BRPI0710474A2 - compostos antivirais hetero bicìclicos - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSTOS ANTIIRAIS HETERO BICìCLICOS<D>. A presente invenção refere-se a antagonistas de receptor de quimiocina, em particular, compostos 3,7-diaza biciclo[3.3.0] octano de acordo com a fórmula (1) onde R^ 1^-R^ 3^ R^ 6^ e X^ 1^ como aqui definidos são antagonistas de receptores CCR5 de quimiocina que são úteis para tratamento ou prevenção de uma infecção de vírus de imunodeficiência humana (HIV-1), ou tratamento de AIDS ou ARC. A invenção ainda provê processos para tratamento de doenças que são aliviadas com antagonistas de CCR5. A invenção inclui composições farmacêuticas e processos de uso de compostos para tratamento de doenças mediadas pelo receptor CCR5.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ANTIVIRAIS HETERO BICÍCLICOS".

A presente invenção refere-se a derivados de octaidro pirrol[3,4-c] pirrol úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo aque-les nos quais a modulação de receptores de CCR5 é desejável. Mais particu-larmente, a presente invenção refere-se a compostos 3-(hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il)-1-fenil propil amina e [3-(hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il) propil]fenil amina e derivados relacionados, a composições contendo, a usos detais derivados e a processos para preparação dos ditos compostos. Distúr-bios que podem ser tratados ou prevenidos pelos presentes derivados inclu-em infecções retrovirais mediadas por HIV-1 e de HlV-1 (e a resultante sín-drome de deficiência imune adquirida, AIDS), doenças do sistema imune edoenças inflamatórias.

Α-M. Vandamme et al. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy,1998 9:187-203) mostra atuais tratamentos clínicos HAART de infecções deHIV-1 em homem incluindo pelo menos combinações triplas de drogas. Te-rapia anti - retroviral altamente ativa (HAART) tradicionalmente tem consisti-do em terapia de combinação com inibidores de transcriptase reversa nucle-osídeos (NRTI), inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos (NNR-TI) e inibidores de protease (PI). Estes compostos inibem processos bioquí-micos requeridos para replicação viral. Em pacientes naturais - droga aqui-escentes, HAART é efetiva em redução de mortalidade e progressão de HIV-1 para AIDS, Embora. HAART tenha alterado dramaticamente o prognósticopara pessoas infectadas com HIV-1, permanecem muitas desvantagens paraa terapia atual incluindo regimes de dosagem altamente complexos e efeitoscolaterais que podem ser muito severos (A. Carr and D. A. Cooper, Lancet2000 356(9239): 1423-1430). Além disso, estas terapias multi-drogas nãoeliminam HIV-1 e tratamento de longo termo usualmente resulta em resis-tência multi - drogas, assim limitando sua utilidade em terapia de longo ter-mo. Desenvolvimento de novas terapias de drogas para prover melhor tra-tamento de HIV-1 permanece uma prioridade.

As quimiocinas são uma grande família de peptídeos pró-inflamatórios que exercem seu efeito farmacológico através de receptoresacoplados a proteína-G. O receptor CCR5 é um membro desta família. Asquimiocinas são proteínas quimiotáticas de leucócitos capazes de atraíremleucócitos para vários tecidos, o que é uma resposta essencial para inflama-ção e infecção. O nome "quimiocina", é uma contração de "citocinas quimio-táticas". Quimiocinas humanas incluem aproximadamente 50 proteínas pe-quenas estruturalmente homólogas compreendendo 50-120 aminoácidos (M.Baggiolini et al., Ann. Ver. Immunol. 1997 15:675-705).

O receptor CGR5 é um receptor quimiocina. As quimiocinas sãoum subconjunto da família citocina de mediadores imunes solúveis. Recepto-res de quimiocina são sete receptores transpondo - membrana que sinali-zam através de proteína G heterotrimérica quando ligados a um agonista.CCR5 humano é composto por 352 aminoácidos com um terminus-C intrace-lular contendo motivos estruturais para assoaciação com proteína - G e si-nalização dependente de Iigante (M. Oppermann Celllular Signaling 200416:1201-1210). O domínio terminal-N extracelular contribui para ligação dequimiocina de alta afinidade e interações com a proteína de HIV gp120 (T.Dragic J. Gen. Virol. 2001 82:1807-1814; C. Blanpain et al. J. BioL Chem.1999 274:34719-34727). O sítio de ligação para o agonista natural RANTES(Regulado com ativação e é expresso e secreto por célula-T normal) foi mos-trado estar sobre o domínio terminal-N e gp120 de HIV-1 foi sugerida intera-gir inicialmente com o domínio terminal-N e também com ECL2. (B. Lee, etal. J. Biol. Chem. 1999 274:9617-26)].

Moduladores do receptor CCR5 podem ser úteis no tratamentode várias doenças e condições inflamatórias, e no tratamento de infecçãopor HIV-1 e retrovírus geneticamente relacionados. Como fatores quimiotáti-cos de leucócito, quimiocinas desempenham um papel indispensável na a-tração de leucócitos para vários tecidos do corpo, um processo que é essen-cial para ambas, inflamação e a resposta do corpo a infecção. Devido quimi-ocinas e seus receptores serem centrais para a patofisiologia de doençasinflamatórias, autoimunes e infecciosas, agentes que são ativos na modula-ção , preferivelmente antagonização, de atividade de quimiocinas e seusreceptores, são úteis no tratamento terapêutico destas doenças. O receptorCCR5 é de particular importância no contexto de tratamento de doenças in-flamatórias e infecciosas. Os Iigantes naturais para CCR5 são as proteínasinflamatórias dè macrófago (MIP) designadas MIP-Ia e MIP-Ib e RANTES.

HIV-1 infecta células da linhagem monócito - macrófago e linfó-citos célula-T auxiliares através de exploração de uma interação de alta afi-nidade da glicoproteína envelopada viral (Env) com o antígeno CD4. O antí-geno CD4, entretanto parece ser um requisito necessário, mas não suficien-te para entrada em célula e pelo menos uma outra proteína de superfície foirequerida para infectar as células (E. A. Berger et al., Ann. Ver. Immunol.1999 17:657-700). Dois receptores de quimiocina, tanto o receptor CCR5como o CXCR4 foram subseqüentemente verificados serem co-receptoresque são requeridos, junto com CD4, para infecção de células pelo vírus deimunodeficiência humana (HIV). O papel central de CCR5 na patogênese deHIV foi inferido através de identificação epidemiológica de poderosos efeitosde modificação de doença do alelo nulo ocorrendo naturalmente CCR5 Δ32.a mutação Δ32 tem uma supressão de 32 pares de bases no gene CCR5resultando em uma proteína truncada designada Δ32. Em relação à popula-ção genérica, homozigotos Δ32/Δ32 são significantemente comuns em indi-víduos expostos/não-infectados sugerindo o papel de CCR5 em entrada em• célula de HIV (R. Liu et al., Cell 1996 86(3):367-377; M. Samson et al., Natu-re 1996 382(6593):722-725).

A proteína envelope de HIV-1 é compreendida por duas subuni-dades: gp120, a subunidade de superfície e gp41, a unidade transmembra-na. As duas subunidades são associadas não-covalentemente e formamhomotrímeros que compõem o envelope de HIV. Cada subunidade gp41contem duas regiões repetidas heptad helicoidais, HR1 e HR2 e uma regiãode fusão hidrofóbica sobre o terminus-G.

O sítio de ligação CD4 sobre a gp120 de HIV parece interagircom a molécula GD4 sobre a superfície de célula induzindo uma mudançade conformação em gp120 que cria ou expõe um sítio de ligação de CCR5críptico (ou CXCR4), e sofre mudanças conformacionais que permitem liga-ção de gp120 ao receptor de superfície de célula de CCR5 e/ou CXCR4. Ainteração bivalente coloca a membrana de vírus em proximidade com amembrana de célula alvo e a região de fusão hidrofóbica pode inserir namembrana de célula alvo. Uma mudançaem conformação em gp41 cria umcontato entre o folheto exterior da membrana de célula alvo e a membranaviral que produz um poro de fusão pelo que núcleo viral contendo ARN ge-nômico entra no citoplasma.

Fusão viral e entrada em célula é um processo de multi - etapascomplexo e cada etapa proporciona o potencial para intervenção terapêutica.Estas etapas incluem (i) interações CD40-gp120, (ii) interações de CCR5e/ou CXCR-4 e (iii) fusão de membrana mediada por gp41. Mudanças con-formacionais induzidas por estas etapas expões adicionais alvos para inter-venção quimioterapêuticas. Cada uma destas etapas proporciona uma opor-tunidade para intervenção terapêutica em prevenção ou diminuindo infecçãode HIV. Moléculas pequenas (Q. Guo et al. J. Virol. 2003 77:10528-63) eanticorpos (D.R. Kuritzkes et al. 10th Conference on Retroviruses and Oppor-tunistic lnfections, February 10-14, 2003, Boston, MA. Abstract 13; K.A. Na-gashima et al. J. Infect. Dis. 2001 183:1121-25) desenhados para prevenir ainteração de gp120/CD4 foram mostrados. Antagonistas de molécula peque-na de, e anticorpos para, CCR5 são discutidos abaixo. Um antagonista depequeno peso molecular de CXCR4 foi explorado (J. Blanco et al. Antimi-crob. Agents Chemother. 2000 46:1336-39). Enfuvirtide (T20, ENF or FU-ZEON®) é um peptídeo de 36 aminoácidos correspondendo a 643-678 nodomínio HR2 de gp41. Enfurvitide se liga à espiral espiralada trimérica atra-vés de domínios HR1 e pode atuar em uma maneira negativa dominantepara bloquear a formação de feixe de seis hélices endógenas assim inibindofusão viral (J.M. Kilby et al., New Eng. J. Med. 1998 4(11):1302-1307). Enfu-virtide foi aprovado para uso clínico.

Em adição ao potencial para moduladores de CCR5 no gerenci-amento de infecções de HIV, o receptor de CCR5 é um importante reguladorde função imune e compostos da presente invenção podem provar valor notratamento de distúrbios do sistema imune. Tratamento de rejeição de trans-plante de órgão sólido, doença de enxerto v. hospedeiro, artrite, artrite reu-matóide, doença inflamatória de intestino, dermatite atópica, psoríase, asma,alergias, ou esclerose múltipla através de administração a um humano emnecessidade dè tal tratamento de uma quantidade efetiva de um compostoantagonista de CCR5 da presente invenção também é possível. (M. A. Cas-cieri and M. S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4:420-427; A. Proud-foot et ai, Immunol. Rev. 2000 177:246-256; P. Houshmand and A. Zlotnik,Curr. Opin. Chem. Biol. 2003 7:457-460)

Compostos octaidro pirrol[3,4-c] pirrol relacionados cujos anta-gonistas da receptor CCR5 foram mostrados por Ε. K. Lee et al. in WO2005121145 entitled Preparation of heterocyclic antiviral compounds, particu-Iarly (3-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenylpropylamine and [3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)propyl]phenylamine derivatives as anta-gonists of chemokine CCR5 receptor, useful for treating HIV and geneticallyrelated retroviral infections, publicado em 22 de dezembro de 2005, que éaqui incorporado por referência em sua totalidade.

A presente invenção refere-se a compostos de acordo com afórmula I que são antagonistas de receptor de CCR5, processos para trata-mento de doenças aliviadas pela administração de um composto de acordocom a fórmula I e composições farmacêuticas para tratamento de doençascontendo um composto de acordo com a fórmula I misturado com pelo me-nos um carreador, diluente ou excipiente,

<formula>formula see original document page 6</formula>

um de R1 e R2 é fenila opcionalmente substituído com um a qua-tro substituintes selecionados independentemente em cada incidência dogrupo consistindo em halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; e, o outro de R1 eR2 é hidrogênio;

R3 é selecionado do grupo consistindo em:

(a) C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído com 1 a 4flúor, ciano, hidroxila, C1-3 alquila ou fenila, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo ciclobutila;

(b) heterociclo selecionado do grupo consistindo em lla-c,oxetanila e tetraidro furanila,

<formula>formula see original document page 7</formula>

R8 é hidrogênio, COR9, COCHR14NHR15 ou SO2R10; e,

R9 é C1-6 alquila ou C3.7 ciclo alquila;

R10 é C1-6 alquila;

R14 é a cadeia lateral de aminoácido ocorrendo naturalmente;

R15 é hidrogênio, t-butóxi carbonila ou benzilóxi carbonila;

(c) C1-6 alquila; e

(d) C1-6 alcóxi;

R6 é hidrogênio, C1-3 alquila, C1-3 halo alquila, C1-6 hidróxi alquila ou oxo C1-6alquila;

R6a, R6b, R6c e R6d são independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila com acondição de que pelo menos um de R6c é hidrogênio;

X1 é selecionado do grupo consistindo em (i)-(ix) e (x) onde:

X2 é N ou CH;onde:

X2a é N1 CH ou CCI;

A1 é fenileno ou Ci-6 alquileno reto ou ramificado opcionalmentesubstituído com um anel fenila;

R5 é hidróxi, Cm alcóxi, benzilóxi, ou NR6aR6b;

R5 é hidróxi, C1-6 alcóxi, benzilóxi ou NR6aR6b;

^^^ onde R4 é C(=0)R5 ou hidrogênio;

^^^Com a condição de que A1 é outro que não fenile-<formula>formula see original document page 8</formula>

onde:

R7 é C3-7 ciclo alquila, (CH2)nCOR5, hetero arila selecionado dogrupo consistindo em piridina, pirimidina, pirazina e piridazina o dito heteroarila opcionalmente substituído com C1-3 alquila ou C1-3 halo alquila;n é 1 a 3;

<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>

Me

onde

R11 e R12 são (A) juntos um grupo (CH2)2X4(CH2)2, (CH2)2CH(R16)CH2,(CH2)2SO2, ou (B) independentemente R12 é hidrogênio ou C1-3 alquila eR11 é -S02C1-6 alquila, C1-6 hidróxi alquila, xA, xB ou xC;

<formula>formula see original document page 9</formula>

X4 é O, S(O)m, NR13 ou CH(NHS02Ci-6 alquila);

R13 é R6d, -C(0)C1-6 alquila, S(O)2C1-6 alquila;

R16 é hidrogênio, hidroxila ou Cm0 acilóxi;

m é zero a dois; e,

<formula>formula see original document page 9</formula> R6e é C1-6 hidróxi alquila ou oxo-C1-6 alquila;

<formula>formula see original document page 9</formula> onde R17 é C3-5 ciclo alquila ou C1-3 alquinila;

o seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma realização da presente invenção é provido um compos-to de acordo com a fórmula I onde R1, R2, R3, R4, R5, R61 R6a1 R6b, R6c, R6d,R6e, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X2a, X3, X4, A1 em são como aqui descritos acima. Nesta e nas realizações seguintes, qual-quer substituinte não explicitamente definido, retém a definição mais amplaprovida no resumo da invenção ou na reivindicação 1.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R6 é hidrogênio ou C1-3 alquila;X2a é N ou CH; X1 é selecionado do grupo consistindo em (i) a (ix) e (x) equando X1 é (x), R11 e R12 são (A) juntos um grupo (CH2)2X4(CH2)2 ou (B)independentemente R12 é hidrogênio ou C1-alquila e R11 é -S02C1-6 alquila,χΑ, χΒ; X4 é Ο, S(O)m ou NR13; e R1, R21 R3, R4, R5, R6a, R6b, R6c, R6d, R7,R8, R9, R10, R13, R14, R15, X2, X3, X4, A1 e m são como descritos aqui acima.

Ainda em uma outra realização da presente invenção é providoum composto de acordo com a fórmula I onde R1 é hidrogênio; R2 é fenila opcionalmente substituído com cloro ou flúor; R3 é (a) C3.7 ciclo alquila op-cionalmente substituído com um a quatro flúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo-ciclo butila, (b) heterociclo selecionado do grupo consistindo em lia, Ilc e te-traidro furanila (onde R8 é COR9 e, R9 é C1-6 alquila ou C3.7 ciclo alquila) (c)C1-6 alquila, ou (d) C1-6 alcóxi; R6c em cada ocorrência é hidrogênio; X1 é se- lecionado de (i), (iii), (v) e (vi) (onde (i), (iii), e (vi) são como descritos na rei-vindicação 1; A1 é C1-6 alquileno reto ou ramificado; R7 é C3.7 ciclo alquila ouhetero arila selecionado do grupo consistindo em piridina, pirimidina, pirazinae piridazina o dito hetero arila opcionalmente substituído com C1-3 alquila ouC1-3 halo alquila) e X2a é N ou CH.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R1 é hidrogênio; R2 é fenila op-cionalmente substituído com cloro ou flúor; R3 é (a) C3-7 ciclo alquila opcio-nalmente substituído com um a quatro flúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo ciclobutila ou (b) heterociclo selecionado do grupo consistindo em Ila (onde R8 é COR9 e R9 é C1-6 alquila ou C3-7 ciclo alquila) ou tetraidro furanila, R6c emcada ocorrência é hidrogênio; X1 é (vi) (onde (vi) é como definido na reivindi-cação 1 e R7 é hetero arila selecionado do grupo consistindo em piridina,pirimidina, pirazina, e piridazina o dito hetero arila opcionalmente substituídocom C1-3 alquila ou C1-3 halo alquila).

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R1 é hidrogênio; R2 é fenila op-cionalmente substituído com cloro ou flúor; R é (a) C3-7 ciclo alquila opcio-nalmente substituído com um a quatro flúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo-ciclobutila ou (b) heterociclo selecionado do grupo consistindo em Ila (onde R8 é COR9 e R9 é C1-6 alquila ou C3-7 ciclo alquila) ou tetraidro furanila; R6c emcada ocorrência é hidrogênio; X1 é (v) como definido na reivindicação 1 (on-de R6 é C1-6 alquila) e X2a é N ou CH.Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R1 é hidrogênio; R2 é fenila op-cionalmente substituído com cloro ou flúor; R3 é C3-7 ciclo alquila opcional-mente substituído com um a quatro flúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo-ciclobutila; R6c em cada ocorrência é hidrogênio; X1 é (i) ou (iii) como definido nareivindicação 1 (onde R5 é hidróxi ou C1-6 alcóxi).

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R1 é fenila opcionalmente substi-tuído com um a quatro substituintes selecionados independentemente emcada incidência do grupo consistindo em halogênio e C1-6 alquila; R2 é hidro-gênio; R3 é (a) C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído com um a quatroflúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo-ciclo butila, (b) heterociclo selecionado dogrupo consistindo em lia, lio, oxetanila e tetraidro furanila (onde R8 é COR9 eR9 é C1-6 alquila ou C37 ciclo alquila), (c) C1-6 alquila ou (d) C1-6 alcóxi; R6cem cada ocorrência é hidrogênio; X1 é (i), (iii), (v) ou (vi) como definido nareivindicação 1 (onde A1 é C1-6 alquileno reto ou ramificado e R7 é C3-7 cicloalquila ou hetero arila selecionado do grupo consistindo em piridina, pirimidi-na, pirazina e piridazina o dito hetero arila opcionalmente substituído com Ci-3 alquila ou C1-3 halo alquila) e X2a é N ou CH.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R1 é fenila opcionalmente substi-tuído com um a quatro substituintes selecionados independentemente emcada incidência a partir do grupo consistindo em halogênio e C1-6 alquila; R2é hidrogênio; R3 é (a) C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído com um aquatro flúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo-ciclo butila ou (b) Ilc (onde R8 éCOR9 e R9 é C1-6 alquila), X1 é (i) ou (v) como definidos na reivindicação 1(onde X2 é CH e R5 é hidróxi ou C1-6 alcóxi) e X2a é N ou CH.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R1 é fenila opcionalmente substi-tu ido com um a quatro substituintes selecionados independentemente emcada incidência a partir do grupo consistindo em halogênio e C1-6 alquila; R2é hidrogênio; R3 é (a) C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído com um aquatro flúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo-ciclo butila ou (b) IIc (onde R8 éCOR9 e R9 é C1-6 alquila), X1 é (iii) como definido na reivindicação 1 (onde R5é hidróxi ou C1-6 alcóxi).

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R1 é hidrogênio; R2 é fenila op-cionalmente substituído com cloro ou flúor; R3 é (a) C3-7 ciclo alquila opcio-nalmente substituído com um a quatro flúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo-ciclobutila, R6c em cada ocorrência é hidrogênio; X1 é (x) onde χ é como definidona reivindicação 1 (onde R11 é SO2C1-6 alquila e R12 é hidrogênio ou C1-3 al-quila). Nesta realização, quaisquer outros substituintes embutidos não expli-citamente limitados retêm a definição provida no resumo da invenção.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I onde R1 é hidrogênio; R2 é fenila op-cionalmente substituído com cloro ou flúor; R3 é (a) C3-7 ciclo alquila opcio-nalmente substituído com um a quatro flúor, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo-ciclobutila, R6c em cada ocorrência é hidrogênio; X1 é (x) onde χ é como definidona reivindicação 1 (onde (A) R11 e R12 juntos são (CH2)2X4(CH2)2, X4 é O ouNR13 e R13 é C(0)C1-6 alquila ou (B) R11 é 4-tetraidro piran-4-ila e R12 é hi-drogênio). Nesta realização, quaisquer outros substituintes embutidos nãoexplicitamente limitados retêm a definição provida no resumo da invenção.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umcomposto de acordo com a fórmula I cujo composto é selecionado de com-postos 1-1 a I-52 de Tabela 1, 11-1 a II-29 de Tabela 2 e III-I a III-28 de Tabe-la 3.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umprocesso para tratamento ou prevenção de uma infecção de vírus de imuno-deficiência humana (HIV), ou tratamento de AIDS ou ARC, em um pacienteem sua necessidade que compreende administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I onde R1,R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14,R15, R16, R17, X1, X2, X2a, X3, X4, A1 e m são como descritos aqui acima.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umprocesso para tratamento ou prevenção de uma infecção de vírus de imuno-deficiência humana (HIV), ou tratamento de AIDS ou ARC, em um pacienteem sua necessidade que compreende co-administração de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de pelo menos um composto selecionado do grupoconsistindo em inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV,inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos de HIV, inibidores deprotease de HIV, e inibidores de fusão viral em adição a um composto defórmula I onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R7, R8, R9, R10,R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, X11 X21 X2a, X3, X4, A1 e m são como aquidescritos acima.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umprocesso para tratamento ou prevenção de uma infecção de vírus de imuno-deficiência humana (HIV), ou tratamento de AIDS ou ARC, em um pacienteem sua necessidade que compreende co-administração de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de pelo menos um de efavirenz, nevirãpina, dela-virdina, zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir,adefovir e dipivoxil, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, Io-pinavir ou T-20 em adição a um composto de fórmula I onde R1, R2, R3, R4,R5, R6, R6a, R6b, D6c, R6d, R6e, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16,R17, X1, X2, X2a, X3, X4, A1 e m são como aqui descritos acima.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umprocesso para tratamento de um mamífero com um estado de doença que éaliviado por um antagonista de receptor de CCR5 onde a dita doença é rejei-ção de transplante de órgão sólido, doença de enxerto v. hospedeiro, artrite,artrite reumatóide, doença inflamatória de intestino, dermatite atópica, psorí-ase, asma, alergias, ou esclerose múltipla que compreende administraçãoao mamífero em sua necessidade, de uma quantidade terapeuticamente efe-tiva de um composto de fórmula I onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R6c,R6d, R6e, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X2a, X3, X4,A1 e m são como aqui descritos acima.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umprocesso para tratamento de um mamífero com um estado de doença que éaliviado por um antagonista de receptor de CCR5 onde a dita doença é rejei-ção de transplante de órgão sólido, doença de enxerto v. hospedeiro, artrite,artrite reumatóide, doença inflamatória de intestino, dermatite atópica, psorí-ase, asma, alergias, ou esclerose múltipla que compreende co-administração ao mamífero em sua necessidade, de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de pelo menos um outro modulador imune e um com-posto de fórmula I onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R7, R8,R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X2a, X3, X4, A1 e m são comoaqui descritos acima.

Em uma outra realização da presente invenção é provido umprocesso para tratamento de um humano com um estado de doença que éaliviado por um antagonista de receptor de CCR5 onde a dita doença é rejei-ção de transplante de órgão sólido, doença de enxerto v. hospedeiro, artrite,artrite reumatóide, doença inflamatória de intestino, dermatite atópica, psorí-ase, asma, alergias, ou esclerose múltipla que compreende co-administração ao mamífero em sua necessidade, de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de pelo menos um outro modulador imune e um com-posto de fórmula I onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e1 R7, R8,R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, X1, X2, X2a, X3, X4, A1 e m são comoaqui descritos acima.

Em uma outra realização da presente invenção é provida umacomposição farmacêutica para tratamento ou prevenção de uma infecção devírus de imunodeficiência humana (HIV-1), ou tratamento de AIDS ou ARCcompreendendo um composto de acordo com a fórmula I onde R1, R2, R3,R4, R5, R6, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16R17, X1, X21 X2a, X3, X4, A1 e m são como aqui descritos acima o dito compos-to de fórmula I misturado com pelo menos um carreador, diluente ou excipi-ente farmacêutico aceitável.

Em uma outra realização da presente invenção é provida umacomposição farmacêutica para tratamento de um mamífero com um estadode doença que é aliviado por um antagonista de receptor de CCR5 onde adita doença é rejeição de transplante de órgão sólido, doença de enxerto v.hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença inflamatória de intestino, der-matite atópica, psoríase, asma, alergias, ou esclerose múltipla compreen-dendo um composto de acordo com a fórmula I onde R1, R2, R3, R4, R5, R6,R6a d6b q6c r6d d6e d7 d8 rj9 q10 d11 q12 d13 d14 d1s d16 d17 v1 v2,η , π ,π ,π , π , π , π j π , π , γλ , γλ ,π ,η ,π ,π ,α,α,X2a, X3, X4, A1 e m são como aqui descritos acima o dito composto de fórmu-la I misturado com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farma-cêutico aceitável.

A frase "um" ou "uma" entidade como aqui usada refere-se auma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a umou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tais, os termos "um"(ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser aqui usados inter-cambiavelmente.

A frase "como aqui definido acima" refere-se à primeira definiçãoprovida no Resumo da Invenção.

O termo "opcional" ou "opcionalmente" como aqui usado signifi-ca que um evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode, masnão precisa, ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento oucircunstância ocorre e exemplos nos quais não ocorre. Por exemplo, "opcio-nalmente substituído" significa que a metade pode ser hidrogênio ou umsubstituinte.

É contemplado que as definições aqui descritas podem ser a-postas para formação de combinções quimicamente relevantes, tais como"hetero alquil arila", "halo alquil hetero arila", "aril alquil hetero ciclila", "alquilcarbonila", "alcóxi alquila", e semelhantes.

O termo "alquila", como aqui usado representa um resíduo dehidrocarboneto monovalente, saturado, de cadeia ramificada ou não-ramificada contendo 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior"representa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada con-tendo 1 a 6 átomos de carbono. "Cm0 alquila" como aqui usado refere-se aum alquila composto por 1 a 10 carbonos. Um ou mais dos átomos de car-bono opcionalmente podem ser substituídos com átomo(s) de oxigênio, en-xofre, nitrogênio substituído ou não-substituído. Exemplos de grupos alquilaincluem, mas não são limitados a, grupos alquila inferior incluindo metila,etila, propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, ou pentila, isopentila, neo-pentila, hexila, heptila, e octila.

Quando o termo "alquila" é usado como um sufixo seguindo umoutro termo, com o em "fenil alquila", ou "hidróxi alquila", este é pretendidoreferir-se a um grupo alquila, como definido acima, sendo substituído comum a dois substituintes selecionados do outro grupo especificamente nome-ado. Assim, por exemplo, "fenil alquila" representa o radical R'R", onde R' éum radical fenila, e R" é um radical alquileno como aqui definido com o en-tendimento de que o ponto de ligação da metade fenil alquila estará sobre oradical alquileno. Exemplos de radicais aril alquila incluem, mas não são limi-tados a, benzila, fenil etila, 3-fenil propila. Os termos "aril alquila" ou "aralqui-la" são interpretados similarmente exceto que R' é um radical arila. Os ter-mos "(het) aril alquila" ou "(het) aralquila" são interpretados similarmente ex-ceto que R' é opcionalmente um radical arila ou hetero arila. Um "alquil ami-no alquila" é um grupo alquila tendo um ou dois substituintes alquil amino."Hidróxi alquila" inclui 2-hidróxi etila, 2-hidróxi propila, 1-(hidróxi metil)-2-metilpropila, 2-hidróxi butila, 2,3-diidróxi butila, 2-(hidróxi metila), 3-hidróxi propila,e assim por diante. Da mesma maneira, como aqui usado, o termo "hidróxialquila" é usado para definir um subconjunto de grupos hetero alquila defini-dos abaixo.

O termo "alquileno" como aqui usado representa um radical hi-drocarboneto linear saturado divalente de 1 a 6 átomos de carbono (por e-xemplo, (CHa)n) ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificadode 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, -CHMe- ou -CH2CH(I-Pr)CH2-), amenos que de outro modo indicado. As valências abertas de um grupo alqui-leno não são ligadas ao mesmo átomo. Exemplos de radicais alquileno in-cluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-metil propile-no, butileno, 2-etil butileno.

O termo "halo alquila" como aqui usado representa um grupoalquila de cadeia ramificada ou não-ramificada como definido acima onde 1,2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. E-xemplos sãol-flúor metila, 1-cloro metila, 1-bromo metila, 1-iodo metila, di-flúor metila, triflúor metila, tricloro metila, tribromo metila, triiodo metila, 1-flúor etila, 1-cloro etila, 1-bromo etila, 1-iodo etila, 2-flúor etila, 2-cloro etila,2-bromo etila, 2-iodo etila, 2,2-dicloro etila, 3-bromo propila ou 2,2,2-triflúoretila.

O termo "ciano" como aqui usado refere-se a um carbono ligadoa um nitrogênio através de uma ligação tripla, isto é, -C=N.

O termo "acila" como aqui usado representa um grupo de fórmu-la -C(=0)R onde R é hidrogênio ou alquila inferior como aqui definido. Otermo "alquil carbonila" como aqui usado representa um grupo de fórmulaC(=0)R onde R é alquila como aqui definido. O termo "aril carbonila" comoaqui usado significa um grupo de fórmula C(=0)R onde R é um grupo arila; otermo "benzoíla" como aqui usado um "aril carbonila" onde R é fenila.

O termo "aciloxi" como aqui usado representa o radical -OC(O)R, onde R é um radical alquila inferior como aqui definido. Exemplosde radicais acilóxi incluem, mas não são limitados a, acetóxi, propioniloxi.

O termo "alcoxi" como aqui usado significa um grupo -O-alquila,onde alquila é como definido acima tal como metóxi, etóxi, n-propilóxi, i-propilóxi, n-butilóxi, i-butilóxi, t-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindo seus isô-meros. "Alcóxi inferior" como aqui usado representa um grupo alcóxi com umgrupo "alquila inferior" como previamente definido. "Cm0 alcoxi" como aquiusado refere-se a um -O-alquila onde alquila é Cmo-

Ò termo "halogênio" ou "halo" como aqui usado significa flúor,cloro, bromo, ou iodo.

O termo "arila" como aqui usado representa um radical carbocí-clico aromático monovalente contendo 5 a 15 átomos de carbono consistindoem um anel individual, ou um ou mais anéis fundidos nos quais peío menosum anel é aromático em natureza, que opcionalmente pode estar substituídocom um ou mais, preferivelmente um ou três substituintes selecionados in-dependentemente de hidróxi, tio, ciano, alquila, alcóxi, halo alcóxi inferior,alquil tio, halogênio, halo alquila, hidróxi alquila, nitro, alcóxi carbonila, ami-no, alquil amino, amino alquila, alquil amino alquila, e dialquil amino alquila,alquil sulfonila, aril sulfinila, alquil amino sulfonila, aril amino sulfonila, alquilsulfonil amino, aril sulfonil amino, carbamoíla, alquil carbamoíla e dialquilcarbamoíla, aril carbamoíla , alquil carbonil amino, aril carbonil amino, a me-nos que de outro modo indicado. Alternativamente dois átomos adjacentesao anel arila podem estar substituídos com um grupo metilenodióxi ou etile-nodioxi. Assim substituintes arila bicíclicos podem ser fundidos e um anelheterociclila ou hetero arila; entretanto, o ponto de ligação de substituintearila bicíclico está sobre o anel aromático carbocíclico. Exemplos de radicaisarila incluem, fenila, naftila, indanila, antraquinolila, tetraidro naftila, 3,4- metilenodióxi fenila, 1,2,3,4-tetraidro quinolin-7-ila, 1,2,3,4-tetraidro isoquino-lin-7-ila, e semelhantes. O termo "fenileno" refere-se a um anel fenila diva-Iente que pode ser o-, m- ou p-fenileno.

O termo "hetero arila" ou "hetero aromático" como aqui usadosignifica um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendopelo menos um anel aromático contendo quatro a oito átomos por anel, in-corporando um ou mais heteroátomos N, O, ou S, os átomos de anel restan-tes sendo carbono, com o entendimento de que o ponto de ligação do radicalhetero arila estará sobre um anel hetero arila. Como bem conhecido por a-queles versados na técnica, anéis hetero arila têm menos caráter aromáticoque suas contra partes todo - carbono. Assim, para o propósito da invenção,um grupo hetero arila precisa somente ter algum grau de caráter aromático.Exemplos de metades hetero arila incluem heterociclos aromáticos monocí-clicos tendo 5 a 6 átomos de anel e 1 a 3 heteroátomos incluem, mas nãosão limitados a, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, pirazolila, imidazoli-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolinila, tiadiazolila e oxadia-xolinila que opcionalmente pode estar substituído com um ou mais, preferi-velmente um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, ciano, alquila,alcóxi, tio, halo alcóxi inferior, alquil tio, halo, halo alquila, alquil sulfinila, al-quil sulfonila, halogênio, amino, alquil amino, dialquil amino, amino alquila,alquil amino alquila, e dialquil amino alquila, nitro, alcóxi carbonila e carba-moíla, alquil carbamoíla, dialquil carbamoíla, aril carbamoíla, alquil carbonilamino e aril carbonil amino. Exemplos de metades bicíclicas incluem, masnão são limitados a, quinolinila, isoquinolinila, benzo furila, benzo tiofenila,benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol e benzisotiazol. Metades bicíclicaspodem estar opcionalmente substituídas sobre qualquer anel; entretanto oponto de ligação está sobre um anel contendo um heteroátomo.

O termo "heterociclila" ou "heterociclo" como aqui usado repre-senta um radical cíclico saturado monovalente, consistindo em um ou maisanéis, preferivelmente um a dois anéis, de três a oito átomos por anel, incor-porando um ou mais heteroátomos (escolhidos de Ν, O ou S(0)0-2), e quepode opcionalmente estar independentemente substituído com um ou mais,preferivelmente üm ou dois substituintes selecionados de hidróxi, oxo, ciano,alquila inferior, alcóxi inferior, halo alcóxi inferior, alquil tio, halo, halo alquila,hidróxi alquila, nitro, alcóxi carbonila, amino, alquil amino, alquil sulfonila, arilsulfonila, alquil amino sulfonila, aril amino sulfonila, alquil sulfonil amino, arilsulfonil amino, alquil amino carbonila, aril amino carbonila, alquil carbonilamino, aril carbonil amino, a menos que de outro modo indicado. Um hetero-ciclo bicíclico pode estar fundido a um anel arila ou hetero arila; entretanto, oponto de ligação está sobre o anel heterocíclico. Exemplos de radicais hete-rocíclicos incluem, mas não são limitados a, azetidinila, pirrolidinila, hexaidroazepinila, oxetanila, tetraidro furanila, tetraidro tiofenila, oxazolidinila, tiazoli-dinila, isoxazolidinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, tetraidro piranila,tiomorfolinila, quinuclidinila e imidazolinila.

O termo "ciclo alquila" como aqui usado representa um anel car-bocíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclo propila,ciclo butila, ciclo pentila, ciclo hexila, ciclo heptila, ou ciclo octila. "C3.7 cicloalquila" como aqui usado refere-se a um ciclo alquila composto por 3 a 7carbonos no anel carbocíclico.

O termo "oxetano" refere-se a um heterociclo saturado de quatromembros contendo um átomo de oxigênio. "Oxetanila" refere-se a um radicaloxetano.

Os termos "hidróxi alquila" como aqui usados representam o ra-dical R'R" onde R' é um radical hidróxi e R" é como aqui definido e o pontode ligação do radical hidróxi alquila estará sobre o radical alquileno.Os termos "oxo C1-6 alquila" como aqui usados representam umradical C1-6 alquila como aqui definido onde dois átomos de hidrogênio sobreo mesmo átomo de carbono são substituídos por um oxigênio.

Aminoácidos compreendem um átomo de carbono ligado a umgrupo carboxila, um grupo amino, um átomo de hidrogênio e um único grupo"de cadeia lateral". Os aminoácidos ocorrendo naturalmente são glicina, ala-nina, valina, leucina, isoleucina, serina, metionina, treonina, fenil alanina,tirosina, triptofano, cisteína, prolina, histidina, ácido aspártico, asparagina,ácido glutâmico, glutamina, ácido γ-carbóxi glutâmico, arginina, ornitina elisina. As cadeias laterais de aminoácidos ocorrendo naturalmente incluem:hidrogênio, metila, isopropila, isobutila, s-butila, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR onde R é -OH ou -NH2 e ρ é 1 ou 2, -(CH2)q-NH2 onde q é 3 ou 4, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-indolinil) metileno, (4-imidazolil) metileno.

Compostos de fórmula I exibem tautomerismo. Compostos tau-toméricos podem existir como duas ou mais espécies interconversíveis. Tau-tômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogênio li-gado covalentemente entre dois átomos. Tautômeros existem genericamen-te em equilíbrio e tentativas para isolar um tautômero individual usualmenteproduzem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consisten-tes com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio é dependente decaracterísticas químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeí-dos alifáticos e cetonas, tal como acetaldeídio, a forma ceto predomina en-quanto em fenóis a forma enol predomina. Tautômeros prototrópicos incluemtautômeros ceto/enol (-C(=0)-CH-D—C(OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH-D-C(-0H)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH-D-C(-NHR)=N-). Os doisúltimos são particularmente comuns em anéis hetero arila e hetero cíclicos ea presente invenção abrange todas as formas tautoméricas dos compostos.

O termo "grupo de proteção" (PG) como aqui usado refere-se aum grupo químico que (a) combina eficientemente com um grupo reativo emuma molécula; (b) evita que um grupo reativo participe em uma indesejadareação química; e (c) pode ser facilmente removido após proteção do gruporeativo não ser mais requerida. Grupos protetores são usados em síntesespara mascararem temporariamente as característica química de um grupofuncional porque ela interfere com uma outra reação. Reagentes e protoco-los para introduzir e remover grupos protetores são bem conhecidos e foramrevistos em numerosos textos (por exemplo, T. W. Greene and P. G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons, New York, 1999, e Harrison and Harrison et al., Compendium of Syn-thetic Organic Methods, Vols. 1-8 John Wiley and Sons, 1971-1996). Aque-les versados nas técnicas químicas apreciarão que em ocasião protocolostêm de ser otimizados para uma particular molécula e tal otimização estábem dentro da habilidade daqueles versados nestas técnicas. Grupos deproteção amino aqui usados extensivamente incluem N-uretanos tais como ogrupo N-benzilóxi carbonila (cbz) ou t-butóxi carbonila (BOC) que é prepara-do através de reação com dicarbonato de di-(t-butila) e grupos benzila. Gru-pos benzila são convenientemente removidos por hidrogenólise e gruposBOC são instáveis sob condições ácidas.

Será apreciado por aqueles versados na técnica que os compos-tos de fórmula I podem conter um ou mais centros quirais e por isso existemem duas ou mais formas estereoisoméricas. Os racematos destes isômeros,os isômeros individuais e misturas enriquecidas em um enantiômero, assimcomo diastereômeros quando existem dois centros quirais, e misturas parci-almente enriquecidas com específicos diastereômeros estão dentro do es-copo da presente invenção. Será ainda apreciado por aqueles versados natécnica que substituição do anel tropano pode ser tanto em configuraçãoendo- como exo-, e a presente invenção cobre ambas configurações. A pre-sente invenção inclui todos os estereoisômeros individuais (por exemplo,enantiômeros), misturas racêmicas ou misturas parcialmente resolvidas doscompostos de fórmulas I e, onde apropriado, as suas formas tautoméricasindividuais.

Os racematos podem ser usados como tais ou podem ser resol-vidos em seus isômeros individuais. A resolução pode render compostosestereoquimicamente puros ou misturas enriquecidas em um ou mais isôme-ros. Processos para separação de isômeros são bem conhecidos (cf. Allin-ger N.L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Intersci-ence, 1971) e incluem processos físicos como cromatografia usando um ad-sorvente quiraL Isômeros individuais podem ser preparados em forma quirala partir de precursores quirais. Alternativamente, isômeros individuais podemser quimicamente separados a partir de uma mistura através de formação desais diastereoméricos com um ácido quiral, tais como os enantiômeros indi-viduais de ácido 10-canfor sulfônico, ácido canfórico, ácido alfa bromo canfó-rico, ácido tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico, e semelhantes, cristalizando fracionalmente os sais, e então li-bertando uma ou ambas bases resolvidas, opcionalmente repetindo o pro-cesso, de modo a obter qualquer ou ambos substancialmente livre do outro;isto é, em uma forma tendo uma pureza ótica de >95%. Alternativamente osracematos podem ser ligados covalentemente a um composto quiral (auxili-ar) para produzir diastereômeros que podem ser separados por cromatogra-fia ou através de cristalização fracionada após cujo tempo o auxiliar quiral équimicamente removido para render os enantiômeros puros.

Os compostos de fórmula I contêm pelo menos um centro básicoe apropriados sais de adição ácida são formados de ácidos que formam saisnão-tóxicos. Exemplos de sais de ácidos inorgânicos incluem sais cloridrato,bromidrato, iodidrato, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, nitrato, fos-fato, hidrogeno fosfato. Exemplos de sais de ácidos orgânicos incluem ace-tato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, cansila-to, D e L-lactato, D e L-tartarato, esilato, mesilato, malonato, orotato, glucep-tato, sulfato de metila, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenza-to, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, saca-rato, benzoato, esilato, e pamoato. Para uma revisão sobre sais apropriadosver Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.

O termo "solvato" como aqui usado significa um composto dainvenção ou um seu sal, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ounão-estequiométrica de um solvente ligado por forças inter-moleculares não-covalentes. Solventes preferidos são voláteis, não-tóxicos e/ou aceitáveispara administração a humanos em quantidades em traços.

O termo "hidrato" como aqui usado significa um composto dainvenção ou um seu sal, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ounão-estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não-covalentes.

O termo "clatrato" como aqui usado significa um composto dainvenção ou um seu sal na forma de uma treliça de cristal que contem espa-ços (por exemplo, canais) que têm uma molécula convidada (por exemplo,um solvente ou água) arrastada dentro.

O termo "nucleosídeo e inibidores de transcriptase reversa nu-cleosídeo" ("NRTIs") como aqui usado significa nucleosídeos e nucleotídeose seus análogos que inibem a atividade de transcriptase de HIV-1, a enzimaque catalisa a conversão de ARN de HIV-1 genômico viral em ADN de HIV-1pró-virral. NRTIs apropriados típicos incluem zidovudina (AZT) disponívelcomo RETROVIR de Glaxo-Wellcome Inc.; didanosina (ddl)dispónível comoVIDEX de Bristol-Myers Squibb Co.; zalcitabina (ddC) disponível como HIVIDde Roche Pharmaceuticals; stavudina (d4T) disponível como ZERIT de Bris-tol-Myers squibb Co.; Iamivudina (3TC) disponível como EPIVIR de Glaxo-Wellcome; abacavir (1592U89) mostrado em W096/30025 e disponível co-mo ZIAGEN de Glaxo-Wellcome; adefovir dipivoxil[bis(POM)-PMEA] disóní-vel como PREVON de Gilead Sciences; Iobucavir (BMS-180194), um inibidorde transcriptase reversa nucleosídeo mostrado em EP-0358154 e EP-0736533 e sob desenvolvimento por Bristol-Myers Squibb; BCH-10652, uminibidor de transcriptase reversa (na forma de uma mistura racêmica deBCH-10618 e BCH-10619) sob desenvolvimento por Biochem Pharma; emi-tricitabina [(-)-FTC] licenciado de Emory University sob a patente U.S. 5 814639 e sob desenvolvimento por Triangle Pharmaceuticals; beta-L-FD4 (tam-bém chamado beta-L-D4C e chamado beta-L-2',3'-dicleóxi-5-flúor citideno)licenciado por Yale University para Vion Pharmaceuticals; DAPD, o nucleo-sídeo purina, (-)-b-D-2,6-diamino purino dioxolano mostrado em EP-0656778e licenciado por Emory University e a University of Geórgia para TrianglePharmaceuticals; e Iodenosina (FddA)1 9-(2,3-dideóxi-2-flúor-b-D-treo-pentofuranosil) adenina, um inibidor de transcriptase reversa baseado empurina estável em ácido descoberto por NIH e sob desenvolvimento por U.S.Bioscience Inc.

O termo "inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos"("NNRTIs") como aqui usado significa não-nucleosídeos que inibem a ativi-dade de transcriptase reversa de HIV-1. NNRTIs apropriados típicos incluemnevirapina (BI-RG-587) disponível como VIRAMUNE de Roxane Laboratori-es; delaviradine (BHAP, U-90152) disponível como RESCRIPTOR de Pfizer;efavirenz (DMP-266) uma benzoxazin-2-ona mostrada em W094/03440 edisponível como SUSTIVA de Bristol-Myers Squibb Co.; PNU-142721, umafuropiridino-tio-pirimida sob desenvolvimento por Pfizer 08807; AG-1549 (an-teriormente Shionogi #S-1153); carbonato de 5-(3,5-dicloro fenil)-tio-4-isopropil-1 -(4-piridil) meil-1H-imidazol-2-il metila mostrado em W096/10019e sob desenvolvimento por AgouronPharmaceuticaIs, Inc; MKC-442 (1-etóximetil)-5-(1-metil etil)-6-(fenil metil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinodiona) descobertapor Mitsubishi Chemical Co. e sob desenvolvimento por Triangle Pharma-ceuticals; e (+)-calanolide A (NSC-675451) e B, derivados de coumarinamostrados em NIH patente U.S. 5 489 697, licenciado para Med Chem Re-search, que está co-desenvolvendo (+) calanolida A com Vita-invest comoum produto administrável oralmente.

O termo "inibidor de protease" ("PI") como aqui usado significainibidores da protease de HIV-1, uma enzima requerida para a clivagem pro-teolítica de precursores poliproteína viral (por exemplo, GAG viral e polipro-teínas Pol GAG), nas proteínas funcionais individuais encontradas em HIV-1infeccioso. Inibidores de protease de HIV incluem compostos tendo uma es-trutura peptido mimétiça, alto peso molecular (7600 daltons) e substancialcaráter peptídeo. Pis apropriados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959)disponível em cápsulas de gel duro como INVIRASE e como cápsulas de gelmacias como FORTOVASE de Roche Pharmaceuticals, Nutley, N.J. 07110-1199; ritonavir (ABT-538) disponível como NORVIR de Abbott Laboratories;indinavir (MK-639) disponível como CRIXIVAN de Merck & Co., Inc.; nelfna-vir (AG-1343) disponível como VlRACEPT de Agouron Pharmaceuticals,Inc.; amprenavir (141W94), AGENERASE, um inibidor de protease não-peptídeo sob desenvolvimento por Vertex Pharmaceuticals, Inc. e disponívelde Glaxo-Wellcome, sob um programa de acesso expandido; Iasinavir (BMS-234475) disponível de Bristol-Myers Squibb; DMP-450, uma uréia cíclicadescoberta por Dupont e sob desenvolvimento por Triangle Pharmaceuticals;BMS-2322623, um azapeptídeo sob desenvolvimento por Bristol - MyersSquibb como um Pl de HIV-1 de 2a geração; ABT-378 sob desenvolvimentopor Abbott; e AG-1549 um carbamato de imidazol oralmente ativo descober-to por Shionogi e sob desenvolvimento por Agouron Pharmaceuticals, Inc.

Outros agentes antivirais incluem hidróxi uréia, ribavirina, IL-2,IL-12, pentafusida. Hidróxi uréia (Droxia), um inibidor de trifosfato redutaseribonucleosídeo, a enzima envolvida na ativação de células-T, foi descobertano NCI e está em estudos pré-clínicos, ela foi mostrada ter um efeito siner-gístico sobre a atividade de didanosina e foi estudada com stavudina. IL-2mostrado em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, and Chiron U.S.Pat. Nos. RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234,4,752,585, e 4,949,314, e é disponível sob a PROLEUKIN (aldesleucina)como um pulverizado Iiofilizado para infusão IV ou administração sc comreconstituição e diluição com água; uma dose de cerca de 1 a cerca de 20milhões de 1 U/dia, sc é preferida; uma dose de cerca de 15 milhões 1 U/dia,sc é mais preferida. IL-12 é mostrado em W096/25171 e administrado emuma dose de cerca de 0,5 micrograma/kg/dia a cerca de 10 microgra-mas/kg/dia, sc é preferida. Pentafuside (FUZEON) um peptídeo sintético de36 aminoácidos, mostrado na patente U.S. 5 464 933 que atua através deinibição de fusão de HIV-1 a membranas alvos. Pentafuside (3-100 mg/dia) édado como uma infusão sc contínua ou injeção junto com efavirenz e 2 Pl'spara pacientes positivos de HIV-1 refratários a uma terapia de combinaçãotripla; uso de 100 mg/dia é preferido. Ribavirina, 1-.beta.-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, é disponível de ICN Pharmaceuticals, Inc., Cos-ta Mesa, Calif.; sua fabricação e formulação são descritas na patente U.S. 4211 771.

O termo "inibidores de fusão viral" como aqui usado refere-se acompostos que inibem fusão da partícula de vírus livre e introdução do ARNviral em uma célula hospedeira independente do Iocus molecular de ligaçãode inibidor. Inibidores de fusão viral por isso incluem, mas não são limitadosa T-20; Iigantes de ligação de CD-4 incluindo BMS-378806, BMS-488043;

ligantes de ligação de CCR5 incluindo SCH-351125, Sch-350634, Sch-417690 (Schering Plough), UK-4278957 (Pfizer), TAK-779 (Takeda)1 ONO-4128 (Ono), AK-602 (Ono, GIaxoSmithKIine), compounds 1-3 (Merck); CX-CR4 binding Iigands KRH-1636 (K. Ichiyama et al. Proc. Nat. Acad. Sci USA2003 100(7):4185-4190), T-22 (T. Murakami et al. J. Viroi 1999 73(9):7489-7496), T-134 (R. Arakaki et al. J. Viroi 1999 73(2):1719-1723).lnibidores defusão viral como aqui usados também incluem peptídeo e receptores solú-veis em proteína, anticorpos, anticorpos quiméricos, anticorpos humaniza-dos.

Abreviaturas comumente usadas incluem: acetila (Ac), azo-bis-isobutiril nitrila (AIBN), atmosferas (Atm), 9-borabiciclo[3.3.1] nonano (9-BBNou BBN), t-butóxi carbonila (Boc ou BOC), pirocarbonato de di-t-butila ouanidrido de boc (BOC2O), benzila (Bn), butila (Bu), benzilóxi carbonila (CBZou Z), Chemical Abstracts Registry Number (CAS Reg. No.), carbonil diimi-dazol (CDI), 1,4-diaza biciclo[2.2.2] octano (DABCO)1 trifluoreto de dietil ami-no enxofre (DAST), dibenzilideno acetona (dba), 1,5-diaza biciclo[4.3.0] non-15-eno (DBN), 1,8-diaza biciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU), Ν,Ν'-diciclo hexilcarbo diimida (DCC), 1,2-dicloro etano (DCE), dicloro metano (DCM)1 azodi-carboxilato de dietila (DEAD), azo dicarboxilato de diisopropila (DIAD), hidre-to de diisobutil alumínio (DIBAL ou DIBAL-H), diisopropil etil amina (DIPEA),Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA), 4-N,N-dimetil amino piridina (DMAP), N,N-dimetil formamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), (difenil fosfino) eta-no (dppe), (difenil fosfino) ferroceno (dppf), cloridrato de 1 -(3-dimetil aminopropil)-3-etil carbo diimida (EDCI), etila (Et), acetato de etila (EtOAc)1 etanol(EtOH), etil éster de ácido 2-etóxi-2H-quinolino-1-carboxílico (EEDQ), éterdietílico (Et2O), ácido acético (HOAc), 1-N-hidróxi benzotriazol (HOBt), cro-matografia líquida de alta pressão (HPLC), lítio hexametil di-silazano(LiHMDS), metanol (MeOH), ponto de fusão (mp), MeSO2- (mesila ou Ms),metila (Me), acetonitrila (MeCN), ácido m-cloro perbenzóico (MCPBA), es-pectro de massa (ms), éter metil t-butílico (MTBE), N-bromo succinimida(NBS), N-carbóxi anidrido (NCA), N-cloro succinimida (NCS), N-metil morfo-lina (NMM), N-metil pirrolidona (NMP), cloro cromato de piridínio (PCC), di-cromato de piridínio (PDC), fenila (Ph), propila (Pr), isopropila (i-Pr), libraspor polegada quadrada (psi), piridina (pyr), temperatura ambiente (rt ou RT),t-butil dimetil silila ou t-Bu-Me2Si (TBDMS), trietilamina (TEA ou Et3N), triflatoou CF3SO2- (Tf), ácido triflúor acético (TFA), 1,1'-bis-2,2,6,6-tetra metil hep-tano-2,6-diona (TMHD), tetra flúor borato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetra metil uroniüm (TBTU), cromatografia de camada fina 1,1'-bis (TLC),tetraidrofurano (THF), trimetil silila ou Me3Si (TMS), monoidrato de ácido p-tolueno sulfônico (TsOH ou pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- ou tosila (Ts), N-uretano-N-carbóxi anidrido (UNCA). Nomenclatura convencional incluindo osprefixos normal (n), isso (i-), secundário (sec-), terciário (tert-) e neo tem seusignificado usual quando usada com uma metade alquila. (J. Rigaudy and D.P. Klesney1 Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 PergamonPress, Oxford.).

Compostos da presente invenção podem ser fabricados atravésde uma variedade de processos mostrados nos esquemas de reação sintéti-ca ilustrativos mostrados e descritos abaixo. Os materiais de partida e rea-gentes usados na preparação destes compostos genericamente são comer-cialmente disponíveis de fornecedores comerciais, como Aldrich ChemicalCo., ou são preparados através de processos conhecidos por aqueles ver-sados na técnica seguindo procedimentos mostrados em referências taiscomo Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transfor-mations, 2nd edition WiIey-VCH, New York 1999; Comprehensive OrganieSynthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991;Comprehensive Heterocyclie Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclie Che-mistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol.1-11; e Organie Reaetions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40.Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos dealguns processos através dos quais os compostos da presente invenção po-dem ser sintetizados, e várias modificações para estes esquemas de reaçãosintéticos podem ser feitos e serão sugeridos para aqueles versados na téc- nica tendo referido à exposição contida neste pedido de patente.

Os materiais de partida e intermediários dos esquemas de rea-ção sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicasconvencionais, incluindo mas não limitado a, filtração, destilação, cristaliza-ção, cromatografia, e semelhantes. Tais materiais podem ser caracterizados usando-se meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espec-trais.

A menos que especificado ao contrário, as reações aqui descri-tas preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 125°C, emais preferivelmente e convenientemente em cerca de temperatura ambien-te, por exemplo, cerca de 20°C.

2-Benzil octaidro pirrol[3,4-c] pirrol (11a) foi preparado atravésde ciclo adição dipolar-[2,3] de um imina ilido com N-benzil maleimida como descrito anteriormente (R. Colon-Cruz et al. WO 02/070523 e M. Bjôrsne etal. WO 02/060902). Redução da imida, e seletiva des-benzilação são reali-zadas como ali descrito. Hexaidro-, 1,1-dimetil etil éster de ácido pirrol[3,4-c]pirrol-2 (1 H)-carboxílico (11b) é preparado a partir de 11a através de acila-ção e desbenzilação (R. Colon-Cruz et al. WO 02/070523, supra).

Compostos da presente invenção são preparados através deelaboração em etapas de um octaidro pirrol[3,4] pirrol protegido (11) comogenericamente mostrado no Esquema 1. No Esquema 1 R1-R4 é X1 são co-mo definidos.Esquema 1

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Em Esquema 1 e reivindicação 1 Ar representa fenila opcional-

mente substituído representado por R1 ou R2 na reivindicação 1. Compostosda presente invenção onde R2 é fenila e R1 é hidrogênio são tipicamentepreparados através de aminação redutiva de 11a ou 11b com um β-aminoaldeído 12 como mostrado na etapa 1a para render 14a onde R1 é hidrogê-nio e R2 é arila. Compostos da presente invenção onde R1 é fenila e R2 éhidrogênio são tipicamente preparados por alquilação de 11a ou 11b com umhaleto de alquila 13 como mostrado na etapa 1 b para render 14a onde R1 éarila e R2 é hidrogênio. Após o primeiro substituinte nitrogênio ser introduzi-do o grupo de proteção é removido para render 14b e o segundo nitrogênio éacilado para render 15a ou sulfonilado para render 15b. Aqueles versadosna técnica apreciarão que a seqüência destas etapas pode ser revertida demodo que a acilação/sulfonilação seja realizada primeiro sobre 11a ou 11b ea aminação/alquilação redutora seja realizada após a remoção do grupo deproteção nitrogênio.

Aminação redutora é preferivelmente realizada através de com-binação de um composto amina e carbonila na presença de um hidreto demetal complexo tal como boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, ciano boroi-dreto de sódio, boroidreto de zinco, triacetóxi boroidreto de sódio, ou bora-no/piridina convenientemente em um pH de 1-7 ou com hidrogênio na pre-sença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo, na presença de pa-ládio/carvão, em uma pressão de hidrogênio de 1 a 5 bar, preferivelmenteem temperaturas entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente usado.

Opcionalmente um agente de desidratação, tal como peneiras molecularesou Ti(IV)(O-I-Pr)4, é adicionado para facilitar formação do intermediário iminaem temperatura ambiente. Também pode ser vantajoso proteger grupos po-tencialmente reativos durante a reação com grupos protetores convencionaisque são clivados novamente através de processos convencionais após areação. Procedimentos de aminação redutora foram revistos: R. M. Hut-chings and Μ. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides inComprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford1991 pp. 47-54.

A alquilação de amina é realizada através de tratamento de ami-na ou um sal de metal da amina (isto é, uma forma deesprotonada) com umcomposto RZ1 onde Z1 é um grupo de partida tal como halo, C1.4 alcano sul-fonilóxi, benzeno sulfonilóxi ou p-tolueno sulfoniloxi. No exemplo mostradono Esquema 1 RZ1 é 13 e Z1 é cloreto. A reação é opcionalmente realizadana presença de uma base e/ou um catalisador de transferência de fase. Ba-ses comumente usadas incluem, mas não são limitadas a, trietil amina, N1N-diisopropil etil amina ou DBU; ou uma base inorgânica tal como Na2C03,NaHCO3, K2CO3 ou Cs2CO3. Solventes comumente usados incluem, masnão são limitados a, acetonitrila, DMF, DMSO, 1,4-dioxano, THF ou tolueno.A reação é convenientemente corrida na presença de Nal que forma um in-termediário mais reativo iodeto de alquila (Z1 é iodeto).

A acilação é convenientemente realizada com um correspondentehaleto de acila ou anidrido ácido em um solvente tal como DCM, clorofórmio,tetracloreto de carbono, éter, THF, dioxano, benzeno, tolueno, MeCN, DMF,solução aquosa de hidróxido de sódio ou sulfolano opcionalmente na presen-ça de uma base inorgânica ou orgânica em temperaturas entre -20 e 200°C,mas preferivelmente em temperaturas entre -10 e 100°C. Bases orgânicastípicas incluem aminas terciárias incluindo mas não limitado a, TEA, piridina.Bases inorgânicas típicas incluem mas não são limitadas a K2CO3 e NaHCO3.

A acilação, entretanto, também pode ser realizada com o ácidolivre opcionalmente na presença de um agente de ativação de ácido ou umagente desidratante, por exemplo, cloroformato de isobutila, carbodiimidastais como 1-etil-3-(3'-dimetil amino propil) carbo diimida (EDCI) ou N,N'-diciclo hexil carbo diimida (DCC) opcionalmente na presença de um aditivotal como HOBT ou N-hidróxi succinimida, ou tetra flúor borato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra metil uronium (TBTU) na presença de umabase tal como DIPEA ou N-metil morfolina, Ν,Ν'-carbonil diimidazol, N,N'-tionil diimidazol òu trifenil fosfina/tetracloreto de carbono, em temperaturasentre -20 e 200°C, mas preferivelmente em temperaturas entre -10 e100°C.

Uma sulfonilação pode ser convenientemente realizada atravésde tratamento de amina com um cloreto de sulfonila em um solvente tal co-mo DCM, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, THF, dioxano, benzeno,tolueno, MeCN, DMF, solução aquosa de hidróxido de sódio ou sulfolano napresença de uma base orgânica tal como aminas que incluem mas não sãolimitadas a TEA, piridina em temperaturas entre -10 e 120°C.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 31</formula>

O β-acil amino aldeído 12 pode ser preparado através de redu-ção direta de um ácido β-acil amino 16 ou éster com um agente de reduçãohidreto tal como DIBAL-H ou 16 pode ser reduzido ao correspondente álcoole reoxidado ao aldeído com um SO3-piridina e TEA ou agente oxidante al-ternativo. A metade R3 pode ser a metade presente no composto final oualternativamente R3C(=0) pode ser um grupo de proteção, por exemplo, R3- O-t-Bu(BOC), que pode ser removido para liberar uma amina secundáriaem um momento vantajoso a qual pode ser acilada ou sulfonilada quando desejado.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 32</formula>

20: Rc = Rb ou hidrogênio

A 3-cloro propil-N-aril amina 19a é preparada por alquilação deuma anilina opcionalmente substituída 18 com 3-iodo-1-cloro propano. Alqui-lação de 11a ou 11b pode ser realizada com a amina secundária 19a que ésubseqüentemente acilada; ou, alternativamente a amina secundária podeser acilada para render 13 onde R3 é como definido na reivindicação 3 ouR3C(=0) é um grupo de proteção removido antes da etapa de acilação. Re-moção do grupo de proteção de 11 e acilação ou sulfonilação como descritoacima rende 15a ou 15b respectivamente onde R1 é arila e R2 é hidrogênio.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 32</formula>

Exemplos representativos de Xsão incorporados na Tabela 1 XH

23a: Ra = SMe

23b: Ra = SO2Me

23c: Ra = X

Compostos (1-1 a I-38) tabulados na Tabela 1 compreendem pi-rimidinas substituídas com 2-óxi- ou 2-amino. Introdução do substituinte 2-óxi ou 2-amino é facilmente realizada através de deslocamento de metano -ácido sulfínico a partir de uma 2-metano sulfonil pirimidina através de umaamina ou álcool. Como mostrado no Esquema 4, o deslocamento pode serrealizado antes (22b a 22c) ou após (23b a 23c) a pirimidina ser ligada aotablado de octaidro pirrol[3,4-c] pirrol.

Exemplos de compostos representativos abrangidos pela pre-sente invenção e dentro do escopo da invenção são providos nas Tabelasque se seguem. Estes exemplos e preparações que se seguem são providospara permitir que aqueles versados na técnica entendam claramente e prati- quem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitan-tes do escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e re-presentativos da mesma.

Em geral, a nomenclatura usada neste pedido de patente é ba-seada em AUTONOM v.4.0, um sistema computadorizado de Beilstein Insti-tute para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Se há uma discre-pância entre uma estrutura mostrada e um nome dado àquela estrutura, aestrutura mostrada é para receber mais peso. Em adição, se a estereoquí-mica de uma estrutura ou porção de uma estrutura não é indicada com, porexemplo, negrito ou linhas tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura épara ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros da mes-ma.

Tabela 1

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>Tabela 1

<table>table see original document page 36</column></row><table> Os derivados de 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbóxi tabulados naTabela 2. Os pirazóis substituídos com ciclo alquila foram preparados atra-vés de ciclo - condensação de etil éster de ácido 2-acetil-3-oxo butírico (26)e uma ciclo alquil hidrazina 25 para render 27 (R = ciclo alquila). N-pirazinase N-piridazinas opcionalmente substituídas podem ser preparadas por des-locamento de um substituinte cloro sobre o anel hetero arila com metil ésterde ácido 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico (27, R = H) para render 28. (Es-quema 5) Deslocamento de grupos de saída sobre outros átomos de carbo-no eletrofílicos, por exemplo, reação com derivados de ácido bromo acéticopara render 29, pode ser facilmente realizado. Hidrólise do éster e conden-sação com um apropriado octaidro pirrol[3,4-c] pirrol rende compostos e-xemplificados na Tabela 2. Em geral o pirazol pré-formado é preparado an-tes de incorporação sobre o tablado; entretanto a seqüência de reações temsuficiente flexibilidade para permitir que rotas alternativas sejam adotadas.Esquema 5

<formula>formula see original document page 37</formula>

<table>table see original document page 37</column></row><table>Tabela 2 <table>table see original document page 38</column></row><table>

Piridonas (34) e 2-(carbóxi alcóxi) piridinas (35) tabuladas na

Tabela 3 foram preparadas por acilação de 11 por 31 ou 32b. Compostos N-alquila 32b foram preparados através de alquilação de 31 e subseqüentehidrólise do resultante· éster. O esquema é mostrado com um grupo de pro-teção sobre Nb1 entretanto, aqueles versados na técnica podem reconhecerque Nb também pode estar substituído com uma metade presente no com-posto final (por exemplo, Ar-N(BOC)(CH2)3-)· Alquilação de 31 é facilmenterealizada por uma base (por exemplo, Cs2CO3 ou NaH) e um agnete alqui-lante em um solvente não-prótico. Quando Rb é hidrogênio, alquilação comum halo éster rende uma mistura de compostos N- e O-alquila 34 e 35 queforam separáveis por cromatografia e que subseqüentemente podem serhidrolizados para o correspondente substituinte carbóxi alquila (por exemplo,34 ou 35, Rb é CH2CO2H. Exemplos específicos da seqüência são encontra-dos nos exemplos que se seguem.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 39</formula>

Tabela 3

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral e carre-adores. Administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidosrevestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macias e duras, soluções, emul-sões, xaropes ou suspensões. Compostos da presente invenção são efica-zes quando administrados por outras rotas de administração incluindo admi-nistração contínua (gota intravenosa), parenteral tópica, intramuscular, intra-venosa, e supositório, entre outras rotas de administração. A maneira prefe-rida de administração é genericamente oral usando um regime de dosagemdiária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição ea resposta de paciente ao ingrediente ativo.

Um composto ou compostos da presente invenção, assim comoseus sais farmaceuticamente utilizáveis, junto com um ou mais excipientes,carreadores, ou diluentes convencionais, pode ser colocado na forma decomposições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farma-cêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas por ingre-dientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem adicionaiscompostos ou princípios ativos, e as formas de dosagem unitária podemconter qualquer quantidade efetiva apropriada do ingrediente ativo compatí-vel com a faixa de dosagem diária pretendida ser empregada. As composi-ções farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como com-primidos ou cápsulas enchidas, semi - sólidos, pulverizados, formulações deliberação sustentada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emul-sões, elixires, ou cápsulas enchidas para uso oral; ou na forma de supositó-rios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveisestéreis para uso parenteral. Uma preparação típica conterá de cerca de 5%a cerca de 95% de composto ou compostos ativos (peso/peso). O termo"preparação" ou "forma de dosagem" é pretendido para incluir formulaçõessólidas e líquidas do composto ativo e aqueles versados na técnica aprecia-rão que um ingrediente ativo pode existir em diferentes preparações depen-dendo do órgão ou tecido alvo e da desejada doe e parâmetros fármaco -cinéticos.O termo "excipiente" como aqui usado refere-se a um compostoque é útil no preparo de uma composição farmacêutica, genericamente se-gura, não-tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, einclui excipientès que são aceitáveis para uso veterinário assim como usofarmacêutico humano. Os compostos desta invenção podem ser administra-dos sozinhos mas genericamente serão administrados em mistura com umou mais excipientes, diluentes ou carreadores farmacêuticos apropriadosselecionados com relação à rota pretendida de administração e prática far-macêutica padrão.

Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingredi-ente ativo também pode inicialmente conferir uma desejável propriedadefármaco - cinética sobre o ingrediente ativo que estava ausente na formanão-sal, e pode mesmo afetar positivamente as fármaco - dinâmicas do in-grediente ativo com relação a sua atividade terapêutica no corpo. A frase"sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que éfarmaceuticamente aceitável e que possui a desejada atividade farmacológi-ca do composto parente. Tais sais incluem: (1) sais de adição ácida, forma-dos com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, áci-do sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados comácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico,ácido ciclo pentano propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático,ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico,ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidróxi benzoil) ben-zóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano sulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2-etano di-sulfônico, ácido 2-hidróxi etano sulfônico, ácidobenzeno sulfônico, ácido 4-cloro benzeno sulfônico, ácido 2-naftaleno sul-fônico, ácido 4-tolueno sulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 4-metil bici-clo[2.2.2] oct-2-eno-1-carboxílico, ácido gluco heptônico, ácido 3-fenil propi-ônico, ácido trimetil acético, ácido t-butil acético, ácido Iauril sulfúrico, ácidoglucônico, ácido glutâmico, ácido hidróxi naftóico, ácido salicílico, ácido es-teárico, ácido mucônico, e semelhantes; ou (2) sais formados quando umpróton ácido presente no composto parente é substituído por um íon de me-tal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íonalumínio; ou coordenados com uma base orgânica tal como etanol amina,dietanol amina, trietanol amina, trometamina, N-metil glucamina, e seme-lhantes. Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceutica-mente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formasde cristal (polimorfos) como aqui definidas, do mesmo sal de adição ácida.

Preparações de forma sólida incluem pulverizados, comprimidos,pílulas, cápsulas, supositórios e grânulos dispersáveis. Um carreador sólidopode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como diluentes,agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão,ligantes, preservativos, agentes desintegrantes de comprimido, ou um mate-rial de encapsulação. Em pulverizados, o carreador genericamente é um só-lido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamen-te dividido. Em comprimidos, o componente ativo genericamente é misturadocom o carreador tendo a necessária capacidade de ligação em apropriadasproporções e compactado na forma e tamanho desejados. Apropriados car-readores incluem mas não são limitados a carbonato de magnésio, estearatode magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga-canto, metil celulose, sódio carbóxi metil celulose, uma cera de baixo pontode fusão, manteiga de cacau e semelhantes. Preparações de forma sólidapodem conter, em adição ao componente aditivo, corantes, aromas, estabili-zadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessan-tes, agentes solubilizadores, e semelhantes.

Formulações líquidas que também são apropriadas para admi-nistração oral incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixi-res, soluções aquosas, suspensões aquosas. Estas incluem preparações deforma sólida que são pretendidas serem convertidas a preparações de formalíquida logo antes de uso. Emulsões podem ser preparadas em soluções,por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter a-gentes emulsificantes tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia.Soluções aquosas podem ser preparadas através de dissolução de compo-nente ativo em água e adicionando apropriados agentes corantes, aromas,estabilizadores e espessantes. Suspensões aquosas podem ser preparadasatravés de dispersão de componente ativo finamente dividido em água commaterial viscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil celulose,sódio carbóxi metil celulose, e outros agentes de suspensão bem conheci- dos.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, através de injeção de quantidaderelativamente grande ou infusão contínua) e podem ser apresentados emforma de dose unitária em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de pe-queno volume ou em recipientes multi - dose com um preservativo adiciona-do. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções,ou emulsões em veículos oleosos ou aquoso, por exemplo, soluções em po-Iietileno glicol aquoso. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou ve-ículos oleosos ou não-aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol,óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis(por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes de formulação taiscomo agentes de preservação, umectantes, emulsificantes, ou de suspen-são, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativopode estar em forma pulverizada, obtida através de isolamento asséptico desólido estéril ou através de liofilização a partir de solução para constituição• antes de uso com um veículo apropriado, por exemplo, água livre de pirogê-nio, estéril.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixo ponto de fusão, tal co-mo uma mistura de glicerídeos ácidos graxos ou manteiga de cacau é pri-meiro fundida e o componente ativo é homogeneamente disperso, por e-xemplo, através de agitação. A mistura homogênea fundida é então vertidaem moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessarios, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou espargimentos contendo em adição ao ingrediente ativo carreadores taiscomo são conhecidos na técnica serem apropriados.Quando desejado, formulações podem ser preparadas com re-vestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustenta-da ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de drogatransdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são vantajososquando liberação sustentada do composto é necessária e quando aquies-cência de paciente com o regime de tratamento é crucial. Compostos emsistemas de liberação transdérmica são freqüentemente ligados a um supor-te sólido adesivo à pele. O composto de interesse também pode ser combi-nado com um aperfeiçoador de penetração, por exemplo, Azone (1-dodecilaza ciclo heptan-2-ona). Sistemas de liberação sustentada são inseridossubcutaneamente na camada sub-dérmica através de cirurgia ou injeção. Osimplantes sub-dérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvelem lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradá-vel, por exmeplo, ácido poli lático.

Apropriadas formulações junto com carreadores, diluentes e ex-cipientes farmacêuticos são descritos em fíemington: The Science and Prac-tice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company,19th edition, Easton1 Pennsylvania. Um cientista versado em formulação po-de modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório descritivopara prover numerosas formulações para uma particular rota de administra-ção sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou compro-metendo sua atividade terapêutica.

A modificação dos presentes compostos para torna-los mais so-lúveis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente realizadaatravés de menores modificações (formulação de sal, esterificação, etc.),que estão bem dentro do conhecimento daqueles versados na técnica. Tam-bém está dentro do conhecimento daqueles versados na técnica modificar arota de administração e regime de dosagem de um particular composto demodo a gerenciar as fármaco - cinéticas dos presentes compostos para má-ximo efeito benéfico em pacientes.

O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" como aqui usadosignifica uma quantidade requerida para reduzir sintomas da doença em umindivíduo. A dose será ajustada aos requisitos individuais em cada caso par-ticular. Esta dosagem pode variar dentro de amplos limites dependendo denumerosos fatores tais como a seriedade da doença a ser tratada, a idade econdição geral do paciente, outros medicamentos com os quais o pacienteestá sendo tratado, a rota e forma de administração e as preferências e ex-periência do médico envolvido. Para administração oral, uma dosagem diáriade entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso de corpo por dia de-vem ser apropriados em monoterapia e/ou em terapia de combinação. Umadosagem diária preferida está entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg depeso de corpo, mais preferido 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso de corpo emais preferido 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso de corpo por dia. Assim,para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem pode sercerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser administrada comouma dosagem simples ou em dosagens divididas, tipicamente entre 1 e 5dosagens por dia. Genericamente, tratamento é iniciadocom menores dosesque são menos que a dos ótima do composto. A seguir, a dosagem é au-mentada através de pequenos incrementos até o efeito ótimo para o pacien-te individual ser atingido. Aqueles versados na técnica de tratamento de do-enças aqui descritas serão capazes, sem indevida experimentação e emconfiança de conhecimento pessoal, experiência e as exposições deste pe-dido de patente, de determinar uma quantidade terapeuticamente efetiva doscompostos da presente invenção para uma dada doença e paciente.

Em realizações da invenção, o composto ativo ou um sal podeser administrado em combinação com um outro agente antiviral, tal como uminibidor de transcriptase reversa nucleosídeo, um outro inibidor de transcrip-tase reversa não-nucleosídeo ou inibidor de protease de HIV. Quando ocomposto ativo ou seu derivado ou sal é administrado em combinação comum outro agente antiviral a atividade pode ser aumentada sobre o compostoparente. Quando o tratamento é terapia de combinação, tal administraçãopode ser simultânea ou seqüencial com relação àquela dos derivados denucleosídeo. "Administração simultânea" como aqui usado assim inclui ad-ministração dos agentes ao mesmo tempo ou em diferentes momentos. Ad-ministração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser obtida atra-vés de uma formulação simples contendo dois ou mais ingredientes ativosou através de administração substancialmente simultânea de duas ou maisformas de dosagem com um agente ativo simples.

Será entendido que referências aqui a tratamento estendem-se aprofilaxia assim como ao tratamento de condições existentes, e que o trata-mento de animais inclui o tratamento de humanos assim como outros prima-tas. Ainda, tratamento de uma infecção com HIV-1, como aqui usado, tam-bém inclui tratamento ou profilaxia de uma doença ou uma condição associ-ada com ou mediada por infecção com HIV-1, ou os seus sintomas clínicos.

As preparações farmacêuticas estão preferivelmente em formasde dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo apropriadas quantidades do componente ativo. A formade dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidades discretas de preparação, como comprimidos embala-dos, cápsulas, e pulverizados em frascos ou ampolas. Também, a forma dedosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cachet, ou próprio lo-sango, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas em formaembalada.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação e avaliaçãobiológica de compostos dentro do escopo da invenção. Estes exemplos epreparação que se seguem são providos para permitir aqueles versados natécnica entenderem mais claramente e praticarem a invenção. Eles não de-vem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção, mas mera-mente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.Exemplo 1

{(S)-3-[5-(2-carbamoil metóxi-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil)hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentanocarboxílico (I-2) e benzil éster de ácido (5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonilamino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimi-din-2-ilóxi) acético (I-3)

<formula>formula see original document page 48</formula>

etapa 1 - A uma mistura de metil éster de ácido 2-acetil-3-metóxibut-2-enóico(WO 2005/007608) (34,4 g, 0,200 mol) e sulfato de 2-metil-2-tiopseudo uréia (33,4 g, 0,120 mol) em uma mistura de acetona/MeOH (1,4/1,240 mL) resfriada em um banho de água - gelo (<5°C) foi adicionada em go-tas uma pasta de t-butóxido de potássio (27,1 g, 0,24 mol) em THF (100 mL)enquanto mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Quando a adição foi com-pleta o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada em temperatura am-biente. Após duas horas a mistura foi neutralizada (pH = 7) através de HCIconc. (aproximadamente 5 mL) e filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtO-Ac, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi particionado entre água (90 mL) e t-BuOMe (140 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraídacom t-BuOMe (100 mL), então duas vezes com uma mistura de EtOAc/t-BuOMe (1/1, 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas(MgSO4)1 filtradas e concentradas para render um óleo marrom que solidificouem repouso. Este material foi purificado via cromatografia com S1O2 eluindocom hexano/EtOAc para render 32,1 g (76%) de 42a como sólido branco.etapa 2 - A uma suspensão de 42a (31,9 g, 0,150 mol) em umamistura 1:1 de água/MeOH (54 mL) foi adicionada uma solução de NaOH(6,33 g, 0,158 mol) em água (20 mL). A mistura foi agitada a 50°C por todanoite, a temperatura foi então elevada para 60°C e a reação foi agitada poroutras 5 horas. A reação foi então resfriada com banho de água - gelo(<5°C) e HCI conc. (22,5 mL) foi adicionado. Durante este processo a mistu-ra tornou-se muito espessa e não-agitável. Água foi adicionada (200 mL) eum agitador mecânico foi usado. A reação foi agitada por uma hora a <5°Centão filtrada e a torta de filtro foi lavada duas vezes com água 50 (mLO. Osólido foi secado em vácuo para render 28,2 g (96%) de 42b.

etapa 3 - A uma solução de 42b (1 g, 5,1 mmols) em MeOH (30mL) resfriada para 0°C foi adicionada uma solução de oxônio (6,9 g, 11mmols) em água (30 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente portoda noite então resfriada para 0°C e diluída com água. A mistura foi extraí-da com EtOAc e DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgS04), filtradas e concentradas em vácuo para renderem 0,950 g de 43que foi usado sem ainda purificação.

etapa 4 - Uma mistura de 43 (400 mg, 1,74 mmols), benzil ésterde ácido hidróxi acético (0,394 mL, 2,78 mmols) e Cs2CO3 (1,19 g, 3,65mmols) e DMF (95 mL) foi aquecida a 70°C por toda noite. A mesma quanti-dade de benzil éster de ácido hidróxi acético e CS2CO3 foi então adicionadae aquecimento a 73°C foi continuado por 62 horas. A reação foi resfriadapara temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura foi aciduladaatravés de adição de HCI (1M) e extraída com EtOAc. As camadas orgâni-cas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resí-duo foi purificado via cromatografia com SiO2 eluindo comDCM/MeOH/NH4OH (60/10/1) para render 0,213 g de 44.

((S)-3-oxo-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentano carboxílico(40) foi preparada através de procedimentos usados para preparar 48b emetapas 3-6 de exemplo 2 exceto que ácido (S)-3-(ciclo pentano carbonil ami-no)-3-fenil propiônico foi usado no lugar de 47a em etapa 3.

Etapa 5 - A uma suspensão de 40 (209 mg, 0,612 mmol) emDCM (3 mL) foram adicionados seqüencialmente 44 (213 mg, 0,674 mmol),HOBt (124 mg, 0,516 mmol), EDCI (164 mg, 0,857 mmol) e TEA (171 μΙ_,1,22 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas erapidamente resfriada pela adição de água. A mistura foi extraída com DCM,as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)1 filtradas e con-centradas. O resíduo foi purificado via TLC preparativa sobre SiO2 e desen-volvida com DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1) para render 0,310 g de I-3.

etapa 6 - Uma mistura de I-3 (300 mg, 0,47 mmol) e Pd/C (10%,61 mg) e EtOH (15 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (pressão de balão)em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada atra-vés de uma almofada de Celite e rinsada com EtOH. O filtrado foi evaporadosob vácuo para render 0,230 g de 41 que foi usado na etapa seguinte semadicional purificação.

etapa 7 - A uma mistura de 41 (30 mg, 0,0546 mmol) e amônia(solução 0,5 M em 1,4-dioxano, 99 μί, 0,0496 mmol) em DCM (0,25 mL) foiadicionado HOBt (10 mg, 0,0742 mmol) seguido por EDCI (13 mg, 0,0692mmol) e TEA (14 μί, 0,099 mmol). A reação foi agitada em temperatura am-biente por toda noite e então a mesma quantidade de amônia, EDCI, HOBt eTEA foi adicionada até término da reação. A mistura foi purificada via TLCsobre SiO2 preparativa e desenvolvida com DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1)1 para render 0,017 g de I-2.

{(S)-3-[5-(4,6-dimetil-2-metil carbamoil metóxi pirimidino-5-carbonil) hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil] amida de ácido cicío pentano carboxílico(l-1) foi preparada analogamente exceto que na etapa 7 a solução de amô-nia em dioxano foi substituída por uma solução de N-metil amina em dioxa-no.Exemplo 2

[(S)-3-[5-(3,5-dimetil-1 -pirimidin-5-il-1 H-pirazol-4-carbonil)-hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclopentano carboxílico (II-5)

<formula>formula see original document page 51</formula>

etapa 1 - Ν,Ν'-dimetil etileno diamina (90 μL 0,832 mmols) foiadicionada a uma mistura de etil éster de ácido 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico (45, 1,4 g, 8,324 mmols), 5-bromo pirimidina (1,32 g, 8,303mmols), Cul (0,16 g, 0,84 mmol) e K2CO3 (2,3 g, 16,64 mmols) em 1,4 dio-xano (8 mL) que foi mantida sob uma atmosfera de Ar. A resultante misturafoi agitada a 110°C sob Ar por 16 h. A mistura de reação foi resfriada paratemperatura ambiente, diluída com DCM (50 mL) e filtrada através de Celitee almofada de SiO2. A torta de filtro foi rinsada com EtOAc e o filtrado foi e-vaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre SiO2eluindo com hexano/EtOAc para render 0,150 g (7%) de 46a.

etapa 2 - Uma solução de KOH (77 mg, 1,38 mmols) em água(0,5 mL, plus 0,25 mL para rinsar) foi adicionada uma solução de 46a (170mg, 0,69 mmols) em EtOH (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°Cpor 24 h, resfriada para temperatura ambiente e evaporada em vácuo.O re-síduo foi particionado entre EtOAc e água e a resultante camada aquosa foiseparada e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidulada para pH 4com HCI 3 Μ. O precipitado foi filtrado e rinsado com água para render 0,086g (57%) de 46b que foi usado na etapa seguinte sem adicional purificação.

etapa 3 - A uma solução de 47a (10,0 g, 35,3 mmols) em MeOH(100 mL) sob atmosfera de N2 resfriada em um banho de água - gelo foi a-dicionada DCC (8,74 g, 42,4 mmols) seguido por DMAP (431 mg, 3,52mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, filtra-da e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado via cromatografia sobreSiO2 eluindo com hexano/EtOAc para render 9,71 g (93%) de 47b.

etapa 4 - A uma solução de 47b (9,71 g, 32,6 mmols) em DCM(300 mL) mantida sob uma atmosfera de N2 e resfriada a -78°C foi adiciona-da uma solução de DIBALH (1 M em DCM, 65,3 mL) em uma taxa que man-teve a temperatura em menos que 70°C. A reação foi então agitada a 2 há -78°C então rapidamente resfriada através de adição de MeOH (85 mL) emuma taxa que manteve a temperatura em menos que <70°C. A mistura foiaquecida para temperatura ambiente, lavada seqüencialmente com HCI 2Me salmoura, secada (Na2SO^, filtrada e evaporada para render 9,32 g de47c como líquido viscoso.

etapa 5 - Uma mistura de 47c (93,4 mg, 0,349 mmol), 2-benziloctaidro pirrol[3,4-c] pirrol (11a, 71,7 mg, 0,354 mmol), NaBH(OAc)3 (93,3mg, 0,440 mmol) e HOAc (52 μί, 0,908 mmol) em DCM (4 mL) foi agitadapor toda noite em temperatura ambiente. A reação foi rapidamente resfriadapela adição de K2CO3 aquoso 10% (4 mL) e a mistura resultante agitada por30 minutos. A mistura resultante foi particionada entre água e DCM. A ca-mada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Osextratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) , filtra-dos e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado via cromatogra-fia sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH para render 0,108 g (68%) de 48acomo óleo viscoso: M+H = 454.etapa 6 - Uma mistura de 48a (108 mg, 0,238 mmol), acetato deamônio (154 mg, 2,44 mmols) e Pd(OH)2/C (20%, 63 mg) em EtOH foi aque-cida a refluxo por 5 h e então estocada no congelador. O catalisador foi fil-trado através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado e adsorvi-do sobre SiO2. A resultante SiO2 aplicada à parte superior de uma coluna deSiO2 e eluída com DCM/MeOH para render 0,115 g de 48b impuro como umóleo: M+H = 364.

etapa 7 - DIPEA (80 μΙ_, 0,454 mol) foi adicionada a uma solu-ção de 48b (110 mg, 0,303 mmol), 46b (73 mg, 0,333 mmol), EDCI (70 mg,0,363 mmol) e HOBt (56 mg, 0,363 mmol) em DCM (3 mL). A resultante mis-tura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas então particionadaentre água e DCM. As camadas foram separadas e a camada aquosa foiextraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (Na2SO4), filtrada e evaporadas. O resíduo foi purificado via croma-tografia sobre SiO2 que proporcionou 49a parcialmente purificado que foiusado na etapa seguinte.

etapa 8 - TFA (1 mL) foi adicionada a uma solução de 49a daetapa 3 em DCM (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente portoda noite, evaporada e o resíduo foi purificado via cromatografia sobre SiO2e eluído com DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1) para render 0,054 g de 49b.

etapa 9 - Cloreto de ciclo pentano carbonila (20 μί, 0,140 mmol)foi adicionado a uma solução de 49b (54 mg, 0,116 mmol) em uma mistura3/1 de DCM/piridina (1 mL). A mistura foi agitada por todo fim de semana;rapidamente resfriada pela adição de MeOH (1 mL) e evaporada. O resíduofoi purificado via cromatografia sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1) para render 0,050 g de 11-5.Exemplo 3

{(S)-3-[(5-(3,5-dimetil-1 -piridazin-3-il-1 H-pirazol-4-carbonil) he-xaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano car-boxílico (11-1)

<formula>formula see original document page 54</formula>

etapa 1 - Diacetoacetato de etila (2 mL, 12,8 mmols) foi adicio-nado em temperatura ambiente a uma mistura de 3-cloro-6-hidrazino pirida-zina (1,5 g, 10,4 mmols) e HOAC (1 mL) em MeOH (30 mL). A resultantemistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O resultante precipita-do formado foi filtrado e rinsado com EtOH. O processo foi repetido duasvezes quando mais produto precipitou do filtrado. Os sólidos combinadosrenderam 1,75 g (60%) de 50a.

etaipa 2 - Uma suspensão de 50a (1,75 g, 6,25 mmols) e Pd/C(10%, 250 mg) em MeOH/1,4-dioxano 5:1 (120 mL) foi agitada sob uma at-mosfera de H2 (pressão de balão) em temperatura ambiente por 72 horas. Ocatalisador foi filtrado, e a torta de filtro foi rinsada com MeOH. O filtrado foievaporado e o resíduo foi purificado via cromatografia sobre SiO2 eluindocom hexano/EtOAc para render 0,340 g (22%) de 50b.

etapa 3 - A uma solução de 50b (0,34 g, 1,38 mmols) e 4 mL deH2O foi adicionada uma solução de KOH (0,155 g, 2,76 mmols) e 0,5 mL deH2O. A mistura foi agitada a 40°C por 24 h então evaporada. O resíduo foiparticionado entre água e EtOAc. A camada aquosa foi separada e ajustadapara pH 2 com HCI. O resultante precipitado foi lavado com água e acetonae secado para render 0,235 g (78%) de 50c.

etapa 4 - A uma suspensão de 40 (0,03 g, 0,0878 mmol), 50c(0,021 g, 0,0966 mmol), EDCI (0,020 g, 0,105 mmol), monidrato de HOBT(0,016 g, 0,105 mmol), DMF (50 uL) e DCM (0,75 mL) foi adicionada diiso-propil amina (70 uL, 0,4 mmol). A resultante solução foi particionada entreH2O e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e osextratos de EtOAc combinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados eevaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre S1O2 eluindocom um gradiente de DCM 100% para um gradiente linear para uma mistura1:1 de DCM/(DCM/MeOH/NH4CI; 60/10/1), seguido por eluição isocráticacom a mistura 1:1 por 10 minutos em uma taxa de escoamento de 15mLVminuto para render 0,0344 g (72,3%) de 11-1.

N-{(S)-3-[5-(3,5-dimetil-1 -piridazin-3-il-1 H-pirazol-4-carbonil) he-xaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} isobutiramida (II-2)

<formula>formula see original document page 55</formula>

A amina 50 foi acoplada a 50c através do procedimento descritona etapa 5 de exemplo 1. As etapas 2 e 3 foram realizadas através dos pro-cedimentos descritos nas etapas 4 e 5 de exemplo 3exceto na etapa 5, clo-reto de ciclo pentano carbonila foi substituído com cloreto de isobutirila pararender II-2.Exemplo 4

[(S)-3-[5-(1 -ciclo hexil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil) hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentanocarboxílico (II-9)

<formula>formula see original document page 56</formula>

etapa 1 - Diacetoacetato de etila (2,3 mL, 14,7 mmols) foi adi-cionado em temperatura ambiente a uma solução de cloridrato de ciclo hexilhidrazina (2,0 g, 13,3 mmols) em uma mistura 8:5 de MeOH/água (65 mL). Aresultante mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por18 h e então evaporada. O resíduo foi purificado via cromatografia sobre Si-O2 (hexano/EtOAc) para render 1,6 g (48%) de 52a.

etapa 2 - A uma solução de 52a (1,6 g, 6,391 mmols) e EtOH(12 mL) foi adicionada uma solução de KOH (1,076 g, 19,17 mmols) e H2O(3 mL). A resultante solução foi agitada em temperatura ambiente por 72 hentão aquecida a 50°C por 24 h adicionais. A resultante solução foi resfriadapara temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi particionado entreH2O e EtOAc. A camada aquosa foi ajustada para pH 2 com HCI e o resul-tante precipitado filtrado, rinsado com água e secado para render 1,34 g(94,3%) de 52b.

etapa 3 - A uma suspensão de 50 (0,150 g, 0,413 mmol), 52b(0,11 g, 0,495 mmol), EDCI (0,095 g, 0,495 mmol), monoidrato de HOBT(0,076 g, 0,495 mmol) e DCM (3,0 mL) foi adicionada diisopropil amina (0,11mL, 0,619 mmol). A resultante solução foi agitada em temperatura ambientepor 24 h então particionada entre H2O e DCM. A camada aquosa foi contra -extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas secadas (Na2SO4)e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindocom um gradiente de 100% DCM por 1 minuto seguido por um gradientelinear para uma mistura 6:4 de DCM/(DCM/MeOH/NH4CI; 60/10/1) em 20minutos, seguido por eluição isocrática com a mistura 6:4 por 10 minutos emuma taxa de fluxo de 25 mL/minuto para render 0,150 g (64%) de 53a.

etapa 4 - Uma solução de 53a, TFA (2 mL) e DCM (2 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 18 h e evaporada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente de DCM 100%por 1 minuto seguido por um gradiente linear para uma mistura 6:4 deDCM/(DCM/MeOH/NH4CI; 60/10/1) em 20 minutos, seguido por eluição iso-crática com a mistura 6:4 por 10 minutos em uma taxa de fluxo de 25mL/minuto para render 0,09 g (73%) de 53b.

etapa 5 - A uma solução de 53b, piridina (0,1 mL) e DCM (0,5mL) foi adicionado cloreto de ciclo pentil carbonila (20 μl, 0,128 mmol). Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 d então rapi-damente resfriada pela adição de MeOH (1 mL). A solução foi agitada por 1h e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindocom um gradiente de 100% DCM por 1 minuto sguido por um gradiente line-ar de uma mistura 6:4 de DCM/(DCM/MeOH/NH4CI; 60/10/1) em 20 minutos,seguido por eluição isocrática com a mistura 6:4 por 10 minutos em uma ta-xa de fluxoi de 15 mL/minuto para render 0,031 g (73%) de II-9

N-[(S)-3-[5-(1 -ciclo hexil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil) hexai-dro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida (II-7) foi prpeara-da através de procedimento descrito no presente exemplo exceto na etapa5, cloreto de acetila foi usado no lugar de cloreto de ciclo pentano carbonila.

[(S)—3-[5-(1 -ciclo hexil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil) hexai-dro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro fu-ran-3-carboxílico (II-8) foi preparada através de procedimento descrito nopresente exemplo exceto que na etapa 5, cloreto de tetraidro furan-3-carbonila foi usado no lugar de cloreto de ciclo pentano carbonila.Exemplo 5

[(S)-3-[5-(1-ciclo butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil) hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentanocarboxílico (II-10)

<formula>formula see original document page 58</formula>

Ciclo butil hidrazina - Uma mistura de ciclo butanona (2,0 g, 28,5mmols) e carbazato de t-butila (3,77 g, 28,5 mmols) em hexano (50 mL) foiaquecida a refluxo e agitada por 1 h, então resfriada para temperatura ambi-ente e agitada por toda noite. O precipitado formado (3,4 g) foi filtrado e rin-sado com hexano. O sólido foi então dissolvido em uma solução deBH3.Me2S (2M em THF, 16 mL) e a mistura foi agitada em temperatura am-biente por 1 h. A reação foi evaporada e o resíduo foi tomado em THF, omaterial insolúvel foi filtrado e rinsado com THF (50 mL). O filtrado foi evapo-rado rendendo 1,54 g (80%) de ciclo butil hidrazina que foi usada na etapaseguinte sem ainda purificação.

Ácido 1-ciclo butil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico foi prepa-rado a partir de ciclo butil hidrazina através dos procedimentos descritos emetapas 1 e 2 de exemplo 4.

[(S)-3-[5-(1-ciclo butil-'3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c]pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentano carboxílico (II-10) foi preparado seguindo as etapas de procedimento esboçadas em eta-pas 3 a 5 de exemplo 4 exceto que ácido 1-ciclo butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico foi usado no lugar de ácido 1-ciclo hexil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico.

N-[(S)-3-[5-(1 -ciclo butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil) hexai-dro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] isobutiramida (11-11) foi pre-parada a partir de ácido 1-ciclo butil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico se-guindo as etapas descritas acima exceto que na etapa 5 cloreto de isobutirilafoi usado no lugar de cloreto de ciclo pentano carbonila.

[(S)-3-[5-(1 -ciclo butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil) hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico (11-12) foi preparada de ácido 1-ciclo butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico seguindo as etapas descritas acima exceto que na etapa 5 clo-reto de tetraidro furan-3-il carbonila foi usado no lugar de cloreto de ciclopentano carbonila.

Exemplo 6

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -(5-triflúor metil piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de áci-do tetraidro furan-3-carboxilico (II-3)

<formula>formula see original document page 59</formula>

etil éster de ácido 3,5-dimetil-1-(5-triflúor metil piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico - diaceto acetato de etila (0,90 mL, 5,76 mmols) foiadicionado .....(0,90 mL, 5,76 mmols) foi adicionado em temperaturaambiente a uma mistura de 5-(triflúor metil) pirid-2-il hidrazina (1,0 g, 5,65mmols) em uma mistura de EtOH/HOAc (2/3, 25 mL). A reação foi agitadaem temperatura ambiente por 2 semanas e então evaporada. O resíduo foievaporado com tolueno, ele foi então purificado via cromatografia sobre S1O2(hexano/EtOAc) rendendo 1,24 g (70%) de produto desejado.

O composto título foi preparado através do procedimento descri-to no exemplo 4 exceto que na etapa 3 ácido 3,5-dimetil-1 -(5-triflúor metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico foi usado no lugar de ácido 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico e na etapa 5, cloreto de tetraidro furan-3-il carbonilafoi usado no lugar de cloreto de ciclo pentano carbonila para render II-3.

N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(5-triflúor metil piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1 -(3-flúor fenil) propil] amida (II-4) foipreparada através do procedimento descrito no exemplo 4 exceto que naetapa 5 cloreto de ciclo pentano carbonila foi substituído por cloreto de aceti-la.

Metil éster de ácido [(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(5-triflúor metil piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil)propil] carbâmico (II-6) foi preparado através de procedimentos descritos noexemplo 4 exceto que na etapa 5, cloreto de ciclo pentano carbonila foisubstituído por cloroformato de metila.

Exemplo 7

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de áci-do 1-acetil azetidino-3-carboxílico (II-17)

<formula>formula see original document page 60</formula>

etapa 1 - A uma solução de etil éster de ácido 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,2 g, 1,19 mmols) em DMF (10 ml_) resfriada para O0Cforam adicionados seqüencialmente NaH (60% em óleo mineral, 72 mg, 1,78mmols) e 3-cloro-6-triflúor metil piridazina (0,22 g, 1,21 mmols; Tetrahedron1999 55:15067-15070). A mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente por 3 h então particionada entre EtOAc e NH4CI aquoso saturado. Ascamadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes comEtOAc. Os extratos combinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados eevaporados. O resíduo foi purificado via cromatografia sobre SiO2 eluindocom hexano/EtOAc para render 0,228 g (62%) de 55a.

etapas 2-4 - Foram realizadas como descrito em etapas 2-4 deexemplo 4, exceto que etil éster de ácido 3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil pirida-zin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico foi usado na etapa 2 no lugar de 52b pararender por último 56b.

etapa 5 - Foi realizada através de acoplamento mediado porEDCI como descrito na etapa 4 de exemplo 3, exceto que mono-t-butil ésterde ácido azetidino-1,3-dicarboxílico foi usado como o ácido carboxílico nolugar de 50c.

etapas 6 e 7 - Uma solução de 56c (55 mg, 0,077 mmol) eTFA/DCM 1:1 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Asolução resultante foi evaporada e o resíduo dissolvido em DCM (2 mL) eresina ML-carbonato foi adicionada para neutralizar a solução. A resina foifiltrada e rinsada com DCM. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvi-do em uma mistura 4:2:1 de DCM/piridina/Ac20 (1,75 mL). A reação foi agi-tada por toda noite e então rapidamente resfriada através de adição de Me-OH (1 mL), agitada uma hora e evaporada. O resíduo foi purificado via cro-matografia sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1) para ren-der 0,024 g (48 %) de 11-17.

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de áci-do tetraidro furan-3-carboxílico (11-16) foi preparada a partir de 56b utilizandoo procedimento descrito no presente exemplo exceto que a etapa 5 foi reali-zada usando cloreto de tetraidro furan-3-il carbonila no lugar de cloreto deciclo pentano carbonila como descrito na etapa 5 de exemplo 4 e etapas 6 e7 foram omitidas.

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil propil] amida de ácidociclo pentano carboxílico (11-13) foi preparada a partir de 56b utilizando oprocedimento descrito no presente exemplo exceto que a etapa 5 foi realiza-da usando cloreto de ciclo pentano carbonila como descrito na etapa 5 deexemplo 4 e etapas 6 e 7 foram omitidas.N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida(11-14) foi preparada a partir de 56b utilizando o procedimento descrito nopresente exemplo exceto que a etapa 5 foi realizada usando cloreto de aceti-la no lugar de cloreto de ciclo pentano carbonila como descrito na etapa 5 deexemplo 4 e etapas 6 e 7 foram omitidas.

N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida(11-15) foi preparada a partir de 56b utilizando o procedimento descrito nopresente exemplo exceto que a etapa 5 foi realizada usando cloreto de iso-butirila no lugar de cloreto de ciclo pentano carbonila como descrito na etapa5 de exemplo 4 e etapas 6 e 7 foram omitidas.

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -(6-metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de áci-do 1-acetil azetidino-3-carboxílico (II-24) foi preparada em maneira análoga a11-17 exceto que na etapa 1, 3-cloro-6-triflúor metil piridazina foii substituídacom 3-cloro-6-metil piridazina.

N-[(S)-3-{(5-[3,5-dimetil-1 -(6-metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida (II-20) foi preparada em maneira análoga exceto que na etapa 1, 3-cloro-6-1 triflúor metil piridazina foi substituída com 3-cloro-6-metil piridazina e a etapa5 foi realizada usando cloreto de acetila no lugar de cloreto de ciclo pentanocarbonila como descrito na etapa 5 de exemplo 4 e etapas 6 e 7 foram omiti-das.

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -(6-metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de áci-do tetraidro furan-3-carboxílico (11-21) foi preparada como descrito para II-20(supra) exceto que na etapa 5 cloreto de acetila foi substituído com cloretode tetraidro furan-3-carbonila.

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-metil piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1 -(3-flúor fenil) propil] isobutiramida(II-22) foi preparada como descrito para II-20 (supra) exceto que na etapa 5cloreto de acetila foi substituído com cloreto de isobutirila.

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-metilpiridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de áci-do ciclo pentano carboxílico (II-23) foi preparada como descrito para II-20(supra) exceto que na etapa 5 cloreto de acetila foi substituído com cloretode ciclo pentil carbonila.

Exemplo 8

[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexai-dro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido 1-acetil aze-tidino-3-carboxílico (III-25)

Ácido 3,5-dimetil-1 -pirazin-2-il-1 H-pirazol-4-carboxílico - A umasolução de etil éster de ácido 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (1 g, 5,95mmols) em DMF (20 ml_) resfriado para 0°C foi adicionado NaH em porções(60% em óleo mineral, 171 mg, 7,13 mmols). Após cessar evolução de hi-drogênio, 2-cloro pirazina (0,64 ml, 7,13 mmols) foi adicionada e a reaçãofoi agitada a 50°C por 24 h. A mistura de reação foi resfriada para tempera-tura ambiente, particionada entre EtOAc e NH4CI saturado. A camada aquo-sa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado viacromatografia sobre SiO2 eluindo com hexano/EtOAc para render 0,64 g(44%) de etil éster de ácido 3,5-dimetil-1-pirazin-2-il-1H-pirazol-4-carboxílico.

O etil éster foi hidrolizado ao ácido correspondente com KOH em EtOH a-quoso como descrito na etapa 3 de exemplo 3.

O composto título foi preparado pelos procedimentos descritosem etapas 3-7 de exemplo 7 exceto que na etapa 3, ácido 3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico foi substituído com ácido3,5-dimetil-1-pirazin-2-il-1H-pirazol-4-carboxílico para render II-25.N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] he-xaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida (II-26), N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c]pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] isobutiramida (II-27), [(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1 -(3-flúorfenil) propil] amida de ácido ciclo pentano carboxílico (II-28) e [(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico (II-29) forampreparados através de procedimentos esboçados acima e exemplo 7 (etapa5) exceto que na etapa 5, mono-t-butil éster de ácido azetidino-1,3-carboxílico foi substituído com cloreto de acetila, cloreto de isobutirila, cloretode ciclo pentano carbonila e cloreto de tetraidro furan-3-carbonila usados,respectivamente, foram usados para formação de amida como descrito naetapa 5 de exemplo 4, e etapas 6 e 7 foram omitidas.Exemplo 9

Etil éster de ácido (S)-1-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil ami-no)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il) pirrolidino-2-carboxílico (I-23) e ácido (S)-1-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentanocarbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il) pirrolidino-2-carboxílico (1-24)

<formula>formula see original document page 65</formula>

etapa 1 - Uma mistura de 57a (6,04 g) e MCPBA (77%, 14,0 g)em DCM (150 mL) foi agitada por toda noite em temperatura ambiente. Oprecipitado branco foi filtrado e o filtrado foi particionado entre EtOAc e água.A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado, água esalmoura, secada (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. O resíduo foipurificado via cromatografia sobre SiO2 eluindo com hexano/EtOAc pararender 5,96 g de 57b.

etapa 2 - Uma mistura de 57 (2,0 g, 8,18 mmols), cloridrato debenzil éster de ácido (S)-pirrolidino-2-carboxílico (2,0 g), TEA (3,4 mL) eMeCN (10 mL) foi aquecida a 120°C em uma forno de microondas de labora-tório por 30 minutos. A mistura foi particionada entre EtOAc e água, a cama-da orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, secada (MgSO4),filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado via cromatografia sobre SiO2eluindo com hexano/EtOAc para render 1,86 (62%) de 58.

etapa 3 - Uma mistura de 58 (1,85 g, 5,01 mmols) e LiOH-H2O(256 mg) em MeOH/água 1:1 (20 mL) foi agitada em temperatura ambientepor duas horas e uma segunda alíquota de LiOH-H2O (378 mg) foi adiciona-da. A reação foi agitada a 70°C por toda noite e concentrada. O resíduo foitomado em EtOH (100 mL) e H2SO4 conc. (2 mL) foi adicionado. A reação foiagitada a 75°C por toda a noite, concentrada e o resíduo contendo 59 foiusado para a etapa seguinte sem ainda purificação.

etapa 4 - A uma mistura de 59 (5,01 mmols) e TEA (3 mL) emDCM (25 mL) foi adicionado 11b (1,15 g) seguido por TBTU (1,9 g). A reaçãofoi agitada por 3 h e particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foiseparada, lavada com água e salmoura, secada (MgSO4)1 filtrada e evapo-rada. O resíduo foi purificado vis cromatografia sobre SiO2 eluindo comDCM/MeOH/ NH2OH para render 2,04 g de 60a.

etapa 5 - Uma mistura de 60a (2,04 g, 4,18 mmols) e TFA (3,5mL) em DCM (25 mL)foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Ela foievaporada, concentrada e redissolvida três vezes em DCM e re-evaporada.O resultante resíduo contendo 60b foi secado sob um alto vácuo e usado naetapa seguinte.

etapa 6 - Foi realizada através de aminação redutora de 60bcom ((S)-3-oxo-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentano carboxílico comodescrito na etapa 5 de exemplo 2 para render I-23.

etapa 7 - Uma mistura de I-23 (33 mg) e LiOH-H2O (10 mg) emMeOH/água 1:1 (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite.A reação foi então concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparati-va desenvolvida com DCM/MeOH/NH4OH para render I-24.

Etil éster de ácido (S)-1-[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexano carbonil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil pirimidin-2-il] pirrolidino-2-carboxílicò I-25 foi preparadoem maneira similar exceto que na etapa 6, 60b foi alquilado com (3-cloro-4-metil fenil)-(3-cloro propil) amida de ácido ciclo hexano carboxílico comodescrito na etapa 3 de exemplo 13 ao invés de uma aminação redutora usa-da acima para prover 1-25. O correspondente ácido 1-29 foi prpearado a partirde l-25 através de procedimento descrito na etapa 7 do presente exemplo.Exemplo 10

Metil éster de ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil]-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)-2-metil propiônico (I-26); ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonilamino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil]-4,6-dimetil pirimi-din-2-ilóxi)-2-metil propiônico (I-32) e {(S)-3-[5-(2-metóxi-4,6-dimetil pirimidi-no-5-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida (I-19)

<formula>formula see original document page 67</formula>

61 foi preparado através de acilação de 11 b com ácido 2-metanosulfonil-4,6-dimetil pirimidino-5-carboxílico como descrito na etapa 4 de e-xemplo 9 seguido por remoção do grupo de proteção BOC (TFA/DCM) e a-minação redutora com ((S)-3-oxo-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentanocarboxílico (CAS Reg. N° 135868-78-0) como descrito em etapa 5 de exem-pio 2.

etapa 1 - Uma mistura de 61 (209 mg, 0,374 mmol), metil ésterde ácido 2-hidróxi-2-metil propiônico (0,5 mL) e K2CO3 (500 mg, 1,53 mmols)em DMF (2,0 mL) foi aquecida a 70°C por toda noite. A mistura de reação foiresfriada para temperatura ambiente e particionada entre água e EtOAc. Acamada orgânica foi separada e lavada 3 vezes com água e uma vez comsalmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado porcromatografia sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH para render0,016 g de I-26 e 0,067 g de 1-19.

A etapa 2 foi realizada como descrito na etapa 7 de exemplo 9para render I-32.Metil éster de ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) propiônico (1-4) e ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)propiônico; sal de ácido triflúor acético foram preparados através do proce-dimento descrito no presente exemplo exceto que na etapa 2, metil éster deácido 2-hidróxi-2-metil propiônico foi substituído com metil éster de ácido 2-hidróxi propiônico para render 1-4 que foi hidrolisado para render 1-6.

Benzil éster de ácido 4-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil ami-no)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) benzóico e sal triflúor acetato de ácido 4-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentanocarbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) benzóico foram através de procedimento descrito nopresente exemplo exceto que na etapa 2, metil éster de ácido 2-hidróxi-2-metil propiônico foi substituído com benzil éster de ácido 4-hidróxi benzóicopara render I-7 que foi hidrolisado para render I-8.

Etil éster de ácido 3-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) benzóico e ácido 3-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)• benzóico, sal de ácido triflúor acético foram preparados através do procedi-mento descrito no presente exemplo exceto que na etapa 2, metil éster deácido 2-hidróxi-2-metil propiônico foi substituído com etil éster de ácido 3-hidróxi benzóico para render I-9 que foi hidrolisado para render 1-10.

Metil éster de ácido (R)-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil ami-no)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) fenil acético e ácido (R)-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)fenil acético foram preparados através do procedimento descrito no presenteexemplo exceto que na etapa 2, metil éster de ácido 2-hidróxi-2-metil propiô-nico foi substituído com metil éster de ácido (R)-hidróxi fenil acético pararender 1-12 que foi hidrolisado para render 1-18. Metil éster de ácido (S)-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) fenil acético (1-16) e ácido (S)-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) fenil acético (1-17) foram prepa-rados em uma maneira análoga a partir de metil éster de ácido (S)-hidróxifenil acético.

Etil éster de ácido (R)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil ami-no)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) propiônico e ácido (R)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)propiônico foram preparados através do procedimento descrito no presenteexemplo exceto que na etapa 2, metil éster de ácido 2-hidróxi-2-metil propiô-nico foi substituído com etil éster de ácido (R)-2-hidróxi propiônico para renderI-22 que foi hidrolisado para render I-20. Metil éster de ácido (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) propiônico (1-13) e ácido (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) propiônico (1-15) foram preparados emmaneira análoga a partir de metil éster de ácido (S)-hidróxi propiônico.

Etil éster de ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) butírico e ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil pro-pil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilôxi) butíricoforam preparados através do procedimento descrito no presente exemploexceto que na etapa 2, etil éster de ácido ®-2-hidróxi propiônico foi substitu-ído com etil éster de ácido 2-hidróxi butírico para render I-22 que foi hidroli-sado para render I-20.Exemplo 11

Triflúor acetato de ácido [4-(5-{3-[(1 -acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metil fenil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-3,5-dimetil pirazol-1-il] acético (11-18)

<formula>formula see original document page 70</formula>

etapa 1 - Uma mistura de ácido 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (820 mg; CAS Reg No. 113808-86-9, 11a (2,42 g), TEA (2,2 mL)e PyBOP (5,84 g) em DMF (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente portoda noite. A reação foi rapidamente resfriada através de adição de água eparticionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada3 vezes com água e uma vez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e e-vaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia com S1O2 eluindo comDCM/MeOH/NH4OH para render 0,829 g de 62a.

etapa 2 - A uma solução de 62a (115 mg, 0,354 mmol) em DMF(2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (60% em óleo mineral,30 mg) e a resultante mistura foi agitada por 25 minutos. Metil éster de ácidocloro acético (0,1 mL, 1,14 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada portoda noite. A mistura de reação foi particionada entre água e EtOAc e a ca-mada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, secada (sulfatode magnésio), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado via cromatogra-fia sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH para render 0,130 g de 62b.

etapa 3 - Des-benzilação de 62b foi realizada como descrito naetapa 6 de exemplo 2.

etapa 4 - Uma mistura de 63 (130 mg, 0,424 mmol), (3-cloro-4-metil fenil)-(3-cloro propil) amidâ de ácido 1-acetil piperidino-4-carboxílico(190 mg), Nal (63 mg), e DIPEA (0,2 mL) em MeCN (3 ml_) foi aquecida a160°C em um forno de microondas de laboratório por 30 minutos. A resultan-te solução foi então particionada entre água e EtOAc e a camada orgânicafoi lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foipurificado via cromatografia sobre S1O2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OHpara render 0,112 g de 64.

etapa 5 - Hidrólise do etil éster de 64 foi realizada através doprocedimento descrito na etapa 7 de exemplo 9 para render 11-18.

Ácido (4-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-3,5-dimetil pirazol-1-il) acético (11-19)foi prpearado analogamente exceto que a alquilação descrita na etapa 4 foisubstituída por uma aminação redutora com (3-oxo-1-fenil propil) amida deácido ciclo pentano carboxílico e 63. Hidrólise do resultante éster foi realiza-da como descrito na etapa 5 do presente exemplo.

Exemplo 12

Etil éster de ácido (R)-2-[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexano carbonil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil pirimidin-2-il amino] propiônico (I-34) e ácido (R)-2-[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexano carbonil) amino] propil} he-xaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil pirimidin-2-il amino] propiôni-co (I-36)

<formula>formula see original document page 71</formula>Ácido 2-((R)-1-etóxi carbonil etil amino)-4,6-dimetil pirimidino-5-carboxílico (65a) foi preparado seguindo o procedimento descrito para ácido2-((S)-2-etóxi carbonil pirrolidin-1 -il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carboxílico (59)em etapas 1-3 de exemplo 9 exceto que benzil éster de alanina foi usado nolugar de benzil éster de prolina.

etapa 1 - A uma mistura de 65a (1.1 mmols) e 11a (1,1 mmols)em DCM (2 mL) foi adicionada TEA (2,2 mmols) seguida por TBTU (392 mg,1,21 mmols). A reação foi agitada por 90 minutos em temperatura ambientecom DCM. A camada orgânica foi secada (sulfato de s[ódio), filtrada e eva-porada. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia sobre SiO2 eluindocom DCM/MeOH/NH4OH para render 66a.

etapa 2 - Uma mistura de 66a (260 mg) e Pd(OH2)/C 20% (160mg) em EtOH foi agitada em uma aparelhagem Parr sob atmosfera de H2(3,5 kgf/cm2) (50 psi) por toda noite e então uma poucas horas mais empressão de H2 aumentada (3,8 kgf/cm2) (55 psi). A mistura foi filtrada e o fil-trado evaporado para render 0,150 g de 66b que foi usado sem ainda purifi-cação.

etapa 3 - Uma mistura de 66b, (3-cloro-4-metil fenil)-(3-cloropropil) amida de ácido 4,4-diflúor ciclo hexano carboxílico (220 mg, 0,962mmols, DIPEQA (220 μΙ_) e Kl (60 mg) em MeCN foi agitada a 120°C emuma forno de microondas de laboratório por 30 minutos. Ela foi vertida emágua e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram seca-dos (sulfato de sódio)., filtrados e evaporados O resíduo bruto foi purificadovia cromatografia sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH para render0,181 g de I-34.

etapa 4 - Uma mistura de I-34 (141 mfg, 0,2 mmols) e LiOKH2O(20 mg, 0,4 mmols) em MeOH com umas poucas gotas de água foi agitadaem temperatura ambiente por toda noite. O solvente foi evaporado e o resí-duo foi purificado via TLC sobre SiO2 desenvolvida com DCM/MeOH/NH4OHpara render 0,104 g de I-36; p.f.: 159,5-161,3°C

I-28 e I-30 foram preparados como descrito em etapas 1-4 dopresente exemplo exceto que na etapa 1 65a foi substituído com ácido 2-((R)-1 -etóxi carbonil-2-metil propil amino)-4,6-dimetil pirimidino-5-carboxílico(65b). 65b foi preparado seguindo o procedimento descrito para ácido 2((S)-2-etóxi carbonil pirrolidin-1-il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carboxílico (59) em e-tapas 1 -3 de exemplo 9 exceto que etil éster de valina foi usado no lugar debenzil éster de prolina.

I-37 e I-38 foram preparados como descrito em etapas 1-4 dopresente exemplo exceto que na etapa 1 65a foi substituído com 65c. 65c foipreparado seguindo o procedimento descrito para ácido 2-((S)-2-etóxi car-bonil pirrolidin-1 -il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carboxílico (59) em etapas 1-3 deexemplo 9 exceto que etil éster de N-metil glicina foi usado no lugar de ben-zil éster de prolina.

I-28 e I-30 foram preparados como descrito em etapas 1-4 dopresente exemplo exceto que na etapa 1 65a foi substituído com 65b. 65b foipreparado seguindo o procedimento descrito para ácido 2-((S)-2-etóxi car-bonil pirrolidin-1-il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carboxílico (59) em etapas 1-3 deexemplo 9 exceto que etil éster de valina foi usado no lugar de benzil ésterde prolina.

I-33 foi preparado em uma maneira similar exceto que a etapa 3foi uma aminação redutora como descrito em etapa 5 de exemplo 2 excetoque 47a foi substituído com ((S)-3-oxo-1-fenil propil) amida de ácido ciclopentano carboxílico para render I-33. I-35 foi preparado de I-33 através doprocedimento descrito na etapa 4 do presente exemplo para render I-35.

<formula>formula see original document page 73</formula>

I-27 e 1-31 foram preparados como descrito para I-33 e I-35 ex-ceto que 65a foi substituído com 65b para render 66c. I-27 foi obtido atravésde aminação redutora de 66c e ((S)-3-oxo-1-fenil propil) amida de ácido ciclopentano carboxílico (CAS Reg. No. 872001-31-5). 1-31 foi preparado atravésde hidrólise de I-27.Exemplo 13

Etil éster de ácido [5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclohexano carbonil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il] acético (III-9) e

Ácido [5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexanocarbonil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il] acético (III-9) (III-10)

<formula>formula see original document page 74</formula>

etapa 1 - Uma solução de NaNO2 (8,28 g, 0,12 mol) em H2SO4(15% em água, 160 mL) foi adicionada em gotas em uma taxa de 1 gota por segundo a uma solução de amida de ácido 2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridi-no-3-carboxílico (68a; 16,6 g, 0,1 mol) em ácido sulfúrico (15% em água, 80mL) resfriada em um banho de água - gelo. A reação foi agitada por todanoite e então vertida em água refrigerada com gelo (1,5 L). O precipitado foifiltrado e lavado com água (400 mL), Et2O (350 mL) e secado para render 16,7 g (100%) de 68b.

etapa 2 - 5-(5-benzil hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-1H-piridin-2-ona (69) foi preparada através de condensação de 11a e68b seguindo o procedimento descrito em etapa 1 de exemplo 12.

etapa 3 - Uma mistura de 69 (2,8 g, 8 mmols), bromo acetato deetila (1,6 g) e K2CO3 (3,29 g) em MeCN foi agitada em temperatura ambientepor toda noite. A reação foi rapidamente resfriada através de adição de águae foi extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foramsecados (sulfato de sódio), filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purifi-cado via cromatografia sobre SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH pararender 1,29 g de produto O-alquilado 70 e 0,765 g de produto N-alquilado71a.

etapas 4-6 - Des-benzilação de 71a foi realizada como descritona etapa 2 de exemplo 12 para render 71b. N-alquilação de 71b com (3-cloro-4-metil fenil) amida de ácido 4,4-diflúor ciclo hexano carboxílico foi rea-lizada como descrito na etapa 3 de exemplo 12. Hidrólise do ácido carboxíli-co foi realizada como descrito na etapa 4 de exemplo 12.

Etil éster de ácido [5-(5-{3-[(1 -acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metil fenil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il] acético (III-1) e ácido [5-(5-{3-[(1-acetil piperidi-no-4-carbonil)-(3-cloro-4-metil fenil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il] acético; composto com ácidotriflúor acético(III-2) foi preparado através do procedimento descrito no pre-sente exemplo exceto que a alquilação na etapa 5, (3-cloro-4-metil fenil)-(3-cloro propil) amida de ácido 4,4-diflúor ciclo hexano carboxílico foi substituí-da com (3-cloro-4-metil fenil)-(3-cloro propil) amida de ácido 1 -acetil piperidi-no-4-carboxílico (CAS Reg. No. 333985-70-9, I. Shinichi et al.W02001025200) para render III-1 que foi hidrolisado como descrito na etapa6 ao correspondente ácido III-2. O sal de TFA de ácido [5-(5-{3-[(1-acetil pi-peridino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metil fenil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil piridin-2-ilóxi] acético (III-4) foi preparado analo-gamente a partir do produto O-alquilado 70 para render III-4.

Etil éster de ácido 2-[5-(5-{3-[(1 -acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metil fenil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil piridin-2-ilóxi] propiônico (111-6) e ácido 2-[5-(5-{3-[(1 -acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metil fenil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil piridin-2-ilóxi] propiônico (III-7) foram preparados emmaneira análoga a partir do intermediário N-alquilado exceto que na etapa 3bromo acetato de etila foi substituído com 1-bromo propionato de etila. Ill-6foi hidrolisado a III-7.

(3-Cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 4,4-diflúorciclo hexano carboxílico (III-8) e o sal TFA de (3-cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 1-acetil piperidino-4-carboxílico (III-5) foi preparadacomo descrito acima mas a etapa de alquilação, etapa 3 foi omitida e 69 foides-benzilado e convertido a 111-S e 111-S através de alquilação com (3-cloro-4-metil fenil) amida de ácido 4,4-diflúor ciclo hexano carboxílico e (3-cloro-4-metil fenil)-(3-cloro propil) amida de ácido 1-acetil piperidino-4-carboxílicorespectivamente.

Exemplo 14

{(S)-1 -fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil)hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 1-ciclo pentano carbo-nil azetidino-3-carboxílico (111-19)

<formula>formula see original document page 76</formula>

etapa 1 - Uma mistura de ácido 2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piri-dino-3-carboxílico (72; 560 mg, 3 mmols), Mel (1,28 g, 9 mmols) e Cs2CO3(3,26 g, 10 mmols) em MeCN foi agitada em temperatura ambiente por todanoite. A reação foi vertida em água e extraída 3 vezes com EtOAc. Os extra-tos orgânicos combinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados e eva-porados. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia sobre SiO2 eluindocom DCM/MeOH/NH4OH para render 0,460 g de 73a.

etapa 2 - Metil éster de ácido 1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piri-dino-3-carboxílico foi hidrolisado seguindo o procedimento descrito na etapa7 de exemplo 9 para render 73b.

etapa 3 - t-butil éster de ácido {(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} car-bâmico (74a) foi preparado por acilação de 48d com 73a como descrito naetapa 1 de exemplo 12.

etapa 4 - A uma solução agitada de 74a (265 mg, 0,5 mmol) emDCM foi adicionado em gotas HCI (4 M em 1,4-dioxano, 0,5 mL). A resaçãofoi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos; o solvente foi removidoem vácuo e o resíduo foi separado com DCM. A amina bruta 74b foi usadapara a etapa seguinte sem ainda purificações.

etapas 5 e 6 - t-butil éster de ácido 3-{(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]propil carbamoil} azetidino-1-carboxílico (75a) foi preparado através de acila-ção de 74b com mono t-butil éster de ácido azetidino-1,3-dicarboxílico comodescrito em etapa 5 de exemplo 7. Desproteção do grupo BOC foi realizadacom TFA/DCM como descrito na etapa 6 de exemplo 24 para render 75b.

etapa 7 - A uma solução de 75b (0,16 mmol) e TEA (83 mg) foiadicionado cloreto de ciclo pentano carbonila (33 mg). A reação foi agitadapor 2 h, vertida em água e extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgâni-cos combinados foram secados (sulfato de sódio) filtrados e evaporados. Oresíduo bruto foi purificado via cromatografia com SiO2 eluindo comDCM/MeOH/NH4OH para render 0,059 g de 111-19.

{(S)-1 -fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil)hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido ciclo pentano carboxí-lico (111-13), {(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil)hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 4,4-diflúor ciclo hexanocarboxílico (111-15), {(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 3,3-diflúorciclo butano carboxílico (111-16), {(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil -6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida deácido tetraidro furan-3-carboxílico (111-17) e {(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} ami-da de ácido 3-oxo ciclo butanocarboxílico (111-18) foram preparadas em ma-neira análoga exceto que na etapa 5, mono-t-butil éster de ácido azetidino-1,3-dicarboxílico foi substituído com ácido ciclo pentano carboxílico, ácido4,4-diflúor ciclo hexano carboxílico, ácido 3,3-diflúor ciclo butano carboxílico,ácido tetraidro furan-3-il carboxílico e ácido 3-oxo ciclo butano carboxílicorespectivamente, e etapas 6 e 7 foram omitidas.

<formula>formula see original document page 78</formula>

[(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexai-dro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentanocarboxílico (111-1) foi preparada analogamente exceto que 72 foi condensadocom 2-benzil octaidro pirrol[3,4-c] pirrol (11a) usando o procedimento descri-to na etapa 1 de exemplo 12. Des-benzilação (etapa 2) foi realizada comodescrito na etapa 7 de exemplo 14. Aminação redutora de 76b com 47c foirealizada como descrito na etapa 5 de exemplo 2. Remoção do grupo prote-tor BOC foi realizada como descrito na etapa 4 de exemplo 14 para render77b. Finalmente 77b foi acilado com cloreto de ciclo pentano carbonila pararender III-11.

{(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexai-dro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carbo-xílico (III-3) foi preparada similarmente exceto que t-butil éster de ácido ((S)-3-οχο-1-fenil propil) carbâmico (CAS Reg No. 135865-78-0) foi usado no lugar de pf 47c.

[(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexai-dro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida e [(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido 3,3-diflúor ciclo butano carboxílico forampreparadas analogamente exceto que na etapa 5 cloreto de ciclo pentanocarbonila foi substituído com ácido 4,4-diflúor ciclo hexano carboxílico e áci-do 3,3-diflúor ciclo butano carboxílico e o acoplamento foi mediado por TBTUcomo descrito ná etapa 1 de exemplo 12 para render 111-12 e 111-14, respectivamente.

Exemplo 15

{(S)-1 -fenil-3-[5-(1,4,6-trimetil-2-oxó-1,2-diidro pirimidino-5-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido ciclo pentanocarboxílico (III-20)

<formula>formula see original document page 79</formula>

Etil éster de ácido 4,6-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro pirimidino-5-carboxílico (78) foi preparado como descrito anteriormente (Ν. -Y. Fu et al.,Tetrahedron 2002 58:4801-4807). Ácido 4,6-dimetil-2-oxo-1,2-diidro pirimidi-no-5-carboxílico (79) foi preparado a partir de 78 como previamente descrito(A. Pichala et al., J. Heterocyclic Chem. 2001 38:1345).

Ácido 4,6-dimetil-2-oxo-1,2-diidro pirimidino-5-carboxílico (79) foiconvertido a 111-20 através do procedimento descrito em etapas 3-7 de e-xemplo 14.

Exemplo 16

Triflúor acetato de (3-cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2-pirrolidin-1-il pi-ridino-3-sulfonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil] amida de ácido 1-acetil piperidino-4-carboxílico (III-22)

<formula>formula see original document page 80</formula>

[3-(5-benzil hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il) propil]-(3-cloro-4-metil fenil) amida de ácido 1-acetil piperidino-4-carboxílico (82) foi preparadaatravés de alquilação de 11a com 81 seguindo o procedimento descrito naetapa 4 de exemplo 12. Des-benzilação de 82 para render 83 foi realizadaatravés do procedimento descrito na etapa 2 de exemplo 12.

etapa 3 - A uma solução de cloreto de 2-cloro piridino-3-sulfonila(15,9 mg, 0,075 mmol) em DCM (1 ml_) foi adicionada DIPEA (35 μί, 0,20mmol) seguido por 83 (0,05 mmol, 22 mg). A reação foi agitada em tempera-,tura ambiente por 18 h então pirrolidina (0,1 mL) foi adicionada e a misturafoi agitada por 18 horas adicionais. A reação foi filtrada e o filtrado foi con-centrado. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa para render III-22.Exemplo 17

Triflúor acetato de (3-cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2-pirrolidin-1-il pi-ridino-3-carbonil) hexaidro opirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 1-acetil piperidino-4-carboxílico (111-21)

<formula>formula see original document page 81</formula>

cloreto oxálico (0,3 mL) foi adicionado em gotas a uma soluçãode ácido 2-pirrolidin-1-il nicotínico (14,4 mg) em MeCN (1 mL) com uma gotade DMF. A reação foi agitada por 1 h em temperatura ambiente e o materialvolátil foi evaporado. DIPEA (35 μL, 0,20 mmol) seguida por uma solução de83 (0,05 mmol, 22 mg) em DCM (1 mL) foi adicionada ao resíduo. A reaçãofoi agitada por 18 h em temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concen-trado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para render 111-21.

Exemplo 18

Triflúor acetato de metil éster de ácido 3-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pen-tano carbonil amino)-3-(R)-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)-2-metil propiônico (I-11)

<formula>formula see original document page 81</formula>

etapa 1 - Uma solução de 84 (0,5 g, 1,2 mmols) em TFA/DCM1:1 (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Os voláteis foramevaporados e secados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e t-butiléster de ácido ((S)-3-oxo-1-fenil propil) carbâmico (0,27 g, 1,08 mmols) foiadicionado seguido por NaBH(OAc)3 (0,356 g, 1,68 mmols). A mistura d ere-ação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, diluída com EtO-Ac, lavada com NaHCO3 aquoso 10%, e salmoura e secada (sulfato demagnésio). A resultante solução de EtOAc de 85 foi filtrada e evaporada eusada diretamente na etapa 2.

etapa 2 - Uma mistura de 85 (140 mg, 0,251 mmol), (S)-(+)-3-hidróxi-2-metil propionato de metila (32 mg, 0,27 mmol), Cs2CO3 (0,2 g) emDMF (1,5 mL) foi agitada a 50°C por toda noite. O solvente foi removido emvácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavada duas vezes com água euma vez com salmoura, secado (sulfato de magnésio), filtrado e evaporadopara render 0,100 g de 86 que foi usado na etapa seguinte sem ainda purifi-cações.

etapa 3 - Uma solução de 86 (100 mg, 0,168 mmol) em

TFA/DCM 1:1 (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Os volá-teis foram evaporados e secados em vácuo por 4 h a 40°C. O resíduo foidissolvido em DCM e TEA (0,1 mL) e cloreto de ciclo pentano carbonila (24μL, 0,2 mmol) foram adicionados seqüencialmente. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por toda noite, concentrada e o resíduo foipurificado por cromatografia preparativa para render 1-11.

Exemplo 19

<formula>formula see original document page 82</formula>

etapa 1 - Uma modificação do procedimento publicado por Wit-tenberger, et al. J. Org. Chem. 1993 58:4139-4141. Uma mistura de 90 (1,08g, 5,71 mmols), azido trimetil silano (3,29 g, 28,53 mmols), oxido de dibutilestanho (256 mg, 1,03 mmols) e 12 mL de tolueno foi aquecida a 1100C por48 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foramevaporados em vácuo. O resíduo foi tomado em metanol e re-evaporados. Oresíduo foi particionado entre EtOAc e NaHCO3 saturado e as duas fasesresultantes filtradas através de CELITE e as fases foram separadas. A faseorgânica foi extraída duas vezes com NaHCO3 saturado. As fases aquosascombinadas foram aciduladas com HCI 1 M e extraídas duas vezes com E-tOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura,secadas (sulfato de sódio), filtradas e o filtrado foi separado em vácuo pararender 91a como um sólido cristalino branco: ms (ESI), m/z 233 (M+H).

etapa 2 - Uma solução de propanotiol (9670 mg, 12,74 mmols) eHMPA (10 mL) foi resfriada para 0°C. Uma solução de lítio butila (4,3 mL,6,88 mmols, 1,6 M em hexanos) foi adicionada e a reação foi agitada a O°Cpor 10 minutos. Uma solução de 91a (256 mg, 1,10 mmols) e HMPA (2 mL)foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 7 dias. Aresultante solução foi rapidamente resfriada com água e particionada entreHCI 1M e éter. As fases aquosas foram extraídas com Et2O. As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (sulfato desódio), filtradas e evaporadas para um óleo ouro que cristalizou com repou-so. O material bruto foi tomado em EtOAc em refluxo e filtrado quente atra-vés de um filtro de 4 μιτι para render uma solução amarelo claro. A soluçãofoi evaporada em vácuo para render 160 mg (67%) de 91b como um pulveri-zado amarelo claro: ms (ESI), m/z 219 (M+H).

etapa 3 - A uma solução der 91b (100 mg, 0,46 mmol) e [2-(hexaidro pirrol-[3,4-c-pirrol-2-il)-1-fenil etil] amida de ácido ciclo pentanocarboxílico (120 mg, 0,35 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada uma soluçãode hexa flúor fosfato de (benzo triazol-1 -ilóxi) tripirrolidino fosfônio (239 mg,0,46 mmols) e DMF (2 mL). DIPEA (305 mL, 1,75 mmols) foi adicionada e areação agitada em temperatura ambiente por 4,5 h. A reação foi rapidamen-te resfriada com água, ajustada para pH 8 com HCI 1 M e diluída com EtO-Ac. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. A camada àquosa foi aciduladapara pH 2 com HC11 M e extraída duas vezes com EtOAc e as fases orgâni-cas combinadas foram secadas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas aum óleo amarelo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre Si-O2 eluindo com um gradiente de DCM/MeOH (85:15) para DCM/MeOH/HOAc (85:15:20 gotas) para render I-45 como uma mistura de isômeros ro-tacionais. O produto foi secado sob vácuo a 35°C por 17 h para render I-45(24%) como uni pulverizado branco: ms (ESI), m/z 542 (M+H).

Exemplo 20

{(S)-3-[5-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-il pirimidinoõ-carbonil) hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxílico(I-39)

<formula>formula see original document page 84</formula>

A metil sulfona 61 (27 mg, 0,0488 mmol) e morfolina (13 μΙ_,0,146 mmol) foram dissolvidos em THF (1 ml_) e agitados em temperaturaambiente por toda noite. Água foi adicionada e então a camada aquosa foiextraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (sul-fato de sódio), filtrados e evaporados em vácuo. O resíduo foi purificado porTLC prpearativa e desenvolvido com uma solução compreendida por 30% de' 60:10:1 DCM/MeOH/NH4OH e 70% DCM para render 23 mg (66%) de 93como uma espuma branca.

((S)-3-{5-[2-(4-acetil piperazin-1 -il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ciclopentano carboxílico (I-40) foi prpearada similarmente exceto que morfolinafoi substituída com N-acetil piperazina.

((S)-3-{5-[4,6-dimetil-2-(tetraidro piran-4-il amino) pirimidino-5-carbonil] he-xaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentano car-boxílico (1-41) foi preparada similarmente exceto que morfolina foi substituídacom 4-amino tetraidrofurano.Exemplo 21

{(S)-3-[5-(2-metano sulfonil amino-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil] amida de ácido ciclopentano carboxílico (I-42)

A uma solução de 84 (296 mg, 0,7 mmol) e uma quantidae mí-nima de DMSO foi adicionado NaH (61 mg) e a resultante solução foi agitadapor 15 minutos. Metano sulfonamida (132 mg) foi adicionada e agitada por 1hora. A mistura d ereação foi vertida em salmoura diluída e extraída combutanol 15% em DCM. Os solventes voláteis foram removidos em vácuo emistura bruta foi secada por liofilização. O produto bruto foi purificado porcromatografia sobre S1O2 eluindo com gradiente de 10% MeOH/O.5%NH4OH/DCM e gradiente de DCM (80 a 20% DCM) para render 207 mg de95a e outros 60 mg de frações mistas contendo principalmente produto.

Remoção do grupo protetor BOC e aminação redutiva com ((S)-3-oxo-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentano carboxílico foi realizadacomo descrito na etapa 1 de exemplo 18 para render I-42.

Exemplo 22

(3-cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] butil] amida de ácido 1-acetil piperi-dino-4-carboxílico (102)

<formula>formula see original document page 85</formula>etapa 1 - A uma mistura de 3-cloro-4-metil fenil amina (2,5 g,17,65 mmols) e triflúor metano sulfonimida (0,33 g, 1,20 mmols) em MeCN(20 mL) foi adicionada metil vinil cetona (1 mL, 12,05 mmols) em temperatu-ra ambiente. Após 1 h sílica gel e Na2CO3 (200 mg) foram adicionados àmistura e ela foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna de SiO2 eluindo com n-hexano : EtOAc (4:1) pararender 1,3 g (51% de 100: NMR (CDCI3) δ 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.73 (t,2H), 3.35 (t, 2H), 3.93 (br, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.98 (d, 1H).

etapa 2 - A uma solução de 100 (1,3 g, 6,14 mmols) em DCM(30 mL) foi adicionado cloreto de 1-acetil piperidino-4-carbonila (3,49 g,188,42 mmols) e TEA (3 mL, 22,09 mmols) a 0°C. Após 20 minutos a solu-ção foi aquecida a 40°C por toda noite. A mistura foi diluída com DCm e la-vada seqüencialmente com H2O, HCI 2N, NaHCO3 saturado e salmoura. Acamada orgânica foi secada (sulfato de sódio), filtrada e evaporada. O pro-duto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de SiO2 eluindo com5% MeOH/EtOAc para render 1,28 g (57%) de 101: 1H NMR (CDCI3) δ 1.6-1.85 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.28 (d,1H), 3.85-3.95 (m. 2H), 4.5 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (d, 1H).

etapa 3 - A uma solução de 101 (0,17 g, 0,48 mmols) em THF (7mL) é adicionada uma solução de 76 (0,40 mmol) em DCM (7 mL). Tetraisopropóxido de titânio (0,26 mL, 0,89 mmol) é adicionado à mistura. A rea-ção é agitada por 40 minutos, NaBH(OAc)3 (0,13 g, 0,61 mmol) é adicionadoà mistura e agitação é continuada em temperatura ambiente por toda noite.NaHCO3 saturado é adicionado à mistura e a mesma agitada por 10 minu-tos. A mistura é filtrada através de uma almofada de CELITE e o filtrado éextraído com DCM. A camada orgânica é secada (sulfato de magnésio) e épurificada por cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com DCM : MeOH :NH4OH (150:10:1) para render 102.Exemplo 23

{(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexai-dro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-2-metil-1-fenil propil] amida de ácido ciclo propanocarboxílico (107)

<formula>formula see original document page 87</formula>

etapa 1 - Uma solução de metil éster de ácido (2R,3S,aR)-3-[benzil-(1 -fenil etil) amino]-2-metil-3-fenil propiônico (103, 1,00 g, 2,58mmols, preparado como descrito em J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1 19941129) e MeOH:EtOAc;10% solução HCI (25 mL) contendo Pd(OH)2-C (0,50g) e hidrogenada (1 atm) por 24 h. A mistura de reação foi filtrada através deuma almofada de CELITE para remoção do catalisador. O filtrado foi concen-trado em vácuo e o resíduo particionado entre Et2O (40 mL) e solução satu-rada de NaHCO3 (25 mL). A camada orgânica foi secada (sulfato de magné-sio) e concentrada em vácuo para render 408 mg (80%) de 104a como umlíquido amarelo claro: ms(ES+) m/z 194 (M+H)+.

etapa 2 - Uma solução de metil éster de ácido (2R,3S)-3-amino-2-metil-3-fenil propiônico (104a, 400 mg, 2,06 mmols) em THF (5 mL) foi res-friada para 0°C. Uma solução fria de NaOH (166 mg, 4,14 mmols) em H2O(3,75 mL) foi adicionada à solução acima seguido por uma solução de(BOC)20 em THF (2,5 mL) e a mistura agitada em temperatura ambiente por5 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2x50 mL) e os extratosorgânicos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e concentradosem vácuo para renderem 104b como um sólido céreo:ms (ES+) m/z 237 (M-C4H8)+.etapa 3 - A uma solução de 104b (355 mg, 1,21 mmols) emDCM (20 ml_) resfriada para -78°C foi adicionado DIBAL-H (2,42 mL de so-lução DCM 1 M, 2,42 mmols) em gotas em uma taxa de modo a manter atemperatura abaixo de -70°C. Após duas horas a reação foi rapidamenteresfriada através de lenta adição de MeOH (2 mL) e então deixada aquecerpara temperatura ambiente. A mistura d ereação foi filtrada através de umaalmofada de CELITE. O filtrado foi secado (sulfato de sódio) e concentradosob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea so-bre sílica eluindo com EtOAc/hexano (1:3) para render 105 como um sólidobranco: 1H-NMR mostrou este material ser uma razão 1:1,38 de diastereô-meros.

etapa 4 - A uma solução de 105 (197 mg, 0,75 mmol) e 76b((0,75 mmol) em DCM (16 mL) contendo HOAc (0,11 mL) é adicionado Na-BH(OAc)3 (191 mg, 0,90 mmol) em 1 porção e a reação é agitada por 18 hem temperatura ambiente. A reação é resfriada pela adição de solução decarbonato de potássio 10% (10 mL) e é agitada por 20 minutos. O produto éextraído com DCM(2x20 mL) e os extratos combinados são secados (sulfatode sódio) e concentrados em vácuo. O produto bruto é purificado por croma-tografia instantânea sobre sílica eluindo com DCM/7,5% MeOH (contendo2% NH4OH) para render 106a.

etapa 5 - Uma solução de 106a (258 mg, 0,52 mmol) dissolvidoem HCI 10 M em MeOH (8 mL) é aquecida a 65°C por duas horas. O MeOHé evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é cautelosamente particiona-do entre DCM (25 mL) e solução de K2CO3 20% (15 mL). A camada aquosaé re-extraída com DCM (2x20 mL). Os extratos combinados são secados(sulfato de sódio) e concentrados em vácuo para renderem 106b.

etapa 6 - A uma solução de 106b (0,050 mmol) e DIPEA (0,03mL) é adicionado cloreto de ciclo propano carbonila (6,8 uL, 7,8 mg, 0,075mmol) e a resultante mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 h. Amistura de reação é concentrada em uma corrente de N2 e purificada porHPLC de fase reversa para render 107.Exemplo 24

((S)-3-{5-[2-(1,1-dioxo-U6-isotiazolidin-2-il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil~] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida (I-49)

<formula>formula see original document page 89</formula>

etapa 1 - Uma solução de 1,1-dióxido de isotiazolidina (114, 40mg, 0,33 mmol; CAS Reg No. 5908-62-3) em THF (0,4 mL) e DMF (0,4 mL)foi tratada com NaH (14 mg, dispersão 60% em óleo mineral) e aquecida á80°C por 5 minutos antes de uma solução de 84 (116 mg, 0,27 mmol) emDMF (1,6 mL) ser adicionada. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 5minutos, deixada resfriar para temperatura ambiente, resfriada pela adiçãode água, extraída com EtOAc, secada (sulfato de sódio) e concentrada emvácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de SiO2 eluindocom DCM : MeOH : NH4OH (60/10/1) para render 115 mg (90%) de 115a.

Remoção do grupo protetor BOC (etapa 2) e aminação redutora(etapa 3) com t-butil éster de ácido ((S)-3-oxo-1-fenil propil) carbâmico (117,CAS Reg. No. 143656-87-5) foi realizada como descrito na etapa 1 de e-xemplo 18 para render 116a.

etapa 4 - 116a (15 mg, 0,025 mmol) foi tratado com HCI - dio-xano e agitado em temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi re-movido e o resíduo foi co-evaporado com Et20. A uma suspensão do resí-duo em DCM (1,5 mL) a O0C foram adicionados seqüencialmente ácido 3,3-diflúor ciclo butano carboxílico (6 mg, 0,044 mmol), HOBt (6 mg, 0,044mmol), EDCI (7 mg, 0,037 mmol) e TEA (20 uL, 0,14 mmol). A reação foiagitada em temperatura ambiente por 22 horas e resfriada pela adição deágua. A mistura foi extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadasforam secadas (sulfato de sódio), filtradas e concentradas. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com DCM : MeOH :NH4OH (60/10/1) para render 7 mg de I-49.Exemplo 25

((S)-3-{5-[2-(1-acetil pirrolidin-3-il amino)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ciclopentano carboxílico (I-46)

<formula>formula see original document page 90</formula>

etapa 1 - Uma solução de 61 (26 mg, 0,047 mmol) e 1-(3-aminopirrolidin-1-il) etanona (18 mg, 0,14 mmol, mistura cis/trans) em THF (1 mL)foi agitada a 70°C. A mistura d ereação foi purificada por TLC prpearativa edesenvolvida com uma solução compreendida por 60% 60:10:1DCM/MeOH/NH4OH e 40% DCM para render I-46.

Exemplo 26

((S)-3-{5-[2-(3-hidróxi pirrolidin-1 -il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentano carboxílico(I-47)

<formula>formula see original document page 90</formula>

Em uma rtianeira análoga a etapa 1 de exemplo 26, 118 foi pre-parado a partir de pirrolidin-3-ol protegido com TBDMS (mistura cis/trans;CAS Reg. No. 143656-87-5). Remoção do grupo de proteção TBDMS comTFA/THF rende I-47.Exemplo 27

((S)-3-{5-[2-(4-metano sulfonil amino piperidin-1 -il)-4,6-dimetilpirimidino-5-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil) amida deácido 3,3-diflúor ciclo butano carboxílico (1-51)

<formula>formula see original document page 91</formula>

Condensação de 84 e N-piperidin-4-il metano sulfonamida (CASReg. No. 70724-72-0) foi realizada como descrito na etapa 1 de exemplo 25.Remoção do grupo de proteção BOC (etapa 2) e aminação redutora (etapa3) com t-butil éster de ácido ((S)-3-oxo-1-fenil propil) carbâmico (CAS Reg.No. 135865-78-0) para render 122a foi realizada como descrito na etapa 1de exemplo 18. Após remoção do grupo de proteção Boc de 122a (etapa 4)como descrio em etapa 1 de exemplo 18, 122b foi condensado com ácido3,3-diflúor ciclo butano carboxílico (etapa 5) como descrito em etapa 4 deexemplo 24.

Exemplo 28

((S)-3-{5-[2-(2-hidróxi propil amino)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido 3,3-

<formula>formula see original document page 91</formula>

etapa 1 - HCI - dioxano foi adicionado a 85 (231 mg, 0,4 mmol)e a mistura foi agitada por 4 horas. O solvente foi evaporado. A uma pastado resíduo em DCM a O0C foi adicionada TEA (0,23 mL, 1,6 mmols) e cloretode 3,3-diflúor ciclo butano carbonila (100 mg, 0,65 mmol), e a mistura d ere-ação foi agitada por 12 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de S1O2 eluindo com DCM : MeOH :NH4OH (60:10:1) para render 70 mg de 124a.

Condensação de 1-amino propan-2-ol protegido com TBDMS(CAS Reg. No. 791642-60-9) e 124a (etapa 2) foi realizada a 45°C comodescrito na etapa 1 de exemplo 25 para render 124b. O grupo de proteçãoTBDMS foi removido (etapa 3) através de tratamento de 124b com TFA/THFpara render I-50.

Exemplo 29

[(S)-3-[5-(2-ciclo propil-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico (I-48)

<formula>formula see original document page 92</formula>

etapa 1 - Uma solução de 126 (0,5 g, 2,904 mmols) e 128 (0,21g, 1,742 mmols) em MeOH/acetona (1,5 mL/2 ml_) foi resfriada para O°C euma solução de t-butóxido de potássio em t-butanol (1,75 mL, 3,485 mmols)foi adicionada em gotas. Após a adição ser completa a mistura foi lentamen-te aquecida para temperatura ambiente. Após 4 horas o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi particionado entre DCM e água. Uma poucas gotas deHCI 1M foram adicionadas para levar o pH para aproximadamente 7. As ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os ex-tratos combinados foram lavados com salmoura, combinados, secados (sul-fato de sódio), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado via cromato-grafia sobre S1O2 que rendeu 130a parcialmente purificado, que foi usado naetapa seguinte sem ainda purificação.

etapa 2 - O material obtido na etapa 1 (0,2 g, 0,97 mmol) foi dis-solvido em EtOH (4 mL) e uma solução de KOH (0,16 g, 2,905 mmols) e á-gua (2 mL) foi adicionada. A solução foi agitada a 40°C por 24 h. O solventefoi completamente evaporado. O resíduo foi tomado em ácido clorídrico 1 M(0,2 mL) e foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas com-binadas foram secadas (sulfato de sódio), filtradas e evaporadas para rende-rem 130b como um sólido branco.

etapa 3 - DIPEA 980 uL, 1,066 mmols) foi adicionada a uma so-lução de 48b (0,130 g, 0,358 mmol), 130b (0,103 g, 0,536 mmol), EDCI(0,103 g, 0,537 mmol) e HOBt (0,072 g, 0,537 mmol) em DCM (2 mL). A re-sultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas entãoparticionada entre água e DCM. As camadas foram separadas e a camadaaquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combina-das foram secadas (sulfato de sódio), filtradas e evaporadas. O resíduo foipurificado via cromatografia sobre S1O2 que rendeu 132a parcialmente purifi-cado que foi usado diretamente na etapa seguinte.

etapa 4 - TFA (83 uL) foi adicionada a uma solução de 132a daetapa 1 em DCM (1,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambientepor toda noite, evaporada e secada por toda noite sob alto vácuo para ren-der 0,153 g de 132b.

etapa 5 - DIPOEA (0,16 mL, 0,905 mmol) foi adicionada a umasolução de 132b (0,05 g, 0,0906 mmol), ácido tetraidro furan-3-carboxílico(16 uL, 0,136 mmol), EDCI (0,026 g, 0,136 mmol), e HOBt (0,018 g, 0,136mmol) em DCM (1 mL). A resultante mistura foi agitada em temperatura am-biente por 24 horas então particionada entre água e DCM. As camadas fo-ram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de sódio), filtradas,e evaporadas. O resíduo foi purificado via cromatografia sobre SiO2 eluindocom DCM/MeOH (95/5) e foi ainda purificada por HPLC para render 0,010 gde I-48 como espuma branca.

Exemplo 30

[(S)-3-[5-(6-etinil-2,4-dimetil piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico (I-52)

<formula>formula see original document page 94</formula>

etapa 1 - Uma mistura de 68b (5,0 g, 29,91 mmols) foi suspensaem POCl3 (50 mL) e agitada a 85°C por toda a noite. O solvente foi na maiorparte evaporado. O resíduo foi lentamente vertido em EtOH resfriadocomgelo, agitado por 30 minutos e então particionado entre EtOAc e salmoura.As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de sódio), filtra-das e evaporadas. O resíduo foi purificado via cromatografia sobre SiO2 querendeu 136a suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte.

etapa 2 - A uma solução de 136a (1,0 g, 4,68 mmols) em DME(25 mL) foi adicionada água (11 mL), K2CO3 (1,98 g, 18,72 mmols), Cu(I)I(0,036 g, 0,187 mmol), P(Ph)3 (0,098 g, 0,374 mmol) e Pd/C 10% (0,1 g,93,6 umoles). A mistura agitada em temperatura ambiente por 30 minutos,então 2-metil-3-butin-2-ol (1,8 mL, 18,60 mmols) foi adicionado e a misturaagitada a 80°C por 6 horas então resfriada para temperatura ambiente. Amistura foi filtrada através de CELITE e a torta de filtro foi lavada com EtO-Ac. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de sódio),filtradas, e evaporadas. O resíduo foi purificado via cromatografia sobre S1O2que rendeu 136b que foi usado diretamente na etapa seguinte.

Etapa 3 - A uma solução de 136b ( 0,458 g, 1,753 mmols) emEtOH (16 mL) foi adicionada uma solução de KOH (0,29 g, 5,168 mmols) emágua (4 mL) e a mistura agitada a refluxo por 24 horas. O solvente foi evapo-rado e o resíduo foi particionado entre água e EtOAc. A camada aquosa foiacidulada para pH 3 com HCI conc. e o resultante precipitado foi filtrado edescartado. A camada aquosa foi contra - extraída com EtOAc e os extratoscombinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados e evaporados pararenderem 0,058 g de 138.

O composto título (I-52) foi preparado a partir de 138 é 48b comodescrito em etapas 3-5 de exemplo 29

Exemplo 31

((S)-3-{5-[2,4-dimetil-6-oxo-1-(2,2,2-triflúor etil)-1,6-diidro piridi-no-3-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido3,3-diflúor ciclo butano carboxílico (III-23)

<formula>formula see original document page 95</formula>

etapa 1 - Uma solução de 68b (4,44 g), 2 (4,7 g), TEA (5,6 g),TBTU (9,25 g) em DCM foi agitada em temperatura ambiente por toda noite.A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM, secada (sulfa-to de sódio), filtrada e voláteis removidos em vácuo. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com gradiente de Me-C)H/DCM(0-6% MeOH contendo 0,5% NH4OH) para render 5,73 g de 139.

etapa 2 - A uma solução de 139 (711 mg) em DME (4 mL) eDMF (1 ml_) foi adicionado NaH (87 mg) e a resultante mistura agitada por15 minutos. LiBr sólido (342 mg) foi então adicionado e agitado por 20 minu-tos adicionais após o que triflato de 2,2,2-triflúor etila (913 mg) foi adicionadoe a reação agitada por toda noite a 55°C. A mistura de reação foi vertida emágua, extraída com DCM, e os extratos combinados secados (sulfato de só-dio), e adsorvidos sobre SiO2. O material adsorvido foi colocado na parte decima de uma coluna de SiO2 e eluído com gradiente de MeOH/DCM conten-do 0,5% NH4OH (0-6,5% metanol) para render 92 mg de produto O-alquilado140 e 115 mg de produto N-alquilado 141 junto com 380 mg de 139.

Etapa 3 - A uma solução de 141 (115 mg) dissolvido em umaquantidade mínima de MeOH foi adicionado HCI em dioxano (3 mL de solu-ção 4M) e a resultante mistura foi agitada por 3,5 horas em temperatura am-biente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissol-vido em DCM. A esta solução foi adicionada TEA (400 mg) e 117 (249 mg) ea resultante solução foi agitada por 15 minutos então NaBH(OAc)3 (88 mg)foi adicionado e a agitação continuada por 3 horas em temperatura ambien-te. A solução foi vertida em água/salmoura/NaHC03 e extraída com DCM.

• Os extratos DCM combinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados eevaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindocom gradiente de MeOH/DCM contendo 0,5% NH4OH (0 a 7% MeOH) pararender 130 mg de 142.

Etapa 4 - A uma solução de 142 (130 mg) dissolvida em umaquantidade mínima de MeOH foi adicionada uma solução de HCI em dioxano(3 mL de HCI 4 M) e a resultante solução agitada em temperatura ambientepor 3 horas. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido emDCE (10 mL) e TEA (100 mg), ácido 3,3-diflúor ciclo butano carboxílico (40mg) e TBTU (94 mg). A mistura de reação foi agitada por toda noite em tem-peratura ambiente, vertida em água/salmoura e extraída com DCM. Os ex-tratos combinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados e evaporados.O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com gra-diente de MeOH/DCM contendo 0,5% NH4OH (0 a 7% MeOH) para render112 mg de 111-23.

Exemplo 32

((S)-3-{5-[2,4-dimetil6-(2-oxo propóxi) piridino-3-carbonil] hexai-dro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido 3,3-diflúor ciclo bu-tano carboxílico (III-26) e ((S)-3-{5-[2,4-dimetil-6-oxo-1-(2-oxo propil)-1,6-diidro piridino-3-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amidade ácido ciclo pentano carboxílico (III-24)

<formula>formula see original document page 97</formula>

Uma solução de 139 (180 mg), cloroacetona (14 mg) e Cs2CO3(325 mg) em MeCN foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, ver-tida em água/salmoura e extraída com DCM. Os extratos combinados foramsecados (sulfato de sódio), filtrados e evaporados e o produto bruto purifica-do por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCMcontendo 0,5% NH4OH para render 96 mg de 144 e 70 mg de 145 (86% derendimento de produto N- e O-alquilado, 4:5 O-alquilado).

Quando a reaçao foi corrida em maneira similar exceto queCs2CO3ZMeCN foi substituído com NaH/DNE/DMF, m rendimento combinadode 75% foi obtido mas o composto N-alquilado foi o produto predominante(4:1).

III-26 foi prpearado de 144 através do procedimento descrito emetapas 3 e 4 de exemplo 31. III-24 foi preparado de 145 através do procedi-mento descrito em etapas 3 e 4 de exemplo 31 exceto que a etapa 4 foi rea-lizada com cloreto de ciclo pentano carbonila como se segue:

O produto desprotegido foi dissolvido em DCM e TEA (400 mg) foiadicionada seguida por cloreto de ciclo pentano carbonila (76 mg) e a resul-tante mistura agitada por toda em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi vertida em água/salmoura e extraída com DCM. Os extratos combinadosforam secados (sulfato de sódio), filtrados e evaporados e o produto bruto pu-rificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com gradiente de MeOH/DCMcontendo 0,5% NH4OH (O a 6% MeOH) para render 176 mg de III-26.Exemplo 33

((S)-3-{5-[1 -(2-hidróxi propil)-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ci-clo pentano carboxílico (III-25)

A uma solução e III-26 (131 mg) em MeOH foi adicionado NaBH4(18 mg) e a resultante mistura foi agitada por toda noite em temperatura am- biente. A mistura de reação foi vertida em água/salmoura e extraída comDCM. Os extratos combinados foram secados, filtrados e evaporados. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com umgradiente de MeOH/DCM contendo 0,5% NH4OH (O a 6,5% MeOH) pararender 116 mg de III-25. Exemplo 34

((S)-3-{5-[6-(2-hidróxi propóxi)-2,4-dimetil piridino-3-carbonil] he-xaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido 3-hidróxi ciclobutano carboxílico (III-27)

O composto título foi preparado de 144 através do procedimento mostrado em etapas 3 e 4 de exemplo 31 exceto que na etapa 4 ácido flúorciclo butano carboxílico foi substituído por ácido 3-oxo ciclo butano carboxíli-co. Redução do produto com NaBH4 como descritop no exemplo 33 rende(III-27).

Exemplo 35

{(S)-3-[5-(5-cloro-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil] amida de ácido ciclo pentanocarboxílico (III-28)

<formula>formula see original document page 98</formula>

A uma solução de 3 (1,083 g) em HOAc/DCM foi adicionadoNCS (521 mg) e a resultante mistura agitada em temperatura ambiente. Umaalíquota adicional de NCS (200 mg) e agitação foi continuada a 55°C pelofim de semana. A mistura d ereação foi vertida em água/salmoura e extraídacom DCM. Os extratos combinados foram secados (sulfato de sódio), filtra-dos e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobreSiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM contendo 0,5% NH4OH pararender 290 mg de 148.

Remoção do grupo de proteção BOC e aminação redutora comt-butil éster de ácido ((S)-3-oxo-1-fenil propil) carbâmico (117, CAS Reg. No.143656-87-5) foi realizada como descrito na etapa 1 de exemplo 18. O grupode proteção Boc sobre a cadeia lateral é removido com TFA/THF como pre-viamente descrito e acilação da resultante amina com cloreto de ciclo penta-no carbonila é realizada como descrito no Exemplo 32.Exemplo 36

Ensaio CCF Mediado Por CCR5

Ensaio CCF foi realizado como descrito antes (C. Ji1 J. Zhang, N.

Cammack and S. Sankuratri 2006 J. Biomol. Screen. na prensa). CélulasHela-R5 (expressam gp160 de vírus R5-trópico e Tat HIV-1) foram revesti-das em placas de cultura brancas de 384 cavidades (BDBioscience, PaloAlto, CA) em 7,5x103 células por cavidade em meio eagle modificado deDulbecco livre de vermelho fenol (DMEM) suplementado com FBS 10%,IxPen-Strep, 300 ug/mL de G418, 100 ug/mL higromicina, e 1 ug/mL de do-xiciclina (Dox) (BDBioscience, Palo Alto, CA), usando Multimek (Beckman,Fullerton, CA) e incubadas a 37°C por toda noite para induzir a expressão degp160. Dez uL de compostos diluídos em meio contendo DMSO 5% foramadicionados às células, seguido pela adição de CEM-NKr-CCR5-Luc (obtidode NIH AIDS Research & Reference Program) que expressa CD4 e CCR5 ecarreia um gene reporte Iuciferase dirigido por repetição terminal longa deHIV-2 (LTR) em 1,5x104 células/15 uL/cavidade e incubadas por 24 horas.No fim de co-cultura, 15 uL de substrato Iuciferase Steady-Glo foram adicio-nados em cada cavidade, e as culturas foram seladas e gentilmente agitadaspor 45 minutos. A atividade Iuciferase foi medida por 10 segundos por cavi-dade como luminescência através do uso de 16-channel TopCount NXT(PerkinElmer, Shelton1 CT) com adaptação de escuro de 10 minutos e a lei-tura é contagem por segundo (CPS). Para experimentos de interação dedroga, compostos ou anticorpos de molécula pequena foram serialmentediluídos em RPMI livre de vermelho fenol e livre de soro contendo sulfóxidode dimetila 5% (DMSO) (CalBiochem, La Jolla, CA) e IxPen-Strep. Cinco uLdos dois, composto diluído ou mAb a ser testado para interações droga -droga foram adicionados às células Hela-R5 justo antes de adição de célulasalvos. As combinações de droga de painel verificador em várias concentra-ções foram realizadas como mostrado na Figura 1 A.

<table>table see original document page 100</column></row><table>

Exemplo 37

Composições farmacêuticas dos compostos objetos para admi-nistração via várias rotas foram preparados como descrito neste Exemplo.

<table>table see original document page 100</column></row><table>

Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas con-tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula pode aproximar uma dosagemdiária total.

Composição para administração oral (B)

<table>table see original document page 101</column></row><table>

Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol-vente tal como metanol. A formulação é então secada e formada em com-primidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma apropriadamáquina de comprimidos.

Composição para administração oral (C)

<table>table see original document page 101</column></row><table>

Os ingredientes são misturados para formação de uma suspen-são para administração oral.

Formulação Parenteral (D)

<table>table see original document page 101</column></row><table>

O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para in-jeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é então adicionadacom agitação para tornar a solução isto^nica. A solução é completada parapeso com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro mem-brana de 0,2 mlcron e embalada em condições estéreis.

Formulação de Supositório (E)

<table>table see original document page 102</column></row><table>

Os ingredientes são fundidos e misturados em um banho a va-por, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total.

A invenção anterior foi descrita em alguns detalhes por meio deilustração e exemplo, para propósito de clareza e entendimento. Será óbviopara aqueles versados na técnica que mudanças e modificações podem serpraticadas dentro do escopo das reivindicações apostas. Por isso, é para serentendido que a descrição acima é pretendida ser ilustrativa e não restritiva.O escopo da invenção, por isso, deve ser determinado não com referência àdescrição acima, mas ao invés deve ser determinado com referência à se-guintes reivindicações apostas, junto com o inteiro escopo de equivalentesaos quais tais reivindicações são intituladas.

Todas as patentes, pedidos de patentes, e publicações citadasneste pedido de patente são pelo que aqui incorporadas por referência emsuas totalidades para todos os propósitos na mesma extensão como se cadapatente, pedido de patente, ou publicação individual fosse assim individual-mente representada.

Claims (16)

1. Composto de acordo com a fórmula I onde:<formula>formula see original document page 103</formula>um de R1 e R2 é fenila opcionalmente substituído com um a quatrosubstituintes selecionados independentemente em cada incidência do grupoconsistindo em halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; e, o outro de R1 e R2 éhidrogênio;R3 é selecionado do grupo consistindo em:(a) C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído com 1 a 4flúor, ciano, hidroxila, C1-3 alquila ou fenila, 4-oxo-ciclo hexila ou 3-oxo ciclobutila;(b) heterociclo selecionado do grupo consistindo em lla-c,oxetanila e tetraidro furanila,<formula>formula see original document page 103</formula>onde:R8 é hidrogênio, COR9, COCHR14NHR15 ou SO2R10; e,R9 é C1-6 alquila ou C3-7 ciclo alquila;R10 é C1-6 alquila;R14 é a cadeia lateral de aminoácido ocorrendo naturalmente;R15 é hidrogênio, t-butóxi carbonila ou benzilóxi carbonila;(c) C1-6 alquila; e(d) C1-6 alcóxi;R6 é hidrogênio, C1-3 alquila, C1-3 halo alquila, C1-6 hidróxi alquila ou oxo C1-6alquila;R6a, R6b, R6c e R6d são independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila com acondição de que pelo menos um de R6c é hidrogênio;X1 é selecionado do grupo consistindo em (i)-(ix) e (x) onde:X2 é N ou CH;X2a é Ν, CH ou CCI;A1 é fenileno ou C1-6 alquileno reto ou ramificado opcionalmentesubstituído com um anel fenila;R5 é hidróxi, C1I6 alcóxi, benzilóxi, ou NR6aR6b;R5 é hidróxi, Ci-6 alcóxi, benzilóxi ou NR6aR6b;<formula>formula see original document page 104</formula>onde R é C(=0)R5> ou hidrogênio;Com a condição de que A1 é outro que não fenileno;onde:R7 é C3-7 ciclo alquila, (CH2)nCOR51 hetero arila selecionado dogrupo consistindo em piridina, pirimidina, pirazina e piridazina o dito heteroarila opcionalmente substituído com C1-3 alquila ou C1-3 halo alquila;n é 1 a 3;<formula>formula see original document page 104</formula><formula>formula see original document page 105</formula>ondeR11 e R12 são (A) juntos um grupo (CH2)2X4(CH2)2, (CH2)2CH(R16)CH2,(CH2)2SO2, ou (B) independentemente R12 é hidrogênio ou C1-3 alquila e R11é -S02Ci-6 alquila, C1-6 hidróxi alquila, xA, xB ou xC;<formula>formula see original document page 105</formula>X4 é O, S(O)m, NR13 ou CH(NHS02C1-6 alquila);R13 é R6d, -C(O)C1-6 alquila, S{0)2C1-6 alquila;R16 é hidrogênio, hidroxila ou C1-10 acilóxi;m é zero a dois; e,<formula>formula see original document page 105</formula> R6e é C1-6 hidróxi alquila ou oxo-C1-6 alquila;<formula>formula see original document page 105</formula>onde R17 é C3-5 ciclo alquila ou C1-3 alquinila;Meo seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde:R6 é hidrogênio ou C1-3 alquila;X2a é N ou CH;X1 é selecionado do grupo consistindo em (i) a (ix) e (x) e quandoX1 é (χ), R11 e R12 são (A) juntos um grupo (CH2)2X4(CH2)2 ou (B) indepen-dentemente R12 é hidrogênio ou C1-3 alquila e R11 é -S02Ci-6 alquila, xA, xB,onde X4 é O, S(O)m ou NR13.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde:R1 é hidrogênio;R2 é fenila opcionalmente substituído com flúor ou cloro;R3 é selecionado do grupo consistindo em:(a) C3-7 ciclo alquilaopcionalmente substitudo com um a quatro flour, 4-oxociclo hixila ou 3- oxo ciclo butila;(b) heterociclo selecionado do grupo consistindo em Ila ou tetraidro furanila,onde:R8 é COR9 e,R9 é C1-6 alquila ou C3.7 ciclo alquila;

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde:R3 é (a) C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído com um a quatro flúoir,-4-oxo ciclo hexila ou 3-oxo ciclo butila; ou,(b) heterociclo selecionado do grupo consistindo em lia, Ilc e tetraidro furani-la, ondeonde:R8 é COR9 e,R9 é C1-6 alquila ou C3.7 ciclo alquila;X1 é (vi) onde R7 é heteroarila selecionado do grupo consistindo em piridina,pirimidina, pirazina, e piridazina o dito heteroarila opcionalmente substituídocom C1-3 alquila ou C1-3 halo alquila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3 onde:R3 é selecionado do grupo consistindo em:(a) C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído com um a quatro flúor, 4-oxociclo hexila ou 3-oxo ciclo butila;(b) heterociclo selecionado do grupo consistindo em IIa ou tetraidro furanila,onde R8 é COR9 e R9 é C1-6 alquila;X1 é (v) e R6 é C1-6 alquila; e,X2 a é N ou CH.

6. Composto de acordo com a reivindicação 3 onde:R3 é C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído cm um a quatro flúor, 4-oxociclo hexila ou 3-oxo ciclo butila;X1+ é (i) ou (iii) e R5 é hidróxi ou C1-6 alcoxi.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde:R1 é fenila opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecio-nados independentemente em cada incidência do grupo consistindo em ha-logênio e C1-6 alquila;R2 é hidrogênio;R3 é selecionado do grupo consistindo em:(a) C3-7 ciclo alquila opcionalmente substituído com um a quatro flúor, 4-oxociclo hexila ou 3-oxo ciclo butila;(b) hetero ciclo selecionado do grupo consistindo em IIa, IIc, oxetanila e te-traidrofuranila,onde:R8 é COR9 e,R9 é C1-6 alquila ou C3-7 ciclo alquila;(c) C1-6 alquila; e,(d) C1-6 alcóxi;R6c em cada ocorrência é hidrogênio;X1 é selecionado do grupo consistindo em (i), (iii), (v) e (vi) onde:A1 é alquileno C1-6 reto ou ramificado;R7 é C3-7 ciclo alquila ou hetero arila selecionado do grupo consistindo empiridina, pirimidina, pirazina e piridazina o dito hetero arila opcionalmentesubstituído com C1-3 alquila ou C1-3 halo alquila; e,X2a é N ou CH.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7 onde R3 é C3-7ciclo alquila opcionalmente substituído com 1 a 4 flúor ou llc, R8 é COR9, R9é C1-6 alquila, X1 é (i) ou (v), X2 é CH, e R5 é hidróxi ou C1-6 alcoxi.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7 onde R3 é C3-7ciclo alquila opcionalmente substituído com 1 a 4 flúor ou llc, R8 é COR9, R9é C1-6 alquila, X1 é (iii) e R5 é hidróxi ou C^6 alcoxi.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde R1 é hidro-gênio, R2 é fenila opcionalmente substituído, R3 é C3-7 ciclo alquila opcional-mente substituído com 1 a 4 flúor, 4-oxociclo hexila ou 3-oxo ciclo butila, X1é (x), R11 é SO2Ci-6 alquila e R12 é hidrogênio ou C1-3 alquila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde R1 é hidro-gênio, R2 é fenila opcionalmente substituído, R3 é C3.7 ciclo alquila opcional-mente substituído com 1 a 4 flúor, 4-oxo ciclo hexila ou 3-oxo ciclo butila, X1é (x), e (A) R11 e R12 juntos são (CH2)2X4(CH2)2, X4 é O ou NR13 e R13 éC(O)C1-6 alquila ou (B) R11 é 4-tetraidro piran-4-ila e R12 é hidrogênio.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, selecionado do grupo consistindo em:{(S)-3-[5-(4,6-dimetil-2-metil carbamoil metóxi pirimidino-5-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxíli-co;{(S)-3-[5-(2-carbamoil metóxi-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1 -fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxílico;benzil éster de ácido (5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) acético;metil éster de ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) propiônico;sal TFA de ácido (5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il amino) acéti-co;sal TFA de ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) propiôni-co;benzil éster de ácido 4-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)benzóico;sal TFA de ácido 4-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) benzóico;etil éster de ácido 3-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) benzóico;sal HCI de ácido 3-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) benzóico;sal de TFA de metil éster de ácido 3-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil ami-no)-3-(R)-fenil propil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil piri-midin-2-ilóxi) metil propiônico;metil éster de ácido (R)-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) fe-nil acético;metil éster de ácido (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)propiônico;ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) butírico;ácido (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) propiônico;metil éster de ácido (S)-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) fe-nil acético;ácido (S)-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) fenil acético;ácido (R)-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) fenil acético;{(S)-3-[5-(2-metóxi-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxílico;ácido (R)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) propiônico;etil éster de ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi) butírico;etil éster de ácido (R)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)propiônico;etil éster de ácido (S)-1-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il) pirroli-dino-2-carboxílico;ácido (S)-1-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il) pirrolidino-2-carboxílico;etil éster de ácido (S)-1-[5-(5-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexanocarbonil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil pi-rimidin-2-il] pirrolidino-2-carboxílico;metil éster de ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil pro-pil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)-2-metilpropiônico;-1 etil éster de ácido (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il amino)--3-metil butírico;etil éster de ácido (S)-2-[5-(5-{3-[(3cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexa-no carbonil) amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetilpirimidin-2-il amino]-3-metil butírico;ácido (S)-2-[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexano carbonil)amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil pirimidin-2-il]-pirrolidino-2-carboxílico;ácido (S)-2-[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexano carbonil)amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil pirimidin-2-ilamino]-3-metil butírico;ácido (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il amino)-3-metil butírico;ácido 2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-ilóxi)-2-metil propiônico;etil éster de ácido (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenilpropil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il amino)propiônico;etil éster de ácido (R)-2-[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexa-no carbonil) amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetilpirimidin-2-il amino] propiônico;ácido (R)-2-(5-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-4,6-dimetil pirimidin-2-il amino) propiônico;ácido (R)-2-[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexano carbonil)amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil pirimidin-2-ilamino] propiônico;etil éster de ácido {[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexanocarbonil) amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetilpirimidin-2-il] metil amino} acético;ácido {[5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexano carbonil) ami-no] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil pirimidin-2-il]metil amino] acético{(S)-3-[5-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-il pirimidino-5-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxílico;(3-{5-[2-(4-acetil piperazin-1-il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil] hexaidro pir-rol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentano carboxílico;{(S)-3-{5-(4,6-dimetil-2-(tetraidro piran-4-il amino) pirimidino-5-carbonil] he-xaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano car-boxílico;{(S)-3-[5-(2-metano sulfonil amino4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxíli-co;{(S)-3-{5-[2-(metano sulfonil metil amino)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentanocarboxílico;{(S)-3-[5-(1-metil-1H-indol-2-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1 -fenilpropil} amida;((S)-3-{5-[2,6-dimetil-3-(1H-tetrazol-5-il) benzoil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol--2-il}-1 -fenil propil) amida de ácido ciclo pentano carboxílico;((S)-3-{5-[2-(1-acetil pirrolidin-3-il amino)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentanocrboxílico;((S)-{5-[2-(3-hidróxi pirrolidin-1 -il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentano crboxílico;[(S)-3-[5-(2-ciclo propil-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c]pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico;((S)-3-{5-[2-(1,í-dioxo-1À6-isotiazolidin-2-il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido 3,3-diflúor ciclobutano carboxílico;((S)-3-{5-[2-(2-hidróxi propil amino)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil] hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido 3,3-diflúor ciclo butanocarboxílico;((S)-3-{5-[2-(4-metano sulfonil amino piperidin-1 -il)-4,6-dimetil pirimidino-5-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido 3,3-diflúor ciclo butano carboxílico;[(S)-3-[5-(6-etinil-2,4-dimetil piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico;{(S)-3-[5-(3,5-dimetil-1-piridazin-3-il-1H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxílico;N-{(S)-3-[5-(3,5-dimetil-1 -piridazin-3-il-1H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-d] pirrol-2-il]-1-fenil propil} isobutiramida;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(5-triflúor metil piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil] he-xaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidrofuran-3-carboxílico;N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(5-triflúor metil piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil]hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1 -(3-flúor fenil) propil] acetamida;[(S)-3-[5-(3,5-dimetil-1 -pirimidin-5-il-1 H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentano carboxílico;metil éster de ácido [(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(5-triflúor metil piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1 -(3-flúor fenil) propil] car-bâmico;N-[(S)-3-[5-(1-ciclo hexil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida;[(S)-3-[5-(1-ciclo hexil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c]pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico;[(S)-3-[5-(1-ciclo hexil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c]pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentano carboxílico;[(S)-3-[5-(1-ciclo butil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c]pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentano carboxílico;N-[(S)-3-[5-(1 -ciclo butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] isobutiramida;[(S)-3-[5-(1 -ciclo butil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclopentano carboxílico;N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida;N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] isobutiramida;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-triflúõr metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetrai-dro furan-3-carboxílico;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-triflúor metil piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido 1 -acetilazetidino-3-carboxílico;sal de TFA de ácido [4-(5-{3-[(1-acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metilfenil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-3,5-dimetil pirazol--1-il] acético;ácido (4-{5-[(S)-3-(ciclo pentano carbonil amino)-3-fenil propil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil}-3,5-dimetil pirazol-1-il) acético;N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-metil piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexai-dro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -(6-metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidropirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan--3-carboxílico;N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-metil piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonil] hexai-dro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1 -(3-flúor fenil) propil] isobutiramida;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentanocarboxílico;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-(6-metil piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido 1-acetil azetidi-no-3-carboxílico;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-pirazin-2-il-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido 1-acetil azetidino-3-carboxílico;-1N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-pirazin-2-il-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirról-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] acetamida;N-[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -pirazin-2-il-1 H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] isobutiamida;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-pirazin-2-il-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentano carboxílico;[(S)-3-{5-[3,5-dimetil-1-pirazin-2-il-1H-pirazol-4-carbonil] hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico;etil éster de ácido [5-(5-{3-[(1 -acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metilfenil) amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo--2H-piridin—1-il] acético;sal de TFA de ácido [5-(5-{3-[(1 -acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metilfenil) amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin—1-il] acético;{(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4- c] pirrol-2-il]-1 -fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxílico;sal de TFA de ácido [5-(5-{3-[(1-acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metilfenil) amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-2-iloxi]] acético;sal TFA de (3-cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3- carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 1-acetil pipe-ridino-4-carboxílico;etil éster de ácido 2-[5-(5-{3-[(1-acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metilfenil) amino] propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil piridin-2-ilóxi] propiônico; ácido 2-[5-(5-{3-[(1-acetil piperidino-4-carbonil)-(3-cloro-4-metil fenil) amino]propil} hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil piridin-2-ilóxi] propi-ônico;(3-cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil] amida de ácido 4,4-diflúor ciclo hexa- no carboxílico;etil éster de ácido [5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexanocarbonil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il] acético;ácido [5-(5-{3-[(3-cloro-4-metil fenil)-(4,4-diflúor ciclo hexano carbonil) amino] propil} hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)-4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il]acético;[(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-(3-flúor fenil) propil] amida de ácido ciclo pentano carboxílico;[(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol [3,4- c] pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida de ácido 4,4-diflúor ciclo hexanocarboxílico;{(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido ciclo pentano carboxílico;[(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1 -(3-flúor fenil) propil] amida;{(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 4,4-diflúor ciclo hexano carbo-xílico;{(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido 3,3-diflúor ciclo hexano carboxílico;{(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil} amida de ácido tetraidro furan-3-carboxílico;[(S)-1 -fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil amida de ácido 3-oxo ciclo butano carboxílico;[(S)-1-fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil amida de ácido 1-ciclo pentano carbonil azetidi-no-3-carboxílico;[(S)-1 -fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-2-oxo-1,2-diidro pirimidino-5-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil amida de ácido ciclo pentano carboxílico;sal TFA de (3-cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2-pirrolidin-1-il piridino-3-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil] amida de ácido 1-acetil piperidino-4-carboxílico;sal TFA de 3-cloro-4-metil fenil)-{3-[5-(2-pirrolidin-1-il piridino-3-sulfonil) he-xaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil] amida de ácido 1-acetil piperidino-4-carboxílico;[(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1-(2,2,2-triflúor etil)1,6-diidro piridino-3-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1 -fenil propil) amida de ácido 3,3-diflúor ciclobutano carboxílico;[(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1-(2-oxo propil)-1,6-diidro piridino-3-carbonil) he-xaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido 3ciclo pentanocarboxílico;[(S)-3-[5-[1 -(2-hidróxi propil)-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil)hexaidro pirrol [3,4-c] pirrol-2-il}-1-fenil propil) amida de ácido ciclo pentanocarboxílico;[(S)-1-fenil-3-[5-(2,4-dimetil-6-(2-oxo propóxi) piridino-3-carbonil] hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il] propil amida de ácido 3,3-diflúor ciclo butano carboxílico;[(S)-3-[5-[6-(2-hidróxi propóxi)-2,4-dimetil piridino-3-carbonil) hexaidro pirrol[3,4-c] pirrol-2-il-1-fenil propil amida de ácido 3-hidróxi ciclo butano carboxílico; e,[(S)-3-[5-(5-cloro-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diidro piridino-3-carbonil) hexaidropirrol [3,4-c] pirrol-2-il]-1-fenil propil} amida de ácido ciclo pentano carboxílico.

13. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, para uso como medicamento.

14. Uso de um composto de fórmula I de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 12, para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma infecção de vírus de imunodeficiência humana (HIV), outratamento de AIDS ou ARC.

15. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, misturada com pelomenos um carreador, diluente ou excipinete farmacêutico aceitável.

16. Invenção como descrita anteriormente.