ES2264491T3 - Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5 para el tratamiento del vih. - Google Patents
Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5 para el tratamiento del vih.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcetona, arilcetona, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxialquilo o amida; R3 se selecciona del grupo constituido por arilo, heteroarilo de 6 miembros, fluorenilo y difenilmetilo, N- óxido de heteroarilo de 6 miembros, en los que dicho arilo, fluorenilo, difenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y están independientemente seleccionados del grupo constituido.
Description
Derivados de piperidina útiles como antagonista
de CCR5 para el tratamiento del VIH.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud provisional de EE.UU. 60/315683, presentada el 29 de
agosto de 2001.
La presente invención se refiere a derivados de
piperidina útiles como antagonistas selectivos de CCR5, a
composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de esta
invención y a métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de
la invención. La invención se refiere también al uso de una
combinación del compuesto de esta invención y uno o más agentes
antivirales u otros útiles en el tratamiento del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). La invención se refiere
adicionalmente al uso del compuesto de esta invención, solo o en
combinación con otro agente, en el tratamiento de rechazo en el
trasplante de órganos sólidos, enfermedad de injerto contra el
huésped, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria
intestinal, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o
esclerosis múltiple.
La crisis sanitaria global causada por el VIH,
el agente causante del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) es incuestionable. Aunque los recientes avances en las
terapias de fármacos han sido exitosos para retardar la progresión
del SIDA, sigue existiendo la necesidad de encontrar un modo más
seguro, más eficaz y menos caro de controlar el virus.
Se ha reseñado que el gen CCR5 desempeña un
papel en la resistencia a la infección por VIH. La infección por VIH
empieza por la unión del virus a una membrana celular diana mediante
interacción con el receptor celular CD4 y una molécula correceptora
de quimiocina secundaria, y prosigue mediante replicación y
diseminación de células infectadas por la sangre y otros tejidos.
Existen diversos receptores de quimiocina, pero para VIH
macrófago-trópico, que se cree que es la cepa
patogénica clave que se replica in vivo en las etapas
tempranas de la infección, el principal receptor de quimiocina
necesario para la entrada del VIH en la célula es CCR5. Por lo
tanto, interferir con la interacción entre el receptor viral CCR5 y
VIH puede bloquear la entrada del VIH en la célula. La presente
invención se refiere a moléculas pequeñas que son antagonistas de
CCR5.
Se ha reseñado que los receptores CCR5 median la
transferencia celular en enfermedades inflamatorias tales como
artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, asma y
alergias. Se espera que los inhibidores de dichos receptores sean
útiles en el tratamiento de dichas enfermedades, y en el tratamiento
de otros trastornos o afecciones inflamatorios tales como enfermedad
inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, rechazo en el
transplante de órganos sólidos y enfermedad de injerto contra el
huésped.
Se dan a conocer otros derivados de piperidina,
que son antagonistas muscarínicos útiles en el tratamiento de
trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer, en las
patentes de EE.UU. 5.883.096, 6.037.352, 5.889.006, 5.952.349 y
5.977.138.
A-M. Vandamme et al.,
Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:
187-203 (1998) dan a conocer los tratamientos
clínicos actuales de infecciones por VIH-1 en el
hombre, incluyendo al menos triples combinaciones de fármacos o la
denominada terapia antirretroviral altamente activa ("TARAA").
La TARAA implica diversas combinaciones de inhibidores de
transcriptasa inversa nucleosídicos ("ITIN"), inhibidores de
transcriptasa inversa no nucleosídicos ("ITINN") e inhibidores
de proteasa de VIH ("IP"). En pacientes cumplidores no tratados
con fármacos, la TARAA es eficaz para reducir la mortalidad y la
progresión del VIH-1 al SIDA. Sin embargo, estas
terapias multifármaco no eliminan el VIH-1 y el
tratamiento a largo plazo da habitualmente como resultado
resistencia multifármaco. El desarrollo de nuevas terapias de
fármacos para proporcionar un mejor tratamiento del
VIH-1 sigue siendo una prioridad.
La presente invención proporciona una nueva
clase de compuestos como antagonistas del receptor CCR5, métodos de
preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que
contienen uno o más de dichos compuestos y usos en el tratamiento,
prevención o mejora de una o más enfermedades asociadas al receptor
CCR5.
\newpage
Un aspecto de la invención se refiere a un
compuesto que tiene la estructura general mostrada en la fórmula
I:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
R^{1} es
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcetona,
arilcetona, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo,
cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxialquilo o
amida;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
arilo, heteroarilo de 6 miembros, fluorenilo y difenilmetilo,
N-óxido de heteroarilo de 6 miembros,
en los que dicho arilo, fluorenilo,
difenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con
1-4 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes y están independientemente seleccionados del grupo
constituido por R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15};
R^{4} es 1-3 sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por H, halo, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, amida,
CF_{3}, OCF_{3}, arilo, heteroarilo, -XR^{7},
-C(O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
-C(O)-cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{8}, -(alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{21})SO_{2}R^{22},
-(alquil
C_{1}-C_{6})-C(O)NR^{20}R^{21},
-CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{22},
R^{8}-arilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{8}-heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6},
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{8}-aril-C(O)-,
-C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)NH_{2},
-C(O)N(H)OH, -alquil
C_{1}-C_{6}-N(R^{21})C(O)R^{22},
-alquil
C_{1}-C_{6}-N(R^{21})CO_{2}R^{22},
-alquil
C_{1}-C_{6}-N(R^{21})C(O)NR^{21}R^{22},
-alquil
C_{1}-C_{6}-NR^{21}R^{22},
-alquil C_{1}-C_{6}-NH_{2},
alquil
C_{1}-C_{6}-SO_{2}NR^{21}R^{22}
y -SO_{2}NR^{21}R^{22}, en los que R^{4} puede ser igual o
diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un
R^{4} presente;
R^{5} se selecciona del grupo constituido por
H, arilalquilo, alquilo C_{1}-C_{6},
R^{8}-arilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{8}-heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6},
-SO_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-arilo,
R^{8}-aril-SO_{2}-,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
-C(O)-cicloalquilo
C_{4}-C_{6},
R^{8}-aril-C(O)-,
-C(O)NR^{21}R^{22} y
-SO_{2}NR^{21}R^{22};
R^{6} es H, -alquilo
C_{1}-C_{6} o -haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
arilo, arilo sustituido, heteroarilo, alquilo, haloalquilo y
cicloalquilo;
R^{8} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por H, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3},
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}- y
-NH_{2}, en los que R^{8} puede ser igual o diferente y se
selecciona independientemente cuando hay más de un R^{8}
presente;
R^{9}, R^{10} y B pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y
haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, -NR^{19}R^{20}, -OH,
CF_{3}, -OCH_{3}, -O-acilo y -OCF_{3};
R^{13} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, R^{11}, H, fenilo, -NO_{2}, -CN, -CH_{2}F,
-CHF_{2}, -CHO, -CH=
NOR_{19}, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, N(R_{20})CONR_{20}R_{21}, -NHCONH(cloroalquilo C_{1}-C_{6}), -NHCONH(cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}), -NHCO-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHCOCF_{3}, -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -N(SO_{2}CF_{3})_{2}, -NHCO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -SR^{22}, -SOR^{22}, -SO_{2}R^{22}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{19}R^{20}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO_{2}R_{19}, -Si(CH_{3})_{3} y -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
NOR_{19}, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, N(R_{20})CONR_{20}R_{21}, -NHCONH(cloroalquilo C_{1}-C_{6}), -NHCONH(cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}), -NHCO-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHCOCF_{3}, -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -N(SO_{2}CF_{3})_{2}, -NHCO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -SR^{22}, -SOR^{22}, -SO_{2}R^{22}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{19}R^{20}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO_{2}R_{19}, -Si(CH_{3})_{3} y -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{14} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -NH_{2} y
R^{15}-fenilo;
R^{15} es 1-3 sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -CO_{2}R^{20}, -CN,
alcoxi C_{1}-C_{6} y halógeno; en el que
R^{15} puede ser igual o diferente y se selecciona
independientemente cuando hay más de un R^{15} presente;
R^{16} y R^{17} pueden ser cada uno iguales
o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo
constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6},
o
R^{16} y R^{17} son conjuntamente un grupo
alquileno C_{2}-C_{5} y con el carbono al que
están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{19}, R^{20} y R^{21} pueden ser cada
uno iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente cada
uno del grupo constituido por H, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R^{22} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, alquileno
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo y arilalquilo
C_{1}-C_{6};
A se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6} y alquenilo
C_{2}-C_{6};
M es arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con R^{4};
Q es CH o N; y
X se selecciona del grupo constituido por
CH_{2}, SO_{2}, SO, S y O, con la siguiente condición:
cuando R^{1} es fenilo, piridilo, tiofenilo o
naftilo, R^{2} no puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6}.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento del VIH que comprende
uno o más compuestos de fórmula I.
Aún otro aspecto de la invención se refiere al
uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar el virus de la
inmunodeficiencia humana.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de
una composición farmacéutica para tratar rechazo en el transplante
de órganos sólidos, enfermedad de injerto contra el huésped,
artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal,
dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis
múltiple.
Aún otro aspecto de esta invención se refiere al
uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar el virus de la
inmunodeficiencia humana, en el que dicho tratamiento comprende
adicionalmente administrar el uno o más compuestos de la invención
en combinación con uno o más agentes antivirales u otros útiles en
el tratamiento. Un aspecto adicional de esta invención se refiere al
uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar rechazo en el transplante de
órganos sólidos, enfermedad de injerto contra el huésped, artritis,
artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis
atópica, psoriasis, asma o alergias, en el que dicho tratamiento
comprende adicionalmente administrar el uno o más compuestos de la
invención en combinación con uno o más agentes antivirales u otros
útiles en el tratamiento.
El CCR5 y el agente antiviral u otros que son
componentes de la combinación pueden administrarse en una
dosificación única o administrarse separadamente. Se contempla
también un kit que comprende formas de dosificación separadas de los
productos activos.
La presente invención se refiere a un compuesto
que tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, A
y B se definen como anteriormente.
Cuando R_{1} es
Q es preferiblemente CH o N, y R^{2} es
preferiblemente alquilo, arilo o bencilo.
Cuando R_{1} es M-R^{4},
R_{2} es preferiblemente bencilo, fenilo o ciclopropilmetilo.
Como se utiliza en la presente memoria, se
utilizan los siguientes términos como se definen a continuación a
menos que se indique otra cosa.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada y comprende 1
a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo preferidos contienen 1 a aproximadamente 12 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen 1
a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Alquilo
ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales
como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo
lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los grupos alquilo
preferidos en la presente invención son grupos alquilo inferiores.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, trifluorometilo
y ciclopropilmetilo.
"Halo" significa grupos fluoro, cloro,
bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y se prefieren más
fluoro y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefieren más flúor y
cloro.
"Haloalquilo" o "alquilo halogenado"
significa alquilo que tiene uno o más sustituyentes átomos de halo.
Preferiblemente, el haloalquilo es un haloalquilo. Los ejemplos no
limitantes incluyen -CH_{2}Cl, -CHCl_{2}, -CCl_{3},
-CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}F,
-CH_{2}CHF_{2}, -CH_{2}CF_{3} y -CF_{2}CF_{3}.
"Sustituyente de sistema de anillo"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible
en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo
pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente
cada uno del grupo constituido por arilo, heteroarilo, aralquilo,
alquilamino, arilamino, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiloxi, acilo, aroílo, halo, nitro,
ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo,
heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio,
heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, Y_{2}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo mono- o multicíclico condensado no aromático que comprende 3
a 10 átomos de carbono de anillo, preferiblemente 3 a 7 átomos de
carbono de anillo, más preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono de
anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno
o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se definen anteriormente. Los
ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados
incluyen 1-decalinilo, norbornenilo, adamantilo y
similares.
"Cicloheteroalquilo" significa un sistema
de anillo mono- o multicíclico condensado no aromático que comprende
3 a 10 átomos de carbono de anillo, preferiblemente 3 a 7 átomos de
carbono de anillo, más preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono de
anillo, en el que el cicloheteroarilo tiene 1 ó 2 heteroátomos
independientemente seleccionados de O, S o N, interrumpiendo
dicho(s) heteroátomo(s) una estructura de anillo
carbocíclico a condición de que los anillos no contengan átomos de
oxígeno y/o azufre adyacentes. El cicloheteroalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema
de anillo", que pueden ser iguales o diferentes y son como se
definen anteriormente.
"Arilo" significa un sistema de anillo
monocíclico o multicíclico aromático que comprende 6 a 14 átomos de
carbono de anillo, preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono de
anillo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se definen en la presente memoria.
Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo
y naftilo.
"Heteroarilo" representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 ó 6 átomos de anillo o grupos bicíclicos de 11 a 12
átomos de anillo que tienen 1 ó 2 heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S o N, interrumpiendo dicho(s)
heteroátomo(s) una estructura de anillo carbocíclico y
teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, a condición de que los anillos no
contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los heteroarilos
preferidos contienen 5 a 6 átomos de anillo. El "heteroarilo"
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes
de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son
como se definen en la presente memoria. Los prefijos aza, oxa o tia
antes del nombre raíz de heteroarilo significan que al menos un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente
en forma de un átomo de anillo. Los átomos de nitrógeno pueden
formar un N-óxido. Se contemplan todos los regioisómeros, por
ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros
útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y
similares y los N-óxidos de los mismos. Los anillos heteroarilo de 5
miembros útiles incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y similares. Los
grupos bicíclicos útiles incluyen sistemas de anillo
benzocondensados derivados de los grupos heteroarilo citados
anteriormente, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
benzofuranilo, benzotienilo, indolilo y similares.
Amida se representa por RCONH_{2}, en la que
uno o ambos de los átomos de nitrógeno en RCONH_{2} pueden estar
sustituidos con un grupo alquilo, y alquilo tiene el mismo
significado que se define anteriormente.
Arilalquilo o aralquilo representa un resto que
contiene un grupo arilo ligado al grupo o anillo principal mediante
un alquilo.
Alquilcetona representa un resto que contiene un
grupo arilo ligado al grupo o anillo principal mediante una
cetona.
Arilcetona representa un resto que contiene un
grupo arilo ligado al grupo o anillo principal mediante una
cetona.
Alquilarilo representa un resto que contiene un
alquilo ligado al grupo o anillo principal mediante un grupo
arilo.
Heteroarilalquilo representa un resto que
contiene un grupo heteroarilo ligado al grupo o anillo principal
mediante un alquilo.
El término "opcionalmente sustituido"
significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
El término "solvato", como se utiliza en la
presente memoria, significa un agregado que consiste en un ion o
molécula de soluto con una o más moléculas de disolvente, por
ejemplo, un hidrato que contiene dichos iones.
Como se utiliza en la presente memoria, los
términos "composición" y "formulación" se pretende que
abarquen un producto que comprende los ingredientes especificados,
así como cualquier producto que sea el resultado directo o indirecto
de la combinación de los ingredientes especificados.
"Paciente" incluye mamíferos y otros
animales.
"Mamífero" incluye seres humanos y otros
animales mamíferos.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" se pretende que signifique una cantidad de un agente
terapéutico del compuesto de fórmula I que tendrá el efecto sobre un
tejido, sistema, animal o paciente que está buscando el
administrador (tal como un investigador, médico o veterinario), que
incluye el alivio de los síntomas de la afección o enfermedad que se
esté tratando y la prevención, retardo o detención de la progresión
de la enfermedad o afección, por ejemplo, las enfermedades
inflamatorias, inmunomodulatorias o respiratorias discutidas en la
presente memoria.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la invención están también contemplados dentro del alcance de esta
invención. El término "profármaco", como se emplea en la
presente memoria, designa un compuesto que es un precursor de
fármaco que, tras administración a un sujeto, experimenta una
conversión química mediante procesos metabólicos o químicos,
proporcionando un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del
mismo. Se proporciona una discusión de los profármacos en T. Higuchi
y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery
Systems" (1987), volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en
"Bioreversible Carriers in Drug Design" (1987), Edward B.
Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press,
ambos incorporados por la presente a la presente memoria como
referencia.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales,
solvatos y profármacos que están también dentro del alcance de esta
invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente
memoria se entiende que incluye referencia a sales, solvatos y
profármacos de los mismos, a menos que se indique otra cosa.
El término "sal(es)", como se emplea
en la presente memoria, designa sales ácidas formadas con ácidos
inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases
inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I
contiene tanto un resto básico tal como, pero sin limitación, una
piridina o imidazol, y un resto ácido tal como, pero sin limitación,
un ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones ("sales
internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)"
como se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales
farmacéuticamente aceptables (concretamente, fisiológicamente
aceptables y no tóxicas), aunque también son útiles otras sales. Las
sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de
ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal
como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de
liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares
incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos,
benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos,
citratos, canforatos, canfosulfonatos, ciclopentanopropionatos,
digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos,
glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos,
hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos,
metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos,
nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales
como los citados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y
similares. Adicionalmente, se discuten ácidos que son considerados
generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente
útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo,
por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical
Sciences (1977) 66 (1): 1-19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33,
201-217; y Anderson et al., "The Practice
of Medicinal Chemistry" (1996), Academic Press, Nueva York).
Estas descripciones se incorporan por la presente a la presente
memoria como referencia.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas
(formadas con
N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina),
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
terc-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina,
lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferiores
(por ejemplo, cloruros, bromuro y yoduros de metilo, etilo, propilo
y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo,
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y
fenetilo) y otros.
Todas dichas sales de ácido y sales de base se
pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención, y todas las sales de ácido y sales de base
se consideran equivalentes a las formas libres de los
correspondientes compuestos con fines de la invención.
Los compuestos de fórmula I, y sales y solvatos
y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica
(por ejemplo, en forma de una amida o iminoéter). Todas dichas
formas tautoméricas están contempladas en la presente memoria como
parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos
de los compuestos, así como de las sales y solvatos de los
profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a
carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas
enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos
asimétricos), formas isoméricas de rotación, atropoisómeros y formas
diastereoisoméricas, están contemplados dentro del alcance de esta
invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la
invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros
isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de
racematos o con todos los demás estereoisómeros, o los demás
seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden
tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones
de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal",
"solvato", "profármaco" y similares se pretende aplicar
igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros,
estereoisómeros, isómeros de rotación, tautómeros, racematos o
profármacos de los compuestos de la invención.
El término "inhibidores de la transcriptasa
inversa nucleosídicos y nucleotídicos" ("ITIN") como se
utiliza en la presente memoria significa nucleósidos y nucleótidos y
análogos de los mismos que inhiben la actividad de transcriptasa
inversa de VIH-1, la enzima que cataliza la
conversión de ARN de VIH-1 genómico viral en ADN de
VIH-1 proviral.
Los ITIN adecuados típicos incluyen zidovudina
(AZT) disponible con el nombre comercial RETROVIR en
Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709;
didanosina (ddl) disponible con el nombre comercial VIDEX en
Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543;
zalcitabina (ddC) disponible con el nombre comercial HIVID en Roche
Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; estavudina (d4T), disponible con
el nombre comercial ZERIT en Bristol-Myers Squibb
Co., Princeton, NJ 08543; lamivudina (3TC) disponible con el nombre
comercial EPIVIR en Glaxo-Wellcome Research
Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89), dado a conocer en el
documento WO 96/30025 y disponible con el nombre comercial ZIAGEN en
Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; adefovir
dipivoxil [bis(POM)-PMEA] disponible con el
nombre comercial PREVON en Gilead Sciences, Foster City, CA 94404;
lobucavir (BMS-180194), un inhibidor de la
transcriptasa inversa nucleosídico dado a conocer en los documentos
EP-0358154 y EP-0736533 y en
desarrollo por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ
08543; BCH-10652, un inhibidor de la transcriptasa
inversa (en forma de una mezcla racémica de
BCH-10618 y BCH-10619) en desarrollo
por Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canadá; emitricitabina
[(-)-FTC] con licencia de la Universidad de Emory
según la patente de EE.UU. de la Univ. de Emory Nº 5.814.639 y en
desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707;
beta-L-FD4 (también llamado
beta-L-D4C y denominado
beta-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitideno)
con licencia concedida por la Universidad de Yale a Vion
Pharmaceuticals, New Haven, CT 06511; DAPD, el nucleósido de purina
(-)-beta-D-2,6-diaminopurinadioxolano
dado a conocer en el documento EP 0656778 y con licencia concedida
por la Universidad de Emory y la Universidad de Georgia a Triangle
Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y lodenosina (FddA),
9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-b-D-treopentofuranosil)adenina,
un inhibidor de la transcriptasa inversa basado en purina estable a
ácidos descubierto por el NIH y en desarrollo por U.S. Bioscience
Inc., West Conshohoken, PA 19428.
El término "inhibidores de la transcriptasa
inversa no nucleosídicos" ("ITINN") como se utiliza en la
presente memoria significa no nucleósidos que inhiben la actividad
de la transcriptasa inversa de VIH-1.
Los ITINN adecuados típicos incluyen nevirapina
(BI-RG-587) disponible con el nombre
comercial VIRAMUNE en Boehringer Ingelheim, el fabricante de Roxane
Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradina (BHAP,
U-90152) disponible con el nombre comercial
RESCRIPTOR en Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater, NJ 08807;
efavirenz (DMP-266), una
benzoxazin-2-ona dada a conocer en
el documento WO 94/03440 y disponible con el nombre comercial
SUSTIVA en DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE
19880-0723; PNU-142721, un
furopiridintiopirimida en desarrollo por Pharmacia y Upjohn,
Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (anteriormente
Shionogi nº S-1153); carbonato de
5-(3,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo
dado a conocer en el documento WO 96/10019 y en desarrollo clínico
por Agouron Pharmaceuticals Inc., LaJolla, CA
92037-1020; MKC-442
(1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindiona))
descubierta por Mitsubishi Chemical Co. y en desarrollo por Triangle
Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y (+)-calanolida
A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina dados a
conocer en la patente de EE.UU. del NIH nº 5.489.697, con licencia
concedida a Med. Chem. Research, que está codesarrollando la
(+)-calanolida A con Vita-Invest
como producto administrable por vía oral.
El término "inhibidor de proteasa"
("IP") como se utiliza en la presente memoria significa
inhibidores de la proteasa de VIH-1, una enzima
necesaria para la escisión proteolítica de precursores de
poliproteínas virales (por ejemplo, poliproteínas virales GAG y GAG
Pol) en las proteínas funcionales individuales encontradas en
VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de proteasa de VIH
incluyen compuestos que tienen una estructura peptidomimética, alto
peso molecular (7.600 Da) y un carácter peptídico sustancial, por
ejemplo, CRIXIVAN (disponible en Merck), así como inhibidores de
proteasa no peptídicos, por ejemplo, VIRACEPT (disponible en
Agouron).
Los IP adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro
31-8959) disponible en cápsulas de gelatina dura con
el nombre comercial INVIRASE y en forma de cápsulas de gelatina
blanda con el nombre comercial FORTOVASE en Roche Pharmaceuticals,
Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir
(ABT-538) disponible como la marca comercial NORVIR
en Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir
(MK-639) disponible con el nombre comercial CRIXIVAN
en Merck & Co. Inc., West Point, PA 19486-0004;
nelfnavir (AG-1343) disponible con el nombre
comercial VIRACEPT en Agouron Pharmaceuticals Inc., LaJolla, CA
92037-1020; amprenavir (141W94), nombre comercial
AGENERASE, un inhibidor de proteasa no peptídico en desarrollo por
Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
02139-4211 y disponible en
Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC en un programa
de acceso extendido; lasinavir (BMS-234475)
disponible en Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ
08543 (originalmente descubierto por Novartis, Basilea, Suiza
(CGP-61755); DMP-450, una urea
cíclica descubierta por Dupont y en desarrollo por Triangle
Pharmaceuticals; BMS-2322623, un azapéptido en
desarrollo por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ
08543, como IP de VIH-1 de 2ª generación;
ABT-378 en desarrollo por Abbott, Abbott Park, IL
60064; y AG-1549, un imidazolcarbamato activo por
vía oral descubierto por Shionogi (Shionogi nº
S-1153) y en desarrollo por Agouron Pharmaceuticals
Inc., LaJolla, CA 92037-1020.
Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea,
ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida
y proyecto Yissum nº 11607. La hidroxiurea (Droxia), un inhibidor de
reductasa de trifosfato de ribonucleósido, la enzima implicada en la
activación de células T, se descubrió por NCI y está en desarrollo
por Bristol-Myers Squibb; en estudios preclínicos,
ha mostrado tener un efecto sinérgico sobre la actividad de
didanosina y se ha estudiado con estavudina. IL-2 se
da a conocer en los documentos EP-0142268 de
Ajinomoto, EP 0176299 de Takeda y las patentes de EE.UU. nº RE
33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 y 4949314 de
Chiron, y está disponible con el nombre comercial PROLEUKIN
(aldesleucina) en Chiron Corp., Emeryville, CA
94608-2997 en forma de un polvo liofilizado para
infusión IV o administración SC tras reconstitución y dilución con
agua; se prefiere una dosis sc de aproximadamente 1 a
aproximadamente 20 millones de UI/día; se prefiere más una dosis sc
de aproximadamente 15 millones de UI/día. Se da a conocer
IL-12 en el documento WO 96/25171 y está disponible
en Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 y en
American Home Products, Madison, NJ 07940; se prefiere una dosis sc
de aproximadamente 0,5 \mug/kg/día a aproximadamente 10
\mug/kg/día. La pentafusida (DP-178,
T-20), un péptido sintético de 36 aminoácidos dado a
conocer en la patente de EE.UU. nº 5.464.933, con licencia concedida
por la Universidad de Duke a Trimeris, que está desarrollando la
pentafusida en colaboración con la Universidad de Duke; la
pentafusida actúa inhibiendo la fusión de VIH-1 a
membranas diana. La pentafusida (3-100 mg/día) se
administra en forma de una infusión o inyección continua sc junto
con efavirenz y 2 IP a pacientes positivos de VIH-1
refractarios a una terapia de combinación triple; se prefiere el uso
de 100 mg/día. El proyecto Yissum nº 11607, una proteína sintética
basada en la proteína Vif de VIH-1, está en
desarrollo preclínico por Yissum Research Development Co.,
Jerusalén, 91042, Israel. La ribavirina,
1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida,
está disponible en ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; su
fabricación y formulación se describen en la patente de EE.UU. nº
4.211.771.
El término "terapia
anti-VIH-1" como se utiliza en la
presente memoria significa cualquier fármaco
anti-VIH-1 útil para tratar
infecciones por VIH-1 en el hombre solo, o como
parte de terapias de combinación multifármaco, especialmente las
terapias de combinación triple y cuádruple TARAA. Las terapias
anti-VIH-1 conocidas adecuadas
típicas incluyen, pero sin limitación, terapias de combinación
multifármaco tales como (i) al menos tres fármacos
anti-VIH-1 seleccionados de dos
ITIN, un IP, un segundo IP y un ITINN; y (ii) al menos dos fármacos
anti-VIH-1 seleccionados de ITINN e
IP. Las terapias de combinación multifármaco TARAA adecuadas típicas
incluyen:
(a) terapias de combinación triple tales como
dos ITIN y un IP, o (b) dos ITIN y un ITINN, y (c) terapias de
combinación cuádruple tales como dos ITIN, un IP, un segundo IP o un
ITINN. En el tratamiento de pacientes no tratados, se prefiere
empezar el tratamiento anti-VIH-1
con la terapia de combinación triple; se prefiere el uso de dos ITIN
y un IP a menos que haya intolerancia a los IP. El cumplimiento del
fármaco es esencial. Los niveles de CD4+ y ARN de
VIH-1 deben controlarse cada 3-6
meses. En caso de meseta de la carga viral, podría añadirse un
cuarto fármaco, por ejemplo, un IP o un ITINN. Véase la tabla
siguiente, en la que se describen adicionalmente terapias
típicas:
A. Terapias de combinación
triple
- 1.
- Dos ITIN^{1} + un IP^{2}
- 2.
- Dos ITIN^{1} + un ITINN^{3}
B. Terapias de combinación
cuádruple^{4}
- Dos ITIN + un IP + un segundo PI o un ITINN
C.
Alternativas^{5}
- Dos ITIN^{1}
- Un ITIN^{5} + un IP^{2}
- Dos IP^{6} + un ITIN^{7} o ITINN^{3}
- Un IP^{2} + un ITIN^{7} + un ITINN^{3}
Notas de la
tabla
- 1.
- Uno de los siguientes: zidovudina + lamivudina; zidovudina + didanosina; estavudina + lamivudina; estavudina + didanosina; zidovudina + zalcitabina
- 2.
- Cápsulas de gelatina blanda de indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir
- 3.
- Nevirapina o delavardina.
- 4.
- Véase A-M. Vandamme et al, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9: 187 en pág. 193-197 y figuras 1 + 2.
- 5.
- Los regímenes alternativos son para pacientes incapaces de llevar un régimen recomendado debido a problemas de cumplimiento o toxicidad, y para aquellos que fracasan o recaen con un régimen recomendado. Las combinaciones de nucleósidos dobles pueden conducir a resistencia al VIH y fracaso clínico en muchos pacientes.
- 6.
- La mayoría de los datos obtenidos con saquinvir y ritonavir (cada uno 400 mg bid).
- 7.
- Zidovudina, estavudina o didanosina.
Los ejemplos específicos de compuestos de la
presente invención incluyen, pero sin limitación, compuestos en los
que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la siguiente
tabla:
\newpage
Los compuestos preferidos de la Tabla I anterior
se muestran a continuación en la Tabla IA:
Aún más preferiblemente, los compuestos de la
presente invención están representados por las siguientes
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto de la presente invención, también
designado en la presente memoria como el compuesto de la invención,
es particularmente útil como antagonista de CCR5.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo,
mediante los procedimientos descritos en los siguientes esquemas de
reacción, mediante los métodos descritos en los ejemplos siguientes,
y usando los métodos descritos en las patentes de EE.UU. 5.883.096,
6.037.352, 5.889.006, 5.952.349 y 5.977.138.
Los siguientes disolventes y reactivos pueden
designarse en la presente memoria por las abreviaturas indicadas:
tetrahidrofurano (THF), etanol (EtOH), metanol (MeOH), ácido acético
(AcOH), acetato de etilo (AcOEt), N,N-dimetilformamida (DMF),
ácido trifluoroacético (TFA), anhídrido trifluoroacético (TFAA),
1-hidroxibenzotriazol (HOBT), ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA), trietilamina
(Et_{3}N), dietiléter (Et_{2}O), terc-butoxicarbonilo
(BOC),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), dimetilsulfóxido (DMSO), ácido
p-toluenosulfónico (p-TSA),
bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (KHMDA),
4-dimetilaminopiridina (DMAP),
N,N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI). TR es temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula IA en la que X es
CH_{2} o N, R^{2} es alquilo, arilo o bencilo y R^{3} y
R^{5} son como se definen en el resumen de la invención, se
preparan según el esquema A.
Esquema
A
Para la síntesis de compuestos de fórmula IA, se
tratan secuencialmente 4-hidroxipiperidina 1 y
N-Boc-4-piperidona 2
con isopropóxido de titanio y cianuro de dietilaluminio,
proporcionando la cianoamina 3. Se trata la cianoamida 3 con bromuro
de metilmagnesio, proporcionando el derivado metilado 4. Se oxida el
piperidinol 4 a la cetona 5 mediante oxidación de Swern. Se retira
el grupo Boc en 5 mediante tratamiento con un ácido tal como TFA, y
se acopla la amina libre con un ácido tal como R_{3}CO_{2}H
utilizando condiciones estándar, proporcionando la cetoamida 6. Se
hace reaccionar la cetoamida 6 con una
4-aminopiperidina sustituida 7 en presencia de
triacetoxiborohidruro de sodio, proporcionando la amina 8. La amina
libre en 8 puede funcionalizarse mediante aminación reductora
(RCHO/Na(AcO)_{3}BH) o alquilación (NaH o
Cs_{2}CO_{3}(R^{2}X), proporcionando compuestos de
fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula IIA en la que R^{2},
R^{3}, R^{4} y M son como se han definido se preparan según los
esquemas B, C y D siguientes.
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar la cetoamida 5 con una amina
10 en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, proporcionando la
amina funcionalizada 11. La amina 11 puede alquilarse con NaH,
Cs_{2}CO_{3}/R^{2}X o Na(AcO)_{3}BH/RCHO,
proporcionando la amina terciaria 12. El grupo Boc en 12 puede
retirarse con un ácido tal como HCl o TFA, y la piperidina
resultante puede acoplarse a ácidos, proporcionando compuestos de
fórmula IB.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
C
Se hace reaccionar
N-Boc-4-piperidona 2
con una amina (R^{2}NH_{2}) en presencia de
Na(AcO)_{3}BH, proporcionado la amina 13. La amina
13 puede hacerse reaccionar con haluros/triflatos de arilo o
heteroarilo con catálisis de paladio o
Cu(OAc)_{2}/(R^{4}M)_{3}Bi,
proporcionando las aminas ariladas 14. El grupo Boc en 14 puede
retirarse, y el segundo anillo de piperidina puede añadirse según el
procedimiento discutido anteriormente (esquema 1: etapas 1 y 2),
proporcionando la piperidina 15. Se retira el grupo Boc en 15 con un
ácido tal como TFA o HCl, y se acopla la amina a un ácido
representado por R_{3}CO_{2}H, proporcionando los compuestos de
fórmula IB.
Esquema
D
La amina funcionalizada 11 puede hacerse
reaccionar según los procedimientos descritos anteriormente en el
esquema C, proporcionando compuestos de fórmula IB.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden constar de aproximadamente 5 a aproximadamente
95% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son
conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos,
polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas de
dosificación sólida adecuadas para administración oral. Pueden
encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y
métodos de fabricación de diversas composiciones en A. Gennaro
(ed.). "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª edición
(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
\global\parskip0.920000\baselineskip
Las preparaciones de forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Un ejemplo de esto incluye,
pero sin limitación, agua o disoluciones de
agua-propilenglicol para inyección parenteral o
adición de edulcorantes y opacificantes para disoluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida
pueden incluir también disoluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo,
nitrógeno.
Se incluyen también preparaciones de forma
sólida que se pretenden convertir, poco antes del uso, en
preparaciones de forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen disoluciones,
suspensiones y emulsiones.
El compuesto de la invención puede ser
administrable también por vía transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo
matriz o reservorio como son convencionales en la técnica con este
fin.
Los componentes de esta invención pueden ser
administrables también por vía subcutánea.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación está subdividida en dosis unitarias adecuadamente
dimensionadas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto que tiene fórmula I.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente
10 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente
25 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 200 mg,
según la aplicación particular.
La dosificación real del compuesto de la
invención empleada depende de los requisitos del paciente y de la
gravedad de la afección que se esté tratando. La determinación del
régimen de dosificación apropiado para una situación particular está
dentro del alcance de la técnica. Por conveniencia, la dosificación
diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el
día, según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos serán reguladas según el criterio del
personal clínico al cuidado, considerando factores tales como edad,
condición y tamaño del paciente, así como la gravedad de los
síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosificación diaria
recomendado típico para administración oral puede estar en el
intervalo de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 300
mg/día, preferiblemente 150 mg/día a 250 mg/día, más preferiblemente
aproximadamente 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Las dosis y regímenes de dosificación de los
ITIN, ITINN, IP y otros agentes utilizados en combinación con los
compuestos de esta invención se determinarán por el personal clínico
al cuidado a la vista de las dosis y regímenes de dosificación
aprobados en los insertos del envase o como se indica en los
protocolos, teniendo en consideración la edad, sexo, y condición del
paciente y la gravedad de la afección tratada.
En una realización preferida, el compuesto de la
presente invención puede utilizarse para tratar el virus de la
inmunodeficiencia humana administrando a un paciente necesitado de
dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
compuestos que tienen fórmula I, preferiblemente en combinación con
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Pueden utilizase
uno o más, preferiblemente uno a cuatro, agentes antivirales útiles
en terapia anti-VIH-1 en combinación
con el compuesto de la presente invención. El agente o agentes
antivirales puede combinarse con uno o más compuestos de la presente
invención en una forma de dosificación única, o el uno o más
compuestos de la presente invención y el agente o agentes
antivirales pueden administrarse simultánea o secuencialmente en
formas de dosificación separadas.
Los agentes antivirales contemplados para uso en
combinación con el compuesto de la presente invención comprenden
inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos y nucleotídicos,
inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos, inhibidores
de proteasa y otros fármacos antivirales enumerados a continuación
que no entran dentro de estas clasificaciones. Los ejemplos
específicos de agentes antivirales incluyen, pero sin limitación,
zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina,
abacavir, adefovir dipivoxil, lobucavir, BCH-10652,
emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD,
lodenosina, nevirapina, delaviridina, efavirenz,
PNU-142721, AG-1549,
MKC-442, (+)-calanolida A y B,
saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lasinavir,
DMP-450, BMS-2322623,
ABT-378, amprenavir, hidroxiurea, ribavirina,
IL-2, IL-12, pentafusida, Yissum nº
11607 y AG-1549. En particular, las combinaciones
conocidas como TARAA están contempladas para uso en combinación con
el compuesto de esta invención.
Para tratamiento de combinación con más de un
agente activo, cuando los agentes activos están en formulaciones de
dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse
separada o conjuntamente. Además, la administración de un elemento
puede ser antes, a la vez o después que la administración del otro
agente.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Otro aspecto de la invención proporciona un
método de tratamiento de rechazo en el transplante de órganos
sólidos, enfermedad de injerto contra el huésped, artritis, artritis
reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis atópica,
psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple que comprende
administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento una
cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula
I, preferiblemente en combinación con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. En otra realización, el método para
tratar rechazo en el transplante de órganos sólidos, enfermedad de
injerto contra el huésped, artritis reumatoide, enfermedad
inflamatoria intestinal o esclerosis múltiple comprende
adicionalmente administrar uno o más de otros agentes útiles en el
tratamiento de dichas enfermedades en combinación con uno o más
compuestos de fórmula I.
Los agentes conocidos en el tratamiento de
artritis reumatoide, transplante, enfermedad de injerto contra el
huésped, enfermedad inflamatoria intestinal y esclerosis múltiple
que pueden administrarse en combinación con el compuesto de la
presente invención son los siguientes:
rechazo en el transplante de órganos sólidos y
enfermedad de injerto contra el huésped: inmunosupresores tales como
ciclosporina e interleucina-10
(IL-10), tacrolimus, globulina antilinfocítica,
anticuerpo OKT-3 y esteroides;
enfermedad inflamatoria intestinal:
IL-10 (véase el documento US 5.368.854), esteroides
y azulfidina;
artritis reumatoide: metotrexato, azatioprina,
ciclofosfamida, esteroides y micofenolato mofetil;
esclerosis múltiple: interferón beta, interferón
alfa y esteroides.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit
que comprende en recipientes separados una composición farmacéutica
de envase único para uso en combinación para tratar el virus de la
inmunodeficiencia humana. En un recipiente, una composición
farmacéutica comprende uno o más compuestos de fórmula I en uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables, y en recipientes
separados, una o más composiciones farmacéuticas comprenden una
cantidad eficaz de uno o más agentes antivirales u otros útiles en
el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana en uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables.
El objetivo de la terapia de
VIH-1 de la presente invención es reducir la carga
viral de ARN de VIH-1 por debajo del límite
detectable. El "límite detectable de ARN de
VIH-1" en el contexto de la presente invención
significa que hay menos de aproximadamente 200 a menos de
aproximadamente 50 copias de ARN de VIH-1 por ml de
plasma del paciente, medido mediante metodología de PCR de
transcriptasa inversa multicíclica cuantitativa. El ARN de
VIH-1 se mide preferiblemente en la presente
invención mediante la metodología de Amplicor-1
Monitor 1.5 (disponible en Roche Diagnostics) o de Nuclisens
HIV-1 QT-1.
Pueden utilizarse los siguientes ensayos para
determinar la actividad inhibidora y antagonista de CCR5 de los
compuestos de la invención.
Un examen de alto rendimiento utilizando un
ensayo de unión a membrana de CCR5 identifica inhibidores de la
unión de RANTES. Este ensayo utiliza membranas preparadas a partir
de células NIH 3T3 que expresan el receptor de quimiocina CCR5
humano que tienen la capacidad de unirse a RANTES, un ligando
natural del receptor. Utilizando un formato de placa de 96 pocillos,
se incuban preparaciones de membrana con
^{125}I-RANTES en presencia o ausencia de
compuesto durante 1 hora. Los compuestos se diluyen en serie en un
amplio intervalo de 0,001 \mug/ml a 1 \mug/ml y se ensayan por
triplicado. Se recogen los cócteles de reacción mediante filtros de
fibra de vidrio y se lavan concienzudamente. Se promedian las
cuentas totales de las repeticiones y se reseñan los datos como la
concentración necesaria para inhibir un 50% de la unión total de
^{125}I-RANTES. Los compuestos con actividad
potente en el ensayo de unión a membrana se caracterizan
adicionalmente en ensayos secundarios de entrada y replicación de
VIH-1 basados en células.
Se generan viriones informadores de
VIH-1 defectivos de replicación mediante
cotransfección de un plásmido que codifica la cepa
NL4-3 de VIH-1 (que se ha modificado
mediante mutación del gen de cubierta e introducción de un plásmido
informador de luciferasa) junto con un plásmido que codifica uno de
los varios genes de cubierta de VIH-1 como se
describen por Connor et al, Virology, 206 (1995), pág.
935-944. Después de la transfección de los dos
plásmidos mediante precipitación con fosfato de calcio, se recogen
los sobrenadantes virales el día 3 y se determina una titulación
viral funcional. Se utilizan después estas disoluciones madre para
infectar células U87 que expresan establemente CD4 y el receptor de
quimiocina CCR5, que se han preincubado con o sin compuestos de
ensayo. Las infecciones se llevan a cabo durante 2 horas a 37ºC, se
lavan las células y se reemplazan los medios por medio reciente que
contiene compuesto. Se incuban las células durante 3 días, se lisan
y se determina la actividad luciferasa. Se reseñan los resultados
como la concentración de compuesto necesaria para inhibir un 50% de
la actividad luciferasa en los cultivos de control.
Este ensayo utiliza células mononucleares de
sangre periférica primarias o la estirpe celular
U87-CCR5 estable para determinar el efecto de
compuestos anti-CCR5 para bloquear la infección de
cepas de VIH-1 primarias. Los linfocitos primarios
se purifican a partir de donantes sanos normales y se estimulan
in vitro con PHA e IL-2 tres días antes de la
infección. Utilizando un formato de placa de 96 pocillos, se
pretratan las células con fármaco durante 1 hora a 37ºC y
posteriormente se infectan con un aislamiento de
VIH-1 M-trópico. Después de la
infección, se lavan las células para retirar el inoculo residual y
se cultivan en presencia de un compuesto durante 4 días. Se recogen
los sobrenadantes de cultivo y se mide la replicación viral mediante
la determinación de la concentración de antígeno p24 viral.
Se cargan células que expresan el correceptor
CCR5 de VIH con tintes sensibles al calcio antes de la adición del
compuesto o del ligando natural de CCR5. Los compuestos con
propiedades agonistas inducirán una señal de flujo de calcio en la
célula, mientras que los compuestos de esta invención se identifican
como compuestos que no inducen señalización por sí mismos, pero son
capaces de bloquear la señalización por el ligando natural
RANTES.
Un ensayo de unión de GTP S mide la activación
de receptor por ligandos de CCR5. Este ensayo mide la unión de GTP
marcado con ^{35}S a proteínas G acopladas a receptor que aparece
como resultado de la activación de receptor por un ligando
apropiado. En este ensayo, el ligando de CCR5, RANTES, se incuba con
membranas de células que expresan CCR5 y se determina la activación
de la unión al receptor (o unión) mediante el ensayo del marcador
^{35}S unido. El ensayo determina cuantitativamente si los
compuestos exhiben características agonistas induciendo la
activación del receptor, o como alternativa propiedades
antagonistas, midiendo la inhibición de la unión de RANTES de modo
competitivo o no competitivo.
El ensayo de quimiotactismo es un ensayo
funcional que caracteriza las propiedades agonistas frente a
antagonistas de los compuestos de ensayo. El ensayo mide la
capacidad de una estirpe celular de múrido no adherente que expresa
CCR5 humano (BaF-550) de migrar a través de una
membrana en respuesta a compuestos de ensayo o ligandos naturales
(concretamente, RANTES, MIP-1\beta). Las células
migran a través de la membrana permeable hacia compuestos con
actividad agonista. Los compuestos que son antagonistas no sólo
fracasan en inducir el quimiotactismo, sino que son también capaces
de inhibir la migración celular en respuesta a ligandos de CCR5
conocidos.
Los plásmidos que codifican el genoma completo
de pNL-4-Luc de
VIH-1 con el bucle V-3 de gp120
reemplazado por el fragmento Bgl II de ADA, YU-2 o
HxB de VIH-1
(ADA-Luc-FL,
YU-2-Luc-FL y
HxB-Luc-FL) se obtienen de la Dra.
Susan Pontow (Universidad de Washington, St. Louis, MO). Las
disoluciones madre de virus informador de luciferasa competente de
replicación se generan mediante transfección de plásmidos en células
293T utilizando Superfect (Qiagen) o reactivos de transfección
Mirus. Las disoluciones madre virales se recogen 48 horas después de
la transfección y se titula la producción de luciferasa en células
U-87-CCR5 o CXCR4. Se siembran
células U87-CD4-CCDR5
(10^{4}/pocillo) en placas de cultivo celular de 96 pocillos y se
incuban durante una noche. Se retiran los medios y se reemplazan por
50 \mul de medios de cultivo recientes (DMEM, 10% de FCS) y 50
\mul de compuesto diluido en medio de cultivo. Se incuban las
células con compuesto a 37ºC durante 1 hora. Se retira el
sobrenadante resultante y se reemplaza por 20 \mul de medios que
contienen compuesto y se infecta con un volumen igual de disolución
madre de virus diluida o no diluida a 37ºC durante
3-4 horas. Se lavan las células una vez con DMEM, y
se añaden 200 \mul de medios que contienen compuesto. Se incuban
los cultivos durante 3 días, se lisan las células en tampón de lisis
de luciferasa (Promega, Madison, WI) y se transfieren a placas
Immulon (Dynex Technologies, Chantilly, VA). Se añade un volumen
igual de sustrato de luciferasa (Promega, Madison, WI) a los lisados
y se leen inmediatamente las placas en un luminómetro Wallac. Se
determinan las concentraciones inhibidoras de 50 y 90% utilizando
software GraphPad PRISM.
Los compuestos útiles en esta invención se
ejemplifican mediante los siguientes ejemplos preparativos, que no
debe considerarse que limiten el alcance de la descripción. Pueden
ser evidentes para los expertos en la técnica rutas mecanísticas
alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la
invención.
\newpage
Ejemplo
1
Etapa
1
Se incorporaron
4-hidroxipiperidina (1,0 g, 9,9 mmol),
N-Boc-4-piperidona
(1,97 g, 9,9 mmol) y Ti(OiPr)_{4} (3,2 ml, 10,9
mmol) a CH_{2}Cl_{2} y se agitó a ta durante 19 h. Se añadieron
a esta disolución 24 ml de Et_{2}AlCN (1,0 M en tolueno). Se agitó
la disolución resultante a ta durante 24 h. Se enfrió la disolución
y se inactivo con NaHCO_{3} sat. Se diluyó la mezcla con AcOEt y
se filtró a través de un tapón de Celite. Se aclaró la torta de
filtrado con AcOEt y H_{2}O. Se separaron las fases y se extrajo
la fase acuosa con AcOEt. Se lavaron las capas combinadas de AcOEt
con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración a través
de Celite y concentración proporcionaron un compuesto de cianuro
(2,84 g, 93%) en forma de un sólido.
Etapa
2
Se incorporó el compuesto de cianuro de la etapa
1 (2,84 g, 9,2 mmol) a THF y se enfrió a 0ºC. Se añadió bromuro de
metilmagnesio (15 ml de 3,0 M en dietiléter) a la disolución a 0ºC.
Se calentó la disolución a ta y se agitó a esa temperatura durante
16 h. Se enfrió la disolución a 0ºC y se inactivo con NaOH ac. 1 N.
Se filtró la mezcla a través de un tapón de Celite. Se aclaró el
Celite con AcOEt. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavaron
las fases combinadas de AcOEt con salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). La filtración a través de Celite y concentración
proporcionaron un alcohol (2,5 g, 90%) en forma de un aceite.
Etapa
3
Se incorporó DMSO (0,9 ml, 12,6 mmol) a
CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a -40ºC (CO_{2}/CH_{3}CN). Se
añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,1 ml, 12,6 mmol) a la
disolución a -40ºC. Se agitó la disolución a esa temperatura durante
20 minutos. Se añadió el alcohol de la etapa 2 (2,5 g, 8,39 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} a la solución a -40ºC. Se agitó la disolución
resultante a esa temperatura durante 30 minutos. Se añadió
trietilamina (3,5 ml, 25,2 mmol) a la disolución a -40ºC, y se
calentó la suspensión densa resultante a ta. Después de 30 minutos,
se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH ac 1
N. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las
fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(AcOEt/hexanos 2/1, SiO_{2}) proporcionó 2,15 g (87%) de una
cetona en forma de un aceite que solidificó lentamente.
Etapa
4
Se incorporó Boc-piperidina (2,0
g, 6,7 mmol) a CH_{2}Cl_{2} y se añadió TFA (7 ml). Se agitó la
disolución a ta durante 1 h. Se concentró la disolución. Se
incorporó la sal resultante a H_{2}O y se alcalinizó con NaOH. Se
extrajo la disolución con CH_{2}Cl_{2}. Se extrajo la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas
combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron,
proporcionando 1,1 g (85%) de piperidina desprotegida.
Se incorporaron la piperidina desprotegida (1,1
g, 5,6 mmol), clorhidrato de EDCI (1,6 g), HOBT (1,2 g),
diisopropiletilamina (1,8 g) y ácido
4,6-dimetil-3-pirimidincarboxílico
(1,1 g) a CH_{2}Cl_{2} y se agitó a ta durante 16 h. Se diluyó
la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH ac 1 N. Se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración a través
de Celite y concentración proporcionaron 0,94 g (51%) de amida en
forma de una espuma.
Etapa
5
Se incorporó la amida de la etapa 4 (0,94 g, 2,8
mmol), 4-amino-N-bencilpiperidina (0,5 g),
Na(AcO)_{3}BH (0,84 g) y AcOH (0,26 g) a
CH_{2}Cl_{2} y se agitó a ta durante 2 h. Se diluyó la
disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH ac 1 N. Se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración a través
de Celite y concentración proporcionaron un aceite. La purificación
mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente:
CH_{2}Cl_{2}-2% de [NH_{3} 7 N en MeOH] en
CH_{2}Cl_{2}-4% de [NH_{3} 7 N en MeOH] en
CH_{2}Cl_{2}, SiO_{2}) proporcionó 1,2 g (84%) de amina en
forma de un aceite. EM (FAB) 505,4 (MH^{+}).
Etapa
6
Se incorporaron la amina de la etapa 5 (0,10 g,
0,20 mmol), benzaldehído (0,06 g) y Na(AcO)_{3}BH
(0,12 g) a CH_{2}Cl_{2} y se agitó a ta durante 15 h. Se
añadieron más benzaldehído (0,06 g) y Na(AcO)_{3}BH
(0,12 g) a la reacción. Se agitó la reacción durante 15 h
adicionales. Se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con NaOH ac 1 N. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}. La
filtración a través de Celite y concentración proporcionaron un
aceite. La purificación mediante cromatografía en fase preparativa
(7% de [NH_{3} 7 N en MeOH] en CH_{2}Cl_{2}, SiO_{2})
proporcionó 0,025 g (21%) del producto mostrado anteriormente en
este ejemplo. EM (FAB) 595,5 (MH^{+}).
Los compuestos mostrados a continuación en la
Tabla 2 se prepararon de manera similar a la descrita
anteriormente.
Los compuestos mostrados a continuación en la
Tabla 2 se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente
para el ejemplo 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta serie se concentra en cuando M = arilo o
heteroarilo. Lo más preferido es cuando R^{2} es bencilo, fenilo y
ciclopropilmetilo.
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se incorporaron 4-bromoanilina
(8,3 g, 48 mmol),
N-Boc-4-piperidona
(8,0 g, 40 mmol), Na(AcO)_{3}BH (12,7 g, 60 mmol) y
AcOH (3,5 ml, 60 mmol) a CH_{2}Cl_{2} y se agitó a 25ºC (17 h).
Se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se inactivo con NaOH
1 N. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las
fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La purificación mediante recristalización
(CH_{2}Cl_{2}/hexanos) proporcionó 10,2 g (72%) de un producto
amina.
Etapa
2
Se incorporaron la amina (1,5 g, 4,22 mmol),
bromuro de bencilo (0,74 ml, 6,3 mmol), NaH (250 mg de una
dispersión al 60% en peso en aceite) y KI (350 mg, 2,11) a DME y se
agitó a 100ºC (18 h). Se enfrió la disolución y se repartió entre
AcOEt y H_{2}O. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron
(MgSO_{4}). La filtración y concentración seguidas de purificación
mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/Et_{2}O 4/1)
proporcionaron 528 mg (28%) de un producto bencilamina.
Etapa
3
Se incorporó el producto bencilamina de la etapa
2 y HCl 4,0 M en dioxano (5 ml) a MeOH, y se agitó la disolución a
25ºC durante 18 horas. Se concentró la disolución. Se repartió la
fase acuosa entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N. Se extrajo la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas
combinadas con Na_{2}SO_{4}. La filtración y concentración
proporcionaron 314 mg (77%) de un producto amina libre.
Etapa
4
El producto amina libre de la etapa 3 se trató
secuencialmente con 1)
N-Boc-4-piperidona
(181 mg, 0,91 mmol)/Ti(OiPr)_{4} (0,32 ml, 1,1 mmol)
y 2) EtAlCN (1,1 ml de una disolución 1,0 M en tolueno) según las
condiciones descritas anteriormente en la etapa 1 del ejemplo 1.
Después del procesamiento, se obtuvieron 500 mg (cuant.) de una
cianoamina.
Etapa
5
Se trató la cianoamina de la etapa 4 con MeMgBr
(1,5 ml de una disolución 3,0 M en Et_{2}O) según las condiciones
descritas anteriormente en la etapa 2 del ejemplo 1. La purificación
mediante cromatografía preparativa en capa fina (hexanos/AcOEt 2/1,
SiO_{2}) proporcionó 344 mg (70%) de la amina en forma de un
aceite incoloro.
Etapa
6
Se incorporaron la amina de la etapa 5 y HCl 4,0
M en dioxano (4 ml) a MeOH, y se agitó a 25ºC durante 17 horas. Se
concentró la disolución. Se utilizó la sal HCl de la amina
desprotegida como tal en la siguiente etapa.
Etapa
7
Se incorporaron la sal HCl de la etapa 6,
clorhidrato de EDCI (169 mg, 0,88 mmol), HOBT (119 mg, 0,88 mmol),
iPr_{2}NEt (1,5 ml, 8,8 mmol) y ácido
4,6-dimetil-3-pirimidincarboxílico
(134 mg, 0,88 mmol) a CH_{3}CN y se agitó a 25ºC durante 20 horas.
Se concentró la disolución. Se repartió el residuo entre AcOEt y
NaOH 1 N. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavaron las fases
combinadas de AcOEt con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}.
La filtración y concentración seguidas de purificación mediante
cromatografía preparativa en capa fina (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7
N 30/1, SiO_{2}) proporcionaron 172 mg (68%) del compuesto 8. Se
incorporó la amida a AcOEt y precipitó en forma de la sal HCl tras
la adición de HCl 2,0 M en Et_{2}O. P.f. (sal HCl):
168-170ºC. EMAR (MH^{+}) calc. para 576,2338,
encontrado:
576,2331.
576,2331.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante
procedimientos similares:
Ejemplo
3
Etapa
1
Se incorporaron
3-amino-6-(trifluorometil)piridina
(1,0 g, 6,2 mmol),
N-Boc-4-piperidona
(1,5 g, 7,4 mmol), Na(AcO)_{3}BH (2,0 g, 9,3 mmol) y
AcOH (0,35 ml, 6,2 mmol) a 1,2-dicloroetano y se
agitó a 55ºC durante 17 horas. Se diluyó la disolución con
CH_{2}Cl_{2} y se inactivo con NaOH 1 N. Se extrajo la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas
combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron,
proporcionando un aceite amarillo. Se volvió a someter el residuo a
las condiciones de reacción durante 20 horas. Después del
procesamiento, se obtuvo un aceite amarillo.
Se purificó el producto amina mediante recristalización (CH_{2}Cl_{2}/hexanos), proporcionando 1,6 g (75%) de la amina.
Se purificó el producto amina mediante recristalización (CH_{2}Cl_{2}/hexanos), proporcionando 1,6 g (75%) de la amina.
Etapa
2
Se incorporaron la amina de la etapa 1 (500 mg,
1,45 mmol), Ph_{3}Bi (1,28 g, 2,9 mmol),
Cu(OAc)_{2} (530 mg, 2,9 mmol) y Et_{3}N (0,40 ml,
2,9 mmol) a tolueno y se calentó a 90ºC durante 18 horas. Se
añadieron más Ph_{3}Bi, Cu(OAc)_{2}
y Et_{3}N y se agitó la reacción a 90ºC (48 h). Se filtró la disolución a través de Celite y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/AcOEt 3/1, SiO_{2}) proporcionó 352 mg (58%) de la difenilamina en forma de un aceite incoloro.
y Et_{3}N y se agitó la reacción a 90ºC (48 h). Se filtró la disolución a través de Celite y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/AcOEt 3/1, SiO_{2}) proporcionó 352 mg (58%) de la difenilamina en forma de un aceite incoloro.
Etapas 3, 4, 5, 6 y
7
Se convirtió la Boc-amina de la
etapa 2 en la pirimidinamida siguiendo las etapas
3-7 descritas anteriormente en el ejemplo 2AD. La
purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina
(hexanos/acetona 3/1, SiO_{2}) proporcionó 49 mg de compuesto 69.
EMAR (MH^{+}) calc. para 553,2903, encontrado: 553,2907. P.f.
(HCl): 189-193ºC, CI_{50}= 0,11 nM.
Se prepararon los siguientes compuestos mediante
procedimientos similares:
Ejemplo
4
Etapa
1
Se incorporaron la cetona 5 (5,0 g, 16,9 mmol),
bencilamina (1,67 ml, 15,3 mmol), Na(AcO_{3})BH
(3,89 g, 18,4 mmol) y AcOH (1,1 ml, 18,4 mmol) a CH_{2}Cl_{2} y
se agitó a 25ºC durante 18 horas. Se diluyó la disolución con
CH_{2}Cl_{2} y se inactivo con NaOH 1 N. Se extrajo la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas
combinadas (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración
seguidas de purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7 N 20/1 en MeOH, SiO_{2})
proporcionaron 5,79 g (97%) de un producto amina.
Etapa
2
Se incorporaron la amina de la etapa 1 (200 mg,
0,52 mmol), HCl de 4-bromopiridina (202 mg, 1,04
mmol), Pd(OAc)_{2} (23 mg, 0,1 mmol),
P(terc-Bu)_{3} (84 mg, 0,42 mmol) y
NaO-terc-Bu (200 mg, 2,1 mmol) a tolueno y se calentó a 110ºC
durante 17 horas. Se enfrió la disolución y se repartió entre AcOEt
y agua. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}.
La filtración y concentración seguidas de purificación mediante
cromatografía preparativa en capa fina (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7
N 30/1 en MeOH, SiO_{2}) proporcionaron 129 mg (54%) de un
producto aminopiridina.
Etapas 3 y
4
Se trata la Boc-amina de la
etapa 2 según los procedimientos descritos anteriormente en las
etapas 6 y 7 del ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía
preparativa en capa fina (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7 N 30/1 en
MeOH, SiO_{2}) proporcionó 95 mg (68%) de un producto amida
(compuesto 108). Se incorporó la amida a AcOEt y precipitó en forma
de la sal HCl tras la adición de HCl 2,0 M en Et_{2}O. P.f.: (sal
HCl): 182-189ºC. EMAR (MH^{+}) calc. para
499,3185, encontrado: 499,3181. CI_{50}= 0,8 nM.
\newpage
Se preparó el siguiente compuesto mediante
procedimientos similares:
Ejemplo
5
Etapa
1
Se incorporaron 8-aminoquinolina
(1,0 g, 6,9 mmol), cetona 5 (3,08 g, 10,4 mmol), AcOH (1,11 ml, 19,3
mmol) y Na(AcO)_{3}BH (2,9 g, 10,4 mmol) a 30 ml de
ClCH_{2}CH_{2}Cl y se agitó a 25ºC durante 16 horas. Se diluyó
la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se inactivo con NaOH 1 M. Se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
ultrarrápida (gradiente hexanos/AcOEt 2:1-1:1),
proporcionando 2,66 g (91%) de un producto anilina.
Etapa
2
Se incorporaron la anilina (85 mg, 0,20 mmol),
propanal (23 mg, 0,4 mmol) y Na(AcO)_{3}BH a
CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se dejó agitar la disolución a 25ºC durante
16 horas. Se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se inactivo
con NaOH 1 M. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron, proporcionando 100 mg de una amina
terciaria. Se utilizó el producto sin purificación adicional.
Etapa
3
Se incorporó el Boc-carbamato y
HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) a MeOH (4 ml) y se agitó la disolución a
25ºC durante 3 horas. Se concentró la disolución. Se utilizó la sal
HCl de la amina desprotegida aquí producida como tal en la siguiente
etapa.
Etapa
4
Se incorporaron la sal HCl de la etapa 3,
clorhidrato de EDCI (61 mg, 0,032 mmol), HOBt (43 mg, 0,032 mmol),
iPr_{2}Net (0,365 ml, 2,1 mmol) y ácido
4,6-dimetil-3-pirimidincarboxílico
(49 mg, 0,32 mmol) a MeCN (2 ml) y se agitó a 25ºC durante 24
horas. Se concentró la disolución. Se repartió el residuo entre
AcOEt y NaOH 1 N. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación
mediante cromatografía preparativa en capa fina
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) proporcionó 60 mg (57%) de un producto
amida (compuesto 110). Se incorporó la amida a AcOEt y precipitó en
forma de la sal HCl tras la adición de HCl 2,0 M en Et_{2}O. P.f.
(sal HCl): 181ºC (descomposición). EMAR (MH^{+}) calc. 501,3342,
encontrado: 501,3349. CI_{50} = 23 nM.
Ejemplo
6
Etapa
1
Se incorporaron 8-aminoquinolina
(4,5 g 31,3 mmol), N-clorosuccinimida (4,80 g, 36
mmol) a iPrOH (50 ml) a 60ºC. Se calentó la mezcla a reflujo y se
agitó durante 20 min. Se enfrió la disolución a 25ºC y se concentró
a un tercio del volumen original. Se repartió la mezcla entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/AcOEt
5:1), proporcionando 1,90 g (34%) de un producto de
8-amino-4-cloroquinolina.
Etapa
2
Se incorporaron la quinolina (1,28 g, 7,2 mmol),
(3,18 g, 10,7 mmol), AcOH (1,16 ml, 20,1 mmol) y
Na(AcO)_{3}BH (3,05 g, 14,4 mmol) a 30 ml de
ClCH_{2}CH_{2}Cl, y se agitó a 25ºC durante 16 horas. Se diluyó
la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se inactivo con NaOH 1 M. Se
extrajo la disolución acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las
fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
ultrarrápida (hexanos/AcOEt 2:1), proporcionando 2,0 g (61%) de la
quinolina en forma de un aceite/espuma amarillo.
Etapa
3
Se incorporaron la quinolina de la etapa 2 (144
mg, 0,31 mmol), yoduro de metilo (67 mg, 0,47 mmol) y carbonato de
cesio (153 mg, 0,47 mmol) a DMF (3 ml) en un tubo sellado, y se
calentó a 100ºC durante 24 horas. Se enfrió la mezcla a 25ºC y se
diluyó con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con agua seguida de
salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
preparativa en capa fina (hexanos/AcOEt 2:1), proporcionando 14 mg
(10%) de un producto amina metilado.
Etapa
4
Se trató el producto de la etapa 3 como se
describe anteriormente para el ejemplo 5 (etapas 3 y 4),
proporcionando la pirimidinamida bruta. La purificación mediante
cromatografía preparativa en capa fina (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
99:1/NH_{3} 7 N 95/5 en MeOH) proporcionó 8 mg (53%) de compuesto
111. Se incorporó la amida a AcOEt y precipitó en forma de la sal
HCl tras la adición de HCl 2,0 M en Et_{2}O. P.f.: (sal HCl):
164-167ºC (descomposición). EMAR (MH^{+}) calc.
507,2639, encontrado: 507,2634.
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se incorporaron el compuesto 108 (10,5 g) y TFA
(20 ml) a CH_{2}Cl_{2} y se agitó a 25ºC durante 12 horas. Se
concentró la disolución y se repartió el residuo entre
CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas combinadas
(Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración proporcionaron un
producto amina.
Etapa
2
Se incorporaron la amina de la etapa 1, ácido
4,6-dimetil-3-pirimidincarboxílico
(6 g), EDCI (8,6 g) e iPr_{2}NEt (7,8 g) a CH_{3}CN y se agitó a
25ºC durante 10 horas. Se concentró la disolución y se repartió el
residuo entre AcOEt y NaOH 1 N. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida (3%-5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2},
SiO_{2}) proporcionó 4,9 g de un producto pirimidincetona.
Etapa
3
Se incorporaron la cetona de la etapa 2 (1,65 g,
4,99 mmol), Na(OAc)_{3}BH (2,1 g), AcOH (1 g) y
(\pm)-3-amino-N-Boc-piperidina
(1 g) a CH_{2}Cl_{2} y se agitó a 25ºC durante 48 horas. Se
diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N. Se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases
orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}). La filtración y
concentración seguidas de purificación mediante cromatografía
ultrarrápida (3%-10% de NH_{3} 7 N en MeOH/CH_{2}Cl_{2},
SiO_{2}) proporcionaron 1,7 g (66%) de un producto amina.
Etapa
4
Se calentaron la amina de la etapa 3 (400 mg),
bromuro de bencilo (0,2 ml), Cs_{2}CO_{3} (1 g) y KI (10 mg) en
DMF a 100ºC durante 12 horas. Se repartió la disolución entre AcOEt
y agua. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
La filtración y concentración seguidas de purificación mediante
cromatografía ultrarrápida (3% de MeOH en CH_{2}Cl_{2},
SiO_{2}) proporcionaron 300 mg de un producto bencilamina.
Etapa
5
Se incorporaron la amina de la etapa 4 (300 mg)
y HCl 4,0 M en dioxano (10 ml) a MeOH y se agitó a 25ºC durante 10
horas. Se concentró la disolución. Se repartió el residuo entre
CH_{2}Cl_{2}. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}). La
filtración y concentración proporcionaron 200 mg de un producto
amina desprotegido.
Etapa
6
Se repartieron la amina de la etapa 5 (100 mg) y
cloruro de ciclopropilsulfonilo (50 mg) entre CH_{2}Cl_{2} y
NaOH 1 N. Se agitó vigorosamente la mezcla a 25ºC durante 2 h. Se
separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas combinadas con
Na_{2}SO_{4}. La filtración y concentración seguidas de
purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (9% de
MeOH en CH_{2}Cl_{2}, SiO_{2}) proporcionaron 50 mg de
producto amida (compuesto 112). Se incorporó la amida a AcOEt y
precipitó en forma de la sal HCl tras la adición de HCl 2,0 M en
Et_{2}O. P.f. (sal HCl): 190-195ºC. EMAR
(MH^{+}) calc. para 609,3587, encontrado: 609,3578. CI_{50}= 30
nM.
Se preparó el siguiente compuesto mediante
procedimientos similares:
Claims (22)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural I
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
R^{1} es
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcetona,
arilcetona, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo,
cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxialquilo o
amida;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
arilo, heteroarilo de 6 miembros, fluorenilo y difenilmetilo,
N-óxido de heteroarilo de 6 miembros,
en los que dicho arilo, fluorenilo,
difenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con
1-4 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes y están independientemente seleccionados del grupo
constituido por R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15};
R^{4} es 1-3 sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por H, halo, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, amida,
CF_{3}, OCF_{3}, arilo, heteroarilo, -XR^{7},
-C(O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
-C(O)-cicloheteroalquilo
C_{3}-C_{8}, -(alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{21})SO_{2}R^{22},
-(alquil
C_{1}-C_{6})-C(O)NR^{20}R^{21},
-CN, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{22},
R^{8}-arilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{8}-heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6},
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{8}-aril-C(O)-,
-C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)NH_{2},
-C(O)N(H)OH, -alquil
C_{1}-C_{6}-N(R^{21})C(O)R^{22},
-alquil
C_{1}-C_{6}-N(R^{21})CO_{2}R^{22},
-alquil
C_{1}-C_{6}-N(R^{21})C(O)NR^{21}R^{22},
-alquil
C_{1}-C_{6}-NR^{21}R^{22},
-alquil C_{1}-C_{6}-NH_{2},
alquil
C_{1}-C_{6}-SO_{2}NR^{21}R^{22}
y -SO_{2}NR^{21}R^{22}, en los que R^{4} puede ser igual o
diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un
R^{4} presente;
R^{5} se selecciona del grupo constituido por
H, arilalquilo, alquilo C_{1}-C_{6},
R^{8}-arilalquilo C_{1}-C_{6},
R^{8}-heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6},
-SO_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -SO_{2}-arilo,
R^{8}-aril-SO_{2}-,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
-C(O)-cicloalquilo
C_{4}-C_{6},
R^{8}-aril-C(O)-,
-C(O)NR^{21}R^{22} y
-SO_{2}NR^{21}R^{22};
R^{6} es H, -alquilo
C_{1}-C_{6} o -haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{7} se selecciona del grupo constituido por
arilo, arilo sustituido, heteroarilo, alquilo, haloalquilo y
cicloalquilo;
R^{8} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por H, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3},
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}- y
-NH_{2}, en los que R^{8} puede ser igual o diferente y se
selecciona independientemente cuando hay más de un R^{8}
presente;
R^{9}, R^{10} y B pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y
haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, -NR^{19}R^{20}, -OH,
CF_{3}, -OCH_{3}, -O-acilo y -OCF_{3};
R^{13} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, R^{11}, H, fenilo, -NO_{2}, -CN, -CH_{2}F,
-CHF_{2}, -CHO, -CH=
NOR_{19}, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, N(R_{20})CONR_{20}R_{21}, -NHCONH(cloroalquilo C_{1}-C_{6}), -NHCONH(cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}), -NHCO-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHCOCF_{3}, -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -N(SO_{2}CF_{3})_{2}, -NHCO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -SR^{22}, -SOR^{22}, -SO_{2}R^{22}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{19}R^{20}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO_{2}R_{19}, -Si(CH_{3})_{3} y -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
NOR_{19}, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, N(R_{20})CONR_{20}R_{21}, -NHCONH(cloroalquilo C_{1}-C_{6}), -NHCONH(cicloalquil C_{3}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{6}), -NHCO-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHCOCF_{3}, -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -N(SO_{2}CF_{3})_{2}, -NHCO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -SR^{22}, -SOR^{22}, -SO_{2}R^{22}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CONR^{19}R^{20}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO_{2}R_{19}, -Si(CH_{3})_{3} y -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{14} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -NH_{2} y
R^{15}-fenilo;
R^{15} es 1-3 sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -CO_{2}R^{20}, -CN,
alcoxi C_{1}-C_{6} y halógeno; en los que
R^{15} puede ser igual o diferente y se selecciona
independientemente cuando hay más de un R^{15} presente;
R^{16} y R^{17} pueden ser cada uno iguales
o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo
constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6},
o
R^{16} y R^{17} son conjuntamente un grupo
alquileno C_{2}-C_{5} y con el carbono al que
están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{19}, R^{20} y R^{21} pueden ser cada
uno iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente cada
uno del grupo constituido por H, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R^{22} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, alquileno
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo y arilalquilo
C_{1}-C_{6};
A se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6} y alquenilo
C_{2}-C_{6};
M es arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con R^{4};
Q es CH o N; y
X se selecciona del grupo constituido por
CH_{2}, SO_{2}, SO, S y O, con la siguiente condición:
cuando R^{1} es fenilo, piridilo, tiofenilo o
naftilo, R^{2} no puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6};
y en la que al menos que se indique otra
cosa
"alquilo" significa un grupo hidrocarburo
aromático que puede ser lineal o ramificado y comprende 1 a 20
átomos de carbono en la cadena;
"halo" significa grupos fluoro, cloro,
bromo o yodo;
"haloalquilo" significa alquilo que tiene
uno o más sustituyentes átomos de halo;
"cicloalquilo" significa un sistema de
anillo mono- o multicíclico condensado no aromático que comprende 3
a 10 átomos de carbono de anillo;
"cicloheteroalquilo" significa un sistema
de anillo mono- o multicíclico condensado no aromático que comprende
3 a 10 átomos de carbono de anillo, en el que el cicloheteroarilo
tiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o
N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una
estructura de anillo carbocíclico a condición de que los anillos no
contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes;
"arilo" significa un sistema de anillo
monocíclico o multicíclico aromático que comprende 6 a 14 átomos de
carbono de anillo;
"heteroarilo" representa grupos aromáticos
cíclicos de 5 ó 6 átomos de anillo o grupos bicíclicos de 11 a 12
átomos de anillo que tienen 1 ó 2 heteroátomos independientemente
seleccionados de O, S o N, interrumpiendo dicho(s)
heteroátomo(s) una estructura de anillo carbocíclico y
teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, a condición de que los anillos no
contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes;
\newpage
"arilalquilo" o "aralquilo" representa
un resto que contiene un alquilo ligado al grupo o anillo principal
mediante un grupo arilo;
"heteroarilalquilo" representa un resto que
contiene un grupo heteroarilo ligado al grupo o anillo principal
mediante un alquilo.
2. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
I según la reivindicación 1, en la que R^{9}, R^{10} y B son H y
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la siguiente
tabla:
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno:
4. Un compuesto según la reivindicación 3,
representado por las fórmulas estructurales:
5. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de la reivindicación 1.
6. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de la reivindicación 4.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 5, que comprende adicionalmente uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que comprende adicionalmente uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que dicha composición farmacéutica contiene
una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho uno o más
compuestos.
10. La composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que dicha composición farmacéutica contiene
una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho uno o más
compuestos.
11. Uso de uno o más compuestos según la
reivindicación 1 en la fabricación de una composición farmacéutica
para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana.
12. Uso de uno o más compuestos según la
reivindicación 4 en la fabricación de una composición farmacéutica
para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana.
13. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho tratamiento comprende adicionalmente administrar dicho uno o
más compuestos en combinación con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
14. El uso de la reivindicación 11, en el que
dicho tratamiento comprende adicionalmente administrar uno o más
agentes antivirales u otros útiles para el tratamiento de la
inmunodeficiencia humana en combinación con dicho uno o más
compuestos según la reivindicación 1.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que
dicho agente antiviral se selecciona del grupo constituido por
inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos, inhibidores de
transcriptasa inversa no nucleosídicos e inhibidores de
proteasa.
16. El uso de la reivindicación 14, en el que
dicho agente antiviral se selecciona del grupo constituido por
zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina,
abacavir, adefovir dipivoxil, lobucavir, BCH-10652,
emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD,
lodenosina, nevirapina, delaviridina, efavirenz,
PNU-142721, AG-1549,
MKC-442, (+)-calanolida A y B,
saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lasinavir,
DMP-450, BMS-2322623,
ABT-378, amprenavir, hidroxiurea, ribavirina,
IL-2, IL-12, pentafusida, Yissum nº
11607 y AG-1549.
17. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 1 en la fabricación de una composición farmacéutica
para tratar rechazo en el transplante de órganos sólidos, enfermedad
de injerto contra el huésped, artritis, artritis reumatoide,
enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis atópica, psoriasis,
asma, alergias o esclerosis múltiple.
18. El uso de la reivindicación 17 para tratar
rechazo en el transplante de órganos sólidos, enfermedad de injerto
contra el huésped, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria
intestinal o esclerosis múltiple, en el que dicho tratamiento
comprende adicionalmente administrar dicho uno o más compuestos en
combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables.
19. El uso de la reivindicación 17 para tratar
rechazo en el transplante de órganos sólidos, enfermedad de injerto
contra el huésped, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria
intestinal o esclerosis múltiple, en el que dicho tratamiento
comprende adicionalmente administrar uno o más de otros agentes
útiles en el tratamiento de dichas enfermedades en combinación con
dicho uno o más compuestos de la reivindicación 1.
20. Un kit que comprende en recipientes
separados una composición farmacéutica de envase único para uso en
combinación para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana, que
comprende en un recipiente una composición farmacéutica que
comprende uno o más compuestos de la reivindicación 1 en uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables, y en recipientes separados,
una o más composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más
agentes antivirales u otros útiles en el tratamiento del virus de la
inmunodeficiencia humana en uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables.
21. Uno o más compuestos de la reivindicación 1
para uso en medicina.
22. Uno o más compuestos de la reivindicación 4
para uso en medicina.
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