DE60212146T2 - Piperidin derivate als ccr5 rezeptor antagonisten zur behandlung von hiv - Google Patents

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Description

  • Querverweis auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht Priorität aus der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/315683, eingereicht am 29.08.01.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate, die als selektive CCR5-Antagonisten brauchbar sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, und Behandlungsverfahren, die die erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Kombination der erfindungsgemäßen Verbindung und eines oder mehrerer antiviraler oder anderer Mittel, die zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) brauchbar sind. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung allein oder in Kombination mit anderem Mittel zur Behandlung von Abstoßung solider Organtransplantate, Graft-versus-Host-Erkrankung, Arthritis, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multipler Sklerose.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die globale Gesundheitskrise, die durch HIV, das verursachende Agens des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), hervorgerufen worden ist, steht außer Frage. Obwohl neuere Fortschritte der Arzneimitteltherapien erfolgreich die Progression von AIDS verlangsamen konnten, besteht noch ein Bedarf, einen sichereren, effizienteren, weniger teuren Weg zur Bekämpfung des Virus zu finden.
  • Es ist berichtet worden, dass das CCR5-Gen bei der Resistenz gegenüber der HIV-Infektion eine Rolle spielt. HIV-Infektion beginnt durch Anhaften des Virus an eine Zielzellmembran durch Wechselwirkung mit dem zellulären Rezeptor CD4 und einem sekundären Chemokin-Corezeptormolekül und schreitet durch Replikation und Ausstreuen infizierter Zellen über das Blut und andere Gewebe weiter voran. Es gibt verschiedene Chemokin-Rezeptoren für makrophagentropes HIV, das vermutlich der wichtigste pathogene Stamm ist, der sich in vivo in den frühen Stadien der Infektion repliziert, der Haupt-Chemokin-Rezeptor, der für den Eintritt von HIV in die Zelle erforderlich ist, ist CCR5. Das Stören der Wechselwirkung zwischen dem Virusrezeptor CCR5 und HIV kann daher das Eintreten von HIV in die Zelle blockieren. Die vorliegende Erfindung betrifft kleine Moleküle, die CCR5-Antagonisten sind.
  • Es ist berichtet worden, dass CCR5-Rezeptoren den Zelltransfer bei entzündlichen Erkrankungen vermitteln, wie Arthritis, rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma und Allergien. Es wird erwartet, dass Inhibitoren dieser Rezeptoren zur Behandlung dieser Erkrankungen und zur Behandlung anderer entzündlicher Erkrankungen oder Zustände brauchbar sind, wie entzündlicher Darmerkrankung, multipler Sklerose, solider Organtransplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung.
  • Andere Piperidinderivate, die Muskarinantagonisten sind, die zur Behandlung von kognitiven Störungen wie Morbus Alzheimer brauchbar sind, sind in US-A-5 883 096; US-A-6 037 352; US-A-5 889 006, US-A-5 952 349 und US-A-5 977 138 offenbart.
  • A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9: 187–203 (1998) offenbart aktuelle klinische Behandlungen der HIV-1-Infektionen beim Menschen, die mindestens Dreifacharzneimittelkombinationen oder die sogenannte hochaktive anti retrovirale Therapie ("HAART") einschließen. HAART beinhaltet verschiedene Kombinationen von Nukleosid-reverse Transkriptase-Inhibitoren ("NRTI"), Nicht-Nukleosid-reverse Transkriptase-Inhibitoren ("NNRTI") und HIV-Protease-Inhibitoren ("PI"). Bei kooperativen, nicht arzneimittelgewöhnten Patienten kann HAART erfolgreich Mortalität und das Voranschreiten von HIV-1 zu AIDS verringern. Diese Mehrfacharzneimitteltherapien eliminieren HIV-1. jedoch nicht, und die Langzeitbehandlung führt üblicherweise zu Mehrfacharzneimittelresistenz. Die Entwicklung neuer Arzneimitteltherapien, um für bessere HIV-1-Behandlung zu sorgen, bleibt eine Priorität.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Klasse von Verbindungen als Antagonisten des CCR5-Rezeptors, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere derartige Verbindungen enthalten, und Verwendungen zur Behandlung, Prävention oder Linderung von einer oder mehreren Erkrankungen, die mit dem CCR5-Rezeptor assoziiert sind.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung mit der in Formel I gezeigten allgemeinen Struktur:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin R1
    Figure 00040001
    ist;
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Alkylketon, Arylketon, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkoxyalkyl oder Amid;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, 6-gliedrigem Heteroaryl, Fluorenyl und Diphenylmethyl, 6-gliedrigem Heteroaryl-N-oxid,
    Figure 00040002
    wobei das Aryl, Fluorenyl, Diphenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R11, R12, R13, R14 und R15;
    R4 ist 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Amid, CF3, OCF3, Aryl, Heteroaryl, -XR7, -C(O)C3-C8-Cycloalkyl, -C(O)C3-C8-Cycloheteroalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-N(R21)SO2R22, -(C1-C6)-Alkyl-C(O)NR20R21, -CN, -CO2H, -CO2R22, R8-Aryl(C1-C6)-Alkyl-, R8-Heteroaryl(C1-C6)-Alkyl-, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, R8-Aryl-C(O)-, -C(O)NR21R22, -C(O)NH2, -C(O)N(H)OH, -(C1-C6)-Alkyl-N(R21)C(O)R22, -(C1-C6)-Alkyl-N(R21)CO2R22, -(C1-C6)-Alkyl-N(R21)C(O)NR21R22, -(C1-C6)-Alkyl-NR21R22, -(C1-C6)-Alkyl-NH2, (C1-C6)-Alkyl-SO2NR21R22 und -SO2NR21R22, wobei R4 gleich oder verschieden sein kann und unabhängig ausgewählt. ist, wenn mehr als ein R4 vorhanden ist;
    R5 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Arylalkyl, (C1-C6)-Alkyl, R8-Aryl(C1-C6)-alkyl-, R8-Heteroaryl(C1-C6)-alkyl-, -SO2(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C3-C6)-Cycloalkyl, -SO2-Aryl, R8-Aryl-SO2-, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-(C4-C6)-Cycloalkyl, R8-Aryl-C(O)-, -C(O)NR21R22 und -SO2NR21R22;
    R6 ist H, -(C1-C6)-Alkyl oder -(C1-C6)-Haloalkyl;
    R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Halogenalkyl und Cycloalkyl;
    R8 ist 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- und -NH2, wobei R8 gleich oder verschieden sein kann und unabhängig ausgewählt ist, wenn mehr als ein R8 vorhanden ist;
    R9, R10 und B können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und -(C1-C6)-Halogenalkyl;
    R11 und R12 können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Halogenalkyl, Halogen, -NR19R20, -OH, CF3, -OCH3, -O-Acyl und -OCF3;
    R13 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R11, H, Phenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR19, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, N(R20)CONR20R21, -NHCONH(Chlor-(C1-C6)-alkyl), -NHCONH((C3-C10)-Cycloalkyl(C1-C6)-alkyl), -NHCO(C1-C6)-Alkyl, -NHCOCF3, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)-Alkyl)2, -NHSO2(C1-C6)-Alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1-C6)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, -SR22, -SOR22, -SO2R22, -SO2NH(C1-C6)-Alkyl), -OSO2(C1-C6)-Alkyl, -OSO2CF3, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl, -CONR19R20, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(C1-C6)-Alkyl, -CO2R19, -Si(CH3)3 und -B(OC(CH3)2)2;
    R14 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Halogenalkyl, -NH2 und R15-Phenyl;
    R15 ist 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Halogenalkyl, -CF3, -CO2R20, -CN, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen, wobei R15 gleich oder verschieden sein kann und unabhängig ausgewählt ist, wenn mehr als ein R15 vorhanden ist;
    R16 und R17 können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl, oder
    R16 und R17 sind zusammen eine C2-C5-Alkylengruppe und bilden mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Spiroring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R19, R20 und R21 können jeweils gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl;
    R22 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Haloalkyl, (C2-C6)Hydroxyalkyl, (C2-C6)-Alkylen, (C3-C6)-Cycloalkyl, Aryl und Aryl(C1-C6)-alkyl-;
    A ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkenyl;
    M ist Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls mit R4 substituiert;
    Q ist CH oder N; und
    X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, SO2, SO, S und O mit der folgenden Maßgabe:
    wenn R1 Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl oder Naphthyl ist, kann R2 nicht H, -(C1-C6)-Alkyl oder -C(O)-(C1-C6)-Alkyl sein.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von HIV, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthält.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Ein weiterer Aspekt der Erfindungen betrifft die Verwendung von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Abstoßung solider Organtransplantate, Graft-versus-Host-Erkrankung, Arthritis, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multipler Sklerose. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus (HIV), wobei die Behandlung ferner die Verabreichung der einen oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antiviralen oder anderen Mitteln beinhaltet, die zur Behandlung brauchbar sind. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Abstoßung solider Organtransplantate, Graft-versus-Host-Erkrankung, Arthritis, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma oder Allergien, wobei die Behandlung ferner die Verabreichung der einen oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer oder mehreren antiviralen oder anderen Mitteln beinhaltet, die zur Behandlung brauchbar sind.
  • Die CCR5- und antiviralen oder anderen Mittel, die Komponenten der Kombination sind, können in einer Einzeldosis verabreicht oder getrennt verabreicht werden. Ein Kit, der getrennte Dosierformen der Wirkstoffe beinhaltet, ist auch eingeschlossen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung mit der in Formel I gezeigten allgemeinen Struktur:
    Figure 00080001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon,
    wobei R1, R2, R3, R9, R10, A und B wie oben definiert sind. Wenn R1
    Figure 00080002
    ist;
    ist Q vorzugsweise CH oder N, und R2 ist vorzugsweise Alkyl, Aryl oder Benzyl. Wenn R1 M-R4 ist, ist R2 vorzugsweise Benzyl, Phenyl oder Cyclopropylmethyl.
  • Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
    "Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigtes Alkyl bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederes Alkyl" bedeutet eine Gruppe mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Bevorzugte Alkylgruppen in der vorliegenden Erfindung sind niedere Alkylgruppen. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Heptyl, Nonyl, Decyl, Trifluormethyl und Cyclopropylmethyl ein.
  • "Halo" steht für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Halogenalkyl" oder "halogeniertes Alkyl" bedeutet Alkyl mit einem oder mehreren Halogenatomsubstituenten. Das Halogenalkyl ist vorzugsweise ein Halogenalkyl. Zu nichteinschränkenden Beispielen gehören -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 und -CF2CF3.
  • "Ringsystemsubstituent" bedeutet einen an ein aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem gebundenen Substituenten, der beispielsweise einen verfügbaren Wasserstoff an dem Ringsystem ersetzt. Ringsystemsubstituenten können gleich oder verschieden sein, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Ary loxy, Aralkoxy, Aralkyloxy, Acyl, Aroyl, Halo, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl.
  • "Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches kondensiertes Ringsystem, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder unterschiedlich sein können und wie oben definiert sind. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen ein. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete multicyclische Cycloalkyle gehören 1-Decalinyl, Norbornenyl, Adamantyl und dergleichen.
  • "Cycloheteroalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches, mono- oder multicyclisches, kondensiertes Ringsystem, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, wobei das Cycloheteroalkyl 1 oder 2 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus O, S oder N aufweist, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht bzw. unterbrechen, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Das Cycloheteroalkyl kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren "Ringsy stemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind.
  • "Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein.
  • "Heteroaryl" bedeutet cyclische aromatische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen oder bicyclische Gruppen mit 11 bis 12 Ringatomen mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen hat/haben, um aromatischen Charakter zu liefern, mit der Maßgabe; dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Bevorzugte Heteroaryle enthalten 5 bis 6 Ringatome. Das "Heteroaryl" kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heteroarylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Stickstoffatome können ein N-Oxid bilden. Es kommen alle Regioisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. Brauchbare 6-gliedrige Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und dergleichen sowie deren N-Oxide. Brauchbare fünfgliedrige Heteroarylringe sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl und dergleichen. Brauchbare bicyclische Gruppen schließen benzokondensierte Ringsysteme ein, die von den oben genannten Heteroarylgruppen abgeleitet sind, z. B. Chinolyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl und dergleichen.
  • Amid wird durch RCONH2 wiedergegeben, wobei ein oder beide der Wasserstoffatome in RCONH2 mit einer Alkylgruppe substituiert sein kann und Alkyl die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Arylalkyl oder Aralkyl bedeutet eine Einheit, die eine. Arylgruppe über ein Alkyl an die Hauptgruppe oder den Ring gebunden enthält.
  • Alkylketon bedeutet eine Einheit, die eine über ein Keton an die Hauptgruppe oder den Ring gebundene Alkylgruppe enthält.
  • Arylketon bedeutet eine Einheit, die eine über ein Keton an die Hauptgruppe oder den Ring gebundene Arylgruppe enthält.
  • Alkylaryl ist eine Einheit, die ein über eine Arylgruppe an die Hauptgruppe oder den Ring gebundenes Alkyl enthält.
  • Heteroarylalkyl bedeutet eine Einheit, die eine Heteroarylgruppe über ein Alkyl an die Hauptgruppe oder den Ring gebunden enthält.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet optionale Substitution mit den angegebenen Gruppen, Resten oder Einheiten.
  • Der Begriff "Solvat" bedeutet hier ein Aggregat, das aus einem gelösten Ion oder Molekül mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen besteht, beispielsweise ein Hydrat, das derartige Ionen enthält.
  • Die Begriffe "Zusammensetzung" und "Formulierung" sollen hier ein Produkt erfassen, das die angegebenen Bestandteile enthält sowie jegliches direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile resultierende Produkt erfassen.
  • "Patient" beinhaltet Säuger und andere Tiere.
  • "Säuger" bedeutet Menschen und andere Säugetiere.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" soll eine Menge eines therapeutischen Mittels der Verbindung der Formel I bedeuten, die eine Wirkung auf ein Gewebe, System, ein Tier oder Patienten haben wird, die von dem Verantwortlichen (wie einem Forscher, Arzt oder Tierarzt) angestrebt wird, wozu Linderung der Symptome des Zustands oder der Erkrankung, die behandelt wird, und die Prävention, das Verlangsamen oder Aufhalten der Progression der Erkrankung oder des Zustands gehört, beispielsweise der hier erörterten entzündlichen, immunmodulierenden oder Atemwegerkrankungen.
  • Prodrugs und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen auch innerhalb des Bereichs dieser Erfindung. Der Begriff "Prodrug" bezeichnet hier eine Verbindung, die ein Arzneimittelvorläufer ist, der bei Verabreichung an ein Subjekt durch metabolische oder chemische Prozesse chemisch verändert wird, um eine Verbindung der Formel I oder ein Salz und/oder Solvat davon zu ergeben. Eine Erörterung von Prodrugs findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), Band 14 der A.C.S. Symposium-Reihe, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, Herausgeber, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, wobei hier auf beide Bezug genommen wird.
  • Die Verbindungen der Formel I können Salze, Solvate und Prodrugs bilden, die auch innerhalb des Bereichs dieser Erfindung liegen. Die Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel I soll hier die Bezugnahme auf deren Salze, Solvate und Prodrugs einschließen, wenn nicht anders angegeben.
  • Der Begriff "Salz(e)" bezeichnet hier saure Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Säuren gebildet sind, sowie basische Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Basen gebildet sind. Wenn eine Verbindung der Formel I zudem sowohl eine basische Einheit wie, jedoch nicht begrenzt auf ein Pyridin oder Imidazol, und eine saure Einheit enthält, wie eine Carbonsäure, jedoch nicht darauf begrenzt, können Zwitterionen ("innere Salze") gebildet werden und sind hier in den Begriff "Salz(e)" eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare (d. h. nicht-toxische, physiologisch annehmbare) Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze brauchbar sind. Salze der Verbindungen der Formel I können beispielsweise gebildet werden, indem eine Verbindung der Formel I mit einer Menge an Säure oder Base, wie einer äquivalenten Menge, in einem Medium umgesetzt werden, wie einem, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Lyophilisierung.
  • Zu beispielhaften Säureadditionssalzen gehören Acetate, Adipate, Alginate, Ascorbate, Aspartate, Benzoate, Benzolsulfonate, Bisulfate, Borate, Butyrate, Citrate, Camphorate, Camphersulfonate, Cyclopentanpropionate, Digluconate, Dodecylsulfate, Ethansulfonate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate, Hemisulfate, Heptanoate, Hexanoate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, 2-Hydroxyethansulfonate, Lactate, Maleate, Methansulfonate, 2-Naphthalinsulfonate, Nicotinate, Nitrate, Oxalate, Pectinate, Persulfate, 3-Phenylpropionate, Phosphate, Pikrate, Pivalate, Propionate, Salicylate, Succinate, Sulfate, Sulfonate (wie jene, die hier genannt wurden), Tartrate, Thiocyanate, Toluolsulfonate (auch als Tosylate bekannt), Undecanoate und dergleichen. Säuren, die allgemein für die Bildung pharmazeutisch brauchbarer Salze aus basischen pharmazeutischen Verbindungen als geeignet angesehen werden, sind zudem beispielsweise in S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1–19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33–217, und Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York, erörtert. Auf diese Offenbarungen wird hier Bezug genommen.
  • Beispielhafte basische Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen (beispielsweise organischen Aminen) ein, wie Benzathinen, Dicyclohexylaminen, Hydrabaminen (mit N,N-Bis(dehydroabietyl)ethylendiamin gebildet), N-Methyl-D-glucaminen, N-Methyl-D-glucamidem, t-Butylaminen und Salzen mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen. Basische stickstoffhaltige Gruppen können mit Mitteln wie niederen Alkylhalogeniden (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden), Dialkylsulfaten (z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten), langkettigen Halogeniden (z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden), Aralkylhalogeniden (z. B. Benzyl- und Phenethylbromiden) und anderen quaternisiert werden.
  • Alle derartigen Säuresalze und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Bereichs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Verbindungen der Formel I und Salze und Solvate und Prodrugs davon können in ihrer tautomeren Form vorliegen (beispielsweise als Amid oder Iminoether). Alle derartigen tautomeren Formen werden hier als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen.
  • Alle Stereoisomere (beispielsweise geometrische Isomere, optische Isomere und dergleichen) der vorliegenden Verbindungen (einschließlich jene der Salze, Solvate und Prodrugs der Verbindungen sowie der Salze und Solvate der Prodrugs), wie jene, die aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen an verschiedenen Substituenten vorliegen können, einschließlich enantiomeren Formen (die sogar in Abwesenheit asymmetrischer Kohlenstoffatome vorliegen können), rotameren Formen, Atropisomeren und diastereomeren Formen, sind hier in den Bereich dieser Erfindung eingeschlossen. Individuelle Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise im Wesentlichen frei von anderen Isomeren sein, oder können beispielsweise als Racemate oder mit allen anderen oder anderen ausgewählten Stereoisomeren gemischt sein. Die chiralen Zentren der vorliegenden Erfindung können die S- oder R-Konfiguration haben, wie durch die Empfehlungen der IUPAC von 1974 definiert. Die Verwendung der Betriffe "Salz", "Solvat", "Prodrug" und dergleichen soll gleichermaßen für das Salz, Solvat und Prodrug von Enantiomeren, Stereoisomeren, Rotameren, Tautomeren, Racematen oder Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen gelten.
  • Der Begriff "Nukleosid- und Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren" ("NTRI"s) bedeutet hier Nukleoside und Nukleotide und Analoga davon, die die Aktivität der HIV-1-reversen Transkriptase inhibieren, des Enzyms, das die Umwandlung von viraler genomer HIV-1-RNA in provirale HIV-1-DNA katalysiert.
  • Zu typischen geeigneten NRTIs gehören Zidovudin (AZT), erhältlich unter dem Handelsnamen RETROVIR von Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709, USA; Didanosin (ddl), erhältlich unter dem Handelsnamen VIDEX von Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543, USA; Zalcitabin (ddC), erhältlich unter dem Handelsnamen HIVID von Roche Pharmaceuticals, Nut ley, NJ 07110, USA; Stavudin (d4T), erhältlich unter dem Handelsnamen ZERIT von Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543, USA; Lamivudin (3TC), erhältlich unter dem Handelsnamen EPIVIR von Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709, USA; Abacavir (1592U89), offenbart in WO-A-96/30025 und erhältlich unter dem Handelsnamen ZIAGEN von Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709, USA; Adefovir-Dipivoxil [bis(POM)-PMEA], erhältlich unter dem Handelsnamen PREVON von Gilead Sciences, Foster City, CA 94404, USA; Lobucavir (BMS-180194), ein Nukleosid-reverse Transkriptase-Inhibitor, offenbart in EP-A-0 358 154 und EP-A-0 736 533 und unter Entwicklung von Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, USA; BCH-10652, ein reverse Transkriptase-Inhibitor (in Form einer racemischen Mischung von BCH-10618 und BCH-10619), unter Entwicklung von Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Kanada; Emitricitabin [(–)-FTC], lizenziert von Emory University unter Emory Univ. US-A-5 814 639 und unter Entwicklung von Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707, USA; β-L-FD4 (auch als β-L-D4C bezeichnet und β-L-2'3'-Dicleoxy-5-fluorcytiden genannt), lizenziert von Yale University an Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511, USA; DAPD, das Purinnukleosid, (–)-β-D-2,6-Diaminopurindioxolan, offenbart in EP-A-0 656 778 und lizenziert von Emory University und der University of Georgia an Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707, USA; und Lodenosin (FddA), 9-(2,3-Dideoxy-2-fluor-b-D-threopentofuranosyl)adenin, ein säurestabiler reverse-Transkriptase-Inhibitor auf Purinbasis, gefunden von NIH und unter Entwicklung von U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428, USA.
  • Der Begriff "Nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren" ("NNRTI"s) bedeutet hier Nicht-Nukleoside, die die Aktivität der HIV-1-reverse Transkriptase inhibieren.
  • Zu typischen geeigneten NNRTIs gehören Nevirapin (BI-RG-587), erhältlich unter dem Handelsnamen VIRAMUNE von Boehringer Ingelheim, dem Hersteller für Roxane Laboratories, Columbus, OH, 43216, USA; Delaviradin (BHAP, U-90152), erhältlich unter dem Handelsnamen RESCRIPTOR von Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807, USA; Efavirenz (DMP-266), ein Benzoxazin-2-on, offenbart in WO-A-94/03440 und erhältlich unter dem Handelsnamen SUSTIVA von DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE, 19880-0723, USA; PNU-142721, ein Furopyridinthiopyrimid in Entwicklung durch Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (zuvor Shionogi Nr. S-1153); 5-(3,5-Dichlorphenyl)-thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbonat, offenbart in WO-A-96/10019 und in klinischer Entwicklung durch Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla, CA, 92037-1020, USA; MKC-442 (1-(Ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidindion), gefunden von Mitsubishi Chemical Co. und in Entwicklung durch Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707, USA; und (+)-Calanolid A (NSC-675451) und B, Coumarinderivate, offenbart in NIH US-A-5 489 697, lizenziert an Med Chem Research, das (+)-Calanolid A mit Vita-Invest als oral verabreichbares Produkt mitentwickelt.
  • Der Begriff "Proteaseinhibitor" ("PI") bedeutet hier Inhibitoren der HIV-1-Protease, eines Enzyms, das für die proteolytische Spaltung viraler Polyproteinvorläufer (z. B. viraler GAG- und GAG-Pol-Polypropeine) in die individuellen funktionalen Proteine erforderlich ist, die bei infektiöser HIV-1 gefunden werden. HIV-Proteaseinhibitoren schließen Verbindungen mit einer peptidomimetischen Struktur, hohem Molekulargewicht (7600 Dalton) und vorwiegendem Peptidcharakter, z. B. CRIXIVAN (erhältlich von Merck) sowie Nicht-Peptid-Proteaseinhibitoren ein, z. B. VIRACEPT (erhältlich von Agouron).
  • Zu typischen geeigneten PIs gehören Saquinavir (Ro 318959), erhältlich in Hartgelkapseln unter dem Handelsnamen INVIRASE und als Weichgelkapseln unter dem Handelsnamen FORTOVASE von Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199, USA; Ritonavir (ABT-538), erhältlich unter dem Handelsnamen NORVIR von Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064, USA; Indinavir (MK-639), erhältlich unter dem Handelsnamen CRIXIVAN von Merck & Co., Inc., West Point, PA, 19486-0004, USA; Nelfnavir (RG-1343), erhältlich unter dem Handelsnamen VIRACEPT von Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla, CA, 92037-1020, USA; Amprenavir (141W94), ein Nicht-Peptid-Proteaseinhibitor, Handelsname AGENERASE, in Entwicklung durch Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 und erhältlich von Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC, in einem erweiterten Zugangsprogramm; Lasinavir (BMS-234475), erhältlich von Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, 08543 (ursprünglich gefunden von Novartis, Basel, Schweiz) (CGP-61755); DMP-450, ein cyclischer Harnstoff, gefunden von Dupont und in Entwicklung durch Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, ein Azapeptid unter Entwicklung von Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 als HIV-1-PI der zweiten Generation; ABT-378 unter Entwicklung von Abbott, Abbott Park, IL 60064, USA, und AG-1549, ein oral aktives Imidazolcarbamat, gefunden von Shionogi (Shionogi Nr. S-1153) und unter Entwicklung von Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla, CA, 92037-1020.
  • Zu anderen antiviralen Mittel gehören Hydroxyharnstoff, Ribavirin, IL-2, IL-12, Pentafusid und Yissum Projekt Nr. 11607. Hydroxyharnstoff (Droxia), ein Ribonukleosidtriphosphat-Reduktase-Inhibitor, das Enzym, das an der Aktivierung der T-Zellen beteiligt ist, wurde am NCI gefunden und wird von Bristol-Myers Squibb entwickelt; es wurde in vorklinischen Studien gezeigt, dass es eine synergistische Wirkung auf die Aktivität von Didanosin hat und wurde mit Stavudin untersucht. IL-2 ist in Ajinomoto EP-0 142 268, Takeda EP-0 176 299 und Chiron US-RE-33653, US-A-4 530 787, US-A-4 569 790, US-A-4 604 377, US-A-4 748 234, US-A-4 752 585 und US-A-4 949 314 offenbart, und ist unter dem Handelsnamen PROLEUKIN (Aldesleukin) von Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997, USA, als lyophilisiertes Pulver zur IV-Infusion oder sc-Verabreichung nach Wiederauflösung und Verdünnung mit Wasser erhältlich, eine Dosis von etwa 1 bis etwa 20 Millionen internationalen Einheiten (IU)/Tag sc ist bevorzugt, eine Dosis von etwa 15 Millionen IU/Tag sc ist besonders bevorzugt. IL-12 ist in WO-A-96/25171 offenbart und erhältlich von Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199, USA, und American Home Products, Madison, NJ 07940, USA; eine Dosis von etwa 0,5 Mikrogramm/kg/Tag bis etwa 10 Mikrogramm/kg/Tag sc ist bevorzugt. Pentafusid (DP-178, T-20), ein synthetisches Peptid aus 36 Aminosäuren, offenbart in US-A-5 464 933, in Lizenz von Duke University an Trimeris, das Pentafusid in Zusammenarbeit mit Duke University entwickelt; Pentafusid wirkt durch Inhibierung der Verschmelzung von HIV-1 mit Zielmembranen. Pentafusid (3–100 mg/Tag) wird als kontinuierliche sc-Infusion oder Injektion zusammen mit Efavirenz und 2 PIs HIV-1-positiven Patienten gegeben, die auf eine Dreifachkombinationstherapie nicht ansprechen; die Verwendung von 100 mg/Tag ist bevorzugt. Yissum Projekt Nr. 11607, ein synthetisches Protein auf Basis des HIV-1-Vif-Proteins, ist in vorklinischer Entwicklung durch. Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Ribavirin, 1-β-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, erhältlich von ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California, USA, seine Herstellung und Formulierung sind in US-A-4 211 771 beschrieben.
  • Der Begriff "Anti-HIV-1-Therapie" bedeutet hier jeglichen Anti-HIV-1-Wirkstoff, der sich als brauchbar zur Behandlung der HIV-1-Infektionen beim Menschen allein oder als Teil von Arzneimittelkombinationstherapien erwiesen hat, insbesondere der HAART-Dreifach- und Vierfachkombinationstherapien. Typische geeignete bekannte Anti-HIV-1-Therapien schließen Wirkstoffkombinationstherapien wie (i) mindestens drei Anti-HIV-1-Wirkstoffe ausgewählt aus zwei NRTIs, einem PI, einem zweiten PI und einem NNRTI und (ii) mindestens zwei Anti-HIV-1-Wirkstoffe ausgewählt aus NNRTIs und PIs ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Typische geeignete HAART-Wirkstoffkombinationstherapien schließen ein:
    (a) Dreifachkombinationstherapien wie zwei NRTIs und ein PI oder (b) zwei NRTIs und ein NNRTI; und (c) Vierfachkombinationstherapien wie zwei NRTIs, ein PI und ein zweiter PI oder ein NNRTI. Bei nicht behandlungserfahrenen Patienten ist es bevorzugt, die Anti-HIV-1-Behandlung mit der Dreifachkombinationstherapie zu beginnen, die Verwendung von zwei NRTIs und einem PI ist bevorzugt, wenn es keine Intoleranz gegenüber PIs gibt. Die Wirkstoff-Compliance ist unverzichtbar. Die CD4+- und HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen sollten alle 3 bis 6 Monate überwacht werden. Wenn die Viruslast ein Plateau erreicht, kann ein vierter Wirkstoff, z. B. ein PI oder ein NNRTI, zugefügt werden. Siehe folgende Tabelle, in der typische Therapien weiter beschrieben werden:
  • Anti-HIV-1-Wirkstoffkombinationstherapien
    • A. Dreifachkombinationstherapien
    • 1. Zwei NRTIs1 + ein PI2
    • 2. Zwei NRTIs1 + ein NNRTI3
    • B. Vierfachkombinationstherapien4
    • Zwei NRTIs + ein PI + ein zweiter PI oder ein NNRTI
    • C. Alternativen:5
    • Zwei NRTIs1
    • Ein NTRI5 + ein PI2
    • Zwei PIs6 ± ein NRTI7 oder NNRTI3
    • Ein PT2 + ein NRTI7 + ein NNRTI3
  • Fußnoten zu der Tabelle
    • 1. Eines der folgenden: Zidovudin + Lamivudin; Zidovudin + Didanosin; Stavudin + Lamivudin; Stavudin + Didanosin; Zidovudin + Zalcitabin;
    • 2. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir-Weichgelkapseln.
    • 3. Nevirapin oder Delavirdin.
    • 4. Siehe A-M. Vandamne et al. Antiviral Chemistry + Chemotherapy 9: 187 auf Seiten 193–197 und 1 + 2.
    • 5. Alternative Schemata sind für Patienten, die wegen Compliance-Problemen oder Toxizität nicht in der Lage sind, ein empfohlenes Schema einzuhalten, und für diejenigen, bei denen ein empfohlenes Schema versagt oder die ein Rezidiv erleiden. Doppelnukleosidkombinationen können bei vielen Patienten zu HIV-Resistenz und klinischem Versagen führen.
    • 6. Die meisten Daten wurden mit Saquinavir und Ritonavir (jeweils 400 mg bid) erhalten.
    • 7. Zidovudin, Stavudin oder Didanosin.
  • Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen schließen Verbindungen ein, wenn auch nicht auf diese be grenzt, worin R1, R2 und R3 wie in der folgenden Tabelle definiert sind:
  • Tabelle 1
    Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen Tabelle 1 sind nachfolgend in Tabelle IA gezeigt.
  • Tabelle IA
    Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Bevorzugter werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die folgenden Formeln wiedergegeben:
  • Figure 00380002
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, hier auch als die erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet, ist als CCR5-Antagonist besonders brauchbar.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach den in den folgenden Reaktionsschemata beschriebenen Verfahren, nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren und durch Verwendung der Verfahren, die in US-A-5 883 096; US-A-6 037 352; US-A-5 889 006; US-A-5 952 349 und US-A-5 977 138 beschrieben sind.
  • Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien werden hier durch die angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Tetrahydrofuran (THF); Ethanol (EtOH); Methanol (MeOH); Essigsäure (HOAc oder AcOH); Ethylacetat (EtOAc); N,N-Dimethylformamid (DMF); Trifluoressigsäure (TFA); Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA); Triethylamin (Et3N); Diethylether (Et2O); tert.-Butoxycarbonyl (BOC), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); Dimethylsulfoxid (DMSO); p-Toluolsulfonsäure (p-TSA); Kaliumbis(trimethylsilyl)-amid (KHMDA); 4-Dimethylaminopyridin (DMAP); N,N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI). RT ist Raumtemperatur.
  • Figure 00410001
  • Verbindungen der Formel IA, wobei X CH2 oder N ist, R2 Alkyl, Aryl oder Benzyl ist und R3 und R5 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, werden gemäß Schema A hergestellt.
  • Schema A
    Figure 00410002
  • Zur Synthese der Verbindungen der Formel IA werden 5-Hydroxypiperidin 1 und N-BOC-4-piperidon 2 nacheinander mit Titanisopropoxid und Diethylaluminiumcyanid behandelt, um das Cyanoamin 3 zu erzeugen. Das Cyanoamin 3 wird mit Methylmagnesiumbromid behandelt, um das methylierte Derivat 4 zu erzeugen. Das Piperidinol 4 wird mittels Swern-Oxidation zu dem Keton 5 oxidiert. Die BOC-Gruppe in 5 wird durch Behandlung mit einer Säure, wie TFA, entfernt, und das freie Amin wird mit Säure, wie R3CO2H, unter Standardbedingungen gekuppelt, um das Ketoamid 6 zu erzeugen. Das Ketoamid 8 wird mit einem substituierten 4-Aminopiperidin 7 in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid umgesetzt, um das Amin 8 zu ergeben. Das freie Amin in 8 kann durch reduktive Aminierung (RCHO/Na(AcO)3BH) oder Alkylierung (NaH oder Cs2CO3/R2X) funktionalisiert werden, um Verbindungen der Formel IA zu erzeugen.
  • Figure 00420001
  • Verbindungen der Formel IIA, wobei R2, R3, R4 und M wie definiert sind, werden gemäß den Schemata B, C und D wie folgt hergestellt.
  • Schema B:
    Figure 00420002
  • Das Ketoamid 5 wird in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid mit einem Amin 10 umgesetzt, um das funktionalisierte Amin 11 zu erzeugen. Das Amin 11 kann mit NaH, Cs2CO3/R2X oder Na(AcO)3BH/RCHO alkyliert werden, um das tertiäre Amin 12 zu erzeugen. Die BOC-Gruppe in 12 kann mit einer Säure wie HCl oder TFA entfernt werden, und das resultierende Piperidin kann an Säuren gekuppelt werden, um Verbindungen der Formel IB zu erzeugen.
  • Schema C:
    Figure 00430001
  • N-BOC-4-Piperidon 2 wird mit einem Amin (R2NH2) in Gegenwart von Na(AcO)3BH umgesetzt, um das Amin 13 zu erzeugen. Das Amin 13 kann mit Aryl- oder Heteroarylhalogeniden/-triflaten unter Palladiumkatalyse oder Cu(OAc)2/(R4M)3Bi umgesetzt werden, um die arylierten Amine 14 zu erzeugen. Die BOC-Gruppe in 14 kann entfernt werden, und der zweite Piperidinring kann gemäß dem zuvor erörterten Schema (Schema 1, Stufen 1 und 2) zu gefügt werden, um das Piperidin 15 zu erzeugen. Die BOC-Gruppe in 15 wird mit einer Säure, wie TFA oder HCl, entfernt und das Amin mit einer Säure gekuppelt, die durch R3CO2H wiedergegeben wird, um die Verbindungen der Formel IB zu erzeugen.
  • Schema D:
    Figure 00440001
  • Das funktionalisierte Amin 11 kann gemäß Verfahren umgesetzt werden, die oben in Schema C dargestellt sind, um Verbindungen der Formel IB zu erzeugen.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Ein Beispiel hierfür beinhaltet Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch subkutan verabreichbar sein.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In dieser Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung mit Formel I enthalten.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 10 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 300 mg, insbesondere etwa 50 mg bis etwa 250 mg und am meisten bevorzugt etwa 55 mg bis etwa 200 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 100 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 150 mg/Tag bis 250 mg/Tag, insbesondere etwa 200 mg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Die Dosierungen und Dosierschemata der NRTIs, NNRTIs, PIs und anderen Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, werden durch den behandelnden Arzt in Hinsicht auf zugelassene Dosen und Dosierschemata in der Packungsbeilage oder wie in den Protokollen beschrieben festgelegt, wobei das Alter, Geschlecht und Zustand des Patienten und der Schweregrad des behandelten Zustands berücksichtigt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Verbindung zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus verwendet werden, indem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen mit Formel I vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht wird. Ein oder mehrere, vorzugsweise ein bis vier antivirale Mittel, die zur Anti-HIV-1-Therapie brauchbar sind, können in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden. Das antivirale Mittel oder die antiviralen Mittel können mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Einzeldosierform kombiniert werden, oder die eine oder mehreren erfindungsgemäße(n) Verbindungen) und das antivirale Mittel oder die antiviralen Mittel können simultan oder sequentiell als separate Dosierformen verabreicht werden.
  • Die zur Verwendung in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung vorgesehenen antiviralen Mittel umfassen Nukleosid- und Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Proteaseinhibitoren und andere nachfolgend aufgeführten antiviralen Arzneimittel, die nicht in diese Klassifikationen fallen. Zu speziellen Beispiele für antivirale Mittel gehören Zidovudin, Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Stavudin, Abacavir, Adefovir, Dipivoxil, Lobucavir, BCH-10652, Emitricitabin, beta-L-FD4, DAPD, Lodenosin, Nevirapin, Delaviridin, Efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442, (+)-Calanolide A und B, Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378, Amprenavir, Hydroxyharnstoff, Ribavirin, IL-2, IL-12, Pentafusid, Yissum Nr. 11607 und AG-1549, jedoch nicht darauf begrenzt. Die als HAART bekannten Kombinationen sind insbesondere zur Verwendung in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung vorgesehen.
  • Zur Kombinationsbehandlung mit mehr als einem Wirkstoff, wobei die Wirkstoffe in separaten Dosisformulierungen vorliegen, können die Wirkstoffe getrennt oder zusammen verabreicht werden. Außerdem kann die Verabreichung eines Elements vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung des anderen Mittels erfolgen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein Verfahren zur Behandlung von Abstoßung von soliden Organtransplantaten, Graft-versus-Host-Erkrankung, Arthritis, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multipler Sklerose, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I, vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, verabreicht wird. Gemäß einer anderen Ausführungsform beinhaltet das Verfahren zur Behandlung von Abstoßung solider Organtransplantate, Graft-versus-Host-Erkrankung, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung oder multipler Sklerose die Verabreichung von einem oder mehreren Mitteln, die zur Behandlung der Erkrankungen brauchbar sind, in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen I.
  • Mittel, die zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Transplantat- und Graft-versus-Host-Erkrankung, entzündlicher Darmerkrankung und multipler Sklerose brauchbar sind, die in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht werden können, sind wie folgt:
    Abstoßung solider Organtransplantate und Graft-versus-Host-Erkrankung: Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Interleukin-10 (IL-10), Tacrolimus, Antilymphocytglobulin, OKT-3-Antikörper und Steroide;
    entzündliche Darmerkrankung: IL-10 (siehe US-A-5 368 854), Steroide und Azulfidin;
    rheumatoide Arthritis: Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid, Steroide und Mycophenolat-Mofetil;
    multiple Sklerose: Interferon-β, Interferon-α und Steroide.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft einen Kit, der in getrennten Behältern in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in Kombination zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) enthält. In einem Behälter enthält eine pharmazeutische Zusammensetzung eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, und in separaten Behältern enthalten eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen eine wirksame Menge von einem oder mehreren antiviralen Mitteln oder anderen Mitteln, die zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) brauchbar sind, in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
  • Das Ziel der erfindungsgemäßen HIV-1-Therapie liegt darin, die HIV-1-RNA-Viruslast unter die Nachweisgrenze zu drücken. Der Begriff "Nachweisgrenze von HIV-1-RNA" bedeutet im Kontext der vorliegenden Erfindung, dass es weniger als etwa 200 bis weniger als etwa 50 Kopien von HIV-1-RNA pro ml Plasma des Patienten gibt, gemessen durch quantitative Multizyklen-reverse-Transkriptase-PCR-Methodik. HIV-1-RNA wird in der vorliegenden Erfindung vorzugsweise durch die Methodik von Amplicor-1-Monitor 1.5 (erhältlich von Roche Diagnostics) oder von Nuclisens HIV-1 QT-1 gemessen.
  • Die folgenden Assays können verwendet werden, um die CCR5-Inhibierungs- und Antagonistaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen.
  • CCR5-Membranbindungsassay
  • In Screening mit hohem Durchsatz, das einen CCR5-Membranbindungsassay verwendet, werden Inhibitoren der RANTES-Bindung identifiziert. Dieser Assay verwendet Membranen, die aus NIH 3T3 Zellen hergestellt sind, die den humanen CCR5-Chemokin-Rezeptor exprimieren, die die Fähigkeit zur Bindung an RANTES aufweisen, einen natürlichen Liganden für den Rezeptor. Unter Verwendung eines 96-Mulden-Plattenformats wurden Membranzubereitungen mit 125I-RANTES in Gegenwart oder Abwesenheit der Verbindung eine Stunde inkubiert. Die Verbindungen wurden seriell über einen weiten Bereich von 0,001 μg/ml bis 1 μl/ml verdünnt und in Dreierreihen getestet. Die Reaktionscocktails wurden durch Glasfaserfilter geerntet und gründlich gewaschen. Die Gesamtzählungen auf Replikate wurden gemittelt und die Daten als erforderliche Konzentration zur Inhibierung von 50 der gesamten 125I-RANTES-Bindung angegeben. Verbindungen mit potenter Aktivität in dem Membranbindungsassay wurden weiter in einem zweiten HIV-1-Eingangs- und Replikationsassay auf Zellbasis charakterisiert.
  • HIV-1 Eingangsassay:
  • Replikationsdefekte HIV-1-Reportervirionen wurden durch Cotransfektion eines Plasmids, welches den NL4-3-Stamm von HIV-1 kodiert (der durch Mutation des Envelope-Gens und Einführung eines Luciferase-Reporterplasmids modifiziert worden ist), zusammen mit einem Plasmid, das einen von mehreren HIV-1-Envelope-Genen kodiert, erzeugt, wie in Connor et al., Virology, 206 (1995), Seiten 935–944 beschrieben ist. Nach der Transfektion der beiden Plasmide durch Calciumphosphatausfällung wurden die viralen Überstände am 3. Tag geerntet und ein funktionaler Virentiter ermittelt. Diese Vorratsmaterialien wurden dann zum Infizieren von U87-Zellen verwendet, die sta bil CD4 und den Chemokinrezeptor CCR5 exprimierten, die mit oder ohne Testverbindung vorinkubiert wurden. Die Infektionen wurden 2 Stunden bei 37°C durchgeführt, die Zellen wurden gewaschen und Medien durch frische Medien ersetzt, die Verbindung enthielten. Die Zellen wurden 3 Tage inkubiert, lysiert und die Luciferaseaktivität bestimmt. Die Ergebnisse werden als erforderliche Konzentration der Verbindung zur Inhibierung von 50% der Luciferaseaktivität in den Kontrollkulturen angegeben.
  • HIV-1 Replikationsassay:
  • Dieser Assay verwendet primäre periphere mononukleare Blutzellen oder die stabile U87-CCR5-Zelllinie, um die Wirkung der Anti-CCR5-Verbindungen zur Blockierung der Infektion primärer HIV-1-Stämme zu bestimmen. Die primären Lymphozyten wurden aus normalen gesunden Spendern gereinigt und in vitro mit PHA und IL-2 drei Tage vor der Infektion stimuliert. Die Zellen wurden unter Verwendung eines 96-Mulden-Plattenformats eine Stunde bei 37°C mit Arzneimittel vorbehandelt und anschließend mit M-tropischen HIV-1-Isolaten infiziert. Nach der Infektion wurden die Zellen gewaschen, um restliches Impfmaterial zu entfernen, und wurden in Gegenwart von Verbindung 4 Tage kultiviert. Die Kulturüberstände wurden geerntet und die virale Replikation durch Bestimmung der viralen p24-Antigenkonzentration gemessen.
  • Calciumflussassay
  • Zellen, die den HIV-Corezeptor CCR5 exprimieren, wurden vor der Zugabe der Verbindung oder des natürlichen CCR5-Liganden mit calciumsensitiven Farbstoffen beladen. Verbindungen mit Agonisteigenschaften induzieren ein Calciumflusssignal in der Zelle, während erfindungsgemäßen Verbindungen als Verbindungen identifiziert werden, die als solche keine Signalgebung induzieren, jedoch in der Lage sind, die Signalgebung durch den natürlichen Liganden RANTES zu blockieren.
  • GTP S-Bindungsassay (Sekundärmembranbindungsassay):
  • Ein GTP S-Bindungsassay misst die Rezeptoraktivierung durch CCR5-Liganden. Dieser Assay misst die Bindung von 35S-markiertem GTP an rezeptorgekoppelte G-Proteine, die in diesem Assay als Ergebnis von Rezeptoraktivierung durch einen geeigneten Liganden stattfindet. Bei diesem Assay wurde der CCR5-Ligand, RANTES, mit Membranen aus CCR5 exprimierenden Zellen inkubiert, und die Bindung an die Rezeptoraktivierung (oder Bindung) wurde durch Untersuchung der gebundenen 35S-Markierung ermittelt. Der Assay bestimmt quantitativ, ob Verbindungen Agonistcharakteristika zeigen, indem Aktivierung des Rezeptors induziert wird, oder alternativ Antagonisteigenschaften zeigen, indem die Inhibierung der RANTES-Bindung in einer kompetitiven oder nicht kompetitiven Weise gemessen wird.
  • Chemotaxisassay
  • Der Chemotaxisassay ist ein funktionaler Assay, der die Agonist- gegen Antagonist-Eigenschaften der Testverbindungen charakterisiert. Der Assay misst die Fähigkeit einer nicht haftenden murinen Zelllinie, die Human-CCR5 exprimiert (BaF-550), in Reaktion auf entweder Testverbindungen oder natürliche Liganden (d. h. RANTES, MIP-1β) durch eine Membran zu migrieren. Zellen migrieren durch die permeable Membran in Richtung zu Verbindungen mit Agonistaktivität. Verbindungen, die Antagonisten sind, induzieren nicht nur keine Chemotaxis, sondern sind auch in der Lage, die Zellmigration in Reaktion auf bekannte CCR5-Liganden zu inhibieren.
  • Luciferase-Replikationsassay:
  • Plasmide, die die volle Länge des Genoms von HIV-1 pNL-4-Luc kodieren, wobei die gp 120 V-3 Schleife durch das Bgl II Fragment von HIV-1 ADA, YU-2 oder HxB (ADA-Luc-FL, YU-2-Luc-FL und HxB-Luc-FL) ersetzt war, wurden von Dr. Susan Pontow (Washington University, St. Louis, MO, USA) erhalten. Replikations-kompetente Luciferase-Reportervirusmaterialien werden durch Transfektion von Plasmiden zu 293T-Zellen unter Verwendung von Superfect (Qiagen) oder Mirus-Transfektionsreagentien generiert. Virusvorratsmaterialien wurden 48 Stunden nach der Transfektion aufgefangen und auf Luciferaseproduktion an U-87-CCR5- oder CXCR4-Zellen titriert. U87-CD4-CCR5-Zellen (104/Mulde) wurden in 96-Mulden-Zellkulturplatten ausgestrichen und über Nacht inkubiert. Medien wurden entfernt und durch 50 μl frische Kulturmedien (DMEM, 10% FCS) und 50 μl Verbindung ersetzt, die in Kulturmedium verdünnt war. Die Zellen wurden mit der Verbindung eine Stunde bei 37°C inkubiert. Der resultierende Überstand wurde entfernt und durch 20 μl Medien ersetzt, die Verbindung enthielten, und mit einem gleichen Volumen an verdünntem oder unverdünntem Virusmaterial 3 bis 4 Stunden bei 37°C infiziert. Die Zellen wurden ein Mal mit DMEM gewaschen, und es wurden 200 μl Medien zugesetzt, die Verbindung enthielten. Die Kulturen wurden 3 Tage inkubiert, die Zellen in Luciferase-Lysepuffer (Promega, Madison, WI, USA) lysiert und auf Immulon-Platten (Dynex Technologies, Chantillym VA, USA) überführt. Zu Lysaten wurde ein gleiches Volumen Luciferase-Substrat (Promega, Madison, WI, USA) gegeben und die Platten sofort in einem Wallac-Luminometer abgelesen. 50% und 90% Inhibierungskonzentrationen wurden mit der GraphPad PRISM Software bestimmt.
  • Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare Verbindungen werden durch die folgenden präparativen Beispiele veranschau licht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Bereichs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • Beispiel 1:
    Figure 00540001
    Verbindung 4
  • Stufe 1:
  • 4-Hydroxypiperidin (1,0 g, 9,9 mmol) und N-Boc-4-Piperidon (1,97 g, 9,9 mmol) und Ti(OiPr)4 (3,2 ml, 10,9 mmol) wurden in CH2Cl2 aufgenommen und 19 Stunden bei RT gerührt. Zu dieser Lösung wurden 24 ml Et2AlCN (1,0 M in Toluol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde gekühlt und mit gesättigtem NaHCO3 gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und durch einen Celite-Pfropfen filtriert. Der Filterkuchen wurde mit EtOAc und H2O gespült. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Filtration durch Celite und Konzentration ergab eine Cyanidverbindung (2,84 g, 93%) als Feststoff.
  • Stufe 2:
  • Die Cyanidverbindung aus Stufe 1 (2,84 g, 9,2 mmol) wurde in THF aufgenommen und auf 0°C abgekühlt. Methylmagnesiumbromid (15 ml 3,0 M in Diethylether) wurde bei 0°C zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde auf RT erwärmt und bei dieser Tempe ratur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit 1 N NaOHaq gequencht. Die Mischung wurde durch einen Celite-Pfropfen filtriert. Das Celite wurde mit EtOAc gespült. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Filtration durch Celite und Konzentration ergab einen Alkohol (2,5 g, 90%) als Öl.
  • Stufe 3:
  • DMSO (0,9 ml, 12,6 mmol) wurde in CH2Cl2 aufgenommen und auf –40°C (CO2/CH3CN) gekühlt. Oxalylchlorid (1,1 ml, 12,6 mmol) wurde tropfenweise bei –40°C zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Der Alkohol aus Stufe 2 (2,5 g, 8,39 mmol) wurde in CH2Cl2 bei –40°C zu der Lösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Triethylamin (3,5 ml, 25,2 mmol) wurde bei –40°C zu der Lösung gegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde auf RT erwärmt. Die Lösung wurde nach 30 Minuten mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOHaq gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden (über Na2SO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (2/1 EtOAc/Hexane, SiO2) ergab 2, 15 g (87%) eines Ketons als Öl, das langsam erstarrte.
  • Stufe 4:
  • BOC-Piperidin (2,0 g, 6,7 mmol wurde in CH2Cl2 aufgenommen und TFA (7 ml) zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei RT gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Das resultierende Salz wurde in H2O aufgenommen und mit NaOH basisch gemacht. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um 1,1 g (85%) des entschützten Piperidins zu erzeugen.
  • Das entschützte Piperidin, 1,1 g (5,6 mmol), EDCI-Hydrochlorid (1,6 g), HOBT (1,2 g), Diisopropylethylamin (1,8 g) und 4,6-Dimethyl-3-pyrimidincarbonsäure (1,1 g) wurden in CH2Cl2 aufgenommen und 16 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOHaq gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Filtration durch Celite und Konzentration ergab 0,94 g (51%) Amid als Schaum.
  • Stufe 5:
  • Das Amid aus Stufe 4 (0,94 g, 2,8 mmol), 4-Amino-N-benzylpiperidin (0,5 g), Na(AcO)3BH (0,84 g) und HOAc (0,26 g) wurden in CH2Cl2 aufgenommen und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOHaq gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Filtration durch Celite und Konzentration ergab ein Öl. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Gradient: CH2Cl2-2% [7 N NH3 in MeOH] in CH2Cl2-4% [7 N NH3 in MeOH] [in CH2Cl2, SiO2) ergab 1,2 g (84%) des Amins als Öl. MS (FAB) = 505,4 (MH+).
  • Stufe 6:
  • Das Amin aus Stufe 5 (0,10 g, 0,20 mmol), Benzaldehyd (0,06 g) und Na(AcO)3BH (0,12 g) wurden in CH2Cl2 aufgenommen und 15 Stunden bei RT gerührt. Der Reaktion wurde weiterer Benzaldehyd (0,06 g) und Na(AcO)3BH (0,12 g) zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 15 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOHaq gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Filtration durch Celite und Konzentration ergab ein Öl. Reinigung durch präparative Schichtchromatographie (7% [7 N NH3 in MeOH in CH2Cl2, SiO2) ergab 0,025 g (21%) des in diesem Beispiel gezeigten Produkts. MS (FAB) = 595,5 (MH+).
  • Die nachfolgend in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie oben beschrieben hergestellt.
  • Die nachfolgend in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie oben für Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Diese Reihe konzentriert sich auf den Fall, wenn M = Aryl oder Heteroaryl. Am meisten bevorzugt ist es, wenn R2 Benzyl, Phenyl und Cyclopropylmethyl ist.
  • Beispiel 2
    Figure 00590002
    Verbindung 8
  • Stufe 1:
  • 4-Bromanilin (8,3 g, 48 mmol), N-Boc-4-Piperidon (8,0 g, 40 mmol), Na(AcO)3BH (12,7 g, 60 mmol) und AcOH (3,5 ml, 60 mmol) wurden in CH2Cl2 aufgenommen und bei 25°C (17 h) ge rührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOH gequencht. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden (über Na2SO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung mittels Umkristallisation (CH2Cl2/Hexane) ergab 10,2 g (72%) Aminprodukt.
  • Stufe 2:
  • Das Amin (1,5 g, 4,22 mmol), Benzylbromid (0,74 ml, 6,3 mmol), NaH (250 mg einer 60 Gew.-% Dispersion in Öl) und KI (350 mg, 2,11) wurden in DME aufgenommen und bei 100°C gerührt (18 h). Die Lösung wurde gekühlt und zwischen EtOAc und H2O partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Filtration und Konzentration und anschließende Reinigung mittels Flash-Chromatographie (4/1 Hexane/Et2O, SiO2) ergab 528 mg (28%) eines Benzylaminprodukts.
  • Stufe 3:
  • Das Benzylaminprodukt aus Stufe 2 und 4,0 M HCl in Dioxan (5 ml) wurden in MeOH aufgenommen, und die Lösung wurde 18 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 1 N NaOH und CH2Cl2 partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Filtration und Konzentration ergab 314 mg (77%) eines freien Aminprodukts.
  • Stufe 4:
  • Das freie Aminprodukt aus Stufe 3 wurde nacheinander gemäß den in Stufe 1 von Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen mit 1) N-Boc-4-piperidon (181 mg, 0,91 mmol)/Ti(OiPr)4 (0,32 mL, 1,1 mmol) und 2) EtAlCN (1,1 mL einer 1,0 M Lösung in Toluol) behandelt. Nach der Aufarbeitung wurden 500 mg (quantitativ) eines Cyanoamins erhalten.
  • Stufe 5:
  • Das Cyanoamin aus Stufe 4 wurde gemäß den oben in Stufe 2 von Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen mit MeMgBr (1,5 ml einer 3,0 M Lösung in Et2O) behandelt. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (2/1 Hexane/EtOAc, SiO2) ergab 344 mg (70%) des Amins als farbloses Öl.
  • Stufe 6:
  • Das Amin aus Stufe 5 und 4,0 M HCl in Dioxan (4 ml) wurden in MeOH aufgenommen und 17 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Das HCl-Salz des entschützten Amins wurde, wie es war, in der nächsten Stufe verwendet.
  • Stufe 7:
  • Das HCl-Salz aus Stufe 6, EDCI-Hydrochlorid (169 mg, 0,88 mmol), HOBT (119 mg, 0, 88 mmol) und iPr2NEt (1,5 ml, 8,8 mmol) und 4,6-Dimethyl-3-pyrimidincarbonsäure (134 mg, 0,88 mmol) wurden in CH3CN aufgenommen und 20 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 1 N NaOH partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Filtration und Konzentration sowie anschließende Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (30/1 CH2Cl2/7 N NH3, SiO2) ergab 172 mg (68%) Verbindung 8. Das Amid wurde in EtOAc aufgenommen und nach Zugabe von 2,0 M HCl in Et2O als HCl-Salz ausgefällt. Schmelzpunkt (HCl-Salz): 168–170°C. HRMS (MH+) berechnet für 576,2338; gefunden: 576,2331.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
  • Tabelle 3
    Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Beispiel 3
    Figure 00720002
    Verbindung 69
  • Stufe 1:
  • 3-Amino-6-(trifluormethyl)pyridin (1,0 g, 6,2 mmol), N-Boc-4-Piperidon (1,5 g, 7,4 mmol), Na(AcO)3BH (2,0 g, 9,3 mmol) und AcOH (3,5 ml, 6,2 mmol) wurden in 1,2-Dichlorethan aufge nommen und bei 55°C 17 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOH gequencht. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu erzeugen. Der Rückstand wurde weitere 20 Stunden den Reaktionsbedingungen ausgesetzt. Nach der Aufarbeitung wurde ein gelbes Öl erhalten. Das Aminprodukt wurde durch Umkristallisation (CH2Cl2/Hexane) gereinigt, um 1,6 g (75%) des Amins zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Das Amin aus Stufe 1 (500 mg, 1,45 mmol), Ph3Bi (1,28 g, 2,9 mmol), Cu(OAc)2 (530 mg, 2,9 mmol) und Et3N (0,40 ml, 2,9 mmol) wurden in Toluol aufgenommen und 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Es wurde weiteres Ph3Bi, Cu(OAc)2 und Et3N zugegeben, und die Reaktion wurde bei 90°C (48 Stunden) gerührt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und konzentriert. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (3/1 Hexane/EtOAc, SiO2) ergab 352 mg (58%) des Diphenylamins als farbloses Öl.
  • Stufen 3, 4, 5, 6 und 7
  • Das BOC-Amin aus Stufe 2 wurde nach den Stufen 3 bis 7, die oben in Beispiel 2AD beschrieben sind, in das Pyrimidinamid umgewandelt. Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (3/1 Hexane/Aceton, SiO2) ergab 49 mg Verbindung 69. HRMS (MH+) berechnet für 553,2903: gefunden, 553,2907. Schmelzpunkt (HCl): 189–193°C. IC50 = 0,11 nm.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
  • Tabelle 4
    Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Beispiel 4
    Figure 00810002
    Verbindung 108
  • Stufe 1:
  • Das Keton 5 (5,0 g, 16,9 mmol), Benzylamin (1,67 ml, 15,3 mmol), Na(AcO)3BH (3,89 g, 18,4 mmol) und AcOH (1,1 ml, 18,4 mmol) wurden in CH2Cl2 aufgenommen und bei 25°C (18 h) gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOH gequencht. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Filtration und Konzentration und anschließende Reinigung mittels Flash-Chromatographie (20/1 CH2Cl2/7 N NH3 in MeOH, SiO2) ergab 5,79 g (97%) eines Aminprodukts.
  • Stufe 2:
  • Das Amin aus Stufe 1 (200 mg, 0,52 mmol), 4-Brompyridin·HCl (202 mg, 1,04 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0,1 mmol), P(tBu)3 (84 mg, 0,42 mmol) und NaOtBu (200 mg, 2,1 mmol) wurden in Toluol aufgenommen und 17 Stunden auf 110°C erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und zwischen EtOAc und Wasser partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Filtration und Konzentration sowie anschließende Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (30/1 CH2Cl2/7 N NH3 in MeOH, SiO2) ergab 129 mg (54%) eines Aminopyridinprodukts.
  • Stufen 3 und 4:
  • Das BOC-Amin aus Stufe 2 wurde gemäß den oben in Stufen 6 und 7 in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt. Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (30/1 CH2Cl2/7 N NH3 in MeOH, SiO2) ergab 95 mg (68%) eines Amidprodukts (Verbindung 108). Das Amid wurde in EtOAc aufgenommen und nach Zugabe von 2,0 M HCl in Et2O als HCl-Salz ausgefällt. Schmelzpunkt (HCl-Salz): 182–189°C. HRMS (MH+) berechnet für 499,3185; gefunden: 499,3181. IC50 = 0,8 nm
  • Die folgende Verbindung wurde nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
  • Tabelle 5
    Figure 00830001
  • Beispiel 5
    Figure 00830002
    Verbindung 110
  • Stufe 1:
  • 8-Aminochinolin (1,0 g, 6,9 mmol), Keton 5 (3,08 g, 10,4 mmol), AcOH (1,11 mL, 19,3 mmol) und Na(AcO)3BH (2,9 g, 10,4 mmol) wurden in 30 ml ClCH2CH2Cl aufgenommen und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 M NaOH gequencht. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Gradient 2:1–1:1 Hexane/EtOAc) gewaschen, um 2,66 g (91%) eines Anilinprodukts zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Das Anilin (85 mg, 0,20 mmol), Propanal (23 mg, 0,4 mmol) und Na(AcO)3BH wurden in CH2Cl2 (2 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde 16 Stunden bei 25°C rühren gelassen. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 M NaOH gequencht. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 100 mg eines tertiären Amins zu ergeben. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 3:
  • Das BOC-Carbamat und 4,0 M HCl in Dioxan (2 ml) wurden in MeOH (4 ml) aufgenommen, und die Lösung wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Das hier produzierte HCl-Salz des entschützten Amins wurde, wie es war, in der nächsten Stufe verwendet.
  • Stufe 4:
  • Das HCl-Salz aus Stufe 3, EDCI-Hydrochlorid (61 mg, 0,032 mmol), HOBT (43 mg, 0,032 mmol), iPr2NEt (0,365 ml, 2,1 mmol) und 4,6-Dimethyl-3-pyrimidincarbonsäure (49 mg, 0,32 mmol) wurden in MeCN (2 ml) aufgenommen und 24 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 1 N NaOH partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (95/5 CH2Cl2/MeOH) ergab 60 mg (57%) eines Amidprodukts (Verbindung 110). Das Amid wurde in EtOAc aufgenommen und nach Zugabe von 2,0 M HCl in Et2O als HCl-Salz ausgefällt. Schmelzpunkt (HCl-Salz): 181°C (Zersetzung). HRMS (MH+) berechnet für 501,3342; gefunden: 501,3349. IC50 = 23 nm.
  • Beispiel 6
    Figure 00850001
    Verbindung 111
  • Stufe 1:
  • 8-Aminochinolin (4,5 g, 31,3 mmol), N-Chlorsuccinimid (4,80 g, 36 mmol) wurden in iPrOH (50 ml) bei 60°C aufgenommen. Die Mischung wurde auf Rückfluss erwärmt und 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf 25°C gekühlt und auf 1/3 des ursprünglichen Volumens konzentriert. Die Mischung wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (5:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um 1,90 g (34%) eines 8-Amino-4-chlorchinolinprodukt zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Das Chinolin (1,28 g, 7,2 mmol) (3,18 g, 10,7 mmol), AcOH (1,16 ml, 20,1 mmol) und Na(AcO)3BH (3,05 g, 14,4 mmol) wurde in 30 ml ClCH2CH2Cl aufgenommen und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 M NaOH gequencht. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (2:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um 2,0 g (61%) eines Chinolins als gelbes Öl/Schaum zu ergeben.
  • Stufe 3:
  • Das Chinolin aus Stufe 2 (144 mg, 0,031 mmol), Methyliodid (67 mg, 0,47 mmol) und Cäsiumcarbonat (153 mg, 0,47 mmol) wur den in DMF (3 ml) in einem verschlossenen Röhrchen aufgenommen und 24 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und anschließend Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (2:1 Hexane/EtOAc) gereinigt, um 14 mg (10%) eines methylierten Aminprodukts zu ergeben.
  • Stufe 4:
  • Das Produkt aus Stufe 3 wurde wie oben für Beispiel 5 (Stufen 3 und 4) beschrieben behandelt, um das rohe Pyrimidinamid zu erzeugen. Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (99:1 95/5 CH2Cl2/MeOH N NH3 in MeOH) ergab 8 mg (53%) Verbindung 111. Das Amid wurde in EtOAc aufgenommen und nach Zugabe von 2,0 M HCl in Et2O als HCl-Salz ausgefällt. Schmelzpunkt (HCl-Salz): 164–167°C (Zersetzung). HRMS (MH+) berechnet für 507,2639; gefunden: 507,2634.
  • Beispiel 7
    Figure 00860001
    Verbindung 112
  • Stufe 1:
  • Verbindung 108 (10,5 g) und TFA (20 ml) wurden in CH2Cl2 aufgenommen und 12 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen CH2Cl2 und 1 N NaOH partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Filtration und Konzentration ergab ein Aminprodukt.
  • Stufe 2:
  • Das Amin aus Stufe 1, 4,6-Dimethyl-3-pyrimidincarbonsäure (6 g), EDCI (8,6 g) und iPr2NEt (7,8 g) wurden in CH3CN aufgenommen und 10 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen EtOAc und 1 N NaOH partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Reinigung mittels Flash-Chromatographie (3% bis 5% MeOH in CH2CL2, SiO2) ergab 4,9 g eines Pyrimidin-Keton-Produkts.
  • Stufe 3:
  • Das Keton aus Stufe 2 (1,65 g, 4,99 mmol), Na(OAc)3BH (2,1 g), AcOH (1 g) und (+/–)-3-Amino-N-Boc-piperidin (1 g) wurden in CH2Cl2 aufgenommen und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Filtration und Konzentration und anschließende Reinigung mittels Flash-Chromatographie (3% bis 10% 7 N NH3 in MeOH/CH2Cl2, SiO2) ergab 1,7 g (66%) eines Aminprodukts.
  • Stufe 4:
  • Das Amin aus Stufe 3 (400 mg), Benzylbromid (0,2 ml), Cs2CO3 (1 g) und KI (10 mg) wurde in DMF 12 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Die Lösung wurde zwischen EtOAc und Wasser partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Filtration und Konzentration und anschließende Reinigung mittels Flash-Chromatographie (3% MeOH in CH2Cl2, SiO2) ergab 300 mg eines Benzylaminprodukts.
  • Stufe 5:
  • Das Amin aus Stufe 4 (300 mg) und 4,0 M HCl in Dioxan (10 ml) wurden in MeOH aufgenommen und 10 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Filtration und Konzentration ergab 200 mg eines entschützten Aminprodukts.
  • Stufe 6:
  • Das Amin aus Stufe 5 (100 mg) und Cyclopropylsulfonylchlorid (50 mg) wurden zwischen CH2Cl2 und 1 N NaOH partitioniert. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 25°C kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Filtration und Konzentration sowie anschließende Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (9% MeOH in CH2Cl2, SiO2) ergab 50 mg Amidprodukt (Verbindung 112). Das Amid wurde in EtOAc aufgenommen und nach Zugabe von 2,0 M HCl in Et2O als HCl-Salz ausgefällt. Schmelzpunkt (HCl-Salz): 190–195°C. HRMS (MH+) berechnet für 609,3587; gefunden: 609,3578. IC50 = 30 nm.
  • Die folgende Verbindung wurde nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
  • Tabelle 6
    Figure 00890001

Claims (22)

  1. Verbindung mit der Strukturformel I
    Figure 00900001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin R1
    Figure 00900002
    ist; R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Alkylketon, Arylketon, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkoxyalkyl oder Amid; R3 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, 6-gliedrigem Heteroaryl, Fluorenyl und Diphenylmethyl, 6-gliedrigem Heteroaryl-N-oxid,
    Figure 00910001
    wobei das Aryl, Fluorenyl, Diphenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R11, R12, R13, R14 und R15; R4 ist 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Amid, CF3, OCF3, Aryl, Heteroaryl, -XR7, -C(O)C3-C8-Cycloalkyl, -C(O)C3-C8-Cycloheteroalkyl, -(C1-C6)-Alkyl-N(R21)SO2R22, -(C1-C6)-Alkyl-C(O)NR20R21, -CN, -CO2H, -CO2R22, R8-Aryl(C1-C6)-Alkyl-, R8-Heteroaryl(C1-C6)-Alkyl-, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, R8-Aryl-C(O)-, -C(O)NR21R22, -C(O)NH2, -C(O)N(H)OH, -(C1-C6)-Alkyl-N(R21)C(O)R22, -(C1-C6)-Alkyl-N(R21)CO2R22, -(C1-C6)-Alkyl-N(R21)C(O)NR21R22, -(C1-C6)-Alkyl-NR21R22, -(C1-C6)-Alkyl-NH2, -(C1-C6)-AlkylSO2NR21R22 und -SO2NR21R22, wobei R4 gleich oder verschieden sein kann und unabhängig ausgewählt ist, wenn mehr als ein R4 vorhanden ist; R5 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Arylalkyl, (C1-C6)-Alkyl, R8-Aryl(C1-C6)-Alkyl-, R8-Heteroaryl(C1-C6)-Alkyl-, -SO2(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C3-C6)-Cycloalkyl, -SO2-Aryl, R8-Aryl-SO2-, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-(C4-C6)-Cycloalkyl, R8-Aryl-C(O)-, -C(O)NR21R22 und -SO2NR21R22; R6 ist H, -(C1-C6)-Alkyl oder -(C1-C6)-Haloalkyl; R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Halogenalkyl und Cycloalkyl; R8 ist 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- und -NH2, wobei R8 gleich oder verschieden sein kann und unabhängig ausgewählt ist, wenn mehr als ein R8 vorhanden ist; R9, R10 und B können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und -(C1-C6)-Halogenalkyl; R11 und R12 können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Halogenalkyl, Halogen, -NR19R20, -OH, CF3, -OCH3, -O-Acyl und -OCF3; R13 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, R11, H, Phenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR19, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, N(R20)CONR20R21, -NHCONH(Chlor-(C1-C6)-Alkyl), -NHCONH((C3-C10)-Cycloalkyl(C1-C6)-Alkyl), -NHCO(C1-C6)-Alkyl, -NHCOCF3, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)-Alkyl)2, -NHSO2(C1-C6)-Alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1-C6)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, -SR22, -SOR22, -SO2R22, -SO2NH(C1-C6)-Alkyl), -OSO2(C1-C6)-Alkyl, -OSO2CF3, Hydroxy(C1-C6)-Alkyl, -CONR19R20, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(C1-C6)-Alkyl, -CO2R19, -Si(CH3)3 Und -B(OC(CH3)2)2; R14 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Halogenalkyl, -NH2 und R15-Phenyl; R15 ist 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Halogenalkyl, -CF3, -CO2R20, -CN, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen, wobei R15 gleich oder verschieden sein kann und unabhängig ausgewählt ist, wenn mehr als ein R15 vorhanden ist; R16 und R17 können gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl oder R16 und R17 sind zusammen eine C2-C5-Alkylengruppe und bilden mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Spiroring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; R19, R20 und R21 können jeweils gleich oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl und -(C3-C6)-Cycloalkyl; R22 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Haloalkyl, (C2-C6)Hydroxyalkyl, (C2-C6)-Alkylen, (C3-C6)-Cycloalkyl, Aryl und Aryl (C1-C6)-alkyl-; A ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkenyl; M ist Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls mit R4 substituiert; Q ist CH oder N; und X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, SO2, SO, S und O mit der folgenden Maßgabe: wenn R1 Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl oder Naphthyl ist, kann R2 nicht H, -(C1-C6)-Alkyl oder -C(O)-(C1-C6)-Alkyl sein; und wenn nicht anders angegeben ist, gilt: "Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 20 Kohlenstoffatome in der Kette enthält; "Halo" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen; "Halogenalkyl" bedeutet Alkyl mit einem oder mehreren Halogenatomsubstituenten; "Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches, mono- oder multicyclisches kondensiertes Ringsystem, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält; "Cycloheteroalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches, mono- oder multicyclisches kondensiertes Ringsystem, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält, wobei das Cycloheteroalkyl 1 oder 2 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus O, S oder N aufweist, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht bzw. unterbrechen, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten; "Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome enthält; "Heteroaryl" bedeutet cyclische aromatische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen oder bicyclische Gruppen mit 11 bis 12 Ringatomen mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen hat/haben, um aromatischen Charakter zu liefern, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten; "Arylalkyl" oder "Aralkyl" bedeutet eine Einheit, die ein Alkyl enthält, das über eine Arylgruppe an die Hauptgruppe oder den Ring gebunden ist; "Heteroarylalkyl" bedeutet eine Einheit, die eine Heteroarylgruppe enthält, die über ein Alkyl an die Hauptgruppe oder den Ring gebunden ist.
  2. Verbindung mit der Strukturformel I nach Anspruch 1, wobei R9, R10 und B H sind und R1, R2 und R3 wie in der folgenden Tabelle definiert sind.
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1, R2 und R3 jeweils für die Folgenden stehen:
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
  4. Verbindung nach Anspruch 3 mit den Strukturformeln:
    Figure 01100001
    Figure 01110001
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthält.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 4 enthält.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die ferner einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger enthält.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die ferner einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger enthält.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine therapeutisch annehmbare Menge der einen oder mehreren Verbindungen enthält.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine therapeutisch annehmbare Menge der einen oder mehreren Verbindungen enthält.
  11. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus.
  12. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Behandlung ferner die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern beinhaltet.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Behandlung ferner die Verabreichung von einem oder mehreren antiviralen oder anderen Mitteln, die zur Behandlung des menschlichen Immunschwächevirus brauchbar sind, in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 beinhaltet.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, bei der das antivirale Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren.
  16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das antivirale Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zidovudin, Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Stavudin, Abacavir, Adefovir, Dipivoxil, Lobucavir, BCH-10652, Emitricitabin, beta-L-FD4, DAPD, Lodenosin, Nevirapin, Delaviridin, Efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442, (+)-Calanolide A und B, Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378, Amprenavir, Hydroxyharnstoff, Ribavirin, IL-2, IL-12, Pentafusid, Yissum Nr. 11607 und AG-1549.
  17. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Abstoßung solider Organtransplantate, Graft-versus-Host-Erkrankung, Arthritis, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Allergien oder multipler Sklerose.
  18. Verwendung nach Anspruch 17 zur Behandlung von Abstoßung solider Organtransplantate, Graft-versus-Host-Erkrankung, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung oder multipler Sklerose, wobei die Behandlung ferner die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern beinhaltet.
  19. Verwendung nach Anspruch 17 zur Behandlung von Abstoßung solider Organtransplantate, Graft-versus-Host-Erkrankung, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung oder multipler Sklerose, wobei die Behandlung ferner die Verabreichung von einem oder mehreren Mitteln, die zur Behandlung der Erkrankungen brauchbar sind, in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 beinhaltet.
  20. Kit, der in separaten Behältern in einer einzelnen Verpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung von menschlichem Immunschwächevirus enthält; und der in einem Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält, und der in einem separaten Behälter eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen enthält, die ein oder mehrere antivirale oder andere Mittel, die zur Behandlung von menschlichem Immunschwächevirus brauchbar sind, in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten.
  21. Eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zur medizinischen Verwendung.
  22. Eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 4 zur medizinischen Verwendung.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
IL159256A0 (en) 2001-07-02 2004-06-01 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0223223D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2004035541A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE520683T1 (de) * 2003-11-03 2011-09-15 Schering Corp Als inhibitoren von chemokinrezeptoren geeignete bipiperidinylderivate
AU2004289690A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
EP1734966B1 (de) 2004-04-13 2013-07-31 Incyte Corporation Piperazinylpiperidinderivate als chemokinrezeptor-antagonisten
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
EP1844037A1 (de) * 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemische verbindungen
AR055313A1 (es) * 2005-02-23 2007-08-15 Schering Corp Derivados piperidinil piperidina utiles como inhibidores de receptores de quimioquinas. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas
US20070010565A1 (en) * 2005-04-25 2007-01-11 Olaf Prien New thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents
CA2615650A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
US8119661B2 (en) * 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
BRPI0817935A2 (pt) 2007-10-01 2015-04-07 Hoffmann La Roche Derivados de biarila
MX2010013109A (es) 2008-06-18 2010-12-20 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de heteroaril-carboxamida.
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
CN106029657A (zh) * 2013-12-19 2016-10-12 拜耳制药股份公司 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
CA2934132A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
AP2016009303A0 (en) 2013-12-19 2016-06-30 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
CN107438437B (zh) 2015-04-02 2021-01-01 普罗克斯马根有限责任公司 用于癌症的治疗
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
NZ333513A (en) * 1996-07-10 2000-04-28 Schering Corp 1,4-di-substituted piperidines and medicaments useful as muscarinic antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP1659111A3 (de) * 1999-05-04 2007-05-09 Schering Corporation Piperidinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
AU7788500A (en) * 1999-10-25 2001-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds

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