ES2345130T3 - Derivados de octahidropirrolo(3,4-c)pirrol y su uso como antiviricos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 se elige entre el grupo formado por (a) fenilo, (b) piridinilo, (c) pirimidinilo, cada uno está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, NHSO2-alquilo C1-6, SO2NR9aR10a, -NR9bR10b y halógeno, y (d) B1 **(Ver fórmula)** en la que R8 es cicloalquilo C3-7, fenilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridina, pirimidina, pirazina y piridazina, dicho heteroarilo o dicho fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es A1, A2 o A3, o bien R2 y R3 juntos son (CH2)mNR4(CH2)n; en el que m y n con independencia entre sí son el número uno o dos; R4 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2C≡N, -C(=O)R5 o -SO2R5; R5 es (a) alquilo C1-6, (b) cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C1-6, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C1-6, (c) haloalquilo C1-6, (d) hidroxialquilo C1-6, (e) alcoxi C1-3-alquilo C1-3, (f) (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6, (g) alcoxi C1-6, (h) amino, (i) (alquil C1-6)amino, (j) di(alquil C1-6)amino (k) (cicloalquil C3-6)amino, (l) fenil-alquilo C1-3 o (m) fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, -SO2NR6aR6b y -NHSO2-alquilo C1-6; (n) tetrahidropiranilo, (o) tetrahidrofuranilo; (p) cicloalcoxi sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos halógeno, hidroxi u oxo, (q) (cicloalquil C4-6)-amino, (r) tetrahidropiranil-metilo, (s) piridinilo o (t) cianometilo; R6a y R6b son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6 o acilo C1-6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-3; R9a y R10a son: (i) tomados de modo independiente, uno de R9a y R10a es hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro de R9a y R10a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6 y -C(=O)R7; (ii) tomados junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C1-3)-amina o di(alquil C1-3)-amina; o, (iii) tomados juntos son (CH2)2-X-(CH2)2; R9b tiene la misma definición que R9a y R10b tiene la misma definición que R10a; R11 es hidrógeno, alquilo C1-6 o acilo C1-6; X es O, S(O)p o NR11, en el que p es un número entero de 0 a 2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y nitro; m y n son con independencia el número uno o dos; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de octahidropirrolo[3,4-c]pirrol y su uso como antivíricos.

La presente invención se refiere a derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol, útiles para el tratamiento de un gran número de trastornos, incluidos aquellos en los que es deseable la modulación de receptores CCR5. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-[5-(3-fenil-propil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona y derivados afines, a composiciones que los contienen, a usos de tales derivados y a procesos para la obtención de dichos compuestos. Los trastornos que pueden tratarse o prevenirse con los derivados presentes incluyen las infecciones retrovíricas de VIH y mediadas por el VIH (y el síndrome resultante de la inmunodeficiencia adquirida, el SIDA), las enfermedades del sistema inmune y las enfermedades inflamatorias.

A.-M. Vandamme y col. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9, 187-203, 1998) describen los tratamientos clínicos HAART actuales de las infecciones de VIH-1 en el hombre, incluidas las combinaciones por lo menos de tres fármacos. La terapia antirretrovírica altamente activa (HAART) se ha realizado tradicionalmente en forma de terapia de combinación con inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) e inhibidores de proteasa (PI). Estos compuestos inhiben los procesos bioquímicos requeridos para la replicación vírica. En los pacientes sumisos, que han consumido pocos fármacos, la terapia HAART es efectiva para reducir la mortalidad y la progresión del VIH-1 al SIDA. La terapia HAART ha cambiado sustancialmente el pronóstico de las personas infectadas con VIH, pero la terapia actual continúa teniendo muchos inconvenientes que incluyen los regímenes de dosificación muy complejos y los efectos secundarios pueden ser muy graves (A. Carr y D. A. Cooper, Lancet 356(9239), 1423-1430, 2000). Además, estas terapias multifármaco no eliminan el VIH-1 y el tratamiento prolongado se traduce habitualmente en una resistencia multifármaco, limitando de este modo su eficacia en terapias prolongadas. Continúa siendo prioritario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas que aporten mejores tratamientos contra el VIH-1.

Las quimioquinas son un amplio grupo de péptidos proinflamatorios que despliegan su efecto farmacológico a través de los receptores fijados sobre la proteína G. El nombre "quimioquina", es la contracción de "citoquinas quimiotácticas". Las quimioquinas son un grupo de proteínas quimiotácticas de leucocito que son capaces de atraer los leucocitos hacia diversos tejidos, lo cual constituye la respuesta básica a una inflamación o a una infección. Las quimioquinas humanas incluyen aproximadamente 50 proteínas pequeñas, de 50-120 aminoácidos, que son estructuralmente homólogas (M. Baggiolini y col., Annu. Rev. Immunol. 15, 675-705, 1997). El receptor CCR5 es miembro de este grupo.

Los receptores de quimioquinas son siete receptores que se extienden a las membranas y que señalizan mediante la proteína G heterotrímera cuando están unidos a un agonista. El CCR5 humano se compone de 352 aminoácidos con un extremo C intracelular que contiene motivos estructurales para la asociación de la proteína G y la señalización dependiente de ligando (M. Oppermann, Cellular Signaling 16, 1201-1210, 2004). El dominio N-terminal extracelular contribuye a la fijación de las quimioquinas de alta afinidad y a las interacciones con la proteína gp120 del VIH (T. Dragic, J. Gen. Virol. 82, 1807-1814, 2001; C. Blanpain y col., J. Biol. Chem. 274, 34719-24727, 1999). Los ligandos naturales del CCR5 son las proteínas de macrófago inflamatorio (MIP), denominadas MIP-1a y MIP-1b y la RANTES. Se ha constatado que el sitio de fijación de la RANTES (Regulated upon Activation and is Normal T-cell Expressed and Secreted) se halla en el dominio N-terminal y se ha sugerido que la gp120 del VIH interacciona inicialmente con el dominio N-terminal y también con el ECL2 (bucle extracelular 2) (B. Lee y col., J. Biol. Chem. 274, 9617-26, 1999).

Los moduladores de los receptores CCR5 pueden ser útiles para el tratamiento de diversas enfermedades y estados patológicos inflamatorios y para el tratamiento de la infección del VIH-1 y retrovirus genéticamente afines. En su condición de factores quimiotácticos de leucocito, las quimioquinas desempeñan un papel indispensable en la atracción de leucocitos hacia varios tejidos del cuerpo, un proceso que es esencial tanto para la inflamación como para la respuesta del cuerpo a una infección. Dado que las quimioquinas y sus receptores son básicos para la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos para modular, con preferencia para antagonizar la actividad de las quimioquinas y de sus receptores, son útiles para el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas. El receptor CCR5 de quimioquina es de una importancia particular en el contexto del tratamiento de enfermedades inflamatorias e infecciosas.

El VIH-1 infecta células del linaje monocito-macrófago y linfocitos de células T auxiliares (helper T) explotando una alta interacción de afinidad de la glucoproteína envuelta por virus (Env) con el antígeno CD-4. Sin embargo, el antígeno CD-4 para ser un requisito necesario pero no suficiente para la entrada en las células y se requiere por lo menos otra proteína de superficie para infectar las células (E.A. Berger y col., Ann. Rev. Immunol. 17, 657-700, 1999). Se ha encontrado posteriormente que dos receptores de quimioquinas, ya sea el receptor CCR5 (cepas M-tróficas), ya sea el CXCR4 (cepas T-tróficas), son co-receptores junto con el CD4, requeridos para que tenga lugar la infección de células con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El rol central del CCR5 en la patogénesis del VIH se ha deducido de la identificación epidemiológica de efectos potentes que modifican la enfermedad que despliegan los alelos nulos de origen natural CCR5 \Delta32. La mutación \Delta32 tiene una deleción de 32 pares de bases en el gen del CCR5, resultando de ello una proteína truncada que se denomina \Delta32. En lo tocante a la población general, la \Delta32/homocigotos de \Delta32 son significativamente frecuentes en los individuos expuestos/no infectados, sugiriendo que el CCR5 tiene un rol en la entrada del VIH en las células (R. Liu y col., Cell 86(3), 367-377, 1996; M. Samson y col., Nature 382(6593), 722-725, 1996).

La proteína de envuelta VIH-1 consta de dos subunidades: la gp120, la subunidad de superficie y la gp41, la subunidad transmembrana. Las dos subunidades están unidades de forma no covalente y forman homotrímeros, que componen la envuelta del VIH. Cada subunidad gp41 contiene dos regiones de hélice heptada repetida, la HR1 y la HR2 y una región de fusión hidrófoba en el extremo C.

La fusión vírica y la entrada en las células es un complejo proceso multi-etapa y cada etapa ofrece un potencial de intervención terapéutica. El sitio de unión del CD-4 de la gp120 del VIH parece interaccionar con la molécula de CD4 en la superficie celular, lo cual induce un cambio de conformación en la gp120 que crea o expone un sitio de unión de CCR5 críptico (o CXCR-4) y sufre cambios conformacionales, esto permite la fijación de la gp120 sobre el receptor CCR5 y/o el receptor de superficie celular CXCR-4. La interacción bivalente lleva la membrana del virus hasta una proximidad muy estrecha a la membrana celular diana y la región de fusión hidrófoba puede insertarse en la membrana celular diana. Un cambio conformacional de la gp41 permite el contacto entre la cara exterior de la membrana celular diana y la membrana del virus, lo cual produce un poro de fusión, a través del cual se inyecta el núcleo vírico que contiene el RNA genómico penetra en el citoplasma. Los cambios conformacionales inducidos con estas etapas exponen a las dianas adicionales a la intervención quimioterapéutica. Cada una de estas etapas ofrece una oportunidad a la intervención terapéutica para prevenir o reducir la invención del VIH.

Se han descrito moléculas pequeñas (Q. Guo y col., J. Virol. 77, 10528-63, 2003) y anticuerpos (D.R. Kuritzkes y col., 10^{th} Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 10-14 de febrero de 2003, Boston, MA, resumen 13; K.A. Nagashima y col., J. Infect. Dis. 183, 1121-25, 2001) diseñadas para impedir la interacción gp120/CD4. Los antagonistas de molécula pequeña y los anticuerpos de CCR5 se describen a continuación. Se ha explorado un antagonista de molécula pequeña de CXCR4 (J. Blanco y col., Antimicrob. Agents Chemother. 46, 1336-39, 2000). El enfuvírtido (T20, ENF o FUZEON®) es un péptido de 36 aminoácidos que corresponde a los restos 643-678 del dominio HR2 de la gp41. El enfuvírtido se fija sobre la espira de hélice trímera del dominio HR1 y actúa de manera negativamente dominante para bloquear la formación endógena del haz de seis hélices, inhibiendo de este modo la replicación vírica (J. M. Kilby y col., New Eng. J. Med. 4(11), 1302-1307, 1998). Se ha autorizado el uso clínico del enfuvírtido.

Se han revisado los potenciales antagonistas del CCR5 (A. Palani y J.R. Tagat, "Discovery and Development of Small-Molecule Chemokine Coreceptor CCR5 antagonists", J. Med. Chem. 49(10), 2851-2857, 2006; J.D. Reeves y A.J. Piefer, "Emerging Drug Targets for Antiviral Therapy", Drugs 65(13), 1747-1766, 2005; M. Westby y E. van der Ryst, "CCR5 Antagonists: Host-targeted antivirals for the treatment of HIV infection", Antiviral Chem. Chemother. 16(6), 339-354, 2005; B. Juelg y F.-D., "CCR5 Antagonists: a new tool in fighting HIV", J. HIV Ther. Current Trends 10(4), 68-71, 2005).

Takeda ha identificado al TAK-779 como antagonista potencial del CCR5 (M. Shiraishi y col., J. Med. Chem. 43(10), 2049-2063, 2000; M. Babba y col., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 96, 5698-5703, 1999) así como el TAK-220 (C. Tremblay y col., Antimicrob. Agents Chemother. 49(8):3483-3485, 2005). En los documentos WO 00/39125 (D.R. Armour y col.) y WO 01/90106 (M. Perros y col.) se describen compuestos heterocíclicos que son antagonistas potentes y selectivos del CCR5. El miraviroc (UK-427,857; MVC) desarrollado por Pfizer se halla en fase III de ensayos clínicos III y presenta actividad contra los aislados de VIH-1 y contra cepas de laboratorio (P. Dorr y col., Antimicrob. Agents Chemother. 49(11), 4721-4732, 2005; A. Wood y D. Armour, Prog. Med. Chem. 43, 239-271, 2005; C. Watson y col., Mol. Pharm. 67(4), 1268-1282, 2005; M. J. Macartney y col., 43^{rd} Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother.
14-17 de septiembre de 2003, resumen H-875). Schering ha desarrollado el Sch-351125 (SCH-C) que se halla en fase de estudios clínicos I/II y ha informado la investigación de un compuesto ulterior más potente, el Vicroviroc (Sch-417690, SCH-D), que se halla en la fase de estudio I (S.W. McCrombie y col., WO 00/066559; B.M. Baroudy y col., WO 00/066558; A. Palani y col., J. Med. Chem. 44(21), 3339-3342, 2001; J.R. Tagat y col., J. Med. Chem. 44(21), 3343-3346, 2001; J.A. Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 3(3), 379-383, 2002; J.M. Struzki y col., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98, 12718-12723, 2001). Merck ha publicado la obtención del S-óxido del (2S)-2-(3-clorofenil)-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[espiro(2,3-dihidrobenzotiofeno-3,4'-piperidin-1'-il)butano (1) y derivados afines que tienen buena afinidad con el receptor CCR5 y una potente actividad contra el VIH (P.E. Finke y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 265-270, 2001; P.E. Finke y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2469-2475, 2001; P.E. Finke y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2475-2479, 2001; J.J. Hale y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2741-22745, 2001; D. Kim y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 3099-3102, 2001) C.L. Lynch y col., Org. Lett. 5, 2473-2475, 2003; R.S. Veazey y col., J. Exp. Med. 198, 1551-1562, 2003. Se ha identificado el GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK-602) en un programa iniciado por la universidad de Kumamoto (K. Maeda y col., J. Biol. Chem. 276, 35194-35200, 2001; H. Nakata y col., J. Virol. 79(4), 2087-2096, 2005) y se halla en fase de ensayo clínicos. En el documento WO 2004/054974, publicado el 1 de julio de 2004 y en el WO 2004/055016, publicado el 1 de julio de 2004, W.M. Kazmierski y col. describen antagonistas del CCR5. En los documentos WO 00/166525; WO 00/187839; WO 02/076948; WO 02/076948; WO 02/079156, WO 2002/070749, WO 2003/080574, WO 2003/042178, WO 2004/056773, WO 2004/018425 y WO 2006/001751, Astra Zeneca describe compuestos de 4-amino-piperidina que son antagonistas del CCR5.

En la publicación US-20050176703 de fecha 11 de agosto de 2005, S.D. Gabriel y D.M. Rotstein describen antagonistas heterocíclicos del CCR5 capaces de impedir la penetración del VIH en las células. Los compuestos octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol afines, que antagonizan al receptor CCR5, se han descrito en la solicitud no provisional codependiente del asignatario US-20060014767 depositada con fecha 8 de junio de 2005 (WO 2005/121145, publicada con fecha 22 de diciembre de 2005), titulada Heterocyclic Antiviral Compounds, a nombre de E.K. Lee y col., publicada con fecha 22 de diciembre de 2004; nº de serie US 11/706,807, depositada con fecha 15 de enero de 1002, titulada Heterocyclic Antiviral Compounds, a nombre de R. Lemoine y col., y nº de serie US 11/06,728, depositada con fecha 15 de febrero de 2007, titulada Heterocyclic Antiviral Compounds a nombre de R. Lemoine y col., todas ellas se incorporan a la presente en su totalidad como referencias. Además del potencial de los moduladores de CCR5 para el tratamiento de las infecciones del VIH, el receptor CCR5 es un regulador importante de la función inmune y puede probarse que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema inmune. Es también posible el tratamiento del rechazo del trasplante de órganos sólidos, la enfermedad injerto contra hospedante, artritis, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple administrando a un paciente humano que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto antagonista del CCR5 de la presente invención (M.A. Cascieri y M.S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 4, 420-427, 2000; A. Proudfoot y col., Immunol. Rev. 177, 246-256, 2000; P. Houshmand y A. Zlotnik, Curr. Opin. Chem. Biol. 7, 457-460, 2003).

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, que son antagonistas del receptor CCR5, a medicamentos para tratar una infección de VIH-1, o prevenir una infección de VIH-1, o tratar SIDA o ARC o enfermedades que se alivian con un compuesto de la fórmula I y composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades, que contienen un compuesto de la fórmula I mezclados por lo menos con un vehículo, diluyente o excipiente,

1

en la que

R^{1}

se elige entre el grupo formado por (a) fenilo, (b) piridinilo, (c) pirimidinilo, cada uno está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano, NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, SO_{2}NR^{9a}R^{10a}, -NR^{9b}R^{10b} y halógeno, y (d) B1

2

\quad

en la que R^{8} es cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridina, pirimidina, pirazina y piridazina, dicho heteroarilo o dicho fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3} o haloalquilo C_{1-3};

uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es A1, A2 o A3, o bien R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n};

R^{4}

es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, CH_{2}C\equivN, -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5};

R^{5}

es (a) alquilo C_{1-6}, (b) cicloalquilo C_{3-6} sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C_{1-6}, (c) haloalquilo C_{1-6}, (d) hidroxialquilo C_{1-6}, (e) alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, (f) (cicloalquil C_{3-6})-alquilo C_{1-6}, (g) alcoxi C_{1-6}, (h) amino, (i) (alquil C_{1-6})amino, (j) di(alquil C_{1-6})amino (k) (cicloalquil C_{3-6})amino, (l) fenil-alquilo C_{1-3} o (m) fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, -SO_{2}NR^{6a}R^{6b} y -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}; (n) tetrahidropiranilo, (o) tetrahidrofuranilo; (p) cicloalcoxi sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos halógeno, hidroxi u oxo, (q) (cicloalquil C_{4-6})-amino, (r) tetrahidropiranil-metilo, (s) piridinilo o (t) cianometilo;

R^{6a} y R^{6b} son con independencia hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-6};

R^{7}

es hidrógeno o alquilo C_{1-3};

R^{9a} y R^{10a} son

(i)

tomados de modo independiente, uno de R^{9a} y R^{10a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro de R^{9a} y R^{10a} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -C(=O)R^{7};

(ii)

tomados junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C_{1-3})-amina o di(alquil C_{1-3})-amina; o,

(iii)

tomados juntos son (CH_{2})_{2}-X-(CH_{2})_{2};

R^{9b}

tiene la misma definición que R^{9a} y R^{10b} tiene la misma definición que R^{10a};

R^{11}

es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-6};

X

es O, S(O)_{p} o NR^{11}, en el que p es un número entero de 0 a 2;

Ar

es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y nitro;

m y n son con independencia el número uno o dos; y

a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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La presente invención proporciona además medicamentos para tratar una infección del VIH-1 o prevenir una infección del VIH-1, o para tratar el SIDA o el ARC, que contienen compuestos de la fórmula I junto con uno o más agentes adicionales que sean beneficiosos para tratar o prevenir una infección del VIH o para prevenir la progresión de la enfermedad.

El término "un" o "una" entidad tal como se emplea aquí indica una o más de una entidad; por ejemplo, un compuesto indica uno o más compuestos o por lo menos un compuesto. Por ejemplo, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente.

Tal como se emplean en esta descripción, tanto si es en una frase subordinada como en el cuerpo de las reivindicaciones, los términos "comprende(s)" y "comprender" tienen que interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, estos términos pueden interpretarse como sinónimos de las frases "tiene por lo menos" o "incluye por lo menos". Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprender" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos mencionados, pero puede incluir otros pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprender" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir además otras características o componentes adicionales.

Tal como se emplea aquí, a menos que se indique explícitamente lo contrario, el término "o" se emplea en el sentido "incluyente" de "y/o" y no en el sentido "excluyente" "uno u otro".

El término "con independencia" se emplea para indicar que una variable se aplica en cualquier caso, con independencia de la presencia o ausencia de si la variable tiene la misma definición o una definición diferente para un mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto en el que R'' aparece dos veces y se define como "con independencia carbono o nitrógeno", las dos R'' pueden ser carbono, las dos R'' pueden ser nitrógeno, o una R'' puede ser carbono y la otra nitrógeno.

Los símbolos "*" del extremo de un enlace o la línea "- - - -" trazada en un enlace indica que es el punto de unión del grupo funcional o de otro resto químico con el bloque de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo:

3

Un enlace dibujado en un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace está unido a uno cualquiera de los átomos apropiados de dicho anillo.

Los compuestos de la fórmula I presentan tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace covalente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio, los intentos de aislar un tautómero individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehído, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH- \leftrightarrow -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- \leftrightarrow -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- \leftrightarrow -C(-NHR)=N-). Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterociclilo y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de estos compuestos.

En una forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9a}, R^{9b}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11}, A1, A2, A3, B^{1}, Ar, X, m, n y p tienen los significados definidos antes. La frase "tienen el significado definido antes" indica la definición más aplicada de cada grupo, expuesta en el resumen de la invención. En otras formas de ejecución facilitadas a continuación, los sustituyentes presentes en cada forma de ejecución, que no se definan explícitamente, conservarán la definición más amplia que se establece en el resumen de la invención.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Ar es un fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes halógeno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9a}, R^{9b}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11}, A1, A2, A3, B1, X, m, n y p tienen los significados definidos antes.

En una segunda forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por fenilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano o halógeno; uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es A1, A2 o A3, o R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; R^{4} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, CH_{2}C\equivN, -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) cicloalquilo C_{3-6} sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C_{1-6}, (c) haloalquilo C_{1-6}, (d) hidroxialquilo C_{1-6}, (e) (alcoxi C_{1-3})-alquilo C_{1-3}, (f) (cicloalquil C_{3-6})-alquilo C_{1-6}, (g) alcoxi C_{1-6}, (h) amino, (i) (alquil C_{1-6})amino, (j) di(alquil C_{1-6})amino (k) (cicloalquil C_{3-6})amino, (l) fenil-alquilo C_{1-3} o (m) fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, -SO_{2}NR^{6a}R^{6b} y -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}; (n) tetrahidropiranilo, (o) tetrahi-drofuranilo; (p) cicloalcoxi sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos halógeno, hidroxi u oxo, (q) (cicloalquil C_{4-6})-amino, (r) tetrahidropiranil-metilo, (s) piridinilo o (t) cianometilo; R^{6a} y R^{6b} son con independencia hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-6}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y nitro; m y n son con independencia el número uno o dos; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por fenilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano y halógeno; uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es A1, A2 o A3, o R^{2} y R^{3} junto son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; R^{4} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, CH_{2}C\equivN, -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) cicloalquilo C_{3-6} sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C_{1-6}, (c) haloalquilo C_{1-6}, (d) hidroxialquilo C_{1-6}, (e) alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, (f) (cicloalquil C_{3-6})-alquilo C_{1-6}, (g) alcoxi C_{1-6}, (h) amino, (i) (alquil C_{1-6})amino, (j) di(alquil C_{1-6})amino (k) (cicloalquil C_{3-6})amino, (l) fenil-alquilo C_{1-3} o (m) fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, -SO_{2}NR^{6a}R^{6b} y -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}; (n) tetrahidropiranilo, (o) tetrahi-drofuranilo; (p) cicloalcoxi sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos halógeno, hidroxi u oxo, (q) (cicloalquil C_{4-6})-amino, (r) tetrahidropiranil-metilo, (s) piridinilo o (t) cianometilo; R^{6a} y R^{6b} son con independencia hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-6}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes halógeno; y m y n son con independencia el número uno o dos; o, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es A1, A2 o A3, o R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; R^{4} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, CH_{2}C\equivN, -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) cicloalquilo C_{3-6} sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C_{1-6}, (c) haloalquilo C_{1-6}, (d) hidroxialquilo C_{1-6}, (e) (alcoxi C_{1-3})-alquilo C_{1-3}, (f) (cicloalquil C_{3-6})-alquilo C_{1-6}, (g) alcoxi C_{1-6}, (h) amino, (i) (alquil C_{1-6})amino, (j) di(alquil C_{1-6})amino (k) (cicloalquil C_{3-6})amino, (l) fenil-alquilo C_{1-3} o (m) fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, -SO_{2}NR^{6a}R^{6b} y -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}; (n) tetrahidropiranilo, (o) tetrahidrofuranilo; (p) cicloalcoxi sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos halógeno, hidroxi u oxo, (q) (cicloalquil C_{4-6})-amino, (r) tetrahidropiranil-metilo, (s) piridinilo o (t) cianometilo; R^{6a} y R^{6b} son con independencia hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-6}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes halógeno; y m y n son con independencia el número uno o dos; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una tercera forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; R^{2} es A3; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno; y R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, A3, m y n tienen los significados definidos antes o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una cuarta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; R^{2} es A3; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es -SO_{2}R^{5}; R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y oxo, (c) fenilo opcionalmente sustituido o (d) fenil-alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno; y R^{6a}, R^{6b}, A3, m y n tienen los significados definidos antes, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una quinta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; R^{2} es A3; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es -CO_{2}R^{5}; R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) alcoxi C_{1-6}, (c) hidroxialquilo C_{1-6}, (d) cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y oxo o (e) alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}; y Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno; y R^{6a}, R^{6b}, A3, m y n tienen los significados definidos antes, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una sexta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; R^{2} es A1 o A2; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno; y R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, A1, A2, m y n tienen los significados definidos antes o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una séptima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; R^{4} es -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno; y R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, m y n tienen los significados definidos antes o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; R^{4} es -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno; y R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, m y n tienen los significados definidos antes o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una octava forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; m y n son el número uno; R^{4} es -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno; R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) haloalquilo C_{1-6}, (c) cicloalquilo C_{3-6} sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C_{1-6}, (d) tetrahidropiranilo, (c) tetrahidrofuranilo, R^{6a}, R^{6b} tienen los significados definidos antes o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una novena forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo; R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; R^{4} es alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno; y R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, m y n tienen los significados definidos antes o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una décima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, dicho compuesto es una base libre o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de I-1 a I-45 de la tabla I, compuestos de II-1 a II-40 de la tabla II, compuestos de III-1 a III-12 de la tabla III, compuestos de IV-1 a IV-20 de la tabla IV o compuestos de V-1 a V-31 de la tabla V.

En una undécima forma de ejecución de la presente invención se proporciona un medicamento para tratar una infección de VIH-1 o para prevenir una infección de VIH-1 o para tratar el SIDA o el ARC, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9a}, R^{9b}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11}, A1, A2, A3, B1, Ar, X, m, n y p tienen los significados definidos antes, o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un medicamento para tratar una infección del VIH-1 o para prevenir una infección de VIH-1, o para tratar SIDA o ARC, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por fenilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano o halógeno; uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es A1, A2 o A3, o R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; R^{4} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, CH_{2}C\equivN, -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) cicloalquilo C_{3-6} sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C_{1-6}, (c) haloalquilo C_{1-6}, (d) hidroxialquilo C_{1-6}, (e) alcoxi C_{1-3}-_{C1-3} alquilo, (f) (cicloalquil C_{3-6})-alquilo C_{1-6}, (g) alcoxi C_{1-6}, (h) amino, (i) (alquil C_{1-6})amino, (j) di(alquil C_{1-6})amino (k) (cicloalquil C_{3-6})amino, (l) fenil-alquilo C_{1-3} o (m) fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, -SO_{2}NR^{6a}R^{6b} y -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}; (n) tetrahidropiranilo, (o) tetrahidrofuranilo; (p) cicloalcoxi sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos halógeno, hidroxi u oxo, (q) (cicloalquil C_{4-6})-amino, (r) tetrahidropiranil-metilo, (s) piridinilo o (t) cianometilo; R^{6a} y R^{6b} son con independencia hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-6}; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y nitro; m y n son con independencia el número uno o dos; o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una duodécima forma de ejecución de la presente invención se proporciona se proporciona un medicamento para tratar una infección del VIH-1 o para prevenir una infección de VIH-1, o para tratar SIDA o ARC, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9a}, R^{9b}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11}, A1, A2, A3, B1, Ar, X, m, n y p tienen los significados definidos antes, o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos de un compuesto elegido entre el grupo formado por Inhibidores de la proteasa del VIH-1, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, antagonistas de CCR5 e inhibidores de la fusión vírica.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un medicamento para tratar una infección del VIH-1 o para prevenir una infección de VIH-1, o para tratar SIDA o ARC, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por fenilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano y halógeno; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo formado por los inhibidores de la proteasa del VIH-1, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, antagonistas de CCR5 e inhibidores de la fusión vírica.

En una decimotercera forma de ejecución de la presente invención se proporciona un medicamento para tratar una infección del VIH-1 o para prevenir una infección de VIH-1, o para tratar SIDA o ARC, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9a}, R^{9b}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11}, A1, A2, A3, B1, Ar, X, m, n y p tienen los significados definidos antes, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo formado por zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, rescriptor, sustiva y viramune, efavirenz, nevirapina o delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y enfuvírtido.

En todavía otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un medicamento para tratar una infección del VIH-1 o para prevenir una infección de VIH-1, o para tratar SIDA o ARC, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por fenilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano y halógeno; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un compuesto elegido entre el grupo formado por zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, rescriptor, sustiva y viramune, efavirenz, nevirapina o delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y enfuvírtido.

En una decimocuarta forma de ejecución de la presente invención se proporciona un medicamento para tratar a un mamífero que padece un estado patológico que se alivia con un antagonista de receptor CCR5, en donde dicha enfermedad es un rechazo de trasplante de órgano sólido, una enfermedad de injerto contra hospedante, una artritis, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple, que consiste en administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9a}, R^{9b}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11}, A1, A2, A3, B1, Ar, X, m, n y p tienen los significados definidos antes, o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un método para tratar a un mamífero aquejado de artritis o artritis, que consiste en administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9a}, R^{9b}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11}, A1, A2, A3, B1, Ar, X, m, n y p tienen los significados definidos antes, o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona un método para tratar a un mamífero aquejado de rechazo de trasplante de órgano sólido o de una enfermedad de injerto contra hospedante, que consiste en administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por fenilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano o halógeno, o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una decimoquinta forma de ejecución de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9a}, R^{9b}, R^{10a}, R^{10b}, R^{11}, A1, A2, A3, B1, Ar, X, m, n y p tienen los significados definidos antes, o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo y por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otra forma de ejecución de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por fenilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano y halógeno, o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo y por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

El término "alquilo" utilizado en la descripción denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo C_{1-10}" utilizado en la descripción significa un alquilo compuesto por 1 - 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.

El término "alquileno" empleado en la descripción denota un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (p.ej. (CH_{2})_{n}) o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (p.ej. -CHMe o -CH_{2}CH(i-Pr)CH_{2})-, a menos que se indique lo contrario. Las valencias abiertas de un resto alquileno no están unidas al mismo átomo. Los ejemplos de restos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno.

El término "cicloalquilo" utilizado en la descripción denota un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C_{3-7}" empleado en la descripción significa un cicloalquilo que contiene de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.

El término "cicloalquilalquilo" tal como se emplea aquí indica el resto R'R''-, en el que R' es un resto cicloalquilo ya definido antes y R'' es un resto alquileno ya definido antes, dando por supuesto que el punto de unión del resto cicloalquilalquilo está situado en el resto alquileno. Los ejemplos de restos cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo. El (cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-3} indica un resto R'R'', en el que R' es cicloalquilo C_{3-7} y R'' es alquileno C_{1-3} ya definido antes.

El término "cicloalcoxi" tal como se emplea aquí indica un grupo -O-cicloalquilo, en el que cicloalquilo tiene el significado definido antes, por ejemplo ciclohexiloxi ciclopentiloxi, ciclobutiloxi y ciclopropiloxi. "Alcoxi inferior" tal como se emplea aquí denota un grupo alcoxi, en el que el grupo "alquilo inferior" tiene el significado definido antes. "Cicloalcoxi C_{3-7}" tal como se emplea aquí indica un -O-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo es un anillo que tiene de tres a siete eslabones.

El término "haloalquilo" utilizado en esta descripción denota un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por un halógeno. Son ejemplos de ello el 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluormetilo, trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoretilo.

Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" tal como se emplean aquí denotan un resto alquilo ya definido antes, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo y alcoxi, respectivamente. "Hidroxialquilo" incluye al 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetil), 3-hidroxipropilo, etcétera. (Alcoxi C_{1-6})-alquilo C_{1-3} indica un sustituyente, en el que un resto alquilo C_{1-3} se sustituye con un resto alcoxi C_{1-6}.

Los términos "amino", "alquilamino" y "dialquilamino" tal como se emplean aquí indican -NH_{2}, -NHR y -NR_{2}, respectivamente y R es alquilo ya definido antes. Los dos grupos alquilo unidos al nitrógeno en un resto dialquilamino pueden ser iguales o diferentes. Los términos "aminoalquilo", "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" tal como se emplean aquí indican NH_{2}(CH_{2})n-, RHN(CH_{2})n- y R_{2}N(CH_{2})n-, respectivamente, en los que n es un número de 1 a 6 y R es alquilo, ya definido antes. "Alquilamino C_{1}-_{10}" tal como se emplea aquí indica un aminoalquilo, en el que el alquilo es C_{1-10}. El término "fenilamino" tal como se emplea aquí indica -NHPh, en el que Ph significa un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El término "cicloalquilamino C_{4-6}" indica un grupo -NHR, en el que R es un resto cicloalquilo ya definido antes.

Por ejemplo, "fenilalquilo" indica el resto R'R''-, en el que R' es un resto fenilo y R'' es un resto alquileno tal como se define aquí, dando por supuesto que el punto de unión del resto fenilalquilo está en el resto alquileno. Los ejemplos de restos fenilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo y 3-fenilpropilo. Los términos "aril-alquilo" o "aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es un resto arilo ya definido antes. Los términos "(het)arilalquilo" o "(het)aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es opcionalmente un resto arilo o heteroarilo ya definido antes.

Los términos "tetrahidrofurano" y "tetrahidropirano" indican anillos heterocíclicos de cinco y seis eslabones, que contienen un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el punto de unión se sitúa en cualquier punto del anillo.

Los expertos en la materia sabrán apreciar que los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más centros quirales y, por ello, existir en dos o más formas estereoisómeras. Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y las mezclas enriquecidas en un enantiómero así como los diastereoisómeros, cuando hay dos centros quirales y las mezclas están parcialmente enriquecidas en diastereoisómeros específicos, están comprendidos también dentro del alcance de la presente invención. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales (p.ej. enantiómeros), mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de la fórmula I y, si procede, las formas tautómeras individuales de los mismos.

Los racematos pueden utilizarse como tales o bien resolverse en sus isómeros individuales. La resolución puede proporcionar los compuestos estereoquímicamente puros o mezclas enriquecidas en uno o más isómeros. Los métodos de separación de isómeros son bien conocidas (véase Allinger, N. L. y Eliel, E. L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e incluyen los métodos físicos, por ejemplo la cromatografía empleando un adsorbente quiral. Los isómeros individuales pueden obtenerse en forma quiral a partir de los precursores quirales. Como alternativa, los isómeros individuales pueden obtenerse por medios químicos a partir de una mezcla formando las sales diastereoisómeras con un ácido quiral, por ejemplos los enantiómeros individuales del ácido 10-alcanforsulfónico, ácido canfórico, ácido \alpha-bromocanfórico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico y similares, realizando la cristalización fraccionada de las sales y después liberando una o ambas bases resueltas, opcionalmente repitiendo el proceso, con el fin de obtener un isómero o los dos sustancialmente libres del otro; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica de >95%. Como alternativa se pueden unir los racematos con enlace covalente a un compuesto quiral (auxiliar) para obtener los diastereoisómeros, que pueden separarse por cromatografía o por cristalización fraccionada, después de lo cual se quita químicamente el auxiliar quiral y se obtienen los enantiómeros puros.

Los compuestos de la fórmula I contienen por lo menos un centro básico, formándose sales de adición de ácidos con aquellos ácidos que generan sales no tóxicas. Los ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen el clorhidrato, el bromhidrato, el yodhidrato, el cloruro, el bromuro, el yoduro, el sulfato, el bisulfato, el nitrato, el fosfato, el hidrogenofosfato. Los ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen el acetato, el fumarato, el pamoato, el aspartato, el besilato, el carbonato, el bicarbonato, el camsilato, el D y L-lactato, el D y L-tartrato, el esilato, el mesilato, el malonato, el orotato, el gluceptato, el metilsulfato, el estearato, el glucuronato, el 2-napsilato, el tosilato, el hibenzato, el nicotinato, el isetionato, el malato, el maleato, el citrato, el gluconato, el succinato, el sacarato, el benzoato, el esilato y el pamoato. Se encontrará una revisión de las sales idóneas p.ej. en Berge y col., J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977.

Los compuestos de la fórmula I presentan tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace covalente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio los intentos de aislar un tautómero individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehído, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH- \leftrightarrow -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- \leftrightarrow -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- \leftrightarrow -C(-NHR)=N-). Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterociclilo y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de estos compuestos.

Los grupos protectores se emplean en la obtención de los compuestos de la presente invención y el término "grupo protector" empleado aquí indica un grupo químico que (a) se combina eficazmente con un grupo reactivo de una molécula; (b) impide que dicho grupo reactivo participe en una reacción química no deseada; y (c) puede eliminarse fácilmente a partir del momento en el que ya no se necesita dicha protección. Los grupos protectores se emplean en síntesis para enmascarar temporalmente la química característica de un grupo funcional, porque podría interferir en otra reacción. Los reactivos y métodos para introducir y eliminar grupos protectores son bien conocidos y han sido objeto de repaso en numerosos textos (p.ej. T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999; y Harrison y Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vol. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996). Los expertos en la materia sabrán apreciar que, en ocasiones, los métodos tienen que optimizarse para una molécula concreta y tal optimización es incumbencia de dichos expertos en química orgánica. Los grupos protectores de amino empleados profusamente incluyen a los N-uretanos, tales como el grupo N-benciloxicarbonilo (cbz) o tert-butoxicarbonilo (BOC), que se obtiene por reacción con los grupos dicarbonato de di(tert-butilo) y bencilo. Los grupos bencilo pueden eliminarse de modo conveniente por hidrogenólisis y los grupos BOC son lábiles en medio ácido.

El término "inhibidores nucleósidos y nucleótidos de transcriptasa inversa" ("NRTI") empleado en la descripción significa nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del RNA genómico del virus VIH-1 en el DNA provírico del VIH-1. Los NRTI típicos idóneos incluyen a la zidovudina (AZT, RETROVIR®); la didanosina (ddl, VIDEX®); la zalcitabina (ddC, HIVID®); la estavudina (d4T, ZERIT®); la lamivudina (3TC, EPIVIR®); el abacavir (ZIAGEN®); el adefovir-dipivoxil [bis(POM)-PMEA, PREVON®); el lobucavir (BMS-180194), un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa descrito en las patentes EP-0358154 y EP-0736533; el BCH-10652, un inhibidor de la transcriptasa inversa (en forma de mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) desarrollado por Biochem Pharma; la emitricitabina [(-)-FTC] desarrollada por Triangle Pharmaceuticals; el \beta-L-FD4 (también llamado \beta-L-D4C y \beta-L-2',3'-didesoxi-5-fluor-citideno) licenciado a Vion Pharmaceuticals; el DAPD, el nucleósido de la purina, (-)-b-D-2,6-diamino-purina-dioxolano, descrito en el documento EP-0656778 y licenciado a Triangle Pharmaceuticals; y la lodenosina (FddA), 9-(2,3-didesoxi-2-fluor-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, un inhibidor de transcriptasa inversa basado en la purina, estable a los ácidos, desarrollado por la empresa U.S. Bioscience Inc.

El término "inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa" ("NNRTI") utilizado en la descripción significa no nucleósidos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1. Los NNRTI idóneos típicos incluyen la nevirapina (BI-RG-587, VIRAMUNE®); la delaviradina (BHAP, U-90152, RESCRIPTOR®); el efavirenz (DMP-266, SUSTIVA®); el PNU-142721, una furopiridina-tio-pirimidina desarrollada por Pfizer; el AG-1549 (anteriormente: Shionogi # S-1153); el carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo descrito en el documento WO 96/10019; el MKC-442, la (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona); y la (+)-calanólida A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina descritos en la patente US-5,489,697; la TMC 125 (etravirina) y la TMC 278 son dos NNRTI que actualmente está desarrollando la empresa Tibotech.

El término "inhibidor de proteasa" ("PI") utilizado en la descripción significa inhibidores de la proteasa del VIH-1, una enzima requerida para la rotura proteolítica de los productos previos de la poliproteína vírica (p.ej. las poliproteínas víricas GAG y GAG Pol), resultando de la rotura las proteínas funcionales individuales que se han hallado en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de la proteasa del HIV incluyen los compuestos que tienen una estructura peptidomimética, peso molecular elevado (7600 daltones) y carácter sustancialmente peptídico. Los PI idóneos típicos incluyen el saquinavir (Ro 31-8959, INVIRASE® o FORTOVASE®); el ritonavir (ABT-538, NORVIR®); el indinavir (MK-639, CRIXIVAN®); el nelfnavir (AG-1343, VIRACEPT®); el amprenavir (141W94, AGENERASE®); el lasinavir (BMS-234475); DMP-450, una urea cíclica desarrollada por Triangle Pharmaceuticals; el BMS-2322623, un azapéptido desarrollado por Bristol-Myers Squibb como PI de VIH-1 de 2ª generación; el ABT-378 desarrollado por Abbott; y el AG-1549 un carbamato de imidazol, desarrollado por Agouron Pharmaceuticals, Inc.

Otros agentes antivíricos incluyen la hidroxiurea, la ribavirina, el IL-2, el IL-12, el pentafusido. La hidroxiurea (Droxia), un inhibidor de reductasa de trifosfato de ribonucleósido, del que se ha observado que tiene un efecto sinergético con la actividad de didanosina y se ha estudiado con la estavudina. El IL-2 (aldesleucina, PROLEUKIN®) se ha publicado en la EP-0142268 de Ajinomoto, la EP-0176299 de Takeda y en las patentes US nº RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585 y 4,949,314 de Chiron. El pentafusido (FUZEON®) es un péptido sintético de 36 aminoácidos, que inhibe la fusión del VIH-1 con las membranas diana. El pentafusido (3-100 mg/día) se administra en forma de infusión s.c. continua o de inyección junto con el efavirenz y 2 PI a pacientes positivos de VIH-1 que sean reacios a la terapia de combinación triple; es preferido el uso de 100 mg/día. La ribavirina, la 1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.

El término "inhibidores de fusión vírica" empleado en la descripción significa compuestos que inhiben la fusión de la partícula libre del virus y la introducción del RNA del virus en la célula hospedante con independencia del lugar molecular de fijación del inhibidor. Los inhibidores de fusión vírica incluyen por tanto, pero no se limitan a: receptores solubles en péptidos T-20 y proteínas, anticuerpos, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados. Podrían coadministrarse también con los compuestos de la presente invención otros ligandos de fijación del CD-4, incluidos el BMS-378806, BMS-488043; o los ligandos de fijación del CXCR4, incluido el KRH-1636 (K. Ichiyama y col., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 100(7), 4185-4190, 2003.

Además del potencial para los moduladores del CCR5 en la gestión de las infecciones del VIH, el receptor CCR5 es un regulador importante de la función inmune y los compuestos de la presente invención pueden demostrar su valía en el tratamiento de trastornos del sistema inmune. El tratamiento del rechazo de trasplante de órganos sólidos, la enfermedad del injerto contra el hospedante, la artritis, la artritis reumatoide, la enfermedad de intestino inflamatorio, la dermatitis atópica, la psoriasis, el asma, las alergias o la esclerosis múltiple es también posible por administración a un humano que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, antagonista del CCR5.

Métodos para tratar la artritis reumatoide

Los moduladores del receptor CCR5 pueden ser útiles para el tratamiento de varios estados patológicos inflamatorios. La artritis reumatoide se caracteriza por la infiltración de linfocitos T de memoria y monocitos en las articulaciones inflamadas. Como factores quimiotácticos de leucocitos, las quimioquinas desempeñan un rol indispensable en la atracción de macrófagos hacia varios tejidos del cuerpo, un proceso que es esencial tanto para la inflamación como para la respuesta del organismo a la infección. Dado que las quimioquinas y sus receptores regulan el tráfico y la activación de los leucocitos, que contribuyen a la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que modulan la actividad del CCR5, con preferencia antagonizando las interacciones entre las quimioquinas y sus receptores, son útiles para el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias.

En las articulaciones de pacientes de artritis reumatoide se han encontrado niveles elevados de quimioquinas CC, en especial de las CCL2, CCL3 y CCL5, que se han relacionado con el reclutamiento de monocitos y células T hacia los tejidos sinoviales (I.F. Charo y R.M. Ransohoff, New Eng. J. Med. 354, 610-621, 2006). Se ha constatado que las células T, encontradas en el líquido sinovial de pacientes de artritis reumatoide, expresan el CCR5 y CXCR3 (ver P. Gao y col., J. Leukocyte Biol. 73, 273-280, 2003). La Met-RANTES es un derivado de RANTES modificado en el extremo amino, que bloquea la fijación de la RANTES a los receptores CCR1 y CCR5 con una potencia nanomolar (A.E. Proudfoot y col., J. Biol. Chem. 271, 2599-2603, 1996). La severidad de la artritis inducida en ratas con adyuvante se reduce mediante la administración de Met-RANTES. También los niveles de citoquinas pro-inflamatorias TNF-\alpha y IL-1\beta (S. Shahrara y col., Arthr. & Rheum. 52, 1907-1919, 2005). Se ha observado que la Met-RANTES mejora el desarrollo de la inflamación en un modelo inflamatorio reconocido en roedores, la artritis inducida con colágeno (C. Plater-Zyberk y col., Immunol. Lett. 57, 117-120, 1997).

Se ha constatado también que el TAK-779 reduce tanto la incidencia como la severidad de la artritis en el modelo de artritis inducida con colágeno. Los antagonistas inhiben la infiltración de las células T CCR5^{+} inflamatorias en la articulación (Y.-F. Yang y col., Eur. J. Immunol. 32, 2124-2132, 2002). Se ha observado que otro antagonista del CCR5, el SCH-X, reduce la incidencia y la severidad de la artritis inducida con colágeno en monos rhesus (M.P.M. Vierboom y col., Arthr. & Rheum. 52(20), 627-636, 2005).

En algunos estados patológicos inflamatorios, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros fármacos antiinflamatorios, que tengan un modo de acción alternativo. Los compuestos que pueden combinarse con los antagonistas del CCR5 incluyen, pero no se limitan a:

(a) un antagonista de lipoxigenasa o un inhibidor de biosíntesis, por ejemplo un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, los antagonistas de leucotrieno (p.ej., zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), los inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno (p.ej., zileuton, BAY-1005);

(b) un agente antiinflamatorio no esteroideo o un inhibidor de ciclooxigenasa (COX1 y/o COX2), por ejemplo los derivados de ácido propiónico (p.ej., alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), los derivados de ácido acético (p.ej., indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), los derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), los derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), los oxicamos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam), los salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina), pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) y celecoxib;

(c) un inhibidor de TNF del tipo infliximab (Remicade®), etanorcept (Enbrel®) o adalimumab (Humira®);

(d) los esteroides antiinflamatorios del tipo beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona;

(e) los inmunomoduladores del tipo ciclosporina, leflunomida (Arava®), azatioprina (Azasan®), penicilamina y levamisol;

(f) los antagonistas de folato del tipo metotrexato;

(g) los compuestos de oro del tipo aurotioglucosa, el tiomalato de sodio-oro o la auranofina.

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Métodos para el tratamiento del rechazo de trasplante

El rechazo posterior al trasplante de un órgano sólido se caracteriza también por la infiltración de células T y macrófagos que expresan al receptor CCR5 en la zona intersticial (J. Pattison y col., Lancet 343, 209-211, 1994). Los pacientes de trasplante renal homocigótico de la deleción CCR5\Delta32 tienen una ventaja de supervivencia significativa con respecto a los pacientes heterocigóticos de la deleción CCR5\Delta32 o a los pacientes homocigóticos de tipo salvaje (M. Fischerder y col., Lancet 357, 1758-1761, 2001). Los ratones "knock-out" CCR5^{-/-} muestran una supervivencia significativamente prolongada al injerto después del trasplante de tejidos de corazón y de islotes (W. Gao y col., Transplantation 72, 1199-1205, 2001; R. Abdi y col., Diabetes 51, 2489-2495, 2002). Se ha constatado que el bloqueo de la activación del receptor CCR5 prolonga significativamente la supervivencia después de un injerto cardíaco ajeno (W.W. Hancock y col., Curr. Opin. Immunol. 15, 479-486, 2003).

Para el tratamiento del rechazo de trasplante o de enfermedades de injerto contra hospedante, los antagonistas del CCR5 de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes inmunosupresivos, incluidos, pero sin limitarse a ellos: las ciclosporinas (Sandimmune®), tacrolimo (Prograf®, FK-506), sirolimo (rapamune®, rapamicina), micofenolato de mofetilo (Cellcept®), metotrexato, anticuerpos anti-receptor de IL-2 (anti-CD25) como son el daclizumab (zenapax®) o basiliximab (simulect®), anticuerpos anti-CD3 como son el visilizumab (nuvion®) o el muromonab (OKT3, orthoclone®).

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Métodos para tratar el asma y la COPD

Se ha sugerido el antagonismo del receptor CCR5 como una diana para inhibir la progresión del asma y la COPD mediante el antagonismo de activación del Th1: B. Ma y col., J. Immunol. 176(8), 4968-4978, 2006, B. Ma y col., J. Clin. Investig. 115(12), 3460-3472, 2005 y J.K.L. Walker y col., Am. J. Respir. Cell Mo. Biol. 34, 711-718, 2006.

Las abreviaturas utilizadas con frecuencia son las siguientes: acetilo (Ac), azo-bis-isobutironitrilo (AIBN), atmósferas (atm), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BBN), tert-butoxicarbonilo (Boc o BOC), pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC_{2}O), bencilo (Bn), butilo (Bu), benciloxicarbonilo (CBZ o Z), carbonil-diimidazol (CDI), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), dibencilidenoacetona (dba), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD), hidruro de di-isobutil-aluminio (DIBAL o DIBAL-H), di-iso-propil-etilamina (DIPEA), N,N-dimetil-acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), 1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), 2-etoxi-2H-quinolina-1-carboxilato de etilo (EEDQ), éter de dietilo (Et_{2}O), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC), hexametil-disilazano de litio (LiHMDS), metanol (MeOH), punto de fusión (p.f.), MeSO_{2}- (mesilo o Ms), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), espectro de masas (EM), éter de metilo y t-butilo (MTBE), N-bromosuccinimida (NBS), N-carboxianhídrido (NCA), N-clorosuccinimida (NCS), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), fenilo (Ph), propilo (Pr), isopropilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pir), temperatura ambiente (t.amb.), tert-butildimetilsililo o t-BuMe_{2}Si (TBDMS), trietilamina (TEA o Et_{3}N), 1-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO), triflato o CF_{3}SO_{2}- (Tf), ácido trifluoracético (TFA), 1,1'-bis-2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), cromatografía de capa fina (CCF), tetrahidrofurano (THF), trimetilsililo o Me_{3}Si (TMS), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH), 4-Me-C_{6}H_{4}SO_{2}- o tosilo (Ts), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA). La nomenclatura convencional incluye los prefijos normal (n), iso (i), secundario (sec), terciario (tert) y neo, que tienen su significado habitual cuando se refieren al resto alquilo (J. Rigaudy y D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press,
Oxford).

Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante un gran número de métodos representados en los esquemas de reacciones de síntesis ilustrativos que se describen a continuación. Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la obtención de estos compuestos son por lo general productos comerciales suministrados por fabricantes, por ejemplo la empresa Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia con arreglo a procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost y I. Fleming (coord.), vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C.W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C.W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son puramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención y es posible introducir diversas modificaciones en estos esquemas de reacciones de síntesis, que los expertos en la materia intuirán con facilidad en base a las descripciones contenidas en esta solicitud.

Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, empleando técnicas convenciones que incluyen, pero no se limitan a: filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse empleando técnicas convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en una atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica y en un intervalo de temperaturas de reacción comprendido entre-78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. en torno a 20ºC.

Algunos compuestos de los esquemas siguientes se representan con sustituyentes generalizados; sin embargo, los expertos en la materia podrán apreciar de inmediato que la naturaleza de los grupos R puede variarse para obtener diversos compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son meramente ilustrativas y otras condiciones alternativas son bien conocidas. El orden de las reacciones de los ejemplos siguientes no pretende en modo alguno limitar el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones.

Los ejemplos de compuestos representativos abarcados por y contenidos dentro del alcance de la presente invención se recogen en las tablas siguientes. Estos ejemplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos en la materia una mejor comprensión y práctica la presente invención. No deben considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.

En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en el programa informático AUTONOM^{TM} v. 4,0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si hubiera alguna discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a tal estructura, entonces se deberá conceder prevalencia a la estructura representada.

Se obtiene el 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (16a) por cicloadición [2,3]-dipolar de una imina-ilida con N-bencilmaleimida del modo descrito anteriormente (R. Colon-Cruz y col., WO 02/070523 y M. Björsne y col., WO 02/060902). La reducción de la imida y la desbencilación selectiva se efectúa del modo aquí descrito. El pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de hexahidro-1,1-dimetiletilo (16b) se obtiene a partir del compuesto 16a por acilación y desbencilación (R. Colon-Cruz y col., WO 02/070523, lugar citado).

Los compuestos de la presente invención, que son derivados de 2-[2-(4-fenil-piperidin-4-il)-etil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (tabla I) se obtienen de forma típica por aminación reductora del compuesto 16a o 16b con un aldehído, p.ej., el compuesto 14, del modo representado en el paso 5 del esquema A para obtener el compuesto 18a.

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Esquema A

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Se obtiene la N-Boc-4-(2-oxo-etil)-4-fenil-piperidina (14, Ar = C_{6}H_{5}) por adición conjugada de un reactivo de aril-Grignard 11 a la N-Boc-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilideno)-1-piperidina (nº de reg. CAS 193537-11-0), obteniéndose el compuesto 12a, que se saponifica y descarboxila para obtener el nitrilo 12c. La hidrólisis de los ésteres puede realizarse en condiciones de catálisis ácida o básica en una sal acuosa para obtener el correspondiente ácido carboxílico. De forma típica se trata el éster con un exceso de una base idónea (p.ej., LiOH, NaOH o KOH) en un disolvente orgánico acuoso (p.ej., EtOH, MeOH, THF, dioxano, MeCN) a t.amb. durante 18 h. La reacción puede acelerarse realizándola a temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo.

Después se reduce el nitrilo resultante al correspondiente aldehído 14 (B. Chaudar y col., Synth. Commun. 36(3), 279-284, 2006; W.Z. Kazmierski y col., WO 2004/054974, publicado el 1 de julio de 2004). Los nitrilos pueden reducirse a aldehídos empleando como agente reductor un hidruro metálico, este hidruro se añade al nitrilo y se hidroliza la imina resultante "in situ". Los reactivos hidruros típicos que pueden utilizarse incluyen al LiAlH_{4}, LiAlH(O-tert-Bu)_{3}, DIBAL y NaAlH_{4} (J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, NY, 1992, pp. 919-920). Se obtienen los compuestos con sustituyentes sobre el anillo arilo de modo similar a partir de reactivos de Grignard sustituidos.

Los grupos protectores de amina son bien conocidos en la técnica y han sido objeto de revisión en numerosos textos (p.ej., T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{a} edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999, y Harrison y Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996). Se utilizan habitualmente los grupos bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo y posteriormente se eliminan, por ejemplo, por hidrogenólisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón, en un disolvente del tipo MeOH, EtOH, EtOAc, DMF, DMF/acetona o HOAc glacial, opcionalmente con la adición de un ácido del tipo HCl, a una temperatura entre 0 y 50ºC, pero con preferencia a temperatura ambiente, y con una presión de hidrógeno entre 1 y 7 bar, pero con preferencia de 3 a 5 bar. Como alternativa, un grupo tert-butilo o tert-butiloxicarbonilo, que es un grupo protector eficaz de amina, puede eliminarse por tratamiento con un ácido del tipo TFA o HCl, empleando opcionalmente un disolvente del tipo DCM, dioxano o Et_{2}O. Los grupos protectores tert-butilo no se eliminan por hidrogenación.

La cadena lateral que lleva el aldehído se inserta en el esqueleto de octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol por aminación reductora. La aminación reductora se lleva a cabo con preferencia por combinación de una amina y un compuesto carbonilo en presencia de un reductor del tipo complejo de hidruro metálico del tipo NaBH_{4}, LiBH_{4}, NaB(CN)H_{3}, Zn(BH_{4})_{2}, triacetoxiborhidruro sódico o borano/piridina, de modo conveniente a un pH de 1-7 o en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación, p.ej. en presencia de paladio sobre carbón, con una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar, con preferencia a una temperatura entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente empleado. Se añade opcionalmente un agente deshidratante, como son los tamices moleculares o el Ti(IV)(O-i-Pr)_{4}, para facilitar la formación del compuesto intermedio imina a temperatura ambiente. Puede ser también ventajoso proteger los grupos potencialmente reactivos durante la reacción con grupos protectores convencionales, que se eliminan de nuevo por métodos convencionales después de la reacción. Los procedimientos de aminación reductora han sido objeto de revisión en: R.M. Hutchings y M.K. Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides, en Comprehensive Organic Synthesis, col. 8, I. Fleming (coord.), Pergamon, Oxford 1991, pp. 47-54.

Después de haber introducido transformado el primer sustituyente nitrógeno, se desprotege el nitrógeno restante del esqueleto octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol y se acila para obtener el compuesto 18c. Las acilaciones pueden efectuarse de modo conveniente con el oportuno haluro de acilo o anhídrido de ácido, que se obtienen a partir del correspondiente ácido carboxílico, en un disolvente del tipo DCM, CHCl_{3}, CCl_{4}, Et_{2}O, THF, dioxano, benceno, tolueno, MeCN, DMF, una solución acuosa de hidróxido sódico o sulfolano, opcionalmente en presencia de una base inorgánica u orgánica, a una temperatura entre -20 y 200ºC, pero con preferencia a una temperatura entre -10 y 160ºC. Las bases orgánicas típicas incluyen a las aminas terciarias, pero no se limitan a la TEA ni a la piridina. Las bases inorgánicas típicas incluyen, pero no se limitan a: K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} y NaHCO_{3}. Las sulfonilaciones pueden efectuarse de modo similar a partir de cloruros de alquil- o de aril-sulfonilo apropiados.

Como alternativa se puede obtener una amida por una reacción de adición de un compuesto amina de la fórmula 16a, 16b, 18b, 38, 60b, 68b o 74b y un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de adición, p.ej. diimidas (p.ej., EDCI, DCC), EEDQ, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), DEAD-Ph_{3}P, cianofosfato de dietilo, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio o cloroformiato de etilo, en un disolvente inerte, p.ej. acetona, DMF, MeCN; hidrocarburos halogenados, del tipo DCM, DCE, CHCl_{3}; y éteres, por ejemplo THF y dioxano. Si se desea, se puede efectuar esta reacción en presencia de un aditivo del tipo HOBt o 1-hidroxiazabenzotriazol o en presencia de una base del tipo piridina, TEA, DIPEA o NMM.

Finalmente, la desprotección del nitrógeno de la piperidina y la posterior acilación, sulfonilación o alquilación permiten obtener los compuestos deseados de la invención. La acilación con un ácido carboxílico, R'''CO_{2}H, un cloruro de ácido carboxílico, R'''COCl o un anhídrido de ácido carboxílico (R'''CO)_{2}O o la sulfonilación con un cloruro de sulfonilo, R'''SO_{2}Cl se lleva a cabo del modo descrito previamente. La amina puede alquilarse con un alquilo, heteroalquilo o haloalquilo sustituido por un grupo saliente. Los grupos salientes habituales, que pueden utilizarse, incluyen a los halógenos, en especial los grupos bromo, yodo o cloro, los sulfonatos de alquilo o los sulfonatos de haloalquilo. El R''' puede ser alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilcicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, furanilo o piranilo.

Los siguientes ejemplos ilustran que la secuencia, en la que se realizan estos pasos, es un tema de conveniencia y que puede invertirse sin problema, de modo que se efectúe en primer lugar la acilación del 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol, después de lo cual se desprotege la segunda amina y se somete a una aminación reductora. Además, la transformación del nitrógeno del sustituyente piperidina, pirrolidinilo o azetidinilo puede efectuarse antes o después del paso de la aminación reductora.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los compuestos de la presente invención, que son derivados del 2-[2-(3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (tabla II) se obtienen de manera típica por aminación reductora del compuesto 16a o 16b con un aldehído 28d del modo representado en el esquema B. Como alternativa, el componente amina de la aminación reductora puede ser la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (38, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo) u otra amida recogida en la tabla II.

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Esquema B

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Los (3-fenil-azetidin-3-il)-acetaldehídos requeridos 28d se obtienen del modo representado en el esquema B. El fenilcianoacetato de etilo (22) se alquila con éter de bencilo y 2-bromoetilo, obteniéndose el compuesto 24a. Los carboxilatos y los nitrilos pueden alquilarse en la posición \alpha por desprotonación del éster o amida con una base fuerte (p.ej., LDA, (iso-Pr)_{2}NLi, N-ciclohexil-N-iso-propil-amida de litio, tert-BuOK, NaNH_{2}, NaH y KH). La reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes no próticos inertes (p.ej., THF, dioxano, DME, DMF) a una temperatura entre -78 y 0ºC.

Por reducción del nitrilo, cierre del anillo de \beta-lactama y posterior reducción de la lactama se obtiene la azetidina 28a, que se convierte en el correspondiente derivado N-Boc 28b. Se elimina el grupo protector bencilo y se oxida el alcohol resultante a aldehído, que se inserta en el producto final por aminación reductora y posterior transformación de la azetidina del modo descrito anteriormente.

La reducción del nitrilo 24a puede llevarse a cabo en condiciones ya conocidas de hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, p.ej. catalizadores de níquel Raney, catalizadores de paladio o catalizadores de platino, con preferencia catalizadores de níquel Raney, en un disolvente inerte, p.ej. HOAc, alcoholes, tales como el MeOH, EtOH; EtOAc, THF y DMF. Si se desea, esta reacción puede efectuarse en presencia o ausencia de un aditivo, por ejemplo el NH_{4}OH. La reducción de nitrilos, amidas y grupos nitro se realizan de modo conveniente con NaBH_{4} y CoCl_{2} en disolventes hidroxílicos o no hidroxílicos (T. Satoh y col., Tetrahedron Lett. 4588, 1969).

La reducción de la lactama a la azetidina correspondiente puede realizarse con un agente reductor idóneo, p.ej. el LiAlH_{4}, DIBAL-H o LiBH_{4} en disolvente inerte en la reacción, p.ej. hidrocarburos alifáticos, tales como el hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, como son el benceno, tolueno, o-diclorobenceno y xileno; éteres, p.ej. el Et_{2}O, éter de diisopropilo, THF, "diglyme" y dioxano, con preferencia los éteres.

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Los compuestos de la presente invención que son derivados del 2-[2-(3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (tabla III) se obtienen por ejemplo por aminación reductora del compuesto 16a o 16b con un aldehído 36c del modo representado en el esquema C.

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Esquema C

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La obtención de la N-Boc-3-(2-oxo-etil)-3-fenil-pirrolidina se lleva a cabo en un orden similar al descrito en el esquema B, excepto que ahora se bis-alquila un arilacetonitrilo con bromoacetato de etilo. La reducción selectiva del nitrilo a la amina correspondiente se efectúa con hidrógeno y níquel Raney y uno de los grupos acetato recién insertados se cicla en la lactama, después de lo cual se reducen tanto la lactama como el éster. Se protege la amina con un grupo Boc y se reoxida el alcohol para formar un aldehído.

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Los compuestos de la presente invención que son derivados del 2-(3-azetidin-3-il-3-fenil-propil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (tabla IV) se obtienen de manera típica por aminación reductora del compuesto 16a, 16b o 38 con un aldehído obtenido por oxidación del compuesto 46b del modo representado en el esquema D.

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Esquema D

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Se obtiene el alcohol a partir del compuesto 42a (nº reg. CAS 36476-86-5) por adición de un reactivo de Grignard opcionalmente sustituido al nitrilo e hidrólisis del compuesto intermedio imina para obtener la cetona 42b. La adición de los reactivos de Grignard puede realizarse en disolventes inertes, incluidos el éter y los hidrocarburos aromáticos. A menudo se obtienen buenos resultados con benceno que contenga un equivalente de un disolvente etéreo. Pueden ser beneficiosas las sales cuprosas (J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 4^{a} ed, 1992, p. 936). El fragmento 2-carbono requerido se introduce con una adición de fosfonato de Wadsworth (W.S. Wadsworth, Jr. Org. React. 25, 73-253, 1977) con la sal del (dietoxi-fosforil)-acetato de etilo, con lo cual se obtiene el compuesto 44. Por exposición del 44 al hidrógeno y un catalizador de hidrogenación en presencia de (Boc)_{2}O se realiza una hidrogenación concomitante de la olefina, hidrogenólisis del sustituyente benzhidrilo de la amina y acilación de la amina secundaria resultante. Se reduce el éster resultante al alcohol 46b con DIBAL-H.

Se obtiene "in situ" el derivado propanal requerido 46c por oxidación del 46b con TEMPO y se emplea en el paso de la aminación reductora sin purificación cromatográfica. La oxidación de alcoholes a aldehídos, cetonas y ácidos carboxílicos es una transformación muy frecuente en síntesis orgánica y por ello se dispone de un número muy elevado de procedimientos, condiciones y reactivos alternativos, que permiten la oxidación prácticamente de cualquier alcohol. Entre los reactivos que se utilizan habitualmente están el CrO_{3} o dicromato de piridinio (oxidación de Jones (CrO_{3}/acetona), reactivo de Collins (CrO_{3}/piridina)) en disolventes acuosos, orgánicos o mixtos, en condiciones ácidas o básicas. En síntesis orgánica se emplea con gran profusión el permanganato potásico, el MnO_{2} y Ce(IV). A menudo se emplean con éxito los oxidantes de base DMSO, incluidos el DMSO/DCC (oxidación de Moffatt), DMSO/Ac_{2}O, DMSO/SO_{3} DMSO/(COCl)_{2} (oxidación de Swern) en disolventes orgánicos, en presencia de aminas terciarias. Se emplean también con éxito el óxido de plata o el carbonato de plata/CELITE®. Se emplea con frecuencia la reacción de Dess-Martin con peryodinano en condiciones neutras o casi neutras, en disolventes orgánicos. Para la oxidación de alcoholes se han adoptado en muchos casos el 1-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO) y el hipoclorito sódico.

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Los compuestos de la presente invención, que son derivados de 2-(3-fenil-3-piperidin-4-il-propil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (tabla V), se preparan de manera típica por aminación reductora de los compuestos 16a, 16b o 38 con 56b. El material de partida para la obtención del compuesto 56b es la piperidina protegida con Boc 50a (nº de reg. CAS 91419-52-2), que es un producto comercial, que después se desprotege y se convierte en el 50b. El nitrilo resultante se convierte en el compuesto 56b y después se inserta en el esqueleto del octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol para obtener el compuesto 58a del modo descrito anteriormente en el esquema D. La eliminación del grupo protector Boc y la acilación, sulfonilación o alquilación se efectúan por los procedimientos normales.

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Esquema E

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ensayos biológicos

La capacidad de los compuestos de la presente invención de fijar al receptor CCR5 y, de este modo, antagonizar la función del CCR5 puede evaluarse mediante sistemas de ensayo ya conocidos en la técnica. La capacidad de los compuestos de la presente invención de inhibir la infección de las células que expresan al CD4^{+}/CCR5^{+} puede determinarse empleando un ensayo de fusión célula-célula descrito en el ejemplo 8 o en un ensayo antivírico descrito en el ejemplo 9.

Los ensayos funcionales miden directamente la capacidad de un compuesto para producir una respuesta biológicamente relevante o inhibir una respuesta producida por un ligando natural (es decir, caracteriza las propiedades de agonista contra antagonista que tienen los compuestos de ensayo). En un ensayo de flujo de calcio, las células que expresan al CCR5 se cargan con colorante sensible al calcio antes de la adición del compuesto o del ligando del CCR5 natural. Los compuestos con propiedades de agonista inducirán la señal de flujo de calcio en la célula, mientras que los compuestos de esta invención se identificarán como compuestos que no inducen por sí mismos la señalización, pero que son capaces de bloquear la señalización del ligando natural RANTES.

Un ensayo quimiotáctico es un ensayo funcional que mide la capacidad de una línea celular no adherente, que expresa al receptor CCR5 humano, de migrar a través de una membrana en respuesta ya sea a los compuestos, ya sea a los ligandos atrayentes naturales (es decir RANTES, MIP-1\beta). En general, con los ensayos quimiotácticos se hace el seguimiento del movimiento direccional o de la migración de una célula adecuada (por ejemplo un leucocito (p.ej., linfocito, eosinófilo, basófilo)) que penetra o atraviesa una barrera (p.ej., endotelio, una membrana que es un filtro permanente), hacia, desde la primera superficie de la barrera hacia la segunda superficie opuesta, que contiene los ligandos atractivos. Las membranas o filtros proporcionan barreras convenientes para el seguimiento del movimiento direccional o la igración de una célula adecuada, que penetra en o atraviesa un filtro, hacia niveles más elevados de un atrayente. En algunos ensayos, la membrana se recubre con una sustancia para facilitar la adhesión, por ejemplo el ICAM-1, la fibronectina o el colágeno. Tales ensayos proporcionan una aproximación "in vitro" del cobijo ("homing") de leucocitos. Los compuestos que son antagonistas no solo no consiguen inducir la quimiotaxis, sino que además son capaces de inhibir la migración celular en respuesta a los ligandos conocidos del CCR5.

Se elige una membrana adecuada, que tenga un tamaño de poro idóneo para hacer el seguimiento de la migración específica en respuesta a un compuesto, incluidos por ejemplo la nitrocelulosa y el policarbonato. Pueden utilizarse, por ejemplo, tamaños de poro de 3-8 micras y con preferencia de 5-8 micras. El tamaño de poro puede ser uniforme en un filtro o dentro de un margen de tamaños de filtro adecuados.

Para evaluar la migración e inhibición de migración, puede determinarse la distancia de migración hacia el interior del filtro, el número de células que penetran en el filtro y que permanecen adheridas a la segunda superficie del filtro y/o el número de células que se acumulan en la segunda cámara, empleando para ello técnicas estándar (p.ej. microscopía). En una forma de ejecución se marcan las células con un marcador detectable (p.ej., un radioisótopo, un marcador fluorescente, un antígeno o un epítope) y puede evaluarse la migración en presencia o ausencia del anticuerpo determinando la presencia del marcador adherido a la membrana y/o presente en la segunda cámara empleando un método apropiado (p.ej., detectando la radiactividad, la fluorescencia, efectuando un ensayo inmune).

En una variación fisiológicamente más relevante de un ensayo quimiotáctico, en particular para células T, monocitos o células que expresan un CCR5 de mamífero, se hace el seguimiento de la migración transendotelial. Tales ensayos imitan la migración de los leucocitos desde los vasos sanguíneos hacia los quimioatrayentes presentes en sitios de inflamación de los tejidos, cruzando el forro de capas celulares endoteliales de la pared del vaso.

Las células endoteliales pueden cultivarse y formar una capa confluyente en un filtro microporoso o en una membrana, recubiertos opcionalmente con una sustancia del tipo colágeno, fibronectina u otras proteínas de estructura extracelular, para facilitar la adhesión de las células endoteliales. Se dispone de un gran número de células endoteliales de mamíferos para la formación de la monocapa, incluidos por ejemplo los endotelios venosos, arteriales microvasculares. En general, el ensayo se realiza detectando la migración direccional de las células hacia el interior o a través de una membrana o filtro.

En la primera cámara puede colocarse una composición, que contiene células capaces de migrar y expresar un receptor CCR5 de mamífero. En la segunda cámara se introduce una composición que contiene uno o más ligandos atrayentes naturales que son capaces de inducir la quimiotaxis de las células de la primera cámara. Con preferencia, poco antes de introducir las células en la primera cámara, o de modo simultáneo con las células, se introduce una composición que contiene el compuesto a ensayar, con preferencia en la primera cámara. Los compuestos, que pueden fijarse sobre el receptor e inhibir la inducción de la quimiotaxis causada por los ligandos atrayentes naturales de las células que expresan a un CCR5 de mamífero, son inhibidores de la función de receptor. Una reducción del grado de migración inducido por el ligando o el promotor en presencia del anticuerpo es un indicativo de la actividad inhibidora.

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Dosificación y administración

Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación oral y de excipientes. La administración oral puede realizarse en formas del tipo tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías, incluida la continua (goteo intravenoso), tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que incluye un agente mejorador de la penetración), bucal, nasal, administración por inhalación y mediante supositorio, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es generalmente el oral, utilizando un régimen conveniente de dosis diarias, que puede ajustarse con arreglo a la severidad de la enfermedad y a la respuesta del paciente al ingrediente activo.

Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales, pueden integrarse a una forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden contener los ingredientes convencionales en proporcionales convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del ingrediente activo, proporcionada al intervalo de dosis diarias que se pretende administrar. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contiene del 5% al 95% de compuesto o compuestos activos (p/p). El término "preparación" o "forma de dosificación" puede incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y el experto en la materia sabrá apreciar que un ingrediente activo puede formar parte de diferentes preparaciones en función del órgano o tejido que son objeto del tratamiento, de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos.

El término "excipiente" empleado en esta descripción significa un compuesto que es útil para fabricar la composición farmacéutica, es por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en otros sentidos e incluye tanto los excipientes aceptables para uso veterinario como los de uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos, pero en general se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, que se elegirán teniendo en cuenta la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.

Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable en el ingrediente activo, que está ausente de la forma no sal y puede afectar de modo positivo la farmacodinámica del ingrediente activo en lo que respecta a su actividad terapéutica en el organismo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original, se reemplaza por un ion metálico, p.ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Se da por supuesto que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas) definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de ácido.

Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Además del principio activo, las preparaciones sólidas pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.

Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Se incluyen también las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p. ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, y se deja enfriar y solidificar.

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Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.

Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.

Las formulaciones idóneas junto con los vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente idóneos se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. El científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de esta solicitud para obtener numerosas formulaciones para una vía de administración concreta sin convertir en inestables las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica.

La modificación de los compuestos presentes para convertirlos en compuestos más solubles en agua o en otro vehículo puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante modificaciones menores (formulación de la sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia. También es conocido en la técnica el modo de modificar la vía de administración o el régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de adaptar la farmacocinética de los compuestos presentes y conseguir de ellos el máximo efecto beneficioso para los pacientes.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" empleado en esta descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de una enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. Tal dosificación puede variar dentro de amplios límites en función de numerosos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado de salud general del paciente, otros medicamentos con los que se está tratando al paciente, la vía y la forma de administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al enfermo. Para la administración oral podría ser apropiada una dosificación diaria de 0,01 a 1000 mg/kg de peso corporal por día en caso de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosificación diaria preferida se sitúa entre 0,1 y 500 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal y especialmente preferida entre 1,0 y 10 mg/kg de peso corporal por día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg de peso, el margen de dosificación debería ser de 7 mg a 0,7 g por día. La dosis diaria puede administrarse en una dosis única o dividirse en varias dosis, por ejemplo entre 1 y 5 dosis al día. En general se inicia el tratamiento con dosis pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis en pequeñas cantidades hasta llegar al efecto óptimo para el paciente concreto. El experto en tratar enfermedades descritas en esta solicitud será capaz, sin necesidad de experimentar inoportunamente y basándose en sus conocimientos y experiencia personales y en las enseñanzas de esta solicitud, de acertar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos.

En las formas de ejecución de la invención, el compuesto activo o su sal puede administrarse en combinación con otros agentes antivíricos, por ejemplo inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa, otros inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa del VIH y/o inhibidores de fusión vírica. Cuando el principio activo o su derivado o su sal se administran en combinación con otro agente antivírico, la actividad puede resultar incrementada con respecto a la que posee el compuesto original. Cuando el tratamiento consiste en una terapia de combinación, la administración puede ser concurrente o secuencial con respecto a la de los derivados de nucleósido. La "administración concurrente" empleada en esta descripción incluye por tanto la administración de los agentes al mismo tiempo o en tiempos diferentes. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede llevarse a cabo mediante una formulación única que contenga dos o más principios activos o mediante la administración prácticamente simultánea de dos o más formas de dosificación con un único principio activo.

Se da por supuesto que las referencias incluidas aquí sobre el tratamiento abarcan tanto la profilaxis como el tratamiento de estos patológicos existentes y que el tratamiento de animales incluye también el tratamiento de humanos y de otros primates. Además, el tratamiento de una infección de VIH, empleado en esta descripción, incluye también el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado patológico asociado o mediado por la infección del VIH o de los síntomas clínicos de la misma.

Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma unitaria de dosificación puede ser también una cápsula, una tableta, un sello, una pastilla tal cual o puede ser un envase que contenga un número apropiado de una cualquiera de dichas formas.

Los siguientes ejemplos ilustran la obtención y la evaluación biológica de los compuestos contemplados en el alcance de la invención. Estos ejemplos y preparaciones que siguen se facilitan para permitir que los expertos en la materia adquieran un conocimiento más claro y puedan poner en práctica la invención con mayor facilidad. No deberán considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.

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Ejemplo 1

4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (I-2) y (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(3-fluor-bencenosulfonil)-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (I-7)

Estas estructuras se representan en el esquema A, en el que Ar^{1} es 3-fluor-fenilo y Ar^{2} es 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo. Se obtiene el 4-(ciano-etoxicarbonil-metileno)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (10) mediante el procedimiento descrito por W.M. Kazmierski y col. en WO 2004/054974.

Paso A1- Se añade por goteo durante 2 h el bromuro de 3-fluorfenil-magnesio (100 ml, 0,1 moles, 1M en THF) a una mezcla de CuI (2,5 g, 13,13 mmoles) y el compuesto 10 (12,5 g, 42,47 mmoles) en THF (100 ml). Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 1 h y se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH_{4}Cl. Se reparte la mezcla bifásica entre EtOAc y una solución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de hexanos/EtOAc (del 0 al 20% de EtOAc), obteniéndose 12,5 g (75%) del compuesto 12a.

Paso A2- Se añade una solución de NaOH (12,8 g, 0,32 moles) en agua (75 ml) a una solución del compuesto 12a y EtOH (100 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 15 h, se diluye con H_{2}O (100 ml), se enfría a 0ºC y se ajusta a pH 3 con HCl concentrado. Se extrae la mezcla dos veces con EtOAc manteniendo el pH de la fase acuosa aprox. en 3. Se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose 11,5 g (100%) del compuesto 12b.

Paso A3- Se añade el óxido de cobre (I) (1,14 g, 7,967 mmoles) a una solución del 12b (11,5 g, 31,73 mmoles) en MeCN (150 ml). Se agita la suspensión resultante en ebullición a reflujo durante 1 h y después se enfría a t.amb. Después de un calentamiento de 10-15 min, la suspensión púrpura se vuelve anaranjada oscura. Se enfría la mezcla reaccionante, se filtra a través de CELITE® y se enjuaga la torta con MeOH. Se concentra el líquido filtrado y se recristaliza el residuo en i-Pr_{2}O, obteniéndose 6 g (60%) del compuesto 12c.

Paso A4- Se añade por goteo a -78ºC durante 2 h el DIBAL-H (50 ml, 58 mmoles, 1M en DCM) a una solución del 12c (6 g, 18,84 mmoles) en DCM (100 ml). Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante entre -78 y -60ºC durante 2 h, después se interrumpe la reacción a -60ºC mediante la adición por goteo de MeOH (3 ml). Se reparte la mezcla reaccionante entre DCM y una solución acuosa saturada de ácido cítrico. Se extrae de nuevo la fase acuosa tres veces con DCM, se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose 5,1 g (85%) del compuesto 14.

Paso A5- Se añade a t.amb. el triacetoxiborhidruro sódico (4 g, 18,87 mmoles) a una solución del 14 (5,1 g, 15,87 mmoles) y del 16a (3,5 g, 17,3 mmoles) en DCM (100 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 2 h, se reparte entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la base acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 2,35 g (50%) del compuesto 18a.

Paso A6- Se hace burbujear hidrógeno (1 atm, balón) a través de una suspensión del 18a (2,35 g, 4,629 mmoles) y de Pd al 10% sobre C (0,35 g) en EtOH (100 ml). Se agita vigorosamente la mezcla reaccionante a t.amb. en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 16 h. Se añaden otros 0,35 g de Pd(OH)_{2} al 20% sobre C y se agita la mezcla resultante a t. amb. en atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 5 h y después se filtra. Se enjuaga la torta con MeOH y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 1,933 g (100%) del compuesto 18b.

Paso A7- A una mezcla del 18b (1,933 g, 4,629 mmoles), ácido 4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico (0,85 g, 5,586 mmoles), EDCI (1,07 g, 5,581 mmoles) y HOBt (0,85 g, 5,55 mmoles) en DCM (40 ml) se le añade la DIPEA (1,2 ml, 6,886 mmoles). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche y después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100 al 60% de DCM), obteniéndose 1,714 g (67%) del compuesto I-2.

Paso A8- A una solución del I-2 (1,67 g, 3,027 mmoles), dioxano (10 ml) y MeOH (10 ml) se le añade el HCl (20 ml, HCl 1M en Et_{2}O). Se agita la mezcla resultante a t. amb. durante 3 h y después a 40ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se concentra, obteniéndose 2,035 g (100%) del compuesto 20a en forma de sal hexaclorhidrato.

Paso A9- A una solución del 20a (0,075 g, 90,82 \mumoles) en DCM (0,5 ml) y piridina (0,25 ml) se le añade el cloruro de 3-fluorbencenosulfonilo (18 \mul, 0,222 mmoles). Se agita la solución transparente resultante a t.amb. durante 24 h y entonces se le añade MeOH (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 hora y de concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100 al 60% de DCM), obteniéndose 0,035 g (65%) del compuesto I-7.

Se obtiene el 4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (I-1) de modo similar al descrito para el I-2 excepto que en el paso 1 se emplea el bromuro de fenil-magnesio en lugar del bromuro de 3-fluor-fenil-magnesio. Se obtiene el compuesto I-8 a partir del I-1 del modo descrito en los pasos 8 y 9.

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Ejemplo 2

1-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona (I-6)

Se añade el cloruro de pivaloílo (27 \mul, 0,222 mmoles) a una solución del 20a (0,075 g, equivalente a 0,046 g (peso ajustado) de la amina, 90,82 \mumoles) en DCM (1 ml) y piridina (0,25 ml). Se agita la solución transparente resultante a t.amb. durante 24 h y después se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,02 g (43%) del compuesto I-6.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona empleando el agente acilante entre paréntesis en lugar del cloruro de pivaloílo: I-3 (cloruro de benzoílo), I-22 (anhídrido acético), I-25 (cloruro de isobutirilo), I-34 (cloruro de ciclopropanocarbonilo), I-35 (cloruro de ciclobutanocarbonilo), I-36 (cloruro de ciclopentanocarbonilo), I-37 (cloruro de ciclohexanocarbonilo), I-38 (cloruro de tetrahidropirano-4-carbonilo), I-39 (cloruro de 3,3-dimetil-butirilo), I-40 (cloruro de ciclopentil-acetilo), I-41 (cloruro de 2,2,2-trifluorpropionilo).

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[2-(4-fenil-piperidin-4-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona empleando el agente acilante entre paréntesis en lugar del cloruro de pivaloílo: I-4 (cloruro de benzoílo), I-5 (cloruro de pivaloílo), I-23 (anhídrido acético), I-24 (cloruro de isobutirilo), I-26 (cloruro de ciclopropanocarbonilo), I-27 (cloruro de ciclobutanocarbonilo), I-28 (cloruro de ciclopentanocarbonilo), I-29 (cloruro de ciclohexanocarbonilo), I-30 (cloruro de tetrahidropirano-4-carbonilo), I-31 (cloruro de 3,3-dimetil-butirilo), I-32 (cloruro de ciclopentil-acetilo), I-33 (cloruro de 2,2,2-trifluorpropionilo).

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Ejemplo 3

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (I-43)

Se añade la DIPEA (70 \mul, 0,381 mmoles) a una mezcla del compuesto 20a (Ar^{1} = 3-F-Ph y Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo; 0,075 g, 90,82 \mumoles), ácido 1-trifluormetilciclopropanocarboxílico (0,029 g, 0,191 mmoles), EDCI (0,027 g, 0,143 mmoles), HOBt (0,022 g, 0,143 mmoles) y DCM (1 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 72 h y después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM y se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC (columna de 7-10 SB-Fenilo, agua/acetonitrilo de 90/10 a 10/90 en 5 min, 1 ml/min), obteniéndose 0,022 g (41%) del compuesto I-43.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona empleando el ácido carboxílico entre paréntesis en lugar del ácido 1-trifluormetilciclopropanocarboxílico: I-42 (ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico), I-15 (ácido 4-metilsulfamoil-benzoico), I-16 (ácido 4-dimetilsulfamoil-benzoico), I-17 (ácido 3-sulfamoil-benzoico), I-18 (ácido 3-metilsulfamoil-benzoico), I-19 (ácido 3-dimetilsulfamoil-benzoico), I-21 (4-metanosulfonilamino-benzoico) y I-44 (ácido 2,2-dimetil-3-hidroxi-propiónico).

De manera similar se obtienen los compuestos I-9 (ácido 4-sulfamoil-benzoico), I-10 (ácido 4-metilsulfamoil-benzoico), I-11 (ácido 4-dimetilsulfamoil-benzoico), I-12 (ácido 3-sulfamoil-benzoico), I-13 (ácido 3-metilsulfamoil-benzoico), I-14 (ácido 3-dimetilsulfamoil-benzoico) y I-20 (ácido 4-metanosulfonilamino-benzoico) a partir del compuesto 20a (Ar^{1} = C_{6}H_{5} y Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo).

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Ejemplo 4

5-(5-{2-[1-(2,2-dimetil-propionil)-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo (I-45)

(Esquema A, Ar^{1} = 3-fluorfenilo y Ar^{2} = 6-ciano-2,4-dimetil-piridin-3-ilo).

Paso A7- Se añade la DIPEA (92 \mul, 0,526 mmoles) a una mezcla del compuesto 18b (0,146 g, 0,351 mmoles), ácido 6-ciano-2,4-dimetil-nicotínico (0,074 g, 0,421 mmoles) y TBTU (0,147 g, 0,456 mmoles) en DCM (5 ml) y DMF (0,5 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche y después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM. Se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH4OH [60/10/1] (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,045 g (22%) del compuesto 18c (Ar^{2} = 6-ciano-2,4-dimetil-piridin-3-ilo).

Paso A8- A una solución del 18c (0,045 g, 78,16 \mumoles) y DCM (1 ml) se le añade a t.amb. HCl 4M en dioxano (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h y se concentra. Se tritura el residuo dos veces con Et_{2}O. Se evapora el disolvente, obteniéndose 0,051 g (100%) del compuesto 20a (Ar^{2} = 6-ciano-2,4-dimetil-piridin-3-ilo).

Paso A9- A una solución del 20a (teóricamente 78,16 \mumoles) en DCM (0,5 ml) y piridina (0,25 ml) se le añade a t.amb. el cloruro de trimetilacetilo (48 \mul, 0,391 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se interrumpe la reacción con MeOH. Se agita la solución resultante a t.amb. durante 1 h y después se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,012 g (28%) del compuesto I-45.

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Ejemplo 5

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-pirrolidin-1-il)-etanona (III-3)

Esquema C (Ar^{1} = fenilo, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo).

Paso C1- Se añade por goteo el hexametildisilazano de litio (200 ml, 0,2 moles, 1M en THF) a una solución de fenilacetonitrilo (32a, 11 ml, 94,79 mmoles, Ar^{1} = Ph) enfriada a -78ºC en THF (100 ml). Se agita la suspensión resultante a -78ºC durante 1 h y después a 10ºC durante 15 min. Se enfría la solución transparente resultante a -78ºC y se le añade por goteo el bromoacetato de etilo (24 ml, 0,216 moles). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC, después se calienta a t.amb. y se agita durante 24 h. Se evaporan los disolventes volátiles y se reparte el residuo entre Et_{2}O y una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con Et_{2}O. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 15% de EtOAc), obteniéndose 19 g (69%) del compuesto 32b.

Paso C2- Se agita a t.amb. una mezcla del 32b (19 g, 65,67 mmoles) y níquel Ra (20 g de la suspensión) en atmósfera de H_{2} (50 psi) durante 48 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se enjuaga la torta con EtOH. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un jarabe viscoso ligeramente amarillo, que se purifica a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc, obteniéndose 15 g (92%) del compuesto 34.

Paso C3- Se añade por goteo a t.amb. LiAlH_{4} (170 ml, 0,17 moles, 1M en Et_{2}O) a una solución del 34 (14 g, 56,614 mmoles) en THF (100 ml). Se agita la mezcla resultante a 70ºC durante una noche, se enfría a 0ºC y se interrumpe la reacción con H_{2}O (1,25 ml), NaOH del 10% (1,25 ml) y H_{2}O (3,7 ml). Se filtra el precipitado resultante, se enjuaga con EtOAc y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 8,46 g (78%) del compuesto 36a.

Paso C4- Se añade a 0ºC el dicarbonato de di-tert-butilo (19 g, 87,06 mmoles) a una mezcla del 36a (8,46 g, 44,23 mmoles) y NaHCO_{3} (3,7 g, 44,04 mmoles) en THF (150 ml) y H_{2}O (30 ml). Se calienta la mezcla resultante a t.amb. y se agita durante una noche. Se filtra la solución resultante y se enjuaga la torta con THF. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos (1:1), obteniéndose 10,3 g (80%) del compuesto 36b.

Paso C5- Se agita a t.amb. una solución del peryodinano de Dess-Martin (1,15 g, 2,711 mmoles) en DCM (15 ml) y tert-BuOH (0,25 ml) durante 5 min. Se le añade una solución del 36b (0,495 g, 1,699 mmoles) en DCM (5 ml) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche, después se reparte entre DCM y LiOH 1M. Se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto 36c, que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

Paso C6- Se añade el triacetoxiborhidruro sódico (0,43 g, 2,029 mmoles) a una solución del 36c (teóricamente 1,699 mmoles) y el 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 0,42 g, 1,705 mmoles) en DCM (15 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche, después se reparte entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM. Se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,23 g (26% en dos pasos) del compuesto 40a.

Paso C7- Se agita a 40ºC una solución del 40a (0,23 g, 0,443 mmoles), dioxano (2 ml), MeOH (2 ml) y HCl 4M en dioxano (2 ml) durante 4 h y se concentra, obteniéndose 0,298 g (100%) del compuesto 40b en forma de sal heptaclorhidrato.

Paso C8- Se añade el Ac_{2}O (25 \mul, 0,265 mmoles) a una solución del 40b (0,06 g, 88,92 \mumoles) en DCM (0,4 ml) y piridina (0,4 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 72 h, después se interrumpe la reacción con MeOH (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,028 g (69%) del compuesto III-3.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[2-(3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona empleando el cloruro de ácido entre paréntesis en lugar del anhídrido acético en el paso final: III-1 (cloruro de ciclopentanocarbonilo), III-2 (cloruro de ciclopentil-acetilo) y III-4 (cloruro de pivaloílo).

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Ejemplo 6

5-(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo (III-9)

21

Paso 1- A una solución del compuesto 36b (Ar^{1} = Ph, 0,5 g, 1,716 mmoles), DCM (15 ml) y H_{2}O (15 ml) se le añaden NaHCO_{3} (0,058 g, 0,686 mmoles) y TEMPO (1,2 mg, 7,68 \mumoles). Se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade por goteo una solución de NaOCl (3 ml, 2,418 mmoles, al 6% en peso) y se agita vigorosamente la mezcla resultante a 0ºC, se calienta a t.amb. y se agita durante 4 h. Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentran, obteniéndose el compuesto 36c, que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

Paso 2- Se agita a 0ºC durante 30 min una mezcla del 36c (teóricamente 1,716 mmoles) y 16a (0,38 g, 1,878 mmoles) en DCM (10 ml) y se le añade el NaBH(OAc)_{3} (0,44 g, 2,076 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 0ºC, se calienta a t.amb. y se agita durante una noche. Se reparte la mezcla reaccionante entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,476 g (58% para los pasos 1 & 2) del compuesto 60a.

Paso 3- Se hace burbujear hidrógeno (1 atm) a través de una mezcla del 60a (0,476 g, 1,001 mmoles) y Pd(OH)_{2} al 20% sobre C (0,3 g) y EtOH (25 ml) durante 10 minutos. Se agita la mezcla resultante a t.amb. en atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 48 h y después se filtra. Se enjuaga la torta con MeOH y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 0% de DCM), obteniéndose 0,24 g (62%) del compuesto 60b.

Paso 4- Se añade la DIPEA (0,16 ml, 0,934 mmoles) a una mezcla del 60b (0,24 g, 0,623 mmoles), ácido 6-ciano-2,4-dimetil-nicotínico (0,12 g, 0,611 mmoles) y TBTU (0,26 g, 0,805 mmoles) en DCM (5 ml) y DMF (0,5 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche, después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la base acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,157 g (46%) del compuesto 60c.

Paso 5- A una solución del 60c (0,157 g, 0,289 mmoles) en DCM (2 ml) se le añade a t.amb. una solución 4M de HCl en dioxano (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h y se concentra, obteniéndose 0,19 g (100%) del compuesto 62a en forma de sal hexaclorhidrato.

Paso 6- Se añade la DIPEA (0,15 ml, 0,866 mmoles) a una mezcla del 62a (0,064 g, 96,26 \mumoles), ácido 3,3-difluorciclobutano-carboxílico (0,020 g, 0,144 mmoles), EDCI (0,022 g, 0,116 mmoles) y HOBt (0,018 g, 0,116 mmoles) y DCM (0,4 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la base acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,02 g (37%) del compuesto III-9.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir del 4,6-dimetil-5-{5-[2-(3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-piridina-2-carbonitrilo empleando el agente acilante entre paréntesis en lugar del ácido 3,3-difluorciclobutano-carboxílico en el paso final del procedimiento del paso 8 del ejemplo 5: III-5 (cloruro de ciclopentanocarbonilo): III-6 (cloruro de ciclopentil-acetilo), III-7 (anhídrido acético) y III-8 (cloruro de pivaloílo).

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Ejemplo 7

{5-[2-(1-ciclopentanocarbonil-3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-[3,5-dimetil-1-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-metanona (III-11)

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Paso 1- Se añade la DIPEA (0,170 ml, 0,973 mmoles) a una mezcla del 60b (0,25 g, 0,648 mmoles), ácido 3,5-dimetil-1-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (68, 0,2 g, 0,701 mmoles), EDCI (0,15 g, 0,782 mmoles), HOBt (0,120 g, 0,784 mmoles) y DCM (5 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche y después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la base acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,285 g (78%) del compuesto 64.

Paso 2- A una solución del 64 (0,285 g, 0,437 mmoles) en DCM (2 ml) se le añade una solución 4M de HCl en dioxano (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h y se concentra. Se tritura el residuo dos veces con Et_{2}O y se evapora el disolvente, obteniéndose 0,288 g (100%) del compuesto 66 en forma de sal triclorhidrato.

Paso 3- Se añade el cloruro de ciclopentilcarbonilo (41 \mul, 0,340 mmoles) a una solución de la sal triclorhidrato del 66 (0,075 g, 0,113 mmoles) en DCM (0,75 ml) y piridina (0,25 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche, después se interrumpe la reacción con MeOH (1 ml) y s concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 0,041 g (55%) del compuesto III-11.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la [3,5-dimetil-1-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-{5-[2-(3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona empleando el agente acilante entre paréntesis en lugar del cloruro de ciclopentilcarbonilo en el paso final: III-10 (anhídrido acético) y III-12 (ácido 3,3-difluorciclobutano-carboxílico aplicando el procedimiento de adición de EDCI en el paso 6 del ejemplo 6).

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Ejemplo 8

{5-[2-(1-ciclopentanosulfonil-3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (II-22)

Esquema B (Ar^{1} = fenilo, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo).

Obtención de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (38, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo).

A una mezcla del ácido 4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico (0,85 g, 5,58 mmoles, T.J. Kress y col., Heterocycles 38, 1375, 1994) y el 16a (1,13 g, 5,58 mmoles, C.J. Ohnmacht y col., J. Heterocycl. Chem. 20, 321, 1983) en DCM (25 ml) se le añade sucesivamente a t.amb. el EDCI (1,43 g, 6,7 mmoles), HOBt (0,9 g, 6,7 mmoles) y DIPEA (3,9 ml, 22,34 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con una solución de NaHCO_{3} al 5%, se seca (MgSO_{4}) y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con MeOH (que contiene un 10% de NH_{4}OH)/DCM (del 0 al 4%), obteniéndose 1,5 g de la (5-bencil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona: EM (ES+) m/z = 337 (M + H)^{+}. A una solución de la amida del paso anterior (1,5 g, 4,45 mmoles) en MeOH (50 ml) se le añade el formiato amónico (2,81 g, 44,58 mmoles). Se añade lentamente el paladio sobre carbón previamente humectado con MeOH y se calienta la mezcla a reflujo durante 8 h. Se filtra el catalizador y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con MeOH (que contiene un 10% de NH_{4}OH)/DCM (del 0 al 4% ), obteniéndose 0,941 g del compuesto 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo): EM (ES+) m/z = 247 (M + H)^{+}.

Paso B1- Se añade por goteo el fenilcianoacetato de etilo (22, 18,3 ml, 0,1054 moles, Ar^{1} = Ph) a una suspensión de NaH (4,85 g, 0,1213 moles, dispersión al 60% en aceite) en DMF (200 ml) enfriada a 0ºC. Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 30 min y después se le añade el éter de bencilo y 2-bromoetilo (20 ml, 0,1265 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante una noche, se enfría a t.amb. y se reparte entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se extrae de nuevo la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 95% de EtOAc), obteniéndose 20 g (60%) del compuesto 24a.

Paso B2- A una solución enfriada a 0ºC del 24a (20 g, 61,84 mmoles), CoCl_{2}\cdot6H_{2}O (16,2 g, 68,09 mmoles) y MeOH (150 ml) se le añade en porciones el NaBH_{4} (5,85 g, 0,1546 mmoles). Se le añade NaBH_{4} cuando cesa el desprendimiento de gas. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla reaccionante a t.amb., se agita durante 16 h y se filtra a través de celite®. Se enjuaga la torta con MeOH y se concentra el líquido filtrado. Se reparte el residuo entre EtOAc (100 ml) y H_{2}O (100 ml). Se separa el material insoluble por filtración a través de celite®, se enjuga la torta con H_{2}O y EtOAc. Se acidifica la fase acuosa a pH 1 con HCl 1M. Se extrae la fase acuosa una vez con EtOAc. Se extrae de nuevo la fase orgánica una vez con ácido clorhídrico 1M. Se reúnen las fases acuosas, se ajustan a pH 9 con NaOH 1M y se extraen tres veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose 8,1 g (40%) del compuesto 24b que se emplea en la reacción siguiente sin más purificación.

Paso B3- A una solución del 24b (8,1 g, 24,74 mmoles) en Et_{2}O (150 ml) y THF (50 ml) enfriada a 0ºC se le añade por goteo el MeMgI (33 ml, 99 mmoles, 3M en Et_{2}O), formándose un polvo grisáceo. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h y después se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se recoge el residuo en EtOAc/hexano (1:1, 50 ml). Se filtra el material insoluble y se enjuaga con EtOAc/hexano (1:1), obteniéndose 2,8 g (40%) del compuesto 26.

Paso B4- A una solución del 26 (3,1 g, 11,02 mmoles) en THF (50 ml) enfriada a 0ºC se le añade por goteo una solución etérea 1M de LiAlH_{4} (17 ml, 17 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 60ºC durante 6 h, se enfría a 0ºC y se interrumpe la reacción con H_{2}O (0,65 ml) y después con una solución acuosa de NaOH al 15% (0,65 ml), H_{2}O (3,25 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min y después se filtra a través de celite®. Se enjuaga la torta con THF y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto 28a, que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

Paso B5- Se añade a 0ºC el dicarbonato de di-tert-butilo (4,81 g, 22,04 mmoles) a una mezcla del 28a (teóricamente 11,02 mmoles) y NaHCO_{3} (1,9 g, 22,62 mmoles) en THF (100 ml) y H_{2}O (15 ml). Se agita la mezcla resultante a 0ºC, después se calienta a t.amb. y se agita durante 72 h. Se filtra la solución a través de celite®, se enjuaga la torta con THF y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con hexanos/EtOAc (9/1), obteniéndose 2 g (49%) del compuesto 28b para los dos pasos.

Paso B6- Se agita a t.amb. en atmósfera de H_{2} (1 atm) el 28b (2 g, 5,442 mmoles) y Pd(OH)_{2} al 20% sobre C (0,25 g) en EtOH (50 ml) durante 24 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se enjuaga la torta del filtro con EtOH y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 1,5 g (100%) del compuesto 28c.

Paso B7- A una solución del 28c (1,5 g, 5,408 mmoles) y DCM (50 ml) se le añaden H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} (0,23 g, 2,738 mmoles) y TEMPO (8,5 mg, 54,08 \mumoles). Se enfría la mezcla a 0ºC y se le añade por goteo el NaOCl (10,1 ml, equivalentes a 0,604 g, 8,112 mmoles, 6% en peso) y se agita vigorosamente la mezcla resultante y se deja calentar de 0ºC a t. amb. durante 4 h. Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto 28d, que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

Paso B8- Se añade el triacetoxiborhidruro sódico (1,47 g, 5,445 mmoles) a una mezcla del 28d (1,25 g, 4,54 mmoles), el 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 1,23 g, 4,994 mmoles) y HOAc (0,39 ml, 6,827 mmoles) en DCM (25 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h, después se reparte entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la base acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose 1,78 (rendimiento del 65% para los dos pasos) del compuesto 30a.

Paso B9- A una solución del 30a (1,78 g, 3,52 mmoles) en DCM (25 ml) se le añade a t.amb. HCl 4M en dioxano (25 ml). Se deja la mezcla reaccionante en reposo a t.amb. durante 1 h y después se concentra. Se seca con vacío el residuo pulverulento blanco durante 24 h, obteniéndose 1,94 g (100%) del compuesto 30b en forma de sal tetraclorhidrato.

Paso B10- A una mezcla de la sal tetraclorhidrato del 30b (0,055 g, 0,1 mmoles), TEA (83 ml, 0,6 mmoles), THF (0,8 ml) y DMF (0,2 ml) enfriada a 0ºC se le añade el cloruro de ciclopentanosulfonilo (0,019 g, 0,11 mmoles). Se agita la suspensión resultante a 0ºC, se deja calentar a t.amb. durante 1,5 h y después se agita a t.amb. durante una noche. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente DCM/MeOH (de 10/0,2 a 10/0,8). Se reparte el material recuperado entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose 0,024 g (45%) del compuesto II-22.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[2-(3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona utilizando el cloruro de sulfonilo entre paréntesis en lugar del cloruro de ciclopentanosulfonilo en el paso final: II-2 (cloruro de m-fluor-fenilsulfonilo), II-19 (cloruro de iso-propilsulfonilo) y II-20 (cloruro de ciclopropil-sulfonilo).

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Ejemplo 9

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona (II-7)

A una mezcla de la sal tetraclorhidrato del 30b (0,055 g, 0,1 mmoles), piridina (81 \mul, 1 mmol), DCM (0,5 ml) y DMF (0,2 ml) se le añade el cloruro de pivaloílo (49 \mul, 0,4 mmoles). Se agita la suspensión resultante a t.amb. durante 72 h y después se diluye con MeOH. Se agita la mezcla a t. amb. durante 1 h y después se concentra. Se purifica el residuo por HPLC (columna de 7-10 SB-Fenilo, TFA del 1%/acetonitrilo de 90/10 a 10/90 en 5 minutos, 1 ml/min), obteniéndose un material que se recoge en DCM y se extrae con NaOH acuoso 0,1 M (0,2 ml). Se filtra la mezcla bifásica a través de un cartucho Varian Chem Elute de 0,3 ml (CE1000M). Se enjuaga el cartucho tres veces con DCM. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 0,018 g (37%) del compuesto II-7.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[2-(3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona empleando el agente acilante entre paréntesis en lugar del cloruro de pivaloílo en el paso final: II-1 (cloruro de ciclopentano-carbonilo), II-3 (cloruro de m-fluor-benzoílo), II-4 (cloruro de 4-tetrahidropiranilcarbonilo), II-5 (cloruro de 3-tetrahidrofuranoilcarbonilo), II-6 (cloruro de ciclopentilacetilo) y II-8 (cloruro de 3,3,3-trifluorpropionilo).

Se obtiene el compuesto II-37 de manera similar empleando la [5-(3-azetidin-3-il-3-fenil-propil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2,4-dimetil-piridin-3-il)-metanona en lugar de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[2-(3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona y empleando el cloruro de 3-tetrahidrofuranoilcarbonilo respectivamente en el paso de la acilación.

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Ejemplo 10

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (II-9)

A una mezcla de la sal tetraclorhidrato del 30b (Ar^{1} = Ph, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 0,055 g, 0,1 mmoles), ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico (0,027 g, 0,2 mmoles), EDCI (0,029 g, 0,15 mmoles) y HOBt (0,02 g, 0,15 mmoles) en DCM (1 ml) se le añade la DIPEA (0,104 ml, 0,6 mmoles). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 72 h y después se reparte entre DCM y agua. Se extrae de nuevo la base acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC (columna de 7-10 SB-Fenilo, TFA del 1%/acetonitrilo de 90/10 a 10/90 en 5 minutos, 1 ml/min), obteniéndose un material que se disuelve en DCM y se extrae con NaOH 0,1 M (0,2 ml). Se filtra la mezcla bifásica a través de un cartucho Varian Chem Elute de 0,3 ml (CE1000M). Se enjuaga el cartucho tres veces con DCM. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 0,024 g (46%) del compuesto II-9.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[2-(3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona empleando el ácido carboxílico entre paréntesis en lugar del ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico: II-10 (ácido 4-hidroxi-ciclohexano-carboxílico), II-11 (ácido 4-tetrahidropiranil-acético), II-12 (ácido 2-tetrahidrofuranil-carboxílico), II-13 (ácido 1-metil-ciclopropanilcarboxílico), II-14 (ácido 1-ciano-ciclopropanilcarboxílico), II-15 (ácido 1-trifluormetil-ciclopropanilcarboxílico), II-16 (ácido 2,2-dimetil-3-hidroxi-propiónico), II-17 (ácido 1-hidroxi-ciclopropanilcarboxílico), II-18 (ácido 3-oxo-ciclopentanocarboxílico) y II-39 (ácido 4,4-difluor-ciclohexano-carboxílico).

Se obtienen los compuestos II-30, II-38 y II-40 de manera similar empleando el 5-[5-(3-azetidin-3-il-3-fenil-propil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil]-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo en lugar de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[2-(3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona y empleando el ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico, el ácido tetrahidro-furano-3-carboxílico y el ácido 4,4-difluor-ciclohexano-carboxílico, respectivamente, en el paso de la adición.

Se obtiene la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(3-hidroxi-ciclopentanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (II-21) por adición cuidadosa del NaBH_{4} (0,01 g, 0,264 mmoles) a una solución del II-18 (0,045 g, 87,27 \muM) en EtOH absoluto (1 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h y después se concentra. Se reparte el residuo entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM, se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con DCM/MeOH (9,5/0,5), obteniéndose 0,014 g del compuesto II-21.

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Ejemplo 11

5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-metanona (II-27)

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Obtención del ácido 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidina-5-carboxílico.

Paso A- Se añade el 2-acetil-3-metoxi-but-2-enoato de metilo (4 g, 23,23 mmoles) en acetona (16 ml) a una solución de trifluoracetamidina (3,47 g, 30,97 mmoles) y MeOH (12 ml) enfriada a 0ºC. Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche y después se concentra hasta casi sequedad. Se reparte el residuo entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10% de EtOAc), obteniéndose 2,42 g (44%) del 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidina-5-carboxilato de metilo.

Paso B- Se añade a t.amb. una solución de KOH (1,74 g, 31,01 mmoles) y agua (10 ml) a una solución de 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (2,42 g, 10,33 mmoles) en EtOH (20 ml). Se agita la mezcla resultante a 40ºC durante una noche, se enfría a t.amb. y se concentra. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se concentra la fase acuosa y se recoge el residuo en H_{2}O (1 ml). Se añade por goteo el HCl concentrado hasta que empiezan a formarse cristales. Se diluye la mezcla con H_{2}O (5 ml) y se almacena en un frigorífico durante una noche. Se filtran los cristales, se enjuagan con agua enfriada con hielo y después con Et_{2}O enfriado con hielo y se secan, obteniéndose 1,5 g (66%) del ácido 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidina-5-carboxílico.

Se obtiene la N-Boc-azetidina 68a del modo descrito en el paso B8 del ejemplo 8 excepto que se reemplaza el compuesto 38 por el 16a. La hidrogenólisis del grupo protector bencilo se lleva a cabo del modo descrito en el paso A6 del ejemplo 1. La formación de la amida 68c se efectúa del modo descrito en el paso A7 del ejemplo 1 excepto que se reemplaza el ácido 3,5-dimetil-pirimidina-5-carboxílico por el ácido 3,5-dimetil-2-trifluormetil-pirimidina-5-carboxílico. La eliminación del grupo protector Boc se realiza del modo descrito en el paso B9 del ejemplo 8. La formación del compuesto II-27 se realiza con ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico del modo descrito en el ejemplo 10.

Se obtienen los compuestos II-25 y II-26 de manera similar, excepto que en el paso final se reemplaza el ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico por el ácido tetrahidrofurano-3-carboxílico y el ácido 4,4-difluor-ciclohexano-carboxílico, respectivamente.

Se obtienen los compuestos II-34 y II-35 de manera similar, excepto que se reemplaza el ácido 3,5-dimetil-2-trifluormetil-pirimidina-5-carboxílico por el ácido 2,4-dimetil-nicotínico (nº de reg. CAS 871492-97-6), obteniéndose el 3-{2-[5-(2,4-dimetil-piridina-3-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo, que se desprotege y acila empleando el ácido 4,4-difluor-ciclohexano-carboxílico y el ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico, respectivamente, en el paso de la adición, tal como se describe antes.

Se obtiene el compuesto II-33 de manera similar excepto que se reemplaza el ácido 3,5-dimetil-2-trifluormetil-pirimidina-5-carboxílico por el ácido 2,4-dimetil-6-oxo-6H-piran-3-carboxílico, obteniéndose el 3-{2-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-6H-piran-3-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo que se desprotege y se acila empleando el ácido 4,4-difluor-ciclohexano-carboxílico en el paso de la adición descrito antes.

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Ejemplo 12

5-{2-[3-(3-cloro-fenil)-1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (II-29)

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Paso 1- Se añade una solución de cianuro de 3-clorobencilo (10 g, 66 mmoles) en carbonato de dietilo (80 ml) durante 15 min a una suspensión de NaH (8,7 g, 0,218 moles, dispersión al 60% en aceite) en THF (70 ml) enfriada a 0ºC. Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 12 h, se calienta a reflujo durante 14 h, se enfría a t.amb. y se interrumpe la reacción con H_{2}O. Se reparte la mezcla reaccionante entre Et_{2}O y H_{2}O y se ajusta la fase acuosa a pH 3 con HCl acuoso 2M y se extrae de nuevo tres veces con Et_{2}O. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose 10,1 g (rendimiento = 68%) de (3-cloro-fenil)-ciano-acetato de etilo, que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

Se obtiene el 3-(3-cloro-fenil)-3-(2-oxo-etil)-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (72) a partir del compuesto 70b con arreglo a los mismos procedimientos empleados para la síntesis del 28d en los pasos 1-7 del ejemplo 8. Por aminación reductora de los compuestos 72 y 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo) del modo descrito en el paso B8 y posterior eliminación del grupo protector Boc del modo descrito en el paso B9 del ejemplo 8 se obtiene la azetidina buscada, que se convierte en el compuesto II-29 con ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico del modo descrito en el ejemplo 10.

Se obtiene el compuesto II-28 de manera similar excepto que en el paso final se reemplaza el ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico por el ácido 4,4-difluor-ciclohexano-carboxílico.

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Ejemplo 13

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-(3-fluor-fenil)-3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona (V-26)

Esquema E (Ar^{1} = 3-fluor-fenilo, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo).

Paso E1- Se agita a t.amb. durante 90 min una solución de HCl (100 ml, 4,0 M) y el compuesto 50a (7,7 g, 37 mmoles) en dioxano. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto 50b [R = H, EM (LCMS) m/z = 111 (M+H - Boc)], que se seca con alto vacío y se emplea sin más purificación para la reacción siguiente. Se añaden la TEA (21 ml, 149 mmoles) y el bromuro de bencilo (5,4 ml, 45 mmoles) a una suspensión del sólido blanco en MeCN (120 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 12 h y se deja calentar a t.amb. Se interrumpe la reacción por adición de agua a 0ºC y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (del 98 al 85% de DCM durante 60 min), obteniéndose 5 g (68%) del compuesto 50b: EM (LCMS) m/z = 201 (M + H).

Paso E2- Se añade por goteo una solución del 50b (5 g, 25 mmoles) en THF (80 ml) a una solución del bromuro de 3-fluor-fenilmagnesio (34 ml, 1,0 M, 34 mmoles) en THF (20 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 72 h y se deja calentar a t.amb. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrae con EtOAc, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se añade EtOH (50 ml) y se ajusta el pH 11-14 con NaOH acuoso. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 3 h, se le añade salmuera y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (del 95 al 85% de DCM durante 60 min), obteniéndose 4,4 g (59%) del compuesto 52: EM (LCMS) m/z = 298 (M+H).

Paso E3- Se añade por goteo el (dietoxi-fosforil)-acetato de etilo (6,5 ml, 32 mmoles) a una suspensión de NaH (1,24 g, 31 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (10 ml) mantenida a 0ºC. Una vez finalizada la adición, se retira el baño de hielo y se agita la solución a t.amb. durante 20 min. A esta solución se le añade el compuesto 52 (4,4 g, 15 mmoles) en THF (40 ml) y se agita la mezcla reaccionante a 50-60ºC durante 12 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se le añade NH_{4}Cl acuoso y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5% al 15% de EtOAc durante 60 min), obteniéndose 4,9 g (90%) de una mezcla E/Z del compuesto 54; EM m/z = 368 (M + H).

Paso E4- A una solución del 54 (E3, 4,9 g, 13 mmoles) en EtOH (40 ml) se le añade Pd(OH)_{2} sobre C (1 g, Pd al 20% en peso sobre C, húmedo) y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de H_{2} durante 36 h, se filtra a través de Celite®, se concentra y se seca con alto vacío. Se añaden el NaOH acuoso (20 ml, 2M, 40 mmoles) y una solución de (BOC)_{2}O (4,5 g, 21 mmoles) en THF (20 ml) a una solución del residuo anterior en THF (80 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 12 h y después se calienta a t.amb. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran y se purifican a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5% al 95% de EtOAc durante 50 min), obteniéndose 4,2 g (85%) del compuesto 56a.

Paso E5- Se añade por goteo el DIBAL-H (1,4 ml, 1,0 M en DCM, 1,4 mmoles) a una solución del 56a (260 mg, 0,69 mmoles) en DCM (6 ml) mantenida a -78ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, después se interrumpe la reacción por adición de MeOH. Se ajusta el pH a 3 por adición de HCl 1N. Se extrae la mezcla con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran, obteniéndose el compuesto 56b que se emplea sin más purificación para el paso siguiente.

Paso E6- Se añade el NaHB(OAc)_{3} (166 mg, 0,78 mmoles) a una solución del 56b del paso anterior, el 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 205 mg, 0,83 mmoles) y HOAc (0,2 ml, 3,5 mmoles) en DCM (6 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción a 0ºC por adición de NaOH (2N, hasta pH 11), se extrae con DCM, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto en un columna de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (del 98 al 75% de DCM durante 60 min), obteniéndose 0,258 g (67%) del compuesto 58a: EM (LCMS) m/z = 566 (M + H).

Paso E7- Se añade el TFA (1 ml) al 58a (38 mg, 0,067 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se elimina el disolvente y se seca el residuo con alto vacío. Al residuo del tratamiento con TFA, Et_{3}N (13 \mul, 0,092 mmoles) en THF (1 ml) mantenido a 0ºC se le añade el cloruro de metanosulfonilo (7 \mul, 0,090 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante y se deja calentar a t.amb. Se purifica el producto en bruto por CCF preparativa a través de SiO_{2} revelando con una mezcla de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (45% de DCM), obteniéndose 0,016 g (44%) del compuesto V-26.

Los compuestos siguientes se obtienen de manera similar empleando el cloruro de sulfonilo entre paréntesis: V-27 (cloruro de 2-piridinilsulfonilo), V-28 (cloruro de N,N-dimetilaminosulfamoílo) y V-29 y V-30 (cloruro de metanosulfonilo, los enantiómeros se separan en una columna de HPLC quiral).

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Los siguientes compuestos se obtienen de manera similar empleando la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-[5-(3-fenil-3-piperidin-4-il-propil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona en lugar de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-(3-fluor-fenil)-3-piperidin-4-il-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona y utilizando el cloruro de sulfonilo entre paréntesis en lugar del cloruro de metanosulfonilo: V-8 (cloruro de fenilsulfonilo), V-9 (cloruro de iso-propil-sulfonilo), V-10 (cloruro de fenilmetanosulfonilo), V-11 (cloruro de etilsulfonilo), V-12 (cloruro de metanosulfonilo), V-18 (cloruro de ciclopentanosulfonilo), V-20 (cloruro de ciclopropanosulfonilo) y V-23 (cloruro de 3,3,3-trifluoretilsulfonilo).

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Ejemplo 14

5-{5-[3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo (V-24)

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25

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Se obtiene el compuesto 56b (Ar^{1} = Ph) por una serie de reacciones similar a la descrita en el esquema E partiendo de la sal clorhidrato de la fenil-piperidin-4-il-metanona (73), que es un producto comercial. Se protege la amina secundaria con un grupo Boc, por homologación de la cetona con (dietoxi-fosforil)-acetato de etilo, reducción de la olefina y reducción del éster a aldehído se obtiene el compuesto 56b.

Paso 1- A una solución del 56b (Ar^{1} = Ph, 537 mg, 1,69 mmoles), 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (16a, 380 mg, 1,88 mmoles), HOAc (0,4 ml, 6,99 mmoles) y DCM (10 ml) mantenida a 0ºC se le añade el NaHB(OAc)_{3} (380 mg, 1,79 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante y se deja calentar a t.amb. Se interrumpe la reacción a 0ºC por adición de NaOH (2N, hasta que el pH se sitúa en aproximadamente 11), se extrae con DCM, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (del 95 al 70% de DCM durante 50 min), obteniéndose 0,400 g (47%) del compuesto 74a: EM (LCMS) m/z = 504 (M + H).

Pasos 2 & 3- Se añade el Pd(OH)_{2} sobre C (100 mg, Pd al 20% en peso sobre C, húmedo) a una solución del 74a (230 mg, 0,46 mmoles) en EtOH (6 ml). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de H_{2} durante 24 h, se filtra a través de CELITE®, se concentra y se seca con vacío. Se emplea el producto en bruto [EM (LCMS) m/z = 414 (M + H)] sin más purificación para la reacción siguiente. A una solución del 74b (85 mg, 0,21 mmoles), ácido 6-ciano-2,4-dimetil-nicotínico (37 mg, 0,21 mmoles), HOBt (40 mg, 0,30 mmoles) y EDCI (47 mg, 0,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) mantenida a 0ºC se le añade la TEA (0,06 ml, 0,43 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 36 h y se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se extrae con DCM, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (del 95 al 75% de DCM durante 50 min), obteniéndose 0,035 g (30%) del compuesto 74c: EM (LCMS) m/z = 572 (M + H).

Pasos 4 & 5- Se añade el TFA (1 ml) al 74c (30 mg, 0,053 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se elimina el disolvente y se elimina el TFA por coevaporación con tolueno. Se añade el cloruro de metanosulfonilo (5 \mul, 0,064 mmoles) a una solución del residuo y TEA (9 \mul, 0,065 mmoles) en THF (1 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a t.amb. Se purifica el producto en bruto por CCF prep. y se revela con una mezcla del 45% de DCM y 55% de DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1), obteniéndose 0,019 g (66%) del compuesto V-24.

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Ejemplo 15

(5-{3-[1-(2,2-difluor-etil)-piperidin-4-il]-3-fenil-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (V-1)

26

Se obtiene el 4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (78a) a partir de la sal clorhidrato de la fenil-piperidin-4-il-metanona, que es un producto comercial, por una serie de reacciones descrita en el ejemplo 14 excepto que se emplea el compuesto 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-il) en lugar del 16a para la aminación reductora.

Pasos 1 & 2- Se añade el TFA (1 ml) al 78a (40 mg, 0,073 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 45 min. Se elimina el disolvente y se seca el residuo con alto vacío. Se añade el trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluor-etilo (23 mg, 0,11 mmoles) a una solución del residuo, TEA (19 \mul, 0,14 mmoles) y THF (1 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a t.amb. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa que se revela con una mezcla del 45% de DCM y 55% de DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1), obteniéndose 0,015 g (40%) del compuesto V-1.

Se obtienen de manera similar los compuestos V-21 y V-31 empleando el trifluormetanosulfonato de 2,2-difluor-etilo y el bromoacetonitrilo, respectivamente, en el paso final.

Se obtiene el compuesto V-25 de manera similar empleando la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-(3-fluor-fenil)-3-piperidin-4-il-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona en lugar de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-[5-(3-fenil-3-piperidin-4-il-propil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona.

Se obtienen los compuestos II-23 y II-24 de manera similar por alquilación del 30b (Ar^{1} = Ph y Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo con trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluor-etilo y trifluormetanosulfonato de 2,2-difluor-etilo, respectivamente.

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Ejemplo 16

4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxilato de 3-hidroxi-ciclopentilo (V-6)

Se agita a t.amb. durante 90 min una solución de HCl-dioxano (1 ml, 4,0 M) y el 78a (35 mg, 0,064 mmoles). Se elimina el disolvente y se seca el residuo con vacío. Se añade el ciclopentano-1,3-diol (cis/trans, 9 \mul, 0,096 mmoles) a una solución de carbonato de N,N'-disuccimidilo (30 mg, 0,12 mmoles) y TEA (44 \mul, 0,32 mmoles) en MeCN (0,47 ml) y se agita la solución durante 4 h. Se añade una solución del anterior residuo de la desprotección del Boc en MeCN y se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa que se revela con una mezcla del 45% de DCM y 55% de DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1), obteniéndose 0,011 g (30%) del compuesto V-6.

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Ejemplo 17

1-(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona (V-15)

Se agita a t.amb. durante 1 h una mezcla formada por una solución de HCl-dioxano (1 ml, 4,0 M) y el 78a (39 mg, 0,071 mmoles). Se elimina el disolvente y se seca el residuo con vacío. Se añade el cloruro de pivaloílo (13 mg, 0,11 mmoles) a una solución del residuo y Et_{3}N (15 \mul, 0,11 mmoles) en DCM (0,5 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 36 h y después se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, se filtra la mezcla, se extrae con DCM y se concentran los extractos. Se purifica el producto en bruto por HPLC (columna de 7-10 SB-Fenilo, agua/acetonitrilo de 90/10 a 10/90 en 5 minutos, 1 ml/min), obteniéndose el compuesto V-15.

Los compuestos siguientes se obtienen de modo similar a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-[5-(3-fenil-3-piperidin-4-il-propil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona empleando el agente acilante entre paréntesis en lugar del cloruro de pivaloílo: V-13 (cloruro de propionilo), V-14 (cloruro de 3-metil-butirilo), V-19 (cloruro de isobutirilo), V-16 (cloruro de metoxiacetilo), V-17 (cloruro de ciclopentilacetilo) y V-22 (TFAA).

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Ejemplo 18

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona (IV-7)

Esquema D (Ar^{1} = fenilo, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo).

Paso 1- Se añade por goteo una solución del nitrilo 42a (19 g, 77 mmoles) en PhH (300 ml) a una solución de bromuro de fenilmagnesio (100 ml, 1,0 M en THF, 100 mmoles) en PhH (100 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 12 h y se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl a 0ºC, se extrae la mezcla con EtOAc, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se añade el EtOH (400 ml) y se ajusta el pH a 11-14 con una solución acuosa de NaOH. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 3 h y se agita a t.amb. durante una noche. Se añade salmuera y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 15% de EtOAc durante 50 min), obteniéndose 14,6 g (58%) del compuesto 42b: EM (LCMS) m/z = 328 (M + H).

Paso 2- Se añade por goteo el (dietoxi-fosforil)-acetato de etilo (19 ml, 95 mmoles) a una suspensión de NaH (3,29 g, 82 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (70 ml) mantenida a 0ºC. Una vez finalizada la adición, se retira el baño de hielo y se agita la solución a t.amb. durante 20 min. Se añade una solución del 42b (14,6 g, 45 mmoles) en THF (100 ml) y se agita la mezcla reaccionante a 50-60ºC durante 72 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se le añade salmuera y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 15% de EtOAc durante 50 min), obteniéndose 17,4 g (98%) del compuesto 44 en forma de una mezcla E/Z: EM (LCMS) m/z = 398 (M + H).

Paso 3- A una solución del 44 (17,4 g, 44 mmoles) en EtOH (400 ml) se le añade Pd(OH)_{2}/C (2 g, P al 20% en peso sobre C, húmedo). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de H_{2} durante 12 h, se filtra a través de CELITE®, se concentra y se seca con vacío. Se añaden el NaOH acuoso (70 ml, 2M, 140 mmoles) y una solución de BOC_{2}O (18,4 g, 84 mmoles) en THF (100 ml) a una solución del residuo de la hidrogenación anterior en THF (300 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla durante 12 h y se calienta a t.amb. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran y se purifican a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 15% de EtOAc durante 50 min), obteniéndose 6,9 g (47%) del compuesto
46a.

Paso 4- A una solución del 46a (2,05 g, 6,2 mmoles) en DCM (60 ml) mantenida a -78ºC se le añade por goteo una solución de DIBAL-H (29 ml, 1,0 M en DCM, 29 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 12 h. Se interrumpe la reacción por adición de la sal de Rochelle y se extrae con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran y se purifican a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 1 al 5% de EtOAc durante 40 min), obteniéndose 0,200 g (11%) del compuesto 46b.

Pasos 5 & 6- Se añade lejía comercial (1,2 ml) a una mezcla agitada vigorosamente del 46b (200 mg, 0,69 mmoles), NaHCO_{3} (30 mg, 0,36 mmoles), TEMPO (N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 6 mg, 0,04 mmoles), DCM (4 ml) y H_{2}O (4 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 4 h y se deja calentar a t.amb. Se le añade salmuera y se extrae la mezcla con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se emplea el aldehído 46c sin más purificación. Se añade el NaHB(OAc)_{3} (155 mg, 0,73 mmoles) a una solución del 46c, el 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 200 mg, 0,81 mmoles) y HOAc (0,2 ml, 3,5 mmoles) en DCM (3 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 12 h y se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción a 0ºC por adición de NaOH (2N, hasta pH 13), se extrae con DCM, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (del 95 al 70% de DCM durante 50 min), obteniéndose 0,260 g (73%) del compuesto 48a (Ar^{1} = Ph y Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo): EM (LCMS) m/z = 520 (M + H).

Pasos 7 & 8- Se añade el TFA (1 ml) al 48a (30 mg, 0,058 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. Se elimina el disolvente y se seca el residuo con vacío. Se añade el cloruro de metanosulfonilo (0,01 ml, 0,13 mmoles) a una solución del residuo de la desprotección y Et_{3}N (0,03 ml, 0,21 mmoles) en DCM (0,8 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 12 h y se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción a 0ºC por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se extrae con DCM, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por HPLC (columna de 7-10 SB-Fenilo, agua/acetonitrilo de 90/10 a 10/90 en 5 minutos, 1 ml/min), obteniéndose 0,017 g (60%) del compuesto IV-7 en forma de sal TFA: EM (LCMS) m/z = 498
(M+H).

De manera similar se obtienen los compuestos siguientes utilizando el cloruro de sulfonilo entre paréntesis en lugar del cloruro de metanosulfonilo: IV-6 (cloruro de iso-propil-sulfonilo), IV-8 (cloruro de ciclopentanosulfonilo), IV-9 (cloruro de ciclopropanosulfonilo) y IV-11 (cloruro de 2-metil-propano-1-sulfonilo).

De manera similar se obtienen los compuestos siguientes empleando la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[3-(3-fluor-fenil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona en lugar de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[2-(3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona y empleando el cloruro de sulfonilo entre paréntesis: IV-14 (cloruro de m-fluor-bencenosulfonilo), IV-15 (cloruro de ciclopentanosulfonilo), IV-16 (cloruro de ciclopropanosulfonilo), IV-17 (cloruro de 2-piridinilsulfonilo) y IV-18 (ClS(O)_{2}NMe_{2}).

De manera similar se obtienen los compuestos siguientes empleando el 4,6-dimetil-5-{5-[2-(3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-piridina-2-carbonitrilo y el cloruro de sulfonilo entre paréntesis en lugar del cloruro de metanosulfonilo en el paso final: IV-12 (cloruro de ciclopropanosulfonilo) y IV-13 (cloruro de ciclopentanosulfonilo).

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Ejemplo 19

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-fenil-3-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-azetidin-3-il]-propil}hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (IV-3)

Se añade el TFA (1 ml) al compuesto 48a (30 mg, 0,058 mmoles, Ar^{1} = Ph, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 minutos. Se elimina el disolvente y se seca el residuo con vacío. Se añade el trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluor-etilo (0,02 ml, 0,14 mmoles) a una solución del residuo de la desprotección, la TEA (0,03 ml, 0,21 mmoles) y el MeCN (0,8 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 12 h y se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción a 0ºC por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se extrae la mezcla con DCM, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (del 99 al 95% de DCM durante 50 min), obteniéndose 0,009 g (30%) del compuesto IV-3: EM (LCMS) m/z = 502 (M + H).

De manera similar se obtiene el compuesto IV-20 pero se emplea el bromoacetonitrilo en lugar del trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluor-etilo.

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Ejemplo 20

{5-[3-(1-ciclopentanocarbonil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (IV-2)

Se añade el TFA (1 ml) al 48a (30 mg, 0,058 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 minutos. Se elimina el disolvente y se concentra el residuo con vacío. Se añade el cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,01 ml, 0,082 mmoles) a una solución del residuo de la desprotección, la TEA (0,03 ml, 0,21 mmoles) y el DCM (0,8 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 12 h. Se interrumpe la reacción a 0º C por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se extrae la mezcla con DCM, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1) (del 99 al 95% de DCM durante 50 min), obteniéndose 0,022 g (74%) del compuesto IV-2: EM (LCMS) m/z = 516 (M + H).

De manera similar se obtienen los compuestos IV-4, IV-10 y IV-19 empleando el cloruro de 3-metil-butirilo, cloruro de isobutirilo y anhídrido acético, respectivamente, en lugar del cloruro de ciclopentanocarbonilo.

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Ejemplo 21

(5-{3-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-azetidin-3-il]-3-fenil-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (IV-5)

Se añade el TFA (1 ml) al 48a (30 mg, 0,058 mmoles) y se agita la solución resultante a t.amb. durante 30 min. Se elimina el disolvente y se seca el residuo con vacío. Se añade la TEA (0,03 ml, 0,21 mmoles) a una solución del residuo, ácido 3,3-difluor-ciclobutanocarboxílico (14 mg, 0,10 mmoles), HOBt (14 mg, 0,10 mmoles), EDCI (13 mg, 0,067 mmoles) y DCM (0,8 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 12 h. Se interrumpe la reacción a 0ºC por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se extrae la mezcla con DCM, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa que se revela con una mezcla 1:1 de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1), obteniéndose 0,018 g (58%) del compuesto IV-5: EM (LCMS) m/z = 538 (M + H).

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Ejemplo 22

4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxilato de metilo (V-7)

Se añade HCl-dioxano (1 ml, 4,0 M) al compuesto 78a (Ar^{1} = Ph, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 40 mg, 0,073 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 90 min. Se elimina el disolvente y se seca el residuo con vacío. Se añade el cloroformiato de metilo (8 \mul, 0,10 mmoles) a una solución del residuo de la desprotección, la TEA (16 \mul, 0,11 mmoles) en DCM (0,5 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a t.amb. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa que se revela con una mezcla 45:55 de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1), obteniéndose 0,004 g (11%) del compuesto V-7.

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Ejemplo 23

Isopropilamida del ácido 4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxílico (V-3)

Se añade el HCl-dioxano (1 ml) al 78a (Ar^{1} = Ph, Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 40 mg, 0,073 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se elimina el disolvente y se seca el residuo con vacío. Se añade el 2-isocianato-propano (34 \mul, 0,35 mmoles) a una solución del residuo de la desprotección, TEA (36 \mul, 0,26 mmoles) y DCM (0,5 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a t.amb. Se interrumpe la reacción por adición de agua (1 ml), se filtra la mezcla, se enjuaga con CH_{2}Cl_{2} y se concentra. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa que se revela con una mezcla 45:55 de DCM y DCM/MeOH/NH_{4}OH (60/10/1), obteniéndose 0,010 g (26%) del compuesto V-3.

De manera similar se obtienen los compuestos V-2, V4 y V5 a partir de la (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-[5-(3-fenil-3-piperidin-4-il-propil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona empleando el 2-isocianato-2-metil-propano, isocianato-etano e isocianato-ciclopentano, respectivamente.

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Ejemplo 24

(5-{2-[1-(4,4-difluor-ciclohexanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2,4-dimetil-6-trifluormetil-piridin-3-il)-metanona (II-31)

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Paso 1- Se agita a 80ºC durante una noche una suspensión del compuesto 80 (5 g, 29,9 mmoles) en 50 ml de POCl_{3}, se enfría a t.amb. y se concentra cuidadosamente. Se enfría el residuo a 0ºC y se le añade por goteo el EtOH (20 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min, después se reparte entre EtOAc y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 10% de EtOAc), obteniéndose el compuesto 82a.

Paso 2- Se agita a 60ºC durante 1 h una mezcla del 82a (1 g, 4,68 mmoles), NaI (2,09, 13,94 mmoles), TMSCl (0,59 ml, 4,67 mmoles) y propionitrilo (10 ml), después a 75ºC durante 3,5 h, luego se enfría a t.amb. y se reparte entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc y se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 5% de EtOAc), obteniéndose 1,26 g del 6-yodo-2,4-dimetil-nicotinato de etilo (que coeluye con aprox. un 15% del 82a).

Paso 3- Se calienta en un cañón térmico con alto vacío una mezcla de Cu(I)I (0,774 g, 4,06 mmoles) y KF secado y molido previamente (0,236 g, 4,06 mmoles), hasta que se convierte en un polvo verde uniforme. Se enfría el polvo a t.amb., se le añade el 6-yodo-2,4-dimetil-nicotinato de etilo (1,26 g, 4,13 mmoles, sin corregir la impureza, ver párrafo anterior) en NMP (10 ml) y TMSCF_{3} (0,61 ml, 4,12 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 70ºC durante una noche, se enfría a t.amb. y se vierte sobre una solución acuosa de NH_{4}OH al 12%. Se extrae de nuevo la solución con Et_{2}O. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con la solución acuosa de NH_{4}OH al 12% y con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Solo se consigue aislar el producto de las halopiridinas sin reaccionar después de una hidrogenólisis (190 mg de Pd al 10% sobre C, HOAc (0,5 ml), EtOH (10 ml), 40 psi de H_{2}, 48 h). Se filtra la mezcla, se enjuaga la torta con MeOH y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 5% de EtOAc), obteniéndose 0,405 g (rendimiento: 44% en los dos pasos) del compuesto 82c.

Paso 4- Se añade a t.amb. una solución de KOH (0,272 g, 4,85 mmoles) en H_{2}O (4 ml) a una solución del 82c (0,4 g, 1,62 mmoles) en EtOH (8 ml). Se agita la mezcla resultante a 40ºC durante 24 h, se enfría a t.amb. y se concentra. Se reparte el residuo entre EtOAc y H_{2}O. Se acidifica la fase acuosa a pH 3 por adición de HCl concentrado y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra, obteniéndose 0,26 (73%) g del compuesto 84.

Se obtienen los compuestos II-31 y II-32 del modo descrito en el ejemplo 11 a partir del 68b y del 84, que permiten obtener el 3-{2-[5-(2,4-dimetil-6-trifluormetil-piridina-3-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo, que se desprotege y acila empleando el ácido 4,4-difluor-ciclohexano-carboxílico y el ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico, respectivamente, en el paso de la adición descrito anteriormente.

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Ejemplo 25

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-1-metil-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (88c)

28

Paso 1- Se disuelve el alcohol 28c (1,5 g, 5,408 mmoles, Ar^{1} = Ph) en DCM (50 ml) y se le añade H_{2}O (20 ml) y después Na_{2}CO_{3} (0,23 g, 2,738 mmoles) y TEMPO (8,5 mg, 0,054 mmoles). Se añade por goteo el hipoclorito sódico (10,1 ml, del 6% en peso, equivalentes a 0,604 g, 8,112 mmoles) y se agita vigorosamente la mezcla resultante a t.amb. durante una noche. Se reparte la mezcla entre DCM y HCl 1M. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto 86a, que se emplea en el paso siguiente sin purificación.

Paso 2- Se añade el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (0,844 g, 8,65 mmoles), HATU (3,29 g, 8,65 mmoles) y DIPEA (5 ml, 28,8 mmoles) a una solución del 86a (teóricamente 5,408 mmoles) en DCM (80 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se vierte sobre una solución 1N de NaOH y se agita durante 10 minutos. Se lava la fase orgánica con H_{2}O, HCl 2N y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con hexanos: EtOAc (1:2), obteniéndose 1,43 (79%) del compuesto 86b.

Paso 3- Se añade el MeLi (0,07 ml, 1,6 M en Et2O, 0,11 mmoles) a una solución del 86b (0,10 mmoles) en THF (1 ml) mantenida a -78ºC. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC hasta que se consume todo el material de partida, después se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de NH_{4}Cl. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con hexanos/EtOAc, obteniéndose el compuesto 86c.

Paso 4- Se añade a t.amb. el tetraisopropóxido de titanio (2,5 ml, 8,44 mmoles) a una mezcla del compuesto 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 1 g, 4,06 mmoles) y el 86c (1,1 g, 3,8 mmoles) en DCM (20 ml) y THF (20 ml). Después de agitar a t.amb. durante 10 min se añade el NaBH(OAc)_{3} (1,07 g, 5,05 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t. amb. durante 4 h, después se reparte entre DCM y una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100% al 50% de DCM), obteniéndose 1,71 (87%) del compuesto 88a.

Pasos 5 & 6- A una solución del 88a (31 mg, 0,06 mmoles) en DCM (1 ml) se le añade a 0ºC el TFA (0,5 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 2 h, después se concentra y coevapora con tolueno, obteniéndose el 88b. Se recoge el residuo en DCM (1 ml) y se le añaden el ácido 3,3-difluorciclobutanocarboxílico (0,01 g, 0,073 mmoles), EDCI (0,013 g, 0,07 mmoles), el HOBt (0,011 g, 0,07 mmoles) y después la DIPEA (0,017 ml, 0,1 mmoles). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante un fin de semana, después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por HPLC (columna de 7-10 SB-Fenilo, TFA al 1%/acetonitrilo de 90/10 a 10/90 en 5 minutos, 1 ml/min), obteniéndose 17 mg (53%) del compuesto 88c.

De manera similar se obtiene la (5-{2-[1-(4,4-difluor-ciclohexanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (90a) excepto que en el paso final se emplea el ácido 4,4-difluor-ciclohexano-carboxílico en lugar del ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico.

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Ejemplo 26

4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1-metanosulfonil-piperidin-4-il]-1-metil-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (92c)

29

Paso 1- Se añade por goteo el hipoclorito sódico (9,3 ml del 6% en peso, equivalentes a 0,556 g, 7,468 mmoles) a una mezcla vigorosamente agitada del 14a (0,6 g, 1,867 mmoles), Na_{2}CO_{3} (0,078 g, 0,933 mmoles) y TEMPO (2,9 mg, 0,018 mmoles) en DCM (25 ml) y H_{2}O (10 ml). Se agita vigorosamente la mezcla resultante a t.amb. durante una noche. Se reparte la mezcla entre DCM y HCl 1M. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM, se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se emplea el residuo 90a para el paso siguiente sin purificación.

Paso 2- Se añaden el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina (0,219 g, 2,24 mmoles), HATU (0,852 g, 2,24 mmoles) y DIPEA (1,3 ml, 7,468 mmoles) a una solución del 90a (teóricamente 1,867 mmoles) en DCM (15 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se vierte sobre una solución 1N de NaOH y se agita durante 10 min. Se lava la fase orgánica con H_{2}O, HCl 2N y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con hexanos:EtOAc, obteniéndose el compuesto 90b.

Paso 3- Se añade por goteo a -78ºC una solución de MeMgBr (1,3 ml, 3M en THF) a una solución del 90b (0,5 g, 1,314 mmoles) en THF (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h, se agita a t.amb. una h más, se interrumpe la reacción por adición de K_{2}HPO_{4} 1M y se extrae la mezcla resultante con Et_{2}O. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo a través de una columna de SiO_{2}, eluyendo con hexanos:EtOAc, obteniéndose el compuesto 90c.

Paso 3- Se añade el MeLi (0,07 ml, 1,6 M en Et2O, 0,11 mmoles) a una solución del 90b (0,10 mmoles) en THF (1 ml) mantenida a -78ºC. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC hasta que se consume todo el material de partida, después se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de NH_{4}Cl. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con hexanos/EtOAc, de este modo se obtiene el compuesto 90c.

Paso 4- Se añade a t.amb. el tetra-isopropóxido de titanio (0,763 ml, 2,578 mmoles) a una mezcla del compuesto 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 0,305 g, 1,237 mmoles) y el 90c (0,36 g, 1,289 mmoles) en DCM (10 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min, se le añade el NaBH(OAc)_{3} (0,328 g, 1,547 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h, después se reparte entre DCM y una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100% al 50% de DCM), obteniéndose el compuesto 92a.

Pasos 5 & 6- Se añade el TFA (0,5 ml) a 0ºC a una solución del 92a (40 mg, 0,071 mmoles) en DCM (1 ml), se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h, se concentra y co-evapora con tolueno, obteniéndose el 92b. Se disuelve la amina resultante 92b en DCM (0,75 ml), se enfría a 0ºC y se le añaden sucesivamente la TEA (20 \mul, 0,142 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (8 \mul, 0,01 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h, después se reparte entre DCM y una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100% al 50% de DCM), obteniéndose el compuesto 92c.

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Ejemplo 27

4-[3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-fluor-fenil)-butil]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (96c)

30

Paso 1- Se añade el NaOH (2 ml, solución acuosa 1N, 2 mmoles) a una solución del compuesto 56a (200 mg, 0,52 mmoles) en EtOH (5 ml). Se calienta la mezcla resultante a 50ºC durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t. amb., se ajusta el pH a 2 con HCl 1N y se extrae la solución con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran, obteniéndose el compuesto 94a.

Paso 2- Se añade el CDI (120 mg, 0,74 mmoles) a una solución del 94a (180 mg, 0,51 mmoles) en DCM (5 ml). Se agita la solución a t.amb. durante 1 h y se le añade el HCl de la N,O-dimetilhidroxilamina (74 mg, 0,76 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante un fin de semana, se interrumpe la reacción por adición de H_{2}O y se extrae la mezcla con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran y se purifican a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con hexanos/EtOAc, de este modo se obtiene el compuesto 94b.

Paso 3- Se añade por goteo una solución de MeMgCl (0,35 ml, 3M en THF) a una solución del 94b (130 mg, 0,33 mmoles) en THF (3 ml) enfriada a -78ºC. Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. durante 5 h, se agita a t.amb. una hora más, se interrumpe la reacción por adición de una solución 1M de K_{2}HPO_{4} y se extrae con Et_{2}O. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con hexanos/EtOAc, obteniéndose el compuesto 94c.

Paso 3- Se añade el MeLi (0,07 ml, 1,6 M en Et2O, 0,11 mmoles) a una solución del 86b (40 mg, 0,10 mmoles) en THF (1 ml) mantenida a -78ºC. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC hasta que se consume todo el material de partida y entonces se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa de NH_{4}Cl. Se extrae la mezcla con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el producto en bruto a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con hexanos/EtOAc, obteniéndose el compuesto 94c.

Paso 4- Se añade a t.amb. el tetraisopropóxido de titanio (0,23 ml, 0,78 mmoles) a una mezcla del 38 (Ar^{2} = 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo, 90 mg, 0,37 mmoles) y el 94c (115 mg, 0,33 mmoles) en DCM (2 ml) y THF (2 ml). Después de agitar a t.amb. durante 10 minutos se añade el NaBH(OAc)_{3} (70 mg, 0,33 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h, después se reparte entre DCM y una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100% al 50% de DCM), obteniéndose los diastereoisómeros del compuesto 96a.

Paso 5 & 6- Se añade a 0ºC el TFA (0,5 ml) a una solución del 96a (34 mg, 0,06 mmoles) en DCM (1 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 2 h, se concentra y se co-evapora con tolueno, obteniéndose el 96b. Se disuelve el residuo que contiene al 96b en DCM (1 ml), se enfría a 0ºC y se le añaden sucesivamente la TEA (13 \mul, 0,093 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (7 \mul, 0,09 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 hora, después se reparte entre DCM y una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo a través de una columna de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH [60/10/1] (del 100% al 50% de DCM), obteniéndose el compuesto 96c.

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Ejemplo 28

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(3,5-dimetil-1-pirimidin-5-il-1H-pirazol-4-il)-metanona (104b)

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31

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Paso 1- Se añade la N,N'-dimetiletilenodiamina (90 \mul, 0,832 mmoles) a una mezcla del 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (98, 1,4 g, 8,324 mmoles), 5-bromopirimidina (1,32 g, 8,303 mmoles), CuI (0,16 g, 0,84 mmoles) y K_{2}CO_{3} (2,3 g, 16,64 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) que se mantiene en atmósfera de Ar. Se agita la mezcla resultante a 110ºC en atmósfera de Ar durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se diluye con DCM (50 ml) y se filtra a través de un lecho de CELITE® y un lecho de SiO_{2}. Se enjuaga la torta del filtro con EtOAc y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo a través de SiO_{2} eluyendo con hexano/EtOAc, obteniéndose 0,150 g (7%) del compuesto 100a.

Paso 2- Se añade una solución de KOH (77 mg, 1,38 mmoles) en agua (0,5 ml, más 0,25 ml para enjuagar) a una solución del 100a (170 mg, 0,69 mmoles) en EtOH (3 ml). Se agita la mezcla resultante a 40ºC durante 24 h, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua, se separan las fases acuosas resultantes y se extraen con EtOAc. Se acidifica la fase acuosa a pH 4 con HCl 3M. Se filtra el precipitado y se enjuaga con agua, obteniéndose 0,086 g (57%) del compuesto 100b, que se utiliza para el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 3- Se añade la DIPEA (0,16 ml, 0,934 mmoles) a una mezcla del 60b (0,24 g, 0,623 mmoles), el 100b (0,611 mmoles) y el TBTU (0,26 g, 0,805 mmoles) en DCM (5 ml) y DMF (0,5 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche, después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM), obteniéndose el compuesto 102.

Paso 4- A una solución del 102 (0,289 mmoles) en DCM (2 ml) se le añade a t.amb. una solución 4M de HCl en dioxano (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h y después se concentra, obteniéndose el compuesto 104a.

Paso 5- Se añade la DIPEA (0,15 ml, 0,866 mmoles) a una mezcla del 104a (96,26 \mumoles), ácido 3,3-difluorciclobutano-carboxílico (0,020 g, 0,144 mmoles), EDCI (0,022 g, 0,116 mmoles) y HOBt (0,018 g, 0,116 mmoles) en DCM (0,4 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante una noche, después se reparte entre DCM y H_{2}O. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM), de este modo se obtiene el compuesto 102b.

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Ejemplo 29

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(3,5-dimetil-1-piridazin-3-il-1H-pirazol-4-il)-metanona (110b)

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32

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Paso 1- Se añade a t.amb. el diacetoacetato de etilo (2 ml, 12,8 mmoles) a una mezcla de la 3-cloro-6-hidrazinopiridazina (1,5 g, 10,4 mmoles) y HOAc (1 ml) en MeOH (30 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h. Se filtra el precipitado resultante y se enjuaga con EtOH. Se repite el proceso dos veces a medida que precipita más producto del líquido filtrado. Se reúnen los sólidos, que arrojan 1,75 g (60%) del compuesto 106a.

Paso 2- Se agita en atmósfera de H_{2} (presión de balón) a t.amb. durante 72 h una suspensión del 106a (1,75 g, 6,25 mmoles) y Pd al 10% sobre C (250 mg) en una mezcla 5:1 de MeOH/1,4-dioxano (120 ml). Se filtra el catalizador y se enjuaga la torta del filtro con MeOH. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo a través de SiO_{2} eluyendo con hexano/EtOAc, obteniéndose 0,340 g (22%) del compuesto 106b.

Paso 3- A una solución del 106b (0,34 g, 1,38 mmoles) en 4 ml de H_{2}O se le añade una solución de KOH (0,155 g, 2,76 mmoles) y 0,5 ml de H_{2}O. Se agita la mezcla a 40ºC durante 24 h y después se concentra. Se reparte el residuo entre agua y EtOAc. Se separa la fase acuosa y se ajusta a pH 2 con HCl conc. Se lava el precipitado resultante con H_{2}O y acetona y e seca, obteniéndose 0,235 g (78%) del compuesto 106c.

Se efectúa la condensación del 106c y el 60b con TBTU y DIPEA del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 28. Se efectúan la desprotección y condensación con el ácido 3,3-difluor-ciclobutanocarboxílico con HCl/dioxano y EDCI/HOBt del modo descrito en los pasos 4 y 5 del ejemplo 28, obteniéndose el compuesto 110b. Se purifica el producto final a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM).

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Ejemplo 30

(1-ciclohexil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (116b)

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33

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Paso 1- Se añade a t.amb. el diacetoacetato de etilo (2,3 ml, 14,7 mmoles) a una solución del clorhidrato de la ciclohexilhidrazina (2,0 g, 13,3 mmoles) en una mezcla 8:5 de MeOH/agua (65 ml). Se agita vigorosamente la mezcla resultante a t.amb. durante 18 h y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de SiO_{2} (hexano/EtOAc), obteniéndose 1,6 g (48%) del compuesto 112a.

Paso 2- A una solución del 112a (1,6 g, 6,391 mmoles) en EtOH (12 ml) se le añade una solución de KOH (1,076 g, 19,17 mmoles) en H_{2}O (3 ml). Se agita la solución resultante a t.amb. durante 72 h, después se calienta a 50ºC durante 24 h más. Se enfría la solución resultante a t.amb. y se concentra. Se reparte el residuo entre H_{2}O y EtOAc. Se ajusta la fase acuosa a pH 2 con HCl conc. y se filtra el precipitado resultante, se enjuaga con H_{2}O y se seca, obteniéndose 1,34 g (94,3%) del compuesto 112b.

Se efectúa la condensación del 112b y el 60b con TBTU y DIPEA del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 28. Se realizan la desprotección y condensación del 116a con ácido 3,3-difluor-ciclobutano-carboxílico con HCl/dioxano y EDCI/HOBt del modo descrito en los pasos 4 y 5 del ejemplo 28, obteniéndose el compuesto 116b. Se purifica el producto final a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM).

\newpage

Ejemplo 31

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-[3,5-dimetil-1-(6-trifluormetil-piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-metanona (122b)

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34

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Paso 1- A una solución de 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,2 g, 1,19 mmoles) en DMF (10 ml) enfriada a 0ºC se le añade sucesivamente el NaH (al 60% en aceite mineral, 72 mg, 1,78 mmoles) y 3-cloro-6-trifluormetil-piridazina (0,22 g, 1,21 mmoles; Tetrahedron 55, 15067-15070, 1999). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 3 h, después se reparte entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo a través de SiO_{2} eluyendo con hexano/EtOAc, de este modo se obtienen 0,228 g (62%) del compuesto 118a.

Paso 2- A una solución del 118a y EtOH (12 ml) se le añade una solución de KOH (3 equivalentes) y H_{2}O (3 ml). Se agita la solución resultante a t.amb. durante 72 h, después se calienta a 50ºC durante 24 h más. Se enfría la solución resultante a t.amb. y se concentra. Se reparte el residuo entre H_{2}O y EtOAc. Se ajusta la fase acuosa a pH 2 con HCl conc. y se filtra el precipitado resultante, se enjuaga con H_{2}O y se seca, obteniéndose el compuesto 118b.

Se efectúa la condensación del 118b y el 60b con TBTU y DIPEA del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 28. Se realizan la desprotección y la condensación de 122a con el ácido 3,3-difluor-ciclobutanocarboxílico con HCl/dioxano y EDCI/HOBt del modo descrito en los pasos 4 y 5 del ejemplo 28, obteniéndose el compuesto 122b. Se purifica el producto final a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM).

\newpage

Ejemplo 32

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(3,5-dimetil-1-pirazin-2-il-1H-pirazol-4-il)-metanona (128b)

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35

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Paso 1- A una solución de 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 5,95 mmoles) en DMF (20 ml) enfriada a 0ºC se le añade en porciones el NaH (al 60% en aceite mineral, 171 mg, 7,13 mmoles). Una vez ha cesado el desprendimiento de hidrógeno se añade la 2-cloro-pirazina (0,64 ml, 7,13 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se reparte entre EtOAc y una solución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el residuo a través de SiO_{2} eluyendo con hexano/EtOAc, de este modo se obtienen 0,64 g (44%) del 3,5-dimetil-1-pirazin-2-il-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (124a). Se hidroliza el éster de etilo para obtener el ácido correspondiente con KOH en EtOH acuoso del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 31.

Se efectúa la condensación del 124b y el 60b con TBTU y DIPEA del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 28. Se realizan la desprotección y la condensación del 128a con el ácido 3,3-difluor-ciclobutanocarboxílico con HCl/dioxano y EDCI/HOBt del modo descrito en los pasos 4 y 5 del ejemplo 28, obteniéndose el compuesto 128b. Se purifica el producto final a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM-MeOH-NH_{4}OH (60/10/1) (del 100 al 50% de DCM).

\newpage

Ejemplo 33

N-(5-{5-[3-[1-(2,2-difluor-etil)-piperidin-4-il]-3-(3,5-difluor-fenil)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil-piridin-2-il)-metanosulfonamida (140c)

36

Paso 1- A una solución del 130a (163 mg, 0,77 mmoles, nº reg. CAS 54453-94-0) en dioxano o DMF se le añade el NaSMe (en exceso) y se agita la mezcla reaccionante a 50-70ºC hasta que se haya consumido la totalidad del material de partida. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb., se diluye añadiendo una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrae la mezcla resultante con EtOAc, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por ISCO eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (5-15% de EtOAc durante 60 min).

Paso 2- Se añade Oxone (680 mg, 1,1 mmoles) en agua (4 ml) a una solución del 130b (113 mg, 0,5 mmoles) en MeOH (4 ml) mantenida a 0ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche y se calienta a t.amb. Se añade agua y se extrae la mezcla con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se emplea la sulfona resultante 130c para el paso siguiente sin más purificación.

Paso 3- A una solución de la metanosulfonamida (33 mg, 0,35 mmoles) en THF (1 ml) y DMF (0,5 ml) se le añade el NaH (11 mg, dispersión al 60%). Se calienta la mezcla a 80ºC y se le añade una solución del 130c (55 mg, 0,21 mmoles) en DMF (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC hasta que se consume el material de partida (si fuera necesario se añaden más NaH y metanosulfonamida). Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC, se le añade agua y se lava la fase acuosa con EtOAc. Se ajusta la fase acuosa a pH aprox. 1 con HCl 1N y se extrae con DCM. Se reúnen los extractos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran y se purifican por cromatografía a través de SiO_{2}.

Paso 4- A una solución del 130d (10 mg, 0,037 mmoles) y EtOH (1 ml) se le añade NaOH acuoso 2M y se calienta la solución a 50ºC. Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla a t.amb., se acidifica a pH de aprox. 2 con HCl 1N y se extrae con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose 9,1 mg del compuesto 132.

Se obtiene el compuesto intermedio 140b a partir del 132b y el 16b del modo descrito en los pasos E2-E7 del ejemplo 13 excepto que en el paso 2 se emplea el bromuro de 3,5-difluorfenil-magnesio en lugar del bromuro de 3-fluorfenil-magnesio. Se efectúa la conversión del 140b en el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 15 excepto que ahora se emplea el triflato de 2,2-difluoretilo en lugar del triflato de 2,2,2-trifluoretilo.

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Ejemplo 34

Método de ensayo de fijación de ligando-receptor CCR5 humano (RANTES)

Se clona el receptor CCR5 humano (Genebank ID: 29169292) en el vector de expresión de mamíferos pTarget (Promega). Se transfecta el constructo a células CHO-G_{\alpha 16} empleando un reactivo Fugene (Roche). Se seleccionan los genes con presión de antibiótico (G418 e higromicina) y clasifican 4 veces con un clasificador de células activadas con fluorescencia y un anticuerpo monoclonal específico del CCR5 (BD Biosciences Pharmigen, Mab 2D7, nº cat. 555993). Para los ensayos de fijación se elige el clon de expresión más elevada (100.000 copias por célula).

Se recolectan las células adheridas a un frasco de cultivo celular de 225 ml (confluencia: \sim90%) empleando EDTA 1 mM en PBS (solución salina tamponada con fosfato) sin Ca^{2+} ni Mg^{2+}. Se lavan las células dos veces con PBS que no contiene Ca^{2+} ni Mg^{2+}. Se suspenden de nuevo las células CHO-G_{\alpha 16}-hCCR5 (1\times10^{6}/ml) en tampón de fijación enfriado con hielo (HEPES 50 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% de BSA, 0,05% de NaN_{3,} pH 7,24), pH 7,4), suplementado con BSA del 0,5% recién preparado y 0,05% de NaN_{3}.

Se añaden ochenta \mul de células CHO-G_{\alpha 16}-hCCR5 (1\times10^{6}/ml) a las placas de 96 hoyos. Se efectúan todas las diluciones en tampón de fijación (HEPES 50 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% de BSA, 0,05% de NaN_{3,} pH 7,24).

Se incuban las placas a t.amb. en un agitador de placas durante 2 h con una concentración final de 0,1 nM de RANTES-I^{125} o MIP-1\alpha-I^{125} o MIP-1\beta-I^{125}. Se efectúan las diluciones de los compuestos en PBS, 1% de BSA. El volumen total de reacción es de 100 \mul por hoyo. Se añaden los compuestos a ensayar a las células antes de la adición del radioligando.

Después de la incubación se recolectan las células en placas de filtro GF/C empleando un recolector celular Packard. Se tratan previamente los filtros con PEI del 0,3%/BSA del 0,2% durante 30 min. Se lava rápidamente la placa del filtro 5 veces con HEPES 25 mM, NaCl 500 mM, CaCl_{2} 1 mM y MgCl_{2} 5 mM ajustado a pH 7,1. Se secan las placas en una estufa (70ºC) durante 20 min, se añaden 40 \mul de líquido de centelleo y se sellan con un sellado del tipo Packard TopSeal-A. Para medir la radiactividad se emplea un aparato Packard Top Count durante 1 min por hoyo.

Se determina la fijación total con hoyos de control en los que se han introducido el radioisótopo y el tampón y se determina la fijación no específica introduciendo un exceso de RANTES fría en algunos de los hoyos de control. Se determina la fijación específica restando la forma no específica de la fijación total. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de la fijación específica de la RANTES-I^{125}. Los valores de la IC_{50} se determinan empleando concentraciones variables del ligando de ensayo por triplicado y se analizan los datos con el programa informático GraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA). En la siguiente tabla VI se recogen algunos resultados ejemplares.

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Ejemplo 35

Ensayo de CCF mediado por el CCR5

El ensayo de CCF se efectúa del modo ya descrito antes (C. Ji, J. Zhang, N. Cammack y S. Sankuratri, J. Biomol. Screen 11(6), 652-663, 2006). Se introducen las células Hela-R5 (expresan el gp160 del virus tropical R5 y el Tat del VIH-1) en las placas de cultivo blancas de 384 hoyos (BD Bioscience, Palo Alto, CA) a razón de 7,5 x 10^{3} células por hoyo, en un medio del tipo Dulbecco's Modified Eagle Medium libre de rojo fenol (DMEM) y suplementado con 10% FBS, 1x penicilina-estreptomicina, 300 \mug/ml de G418, 100 \mug/ml de higromicina y 1 \mug/ml de doxiciclina (Dox) (BD Bioscience, Palo Alto, CA), empleando Multimek (Beckman, Fullerton, CA) y se incuban a 37ºC durante una noche para inducir la expresión del gp160. Se añaden a las células diez \mul de los compuestos diluidos en un medio que contiene un 5% de DMSO y después se añade el CEM-NKr-CCR5-Luc (obtenido a partir del programa NIH AIDS Research & Reference Reagents) que expresa el CD4 y el CCR5 y lleva una repetición terminal de una longitud del VIH-2 (LTR)-que lleva el gen informante de luciferasa a razón de 1,5 x 10^{4} células/15 \mul/hoyo y se incuba durante 24 h. Al finalizar el co-cultivo se añaden a cada hoyo 15 \mul del sustrato de luciferasa Steady-Glo a cada hoyo, se sellan los cultivos y se agitan suavemente durante 45 min. Se mide la actividad de luciferasa durante 10 s por hoyo en forma de luminiscencia empleando un aparato TopCount NXT de 16 canales (PerkinElmer, Shelton, CT) con una adaptación de oscuridad de 10 min y la lectura se expresa en cuentas por segundo (CPS). Para los ensayos de interacción de fármacos se realizan diluciones en serie de compuestos de molécula pequeña o anticuerpos en un medio RPMI sin suero y sin rojo fenol, que contiene sulfóxido de dimetilo (DMSO) del 5% (CalBiochem, La Jolla, CA) y 1 x pen-estrep. Se ensayan cinco \mul de cada uno de los dos compuestos diluidos o anticuerpos monoclonales (mAb) a ensayar para las interacciones fármaco-fármaco se añaden a las células Hela-R5 inmediatamente antes de la adición de las células diana. Las combinaciones de fármacos de la tabla de chequeos se efectúan del modo indicado en la
figura 1A.

37

Ejemplo 36

Ensayo quimiotáctico

Se cultivan células L1.2hCCR5 en medio RPMI 1640 que contiene un 10% de suero fetal bovino, 10 \mug/ml de penicilina/estreptomicina, glutamina 0,1 mM, piruvato sódico 1M, \beta-mercaptoetanol 55 \muM y geneticina 250 \mug/ml (todos ellos de Invitrogen). Inmediatamente antes del ensayo quimiotáctico se centrifugan las células y se suspenden de nuevo en el tampón de quimiotaxis (Hank's solución salina equilibrada, HBSS (Invitrogen que contiene un 0,1% de BSA y HEPES 10 mM). En el ensayo quimiotáctico se emplean las células con una concentración final de de 5x10^{6} células/ml.

Se diluyen los ligandos hMIP1\alpha, hMIP1\beta o hRANTES (R&D Systems) del CCR5 en el tampón de quimiotaxis y se emplean con una concentración final de 10 nM. Las sustancias de ensayo y el vehículo de control apropiado se diluyen en el tampón de quimiotaxis.

El ensayo quimiotáctico se realiza en un sistema ChemoTx^{R} de 96 hoyos de poros de 0,5 \mum (Neuroprobe). Se mezcla cada sustancia de control o de ensayo con uno de los ligandos del CCR5 y se introducen 30 \mul de esta mezcla en el hoyo del fondo del sistema ChemoTx^{R}. Se coloca la pantalla de filtro en la parte alta de los hoyos de fondo y forma los hoyos de arriba. Se mezcla cada sustancia de control o de ensayo con las células L1.2hCCR5 y se introducen 20 \mul de esta mezcla en los hoyos de arriba. A continuación se introducen las placas en una cámara humidificadora y se incuban a 37ºC con un 5% de CO_{2} durante 3 h.

Una vez finalizado el período de incubación se sacan las células del filtro por raspado y se centrifugan las placas en una centrífuga de sobremesa a 2.000 rpm durante 10 min. Se saca el filtro y se detecta la densidad de las células que han migrado a los hoyos del fondo empleando un kit de ensayo de proliferación celular CyQUANT^{R} (Invitrogen) y un lector de placas del tipo Spectra MAX GeminiXS (Molecular Devices) siguiendo las instrucciones de uso del fabricante. En base a las mediciones de la fluorescencia se determina la migración porcentual en forma de % migración = [1-(máx-obs)/(máx-mín)]x100. El valor observado (obs) es el valor medido en el hoyo de ensayo. El máximo (máx) es el promedio de ligando + control y el mínimo (mín) es el promedio de no ligando + control. El valor IC_{50} se define como el punto medio entre el máximo y el mínimo de la curva de respuesta a la dosis. Se calcula con el programa informático Excel Fit.

39

Ejemplo 37

Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de interés para la administración por diversas vías se fabrican del modo descrito en este ejemplo.

Composición para la administración oral (A)

40

Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale aproximadamente a una dosis diaria total.

Composición para la administración oral (B)

41

Se combinan los ingredientes y se granulan utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea.

Composición para la administración oral (C)

42

Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.

Formulación parenteral (D)

43

Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.

Formulación de supositorio (E)

44

Se funden los ingredientes juntos y se mezclan sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con capacidad para un peso total de 2,5 g.

La anterior invención se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y de ejemplo, para facilitar la claridad y la comprensión. Para los expertos en la materia es obvio que se pueden introducir cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la anterior descripción tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no se determinará por tanto con referencia a la descripción anterior, sino que se determinará con referencia a las reivindicaciones anexas siguientes, junto con el pleno alcance de equivalentes a los que dichas reivindicaciones se refieren.

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula I

45

en la que

R^{1}

se elige entre el grupo formado por (a) fenilo, (b) piridinilo, (c) pirimidinilo, cada uno está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano, NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, SO_{2}NR^{9a}R^{10a}, -NR^{9b}R^{10b} y halógeno, y (d) B1

46

\quad

en la que R^{8} es cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridina, pirimidina, pirazina y piridazina, dicho heteroarilo o dicho fenilo están opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3} o haloalquilo C_{1-3};

uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es A1, A2 o A3, o bien R^{2} y R^{3} juntos son (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n}; en el que m y n con independencia entre sí son el número uno o dos;

R^{4}

es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, CH_{2}C\equivN, -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5};

R^{5}

es (a) alquilo C_{1-6}, (b) cicloalquilo C_{3-6} sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C_{1-6}, (c) haloalquilo C_{1-6}, (d) hidroxialquilo C_{1-6}, (e) alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, (f) (cicloalquil C_{3-6})-alquilo C_{1-6}, (g) alcoxi C_{1-6}, (h) amino, (i) (alquil C_{1-6})amino, (j) di(alquil C_{1-6})amino (k) (cicloalquil C_{3-6})amino, (l) fenil-alquilo C_{1-3} o (m) fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, -SO_{2}NR^{6a}R^{6b} y -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}; (n) tetrahidropiranilo, (o) tetrahidrofuranilo; (p) cicloalcoxi sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos halógeno, hidroxi u oxo, (q) (cicloalquil C_{4-6})-amino, (r) tetrahidropiranil-metilo, (s) piridinilo o (t) cianometilo;

R^{6a} y R^{6b} son con independencia hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-6};

R^{7}

es hidrógeno o alquilo C_{1-3};

R^{9a} y R^{10a} son:

(i)

tomados de modo independiente, uno de R^{9a} y R^{10a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro de R^{9a} y R^{10a} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -C(=O)R^{7};

(ii)

tomados junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, (alquil C_{1-3})-amina o di(alquil C_{1-3})-amina; o,

(iii)

tomados juntos son (CH_{2})_{2}-X-(CH_{2})_{2};

R^{9b}

tiene la misma definición que R^{9a} y R^{10b} tiene la misma definición que R^{10a};

R^{11}

es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-6};

X

es O, S(O)_{p} o NR^{11}, en el que p es un número entero de 0 a 2;

Ar

es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y nitro;

m y n son con independencia el número uno o dos;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R^{1} se elige entre el grupo formado por fenilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, ciano o halógeno; o,

las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

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3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que:

R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo;

R^{2} es A3;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; y,

Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno.

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4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que

R^{1} es 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo;

R^{4} es -SO_{2}R^{5}; y,

R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y oxo, (c) fenilo opcionalmente sustituido o (d) fenil-alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido.

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5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que:

R^{1} es 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo;

R^{4} es -CO_{2}R^{5}; y,

R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) alcoxi C_{1-6}, (c) hidroxialquilo C_{1-6}, (d) cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia de cada aparición entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y oxo, o (e) (alcoxi C_{1-3})-alquilo C_{1-3}.

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6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que:

R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo;

R^{2} es A1 o A2;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es -C(=O)R^{5} o -SO_{2}R^{5}; y,

Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno.

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7. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que:

R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo;

R^{2} y R^{3} son, juntos, (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n};

m y n son con independencia el número uno o dos;

R^{4} es -C(=O) R^{5} o -SO_{2} R^{5}; y,

Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno.

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8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que:

m y n son el número uno;

R^{4} es -C(=O) R^{5} o -SO_{2} R^{5}; y,

R^{5} es (a) alquilo C_{1-6}, (b) haloalquilo C_{1-6}, (c) cicloalquilo C_{3-6} sustituido opcionalmente y con independencia por uno o dos alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi, ciano, oxo o haloalquilo C_{1-6}, (d) tetrahidropiranilo, (c) tetrahidrofuranilo.

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9. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que:

R^{1} es 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-6-ciano-piridin-3-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-5-ilo o 4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-ilo;

R^{2} y R^{3} son, juntos, (CH_{2})_{m}NR^{4}(CH_{2})_{n};

m y n son con independencia el número uno o dos;

R^{4} es alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6}; y,

Ar es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno.

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10. Un compuesto según la reivindicación 2, dicho compuesto es una base libre o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto elegido entre el grupo formado por:

4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo,

4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo,

(5-{2-[1-benzoil-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

{5-[2-(1-benzoil-4-fenil-piperidin-4-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

1-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona,

1-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(3-fluor-bencenosulfonil)-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(3-fluor-bencenosulfonil)-4-fenil-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

4-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carbonil)-bencenosulfonamida; sal de TFA,

4-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carbonil)-N-metil-bencenosulfonamida; sal de TFA,

4-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carbonil)-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; sal de TFA,

3-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carbonil)-bencenosulfonamida; sal de TFA,

3-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carbonil)-N-metil-bencenosulfonamida; sal de TFA,

3-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carbonil)-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; sal de TFA,

4-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidina-1-carbonil]-N-metil-bencenosulfonamida; sal de TFA,

4-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidina-1-carbonil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; sal de TFA,

3-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidina-1-carbonil]-bencenosulfonamida; sal de TFA,

3-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidina-1-carbonil]-N-metil-bencenosulfonamida; sal de TFA,

3-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidina-1-carbonil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida; sal de TFA,

N-[4-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidina-1-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida; sal de TFA,

N-{4-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidina-1-carbonil]-fenil}-metanosulfonamida; sal de TFA,

1-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-etanona,

1-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-1-il)-etanona,

1-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona,

1-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-2-metil-propan-1-ona,

{5-[2-(1-ciclopropanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona; sal de TFA,

{5-[2-(1-ciclobutanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona; sal de TFA,

{5-[2-(1-ciclopentanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona; sal de TFA,

{5-[2-(1-ciclohexanocarbonil-4-fenil-piperidin-4-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona; sal de TFA,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[4-fenil-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona; sal de TFA,

1-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3,3-dimetil-butan-1-ona; sal de TFA,

2-ciclopentil-1-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-1-il)-etanona; sal de TFA,

1-(4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-1-il)-3,3,3-trifluor-propan-1-ona; sal de TFA,

(5-{2-[1-ciclopropanocarbonil-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona; sal de TFA,

(5-{2-[1-ciclobutanocarbonil-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona; sal de TFA,

(5-{2-[1-ciclopentanocarbonil-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona; sal de TFA,

(5-{2-[1-ciclohexanocarbonil-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona; sal de TFA,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona; sal de TFA,

1-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-3,3-dimetil-butan-1-ona; sal de TFA,

2-ciclopentil-1-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-etanona; sal de TFA,

1-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-3,3,3-trifluor-propan-1-ona; sal de TFA,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[4-(3-fluor-fenil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

1-[4-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-1-il]-3-hidroxi-2,2-dimetil-propan-1-ona,

{5-[2-(1-ciclopentanocarbonil-3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

{5-[2-(1-ciclopentanocarbonil-3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

2-ciclopentil-1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-pirrolidin-1-il)-etanona,

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-pirrolidin-1-il)-etanona,

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-pirrolidin-1-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona,

5-{5-[2-(1-ciclopentanocarbonil-3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

5-(5-{2-[1-(2-ciclopentil-acetil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

5-{5-[2-(1-acetil-3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

5-(5-{2-[1-(2,2-dimetil-propionil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

5-(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

1-[3-(2-{5-[3,5-dimetil-1-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-etil)-3-fenil-pirrolidin-1-il]-etanona,

{5-[2-(1-ciclopentanocarbonil-3-fenil-pirrolidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-[3,5-dimetil-1-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-metanona,

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-pirrolidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-[3,5-dimetil-1-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-metanona,

5-(5-{2-[1-(2,2-dimetil-propionil)-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-4-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo,

{5-[3-(1-ciclopentanocarbonil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-fenil-3-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-azetidin-3-il]-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

1-(3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-azetidin-1-il)-3-metil-butan-1-ona,

(5-{3-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-azetidin-3-il]-3-fenil-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-fenil-3-[1-(propano-2-sulfonil)-azetidin-3-il]-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-fenil-3-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-4-il]-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona; sal de TFA,

tert-butilamida del ácido 4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxílico,

isopropilamida del ácido 4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxílico,

etilamida del ácido 4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxílico,

ciclopentilamida del ácido 4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxílico,

4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxilato de 3-hidroxi-ciclopentilo,

4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidina-1-carboxilato de metilo,

{5-[3-(1-bencenosulfonil-piperidin-4-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-fenil-3-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-fenil-3-(1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-(1-etanosulfonil-piperidin-4-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona,

1-(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-propan-1-ona; sal de TFA,

1-(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-3-metil-butan-1-ona; sal de TFA,

1-(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona; sal de TFA,

1-(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-2-metoxi-etanona; sal de TFA,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona; sal de TFA,

{5-[3-(1-ciclopentanosulfonil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

2-ciclopentil-1-(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-etanona,

{5-[3-(1-ciclopentanosulfonil-piperidin-4-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

1-(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona,

{5-[3-(1-ciclopropanosulfonil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

{5-[3-(1-ciclopropanosulfonil-piperidin-4-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(5-{3-[1-(2,2-difluor-etil)-piperidin-4-il]-3-fenil-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(3-fluor-bencenosulfonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(3-fluor-benzoil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[3-fenil-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[3-fenil-1-(tetrahidro-furano-3-carbonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

2-ciclopentil-1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-etanona,

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona,

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-3,3,3-trifluor-propan-1-ona,

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-etanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[3-fenil-1-(tetrahidro-furano-2-carbonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidina-1-carbonil)-ciclopropanocarbonitrilo,

(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-(1-trifluormetil-ciclopropil)-metanona,

1-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-3-hidroxi-2,2-dimetil-propan-1-ona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(1-hidroxi-ciclopropanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

3-(3-{2-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidina-1-carbonil)-ciclopentanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[3-fenil-1-(propano-2-sulfonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona; sal de TFA,

{5-[2-(1-ciclopropanosulfonil-3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[1-(3-hidroxi-ciclopentanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

{5-[2-(1-ciclopentanosulfonil-3-fenil-azetidin-3-il)-etil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

1-(3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-azetidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-[1-(2-metil-propano-1-sulfonil)-azetidin-3-il]-3-fenil-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{2-[3-fenil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(5-{2-[1-(2,2-difluor-etil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(5-{2-[1-(4,4-difluor-ciclohexanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(3-{2-[5-(4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-(tetrahidro-furano-3-il)-metanona,

(5-{2-[1-(3,5-difluor-benzoil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(2,4-dimetil-piridin-3-il)-(5-{2-[3-fenil-1-(tetrahidro-furano-3-carbonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

1-(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-2,2,2-trifluor-etanona,

4,6-dimetil-5-(5-{2-[3-fenil-1-(tetrahidro-furano-3-carbonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-piridina-2-carbonitrilo,

(5-{2-[1-(4,4-difluor-ciclohexanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-fenil-3-[1-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-piperidin-4-il]-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

5-{5-[3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

5-{5-[3-(1-ciclopropanosulfonil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

5-{5-[3-(1-ciclopentanosulfonil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

(4,4-difluor-ciclohexil)-(3-{2-[5-(2,4-dimetil-piridina-3-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-metanona,

(3,3-difluor-ciclobutil)-(3-{2-[5-(2,4-dimetil-piridina-3-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etil}-3-fenil-azetidin-1-il)-metanona,

(5-{2-[3-(3-cloro-fenil)-1-(4,4-difluor-ciclohexanocarbonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(5-{2-[3-(3-cloro-fenil)-1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

{5-[3-[1-(2,2-difluor-etil)-piperidin-4-il]-3-(3-fluor-fenil)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-[1-(3-fluor-bencenosulfonil)-azetidin-3-il]-3-(3-fluor-fenil)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona,

{5-[3-(1-ciclopentanosulfonil-azetidin-3-il)-3-(3-fluor-fenil)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

{5-[3-(1-ciclopropanosulfonil-azetidin-3-il)-3-(3-fluor-fenil)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[3-(3-fluor-fenil)-3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona,

5-(5-{2-[1-(4,4-difluor-ciclohexanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

5-(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo,

(5-{2-[1-(4,4-difluor-ciclohexanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2,4-dimetil-6-trifluormetil-piridin-3-il)-metanona,

(5-{2-[1-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2,4-dimetil-6-trifluormetil-piridin-3-il)-metanona,

5-(5-{2-[1-(4,4-difluor-ciclohexanocarbonil)-3-fenil-azetidin-3-il]-etil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-piran-2-ona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-(3-fluor-fenil)-3-[1-(piridina-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-(5-{3-(3-fluor-fenil)-3-[1-(piridina-2-sulfonil)-azetidin-3-il]-propil}-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona,

dimetilamida del ácido 3-[3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-fluor-fenil)-propil]-azetidina-1-sulfónico,

dimetilamida del ácido 4-[3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-fluor-fenil)-propil]-piperidina-1-sulfónico,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[(R)-3-(3-fluor-fenil)-3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona,

(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-{5-[(S)-3-(3-fluor-fenil)-3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona,

{3-[3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-fluor-fenil)-propil]-azetidin-1-il}-acetonitrilo,

5-{5-[3-(1-acetil-azetidin-3-il)-3-fenil-propil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil-piridina-2-carbonitrilo y

(4-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-piperidin-1-il)-acetonitrilo.

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11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 para el uso como medicamento.

12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una infección del VIH-1, el SIDA o el ARC.

13. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables.