MX2010013109A - Nuevos derivados de heteroaril-carboxamida. - Google Patents
Nuevos derivados de heteroaril-carboxamida.Info
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Abstract
La invención se refiere a nuevos derivados de heteroaril-carboxamida de la fórmula (I), (ver fórmula I) en la que (ver fórmula), m, X, Y, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como sus sales fisiológicamente aceptables. Estos compuestos son antagonistas del receptor CCR-2, del receptor CCR-5 y/o del receptor CCR-3 y pueden utilizarse como medicamentos.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE HETEROARIL-CARBOXAMIDA
Descripción de la Invención
invención se refiere a nuevos deriva 1-carboxamida de la fórmula (I) ,
(I) en la que
X-Y es N^CÍNR^R11) , C(NR6R7)=N/ CR8=N,
CR12, N(R5)-C(0), CR8=N(0), N=N,
tuido, heteroarilo opcionalmente sustitu ociclilo opcionalmente sustituido,
con la condición de que el fenilo opcio tuido no tenga un sustituyente nitro;
R es hidrógeno, alquilo Cx-6, alquinilo C2-e, a loalquilo Ci_6, ciano o halógeno;
R3 es fenilo o heteroarilo, que es un tico monocíclico de seis átomos del anillo, en o dos átomos del anillo son átomos de nitróg átomos del anillo son átomos de carbono, y el heteroarilo están sustituidos por uno, dos ituyentes elegidos con independencia entre e do por alquilo Ci_8, haloalquilo Ci_6, alco lcoxi Ci-6, halógeno y ciano;
R4 cuando está unido a un átomo de carbono de on independencia hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalqu
ociclil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, xi, formilo, acilo, (alcoxi Ci-6) -carbonilo, car mono- o di-sustituido por (alquil Ci_6) -ca ltio Ci-6, alquilsulfinilo 0?_6 o alquilsulfonil opcionalmente sustituido por uno o dos susti dos con independencia entre el grupo formado por heteroalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente su erociclilo opcionalmente sustituido;
cuando está unido a un átomo de nitrógeno del a independencia hidrógeno, alquilo Ci_6/ haloalqu oalquilo, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-e, hidroxia hidroxialquinilo C3_6, (alcoxi Ci-6) -alqueni xi Ci-6) -alquinilo C3.6, cicloalquilo C3.7 opcio ituido o (cicloalquil C3_7) -alquilo Ci_6 opcio ituido, heterociclilo opcionalmente sustit rociclil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido;
R6, R10 son con independencia hidrógeno, alqu oílo Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, cicloalquilo C3_7 lo Ci-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alq nalmente sustituido o heterociclil-alquil nalmente sustituido;
R7, R11 son con independencia hidrógeno, alqu alquilo C3_7, haloalquilo Ci_6, alcanoílo oalquilo;
R8 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alqui alquilo C3_7, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-e, cicl opcionalmente sustituido, (cicloalquil C3_7) -alq nalmente sustituido, alcoxi Ci-6, alquilti lcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6/ cicloalcox roalquilo, heteroalcoxi , halógeno, ciano, nalmente sustituido, heteroarilo opcio ituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
onalmente sustituido;
R12 es hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquil roalquilo, cicloalquilo C3_7 opcion ituido, (cicloalquil C3-7) -alquilo onalmente sustituido, fenilo opcion ituido, heteroarilo opcionalment e sustit rociclilo opc Íonalmente sustituido;
R13 es hidrógeno, alquilo Ci_6, hetero alquilo C3_7 opcionalmente sustituido, heter nalmente sustituido, arilo opcionalmente susti oarilo opcionalmente sustituido;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo ; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al q s forman un anillo heterociclilo opcio ituido;
o los tautomeros o profármacos o sales farmacéut
no contenga un átomo de nitrógeno, directamente a un heteroátomo; y
con la condición de que se excluyan la [4-isobut opil-fenil) -piridazin-3 -il] - (3-isopropilpiperazi ona y (3-bencil-piperazin-l-il) - [4-isobut opil-fenil) -piridazin-3 - il] -metanona.
Además, la invención se refiere a un proceso ción de los compuestos anteriores, a prepa céuticas que contienen tales compuestos, al uso estos para la fabricación de prepa céuticas .
Los compuestos de la fórmula (I) son antagoni tor CCR2 (receptor de quimioquina 2/receptor de otáctica monocítica 1) y también del recept ptor de quimioquina 5) y/o del receptor CCR-3 ( uimioquina 3) . Las quimioquinas son un grup
ovilidad celular y un incremento de la expresió ínas de adhesión.
Se considera que las quimioquinas proinfla vienen en el desarrollo de la aterosclerosis tantes enfermedades que tienen com matorios, por ejemplo la artritis reumatoide, sclerosis múltiple, el rechazo de trasplante y l eperfusión isquémica, con efectos prominentes esp efropatía y enfermedades vasculares periféri idera la proteína quimiotáctica monocítica 1 ipal quimioquina que media en los procesos infla stas enfermedades a través del receptor CCR2 citos y de algunos linfocitos T. Además se deba 1/CCR2 interviene en el progreso del síndrome me a estadios más severos en caso de enfermed idad y diabetes.
tados de los estudios y de las experiencias re el desarrollo de una nueva medicina del CCR2 p ación pueden facilitar un desarrollo de seguimie atamiento de la aterosclerosis . Existe un gran a mación de modelos animales de ratones "ko" de en trasfondos de wt o apoE-/- o LDL-R-/- que ind ecanismo CP-1/CCR2 es esencial para el reclutam itos/macró gos y también para la hiperplasia ormación y estabilidad de las lesiones ateroscle s, muchos artículos describen la intervenc ismo MCP-1 / CCR2 en lesiones posteriores del iversos procesos inflamatorios, incluidos los S vasculares .
La presente invención proporciona los nuevos co fórmula (I) que son antagonistas del receptor C a actividad antagonista también contra el CCR
geno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
El término "halógeno" o "halo" significa flúor, e yodo, siendo preferidos el cloro y el flúor.
El término "alquilo Ci-$" , solo o en combinac grupos, significa un radical alquilo monoval a lineal o ramificada, que tiene de uno a seis á no . Este término se ilustra además con los radic metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-but lo, t-butilo. Son más preferidos el alquilo C llO C1- 3 .
El término "hidroxi -alquilo C!_6" significa alq ituido por uno o más grupos hidroxi, con prefere rupo hidroxi .
El término "halo-alquilo Ci_6" significa alqu ituido por uno o más átomos de halógeno ig rentes . Los ejemplos son: 1- fluormetilo, 1-clor
s de carbono, saturado, divalente, de cadena 1 icada, por ejemplo el metileno, metiletileno .
El término "cicloalquilo 03.7" , solo o en combina grupos, significa radical hidrocarburo mon alente saturado, que tiene de tres a siete á ?? en el anillo, p.ej. el ciclopropilo, cicl hexilo .
El término "alcoxi Ci-6" , solo o en combinación c s, significa el grupo R'-O-, en el que R' es un
El término " (alcoxi C1-s) -carbonilo" significa C(0)-, en el que Ral es alcoxi Ci_6/ ya definido an
El término "halo-alcoxi Cx_6" , solo o en combina grupos, significa alcoxi Ci_6 sustituido por un referencia de uno a tres halógenos.
El término "alquinilo C2-e" , solo o en combina grupos, significa un radical hidrocarburo de l o ramificada, que contiene un triple enlace no y tiene de dos a seis átomos de carbono. Este ustra con términos del tipo etinilo, 2-propinilo.
El término hidroxi -alquinilo C3-6" o " (alcox nilo C3_6" significa alquinilo C3-6 sustituido p con preferencia uno o dos grupos hidroxi grupos respectivamente.
El término "acilo" o "alcanoílo Ci-6" significa que R es alquilo Ci-6# halo-alquilo Ci_6, cicloal cicloalquil C3-7) -alquilo Ci_6.
El término "heteroalquilo" significa alqui ituido por uno o más sust ituyentes elegi endencia entre el grupo formado por nitro, , alcoxi Ci_6, formilo, acilo, carboxilo, alquil
ticos monocíclicos de cuatro a ocho átomos del s que de uno a tres átomos del anillo son hete dos con independencia entre N, 0 y S(0)n (en el mero entero de 0 a 2) , los demás átomos del an particular, el término "hterociclilo" incluye, limita a: tetrahidrofuranilo , tetrahidrop idino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino pirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, mo rfolino, tiomorfolino- 1-óxido, tiomorfolino- 1 , 1-, l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiranil) , pirr zolinilo, N-metanosulfonil-piperidin-4 - ilo ados derivados. Los "heterociclilos" espec ridos son el piperazinilo, el pirrolidinil idinilo .
El término "heteroarilo" significa un radical a íclico, de 5 ó 6 átomos del anillo, que tiene
lilo, tetrahidroquinolinilo, isoqu midazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo, imid ridinilo, imidazo [2 , 1 -b] tiazolilo y sus deriva oarilos especialmente preferidos son el pir idinilo, triazolilo, pirazolilo y pirazinilo.
El término "cicloalquilo C3_7 opcionalmente sus fica cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido veces por sustituyentes elegidos con independenc grupo formado por alquilo Ci_6, halo-alqui oalquilo, alquenilo C2-s, alquinilo C2-6/ nilo C3_6/ hidroxi -alquinilo C3_6/ (alcoxi Ci_6) -a (aicoxi Ci_6) -alquinilo C3_e, hidroxi, alcoxi Ci- i Ci-6/ heteroalcoxi , cicloalquilo C3_7/ (cicloal quilo Ci_6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Ci-6, carboxi, formilo, xi Ci_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo
do por alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci_6, hetero nilo C2-6i alquinilo C2-6/ hidroxi-alquenilo C2-e, nilo C3.6, (alcoxi Ci_6) -alquenilo C3_6/ {alcox nilo C3-6, hidroxi, alcoxi Ci_6/ halo-alco oalcoxi, cicloalquilo C3.7, (cicloalquil C3.7) -al lógeno, ciano, nitro, amino, amino mono- o di -su alquilo Ci_6, carboxi , formilo, acilo, (alcox nilo, carbamoílo, formilo, acilo, (alcoxi nilo, carbamoílo, aminocarbonilo mono- o di -su alquilo i_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfini ilsulfonilo Ci_6 y acilamino.
El término "feniloxi opcionalmente sustituido" s rupo R8a-0-, en el que R8a es "fenilo opcio ituido" , ya definido antes.
El término "feniltio opcionalmente sustituido" s rupo R8a'-S-, en el que R8a' es "fenilo opcio
El término "heterociclilo opcionalmente sus fica un heterociclilo opcionalmente sustituido veces por sustituyentes elegidos con independenc grupo formado por alquilo Ci-6 , halo-alqui ealquilo, alquenilo 2-6, alquinilo C2-s, nilo C3-6/ hidroxi -alquinilo C3.6/ (alcoxi C;L_6) -a (alcoxi Ci_6 ) -alquinilo C3.6 , hidroxi, alcoxi Ci_ i Ci-6, heteroalcoxi , cicloalquilo C3_7 / (cicloal quilo Ci-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Ci_6 , carboxi, formilo, xi Ci_6 ) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo stituido por alquilo 1-Q/ alquiltio Ci_6, alquils alquilsulfonilo Ci_6 y acilamino.
El término "heterociclil-alquilo Ci_6 opcio ituido" significa el grupo R8 e- R8bf- , en el que respectivamente, "heterociclilo opcio
quilo Ci-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Ci_6, carboxi, formilo, xi Ci_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo stituido por alquilo Ci_6, alquiltio Ci_6, alquils alquilsulfonilo Ci_6 y acilamino.
El término "heteroariloxi opcionalmente sus fica R8B-0-, en el que R8b es "heteroarilo opcio tuido" , ya definido antes.
El término "heteroarilt io opcionalmente sus fica R8b'-S-, en el que R8b' es "heteroarilo opcio tuido" ya definido antes.
El término "heteroaril -alcoxi Ci_6 opcio tuido" significa el grupo R8BA_R8BB_/ en ?? que respectivamente, "heteroarilo opcionalmente sus coxi Ci_6" ya definidos antes.
El término "heteroaril-alquilo Ci_6 opcio
íficamente en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar on de ácido farmacéuticamente aceptables. Son s sales farmacéuticamente aceptables las sales estos de la fórmula (I) con ácidos ino lógicamente compatibles, tales como el ídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúr sulfuroso, el ácido fosfórico; o con ácidos or como el ácido metanosul ónico, el ác nosulfónico, el ácido acético, el ácido láct trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido f ido maleico, el ácido tartárico, el ácido succín salicílico. El término "sales farmacéut ables" indica este tipo de sales.
"Opcional" u "opcionalmente" significa ecimiento o circunstancia que se describe a cont
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" signi íente que es útil para la fabricación de la com céutica y en general es seguro, no tóxico ni mo do biológico ni en ningún otro sentido e inclu ientes que son aceptables para el uso veteri én a los destinados al uso farmacéutico hum piente f rmacéuticamente aceptable" tal como s a descripción y reivindicaciones incluye un exc én más de un excipiente.
Los compuestos que tienen la misma fórmula m difieren en la naturaleza o en la secuencia de e átomos o en el ordenamiento de sus átomos en el enominan "isómeros" . Los isómeros que difiere amiento de sus átomos en el espacio se reoisómeros" . Los estereoisómeros que no son ulares uno de otro se denominan iastereómero
ira (es decir, los isómeros serán (+) ctivamente) . Un compuesto quiral puede existir nantiómero individual o en forma de mezcla iómeros. Un mezcla que contenga partes iguales iómeros se llama "mezcla racémica" .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer u ros asimétricos. A menos que se indique otra ripción o la denominación de un compuesto parti escripción y las reivindicaciones se pretende que o a los enantiómeros individuales como a las icas o del tipo que sean, de los mismos, así eros individuales y sus mezclas. Los métodos rminación de la estereoquímica y para la separ estereoisómeros son bien conocidos en la técnic iscusión en el capítulo 4 del manual "Advanced istry" , 4a edición, J. March, editorial John W
X-Y es N=C (NR10Rl:L) , C(NR6R7)=N/ CR8=N, C CR12, N(R5)-C(0), CR8=N(0) o N=N;
R1 es alquilo Ci_6/ cicloalquilo C3.7, alqueni inilo C2-6/ cicloalquilo C3_7 opcionalmente sus oalquil C3.7) -alquilo Ci_6 opcionalmente sus i Ci-6 haloalcoxi Ci_6, haloalquilo Ci_6/ cicloalc oalquilo, heteroalcoxi , halógeno, fenilo opcio ituido, heteroarilo opcionalmente sustitu rociclilo opcionalmente sustituido,
con la condición de que el fenilo opcio ituido no tenga un sustituyente nitro;
R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, hal halógeno;
R es fenilo o heteroarilo, que es un radical íclico de seis átomos del anillo, en el que uno o d nillo son átomos de nitrógeno, los demás átomos d
eno, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, cicloal nalmente sustituido, (cicloalquil C3-7) -alqui nalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente su ociclilo opcionalmente sustituido, fenil-alqu nalmente sustituido, heteroaril-alquilo Ci_6 opci tuido, heterociclil-alquilo Ci_6 opcionalmente su , carboxi, formilo, acilo, (alcoxi Ci_6) -c moílo, amino mono- o di-sustituido por (alqu nilo, alquiltio Ci_6/ alquilsulfinilo Ci-6 o alquil amino opcionalmente sustituido por uno o dos sust dos con independencia entre el grupo formado por alq oalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente susti ociclilo opcionalmente sustituido;
cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anill endencia hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquil oalquilo, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-e, hidroxialque
tico mono- cíclico de cuatro a ocho átomos del anillo, en o dos átomos del anillo son átomos de nitrog miembros son átomos de carbono;
R5 es alquilo Ci_6í cicloalquilo C3.7/ haloalqui oalquilo;
R6, R10 son con independencia hidrógeno, alqu oílo Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, cicloalquilo C3_7 ÍIO Ci-6 opcionalmente sustituido, heteroaril -alq nalmente sustituido o heterociclil-alqui nalmente sustituido;
R7, R11 son con independencia hidrógeno, alqu alquilo. C3_7/ haloalquilo Ci-6/ alcanoílo roalquilo ;
R8 es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_6, cicloal alquenilo C2-ef alquinilo C2-6, cicloalqui
oalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sus oalquil C3_7) -alquilo Ci-6 opcionalmente sus o opcionalmente sustituido, heteroarilo opció tuido o heterociclilo opcionalmente sustituido; tautómeros o profármacos o sales farmacéut ables de los mismos;
con la condición de que tenga
un átomo de nitrógeno, que no esté unido direct upo carbonilo ni a un heteroátomo; y
no contenga un átomo de nitrógeno,
directamente a un heteroátomo; y
con la condición de que se excluyan la [4-isobut
R7)=N, CR8=N o C(0)-NR9, con preferencia X-Y es , C(C1)=N/ C(0)-NH, C(piridinil) =N, C(triaz ( (CH2)2OH) )=N, C(NH2-pirimidinil) =N, C( razinil)=N, C (C (0) H (piridinil) ) =N o C(0)-N(CH r preferencia C(NH2)=N, C (NH2-pirimid razinil)=N, CH=N/ C { triazolil) =N, C(C1)=N o C(0) erencia especial X-Y es C(NH2)=N, C (NH2-pirimid razinil)=N, C (triazolil ) =N o C(0)-NH.
ii) En los compuestos de la fórmula (I) , R10 y referencia hidrógeno, cuando X-Y es N=C(NR10R11) . iii) En los compuestos de la fórmula (I) , R6 erencia hidrógeno, alcanoílo Ci_6, fenil-alqu onalmente sustituido o alquilsulfonilo Ci-6 ógeno, alcanoílo Ci_6/ amino-alquilo Ci_6- o ilo Ci-6~ / cuando X-Y es C (NR R )=N. Con mayor pre y R7 son hidrógeno o hidrógeno y hidro
e R13 y R14 tienen los significados definidos an preferencia, R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi con preferencia especial cloro, píridi 4] triazol-l-ilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo o pi cuando X-Y es CR8=N.
v) En los compuestos de la fórmula (I) , R5 rencia alquilo Ci_6 y R5 es con mayor preferencia o X-Y es N(R5) -C(0) .
vi) En los compuestos de la fórmula (I) , R8 rencia hidrógeno, cuando X-Y es CR8=N(0) .
\
vi i) En los compuestos de la fórmula (I) ,
preferencia piperidin- 1 - ilo o [1 , 4] diazepan-l-i preferencia piperidin- 1- ilo .
viii) En los compuestos de la fórmula (I) , m
lidin-l-ilo, 2 -hidroximetil-pirrolidin-l-ilo xi-piperidin-l-ilo .
x) En los compuestos de 1 la fórmula (I) , lidin-l-ilo, 2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo xi-piperidin-l-ilo .
xi) En los compuestos de la fórmula (I) ,
con preferencia 4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ximetil-pirrolidin-l-il) - piperidin-l-ilo o 4-' ] bipiperidinil- 1 ' -ilo.
xii) En los compuestos de la fórmula (I) , R1 es halógeno o fenilo opcionalmente sustitui rencia alquilo Ci-6, en especial metilo, estos de la fórmula (I) , R es con preferencia h ógeno, en especial hidrógeno.
azinilo opcionalmente sustituido, con mayor pre s hidrógeno, metilo, hidroxietilo, 1-carboxilat o-piperidin-4-ilo, piridin-3-ilo, 1-carboxilato o-piperazin-4-ilo, piperidin-4-ilo o piperazi preferencia especial R13 es piridin-3-ilo . estos de la fórmula (I) , R14 es con pre geno .
xv) Un compuesto preferido de la invención esto de la fórmula (I), que es:
[3-metil-5- ( 3 -trifluormetil-fenil ) -piridin-2-il] - lidin- 1 - il -piperidin- 1- il ) -metanona,
[6-cloro-3-metil-5- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -pirid (4 -pirrolidin-1 -il -piperidin-1-il) -metanona,
[4- ( (S) -2 -hidroximetil-pirrolidin- 1- il ) -piperidi til-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] -meta
[6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil) -pir
mera 5-cloro-6- (4-pirrolidin-l-il-piper nil) -3- (3-trif luormetil-fenil) -lH-piridin-2 -ona ;
[3-metil-6- [1,2,4] triazol- l-il-5- ( 3 -trif luormetil ) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona ,
[6- (2-hidroxi-etilamino) -3-metil-5- (3-trif luormetil-feni in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona,
[5- (2 -f luor-5-trif luormetil-fenil) -3 -met il -pirid (4 -pirrolidin-1 - il -piperidin-1 - il ) -metanona,
[3-metil-6- (1H- [1, 2, 3] triazol-4-il) -5- (3-trif luormetil- f in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona,
[5- (2-metoxi-5-trif luormetil-fenil) - 3 -met il -piri (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona,
[6- (2-amino-pirimidin-5-il) -3-metil-5- (3 -trif luormetil- f in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona,
[6-hidroximetil -3 -metil -5- ( 3 -trif luormetil - f enil )
en la que
X-Y es N=C( R10R ) , C(NR6R7)=N, CR8=N, C(0)-NR9, N(R5)-C(0)
R1 es alquilo Ci-6/ halógeno o fenilo opcio ituido,
con la condición de que el fenilo opcio ituido no tenga un sustituyente nitro;
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es fenilo sustituido por uno, dos
R6, R10 son con independencia hidrogeno, alcano lsulfonilo Ci_6 o fenil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustitui
R7, R son con independencia hidrógeno, alcanoí oalquilo;
R8 es hidrógeno, mercapto, alquinilo C2_6, alc oalquilo, heteroalcoxi , halógeno, ciano, piridinilo opci tuido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente S inilo opcionalmente sustituido, (alcoxi Ci_6) -carbonilo, 13R14;
R9 es hidrógeno o alquilo Ci-6;
R13 es hidrógeno, alquilo C¼_6, hidroxietilo, p idinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opc tuido;
R14 es hidrógeno;
o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al q
da son productos comerciales, o compuestos que pueden los métodos que se describen a continuación, o por itos en las referencias que se citan en el texto, po itos en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la téc
Las s íntesis de los compuestos de la fórmula iben los esquemas de reacción 1 a 9 .
Esquema de reacción 1
\
(En el esquema de reacción 1, , R1 , R2 , 7, R8 y m
tienen los significados definidos anteriormente. Ra es a es con independencia hidrógeno o alquilo Ci_6/ o los dos un grupo alquileno Ci_6. R11 es alquilo Ci-6, haloalq alquilo C3_7, heteroalquilo, el heteroalquilo lleva opci upo protector, que puede eliminarse después, arilo, het -alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido o heteroaril-al nalmente sustituido. R111 es alquilo Ci_6 y X es ha uormetilsulfoniloxi .
Los ésteres de halo-piridina 1 son productos co estos conocidos o compuestos que pueden obtenerse por m idos de la técnica. La reacción de Suzuki, la reacción c ácidos aril- o heteroaril-borónicos 2 en presenc
a) . Por oxidación de los ésteres de aril-piridina 3 cloro-perbenzoico con preferencia en diclorometano, a te te o con un aducto de peróxido de hidrógeno-urea y uoracético en diclorometano o acetonitrilo, entre ratura ambiente se obtienen los N-óxidos 4 (paso miento de los N-óxidos 4 con oxicloruro de fósforo con p 50°C y 100°C se obtienen los ásteres de cloro-piridina a condición de R8 y/o R2 sean hidrógeno (paso c) . Los e piridina 5 y 6 pueden saponificarse, p*ej. por tratam xido de litio o potasio, en un disolvente hidrofurano, etanol, 2-etoxi-etanol o mezclas de los mis valo de temperaturas comprendido entre temperatura a para obtener los ácidos 7 y 8 (paso d) . Los aril-pirid pueden condensarse seguidamente con las aminas (III) p ril-piridina-amidas 9 y 10 i) por transformación de ina-ácidos 7 y 8 en los correspondientes cloruros de á
ilamina, en ?,?-dimetilformamida, con preferencia ent ratura ambiente (paso e) . Las aril-arnino-piridim-amidas erse a partir de las aril-cloro-piridina-amidas 9 por re mina primaria o secundaria en atmósfera inerte, por e o nitrógeno, en presencia de un catalizador de pal ío el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3) aladio(II) (Pd(COOCH3) 2) / un ligando de fosfina nilfosfina, rac-2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftale ) o (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexilfosfino) ferrocenil] et fosfina y una base del tipo CS2CO3 o KOtert-Bu, en un tipo tolueno, etanol o agua o mezclas de los mi reneia en un intervalo de temperaturas comprendido entre ratura de reflujo de los disolventes (paso f) . Las a ina-amidas 15 (R6, R7 iguales a hidrógeno) , obtenidas a -piridina-amidas similares 11 (R6 y/o R7 iguales a ctor idóneo; en lo relativo a grupos protectores y su u
ilformamida a una temperatura en torno a 50°C y miento con una solución de fluoruro de tetrabutila hidrofurano, a reflujo, para descomponer las bis-sul cialmente formadas en las mono-sulfonamidas 11 (paso ión de las aril-cloro-piridina-amidas 9 y 10 con un o o potásico en el alcohol correspondiente como disolvent vente del tipo tetrahidrofurano con preferencia a r nen las aril-alcoxi-piridina-amidas 12 y 18 (pasos miento de las aril-metoxi-piridina-amidas 12 con trib en diclorometano, con preferencia entre 0°C y t nte, se obtienen las aril-hidroxi-piridina-amidas 16 (pa ión de Suzuki descrita para la transformación de los é piridina 1 puede utilizarse para convertir las a ina-amidas 9 y 10 en las aril-piridina-amidas 14 (paso ión de las aril-cloro-piridina-amidas 9 con oaromáticos que tengan un átomo de hidrógeno ácido, por
s que R8 o R2 son CN (paso k) . Por reacción de las a ina-amidas 9 con azida sódica en un disolvente del ilforraamida, con preferencia a reflujo, se obtienen las inas 19 (paso 1) . Por reacción de las aril-cloro-piridin n sulfuro de alquilo o sulfuro de hidrógeno, en un disol ?,?-dimetilformamida, con preferencia a terrperaturas ent rnperatura de reflujo, se obtienen las mercapto-piridinas
(En el esquema de reacción 2 ,
, R , R , ienen los significados definidos anteriormente. R11 es al lquilo Ci-6, cicloalquilo C3.7/ heteroarilo opci tuido, fenil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido o he io QL-6 opcionalmente sustituido o heteroalquilo, el hete opcionalmente un grupo protector, que puede elimi rioridad. Rb es fenil-metilo) .
La condensación de los aril-cloro-piridina-ácidos 7 idina oportunamente protegida, p. ej . empleando HATU ito en los pasos e, del esquema de reacción 1, permite o -piridina-piperidina-amidas 21 (paso a) . Por tratamien -piridina-piperidina-amidas 21 con un alcoholato idóneo ito en el paso g, del esquema de reacción 1, se obt ±-piridina-piperidina-amidas 22 (paso b) . Despué
solventes se obtienen mezclas de piridina-piperidina-am uiladas o ariladas 24 y 25 (paso d) . Por eliminación ctor acetal de las piridina-piperidina-amidas 24 Ciones ácidas, del modo descrito en Protective Groups i esis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a edición, 1999 science, se obtienen las cetonas 26 y 27 (paso e) . Por tora con aminas primarias o secundarias idóneas se convi as 26 y 27 en las aril-alcoxi- iridina-amidas 28 y aril-s 29 en condiciones descritas en el paso a del esquema de so f) .
Esquema de reacción 3
\
(En el esquema de reacción 3, , R1, R2,
R11 y m tienen los significados definidos anteri es alquilo Ci-6, haloalquilo i. , (cicloalqui oarilo opcionalmente sustituido, fenil-alqu nalmente sustituido o heteroaril -alquilo nalmente sustituido heteroalquilo, el heter opcionalmente un grupo protector, que puede el riormente) .
Los ácidos dicloropiridina-carboxílicos 41 pueden est . empleando yodómetaño, carbonato potásico, ilformamida, con preferencia a temperatura ambiente) se reaccionar con metóxido sódico, en dicloromet rencia entre 0°C y temperatura ambiente, obteniéndose el oxi-nicotinato de metilo 42 (pasos a, b) . Por reacción
s 44 con tribromuro de boro en diclorometano, con pr 0°C y temperatura ambiente, se obtienen las hidroxi-s 45 (paso f) ; por un tratamiento similar de los é i-biarilo 43 y posterior re-esterificación (p.ej. ol, ácido sulfúrico, a reflujo) se obtienen los ásteres ) . Las hidroxi-piridina-amidas 45 pueden convertirse uormetanosulfonatos 46 (anhídrido trifluormetanosulfón iisopropilamina, en un disolvente del tipo diclorome rencia en un intervalo de temperaturas entre -50°C y te nte, paso g) . Por tratamiento de los trifluormetanosulf minas primarias o secundarias, en las condiciones descri f, del esquema de reacción 1, se obtienen las aril-amino-s 47 (paso h) . Por alqailación de los ésterés de hidrox n un haluro de alquilo idóneo, en presencia de una base nato de cesio o potasio, en un disolvente del tipo ace imetilformamida o tetrahidrofurano, se obtienen los é
raturas entre t.amb. y la temperatura de reflujo zolo-piridinas 52 (paso 1) .
Esquema de reacción 4
70 47
de la posición orto con respecto al grupo éster ratan con metilato sódico en un disolvente d hidrofurano, con preferencia en torno a tem nte [Hutchison, A. Y.; Jun, L.K.; aynard, G. ; ; Liu, N. ; Guo, Q . ; Guo, Z . ; Hrnciar, P., en: s nacional PCT (2004), WO 2004/043925A2] (paso ión de Suzuki descrita en el paso a) del es ión 1 se transforman los cloro-metoxi-p xilatos 62 en los ésteres de metoxi-bi-arilo Por tratamiento de los ésteres de metoxi-bi-aril oruro de fósforo y N, N-dimetilformamida, con pre temperatura en torno a 80°C, se obtienen los és -bi-arilo 64 [Hutchison, A. Y. ; Jun, L.K.; Mayn rd, B.L.; Liu, N. ; Guo, Q.; Guo, Z . ; Hrnciar, itud internacional PCT (2004) , WO 2004/043925A Los ésteres de cloro-bi -arilo 64. pueden someter
oruro de fósforo con preferencia entre 50 °C y ne los ésteres de cloro-piridina 68 (paso f ) . -ésteres 67 o los ésteres de cloro-piridina 6 ificarse y condensarse con aminas (III) d ito en los pasos d y e, del esquema de reac s g, h) para formar las N-óxido-amidas 69 o la ina-amidas 70. Por tratamiento de las cloro-p s 70 con aminas primarias o secundarias ciones descritas en el paso f, del esquema de obtienen las aril-amino-piridina-amidas 47 (pas Esquema de reacción 5
(En el esquema de reacción 5,
, R1, R2, ienen los
significados definidos anteriormente, Ra es alqu halógeno o trifluormetilsulfoniloxi . )
Los diazo-beta-ceto-ésteres 81 son compuestos c e pueden obtenerse por métodos ya conocidos ca, véase Guillaume, M. ; Janousek, . ,- Viene, ts, C; Declercq, J.-P.; Tinant, B.; Journal of istry 6_9(3), 253-6, 1994. Los diazo-beta-ceto-és ionan con ésteres del ácido (trifenil - fosfañi ico idóneos, en disolventes de tipo éter, noacetatos de trialquilo, en presencia de una trietilamina y opcionalmente cloruro de litio lvente del tipo acetonitrilo, con prefere
nte se elimina el éter y se hidroliza el grupo f ; por una re-esterificación posterior empleand rico o clorhídrico en un alcohol apropiado se steres de hidroxi -piridazina 84 (paso c) . Los és xi -piridazina 84 pueden convertirse e spondientes ásteres de cloro-piridazina 85 por oxicloruro de fósforo, con preferencia .entre 50 ratura de reflujo o en los correspondientes és uormetanosulfoniloxi-piridazina 85 por tratamie rido trifluormetanosulfónico y N-etildiisopropi ilamina, en un disolvente del tipo dicloromet rencia en un intervalo de temperaturas entre -50 d) . Por reacción de Suzuki descrita en el pas ma de reacción 1 se transforman los esteres d azina 85 o los ásteres de trifluormetanosulf azina 85 en los ásteres de aril-piridazina 87 (
del modo descrito en los pasos d y e, del es ión 1, (pasos g, h) , para obtener las amidas azina 89.
Esquema de reacción 6
\
(En el esquema de reacción 6, Ri R 2 R
N
m tienen los significados definidos anteriormente.
eterociclilo, que es un radical no aromático mon uatro a ocho átomos del anillo, en el que un á o es un átomo de nitrógeno, los demás átomos de átomos de carbono; uno de estos átomos de carbó rupo carbonilo, el átomo de carbono no est tamente al átomo de nitrógeno .
es heterociclilo, que es un rad tico monocíclico de cuatro a ocho átomos del an e dos miembros son átomos de nitrógeno, los demá
nilo C2.6/ alquinilo C2-e, hidroxialquenil xialquinilo C3_6, (alcoxi Ci_6) -alquenilo C3_6, (al quinilo C3.6, cicloalquilo C3_7 opcionalmente sus oalquil C3_7) -alquilo Ci_6 opcionalmente sus -alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, het lo Ci-6 opcionalmente sustituido, heter nalmente sustituido o heterociclil-alquil nalmente sustituido.)
Las aminas secundarias (III) (esquema de r on compuestos conocidos, que pueden obtene dos ya conocidos de la técnica o por ritos en los ejemplos o bien pueden ob . por aminación reductora de las cetonas as secundarias 102 o por aminación reduc as secundarias 104 con cetonas 105, eando t r iace toxiborhidruro
ional o con cloruro de hidrógeno alco niéndose las aminas secundarias (III) (p ácidos biari 1 - carboxí 1 icos (II) ensarse entonces con las aminas secundaria por transformación de los ácidos oxílicos (II) en los correspondientes clor o, con preferencia por reacción con clo ilo y una cantidad catalíticamente sufici dimet i 1 formami da y empleando opcion orometano como co - di solvente y po entración y reacción de los cloruros de ác as secundarias (III) , en un disolvente d orometano o , - dimet i 1 formamida , en prese base del tipo t rie t i 1 amina , con preferenci y temperatura ambiente; o ii) por rea piadas de condensación de amida, p.ej. em
ió ulterior de la síntesis.
Esquema de reacción 7
onalmente sustituido o heteroalquilo roalquilo lleva opc ionalmente un grupo pro uede eliminarse posteriormente.)
Por tratamiento de los N-óxidos 111 (véase tr en el esquema de reacción 1) con an luoracético en un disolvente del tipo ace o y en presencia de una base del tipo colid ntervalo de temperaturas entre 50°C y la temp eflujo del disolvente, se obtienen las pirido o a) . Por saponificación, . ej . empleando hi co en tetrahidrofurano , se obtienen los áci O b) , que se condensan con aminas secundaria formar las amidas 114 (tautómeros de los com por un gran número de reacciones de forma a, con preferencia empleando la di-imidazo ona como reactivo activador de ácido, en una
(En el esquema de reacción 8, , R1, R2, R3 n los
significados definidos anteriormente. Rvl11 es nalmente sustituido.)
tuidas en presencia de yoduro de cobre (I) y a o, en un disolvente del tipo DMF / H20, en ., formándose las bencil-triazolo-piridinas 12 Por eliminación de los grupos bencilo opció tuidos, p.ej. por tratamiento con ácido trifluo referencia a reflujo se obtienen las triazolo-p otegidas 124 (paso d) .
Esquema de reacción 9
133
tienen los significados definidos anteriormente.)
Por carbonilación de los cloruros 9 p.ej. emplea izador el dicloruro de ( 1 , 1 ' -bis-difenilf ceno) paladio (II) (complejo 1:1 con CH2C12) , vente del tipo MeOH/EtOAc y en presencia de una trietilamina en un intervalo de temperaturas de y una presión de CO de 50 a 100 bares se obt i -carbonil -piridinas 131 (paso a) . Las metoxi-C inas 131 pueden saponificarse para formar las inas 132, p.ej. empleando hidróxido de liti lvente del tipo THF / MeOH (paso b) . Las inas 132 pueden convertirse en las correspo s 133 por reacciones estándar de formación de
. empleando el hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzo ) -1, 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio (HATU) , trietilamina,
. la introducción y eliminación de grupos protect Tal como se ha descrito antes, los compuesto la (I) son antagonistas del receptor CCR2 , y p en algo de actividad antagonista contra el CC . Por consiguiente, estos compuestos impiden la m rias poblaciones de leucocitos mediante el bloqu ulación del CCR2. Pueden utilizarse, pues, miento y/o prevención de enfermedades inflamato icas, tales como la enfermedad oclusiva de féricas, isquemia crítica de extremidades, pacie aterosclerótica vulnerable, angina inestabl íaco congestivo, hipertrofia ventricular iz n de reperfusión isquémica, apoplejía, cardiom nosis, artritis reumatoide, nefropatía di rmedad de intestino irritable, enfermedad de erosis múltiple, dolor neuropático, aterotromb
itos anteriormente para el uso como su éuticamente activas, en especial como su éuticamente activas para el tratamiento y/o pr nfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en pa sustancias terapéuticamente activas para el tra profilaxis de enfermedades oclusivas de féricas, isquemia crítica de extremidades, paci aterosclerótica vulnerable, angina inestable íaco congestivo, hipertrofia de ventrículo iz n por reperfusión isquémica, apoplejía, cardiom nosis, artritis reumatoide, nefropatía di rmedad del intestino irritable, enfermedad de rosis múltiple, dolor neuropático, aterotr duras/úlceras en diabetes/CLI , alergia y asma.
La invención se refiere también al uso de los co ritos antes para la fabricación de medi
medad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neur trombosis, quemaduras/úlceras en diabetes/CLI , a Los medicamentos contienen un compuesto descrit
La invención se refiere también a un proceso estos intermedios para la obtención de los compu rmula (I) así como un proceso para la obtenció estos intermedios .
La actividad antagonista del receptor CC iegan los compuestos de la presente invenció trarse en los ensayos siguientes.
Ensayos de fijación del receptor
Los ensayos de fijación se realizan con membr as CHOK1-CCR2B-A5 (Euroscreen) que sobreexpresan le el CCR2B humano.
Se preparan las membranas por homogeneización as en 10 mM Tris de pH 7.4, 1 m EDTA,
anas de CCR2 y se incuban a temperatura ambiente a. Para el control inespecífico se añade 57.7
Systems o preparado en Roche) . Se recogen las m lacas de GF/B (filtro de fibra de vidrio; Perki quilibran con 0.3% polietilenimina, 0.2% BSA, aire y se determina la fijación mediante recuent to del tipo Topcounter (NXT Packard) . Se de ión específica como la fijación total menos la specífica y se sitúa de forma típica en un 90-9 ión total. Se indica la actividad antagonis ntración de inhibidor requerida para conseg ición del 50 % (IC50) de la fijación específica.
Ensayo de movilización del calcio
Se cultivan las células CHOK1-CCR2B-A5 (de Eur sobreexpresan de modo estable al receptor de qui o 2, isoforma B, en el medio nutriente H
so de colorante y se lavan las células con ta o DMEM. Se preparan las placas de 384 hoyos estos con tampón de ensayo DMEM / 0.5% DMS diversas concentraciones de los compuestos a almente se ensaya la actividad agonista y ant os compuestos .
Se añaden estos compuestos a las placas de e ace el seguimiento de su actividad agonista e luorescencia durante 80 segundos en un aparat itación a 488 nm; emisión a 510-570 nm M ees) . Después de 20-30 min de incubación a 3 en 20 nM de MCP-1 (R&D ; Roche) y se rescencia durante 80 segundos. Los increme io intracelular se registran como fluor ma después de la exposición al agonista m rescencia basal antes de la exposición. Aum
Ejemplo IC50 (µ?) Ej emplo IC50 (µ?)
1 0.018 2 0.023
3 0.004 5 0.021
6 0.13 7 0.016
8 0.065 9 0.0064
10 0.078 11 0.071
13 0.058 14 0.012
15 0.25 16 0.0042
17 0.0087
19 0.064 20 0.004
21 0.0032 22 0.018
23 0.041 24 0.0048
25 0.0023 26 0.067
27 0.041 28 0.25
30 0.054 31 0.025
32 0.023 33 0.016
50 0.018 51 0.0055
53 0.015
54 0.12 55 0.13
56 0.013 57 0.21
58 0.19 59 0.49
60 0.29 61 0.32
62 0.069 63 0.032
64 0.3 65 0.0076
66 0.2 67 0.059
Los compuestos de la fórmula (I) y/o su céuticamente aceptables pueden utilizars camentos, p.ej. en forma de preparaciones farma la administración enteral, parenteral o tópica istrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cáps
estos descritos de la fórmula I y/o su céuticamente aceptables, opcionalmente en com otras sustancias terapéuticamente valiosas, a u dministración galénica junto con materiales os o líquidos, idóneos, no tóxicos, éuticamente compatibles, y, si se desea, antes farmacéuticos habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solame íales soporte inorgánicos, sino también los ma te orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizar íales soporte para tabletas, tabletas recu as y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el al y sus derivados, el talco, el ácido esteáric . Los materiales soporte idóneos para las cáp ina blanda son, por ejemplo, los aceites vegeta , las grasas y los polioles semisólidos y líqui
idrogenados , las ceras, las grasas y los íquidos y líquidos. Los materiales soporte idón reparaciones tópicas son los glicéridos, los gl intéticos y sintéticos, los aceites hidrogena líquidas, las parafinas líquidas, los alcohole dos, los esteróles, los polietilenglicoles ados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consi estabilizantes, conservantes, humectan sionantes usuales, los agentes que mejo istencia, el aroma, las sales para variar la tica, las sustancias tampón, los solubilizant rantes y los agentes enmascarantes así c oxidantes .
La dosificación de los compuestos de la fór e variar dentro de amplios límites dependient
niente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 10 mpuesto de la fórmula (I) .
Los siguientes ejemplos sirven para ilust nte invención con mayor detalle. Sin embargo, o se pretende limitar con ellos el alcance de la
Ej emplos
Abreviaturas
AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo 1-litio, CDI = 1 , 1-carbonildiimidazol , C rometano, DCE = 1 , 2 -dicloroetano, DIBALH = hi -butilaluminio , DCC = N, ' -diciclohexilcarbodiim N-dimetilacetamida , DMAP = 4-dimetilaminopiridin imetilformamida, EDCI = clorhidrato de l ilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, EtOAc = ace , EtOH = etanol, Et20 = éter de dietilo, ilamina, eq. = equivalentes, HATU = hexafluorfosfa
Observaciones generales
Todas las reacciones se realizan en atmósfera de Compuesto intermedio 1
ácido 3-metil-l-oxi-5- (3 -trifluormetil-fenil) -p boxílico
A) 3-metil-5- (3 -trifluormetil -fenil ) -piridina-2 xilato de metilo
A una solución desgasificada de 8.35 g (36.3 mm mo-3 -metil -piridina-2 -carboxilato de metilo [W , Y.-S.; Poirier, M. ; Organic Letters 3.(5), ] en 180 mi de dioxano se le añaden 13.79 g (72.6 cido 3 -( trifluormetil ) fenil -borónico y 11.54 g s) de carbonato sódico (disuelto en 55 mi de n con agitación 1.33 g (1.89 mmoles) de dicl ' -bis-difenilfosfino) -ferroceno) paladio (II) ( con CH2C12) , se agita la mezcla reaccionante
xílico
A una solución de 1.00 g (3.4 mmoles) de 3 -met uormetil-fenil) -piridina-2 -carboxilato de metil THF/MeOH (1:1) se le añaden 8.47 mi (8.5 mmoles ión de hidróxido de litio (1 molar en agua) y ezcla reaccionante a t.amb. Después de 20 ho ran los disolventes y se vierte el residuo sob rado, se ajusta el pH a 1-2 con HC1 1N y se e a reaccionante dos veces con EtOAc; se lavan l icas con agua, se secan con sulfato magnés an y se concentran. Se purifica el resi istalización en CH2Cl2/heptano/ obteniéndose 0.94 compuesto epigrafiado en forma de sólido incolo 0 (M-H") .
C) ácido 3-metil-l-oxi-5- (3 -trifluormetil ina-2-carboxílico
Compuestos intermedios 2 y 3
6-cloro-3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridi xilato de metilo (compuesto intermedio 2) y 4- -5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridina-2 -carboxilat o (compuesto intermedio 3)
Se añaden con agitación 3.48 g (11.2 mmoles) -l-oxi-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridina-2 -carb etilo [obtenido a partir del 3 -metil-5- (3 -triflu ) -piridina-2 -carboxilato de metilo (compuesto in por reacción con ácido 3 -cloro-perbenzoico ar al procedimiento descrito para la obtene esto intermedio 1C] a 20.4 mi = 34.25 g (223.3 icloruro de fósforo y se calienta la mezcla reac °C. Pasadas 2 horas, se enfría a t.amb. y se vier triturado. Se neutraliza cuidadosamente esta carbonato sódico sólido y se extrae dos veces co
Compuesto intermedio 4
N- { 5 -metil-6 - [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-rbonil] -3 - [3 - (trifluormetil ) fenil] piridin-2 - il } -lsulfonil) metanosulfonamida
Se trata una solución de 0.22 g (0.5 mmoles) -3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2 - il] lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 7) DMF con 0.43 mi = 0.309 g (3.1 mmoles) de Et3N 05 mmoles) de DMAP. A la solución agitada se l goteo 0.08 mi = 0.12 g (1.0 mmoles) de clo osulfonilo y a continuación se calienta la ionante a 50°C. Pasadas 5 horas, se vierte sob rado y se extrae dos veces con EtOAc; se lavan l icas con agua, se secan con sulfato magnés an y se concentran. Se purifica el resi tografía de columna flash (CH2Cl2/ eOH de 1:0
g (58.6 mmoles) de carbonato potásico. Se añ con agitación 12.16 mi = 27.7 g (195.4 mm etano y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. ras . Después se vierte sobre hielo triturado y s veces con EtOAc ; se lavan las fases orgánicas c ecan con sulfato magnésico, se filtran y se con iéndose 8.47 g (99%) del compuesto epigrafiado lido ligeramente amarillo. EM = 219.0 (M+, 2C1) . B) 6-cloro-2-metoxi-4-metil-nicotinato de metilo A una solución de 6.50 g (29.5 mmoles) de 2,6-di 1 -nicotinato de metilo en 75 mi de CH2C12 se le 6.56 mi (35,4 mmoles) de una solución de metóxid molar en MeOH) . Pasadas 16 horas, se calienta l cionante a t.amb. y se agita de nuevo a esta tet te 16 horas y después se vierte sobre hielo tr ces se ajusta el pH a 4-5 con ácido acético
i-4-metil-nicotinato de metilo en 250 mi de DM n 10.13 g (53.3 mmoles) de ácido 3 -trifluormeti ico y después 50.0 mi de una solución de ico tribásico (2 M en agua) . Finalmente se añade mmoles) de tetrakis- (trifenilfosfina) -paladi nuación se calienta la mezcla reaccionante as 5 horas se enfría a t . amb . , se vierte sob rado y se extrae dos veces con CH2C12; se lavan l icas con agua, se secan con sulfato magnés an y se concentran. Se purifica el resi tografía de columna flash (heptano/EtOAc de 1:0 iéndose 8.54 g (98%) del compuesto epigrafiado eite ligeramente amarillo. EM = 326.1 (MH+) .
D) ácido 2-hidroxi-4-metil-6- (3 -trifluormetil ínico y ácido 4 -metil -2 -oxo-6 - (3 -trifluormetil ihidro-piridina-3 -carboxílico (tautómeros)
E) 2-hidroxi-4-metil-6- (3 -trifluormetil-fenil ) -inato de metilo y 4 -metil -2 -oxo-6 - (3-triflu ) -1, 2 -dihidro-piridina-3 -carboxilato de
meros
Se trata una solución de 0.30 g (1.0 mmoles) d roxi-4-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -nicotínic il-2-oxo-6- (3-trifluormetil-fenil) -1, 2 -dihidro-p boxílico en 15 mi de eOH con 0.06 mi = 0.01 s) de H2S04 (98%) y se calienta la mezcla reacci jo. Pasadas 4 horas se enfría a t.amb., se vier triturado y se extrae dos veces con CH2C12; se l orgánicas con agua, se secan con sulfato magné an y se concentran. Se purifica el resi tografía de columna flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 iéndose 0.24 g (77%) del compuesto epigrafiado lido blanco mate. E = 312.0 (MH+) .
e dos veces con CH2C12; se lavan las fases orgán , se secan con sulfato magnésico, se filtra ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (heptano/EtOAc de 4:1 a 0:1), obteniénd 33%) del compuesto epigrafiado en forma de amente amarillo; [EM = 326.1 (MH+) ] y 0.42 g (65 i -4 -metil -6 - (3-trifluormetil-fenil) -nicotinato d rma de aceite ligeramente amarillo. EM = 326.1 (
G) ácido 1, 4-dimetil-2-oxo-6- (3-trifluormetil ihidro-piridina-3 -carboxílico
A una solución de 0.60 g (1.8 mmoles) de 1,4 -di - (3 -trifluormetil-fenil ) -1 , 2-dihidro-piridina-3 - xilato de metilo en 4.0 mi de THF/MeOH (1:1 n 11.0 mi (11.0 mmoles) de una solución de hidr (1 molar en agua) y se calienta la mezcla reac °C. Pasadas 7 horas se evaporan los disolvent
A) 4- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -pipe boxilato de tert-butilo
Se trata una solución de 10.0 g (50.2 mmoles) d idina- 1-carboxilato de tert-butilo y 6.00 mi = mmoles) de (S) - ( - ) -pirrolidin-2-il-metanol en OH con 100.0 mi de 1 , 2 -dicloroetano y después 0.2 mmoles) de un complejo de borano-piridina (8 és se añaden a esta solución 7.46 mi = 7.84 s) de ácido acético. Después de agitar a t.amb. oras, se vierte la mezcla reaccionante sobr rado; se ajusta el pH a 9-10 con una solu nato sódico y se extrae la mezcla dos veces co eúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, gS04, se filtran y se concentran. Se purifica el romatografía de columna flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 iéndose 10.4 g (73%) del compuesto epigrafiado
e la mezcla reaccionante sobre hielo tritura e tres veces con EtOAc; se lavan las fases orgán se secan con sulfato magnésico, se filtra ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 a 95:5), obteniéndos ) del compuesto epigrafiado en forma de aceite a 389.3 (MH+) .
C) benzoato de (S) -l-piperidin-4-il-pirro ilo
A una solución de 2.78 g (7.2 mmoles) de 4 iloximetil -pirrolidin- 1-il ) -piperidina- 1 -carbox
-butilo en 80 mi de CH2C12 se le añaden por goteo FA (al 90% en agua) . Pasadas 16 horas se vierte l ionante sobre hielo triturado; se ajusta el p una solución de carbonato sódico y se extrae l veces con CH2C12; se lavan las fases orgánicas c
5-cloro-3- (3 - rifluormetil-fenil) -piridina-2 -car tilo (compuesto intermedio 9)
A una solución desgasificada de 10.48 g (50,9 mm icloro-piridina-2-carboxilato de metilo [obte similar al procedimiento descrito para la obten esto intermedio 5A a partir del ácido 3,5- ina- 2 -carboxílico e yodometano, carbonato potá en 400 mi de dimetoxietano se le añaden 14.49 s) del ácido 3 - ( trifluormetil) fenil-borónico y .6 mmoles) de carbonato de cesio. Se añaden con a g (1.50 mmoles) de [ (t-Bu) 2P (OH) ] 2PdCl2 (POPd) y zcla reaccionante a reflujo durante 7 horas. Se ., se vierte sobre hielo triturado y se extrae d EtOAc; se lavan las fases orgánicas con agua, sulfato magnésico, se filtran y se concent fica el residuo por cromatografía de column
Compuesto intermedio 10
trifluor-metanosulfonato de 4-metil-3- (4-pirro iperidina-1-carbonil) -6- (3 -trifluormetil-fenil) -p
A) ácido 2-metoxi-4-metil-6- (3 -trifluormetil ínico
A una solución de 0.325 g (1.00 mmoles) de 2 -m 1-6- (3 -trifluormetil-fenil) -nicotinato de
uesto intermedio 5C) en 20 mi de THF/MeOH (1:1 en por goteo 2.50 mi (2.50 mmoles) de una sol óxido de litio (1 molar en agua) y se calienta l cionante a reflujo. Pasadas 8 horas, se vier o triturado, se acidifica con HC1/H20 (1N) hasta xtrae dos veces con EtOAc se lavan las fases o agua, se secan con sulfato magnésico, se filtr entran. Se purifica el residuo por cromatogr
g (0.71 mmoles) de cloruro de oxalilo y se a a reaccionante durante 0.5 horas. Se elimi ventes por evaporación con alto vacío, se disue l residuo en 10 mi de CH2C12 y se le añaden con a mi = 0.26 g (2.57 mmoles) de Et3N y después se l g (0.64 mmoles) de 4 -pirrolidin-l-il-piperid la mezcla reaccionante a t.amb. Pasadas 16 h e sobre hielo triturado y se extrae dos veces co avan las fases orgánicas con agua, se secan con sico, se filtran y se concentran. Se purifica el cromatografía de columna flash (CH2Cl2/ eOH de obteniéndose 0.278 g (97%) del compuesto epigra de sólido amorfo amarillo. E = 448.1 (MH+) .
C) [2-hidroxi-4 -metil-6- (3-trifluormetil-fenil) in-3-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta -3- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -6- (
agua, se secan con sulfato magnésico, se filtr ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2Cl2/MeOH de 98:2 a 4:1), obteniéndos del compuesto epigrafiado en forma de amente amarillo. EM = 434.3 (MH+) .
D) trifluor-metanosulfonato de 4 -met lidin-1- il -piperidina- 1-carbonil ) -6- (3 -trifluorm ) -piridin-2 -ilo
Se añaden a t.amb. 0.34 mi = 0.256 g (2.0 mmole iisopropilamina a una solución de 0.43 g (1.0 mm droxi-4-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -piridin- rrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; 4-met lidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -6- (3-trifluorm ) - lH-piridin-2 -ona (tautómeros) en 10 mi de CH n por goteo y con agitación 0.24 mi = 0.42 s) de anhídrido trifluormetanosulfónico
Compuesto intermedio 11
3 , 6 -dicloro- 5- (3-trifluormetil-fenil) -piridina-2 xilato de metilo
A) 3 -cloro-l-oxi-5- (3 -trifluormetil-fenil) -pir xilato de metilo
Se trata a t.amb. una suspensión de 1.997 g (6.3 3-cloro-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridina-2 -car etilo (compuesto intermedio 7) en 50 mi de eCN 3.3 mmoles) de aducto de peróxido de hidrógeno gita la mezcla reaccionante durante 1 hora. Se se le añaden por goteo por debajo de 3°C 1.79 m 12.6 mmoles) de anhídrido trifluoracético ( 9 enta la mezcla reaccionante a t.amb., se agita d S , se vierte sobre hielo triturado y se extrae d
CH2C12 se lavan las fases orgánicas con agua, sulfato magnésico, se filtran y se concent
ina-2-carboxilato de metilo con oxicloruro de f , obteniéndose el compuesto epigrafiado
ipal) en forma de sólido ligeramente amarill (MH+, 2C1) ; y el 3 , 4-dicloro-5- (3-trifluormetil ina-2 -carboxilato de metilo (isómero menor) en e incoloro. EM = 350.1 (MH+, 2C1) .
Compuesto intermedio 12
[3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil) -6- tilsilaniletinil-piridin-2 - il] - (4-pirrolidin-l-i idin-l-il) -metanona
Se suspenden 0.90 g (1.99 mmoles) de [6-clbro-3- ifluormetil-fenil) -piridin- 2 - il] - (4 -pirrolidin- 1 idin-1-il) -metanona (ejemplo 3), 0.042 g (0.06 loruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) y 0. 21 s) de yoduro de cobre (I) en 2.0 mi de trietilar n 2.14 mi = 1.50 g (15.0 mmole
Compuesto intermedio 13
[6- [1- (4-metoxi-bencil) -1H- [1 , 2 , 3 ] triazol -4 - il] --trifluormetil-fenil) -piridin-2 -il] - (4-pirrolidin idin-l-il) -metanona
Se trata una solución de 0.30 g (0.68 mmoles) ÍI-3 -metil-5- ( 3 -trifluormetil- fenil ) -piridin- 2 - il ] lidin- 1- il -piperidin- 1- il ) -metanona (ejemplo 24) .71 mmoles) de l-azidometil-4 -metoxi -benceno en 3 con 0.013 g (0.066 mmoles) de (+) -L-ascorbato 9 g (0.68 mmoles) de yoduro de cobre (I) en 1.0 m agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante liminan los disolventes por evaporación con alt iluye el residuo con H20/NH4OH (25%) y se extrae d CH2C12; se lavan las fases orgánicas con agua, sulfato magnésico, se filtran y se concent fica el residuo por cromatografía de column
oro-3 -metil-5- (3 -trifluormetil -fenil ) -piridin-2- lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) loxi-etilamina, [rae] -2,2' -bis (difenilfosfin tilo, acetato de paladio (II) y carbonato de no a reflujo, obteniéndose el compuesto epigra de aceite amarillo. EM = 567.4 (MH+) .
Compuesto intermedio 15
ácido 6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil ina-2 -carboxílico; ácido 3-metil-6-o luormetil-fenil) -1, 6 -dihidro-piridina-2 -carboxíli torneros)
A) 3 -metil -1 -oxi -5 - (3 -trifluormetil-fenil) -pir xilato de metilo
Se disuelven a 20°C 260 g (881 mmoles) del 3-met luormetil- fenil ) -piridina-2 -carboxilato de uesto intermedio 1A) en 5 1 de diclorometano . S
. durante 45 min^ (ensayo de peróxido: negativo) . lución anaranjada turbia dos veces con 6 1 de con Na2S04 y se filtra. Se lava la torta del filt dielorómetano . Se concentra el líquido f ndose un aceite. Se añade 1 1 de 2-metoxi- no, con lo cual se inicia la cristalización. S uspensión durante una noche a -10°C. Pasadas 1 se filtra la suspensión y se lava con 2-metoxi- no frío. Se seca la torta del filtro a presión /10 mbares) , obteniéndose 222,7 g (81%) del c afiado en forma de cristales incoloros. EM .
B) 6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil ) - ina-2 -carboxilato de metilo; 3-metil-6-o: uormetil-fenil) -1, 6-dihidro-piridina-2-carboxila o (tautómeros)
una suspensión. Se agita la suspensión a t.amb.
En el evaporador rotatorio (rotavapor) se elim disolvente y se agita la suspensión a t.amb. d
Se filtran los cristales, se lavan con acetato secan a presión reducida (50°C/10 mbares) , obte g (90%) del compuesto epigrafiado en forma amente amarillo. EM = 312.0 (MH+) .
C) ácido 6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil ina-2 -carboxílico ; ácido 3 -metil -6 -0 luormetil-fenil) -1 , 6 -dihidro-piridina-2 -carboxíli torneros)
Se suspenden 18 g (57,8 mmoles) de 6 -hidroxi - 3 -rifluormetil-fenil) -piridina-2-carboxilato de met 1-6-OXO-5- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -1, 6 -dihidro-pir oxilato de metilo (tautómeros) en 144 mi de en 34.7 mi (69.4 mmoles) de una solución acuosa
Ejemplo 1
[3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidi din-l-il) -metanona
A una solución de 0.42 g (1.5 írmeles) del ácido 3-m orrnetil-fenil) -piridim-2-carbcKÍlico (compuesto intermedio EMF se le añaden 0.60 g (1.6 mroles) de hexafluorfosfto ntriazol-l-ilJ-N^ ^N'^^ (HATO) y 0.62 mi roles) de EtJST; después de 30 min se añaden 0.24 g (1.6 nmo idin-1-il-pipsridina. 1 hora después se vierte la mezcla re hielo triturado y se extrae tres veces con EtQAc; se lavan cas con agua, se secan con sulfato magnésico, se fil tran. Se purifica el residuo por cremategrafía de col
pe modo similar al procedimiento descrito ipio 1, se hace reaccionar el ácido 3-metil- rif luormetil - fenil ) -piridina-2- carboxílico puesto intermedio 1) con 4-pirrolid ridina, obteniéndose el compuesto epigraf a de sólido ligeramente amarillo. EM = 434.3
Ejemplo 3
[ 6 - cloro- 3 -metil - 5 - ( 3 - trif luormetil - fenil ) -p ] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito plo 1 se hace reaccionar el ácido 6-cloro-3- rif luormetil-fenil) -piridina- 2 - carboxí1 ico [
- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito en el e hace reaccionar el cido -cloro-3 -me luormetil- fenil) -piridina-2-carboxílico [obten ir del 4-cloro-3-metil-5- (3-trifluormeti dina-2-carboxilato de metilo (compuesto intermedi ificación de modo similar al procedimiento desc ompuesto intermedio IB] con 4-pirrolidin-l-il-pi niéndose el compuesto epigrafiado en forma d loro. EM = 452.1 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 5
idin-4-il-pirrolidin-2-ilmetilo (compuesto in obteniéndose el benzoato de (S) -1- { 1- [3 -met uormetil - fenil) -piridina-2 -carbonil] -piperidin-4 -lidin-2- ilmetilo, que después se sap iéndose el compuesto epigrafiado en forma de amente amarillo. EM = 448.1 (MH+) .
Ejemplo 6
[6- (4 -metoxi-bencilamino) -3-metil-5- ( 3 -trifluorm ) -piridin-2 - il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona
, se enfría a t.amb., se vierte sobre hielo tri xtrae dos veces con EtOAc; se lavan las fases o agua, se secan con sulfato magnésico, se filtr ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 a 9:1), obteniéndos ) del compuesto epigrafiado en forma de ramente amarillo. EM = 553.3 (MH+) .
Ejemplo 7
[6 -amino-3 -metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -pirid (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
A una solución de 1.48 g (2.7 mmoles) de [6-(4 ilamino) -3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridi
iéndose 1.04 g (90%) del compuesto epigrafiado puma ligeramente amarilla. EM = 433.3 (MH+) .
Ejemplo 8
[6 -metoxi-3 -metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piri (4 -pirrolidin- 1- il-piperidin-1- il ) -metanona
Se trata una solución de 0.55 g (1.2 mmo loro - 3 -me t i 1 - 5 - ( 3 - t r i f luorme t i 1 - f eni 1 ) -piri ( -pirrol idin- 1 - i 1 -piper idin- 1 - i 1 ) -metanona mplo 3) en 10 mi de MeOH con 2.25 mi es) de una solución de metóxido sódico (5. MeOH) y se calienta la mezcla reaccion ujo. Pasadas 18 horas, se vierte sobre
(4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; 5- rrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-triflu ) - lH-piridin-2 -ona (tautómeros)
Se enfría a 0 ° C una solución de 0.20 es) de [ 6 -me toxi - 3 -me t i 1 - 5 - ( 3 - t r i f luo l ) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperid metanona (ejemplo 8) en 10 mi de CH2C12/ en por goteo 0.89 mi (0.9 mmoles) de una s ribromuro de boro (1 molar en CH2C1 ) y des enta la mezcla reaccionante a t . amb . Pasad s se añaden 1.0 mi de MeOH y 30 min más t te sobre hielo triturado, se neutrali
nil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2 - il] -ace
Ejemplo 11
N- [5-metil-6- (4 -pirrolidin- 1- il-piperidina- 1 -car trifluormetil-fenil) -piridin-2 -il] -acetamida
trata una solución de 0.22 g (0.5 mmoles)
ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 a 3:2), obteniéndos de la N- [5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-piper nil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2 - il] -ace rma de sólido ligeramente amarillo [EM = 475.2 g (37%) de la N-acetil-N- [5-metil-6- (4-pirrolid idina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piri cetamida en forma de sólido amarillo. EM = 517.2 Ejemplo 12
N- [5-metil-6- (4 -pirrolidin- 1- il-piperidina- l-car trifluormetil - fenil ) -piridin-2 -il] -metanosulfona
o
cto en bruto por cromatografía de column l2/MeOH de 98:2 a 4:1), obteniéndose 0.069 g ( esto epigrafiado en forma de sólido amorfo amar .3 (MH+) .
Ejemplo 13
1 , 4-dimetil-3- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-ca trifluormetil -fenil ) -lH-piridin-2 -ona
Se trata a t.amb. una solución de 0.16 g (0.5 ácido 1 , 4 -dimetil -2 -oxo-6 - ( 3 -trifluormetil - fen ro-piridina-3 -carboxílico (compuesto intermedio e CH2C12 con dos gotas de DMF después se le aña
., se secan con sulfato magnésico, se filtr entran. Se purifica el residuo por cromatog mna flash (CH2Cl2/MeOH de 98:2 a 95:5), obte g (85%) del compuesto epigrafiado en f do ligeramente amarillo. EM = 448.2 (MH+) .
Ejemplo 14
[ 3 - cloro- 5 - ( 3 - trif luormet il - fenil ) -piridin-2 irrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrit ???? 1 se hace reaccionar el cido 3-clo luormetil- fenil ) -piridina- 2 - carboxílico [obt
olidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito en el e hace reaccionar el ácido 3 , 5 -bis- (3 -trifl 1) -piridina-2-carboxílico [obtenido a partir del rifluormetil-fenil) -piridina-2-carboxilato de puesto intermedio 8) por saponificación de modo rocedimiento descrito para el compuesto interm
4-pirrolidin-l-il-piperidina, obteniéndose el rafiado en forma de aceite ligeramente amaril 3 (MH+) .
nción del compuesto intermedio
cionar la [6-cloro-3-metil-5- (3-triflu l) -piridin-2 - il] - ( 4 -pirrolidin- 1 - il -piperid metanona (ejemplo 3) con el ácido piridi nico, obteniéndose el compuesto epigraf \a de aceite incoloro. EM = 495.3 { MH+ ) .
Ejemplo 17
[ 3 -met i l-6-pirimidin-5-il-5- (3- tri f luorme ti l) -piridin-2 - il] - ( 4 -pirrolidin- 1 - i 1 -piperid metanona
De modo similar al procedimiento descrito
luorme t i 1 - feni 1 ) - piridin- 3 - i 1 ] - ( 4 -pirrolid iperidin- 1 - il ) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito para la obt esto del ejemplo 6 se hace reaccionar el trifluor-metan
4-metil-3- (4-pirrolidin-1-i1-piperidina-1-carbó uormetil-fenil) -piridin-2-ilo (compuesto intermedio -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, acetato de pa etoxi-bencilamina, obteniéndose el compuesto epigrafiad eite amarillo. EM = 553.4 .
Ejemplo 19
[2-amino-4-metil-6- (3-trifluometil-fenil) -piridin-3-il
plo 18) con ácido trifluoracético, obtenién esto epigrafiado en forma de sólido lig llo. EM = 433.5 (MH+) .
Ejemplo 20
[6- (3 -cloro- [1,2,4] triazol - 1 - il ) -3-metil-5- (3-uormetil - fenil ) -piridin-2 - il] - (4 -pirrolidin-1 - il idin-l-il) -metanona
e trata a t.amb. una solución bien agitada d mmolés) de 3 -cloro- 1H- [1 , 2 , 4] triazol en 1.0 m pirrolidin-2 -ona con 0.058 g (1.32 mmoles) de
del compuesto epigrafiado en forma de aceite a 519.3 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 21
[3 , 6 -dicloro- 5- ( 3 -trifluormetil -fenil ) -piridin-2- lidin-1 - il -piperidin- 1 - il ) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto del ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido 3,6-dicl uormetil-fenil) -piridina-2-carboxílico [obtenido a partir ro-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridina-2-carboxilato de uesto intermedio 11) por saponificación de modo si dimiento descrito para el compuesto intermedio IB] lidin-l-il-piperidina, obteniéndose el compuesto epigr
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto del ejemplo 8 se hace reacc dicloro-5- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -piridin-2 - il] - ( lidin-l-il-piperidin- 1- il) -metanona (ejemplo 2 ido sódico en metanol a 50 °C, obteniéndose el c afiado en forma de aceite ligeramente amarill (MH+, 1C1) .
Ejemplo 23
[3-cloro-6-hidroxi-5- (3-trifluormetil-fenil) -pir (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; 5- rrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-triflu ) -lH-piridin-2-ona (tautómeros)
(4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
Se trata a t . amb . una solución de 0.65 es) de [3-metil-5- ( 3 - trif luormet i 1 - fe et ilsilanilet inil -piridin- 2 - il] - (4-pirroli iperidin- 1 - i 1 ) -me tanona (compuesto interm 12 mi de EtOH/THF (5:1) con 0.35 g (2.53 arbonato potásico. Pasadas 4 horas se vi ía reaccionante sobre hielo triturado, se pH a 3-4 con ácido clorhídrico (2 molar ae la mezcla tres veces con CH2C12; se la
-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito nción del compuesto del ejemplo 20 se hace reac ujo la [6-cloro-3-metil-5- (3 -trifluormeti din-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta mplo 3) con 1H- [1 , 2., 4] triazol e hidruro sódic l-pirrolidin-2 -ona, obteniéndose el compuesto ep orma de sólido incoloro. EM = 485.3 (MH+) .
Ejemplo 26
[6- (2-amino-etilamino) -3-metil-5- (3-trifluormeti 1) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona
plo 3) con etano-1 , 2 -diamina, [ra ifenilfosfino) - 1 , 1 ' -binaftilo, acetato de paladi nato de cesio en tolueno, obteniéndose el c afiado en forma de sólido ligeramente amarill (MH+) .
Ejemplo 27
[6- (2-hidroxi-etilamino) -3-metil-5- ( 3 -trifluorme ) -piridin-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona
Se trata a t.amb. una solución de 0.14 g (0.25 a [6- ( 2 -benciloxi-etilamino) -3-metil-5- (3-triflu
an y se concentran. Se purifica el resi tografía de columna flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 iéndose 0.091 g (77%) del compuesto epigrafiado lido amorfo amarillo. EM = 477.3 (MH+) .
Ejemplo 28
[5- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-metil-piridin-2-il] - (4-lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hacen reacc omo-3-metil-piridin-2-il) - (4 -pirrolidin- 1- il -pip -metanona (obtenida a partir del 5-bromo-
Ejemplo 29
[3-metil-5- (2-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - lidin- 1- il -piperidin- 1- il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc omo-3-metil-piridin-2-il) - (4-pirrolidin-l-il-pip ) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 2-triflu -borónico, dicloruro de ( 1 , 1 ' -bis-difenilf ceno) paladio (II) (complejo 1:1 con CH2C12) y e o en dioxano/agua, obteniéndose el compuesto epi orma de sólido amorfo de color blanco mate. EM
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc omo-3 -metil-piridin-2 - il ) - {4 -pirrolidin- 1- il -pip ) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 2- uormetil - fenil -borónico, dicloruro de (1 ilfosfino) -ferroceno) paladio (II) (complejo 2) y carbonato sódico en dioxano/agua, obtenié esto epigrafiado en forma de sólido amorfo amente marrón. EM = 452.2 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 31
[5- (2-fluor-5-trifluormetil-fenil) -3 -metil -pirid (4 -pirrolidin- 1-il-piperidin-l- il ) -metanona
I
- 108 -
3 (MH+) .
Ejemplo 32
[3-metil-6-(lH- [1,2,3] triazol - 4 - il ) -5- (3-luormetil - fenil ) -piridin- 2 - il] - ( 4 -pirrol idi ridin-l-il) -metanona
Se agitan a reflujo durante 23 horas 0.30 es) de [6- [1- ( 4 -metoxi -bencil ) -lH-[l,2,3]tr 3-metil-5- ( 3 - trif luormet il - fenil ) -piridin-2-plidin-l - il-pip.eridin-1 - il) -metanona (c rmedio 13) en 3.2 mi de ácido tri f luoracét te la mezcla reaccionante sobre hielo tritu ta el pH a 8-9 con una solución acuosa de
-2-il] - ( 4 -pirrolidin- 1 - il -pipericlin- 1 - il )
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc romo- 3 -metil-piridin-2 - il ) - (4-pirrolidin-l-il-pip ) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 2-luormetil-fenil-borónico, dicloruro de ( ilfosfino) -ferroceno) aladio (II) (complejo 2) y carbonato sódico en dioxano/agua, obtenié esto epigrafiado en forma de sólido amorfo marr 1 (MH+) .
) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 4-luormetil-fenil -borónico , dicloruro de (1 nilfosfino) - ferroceno) paladio (II) (compl CH2C12) y carbonato sódico en dioxa niéndose el compuesto epigrafiado en f do amorfo marrón. EM = 436.4 " ( H* ) .
Ejemplo 35
[5- ( 4 -metoxi - 3 - trif luormetil - fenil ) -3-metil-din-2-il] - ( 4 -pirrolidin- 1 - il -piperidin- 1 - il )
De modo similar al procedimiento descrito nción del compuesto intermedio 1A se hace re
] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc romo-3-metil-piridin-2-il) - (4 -pirrolidin-l-il-pip ) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 2 luormetil-fenil-borónico, dicloruro de ( nilfosfino) - ferroceno) paladio (II) (complejo i2) y carbonato sódico en dioxano/agua, obtenié uesto epigrafiado en forma de sólido amorfo marr 4 (MH+) .
Ejemplo 37
[5- (3 -fluor-5- trifluormetil-fenil) -3-metil-pirid
-metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 3- uormetil-fenil-borónico, dicloruro de (1 ilfosfino) - ferroceno) aladio (II) (complejo
2) y carbonato sódico en dioxano/agua, obtenié esto epigrafiado en forma de sólido amorfo marr (MH+) .
Ejemplo 38
[6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil- fenil) -pir (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; 5-t rrolidin-1-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-triflu ) -lH-piridin-2-ona (tautómeros)
Condensación: se suspenden 2.5 g (8.4 mmoles)
.amb. (IPC por HPLC) se añaden 0.586 mi de trie mmoles) . Después de 2 h a t.amb. se añaden 2 Se elimina el acetonitrilo en el rotavapor, fo solución amarilla que después se convierte nsión incolora. Se agita la suspensión a t.amb. a 0°C durante 1 h. Se filtra la suspensión. Se del filtro con agua fría y se seca a presión /10 mbares) , obteniéndose 3.02 g del c afiado en bruto en forma de polvo incoloro.
Digestión: se suspenden 15.78 g del compuesto epigr en 158 mi de agua. Se calienta la suspensión a 100 °C d se enfría lentamente a t.amb. durante una noche. ando la suspensión a 0-5°C durante 1 h y se filtra. S del filtro con agua fría y se seca a presión reducida s) , obteniéndose 13.76 g (72%) del compuesto epigrafiado ivo incoloro. EM = 434.4 (MH*") .
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc oro- 3 -metil - 5 - (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2- lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) 2-aminopirimidin-5-il-borónico/ dicloruro de (1 ilfosfino) - ferroceno) paladio (II) (complejo 2) y carbonato sódico en dioxano/agua a iéndose el compuesto epigrafiado en forma de n oscuro. EM = 511.4 (MH+) .
Ejemplo 40
[6' -amino-5-metil-3 - (3-trifluormetil-fenil) -' ] bipiridinil-6 - il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin- ona
Ejemplo 41
[ 6 ' -hidroxi -5-metil-3-(3-trifluormetil-fen ' ]bipiridinil-6-il] - (4-pirrolidin-l-il-pip ) -me t anona
De modo similar al procedimiento descrit obtención del compuesto intermedio 5C S cionar la [ 6 - cloro- 3 -met i 1 - 5 - ( 3 - t i f luo l) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperi metanona (ejemplo 3) con el 5- (4 ametil - [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -piridin-2 niéndose el compuesto epigrafiado en fo
Ejemplo 43
amida del ácido 5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-pip bonil) -3- ( 3 -trifluormetil -fenil ) -piridina-2 -carb
Se calienta a 150 °C durante 16 horas una suspens da de 0.30 g (0.66 mmoles) de [6-cloro-3 -met uormetil-fenil) -piridin- 2 - il] - (4 -pirrolidin-l-il idin-l-il) -metanona (ejemplo 3) y 0.098 g (2.0 ianuro sódico en 5.0 mi de 1-metil -pirrolidi és de enfriar a t.amb., se vierte la mezcla reac hielo triturado / una solución de NaCl (sat. e trae tres veces con CH2C12; se lavan las fases o agua, se secan con sulfato magnésico, se filtr
Ejemplo 44
[6- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -3-metil-5- (3-triflu ) -piridin-2 - il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 5C se hace reacc oro-3 -metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) 2-metoxipirimidin-5-il-borónico, obteniénd esto epigrafiado en forma de sólido amorfo amente marrón. EM = 526.2 (MH+) .
oro-3 -metil - 5- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -piridin-2- lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) una mezcla 1:1 de MeOH/EtOAc se le añaden 0.70 s) de dicloruro de (1 , 1 ' -bis-difenilf ceno) paladio (II) (complejo 1:1 con CH2C12) y 5 g (38.7 mmoles) de Et3N. Se agita esta ionante en un autoclave y en una atmósfera de arbono a 130°C/70 bares durante 30 horas. Des ntra, se disuelve el residuo en H20/EtOAc y s veces con EtOAc; se lavan las fases orgánicas c ecan con sulfato magnésico, se filtran y se con urifica el residuo por cromatografía de colum l2/MeOH de 1:0 a 4:1), obteniéndose 4.61 g (6 esto epigrafiado en forma de espuma ligeramente 476.2 (MH+) .
Ejemplo 46
e EtOH se le añaden en tres porciones 0.093 s) de borhidruro de litio. Se agita la ionante a t . amb . durante 48 horas, se vierte sob rado, se reduce el pH a 2-3 con ácido clorhídr y se neutraliza la mezcla con NaHC03 sólido. S veces con CH2C12; se lavan las fases orgánicas c ecan con sulfato magnésico, se filtran y se con urifica el residuo por cromatografía de colum l2/MeOH de 1:0 a 9:1), obteniéndose 0.097 g ( esto epigrafiado en forma de sólido lig llo. EM -= 448.1 (MH+) .
Ejemplo 47
ácido 5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-piper nil) -3- (3 -trifluormetil-fenil) -piridina-2 -carbox
O
disolventes y se disuelve el residuo en H20/CH aliza con ácido clorhídrico y NaHC03 sólido, y s
o
o veces con una mezcla 3:1 de CH2Cl2/2 -propanol ; fases orgánicas con sulfato magnésico, se filtr ntran, obteniéndose 0.188 g (62%) del c afiado en forma de sólido blanco mate. EM = 462. Ejemplo 48
[3-metil-6- (lH-pirazol-4-il) -5- ( 3 -trifluormetil- in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
De modo similar al procedimiento descrito
in-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc oro-3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -IH-pira ruro de ( 1 , 1 ' -bis-difenilfosfino) -ferroceno) pala lejo 1:1 con CH2C12) y carbonato sódico en dioxan , obteniéndose el compuesto epigrafiado en f o incoloro. E = 484.2 (MH+) .
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto intermedio 5C se hace reaccionar la [6-cloro-3-me uormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidi ona (ejemplo 3) con l-metil-4- (4,4, 5, 5-te 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol, obteniéndose el afiado en forma de sólido incoloro. EM = 498.2 (MH) .
Ejemplo 51
[3 -metil-6-pirazin-2-il-5- (3 -trifluormetil-fenil) in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
A una solución desgasificada de 0.20 g (0.44 mmoles) de il-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-
esto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 496.2 Ejemplo 52
[6- (2-hidroxi-pirimidin-5-il) -3-metil-5- (3- uormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il idin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto intermedio 10C se hace reaccionar la [6- (2-metoxi--3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirro peridin-l-il) -metanona (ejemplo 44) con tribromuro de rometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc oro-3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2- lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) -dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -1 -metil - lH-pir iéndose el compuesto epigrafiado en forma de n oscuro. EM = 498.2 ( H+) .
Ejemplo 54
[6- (2, 4 -Dihidroxi -pirimidin-5 -il) -3 -metil - 5 - (3- uormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il idin-l-il) -metanona
mente se calienta la mezcla reaccionante a 80°C. Pasadas fría a t . amb. , se vierte sobre hielo triturado y se e con EtOAc; se lavan las fases orgánicas con agua, se to magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica e cromatografía de columna flash (GH2Cl2/MeOH de 1:0 iándose 0.035 g (15%) del compuesto epigrafiado en o blanco mate. EM = 528.2 (MPT) .
Ejemplo 55
(2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-metil-6- (4-pirroli idina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piridina-2-XÍIÍCO
xílico
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto del ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido 5-me lidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-fen ina-2-carboxílico (ejemplo 47) con 3-aminopiridina, Et F, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma ámente amarillo. EM = 538.2 (MH ) .
Ejemplo 57
4- { [5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbon l)
I
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto del ejemplo 1 se hace reacc 5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carb ifluormetil - fenil ) -piridina-2 -carboxílico (ejem -amino-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo, en DMF, obteniéndose el compuesto epigrafiado lido ligeramente amarillo. EM = 644.3 (MH+) .
Ejemplo 58
metilamida del ácido 5-metil-6- (4-pirrolid idina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piri xílico
trifluormetil-fenil) -piridina-2-carbonil] -pipera xilato de tert-butilo
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto del ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido 5-m lidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-feni ina-2-carboxílico (ejemplo 47) con piperazina-l-carbo butilo, Et3 y HATU en DMF, obteniéndose el compuesto e rma de sólido ligeramente amarillo. EM = 630.3 (MH) .
Ejemplo 60
piperidin-4 - ilamida del ácido 5-metil-6- (4-pirro
-6- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- ( uormetil-fenil) -piridina-2 -carbonil] -piperazina- xilato de tert-butilo (ejemplo 59) en 10 mi de I mi (1.56 mmoles) de HC1 en dioxano (4 molar) y mezcla reaccionante a t.amb. Pasadas 18 ho ntra, se vierte sobre hielo triturado, se ajusta con una solución de carbonato sódico y se e 1a dos veces con CH2C12; se lavan las fases orgán , se secan con sulfato magnésico, se filtra entran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2C12/ MeOH de 95:5 a 4:1), obteniéndo 75%) del compuesto epigrafiado en forma de ramente amarillo. EM = 544.3 (MH+) .
Ejemplo 61
[5-metil-6 - (4 -pirrolidin-l-il -piperidina- 1-carbó rifluormetil-fenil) -piridin-2-il] -piperazin- 1 - il -
xilato de tert-butilo (ejemplo 59) con HCl/di ol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en o ligeramente amarillo. EM = 530.2 (MH+) .
Ejemplo 62
[3-metil-6- (piridin-3-iloxi) -5- { -trifluormetil -din-2-il] - (4 -pirrolidin- 1- il-piperidin- 1- il ) -meta
De modo similar al procedimiento descrito elón del compuesto del ejemplo 20 se hace reac ujo la [6-cloro-3 -metil-5- (3-trifluormetil din-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta mplo 3) con piridin-3-ol e hidruro sódico en
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto del ejemplo 13 se hace reaccionar el ácido 1,3-dimet trifluormetil-fenil) -1, 6-dihidro-piridina-2-carboxílico modo siguiente: i) reacción de 6-hidroxi-3-me uormetil-fenil) -piridina-2-carboxilato de metilo; 3-metil ifluormetil-fenil) -1, 6-dihidro-piridina-2-carboxilato d ómeros, compuesto intermedio 15B) con yoduro de metilo, sio en DMF de modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 5F; ii) saponificación il-6-oxo-5- (3-trifluormetil-fenil) -l,6-dihidro-piridina-2 xilato de metilo así formado con hidróxido de litio en TH similar al procedimiento descrito para la obtención del medio 5G] con cloruro de oxalilo/DMF en (?2012 y miento con 4-pirrolidin-l-il-piperidina, obteniéndose el afiado en forma de sólido incoloro. E = 448.2 (MH) .
Ejemplo 64
trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4 -pirrolidin idin-l-il) -metanona (ejemplo 3) en 10,0 mi de D n 0.18 g (2.50 mmoles) de hidrogenosulfuro potás nta la mezcla a 110°C. Pasadas 2 horas, se ., se vierte sobre hielo triturado, se ajusta el n AcOH (2 molar en H20) y se extrae la mezcla d CH2C12; se lavan las fases orgánicas con agua, sulfato magnésico, se filtran y se concent ica el residuo por cromatografía de column l2/ MeOH de 98:2 a 95:5), obteniéndose 0.198 g ( esto epigrafiado en forma de sólido blanco mat (MH+) .
Ejemplo 65
[6-metil-8- (3-trifluormetil-fenil) -tetrazolo [1, 5 idin-5-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -me
e sobre hielo triturado y se extrae dos veces co avan las fases orgánicas con agua, se secan con sico, se filtran y se concentran. Se purifica el cromatografía de columna flash (CH2Cl2/MeOH de , obteniéndose 0.095 g (47%) del compuesto epigra de aceite incoloro. EM = 459.4 (MH+) .
Ejemplo 66
[6- (2-hidroxi-etoxi) -3-metil-5- (3-trifluormetil- in-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto del ejemplo 27 se trata
ificación del 6- (2 -benciloxi-etoxi) -3-met uormetil- fenil ) -piridina-2 -carboxilato de met do con hidróxido de litio en THF/MeOH de modo si dimiento descrito para la obtención del c medio 5G; iii) reacción del ácido 6- (2-benciloxi il-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridina-2 -carboxíl do con cloruro de oxalilo/DMF en CH2C12 y p miento con 4-pirrolidin-l-il-piperidina de modo rocedimiento descrito para la obtención del compu lo 13] con hidrógeno, Pd-C, en MeOH/HCl, obtenié esto epigrafiado en forma de aceite incoloro. E .
Ejemplo 67
[5- (2-fluor-5-trifluormetil-f nil) -3 -metil - 1-oxi in-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
i O
l ácido 2-fluor-5-trifluormetil-fenil-borónico, d 1 , 1 ' -bis-difenilfosfino) -ferroceno) aladio (II) ( con CH2C12) y carbonato sódico en dioxano/agua ar al procedimiento descrito para la obtene esto intermedio 1A; ii) oxidación del 5-(2- uormetil-fenil) -3-metil-piridina-2-carboxilato d formado con ácido 3 -cloro-perbenzoico en diclorom similar al procedimiento descrito para la obten esto intermedio 1C; iii) saponificación del 5-(2- uormetil-fenil) -3-metil-l-oxi-piridina-2-carboxil o así formado con hidróxido de litio en THF/MeOH ar al procedimiento descrito para la obtenc esto intermedio 5G] con 4-pirrolidin-l-il-pip y HATU en DMF, obteniéndose el compuesto epigra de sólido amorfo de color ligeramente amari11 ( H+) .
polivinilpirrolidona K30 12.5 mg 15.0 almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 estearato magnésico 1.5 mg 4.5
(peso del núcleo) 120.0 mg 350. película de recubrimiento:
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con cristalina y se granula la mezcla con una sol inilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con lato sódico y estearato magnésico y se comprime par OS de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los nú olución / suspensión acuosa de la película recién mencion
Ejemplo B
E j em 1 o C
Las soluciones inyectables pueden te osición siguiente:
ompuesto de la fórmula (I) 3.0 mg olietilenglicol 400 150.0 mg cido acético, cantidad suficiente para pH 5.0 gua para soluciones inyectables hasta 1.
Se disuelve el ingrediente activo en una pol i e t i 1 engl i co 1 400 y agua para inye parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ico. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por la cantidad restante de agua. Se fil ción, se envasa en viales empleando un piado y se esteriliza.
E j emp lo D
peso del contenido de la cápsula 165 . 0 m cápsula de gelatina
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundid ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelati amaño adecuado. Se tratan las cápsulas de gelatina bl ido con arreglo a los procedimientos usuales .
Ej emplo E
Se pueden fabricar de manera convencional bols ngan los ingredientes siguientes :
anula con una mezcla de polivinilpirrolidona en a el granulado con estearato magnésico y los izantes y se envasa en bolsitas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque X-Y es N=C(NR10R1:L) , C(NR6R7)=N, CR8=N, =CR12, N(R5)-C(0), CR8=N(0), N=N, ituido, heteroarilo opcionalmente sustitu ociclilo opcionalmente sustituido, con la condición de que el fenilo opcio ituido no tenga un sustituyente nitro; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6/ alquinilo C2-6, alc alquilo Ci_6, ciano o halógeno; R3 es fenilo o heteroarilo, que es un radical a cíclico de seis átomos del anillo, en el que u os del anillo son átomos de nitrógeno, los demá anillo son átomos de carbono, y el fenil roarilo están sustituidos por uno, dos ituyentes elegidos con independencia entre e ado por alquilo Ci_8, haloalquilo Ci- i aleo. alcoxi Ci_6, halógeno y ciano; R4 cuando está unido a un átomo de carbono del a independencia hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalqu ociclil-alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido, xi, formilo, acilo, (alcoxi Ci-e) -carbonilo, car mono- o di -sustituido por (alquil Ci_6) -ca ltio Ci_6, alquilsulf inilo Ci_6 o alquilsulfonil opcionalmente sustituido por uno o dos susti dos con independencia entre el 'grupo formado por heteroalquilo# cicloalquilo C3_7 opcionalmente su erociclilo opcionalmente sustituido; cuando está unido a un átomo de nitrógeno del a independencia hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalqui oalquilo, alquenilo C2- , alquinilo C2-6/ hidroxia hidroxialquinilo C3_6/ (alcoxi C!_6) -alqueni xi Ci-6) -alquinilo C3_6, cicloalquilo C3.7 opcio tuido o (cicloalquil C3_7) -alquilo Ci-6 opcio ituido, heterociclilo opcionalmente sustit ociclil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido; oalquilo; R6, -R10 son con independencia hidrógeno, alqui oílo C1.6f alquilsulfonilo Ci-6/ cicloalquilo C3_7/ lo Ci-6 opcionalmente sustituido, heteroaril -alq nalmente sustituido o heterociclil-alquil nalmente sustituido; R7, R11 son con independencia hidrógeno, alqui alquilo C3.7, haloalquilo Ci-6/ alcanoílo oalquilo; R8 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alqui alquilo C3_7/ alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, cicl opcionalmente sustituido, (cicloalquil C3-7) -alq nalmente sustituido, alcoxi Ci-6, alquilti lcoxi CI-6Í haloalquilo Ci_6, cicloalcox oalquilo, heteroalcoxi , halógeno, ciano, nalmente sustituido, heteroarilo opcio oaril-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquil oalquilo, cicloalquilo C3_7 opcionalmente sus oalquil C3.7) -alquilo C!_6 opcionalmente sus o opcionalmente sustituido, heteroarilo opcio tuido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R13 es hidrógeno, alquilo Ci_6, hetero alquilo C3.7 opcionalmente sustituido, heter nalmente sustituido, arilo opcionalmente susti oarilo opcionalmente sustituido; R14 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o heteroalquilo ; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al q s forman un anillo heterociclilo opcio tuido; o los tautómeros o profármacos o sales farmaceut ables de los mismos; con la condición de que se excluyan la [4-isobut opil-fenil) -piridazin-3 - il] - (3 - isopropilpiperazi ona y (3 -bencil-piperazin-l-il) - [4 -isobut opil-fenil) -piridazin-3 - il] -metanona; en los que, a menos que se indique otra cosa, el término "heterociclilo" significa radic ticos monocíclicos de cuatro a siete átomos del os que de uno a tres átomos del anillo son hete idos con independencia entre N, 0 y S(0)n (en el úmero entero de 0 a '2) , los demás átomos del an el término "heteroarilo" significa un radical a cíclico, de 5 ó 6 átomos del anillo, que tiene heteroátomos del anillo, elegidos con indep e N, O y S, los demás átomos del anillo son C; el término wcicloalquilo C3-7 opcionalmente sus xi Ci_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo stituido por alquilo Ci_6/ alquiltio Ci_6, alquils alquilsulfonilo Ci_6 y acilamino; el término "fenilo opcionalmente sustituido" s enilo opcionalmente sustituido de una a tres v tuyentes elegidos con independencia entre e do por alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci-6, hetero nilo C2-6/ alquinilo C2-s, hidroxi -alquenilo C2-6, nilo C3_6/ (alcoxi Ci_6) -alquenilo C3-6/ (alcox nilo C3_6/ hidroxi, alcoxi Ci-6, halo-alco oalcoxi, cicloalquilo C3_7/ (cicloalquil C3.7) -al lógeno, ciano, nitro, amino, amino mono- o di -su alquilo Ci-6/ carboxi, formilo, acilo, (alcox nilo, carbamoílo, formilo, acilo, (alcoxi nilo, carbamoílo, aminocarbonilo mono- o di -su alquilo Ci-6/ alquiltio Ci-6, alquilsulfini quilo Ci_6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Ci_6/ carboxi, formilo, xi Cx_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo stituido por alquilo Ci_6, alquiltio Ci_6/ alquils alquilsulfonilo Ci_6 y acilamino; el término "heteroarilo opcionalmente sus fica un heteroarilo opcionalmente sustituido d veces por sustituyentes elegidos con independenc grupo formado por alquilo Ci_6/ halo-alqui oalquilo, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-e, nilo C3_6, hidroxi -alquinilo C3_6/ (alcoxi Ci_6) -a (alcoxi Ci_6) -alquinilo C3-6/ hidroxi, alcoxi Ci_ i Ci_6/ heteroalcoxi , cicloalquilo C3-7, (cicloal quilo Ci_6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Cx-e, carboxi, formilo, xi Ci_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo tuido una o varias veces por sustituyentes eleg endencia entre el grupo formado por nitro, , alcoxi Ci-6/ formilo, acilo, carboxi, alquilt lsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-S, carbamoílo, mono- o di-sustituido por alquilo Ci_6; el término "acilo" o "alcanoílo Ci-6" significa 1 que R es alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cicloalq icloalquil C3-7) -alquilo Ci_6. 2. Compuestos de conformidad con la reivindic terizados porque X-Y es C(NR6R7)=N7 CR8=N o C(0) 3. Compuestos de conformidad con la reivindica aracterizados porque X-Y es C(NH2)=N, CH=N, -NH, C(piridinil) =N, C (triazolil ) =N, C(NH((CH2) -pirimidinil) =N, C (CH2OH) =N, C (piraz )NH(piridinil) ) =N o C(0)-N(CH3) . 4. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 5 , caracterizados porque es piperidin- 1- ilo . 7. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 6 , caracterizados porque m es 8. Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones de 1 a 7, caracterizados porqu rociclilo o heteroalquilo opcionalmente sustituid . Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones de 1 a 7, caracterizados porqu xialquilo Ci-6, pirrolidin-l-ilo opcionalmente su eridin-l-ilo opcionalmente sustituido. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones de 1 a 9, caracterizados porqu ridin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo, los piperidin- ximetil-pirrolidin-l-il) -piperidin-l-ilo o 4-] bipiperidinil - 1 ' -i lo . 13. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 12, caracterizados porqu lo Ci-6, halógeno o. fenilo opcionalmente sustitu drógeno o halógeno. 14. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 13, caracterizados porqu lo Ci-e y R2 es hidrógeno. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 14, caracterizados porqu o y R2 es hidrógeno. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 15, caracterizados porqu o o piridilo, los fenilo y piridilo están opcio tuidos por uno o dos sustituyentes elegi nalmente sustituido y R es hidrógeno. 19. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 18, caracterizados porque geno, metilo, hidroxietilo, 1-carboxilato de t idin-4-ilo, piridin-3-ilo, 1-carboxilato de t azin-4-ilo, piperidin-4 - ilo o piperazin-4 - ilo geno . 20. Compuestos de conformidad con la reivindic terizados porque los compuestos son: [3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - lidin-l- il-piperidin-1- il ) -metanona, [6-cloro-3 -metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -pirid (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona, [4- { (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piperidi til-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridin-2 - il] -meta [6-hidroxi-3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -pir 5 -cloro-6- (4 -pirrolidin- 1-il-piperidina- 1-carboni ifluormetil-fenil) - lH-piridin-2 -ona; [3-metil-6- [1,2,4] triazol-l-il-5- ( 3 -trifluormetil ) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona , [6- ( 2 -hidroxi-etilamino) -3-metil-5- (3 -trifluorme ) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona , [5- (2-fluor-5-trifluormetil-fenil) -3 -metil-pirid (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona, [3-metil-6- (1H- [1,2,3] triazol -4 - il ) -5- (3 -trifluo ) -piridin-2 -il] - {4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona , [5- (2-metoxi-5-trifluormetil-fenil) -3 -metil -piri (4 -pirrolidin- 1-il-piperidin- 1- il ) -metanona, [6- (2-amino-pirimidin-5-il) -3-metil-5- (3-trifluo 1, 5-dimetil-6- (4 -pirrolidin- 1 - il -piperidina- 1-ca trifluormetil-fenil) -lH-piridin-2 -ona 21. Proceso para la obtención de compuestos la (I) (i) caracterizado porque comprende la etapa d ionar los compuestos de la fórmula (II) (ll) con compuestos de la fórmula (III) 22. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque upuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicacio cipiente farmacéuticamente aceptable. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-20, caracterizados porque son para el ncias terapéuticamente activas. 24. Compuestos de conformidad con cualquiera dicaciones 1-20, caracterizados porque para el uso como éuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la pro medades que pueden tratarse con un antagonista de receptor onista de receptor CCR-3 o un antagonista de receptor OCR-5 25. Uso de los compuestos de conformidad con cualquie ndicaciones 1-20 para la fabricación de medicamentos des miento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades q rse con un antagonista de receptor CCR-2, un antagonista d o un antagonista de receptor CCR-5.
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