基_甲醇（CASRN 42839_ 〇9·8，2 g，1·8 mm〇l)與DcM (1 mL)之溶液（將溶液冷卻至 129738.doc -68- 200902020

、C )中。將反應混合物攪拌3小時，接著用NH4C1水溶液洗 ^ 在真空中移除溶劑且將殘餘物藉由以MeOH/DCM (1:20)溶離之二氧化矽層析法純化，得到〇2 g (58%)之 48 ° 標題化合物係藉由實例2之步驟丨〇_丨2中所述之程序來製 備，例外之處為在步驟丨0中用48置換甲苯磺酸3 _甲氧基-環 己基曱酯，且在步驟12中用2,4_二曱基_菸鹼酸置換4,6_二 甲基-嘧啶-5-甲酸。將產物藉由製備性hplc(乙腈_〇 〇1 M TFA)純化以得到作為三氟乙酸鹽之IV_5: ms [M+] = 549。 實例12 5-{4-[7-丁基_9-(4,6-二曱基-嘧啶-5-基曱基）-3,9-二氮雜- 螺[5.5]十一 -3-基]-4-甲基-哌啶-i_羰基卜4,6_二曱基_吡啶_ 2-甲腈（IV-6) (4,6-二曱基-嘧啶_5_基）_甲醇（5〇)_將46_二甲基嘧啶_

5-曱酸乙酯（CASRN 305794-79-0，0.6 g，3.61 mol)與 THF (10 mL)之溶液冷卻至_5〇〇c，且逐滴添加DIBAL (13 mL， 〇·〇13 mol，1 Μ，於甲苯中）且在_50°C下持續攪拌2小時。 將反應物用冰/NH4C1中止且將混合物用EtOAc (2x20 mL) 萃取。將組合之萃取物用鹽水（10 mL)洗滌，乾燥 (MgS04) ’過濾且濃縮，得到0.33 g (67%)之50。 2曱烷磺酸4,6-二甲基-嘧啶-5-基甲酯（52)-將TEA (0.18 mL)及曱烷磺醯氣（0.3 mL)依序添加至冷卻至0°C之（4,6-二 曱基-嘧啶-5-基）-甲醇（0.33 g，2.4 mmol)與 DCM (3 mL)之 溶液中。將反應混合物攪拌3小時，用NH4C1水溶液洗滌且 129738.doc -69· 200902020 在真工中〉農縮’得到〜38 g (78%)之52。 =合物係藉由實例2之步驟1〇_12中所述之程序來製 己之處為在步驟1〇中用52置換甲苯續酸3-甲氧基-環 換:6-: ’且：步驟12中用6_氰基-2,4_二甲基-菸鹼酸置 . 1冑口定_5·甲酸。將粗產物藉由製備性HPLC(乙 月：·01 M TFA)純化，得到作為三氟乙酸鹽之ιν·6: ms [Μ ] = 586 〇 實例13 5 丁基-9-[1_(4,6_二甲基_嘧啶羰基）_4_甲基-哌啶_4_ 基]-3-(3-氧雜-雙環[3」〇]己基曱基）小氧雜_3,9_二氮雜_ 螺[5,5]十一院-2-酿| (Π-1) 3氧雜'雙環【3·1·〇】己燒·6_甲酸乙酿（54)將25_二氯咳 ^(14 g 200 mmol)^Cu(II)(acac)(l.〇5 g > 4 拌之懸浮液在90_1()(U：下加熱且經3小時緩慢添加重氮乙 酸乙醋（27.3 g，240 mmol)於PhH (24〇 mL)中之溶液。添 加完畢之後，將其冷卻至室溫且將溶劑蒸發。將殘餘物溶 於石’由醚中且吸附於中性氧化鋁管柱（每1 〇 mm〇i重氮酯 240 g氧化鋁）上且用5〇〇 mL石油醚及5〇〇 mL e^〇溶離。移 除溶劑並得到不純醋，將其在約1〇yc下蒸餾（18_19 mm Hg)。將德出物進一步藉由以Et〇Ac/己烷梯度（〇_3〇% EtOAc)溶離之二氧化矽層析法純化，得到1 5 39 g㈠5 8〇句 之 54 (I. Reichelt 及 H. J· Reissig, c/2㈣· 广 1983 116:3895) °

(3-氧雜-雙環[3.1.〇]己 _6_基）_ 甲醇（56)-將 LiAiH4MTHF 129738.doc •70· 200902020 中之1 Μ’谷液（i6 77 mL，16 77 mm〇1)在冰水/丙酮浴中冷 卻且在授拌下緩慢添加％ (2.62 g , 16.77 mmol)於THF (25 mL)中之溶液。經3〇分鐘將反應物溫至室溫且攪拌1小時。 將反應物藉由緩慢逐份添加4 8 g之. 1〇h2〇來中 止。劇烈反應減弱之後，另外持續攪拌1小時。添加

MgS〇4且藉由過濾移除固體，用新鮮THF沖洗且蒸發溶 劑將殘餘物藉由以EtOAc/己烷梯度（〇_500/。EtOAc)溶離 之一氧化矽層析法純化，得到〇·98 g (51 3%)無色液體狀之 56 ° 步称在授拌下將甲苯石黃醯氣（1.72 g，9.01 mmol)添 加至 56 (〇,98 g，8_58 mmol)與 DCM/吡啶之 1:1 混合物（1〇 mL)之溶液中。在室溫下持續攪拌18小時。藉由LCMS或 TLC未觀測到甲苯磺酸酯。產物極性及河8說明產物為吡錠 鹽°蒸發溶劑且殘餘物無需進一步處理便可使用。 在揽拌下’在5〇。(：下’將推定之吡錠鹽（假定8_58 mmol)、A-6b (2.42 g，5.72 mmol)、NaOH (0.92 g，22.89 mmol)& >臭化四 丁基錢（〇 〇92 g，〇 28 mmol)於甲苯（3〇 mL) 中之懸浮液加熱24小時。將溶液冷卻且添加飽和NaHC03 水溶液且將產物用DCM (4x50 mL)萃取。將組合之萃取物 乾燥（MgS〇4) ’過濾且濃縮。將殘餘物藉由以dcm/MB梯 度（0-30% MB ; MB = 60:10:1 ; DCM:MeOH:NH4OH)溶離之 二氧化石夕層析法純化，得到K12 g (38%)淺黃色發泡體狀 之之A-7 (R’=3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基曱基）：MS [M+H]+=520.2。 129738.doc -71 - 200902020 才不題化5物係由步驟1 〇中之A-7利用實例2之步驟11及1 2 中所述之程序來製備。將粗產物藉由以DCM/MB梯度（0- 30/。MB，MB = 60:l〇:1 ’ DCM:MeOH:NH4OH)溶離之二氧

化矽層析法純化’得到0.249 g透明發泡體狀之m MS (ESI) [M+H]+=554。 5(4{(8)-5-丁基_3_[(111，58,68)_1_(3_氧雜-雙環[31〇] 己6基）甲基]_2_側氧基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一-9-基}-4-甲基+定]_幾基）_4,6_二甲基_吼咬_2甲腈係以類 似方式製備，例外之處為在步驟12中，用2，心二甲基-菸鹼 酸置換4,6-二甲基“密啶_5_曱酸，得到n_2: ms (esi) [M+H]+=578。 (S) 5 丁基曱基_2_三氟甲基-嘯。定$艘基）_ 4 曱基底咬-4-基]-3-[(ir，5S，6S)-1-(3-氧雜 _ 雙環[3.1.〇]己_ 6-基)曱基]-1-氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 5]十—烷_2酮(π_”係 以類似方式製備，例外之處為在步驟12中，用4,6_二甲基_ 2-三氟甲基嘧啶_5_甲酸置換4,6·二曱基_嘧啶_5•曱酸（α. Palam等人，仍oorg 得到II-3。 實例14 3-(1-乙醯基哌啶-4—基甲基）_5_ 丁基_9_π_(4,6_二甲基-嘧 咬-5-幾基）-4-甲基_旅。定·4_基]·h氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 5] Η--烧-2-酮（ΠΙ-1) 129738.doc -72- 200902020

步驟 3 L-^ HI-1: R = Ac 步驟1-將NaH (0.023 g，0.6 mmol，60%礦物油分散液） 添加至 A-9b (Rb=4,6-二甲基-嘧啶-5-基，0.130 g，0.3 mmol)與DMF (2.0 mL)之溶液令，且將懸浮液在室溫下授 拌 20分鐘。將 60(CASRN 158407-04-6，0.119 g，0.45 mmol)添加至所得溶液中且將混合物攪拌隔夜。LCMS顯示 僅部分轉化，因此另外添加NaH (0.023 g，0.6 mmol)，20 分鐘之後添加60 (0.119 g，0.45 mmol)。將反應混合物另 外攪拌24小時，之後LCMS展示仍有些未反應的起始物 質。第三次添加NaH及60之後，將反應混合物擱置隔夜。 將瓶内含物用水中止且接著添加NH4C1飽和溶液。將所得 懸浮液濃縮至乾且將殘餘物以EtOAc濕磨。過濾且蒸發之 後，將殘餘物藉由以DCM/MB梯度（100%至67% DCM， MB=DCM:MeOH:Nl·I4OH，60:10:l)溶離之二氧化矽層析法 純化，得到 0.053 g (28%)發泡體狀之 58a : MS [M+l]+=655。 步驟2- 將二噁烷（1 mL)中之4 N HC1添加至58a與 Et20/Me0H (3 mL，2:1)之溶液中，且將所得溶液在40°C 下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫且蒸發溶劑。含有58b 的殘餘物（MS: [M+l]+=555)無需進一步純化便可用於下一 129738.doc -73- 200902020 步驟中。 步驟3-將DCM之乙酸酐（0·046 mL，0.49 mmol)添加至 58b (0.045 g，0·08 mmol)、DCM (1.5 mL)及。比唆（0.650 mL)之經攪拌之溶液中，且將所得溶液在室溫下攪拌隔 夜。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於曱苯中兩次且再 蒸發。將粗產物藉由以MeOH/DCM (13% MeOH)展開之製 備性二氧化矽凝膠板層析法純化兩次，得到0.025 g (52%) 白色發泡體狀之 ΙΠ-1: MS [M+l]+ 597, [M+Na]+ 619。 III-25可以類似方式製備，例外之處為在步驟1中，用Rb 為3-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-4-基的相應化合物置換 R b=4，6 -二甲基-**密 °定-5 -基的 A - 9 b。 實例15 5 -丁基-9-[1-(4,6-· —曱基-°密σ定-5 -幾基）-4 -甲基-旅0定-4 _ 基]-3-(1-異丁醯基-哌啶-4-基甲基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮（ΙΙΙ-3) 將異丁酷氣（0.0072 g，0.065 mmol)添加至化合物58b (0.025 g，0.045 mmol)、DIPEA (0.016 mL，0.09 mmol)及 DCM (1 mL)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌72小時。將 反應物用飽和NaHC03 (0.200 mL)中止且經CHEMELUTE® 濾筒過濾。將濾筒用DCM洗滌數次且將組合之溶離液濃縮 至乾。將殘餘物藉由以DCM/MB梯度（0-20% MB， ]\46=0匚1^:]^^011:>1114011，60:10:1)溶離之二氧化矽層析法 純化，得到0.027 g (95%)灰白色發泡體狀之III-3: MS [M+l]+ 625。 129738.doc •74- 200902020 :-丁：^_(4,6_二甲基_如叫" 基㈣·甲烧績醯基__.4_基甲 螺[5·5]十—烷-2-酮（UI-5) 虱雜_ 15的程序來製備’例外之 。將粗產物如前述實例中 :MS [Μ+1]+=633。 標題化合物係利用類似於實例 處為用曱烷磺醯氯置換異丁醯氯 所述純化，得到發泡體狀之Ιπ_5 用Rb 置換 ㈣4可以類似方式製備’例外之處為在步驟】中， 為3-甲基-5_三氟甲基_異噪唾_4_基的相應化合物 R =4,6-二甲基-嘧啶-5-基的A-9b。 M⑻丁基-9-[1-(4,6-二甲基m幾基甲基_略 啶冰基]_2_側氧基小氧雜妙二氮雜·螺[55]十—基甲 基}-哌啶-1-甲酸甲酯（IIK) 標題化合物係利用類似於實例15的程序來製備，例外之處 為用氣甲酸甲醋置換異丁醯氣。將粗產物藉由製備性⑽ TLC 用 1:1 DCM:MB(MB=DCM:Me〇H:NH4〇H，60:10:1)展開 純化，得到白色發泡體狀之ni_6 : Ms [M+1]+ 613。 4-{(S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二曱基，啶 _5，基）_4_甲基-派 啶-4-基]-2-側氧基-1-氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 5]十—基甲 基}-哌啶甲酸乙醋（111_8)係以類似方式製備，例外:處 為用氣甲酸乙酯置換氣甲酸甲酯。將粗物質在製備性以〇2 TLC板上用1〇% MeOH/DCM展開純化，得到發泡體狀之 III-8: MS [M+l]+=627及[M+]Sfa]+==649。 129738.doc -75- 200902020 ΙΙΙ-23可以類似大也， h

式製備，例外之處為在步驟1中，用R 為3·甲基-5·三簸甲甘 基-異σ惡唾-4-基的相應化合物置換

Rb=4,6-二甲基-嘧啶_5_基的H 實例18 3仆乙醯基哌啶I基甲基)-5-丁基-9-[W4,6_二甲基-嘧 咬-5-幾基）-4-甲基氧雜认二氮雜_螺[55] 十一烷-2-酮（III-2) 標題化合物係利用類似於實例14的程序製備，例外之處 為用3 〉臭甲基-呢哈1 w# 定-1·甲酉夂弟二 丁酉曰（CASRN 193629-39-9) 置換4-溴曱基_娘。定_ j 笛— 疋1甲西夂第二丁酯：Ms [μ+1]+=597, [M+Na]+=619。 3-卜丁基-9例4,6_二甲基+定_5_幾基）_4_甲基-娘咬· 心基]-2·側氧基小氧雜_3,9_二氣雜螺[5 5]十— …-甲酸甲輯(Π”)係以類似方式製備，例外：= 步驟3中’用氯甲酸甲酯置換乙酸酐，得到白 ‘、’、在 之ΠΙ-7: MS [M+ipus。 色發泡體狀 则6可以類似方式製備，例外之處為在 為3-甲基-5-二氟甲其s s也j甘 中’用Rb —軋甲基_異噁唑-4-基的相應

Rb=4,6_二甲基H5-基的A-9b。 °物置換 實例19 (S)-5-丁基二甲基_哺。定_5幾基η 4-基]-3-(1-氧雜環丁烷_3_基‘〇定_4_基甲基土 -〇辰。定-氮雜-螺[5.5]十一院_2_酮（ΙΠ·9) 雜3,9-_ 將 HOAc (0.043 g，0.7 mm〇l)添加至 α_9 。4,6·二甲 129738.doc -76- 200902020 基 _嘧°定_5_基，〇.040 g，0.072 mmol)與 MeOH (2 mL)之溶 液中。在室溫下攪拌5分鐘之後，將3_酮基氧雜環丁烧 ((^^，（^^^⑷添加至該溶液中’繼之添加他叫⑼, g，0.22 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌“小時接著 蒸發溶劑。將殘餘物溶解於Et〇Acf，用丨Ν Ν·洗滌，乾

MB 將殘餘物藉由以二氧化矽凝膠上 燥（MgS04)，過渡且蒸發。 之 DCM/MB 梯度（0_33% MB=DCM/MeOH/NH4〇H > 60:10:1)溶離之二氧化矽層析法純化，得到〇 〇〇7经（π%)灰

白色發泡體狀之 III-9 : MS [M+l]+=611 且[M+Na]+=633。 實例20 (S)_5_ 丁基-3-(1-環丙基-0底咬-4-基曱基）-9-[1-(4,6-二甲 基-嘧啶-5-羰基）-4-曱基-哌啶-4-基]-1_氧雜_3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮（III_l〇) 將 NaBH(OAc)3 (0.036 g > 0.13 mmol)添加至 A-9b (Rb=4,6-二曱基-口密啶-5-基，0.030 g，0.054 mmol)、1-乙 氧基環丙氧基三曱基矽烧基（0.014 g，0.08 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下授拌〗6小 時。將反應物用5% NaHC03溶液中止且將水層用DCM萃 取三次。將組合之萃取物乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。

將粗物質在製備性Si02 TLC板上用1:2 DCM:MB (MB=DCM/MeOH/NH4OH，60:10:1)展開純化，得到 0.008 g (25%)灰白色發泡體狀之III-10: MS [M+l]+=595且 [M+Na]+=617。 實例21 129738.doc -77· 200902020 (S)-5 - 丁基 _3-[1-(2,2-二氟-乙基）_哌啶 _4_基甲基]_9_[ι_ (4,6-一曱基-嘴咬-5-幾基）_4_曱基底咬·4-基]-1-氧雜_3,9_ 二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮（III-11) 將三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯（0.058 g，0.27 mm〇i)逐滴 添加至冷卻至〇°C之A-9b (Rb=4,6-二甲基-嘧啶_5-基， 0.100 g，0.18 mmol)、DIPEA (1.8 mmol)及 MeCN (3 mL) 之溶液中。將所得混合物授拌1 6小時，同時緩慢達到室 溫。用飽和NaHC〇3(0.200 mL)中止之後，將殘餘物濃縮且

藉由以 DCM/MB梯度（0-33% MB，MB=DCM/MeOH/NH4OH ，60:10:1溶離之二氧化矽層析管柱法純化，得到〇 〇33邑 …。/^灰白色發泡體狀之耶比⑽^+^+^^^+^^^。 實例22 3-[2-(1-乙醯基哌啶-4-基）-乙基]_5_ 丁基-9 ^-(4,6二曱 基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌啶_4_基μι_氧雜_3,9_二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮（ΙΙΙ-4) 步称1-將NaH (0.028 g ’ 0.71 mmo卜6〇%礦物油分散 液）添加至 A-9a (Rb=4,6-二甲基·嘧啶·5_基，〇 1〇5 g ’ 〇 23 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中，且將懸浮液在室溫下攪 拌20分鐘。將4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基）_乙基]_哌啶曱酸 第三丁醋（62，CASRN 169457_73_2，〇 132 g，〇 〇34 mmol)添加至該溶液中且將混合物在室溫下攪拌隔夜。 LCMS顯示部分轉化，因此另外添加NaH (〇 〇28 g)，⑼分 。6小時之後，添 隔夜。將反應混 鐘之後另外添加62 (0.105 g)且持續擾掉 加第三等份之NaH及62，且將反應物授掉 129738.doc -78- 200902020 合物用水中止且接著用NH4C1飽和溶液中止。將所得懸浮 液濃縮至乾且將殘餘物以EtOAc濕磨。將鹽過濾且在真空 中濃縮濾液。將殘餘物藉由以DCM/MB梯度（0-25% MB， MB—DCM/MeOH/NH4〇H，60:1 0:1)溶離之二氧化石夕層析法 純化，得到0.055 g (36%)淺黃色油狀之4-(2-{5-丁基_9-[ι· (4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）·‘甲基-哌啶_4_基]_2_側氧基 氧雜-3,9_二氮雜-螺[5.5] ---3-基}-乙基）-哌啶_1_甲酸第 三丁酯（64) : MS [M+l]+=669。 步驟 2-將 TFA (0.141 g，1.2 mmol)添加至 64 (0.055 g， 〇·〇8 mmol)與DCM (2 mL)之溶液中且將所得溶液在室溫下 攪拌16小時。在真空下移除溶劑且接著將殘餘物用甲苯處 理兩次且濃縮至乾。所得產物無需進-步純化便可用於後 續步驟中：MS [M+l]+=669。 步称3-標題化合物係根據實制之步驟3中所報導之程 序由步驟2中之去保5蒦π底咬藉由實例14之步驟$中所述之程 序製備，得到 ΙΙΙ-4: MS [Μ+1Γ=611。 n 1P\ 5-(4-{(S)-5-丁基二氟_乙基）_〇辰。定_4_基甲基卜 2,氧基小氧雜_3,9·二氮雜那5]十—〜·"基-派 疋-1-幾基）-4,6-二甲基·π比咬_2_甲腈（πι七） 129738.doc •79· 200902020

步驟2

NR步驟5

步驟 1 匚啊 ^S；R：H〇C 步驟 4 匚^ 66c: R = CH2CHF2

68: R" = H 111-12: R” = 6-氰基-2, 4-二曱基-吡啶-3-基 步驟1-在室溫下將°比°定（5.59 mL，69 mmol)添加至A-9a (3.00 g，6.9 mmol)與DCM (15.0 mL)之懸浮液中且將所得 溶液攪拌30分鐘。將所得溶液在冰浴中冷卻且逐滴添加氯 曱酸苄酯（1.773 g，10 mmol)，接著攪拌1小時。移除冷卻 浴且將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物在DCM、3 N NaOH之間分溶且將水層用DCM萃取兩次。將組合之萃取 物用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。將粗 產物藉由以 DCM/MB梯度（0-10%MB，MB=DCM/MeOH/NH4〇H ，60:10:1)溶離之二氧化矽層析法純化，得到1.726 g (5 4%)淺黃色油狀之A-9b(Rb=CBZ):MS[M+l] +=458。 步驟2-將4-溴曱基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（1.673 g，6 mmol)添加至 A-9b (Rb==CBZ，1.720 g，3.76 mmol)與甲苯 (4.0 mL)之溶液中，繼之添加粉狀NaOH (0.601 g，15 mmol)及 BU4NB1· (0.061 g，0· 1 9 mmol)。將所得懸浮液升 129738.doc -80- 200902020 溫至50°C且高速攪拌72小時。將反應混合物在Et〇Ac/H2〇 之間分溶且將水層用EtOAc反萃取兩次。將組合之萃取物 用鹽水洗務，乾燥（MgS〇4)，過滤且在真空中濃縮。將所 得粗產物藉由以DCM/MeOH梯度（0-5% MeOH)溶離之二氧 化矽層析法純化，得到2.006 g (82%)白色發泡體狀之66a: MS [M+l]+=655。 步称 3-將 TFA (3.53 mL，46 mmol)添加至 66a (2.00 g， 3.1 mmol)與DCM (5 mL)之溶液中且將反應物在室溫下攪 拌16小時。將溶液濃縮至差不多乾燥且將殘餘溶劑藉由與 甲本共蒸發來移除。將殘餘物在5 M NaOH與DCM之間分 溶。將各層分離且將水層用DCM萃取兩次。將組合之有機 相用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮，得到淺黃色 糊漿狀之66b (1.740 g，100%產率），其無需進一步純化： MS [M+l]+=555。 步称4-二氟乙胺66c係由66b及三氟甲烧續酸2,2-二氟乙 自旨如實例21中所述來製備，得到66e: MS [M+l]+=619。 步称5-將帕爾曼（Pearlman)氏觸媒（20% Pd(OH)2/C， 0.100 g)添加至經氬氣吹拂之燒瓶中之66c (0.630 g，1 mmol)與EtOH (50 mL)之溶液中。再將燒瓶用氬氣吹拂， 接著用氫氣吹拂。將與配有針之注射器連接的氫氣球經由 隔板插入，以使得氩氣鼓泡通過溶液。將反應物攪拌1 6小 時。藉由過濾移除觸媒且將濾液濃縮至乾。將所得粗物質 藉由以 DCM/MB 梯度（0-50% MB，MB=DCM/MeOH/NH4〇H， 60:10:1)溶離之二氧化矽層析法純化，得到0.415 g (84%) 129738.doc -81 - 200902020 淺黃色發泡體狀之68: MS[M+】]+=485。 步称6-將68及DMF、6-氰基_2,4-二甲基-菸鹼酸、 DIPEA及HATU之溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除 溶劑且將殘餘物在DCM與3 N NaOH之間分溶。將水層用 DCM反萃取且將組合之有機物乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸 發。將產物藉由以DCM/MB梯度（MB=DCM/MeOH/NH4OH， 60:10:1)容離之二氧化石夕層析法純化以得到ΠΙ_12: MS [M+l]+=643。 實例24 (S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶_5_羰基）_4_曱基_哌啶_ 4-基]-3-[2-(四氫-哌喃-4-基）-乙基]-卜氧雜·3,9_二氮雜_螺 [5.5]十一烷-2-酮（1¥-1〇) 步称1-甲苯-4-確酸2_(四氩·旅喃_4_基）_乙酯（7〇)_將對 曱苯磺醯氣（2.998 g，16 mmol)添加至2-(四氫哌喃-4-基）乙 醇（CASRN 4677-18-3，1.706 g ’ 13 mmol)、吡啶（1.16 mL，14 mmol)及DCM (1〇 mL)之溶液中。將所得混合物在 室溫下攪拌72小時。將溶液在Et〇Ac與飽和nh4ci之間分 溶。將水層用EtOAc反萃取兩次。將組合之有機相乾燥 (MgS〇4) ’過濾且在真空中濃縮以得到無色油狀之7〇。 步驟2_ 4-{(S)-5· 丁基_2_側氧基_3_[2_(四氫哌喃_4_基）_乙 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜_螺[5.5]~|--·9-基卜4-曱基-0底°定_1_ 曱酸第二丁 I旨（72)係藉由實例22之步驟1中所述之程序由 A-6b及 70製備以得到 72: MS [M+l] + = 536。 步称 3-將3 M HC1 (0.530 mL)添加至 72 (0.529 g，1 129738.doc • 82 - 200902020 mmol)與甲苯（5 mL)之溶液中且將反應混合物升溫至45。〇 且高速攪拌1.5小時。將反應瓶溫至室溫，且分離水層， 且用40% NaOH調整pH值至14，接著用2-甲基四氫呋喃萃 取三次，且將組合之有機物乾燥（MgS04)，過濾且濃縮， 得到0.307 g (71%產率）淺黃色油狀之74，其無需另外純化 便可用於下一步驟中。 步称 4-將 HOBt (0.105 g，0.78 mmol)、EDCI (0.149 g，0.78 mmol)及 DIPEA (0.250 mL·，1.4 mmol)依序添加至 74 (0.3 07 g，0.7 mmol)及 4,6-二甲基-嘧啶 _5-甲酸（o.i 18 g，0.78 mmol)於2-甲基-四氫呋喃（3.5 mL , MeTHF)中之溶 液中。將反應物升溫至5(TC且攪拌16小時。將反應物藉由 添加3 N NaOH (1.3 mL)來中止。將有機層分離且將水層用 MeTHF (1 mL)反萃取兩次。將組合之有機物用鹽水洗務， 乾燥（MgSCU)，過濾且在真空中濃縮。將粗產物藉由以 DCM/MB 梯度（0-33% MB，MB=DCM/MeOH/NH4OH， 60:10:1)溶離之二氧化石夕層析法純化，得到0 233 g (58%) 白色發泡體狀之IV-10: MS [M+l]+=570。 實例25 (S)-5-丁基-3-(4,4-二氟-環己基）_9_[ι_(4,6-二曱基 _嘧啶 _ 5-羰基）-4-甲基辰啶-4-基]-1-氧雜_3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 烷-2-酮（IV-7) 步驟1-經2小時將32.0 g (168 mmol)對曱苯磺醯氣於 CHC13 (100 mL)中之溶液逐滴添加至冷卻至〇〇c之14-環己 二醇（20.0 g，172 mmol)及吡啶（1〇〇 mL)之溶液中。添加完 129738.doc -83 - 200902020 畢之後’將反應混合物在室溫下授拌丨7小時。在真空中蒸 發溶劑且將殘餘物溶解於回流甲苯中且添加石油醚直至溶 液變為混濁狀。將混合物冷卻且將上層清液傾析。將殘餘 固體溶於DCM中且經由Si〇2墊真空過濾。將濾餅用 DCM/MeOH (95 :5)之混合物洗滌。將暗金色油狀物在真空 下乾燥，得到35.6 g (78°/〇)染有少量順式甲苯磺酸酯的甲苯_ 4-磺酸4-羥基-環己酯（76): WNMR^CDCh，300 MHz): δ 7.79 (dd，2Η)，7.73 (dd，2Η)，4.64-4.48 (m，1Η)，3.75-3.69 (m, 1H)，2.45 (s，3H)，1.95-1.83 (m，3H)，1.7(M.26 (m，6H)。 步驟 2-將 PCC (1.77 g ’ 8.22 mmol)與 CHC13 (20 mL)添 加至 76 (2.23 g，8.22 mmol)與CHC13 (3 0 mL)之溶液中。添 加一滴HOAc且將混合物在室溫下攪拌2 5天。另外添加 1.77 g (8.22 mmol)PCC且在室溫下另外持續攪拌6小時。 將反應物用ΕίζΟ稀釋且經由Si〇2床層過濾。將濾餅用Et2〇 洗滌且使濾液通過Si〇2之第二柱塞，同時用Et20洗條據 餅。將濾液在真空中汽提且將粗物質藉由以DCM/MeOH梯 度（0-4 /ό MeOH)溶離之·一氧化碎層析法純化。將回收之物 質藉由以己烷/丙酮之梯度（15-25%丙酮）溶離之二氧化石夕層 析法再純化’得到1.32 g (58%)無色油狀之曱苯_4_績酸4_ 側氧基-環己酯（78) : 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 7.83 (d， 2H), 7.37 (d, 2H), 4.92-4.86 (m, 1H), 2.78-2.53 (m, 2H), 2.46 (s，3H), 2.34-2.13 (m, 4H)，2.03-1.83 (m, 2H)。 步称3-將DAST (363 mg ’ 2.25 mmol)添加至冷卻至〇。〇 之 78 (200 mg ’ 0.75 mmol)及 DCM (7 mL)之溶液中。移除 129738.doc -84、 200902020 冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應物用水中 止且用DCM稀釋。將DCM相依次用1 M HC1、飽和 NaHC03及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)且在真空中濃縮。將 粗物質藉由以己烷/EtOAc (75:25)溶離之二氧化矽層析法 純化，得到白色固體。將白色固體乾燥，得到135 mg (62%)曱苯-4-磺酸 4,4-二氟-環己酯（80) : 4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.80 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 2.46 (s，3H)，2.39-1.76 (m, 8H)。 步称4-將NaH (284 mg，7.10 mmol，於礦物油中之60% 分散液）添加至A-9b (Rb=4,6-二曱基嘧啶基，649 mg，1.42 mmol)與DMF (7 mL)之溶液中。將混合物在氬氣下在室溫 下攪拌5分鐘，接著添加80 (495 mg，1.70 mmol)與DMF (6 mL)之溶液。將反應混合物在微波照射下在1 60°C下加熱6 分鐘。添加另一等份之NaH (142 mg，3.55 mmol)及80 (55 mg，0.1 9 mmol)，且將混合物在微波照射下在160°C下加 熱10分鐘。將反應混合物冷卻，且用水及EtOAc稀釋，並 劇烈攪拌10分鐘。將混合物經由CELITE®過濾且用EtOAc 洗滌濾餅。將水相用EtOAc萃取兩次且將組合之有機萃取 物用水、50%鹽水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)且蒸發，得 到金色油狀物。將粗產物藉由以DCM/MeOH梯度（4-7% MeOH)溶離之二氧化矽層析法純化，得到60 mg (7%)淺黃 色粉末狀之 IV-7: MS (ESI) [M+H]+=576。 實例26 (S ) - 5 - 丁基- 9- [l-(4,6-二甲基-°¾ 咬- 5-16炭基）-4 -曱基-π底 σ定- 129738.doc -85- 200902020 4-基]-3-吡啶-2-基-1-氧雜_3,9_二氮雜·螺[5 5]十一烷_2_酮 (IV-8) 步称 1-將 Pd2(DBA)3 (114 mg，0.125 mmol)、9,9-二曱 基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（14 mg，〇 〇5爪爪〇1)及 曱苯（1 mL)之溶液在氬氣下攪拌2〇分鐘。將Α·6[) (91 mg， 0.95 mmol)、Na〇-ie"_Bu (91 mg，〇 95 mm〇1)、2 溴吡啶 (48 pL，0.5 mmol)與1 mL甲苯一起添加至該溶液中，且將 反應物在氬氣下加熱至回流。24小時之後，將反應冷卻， 用水中止且用EtOAc稀釋。將混合物經由CELITE®過濾且 將各相分離。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)， 過濾且蒸發，得到褐色糊漿。將粗產物藉由以DCM/Me〇H (0-8% MeOH)溶離之二氧化矽層析法純化，得到25〇 mg (100%)褐色玻璃狀之4-(5-丁基-2-側氧基_3_吡啶_2·基_丨_氧 雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 -9-基）_4_曱基_哌啶_丨_曱酸第三 丁酯（82) : MS (ESI)[M+H]+=501。

步称 2-將 82 (250 mg，0.5 mmol)、DCM (10 mL)及丁 FA (1 mL)之溶液在室溫下攪拌17小時。在真空中蒸發溶劑， 且將殘餘物在5 M NaOH與EtOAc之間分溶。將相分離且將 水相用EtOAc萃取四次。將組合之有機相用水、5〇%鹽水 及鹽水洗滌，乾燥（NhSO4)且蒸發’得到64 〇^褐色稠漿 狀之去保護哌啶84。WDIPEA (84 w，〇48 mm〇i)添加至 84 (64 mg ’ 0.16 mmol)、4,6_二甲基 _喷啶 _5 曱酸（29 叫， 0.19 mmol) > HOBt (28 mg > 0.21 mm〇i) . EDCI (40 mg , 〇·21 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中。將反應在室溫下攪 129738.doc -86- 200902020 拌2.5天。將反應物用水中止且用Et〇Ac稀釋。將相分離立 將水相用EtOAc萃取兩次。將組合之萃取物用水及鹽水洗 務兩次，乾燥（Ν^〇4)且蒸發。將粗物質藉由以 DCM/MeOH (95:5)溶離之二氧化矽層析法純化，得到57 mg (67。/。）白色發泡體狀之1¥_8: (esi)(m+h)+=535, [M+Na] + = 557。 5-[4-((S)-5-丁基_2_側氧基_3·吼啶_2_基_丨_氧雜_3,9_二氮 雜-螺[5.5]十一-9-基）-4_甲基_旅啶_1_羰基]_4,6_二曱基_〇比 啶-2-甲腈(IV-9)係以類似方式製備，w外之處為在步驟2 中用6-氰基-2,4-二曱基菸鹼酸置換4,6_二甲基-嘧啶巧曱 齩。將粗物處藉由以DCM/Me〇H (〇_7% Me〇H)溶離之二氧 化矽層析法純化，得到97 mg (62%)灰白色固體狀之…-^ MS (ESI)[M+H] + = 559。 實例27 (lR，5S，6R)-6-{(S)_5_ 丁基·9[1(46·二甲基 _喷咬_5 幾 基）_4_甲基-°辰°定I基]_2·側氧基-1 ·氧雜-3,9-二氮雜_螺 [5.5]十一 -3-基甲基}_3_氮雜_雙環[3」川己烷曱酸乙醋 (III-16) 129738.doc -87- 200902020

R”’ = 4,6-二曱基-嘧啶-5-基 3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯（90a)係利用Κ· E. Brightly等人，EP 0413456B1所述的程序製備。 步驟1-將對曱苯磺醯氣（1.378 g，7.23 mmol)添加至冷 卻至 0°C 之 90a (1.49 g，6.02 mmol)及 DCM (30 mL)及 TEA (1.26 mL，9.0 mmol)之溶液中。將所得混合物在0°C下攪 拌20分鐘且接著溫至室溫且攪拌隔夜。將溶液在DCM與 NH4C1飽和溶液之間分溶且將水層用DCM萃取兩次。將組 合之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且蒸 發。將所得淺黃色油狀物藉由以EtOAc/己烷梯度（0-30% EtOAc)溶離之二氧化矽層析法純化，得到0.556 g (23%)無 色油狀之9 0 b。 步驟 2-依序將粉狀 NaOH (0.094 g，2.361 mmol)、 NBu4Br (0.01 g，0.03 mmol)及 90b (0.38 g，0.944 mmol)與 甲苯（1 mL)之溶液添加至A-9b (Rb=第三丁氧基，0.25 g， 0.59 mmol)與曱苯（1.5 mL)之溶液中。將反應混合物加熱 至55°C歷時3小時，冷卻至室溫，用H20中止且在H20與 EtOAc之間分溶。將水層用EtOAc萃取且將組合之萃取物 129738.doc -88- 200902020 乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。將殘餘物藉由以MeOH/DCM 梯度（0-3% MeOH)溶離之二氧化矽層析法純化，得到0.328 g (85%)白色發泡體狀之92a。 步驟3-如實例14之步驟2中所述，藉由用二噁烷中之4 N HC1處理來移除Boc基團以得到92b。 步驟4-如實例1之步驟13中所述，用4,6-二甲基-嘧啶-5-甲酸對92b進行醯化以得到92c。 步驟 5-將 92c (0.3 g，0.437 mmol)、Pd(OH)2 (0.06 g， 20 wt°/〇)及EtOH (5 mL)饋入燒瓶中且抽空且用N2吹拂兩次 且接著用H2吹拂三次。將反應混合物在室溫下、在1個大 氣壓之H2下攪拌隔夜。將鈀經由CELITE床層過濾且將濾 液蒸發且在高真空下乾燥以得到0.223 g (92%)淺褐色發泡 體狀之92d。 步驟6-將氯曱酸甲酉旨（0.01 mL，0.136 mmol)添加至92d (0.05 g，0.09 mmol)及 DIPEA (0·03 mL，0.181 mmol)及 DCM (1 mL)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌1小 時。將反應混合物在DCM與NaHC03水溶液之間分溶且將 水層用DCM萃取兩次。將組合之萃取物乾燥（Na2S04)，過 濾且蒸發。將殘餘物藉由以MeOH/DCM梯度（0-5% MeOH) 溶離之二氧化矽層析法純化，得到0.027 g (49%)淺黃色發 泡體狀之III-16: ms [M+H]+ 611。 III-17及III-18係以類似方式製備，例外之處為分別用氯 曱酸乙酯及氯曱酸異丙酯置換氯曱酸甲酯。III-19係以類 似方式製備，例外之處為藉由如實例2 1中所述用三氟曱磺 129738.doc -89- 200902020 酸2,2-二氟乙酯使92d烷基化來置換步驟6中之醯化。 19及III-14係在步驟6中使用氯甲酸乙醋及乙酸酐作為醯化 背J且在步驟4中用3-甲基·5-(三氟甲基）_異噁唑_4_甲酸置換 4,6-二甲基-嘧啶甲酸來類似地製備。 實例28 (S)-3-{(S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶 _5_羰基）_4_ 甲 基-哌啶-4-基]-2-側氧基_丨_氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 5]十一 _3_ 基甲基}-0比洛咬-1-甲酸甲酯（ΗΙ-14)

Boc 94 步驟] A-9b Rb =第三丁氧基

步驟2 Γ~^ 步驟3 m 96a: R = Boc 96b:R = H III-14: R = C02Me R' = 4, 6-二曱基-嘧啶-5-基 (S)-l-第三丁氧基羰基吡咯啶_3-甲醇[casrn 199174-24-8]及（R)-l-第三丁氧基羰基吼咯啶_3-甲醇[CASrn 138108-72-2]可藉由 M.O. p〇iia等人 ’ Med C/zem.

Leii. 2004 12:1 1 5 1-1175之程序轉化為相應的溴化物。 步驟1 -利用實例27之步驟2中所述之程序，藉由94對A-9b (Rb=第三丁氧基，0.25 g，〇·59 mmol)進行烧基化以得 到 96a ° 步驟2 -如實例1 4之步驟2中所述，藉由用二。惡烧中之4 N HC1處理來移除96a之B〇c基團以得到96b。 步驟3-如實例27之步驟6中所述，用氣甲酸甲酯將96b 129738.doc -90- 200902020 之胺基醯化以得到m_14: ms [M+1]+ 599, [M+Na]+ 6i9。 III-13係以類似方式製備，例外之處為在步驟3中使用氯 甲酸乙醋替代氣甲酸甲冑。㈣係以類似方式製備，例 外之處為藉由如實例2丨中所述用三氟曱磺酸2，2 _二氟乙酉旨 將96b烷基化來置換步驟3中之醯化作用。 實例29

(lS，3R，5R)-3_·(⑻_5_ 丁基冬叫仏二甲基“密咬-㈠炭基> 4-曱基-哌啶-4-基]-2-側氧基_ι_氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 5]十一 _ 3-基甲基}-8-氮雜_雙環[3.2.1]辛烷_8_曱酸甲酯（111_22) phcHjis0^=x 步驟6

98a: X = 〇 98 b: X = Clij 98c: X ^ H, CH2〇H 步驟 步驟5 = Ϊ00*: R ^ Η, V = 〇H 100b: R ^ CB2, Y « OH 100c: R = cbz, Y = 〇Ts

111*22 步驟7 - !〇 步称1-將甲基三苯基溴化膦/鈉醯胺（2 4 mmol/g，0.261 g ’ 0·627 mmol，Aldrich)懸浮於 THF (50 mL)中且在室溫 下攪拌約30分鐘。將（iR，5S)_8_苄基_8_氮雜_雙環[3 2丨]辛_ 3-酮（98a)(5 g’ 23.22 mmol)溶於 THF (50 mL)中且緩慢添 加至反應瓶中且將所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將反應 混合物經由CELITE過濾且用EtOAc洗滌濾餅。將濾液蒸發 且在高真空下乾燥。將殘餘褐色油狀物於己烷中濕磨且過 渡’得到黏稠固體，將其溶解於己烷並在己烷中濕磨兩次 129738.doc -91 · 200902020 以上。將濾液蒸發且在高真空下乾燥，得到4.0 g (8 1 %)淺 黃色液體狀之98b。 步驟 2-將 98b(0.155 g，0.727 mmol)與 THF (1.5 mL)之 溶液添加至二-第二異戊基硼烷與THF之冰冷溶液（1 Μ於 THF中，3.63 mL，3.63 mmol)中。接著將反應混合物溫至 室溫且攪拌3小時。將無色透明溶液冷卻至0°C且相繼添加 NaOH (水溶液，3 Μ，0.73 mL，2.18 mmol)、H2〇2溶液 (水溶液，30 wt%，0.35 mL，3.633 mmol)。混合物成為雙 相且將其溫至室溫。約30分鐘之後，將反應混合物在Et20 與H20之間分溶且用Et20萃取水層。將組合之萃取物用鹽 水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。將殘餘物藉由以 DCM 與 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)之溶液之梯度（100-60% DCM)溶離之二氧化矽層析法純化，得到0.110 g (65%)無色油狀之98c。 步驟 3-將 EtOH (50 mL)、98c (4.71 g，20.36 mmol)及 Pd(OH)2 (0.95 g，20 wt%)饋入燒瓶中。將燒瓶抽空且用N2 吹拂兩次且之後用H2吹拂三次。將反應混合物在室溫下、 在1個大氣壓之H2下攪拌48小時。鈀觸媒藉由經CELITE床 層過濾移除且將濾液蒸發且在高真空下乾燥，得到2.98 g (100%)白色固體狀之100a。 步驟4-將三乙胺（4.4 mL，31.65 mmol)添加至 100a (2.98 g， 21.103 mmol)於MeCN (70 mL)中之懸浮液中且將反應瓶冷 卻至〇°C。將氯甲酸苄酉旨（4.8 mL，3 1.65 mmol)添加至溶液 中且將反應混合物溫至室溫且攪拌2小時。將殘餘物在水 129738.doc -92- 200902020 與DCM之間分溶且將水層用DCM反萃取兩次。將組入之 萃取物乾燥（NajO4)，過濾且蒸發。將殘餘橙色油狀物藉 由以MeOH/DCM梯度（0-4% MeOH)溶離之二氧化石夕層析法 純化，得到3.57 g (6 1 %)淺黃色油狀之100b。 步驟5-如實例27之步驟1中所述進行100b之甲苯;ε黃酿化 以得到100c。 如實例27之步驟2中所述，用100c將A-9b (Rb=第三丁氧 基）烧基化（步驟6)。如實例14之步驟2中所述，用二。惡院中 之4 N HC1將Boc保護基移除（步驟7)。如實例1之步驟13中 所述，用2,6-二甲基-嘧啶-5-曱酸將所得第二胺醯化（步驟 8)。如實例27之步驟5及6中所述，移除CBZ保護基（步驟9) 並用氣甲酸甲酯將所得胺醯化（步驟10)，得到ΙΠ_22: ms [M+H]+ 639。 如先前所述完成合成反應。在酸催化下移除Boc基團之 後，將0底咬氮用4,6-二甲基-«*密咬-5-〒酸醯化，接著將匚32 保護基氫化裂解移除且用氯甲酸甲酯將胺醯化。 實例30 (S)-5 -丁基- 9-[l-(4,6-二甲基-°¾ 咬-5-叛基）-4-曱基 _n底咬 _ 4-基]-3-(四氫-哌喃-4-基）-；!-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 烷-2-酮（IV-13) 129738.doc -93- 200902020 ΚΗΝΝ^Λ~λ X NBoc - HO '—/步驟2 <>P〇r'' ^ j— A-4b: R = H I ► 104: R =四氮略喃-4~基 步驟1

o’ 108 步驟5 步驟6 步驟3&=::r I-110a; J=fc*110b: L^IV-13

R' = O-^rz-Bu R，= H :R’= 4, 6-二曱基-嘧啶-5-基 步驟1-將A-4b (3.33 mmol)、4-酮基四氫派喃（349 mg， 3.49 mmol)、四異丙醇鈦（1.33 g，4.66 mmol)於 DCE (22 mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時，接著添加NaBH4 (1.06 g，5.00 mmol)。將反應混合物劇烈攪拌4.5小時，接著用1 M NaOH中止。將混合物在水與DCM之間分溶，劇烈攪拌 15分鐘且經由CELITE過濾。用DCM洗滌濾餅且將各相分 離。將水相用DCM萃取兩次且將組合之有機萃取物乾燥 (Na2S04)，過濾且蒸發為黃色油狀物。將殘餘物在真空中 乾燥，得到800 mg (63%) 104，其無需進一步純化便可使 用：ms (ESI): m/z 385 (M+H)。 步驟 2-將羰基二咪唑（506 mg，3.12 mmol)與 THF (10 mL)之溶液添加至 104 (800 mg，2.08 mmol)與 THF (25 mL) 之溶液中。將混合物在室溫下攪拌23小時。將反應物用1 M HC1中止且在真空中濃縮。將油性水相用EtOAc萃取兩 次。將組合之萃取物依次用飽和NaHC〇3、水及鹽水洗 滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且蒸發。將殘餘物藉由以 129738.doc -94- 200902020

MeOH/DCM梯度（0-10% MeOH)溶離之二氧化矽層析法純 化且在真空中回收油狀物，得到I64 mg (19%) 1〇6: MS (ESI): m/z 411 (M+H)。 步驟 3-將 TFA (1 mL)添加至 106a (164 mg，0.40 mmol) 與DCM (5 mL)之溶液中且將反應物在室溫下攪拌1 7小 時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物在5 Μ KOH與EtOAc之 間分溶。將各相分離且將水層用EtOAc萃取兩次。將組合 之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。 將黃色糊漿在真空下乾燥，得到100 mg (81%) 106b。向粗 物質於DCE (3 mL)中之溶液中依序添加N-BOC-4-旅σ定酮 (68 mg，0.34 mmol)及DCE (2 mL)及四異丙醇鈦（128 mg， 0.4 5 mm ο 1)之溶液。將反應物在室溫下授拌1 6小時，之後 添加二乙基氰化鋁（480 μΐ，0.48 mmol，1 Μ於曱苯中）。 將反應物在室溫下攪拌3.5小時，接著用1 M NaOH中止且 在CH2C12與H20之間分溶。將混合物經由CELITE過濾且用 DCM洗滌濾餅。將各相分離且將有機相乾燥（Na2S04)，過 濾且蒸發。將溶劑在真空中汽提以得到透明糊漿狀之 108，其無需進一步純化便可使用。MS (ESI): m/z 520 (M+H)。 步驟4-將甲基溴化鎂（533 μΐ，1.60 mmol，3 M於乙醚 中）添加至 108 (166 mg，0·32 mmol)與 THF (1 0 mL)之溶液 中且將反應物在室溫下攪拌4小時。添加另一等份之 MeMgBr (5 3 3 μΐ)且將反應物攪拌1小時。添加第二等份之 MeMgBr (267 μΐ，0.80 mmol)且將反應物在室溫下攪拌17 129738.doc •95 - 200902020 小時。將反應物用水中止且用EtOAc稀釋。添加飽和 NH4C1直至各相透明為止（水相仍為鹼性）。將各相分離且 用EtOAc萃取水層。將組合之有機萃取物用鹽水洗滌，乾 燥（NaJO4)，過濾且蒸發。將粗物質藉由以Me〇H/DCM (0- 1 0% MeOH)之梯度溶離之二氧化矽層析法純化，得到 51 mg (31%)透明玻璃狀之 11〇a: MS (ESI): m/z 5〇9 (M+H)。

步驟 5 及 6-將 TFA (1 mL)添加至 110a (51 mg，〇 1〇 mmol)與DCM (5 mL)之溶液中且將反應物在室溫下攪拌6 小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物在5 Μ κ〇η與EtOAc 之間分溶。將各相分離且將水相用EtOAc萃取兩次。將組 合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過遽且 蒸發以得到 110b。將 EDCI (10 mg，0.052 mm〇1)、mpEA (21 μΐ ’ 0.1 2 mmol)相繼添加至 ll〇b (17 mg，0.04 mm〇i)、 4,6 - — 曱基 0底。定-5-甲酸（7 mg’ 0.044 mmol)、HOBt (7 mg，0.052 mm〇l)及DMF (0.5 mL)之溶液中。將反應物在 室溫下攪拌1 8小時。將反應物用水中止且用Et〇Ac稀釋。 將各相分離且將水相用EtOAc卒取兩次。將組合之jgt〇Ac 萃取物乾燥（NajCU)，過濾且蒸發。將粗物質藉由製備性 HPLC純化，得到8·! mg (37%)白色固體狀之IV_13: ms (ESI)，m/z 542 (M+H)。 實例31 5-{4-[(S)-5_丁基-3-(2,2-二氟乙基）-2-側氧基 _i_氧雜 _3,9_ 一氮雜螺[5.5]十一 -9-基]-4-甲基旅咬_ι_羰基卜4，6_二甲基 129738.doc -96- 200902020 吡啶-2-甲腈（ΙΠ-26)

步驟2 步驟3 厂一 "2a: R = Boc !=* 112b: R = Η 112c: R- R CO

Π1-26 R* = 6-氰基-2,4-二曱基-。比啶-3-基 A-5a之合成已由S.D. Gabriel及D. Rotstein在美國專利申 請案2005/0176703中描述。大體如實例30之步驟3-5中所 述，A-5a經由移除Boc基團、使N-Boc-4-^a定顯]還原性胺 化、引入4-甲基及Boc去保護轉化為112b。 步驟 3-將 EDCI (518 mg，2.70 mmol)、DIPEA (1.1 mL，6.24 mmol)相繼添加至 112b (672 mg，2.08 mmol)、 4-氰基-2,6-二曱基-3-口比°定基曱酸（366 mg，2.08 mmol)、 HOBt (365 mg，2.70 mmol) HOBT 及 DMF (10 mL)之溶液 中。將反應物在室溫下攪拌50小時。將反應物用水中止且 用EtOAc稀釋。將各相分離且將水相用DCM萃取兩次。將 組合之有機相乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。將粗物質藉由 製備性HPLC純化，得到8.1 mg (37%)白色固體狀之112c: MS (ESI) m/z 542 (M+H)。 步驟4-將NaH (1 4 mg，0.34 mmol，60%礦物油分散液） 添加至 112c (33 mg，0.069 mmol)與 DMF (1 mL)之溶液 中。將混合物在室溫下、在氬氣下攪拌1 5分鐘，接著添加 三氟甲石黃酸1,1-二氟乙S旨（44 mg，0.21 mmol)於DMF (0.5 129738.doc -97- 200902020 mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌46小時。將反應物 用水中止且用EtOAc稀釋。將各相分離且用EtOAc萃取水 相。將組合之萃取物乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。將粗物 質藉由以MeOH/DCM梯度（0-2% MeOH)溶離之二氧化矽層 析法純化，繼之用製備性HPLC純化，得到8.〇 mg (21%)白 色固體狀之III-26 : MS (ESI) m/z 546 (M+H)。 實例32 5_(S)-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌啶· 4_基]-3-[1，4]二氧己環-2-(R)-基曱基-1_氧雜_3,9_二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮（III-9):

步驟 5 Γ-- 116a: Rb = O-iert-bu Π1-9: Rt>= 4, 6-二曱基-嘧咬-5-基 步称1-將2-氣乙醇（6.3 mL ’ 93.74 mmol)添加至^(·)_ 表氣醇（7 mL，89.27 mmol)與DCE (280 mL)之溶液中，繼 之添加 BF3 Et20(l，l mL，8.927 mmol)與 DCE(20 mL)之溶 液。將淺黃色溶液在45°C下攪拌2小時。將反應混合物冷 卻至室溫’蒸發且在真空中乾燥隔夜（產率>95%)，得到1 _ 氯_3-(2-氣-乙氧基）_丙-2 -醇。 步驟2-將步驟1之產物（16.06 g，92.81 mmol)與1 μ NaOH (185 mL，185 mmol)混合且將雙相混合物在室溫下 129738.doc •98· 200902020 攪拌。2·5小時之後，將反應混合物加熱至90°C歷時2.5小 時，接著使其冷卻至室溫且蒸發。將殘餘漿液用 DCM/MeOH (95:5)洗滌三次，過濾且將濾液蒸發。將殘餘 9.5 g油狀物藉由以MeOH/DCM梯度（0-4% MeOH，經40分 鐘）溶離之二氧化矽層析法（400 g Si02)純化，得到30%產 率之[1，4 ] 一。惡院-2 -基-甲醇（114 a )。 步称3-將曱苯績酿氯（8·6 g，45.2 mmol)添加至冷卻至 0°C 之 114a (4.45 g ’ 37.67 mmol)、TEA (6.3 mL，45·2

mmol)及DCE之溶液中。將反應混合物溫至室溫且攪拌隔 夜。將反應混合物在水溶液之間分溶。將水層用 DCM洗牙条且將組合之萃取物乾燥（Na2S〇4)，㉟遽且蒸發。 將殘餘物藉由以Et〇Ac/己烷梯度（〇_3〇% Et〇Ac，歷時切分 鐘）溶離之二氧化矽層析法純化，得到95%產率之114b。刀 類似地執行實例27之步驟2-4中所述的程序，用1Ub a 9b院基化，使BGe保護基裂解且用4,6_:甲基_嘴。定 酸將所得第二胺醯化。 糸:Λ類似方式製備’例外之處為在步驟$中，用6· ’4-二甲基菸鹼酸置換4,6_二甲基-嘧啶j甲酸 係以s_( + )_表氣醇為起始物 _ 製得二噁烷部分。 万式製備，以 實例33 ()丁基 _9-[1-(4,6 -二甲其 + $ ς、》山 w 4-基]-3-(6_氣、3 ) 4甲基-哌 -% ^ ,9 ”雙衣D·1.0]己_6_基甲基）小氣_ - 一鼠雜螺[5.5]十—烧-2,(„_13) 絲·」 129738.doc -99· 200902020

F

120a: R=C02Et 120b: R = CH2OH 120c: R= CH2C1 步驟1 步驟2

122a: Rb = O-im-Bu 11-13: Rb = 4, 6-二甲基-嘧啶-5-基 步驟1-將LiAlH4於THF中之溶液（0.5 mL，1.0 Μ溶液， 於THF中）逐滴添加至冷卻至-78°C之120a (0.086 g，0·49 (λ mmol)與THF (5 mL)之溶液中。將溶液在-78°C下擾拌15分 鐘，接著溫至室溫且攪拌1小時。將反應物用 Na2SO4.10H2O(約0.5 g)中止且將所得混合物另外攪拌1小 時。將所得溶液經由CELITE床層過濾，將CELITE床層用 DCM洗滌，且將有機溶液蒸發以得到120b，120b無需進一 步純化便可用於下一步驟中。 步驟2-將曱苯磺醯氣（0.0988 g，0.51 mmol)添加至得自 步驟1之120b (約0.49 mmol)溶於吡啶/DCM (2 mL 1:1)中之 ί 溶液中。之後另外添加2等份之TsCl，且在室溫下持續攪 拌72小時，起始物質仍存在於反應溶液中。將溶液移入微 - 波瓶中且另外添加0.099 g TsCl，且將所得溶液在150°C下 加熱1小時。將所得溶液冷卻且在DCM與1 0% HC1之間分 • 溶。將酸水溶液用DCM萃取且將組合之DCM萃取物用水 洗滌，乾燥，過濾且蒸發以得到120c，其可直接用於步驟 3中。 步驟 3-將 A-9b (Rb=第三丁 氧基，0.323 g，0.74 129738.doc -100- 200902020 mmol)、120c(約 0.49 mmol)、NaOH (0.079 g，\ .97 mmol)、NBu4Br (0.008 g，0.025 mmol)及甲笨（3 mL)饋入 反應瓶中，且將所得混合物加熱至55°C歷時10〇小時，接 著在室溫下加熱1 70小時。將溶液在H2〇與E)CM之間分 溶。將水相用DCM萃取4次（各5 0 mL)且將組合之萃取物乾 燥（MgS〇4)，過滤且蒸發。將粗產物藉由以DCM與 DCM/MeOH/NH4〇H (60/10/1)之溶液之梯度（100_30〇/〇 DCM)溶離之二氧化矽層析法純化，得到0.19 g<122a。 步驟 4-將 122a 之溶液（0.19 g)溶於 DCM/TFA (5 mL 1:1) 中且在室溫下攪拌1 8小時。將溶劑蒸發且將殘餘物兩次溶 解於1 0 mL曱苯中且再蒸發。將粗產物藉由以DCM與 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)之溶液之梯度（100-20% DCM)溶離之二氧化矽層析法純化，得到0.060 g胺，其純 度足以用於隨後醯化。將該胺、2,4-二曱基-嘧啶-5-甲 酸、EDCI (0.022 g，0.1027 mmol)、HOBt (0_014 g， 0.1027 mmol)、DIPEA (0.048 mL，0.274 mmol)及 DCM (3 mL)之溶液在室溫下攪拌1 8小時。添加第二等份之所有試 劑且另外持續攪拌1 8小時。將溶劑蒸發且將殘餘物藉由以 DCM 與 DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)之溶液之梯度（100-70% DCM)溶離之二氧化矽層析法純化。將所回收之物質 在Si02管柱上進一步層析用MeOH/DCM (0-10% MeOH)溶 離且在真空中乾燥以得到11-13。 實例34 人類CCR5受體-配位體結合檢定方案 129738.doc -101 - 200902020 將人類CCR5受體（基因庫ID : 29169292)選殖入哺乳動物 表現載體pTarget (Promega)中。使用Fugene試劑（Roche)將 構築體轉染入CHO-Gal6細胞中。在抗生素壓力（G4 1 8及潮 黴素（Hygromycin))下選擇純系且用螢光活化細胞分選儀及 對CCR5受體具有特異性之單株抗體（BD Biosciences Pharmigen, Mab 2D7，目錄號第555993號）分選4次。選擇 具有最高表現的純系（每個細胞100,000個複本）用於結合檢 定。 使用不含Ca2+及Mg2 +之PBS(磷酸鹽緩衝鹽水）中之1 mM EDTA收集225 mL組織培養瓶中的黏附細胞（約90%長滿）。 將細胞用不含Ca2+及Mg2+的PBS洗滌兩次。接著將CHO-Gal6-hCCR5細胞再懸浮（lxlO6個/毫升）於冰冷的結合緩衝 液（50 mM HEPES、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、0.5% BSA、0.05%NaN3，pH7·24)(pH7.4)中，該緩衝液補充有 剛製備之 0.5% BSA及 0.05% NaN3。 將 80 μΐ CHO-Gal6-hCCR5 (lxlO6 個 / 毫升）細胞添加至 96 孔板中。所有稀釋液皆以結合緩衝液（50 mM HEPES、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、0.5% BSA、0.05% NaN3，pH 7.24)製備。 將該板在室溫下在細胞震盪器上用最終濃度為0.1 nM 125I RANTES 或 125Ι ΜΙΡ-1α 或 1251 MIP-Ιβ培育 2小時。化合 物稀釋液係以PBS (1% BSA)製備。總反應量為每孔100 μΐ。在添加放射性配位體之前，將測試化合物添加至細胞 中 〇 129738.doc •102· 200902020 培育之後，使用Packard細胞收集器將細胞收集於GF/C 過濾板上。將過滤器用0.3% PEI/0.2% BSA預處理30分 鐘。將過濾板用調整至pH 7.1的25 mM HEPES、5 00 mM NaCl、1 mM CaCl2及5 mM MgCl2快速洗滌5次。將板在烘 箱（70°C)中乾燥20分鐘，添加40 μΐ閃爍流體且用Packard 一 TopSeal-A密封。使用Packard Top Count歷時1分鐘量測每 孔放射活性。 總結合力係用添加有放射性同位素及緩衝液的對照孔測 C' 定且非特異性結合力係使用過量的冷RANTES對一些對照 孔來測定。特異性結合力藉由自總結合力減去非特異性結 合力來測定。結果可以特異性125I RANTES結合力之百分 比表示。IC5〇值係使用測試配位體之變化濃度重複三次來 測定，且使用 GraphPad Prism(GraphPad，San Diego，CA)分 析數據。典型數據列入表V内。 表V 化合物編號 IC50_) 1-2 0.0162 II-4 0.0108 II-6 0.038 11-10 0.0172 III-6 0.0465 III-12 0.0494 III-20 0.014 III-22 0.0212 III-23 0.0388 IV-7 0.0192 IV-13 0.0492 129738.doc -103 - 200902020 實例35 CCR5介導之CCF檢定 士口月ij 所述執行 CCF檢定（C. Ji，J. Zhang，Ν· Cammack及呂· Sankuratri，乂仏Sere隱 2006 11(6):652-663)。使用 Multimek (Beckman，Fullerton，CA)將海拉-R5 (Hela-R5)細 胞（表現R5嗜性病毒之gpl60及HIV-1 Tat)以每孔7.5x10、 細胞塗覆於384孔白色培養板（BD Bioscience，Palo Alto, CA)上使其在不含紛紅之Dulbecco氏修改Eagle氏培養基 (DMEM)中，該培養基補充有 1〇% FBS、lxPen-Strep、300 pg/mL G418、100 pg/mL潮黴素及1 pg/mL強力黴素 (Doxycycline ; Dox)(BD Bioscience, Palo Alto, CA)，且在

37°C下培育隔夜以誘發表現gp 1 60。向細胞中添加1 〇 μΐ稀 釋於含有5% DMSO之培養基中的化合物，繼之以1.5χίΟ4 個細胞/1 5微升/孔添加表現CD4及CCR5且攜有HIV-2長末 端重複（LTR)驅動之螢光素酶報導基因的CEM-NKr-CCR5-Luc(獲自 NIH AIDS Research & Reference Reagents Program) ’且培育24小時。共培養結束時，將丨5 μι之 Steady-Glo螢光素酶底物添加至各孔内，且將培養物密封 且輕緩震盪45分鐘。藉由使用16-通道TopCount NXT (PerkinElmer，Shelton，CT)經10分鐘暗適應對於每孔歷時 1 0秒以螢光量測螢光素酶活性，且讀數為每秒鐘計數 (CPS)。對於藥物相互作用實驗，將小分子化合物或抗體 連續稀釋於不含血清且不含酚紅、含有5% DMSO (CalBiochem，La Jolla, CA)及 lxPen-Strep的 RPMI中。在添 129738.doc -104- 200902020 加靶細胞之前，將待測試藥物-藥物相互作用之兩種經稀 釋化合物或mAb各5 μΐ添加至海拉-R5細胞中。 表VI 化合物編號 細胞-細胞融合(CCF)檢定 Ι〇50(μΜ) III-1 0.0252 III-2 0.0174 11-10 0.001 III-22 0.003 IV-13 0.02 III-20 < 0.0025 III-23 < 0.0025 實例36 HIV-1單輪抗病毒檢定

使用JC5 3BL細胞、用螢光素酶報導體檢定測定由CCR5 嗜性病毒NLBal之包膜蛋白假型之重組HIV-1病毒對測試化 合物的敏感度。NLBal假型之HIV-1藉由用缺失包膜之HIV-1質體及NLBal包膜表現質體之等量DNA對293T細胞 (ATCC)進行磷酸鈣轉染所產生。轉染16小時後更換培養基 (DMEM，1 0%胎牛血清、1 %青黴素/鏈黴素、1 %麩醯胺 酸、全部來自Gibco)，且轉染48小時後收集含有病毒的上 清液。為測定NLBal假型之HIV-1之敏感度，在白色96孔板 (Greiner Bio-one)中，在存在藥物梯度之情況下，用NLBal 假型之HIV-l感染 25.000個JC53BL細胞（NIHAIDSReagent Program)。使用檢定培養基（DMEM，1 0%胎牛血清、10/〇青 黴素/鏈黴素、1%麩醯胺酸）將容量調整至200 μί。在 37°C、90%相對濕度、5°/。C02下培育3天之後，添加50 pL 129738.doc -105 - 200902020 之Steady-Glo®螢光素酶試劑（Promega)，在室溫下培育5分 鐘且使用光度計（Luminoskan, Thermo)量測榮光。使用 Microsoft XL Fit 4軟體計算50°/。及90%抑制濃度。 表VII 化合物編號 抗病毒檢定 Ι〇50(μΜ) 1-8 0.0052 1-9 0.0025 11-10 0.0026 III-22 0.0022 IV-13 0.084 III-20 0.003 III-23 0.006 f 實例37 趨化性檢定 將L1.2hCCR5細胞培養於RPMI 1640中，該RPMI 1640含 有10%胎牛血清、10 pg/mL青黴素/鏈黴素、0.1 mM麩醯胺 酸、1 Μ丙酮酸鈉、55 μΜ β-巯基乙醇及250 pg/mL遺傳黴 素（geneticin)(皆獲自Invitrogen)。臨建立趨化性檢定之 前，使細胞旋轉減慢且再懸浮於含有0.1% BSA及10 mM HEPES的趨化性緩衝液（Hank氏平衡鹽溶液HBSS (Invitrogen)中。將該等細胞以5x1 06個細胞/毫升之最終濃 度用於趨化性檢定中。 將 CCR5 配位體 hMIPla、ΙιΜΙΡΙβ 或 hRANTES (R & D Systems)於趨化性緩衝液中稀釋且以10 nM之最終濃度使 用。將測試物質及適當的媒劑對照劑於趨化性缓衝液中稀 釋。 129738.doc -106- 200902020 用 〇·5 μηι孔度之 96-孔 ChemoTx1^、統（Neuroprobe)建立趨 化性檢定。將各種測試或對照物質與一種CCR5配位體混 合且將30 μΐ之該混合物置放於chemoTxR系統之底部孔 中。將濾網置放於底部孔之頂部且形成頂孔。將各種測試 物質或對照物質與L1.2hCCR5細胞混合且將20 μΐ之該混合 物置放於頂孔上。接著將板置放於加濕腔室中且在37。〇及 5% C02下培育3小時。 培育期過後’將細胞刮離過濾器且將板於台面離心機中 以2,000 rpm旋轉1〇分鐘。接著移除過濾器且使用

CyQUANTR細胞增殖檢定套組（Invitr〇gen)& Spectra max GeminiXS孔板讀取器（Molecular Devices)根據製造商說明 書偵測已遷移至底部孔中之細胞之密度。使用榮光量測 法，根據遷移％=[1-(111以_〇133)/(111狀_111丨11)]><1〇〇確定遷移百 分比。觀測值（obs)為測試孔之觀測值。最大值（max)為配 位體+對照物之平均值且最小值（min)為無配位體+對照物 之平均值。ICm定義為介於劑量反應曲線之最小值與最大 值之間的中點。該值利用Excel Fit計算。 砉 VITT 化合物編號 趨化性抑制1 IC50(uM、 1-2 0.237 1-5 0.023 i. KAN 激發趨化性之抽制 ~-- 實例38 如s亥實例中所述製備經由數種途徑投藥的本發明化合物 129738.doc •107· 200902020 之醫藥組合物。 供經口投藥用之組合物（A) 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將各成份混合且分配至各自約100 mg之膠囊中；一個膠 囊約等於每曰總劑量。 供經口投藥用之組合物（B) 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將各成份組合且使用諸如甲醇之溶劑造粒。接著將調配 物乾燥並用適當製錠機形成錠劑（含有約20 mg活性化合 物）。 供經口投藥用之組合物（C) 成份 % wt./wt. 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯曱酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) l.o g 129738.doc -108- 200902020

調味劑 0.035 mL 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 補足至100 mL 將各成份混合以形成供經口投藥用之懸浮液。 非經腸調配物（D)

成份 % wt./wt. 活性成份 0.25 g 氯化納 適量以足以產生等張性 注射用水 至 100mL 將活性成份溶於一部分注射用水中。接著在攪拌下添加 足量的氯化鈉以使得溶液具有等張性。用剩餘注射用水將 溶液重量補足，經由0.2微米過濾膜過濾且在無菌條件下 封裝。 栓劑調配物（E) 成份 % wt./wt. 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將各成份經由蒸汽浴熔融在一起並混合，且傾入總重量 等於2.5 g的模具中。 局部調配物（F) 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 礦脂 10 129738.doc -109- 200902020 對羥基苯曱酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基菌香醚） 0.01 水 補足至100 將除水以外之所有成份組合且在攪拌下加熱至約6(rc。 接著在約60°C下，在劇烈攪拌下添加足量水以使成份乳 化’且接著添加水補足至約1 00 g。 鼻喷霧調配物（G)

將數種含有約0.0 2 5 - 0 · 5 %活性化合物的水性懸浮液製備 為鼻喷霧調配物。該等調配物視需要含有非活性成份，諸 如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。可 添加氫氣酸以調整pH值。鼻喷霧調配物可經由鼻噴霧計量 泵輸送，該計量泵每次致動通常輸送約5〇·1〇〇微升之調配 物。一般給藥進程為每4-12小時2-4次噴霧。 上文描述或以下申請專利範圍中所揭示之以特定形式或 根據執行所揭示功能之方式或實現所揭示結果之方法或過

程來表達之特徵在適當情況下可獨立地或以該等特徵之任 何組合用於實現不同形式的本發明。 為達成清晰及瞭解之目的’已經由說明及實例來相當詳 細地描述本發明。熟習此項技術者應知曉可在附加申請專 :範圍之範嘴内實現變化及改進。以，應瞭解以上描述 思欲為說明性而非限制性的。因&，本發明 照以上描述來判定，而實際上應參昭 囹以b兮楚士 ，，、、以下附加申請專利範 圍以及該4申請專利範圍有資格 來判定。 盍之均等物之完全範疇 129738.doc -110- 200902020 本申請案中所引用之全部專利、專利申 於所有目的以引用的方式全文併入本文中 同各個別專利、專利申請案或公開案經 樣。 案及公開案出 ，其併入程度如 此單獨指示一

129738.doc -111 -

Claims (1)

1. 200902020 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物，其中：

   R】為： (a) C：3·6%烷基，其中該環烷基視需要經一至三個獨立 選自由以下各基團組成之群之基團取代：羥基、烷 基側氧基、卣素、Cl6院氧基_經亞胺基及心烧氧基_ Ci-6烧氧基； ⑻c3.6環烷基-Cl_3烷基，其中該環烷基視需要經一至 二個獨立選自由以下各基團組成之群之基團取代：羥 基基、側氧基、_素、Ci^氧基.㈣胺基及 以基心-6燒氧基’其限制條件為該C3-6環院基-Cl-3 烧基不為a二氣環己基-甲基或^基-環己基-甲基； (C) •(CH2)P ，其中R6為氫或鹵素； ⑷ CO(CH" (e) (CH山R ; ⑴ (ch2) 其中m為0或2 ; 129738.doc 200902020 該雜 芳基 Cj-6 (g) 雜芳基、雜芳基匚〗—3烷基、笨基ci3烷基，其中 芳基為。比啶基、嘧啶基、吡嗪基或達嗪基’且該雜 或該苯基獨立地經1至3個獨立選自Cl 6烷基、鹵素、 炫氧基、氰基或硝基之取代基取代； (h) 鹵烷基； ⑴〇; (ch2)p (j) RsN^-(CH2)p ； •k (m) rS]〇^~'H2)p ; R2為Cl-6烷基； R為氣或C,_3烷基； R係選自由（a)-⑴及⑴組成之群： U) 4,6-二曱基-嘧啶-5-基； (b) 4,6-二曱基-2-三氟曱基-嘧啶-5-基； (c) 2,4-二甲基-吼啶-3-基； (d) 2,4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基； (e) 6-氰基-2,4-二曱基-吡啶-3-基； (f) 2,4-二曱基-6-側氧基-6H-哌喃-3-基； (g) 2,4-二曱基-6-側氧基-1，6-二氫-0比咬-3-基； (h) 1，2,4-三曱基-6-側氧基-1，6-二氫-吡啶-3-基； 129738.doc 200902020 (1) 3,5-二甲基氧基_1H_吡唑_4_基；及 ⑴5-氰基-2,4-二甲基基；或 (k) 3-甲基_5_三氟甲基_異噁唑_4_基 (l) 3,5-二曱基-1-經基_。比0坐_4_基； R為Ck醯基、Ci-6烷氧基羰基、Cl 6烷基s〇2、cl 6鹵烷 基^3-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氩哌 喃基’且η為0-3 ; Ρ為1或3 ;或 其醫藥學上可接受之酸加成鹽。 2'如印求項1之化合物，其中R1為4-烷氧基-環己基甲基或 4_羥基-環己基曱基，R3為甲基，且R4為（a)、（c)或（e)。 3.如請求項2之化合物，其中該c_5組態為s。 4·如請求項1之化合物，其中Ri為（e)、⑴、（k)或⑴，r3為 甲基’且R4為（a)、（c)或（e)。 5.如請求項4之化合物，其中R5為C】6烷氧基羰基或2,2-二 氟乙基。 6如請求項5之化合物’其中該C-5組態為s。 7·如請求項1之化合物，其中Rl為（0、（d)或⑴，R3為甲 基，且 R4為（a)、（c)或 0)。 8·如請求項1之化合物，其中Rl為（g)，R3為曱基，R4為 (勾、（〇)或（6)，且該〇5組態為8。 9.如請求項丨之化合物，該化合物係選自由以下各者組成 之群： %丁基_9_[卜（4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）_4_甲基_哌啶 129738.doc -3 - 200902020 :]-3-((lS，3S)-3_甲氧基_環己基甲基 雜-螺絲从二氮 (S ) ** 5 *τ*~ 甘 _ • 基·9-[1-(4,6-二甲基-嘧啶 口定_4、美土 ‘甲基— π展 土]-3-(4-甲氧基-環己基曱基）·〗_ [5.5] 十-炫-2,; 雜3,9、鼠雜_螺 (S)-5 -ρ « Λ 定·4、其’ ^基·0底 土 _ _甲氧基·環己基甲基）-1-氧雜_3 9 _ Γ [5.5] 十—烷-2-酮； ，一虱雜-螺 -丁基-9-[i_(4,6_二甲基 _嘧啶 _5 啶-4-A ! , 每基）·4-甲基-哌 土]_3-(4-羥基-環己基甲基）氧雜_39 一 & [5·5]十一烷_2_酮； ’一乳雜-螺 (S)^< -η «- -丁基-9·[1-(4,6_二甲基-嘧啶 啶-私美·！ 1 , 杈基）~4-甲基-哌 [5.5] 十m *雜-3,9-二氮雜-螺 (S)_5« -r « '丁基_9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5·藉 啶基1 1 ^ 绞基）_4-甲基-哌 ]d、（4-乙氧基_環己基甲基） [5.5] 十m 氧雜外二氮雜_螺 (S)-5 -r- «. '丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5_羰 啶基1 ^ ^ 叛基）_4-甲基-哌 )-3-(4-乙氧基_環己基曱基）4_氧 [5.5] 十-垸-2-酮； 聽_3,9_二氮雜_螺 (S)~5'丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶 隸 啶_4-基1 , ^ 敏基）-4_甲基-哌 ]~3·(4-甲氧基甲氧基-環己基甲基） 氮雜-螺丨s )乳雜-3,9-二 *M5.5]十一烷 _2_酮； (S)-5- ~τ « [1·(4,6_二甲基m幾基μ-甲基_。辰 129738.doc 200902020 基μ3-(4-甲氧基甲氧基、環己基甲基雜-一 氣雜-螺[5.5]十…，； - 5 H-[(s)冬丁基_3_(4_經基-環己基甲基側氧基小 乳雜·3,9-二氮雜-螺[5 51+ 〇故ί λ田甘 J十—_9_基]-4-曱基-哌啶_1-锇 土 }-4,6-二甲基_σ比咬甲腈； ()丁基9 [1-(4,6-二甲基_嘴〇定_5_幾基）_4_甲基％ ^-4-^]-3-[(lR,5S,6S)-l-(3-^#.^it[3 J 〇]^_6 基]-ι-氧雜-3,9-二氮雜-螺[55]十—炫_2_嗣； 5-(4_{(扑5_丁 氧雜-雙郎 己-6-基）曱基]-2-側氧基小氧雜_39_二氣雜_螺[5 5]十— 9-基M-甲基-旅咬小幾基M，6_二曱基、咬_2_甲腈；— (S)-5 -丁基 _9-[1-(4,6-二甲美？二翁田货 甲基-2-二氟甲基-嗔咬_5 基）-4-曱基“辰啶-4-基]_3_[( UiK_，5S，6S)-l-(3 -氧雜-雙擇 [3.1.0]己-6-基）甲基μ丄·惫 ^ J氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 2-酮； (S)-5- 丁基-9-[ 1-(6-二氟甲 12,4-· —甲基比π定_3_势 基）-4-甲基-哌啶-4-基μ3 〇 $ 叙 广 ·(3·氧雜-雙環[3.1.0]己基甲 基）-1-氧雜-3,9-二氮雜_螺[ L：).b·!十一炫-2-酮； (S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二甲 A 曱基-°密。定-5-幾基）_4_甲美 啶-4-基]-3-(六氫-呋喃并 土-辰 LA3-b]呋喃-3-基甲基）_^氧 3.9- 二氮雜-螺[5.5]十一烷 ; ” (S)-5-丁基-9-[ι_(4,6-二甲 A 甲基-$啶-5-羰基）_4_甲基 啶-4-基]-3-(六氫-呋喃并 丫丞哌 夭喃幵[2,3-b]呋喃-3-基甲基）小氧雜 3.9- 二氮雜-螺[5.5]十一烷、2_鲖； 巩雜- 129738.doc 200902020 5-{4-[(S)-5-丁基-3-(六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基曱 基）-2-側氧基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 -9-基]-4-曱 基-哌啶-1-羰基}-4,6-二甲基-吡啶-2-曱腈； 5-丁基-9-[ 1-(2,4-二甲基-。比啶-3-羰基）-4-曱基-哌啶-4-基]-3-(六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基曱基）-1-氧雜-3,9-二 氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌 °定-4-基]-3-(R)-l-[l，4]二 α惡烧-2-基甲基-1-氧雜- 3,9 -二氮1 雜-螺[5.5]十一烧-2 -酮； 5-[4-((S)-5-丁基-3-(R)-l-[l，4]二噁烷-2-基甲基-2-側氧 基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一 -9-基）-4-甲基-哌啶-1-羰基]-4,6-二甲基-吡啶-2-曱腈； (S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-曱基-哌 啶-4-基]-3-(8)-1-[1，4]二噁烷-2-基曱基-1-氧雜-3,9-二氮 雜-螺[5.5]H--烧-2-酮； 5-[4-((S)-5-丁基-3-(S)-l-[l，4]二噁烷-2-基曱基-2-側氧 基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一-9-基）-4-甲基-哌啶-1-幾基]-4,6-二甲基-π比0定-2-甲猜， (S)-5- 丁基- 9- [1-(4,6 -二曱基-°密σ定-5-搂基）-4-甲基-旅 啶-4-基]-3-((lS,5R,6R)-6-氟-3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基 曱基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； 3 -(1 -乙酿基-旅σ定-4-基甲基）-5- 丁基-9- [1- (4,6 -二甲基_ ♦ °定-5 -碳基）-4 -曱基-旅σ定-4 -基]-1-氧雜-3,9-·一氣雜··螺 [5.5]十一烷-2-酮； 129738.doc -6- 200902020 3 - (1 -乙酿基-派σ定-3 -基甲基）-5 - 丁基- 9- [l-(4,6 -二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5] 十一烷-2-酮； 5-丁基-9-[ 1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌啶-4-- 基]-3-(1-異丁醯基-哌啶-4-基曱基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5] 十一烷-2-酮； 3- [2-(1-乙醯基-哌啶-4-基）-乙基]-5-丁基-9-[l-(4,6-二 曱基-嘧啶-5-羰基）-4-曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮 C 雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； 5-丁基-9-[ 1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌啶-4-基]-3-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基甲基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； 4- {(S)-5 -丁基-9-[l-(4,6-二曱基-哺唆-5 -域基）-4-甲基· 哌啶-4-基]-2-側氧基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 -3-基甲基}-哌啶-1-甲酸曱酯； 3-{5-丁基-9-[ 1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌 I 啶-4-基]-2-側氧基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 -3-基 曱基}-哌啶-1-甲酸甲酯； ' 4-{(S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基- 哌啶-4-基]-2-側氧基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一 -3-基甲基}-够·α定-1 -曱酸乙酉旨， (S)-5-丁基-9-[1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌 啶-4-基]-3-(1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-4-基曱基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； 129738.doc -7- 200902020 (S)-5· 丁基-3-(1-環丙基_娘啤_4_基f基^屮七，二甲 基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌啶_心基氧雜_3,9-^氮雜_ 螺[5.5]十一烷-2-酮； ’、 (S)-5-丁基-3-[l-(2,2-二氟_乙基）_哌啶_4_基甲基]-^[丄· (4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）_4_甲基_哌啶_4_基]_ι_氧雜-3，9-二氮雜··螺[5.5]十一坑 _2-_ ; ” 5-(4-{(S)-5-丁基-3-[1-(2 上二氟_ 乙基）_〇辰。定 基曱 基]-2-側氧基-1-氧雜-3,9-二氮雜_嫘[5_5]十一 _9_基卜甲 基-哌啶-1-羰基）-4,6-二甲基比啶_2_甲腈； (S)-3-{(S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶羰基）_4_曱 基-哌啶-4-基]-2-側氧基_丨_氧雜_3,9_二氮雜_螺[5.5]十一 3-基甲基丨-吡咯啶-1-甲酸乙酯； (S)-3-{(S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）_4_ 甲 基-娘咬-4-基]-2-側氧基-i_氧雜_3,9-二氮雜•螺[5 5]十一 3-基曱基}_吡咯啶-1-曱酸曱酯； (S)-5-丁基-3-[(S)-l-(2,2-二氟-乙基比咯 „定_3 基甲 基]-9-[l-(4,6-二曱基密。定-5-幾基）-4_甲基-旅。定基] 氧雜-3,9-二氮雜·螺[5.5]十一烷-2-網； (R)-3-{(S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-幾基）_4_ 甲 基-哌啶-4-基]-2-側氧基-1-氧雜_3,9-二氮雜-螺[5 ___ 3-基甲基}·吡咯啶-1-曱酸甲酯； (lR,5S,6R)-6-{(S)-5-丁基-9-[1-(4,6_二甲基、嘧啶 _5•羰 基）-4-曱基-哌啶-4-基]-2-側氧基氧雜-3,9-二氮雜_螺 [5.5]十一-3-基甲基}-3-氮雜-雙環[3.10]己烷-3-甲酸乙 129738.doc 200902020 酉I ; (S)-5-丁基-3-[(lR，5S,6R)-3-(2,2-二氟-乙基）-3-氮雜-雙 環[3.1.0]己-6-基甲基]-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)-5-丁基-3-[(lR,5S,6R)-3-(2,2-二氟-乙基）-3-氮雜-雙 環[3.1.0]己-6-基甲基]-9-[1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-" 酮； (lR,5S,6R)-6-{(S)-5-丁基-9-[4-曱基-1-(3-甲基-5-三氟 曱基-異噁唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-2-側氧基-1-氧雜-3,9-二 氮雜-螺[5.5]十一 -3-基甲基}-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯； (S)-3-((lR，5S，6R)-3-乙醯基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基 甲基）-5-丁基-9-[4-曱基-1-(3-曱基-5-三氟甲基-異噁唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-‘酮； (lS，3R，5R)-3-{(S)-5-丁基-9-[l-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰 基）-4-曱基-哌啶-4-基]-2-側氧基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一 -3-基甲基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-曱酸曱 酯； (S)-5-丁基-3-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基甲基）-9-[4-甲 基-1-(3-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； 129738.doc -9- 200902020 4-{(S)-5--r # ^ 土 _9-[4-甲基- l-(3_甲基_5_三氟甲基_異噁 σ坐-4-徵基）_哌咬 疋4_基]-2-側虱基氧雜_3,9_二氮雜-螺 [5·5]十一-3-其田#、 基甲基} -σ底σ定-1 -甲酸甲g旨； ⑻_3_(1_乙酸基.派咬_4_基甲基）_5_ 丁基_9·[4_甲基_卜 (3 -甲基-5-三羞田 一虱甲基-異噁唑-4-羰基）_哌啶_4-基]-卜氧雜_ 3.9- 二氮雜_螺[5 5]十一烷_2-酮； 乙酸基_派咬_3_基甲基）巧.丁基_9_卜甲基小 (3 -甲基-5-三羞田# 一亂甲基-異噁唑-4-羰基）_哌啶-‘基卜丨·氧雜_ 3.9- -一 氮雜-螺 rs < 1 1 - 蟬[5·5]十一烷-2-酮，具有甲酸之化合物； 土 3 (3，3·二氟_環丁基甲基卜今-卩-(4 6_二曱基-嘧 定5极基）_41_甲基_旅啶_4_基w氧雜二氮雜-螺 [5.5] 十一燒 ; (S)_5-丁基二甲基_嘧啶巧_羰基）_4_甲基-哌 啶-4-基]-3_(4_側氧基_環己基甲基）氧雜_3,9·二氮雜-螺 [5.5] 十一烷-2-酮； 4-{5 - 丁基二曱基_嘧啶_5_羰基）_4_甲基-哌 啶-4-基]-2-側氧基_1_氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 _3_基 曱基卜笨曱腈； (8)-5-丁基-9-[1-(4,6-二曱基-嘧啶-5_羰基）_4»甲基_哌 啶_4~基]·3-(4-羥基-4-甲基-環己基甲基）-1-氧雜_3,9-二氮 雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； (S)、5-丁基-9-[l-(2,4-二甲基-吡啶-3-羰基）-扣甲| Γ暴-Π辰 咬基]-3-嘧啶-2-基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5 5 一烷、2, ; 1 + 129738.doc 200902020 5-(4'[(S)-5_ 丁基 _3_(4,6_ ft χ 1 ^ 甲基-喷咬-5、基甲I、 土 -孔雜-3,9-二氮雜-螺[5 5]十—· 甲基）-2-側 1- 羰基卜4,6_二曱基_吡啶、2_甲腈；▲ 4'曱基-哌啶_ 咬(-二 I 基 _3·(4,4-二氟·環己基)_9-[1·(4,6--甲義 二，”基♦定I基]小氧雜'9二甲基i [5.5]十一烷_2_酮； 一氬雜-螺 ⑻丁基_9-[1-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基 _4-基]-3-吡啶_2·基_ι_氧雜3 技 _曱基-派 2- 酮； 氧雜·3,9·—風雜-螺叫十—燒_ 5_[4~((S)-5_ 丁基 _2_側氧基 _3_吡啶-2_ 氮雜-螺υ丄 土 '氣雜-3,9- - 累[5.5]十一 _9_基）_4_甲基“底 一 基比曱腈； 蜮基]-4,6-二甲 二:二丁广9_[1_(4,6_二甲基+定·5,基)+甲基“辰 雜=氫_终4•基）_乙基]小氧雜从 L，5]十—烧_2_酮； (S)-5 -T- «. 基-9-Π-(4,6-二甲基+定_5，基)_"基娘 〇3-(4_甲氧基亞胺基_環己基甲基）小氧m 一 氣雜，[5.5]十一烷_2_酮； … (S)、5-丁基-9-Π-^υ-一·Γ 二基]·3-(4-乙氧基亞胺基-環 氮雜-螺「ς 系15.5]十一烷_2_酮； -(4,6-二甲基-σ密咬-5 -幾基）_4_甲展娘 ,1冗於坡-谱己基甲基）氧雜_39_二 (S)-5 -η- «. 贫*4、其1 j-3-(四氫-哌喃 十 燒酮；及 丁基-9-[1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）_4-甲基 -4 -基）-1-氧雜-3,9 -二氮雜-螺 129738.doc 200902020 5-{4-[(S)-5-丁基 _3_(2,2-二氟-乙基）-2-側氧基-i-氧雜 _ 3,9-二氮雜-螺[5 5]十一 _9_基]_4_甲基_哌啶羰基卜4,6_ 二曱基-吡啶-2-甲腈， 及其醫藥學上可接受之鹽。 1 〇·如請求項丨至9中任一項之化合物，其係用作藥物。 11. 如請求項丨至9中任一項之化合物，其係用作供治療或預 防人類免疫缺乏病毒（HIV)感染或治療AIDS或arC用之 藥物。 12. —種如請求項1至9中任一項之化合物之用途其係用於 製造供治療或預防人類免疫缺乏病毒（HIV)感染或治療 AIDS或ARC用之藥物。 13. 如請求項1至9中任一項之化合物，其係用作供治療類風 濕性關節炎用之藥物。 14. 一種如請求項丨至9中任一項之化合物之用途其係用於 製造供治療類風濕性關節炎用之藥物。 1 5.如請求項丨至9中任一項之化合物，其係用作供治療氣喘 病或充血性阻塞性肺病（COPD)用之藥物。 16· —種如請求項！至9中任一項之化合物之用途，其係用於 製造供治療氣喘病或充血性阻塞性肺病（C〇pD)用之藥 物。 1 7·如請求項1至9中任一項之化合物，其係用作供治療實體 器官移植排斥反應用之藥物。 1 8. —種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其係用於 製造供治療實體器官移植排斥反應用之藥物。 129738.doc 12 200902020 1 9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合 物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形

   1 129738.doc -13· 200902020 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   129738.doc