TW201000465A - Novel heteroaryl carboxamide derivatives - Google Patents

Description

201000465 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】

X-Y 為 N=C(NRl〇RU)、C(NR6r7)=N、CR8=N、 、n(r5)_c(〇)、cr8=n(〇)、n=n C(0)-NR9、

R1 卜cy

為Cl_6烧基、c3_7環烧基、C2 6烯基、^快基、視 情況經取代之C3_7環烷基、視情況經取代之C37環 院基CV6烧基' Cl_6烧氧基、鹵紅"院氧基' _ 基C〗-6烷基、（：3_7環烷氡基、雜烷基、雜烷氧基、 鹵素、視情況經取代之笨基、視情況經取代之雜 芳基或視情況經取代之雜環基， 其條件是視情況經取代之苯基未具有硝基作為取 代基； R2 R3 為氫、Q _ 6烷基、C2 - 6炔基、C】-6烷氧基、鹵基c! _ 6 烧基、亂基或鹵素； 為苯基或雜芳基，其係為六個環原子之芳族單環 140640 201000465 狀基團，其中一或兩個環原子為氤原子，其餘環 原子為碳原子’且該笨基與該雜芳基係被一、二 或三個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之 組群：c〗_8烷基、鹵基Cl_6烷基、6烷氧基、鹵 基匸^6烧氧基、]|素及氰基； 當連接至環碳原子時，係獨立為氫、Ci 6烷基、鹵 基匸卜6烷基、雜烷基、C；2 — 6烯基、c2 6炔基、羥基 c3-6烯基、羥基c3_6炔基、Ci 6烷氧基c3 6烯基、Ci 6 烷氧基CL6炔基、羥基、C1_6烷氧基、鹵基烷 氧基、雜烷氧基、_素、氰基、視情況經取代之 苯基、視情況經取代之c：3、7環烷基、視情況經取代 之C3 -7環;):元基C] _6烧基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯基 -Ch烷基、視情況經取代之雜芳基_Ci6烷基、視 情況經取代之雜環基_C1_6烷基、硝基、羧基、甲 醯基、醯基、Ck烷氧羰基、胺甲醯基、單_或二 烷基取代之胺基羰基、C1_6烷硫基、烷基亞磺 醯基或c^6烷基磺醯基，或胺基’視情況被一或兩 個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群： Ch院基、雜烧基 '視情況經取代之環院基及 視情況經取代之雜環基； 當連接至環氮原子時’係獨立為氫、CH烷基、齒 基C】.6烧基、雜炫基' c2 6烯基、c2 6炔基、輕基 c3-6烯基、經基c3.6块基、Ci 6絲基C3 6稀基、Ci 6 140640 烷氧基C：3-6炔基、視情況經取代之C3_7環烷基或視 情況經取代之c：3·7環烷基Cl_6烷基、視情況 經取代 之雜環基或視情況經取代之雜環基C16烷基； 為 〇, 1, 2, 3 或 4 ; 為雜環基，其係為四至八個環原子之非芳族單環 狀基團，其中一或兩個環原子為氮原子，其餘環 原子為碳原子； 為ci-6烷基、C：3 — 7環烷基、鹵基Ci6烷基或雜烷基； 係獨立為氫、C卜6烷基、C〗_6烷醯基、Ci 6烷基磺 醯基、〇3_7環烷基、視情況經取代之苯基_Ci _6烷基、 視It況經取代之雜芳基_ 6烷基或視情況經取代 之雜環基-Ch院基； 係獨立為氫、C卜6烷基、〇3·7環烷基' 函基^ 6烷 基、烷醯基或雜烷基； 為氫、羥基、巯基、Cl_6烷基' c3_7環烷基、c2 6 缚基、炔基、視情況經取代之7環烷基、視 情況經取代之c:3—7環烷基C1_6烷基、&_6烷氧基、 Ci-6烷硫基、ii基Ch烷氧基、齒基cl 6烷基、c3 7 晨燒氧基、雜烧基、雜炫1氧基、鹵素、氰基、視 情况經取代之笨基、視情況經取代之雜芳基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯基氧基' 視If况紐取代之雜芳基氧基；視情況經取代之苯 碳基、視情況經取代之雜芳基硫基；視情況經取 201000465 代之苯基~C1 - 6烷氧基、視情況經取代之雜芳基 •ci -6烷氧基、Q _ 6烷氧基-幾基' 羧基或-CONR1 3 R14 ; 為氫、烷基、c3_7環烷基、_ *Ci 6烷基、雜 燒基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之 笨基-Cl - 6烷基或視情況經取代之雜芳基_Ci _ 6烷 基；

為氫、A — 6烷基、i基(^ 6烷基、雜烷基、視情況 居取代之（：3_7環烧基、視情況經取代之eg ?環烧基 C1 - 6烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之 雜芳基或視情況經取代之雜環基； 為氫、6烷基、雜烷基、視情況經取代之& _ 7環 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之雜芳基； 為氫、烷基或雜烷基；

或R1 3與4和彼等所連接之氮原子—起採用 經取代之雜環基環； 形成視情況 之鹽； 或其互變異構物或前體藥物或藥學上可接受 .N〜叉

其條件是 ， \__^ 人女 2S Ϊ 社人$ 3有至^、一個氮原子，其並非直接 、、Ό δ至羰基或雜原子；盥 n-v(R4L ’、

A 140640 201000465 六氮吨喷_1·基）_甲酮與（3-爷基-六氫t井-1-基H4-異丁基各(2-異丙基-苯基）-嗒啩各基甲酮係被排除在外。 再者，本發明係關於製造上述化合物之方法，含有此種 化合物之醫藥製劑，此等化合物於醫藥製劑製造上之用途。 【先前技術】 式（I)化合物為CCR2受體（化學細胞活素受體2/單細胞向 化14蛋白質1受體）拮抗劑，以及CCR-5受體（化學細胞活素 又體5)及/或CCR_3受體（化學細胞活素受體3)拮抗劑。化學 細胞活素為充作白血球化學吸引劑之小的經分泌預發炎細 胞素之力矢群。其會促進白血球從血管床通行至周圍組織 中，以回應炎性訊息。向化性係在化學細胞活素結合至受 體（GPCR)時’藉由引發發出訊息途徑而開始，該途徑係涉 及增加之Ca-通量、cAMp生產之抑制、細胞骨架之重排、整 合素與細胞能動性過程之活化作用及黏連蛋白質表現上之 增加。 預發炎化學細胞活素係被認為是涉及動脈粥瘤硬化及具 有炎性成份之其他重要疾病之發展，例如風濕性關節炎、 氣喘、多發性硬化、移植排斥及絕血再灌注損傷，伴隨著 在腎病與末梢金管疾病中之特定顯著作用。單細胞向化性 蛋白貝1係被認為是在此等疾病中之主要經刺激化學細胞 活素媒介炎性過程，經過單細胞上與一些τ淋巴球上之 CCR2受體。此外，MCP-1 / CCR2於討論中係與代謝徵候镇之 進展至肥胖與糖尿病之更嚴重階段有關聯。 CCR2亦已連結至HIV感染，且因此是自身免疫疾病之過 Η0640 201000465 程，經過其與CCR5之異種二聚合作用，其具有作為供病毒 進入宿主細胞中之共受體之角色。 因此，CCR2可為一種用於治療末梢血管疾病，而更明確 言之，為用於治療患有轉變期肢絕血病患之新穎醫藥之標 的。再着’得自關於此適應徵之新穎CCR2醫藥發展之研究 結果與經驗，可幫助關於動脈粥瘤硬化治療之隨後發展。 有大量資訊得自MCP-1與CCR2 ko老鼠之動物模式，在重量

或aP〇E-厂或LDL-R-/-背景中顯示MCP_1/CCR2途徑為單細胞/ 巨噬細胞添補，以及血管内膜增生及動脈粥瘤硬化性損傷 之形成與安定性所需要。此外’許多報告係描述/ CCR2途徑之涉及人類傷害後與不同炎性過程，包括其在血 管床中。 【發明内容】 本發明係提供新穎式①化合物，其係為ccr2受體栌抗 劑’亦對CCR-3與CCR_5具有一些拮抗劑活性。 口 某些式（1)化合物可以超過一種互變異構形式存在。本發 明係涵蓋所有此種互變異構物，以及其混合物。 除非另有指出，否則下述定義係被提出，以說明且定義 用以描述本發明各種術語之意義與範圍。 ,,雜原子-闲係意謂氮原子、氧原子或硫原子。 齒素”或” _基，，術語係意謂氟、氯、漠及埃 氟為較佳。 . I/、

Cl - 6燒基"一詞， 或直鏈單價烷基， 單獨或與其他基團合併，係意謂分枝狀 具有一至六個碳原子。此術語係進一步 140640 201000465 藉由基團舉例，譬如甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正_ 丁基、第二-丁基、第三-丁基。Ch烧基或c"燒基為更佳。 羥基C! — 6烷基’’ 一詞係意謂被一或多個，較佳為一個羥 基取代之q_6烷基。 , ” _基。-6烷基” 一詞係意謂被一或多個相同或不同之_ 原子取代之Ci·6烷基。實例為丨_氟基曱基、^氣基甲基、μ 演基甲基、i-碘基甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、 三溴基甲基、三碘基甲基、卜氟基乙基' i'氯乙基、μ溴基 乙基、1-蛾基乙基、2-氣基乙基、2_氯乙基、2漠基乙基、2_ 破基乙基、2,2-二氯乙基、3-漠基丙基或2,2,2_三氟乙基。更 佳’’ ii基Ch烧基，，為氣-與a_Ci 6烧基。最佳,，函基Ci 6烧基” 為三敗甲基。 ’^6伸烷基”一詞，單獨或與其他基團合併，係意謂一至 八個奴原子之分枝狀或直鏈飽和二價烴基，譬如亞曱基、 伸乙基、四甲基伸乙基。 A —7環院基一詞，單獨或與其他基團合併，竟二 七個環碳之飽和單價單環狀烴基，例如環丙基、環丁基、 環己基。 & 烷氧基"—詞，單獨或與其他基圑合併，係意謂基團 R’-O- ’其中R’為Ci 6烧基。 ”Cl'6烷氧基-羰基，，一詞係指基團Ral-C(〇)_，其中Ral為如 上文定義之Ci6烷氧基。 ‘、 > 氣基詞，單獨或與其他基團合併，係意 月被或夕個，較佳為—至三個ώ素取代之q _6烧氧基。 140640 -10· 201000465

Cl6烯基一詞，單獨或與其他基團合併，係意謂直鏈或 分枝狀烴殘基，包含一個碳_碳雙鍵，具有二至六個碳原子。 此術語係進一步藉由基團舉例，譬如乙烯基、2_丙烯基。 皂基C3_6烯基或”Cl·6烷氧基C^6烯基'，術語係意謂C3 6 烯基’個別被一或多個，較佳為一或兩個羥基或烷3氧6 基取代。 ”C2_6_炔基”一詞，單獨或與其他基團合併，係意謂直鏈 或分枝狀烴殘基，包含—個碳_碳參鍵，具有二至六個碳原 子。此術語係進一步藉由基團舉例，譬如乙炔基、2_丙炔 基。 ，’經基〇:3-6块基”或”Cl _6烧氧基c36稀基”術語係意謂h 炔基’個別被-或多個’較佳為—或兩_基或烧氧 基取代。 醯基或"Ci _6烷醯基"術語係意謂R_c(〇)_，其中R為q 6 烷基、鹵基Ch院基、c3_7環烷基或環烧基烧基Y 雜烷基"一詞係意謂被一或多個取代基取代之Cl_6烷 基，取代基獨立選自下列組成之組群：硝基、羥基、氰基、 Cb6貌氧基、甲醯基、ϋ基、m基、Ci —6燒硫基、烧基 亞磺醯基、C^6烷基磺醯基、胺曱醯基、胺基及單-或二_c】6 烷基取代之胺基。 雜烷氧基”一詞係意謂被一或多個取代基取代之烷 氧基，取代基獨立選自下列組成之組群：硝基、羥基、氰 基、Ch烧氧基、曱醯基、醯基、羧基、CH烧硫基、Cu 烷基亞磺醯基、C! _6烷基磺醯基、胺甲醯基、胺基及單—或 140640 201000465 二_C1 -6烷基取代之胺基。 ”雜環基詞係意謂四至七個環原子之非芳族單環狀基 團，其中一至三個環原子為雜原子，獨立選自N、〇及 S(〇)n(其中η為0至2之整數）’其餘環原子為c。特定言之， ”雜環基''一詞包括但不限於四氫呋喃基、四氫哌喃基、六 氫吡啶基、Ν-曱基六氫吡啶各基、六氫吡畊基、ν_曱基四 氫吨略各基、3-四氫，比略基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫 代嗎福啉基-1-氧化物、硫代嗎福啉基_u二氧化物、WU— 二酮基-四氫-2H-硫代哌喃基）、二氫吡咯基、二氫咪唑基、 N-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基及其衍生物。最佳,,雜環基，，為 六氫吡畊基、吡咯啉啶基或六氫吡啶基。 ’’雜芳基，，一詞係意謂5或6個環原子之芳族單環狀基團， 具有-至三個環雜原子，獨立選自N、◦及s，其餘環原子 為C。更明確δ之’ ”雜芳基，，—詞包括但不限於被咬基、 呋喃基”塞吩基”塞唑基、異嘧唑基、三唑基、咪唑基、 異.坐基”比咯基、^定基”比。坐基”比_基、^定基、 苯并吱喃基、四氫苯并吱喃基' 異苯并吱喃基、苯并心坐 基、苯并異癌嗤基、苯并三唾基”弓卜朵基、異㈣基、笨 并可唑基、喹啉基、四氫喳啉基、異喳啉基、苯并咪唑基、 苯并異十坐基或苯并嘍吩基、咪唑并似♦比啶基、咪唑并 [2，1七>塞唑基及其衍生物。最佳雜芳基為吡啶基、嘧啶基、 三唑基、吡唑基、吡畊基。 ”視情況經取代之C3.7環烧基”一㈣意謂視情況被一至 三個取代基取代之C3_7環烧基，取代基獨立選自下列組成 140640 201000465 之組群：c! —6烷基、卣基q_6烷基、雜烷基、C2 6烯基、c2 6 炔基、經基C3_6烯基、羥基c3 6炔基、Ci 6烷氧基c3 6烯基、 CV6烷氧基C：3 — 6炔基 '羥基、（^^烷氧基、_ 烷氧基、 雜烧氧基、C3_7環烷基、c3 7環烷基Ci6烷基、_素、氰基、 硝基、胺基、單-或二-Ch烷基取代之胺基、羧基、曱醯基、 醯基、C^6烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二烷基取代之 胺基羰基、C!_6烷硫基、Ci 6烷基亞磺醯基、Ci 6烷基磺醯 基及醯基胺基。 Γ ' 視情況經取代之(：3_7環烷基-Ck烷基，，一詞係意謂基團 ，其中R8ae與圮以係個別為如上文定義之，，視情況 經取代之C3 _ 7環烷基，，與”6烷基，I。 ’’視情況經取代之苯基，，一詞係意謂視情況被一至三個取 代基取代之苯基，取代基獨立選自下列組成之組群：q 6 烷基、鹵基烷基、雜烷基、c2 —6烯基、c26炔基、羥基 c3-6烯基、羥基c3-6炔基、Ci 6烷氧基q_6烯基、Ci 6烷氧 i) 基^·6快基、經基、C1·6烷氧基、鹵基cv6烷氧基、雜烷氧 基、c3_7環烧基、c37環烷基Ci 6垸基、鹵素、氰基、硝基、 月女基、單_或二七1·6烷基取代之胺基、羧基、曱醯基、醯基、 q-6烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二_c16烷基取代之胺基羰 基、C]_6烷硫基、Ci_6烷基亞磺醯基' 烷基磺醯基及醯 基胺基。 視情況經取代之苯基氧基"一詞係意謂基團R8a_0_，其 中R8a為如上文定義之”視情況經取代之苯基，，。 ”視情況經取代之苯硫基"一詞係意謂基團Rsa，各，其中 140640 -13- 201000465 R8a為如上文定義之”視情況經取代之苯基”。 視情況經取代之苯基_6烷氧基，，一詞係意謂基團 R8aa-R8ab_ ’其中’與㈣係個別為如上文定義之"視情況 經取代之苯基”與”Ch烷氧基，，。 視情況經取代之笨基-C1 6烷基"一詞係意謂基團 ㈣妒吨’其中心與_係個別為如上文定義之”視情況 經取代之苯基'•與"Ch烷基，，。 視情況經取代之雜環基”一詞係意謂視情況被一至三個 取代基取代之雜環基，取代基獨立選自下列組成之組群： q-6烷基、_*Cl_6烷基、雜烷基、C2-6烯基、c2 6炔基、 羥基C3 —6烯基、羥基c36炔基' Ci 6烷氧基C3 6烯基、Cm 烷氧基Q_6炔基 '羥基、C1_6烷氧基、鹵基c16烷氧基、雜 烧氧基、（：3_7環烧基、c3_7環mCi_6院基、0、氱基、 硝基、胺基、單-或二_C1-6烷基取代之胺基、羧基'甲醯基、 醯基、C!_6烷氧羰基、胺甲醯基、單_或二_Ci 6烷基取代之 胺基幾基、Ch烧硫基、c]_6院基亞石黃醯基、Ci_4基續醯 基及醯基胺基。 ’’視情況經取代之雜環基_C1_6烷基"一詞係意謂基團 R R - ’其中尺81^與R8bfS個別為如上文定義之"視情況 經取代之雜環基”與”Ci6烷基，，。 ”視情況經取代之雜芳基"一詞係意謂視情況被一至三個 取代基取代之雜芳基，取代基獨立選自下列組成之組群： Cm烷基 ' 齒基^…烷基、雜烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、 羥基C3_6烯基 '羥基C36炔基、Ci6烷氧基烯基、 140640 -14- 201000465 烧氧基c3_6快基、經基、CH烧氧基、南基Ci-6院氧基、雜 烷氧基、C3_7環烷基、c：3_7環烷基Ci_6烷基、齒素、氰基、 硝基、胺基、單-或二-C1_6烷基取代之胺基、羧基、甲醯基、 醯基、c,_6烷氧羰基、胺甲醯基、單_或二_CH烷基取代之 胺基羰基、Cb6烷硫基 基及醯基胺基。

Ck烧基亞磺醯基、Ci 6烷基磺酿 ，'視情況經取代之雜芳基氧基，，一詞係意謂R8b_0_，其中 R8b為如上文定義之”視情況經取代之雜芳基π。 ”視情況經取代之雜芳基硫基，，一詞係意謂R8b，_S_，其中 R為如上文定義之π視情況經取代之雜芳基”。 ’’視情況經取代之雜芳基_Ci0烷氧基，，一詞係意謂基團 R -R - ’其中R8b% R8bl^、個別為如上文定義之"視情況 經取代之雜芳基”與” Ci_6烷氧基”。 "視情況經取代之雜芳基院基"一詞係意謂基團 …其中R、R8bd係個別為如上文定義之”視情況 經取代之雜芳基，，與”Ci 6烷基，，。 一烧基磺醯基"、6烷基亞磺醯基”及”Cl_6烷硫基，， 術早獨或與其他基團合併，係個別意謂（：卜6说基-so2-、 Ch烷基-so-及C16烷基各。 關於化學基團之較 — 奴住丞團，其疋義係於上文給予，係為 在實例中所特別舉例者。 爯〆:）：物可形成藥學上可接受之酸加成鹽類。此種藥 * °又風之貫例為式（1)化合物與生理學上可相容之礦 酸類’譬如鹽酸 _、自 " ^虱溴酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或與有 140640 -15- 201000465 機酸類，譬如曱烷磺酸、對_甲苯磺酸、醋酸 '乳酸、三氟 醋酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、琥轴 酸或柳酸之鹽。，，藥學上可接受之鹽”一詞係指此種鹽。 ”選用’’或’’視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況可以 但未必發生，且該描述係包括其中發生該事件或狀況之情 況及其中未發生之情況。例如，”視情況被烧基取代之芳 基μ系意謂㈣基可以但未必存在，且該描述係包含其中芳 土被烧基取代之狀/兄’及其中芳基不被烧基取代之狀況。 ”藥學上可接受之賦形劑，，係意謂可用於製備醫藥組合物 之賦形劑’其大致上為安全、 热毋性’且既非於生物上亦 非在其他方面是不期望的’ I包括對於獸醫用途以及人類 :樂用途^可接受之賦形劑。，,藥學上可接受之賦形劑,,當 本專利㈣書與請求項中使㈣，係、包括-種及超過-種此種賦形劑。 具有相同分子m .,^ —在，、原子鍵結之性質或順序，或其原 子在空間中之排列上不 化α物，係被稱為"異構物’’。 ”原子在空間中之排列不 之〃、構物，係被稱為"立體異構 物。不為彼此鏡像之立體異 而彼此為不可重疊鏡像者丄勿:破稱為#對映異構物，，’ 物且右m 且鏡像者係被稱為'，對掌異構物，，。當化合 物具有不對稱中心，例如 ^ 幻如右一個碳原子係結合至四個不同 基團日守’ 一對對掌異構 對m ψ、、+ μ 疋了"b的。對掌異構物可以其不 對％中心之絕對組態為 之 R ς μ 广 ，、藉由 Cahn、Ingold 及 Prelog 之R，與S-排序規則，或藉由 棘之tΥ π亥刀子使偏極光之平面旋 轉之方式，且稱為右旋或 疋（^即’個別為（+)或（-)-異構 140640 -16- 201000465 或以其混 係稱為" 物)加以描述。對掌性化合物可以個別對掌異構物 合物存在。含有相等比例對掌異構物之混合物， 消旋混合物·’。

式①化合物可具有-或多個不對稱中心。除非另有指明， 否則在本專利說明書與請求項中特定化合物之描述或指名 係意欲包括個別對掌異構物與混合物兩者，其外消旋物或 -方式以及其個別差向立體異構物與混合物。關於測 定立拉化學與分離立體異構物之方法係為此項技藝中所習 头（多閱同等有機化學”第4版，了河肌土，

New York，1992之第4章中之討論）。 於另項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物：

X-Y 為 N=C(NR10Rn)、C(NR6R7)=N、CR8=N、C(0)-NR9、 N(0)=CR12、N(R5)，C(0)、CR8=N(0)或 N=N;

其中 R 為C1-6烧基、C3-7環烧基、c2-6烯基、C2-6炔基、視 I"月况經取代之_ 7壤烧基、視情況經取代之C3 _ 7環 貌基q — 6烷基、〇ν6烷氧基、！烷氧基、鹵 基CV6烧基、c3_7環烧氧基、雜烧基、雜烧氧基' 鹵素、視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜 芳基或視情況經取代之雜環基， 140640 201000465 其條件是視情況經取代之苯基未具有硝基作為取 代基； R 為氫、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、齒基匸!-6烷基或鹵 素； R3 為苯基或雜芳基，其係為六個環原子之芳族單環 狀基團，其中一或兩個環原子為氮原子，其餘環 原子為碳原子’且該苯基與該雜芳基係被一 '二 或二個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之 、’且群· Ci-8烧基、齒基Ci_6貌基、（^-6烧氧基、鹵 基匸^烷氧基、鹵素及氰基； R4 當連接至環碳原子時，係獨立為氫、Ci_6烷基、鹵 基匸!—6垸基、雜烧基、C2·6稀基、C2_6炔基、經基 C3-6烯基、羥基C3-6炔基、CV6烷氧基c36烯基、Ci6 烷氧基C3_6炔基、羥基、烷氧基、鹵基Ci 6烷 氧基、雜烧氧基、鹵素、氰基、視情況經取代之 苯基、視情況經取代之C3-7環烷基、視情況經取代 之C3 - 7環烧基c! · 6烧基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯基 -Cl·6烷基、視情況經取代之雜芳基-ci 6烷基、視 情況經取代之雜環基-C! _6烷基、硝基、叛基、甲 醯基、醯基、C〗_6烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二_Ci _ 6 烧基取代之胺基幾基、C! -6燒硫基、q _ 6 ；)：完基亞石黃 醯基或Ci _6烷基磺醯基，或胺基，視情況被一或兩 個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群： 140640 1〇 201000465 C1 - 6垸基、雜烷基、視情況經取代之_ 7環烷基及 視情況經取代之雜環基；

虽連接至環氮原子時，係獨立為氫、& 6烷基、鹵 基匚^6烷基、雜烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、羥基 c3-6烯基、羥基c3_6炔基、Cl_6烷氧基c3 6烯基、Ci 6 烷氧基C3_6炔基、視情況經取代之c3 7環烷基或視 It况經取代之q_7環烷基q_6烷基、視情況經取代 之雜核基或視情況經取代之雜環基Ci _6烷基；

為 0, 1，2, 3 或 4 ; 為雜％基，其係為四至八個環原子之非芳族單環 狀基團，其中一或兩個環原子為氮原子，其餘環 原子為碳原子；

6 為Cl-6烷基、C3_7環烷基、齒基cv6烷基或雜烷基； R、R10係獨立為氫、Ci 6烷基、CH烷醯基、Ch烷基磺 醯基、C3_7環烷基、視情況經取代之苯基烷 基、視情況經取代之雜芳基_C16烷基或視情 況經 7 取代之雜環基-Cm烷基； R係獨立為氫、Cl.6烧基、C3_7環;)¾基、！§基(^.6燒 基 Cl·6烧酿基或雜烧基； r8 、 ^ 為氯、經基、Cb6烷基、〇3_7環烷基、C2_6烯基、 C2·6炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之匸3.7環烧基Cl_6烧基' Ci6烧氧基、鹵基Ci6 烷氧基、齒基。—6烷基、c3 7環烷氧基、雜烷基、 140640 -19- 201000465 雜烧氧基、齒素'視情況經取代之苯基、視情况 經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R 為氫Cl-6燒基、C3-7環垸基、_基(^_6烧基或雜 烷基；且 為氫、c^6烷基、A*Ci 6烷基、雜烷基、視情況 經取代之C：3·7環烷基、視情況經取代之q·7環烷基 C〗-6烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代 之雜务基或視情況經取代之雜環基； 其互變異構物或前體藥物或藥學上可接受之趟. 其條件是

含有至少一個氮原子，其並非直接 結合至羰基或雜原子；與 CO . 未含有氮原子，其係直接結合至雜原子；且 其條件疋’ [4-異丁基-6-(2-異丙基-苯基）_塔喷_3_基]_(3_異丙基 /、虱p比11井-1-基）-曱iq與（3-爷基-六氫p比p井_ι_基）_[4_異丁基_6_(2_ 異丙基-苯基）-。荅畊-3-基]-甲酮係被排除在外； 或其前體藥物或藥學上可接受之鹽。 雖然本發明之最廣泛定義係於前文描述，但某些式（〗）化 合物係為較佳。 i)在式（I)化合物中，χ-γ 為 C(NR6R7)=N、CR8=N 或 C(0)-NR9， X-Y 較佳為 C(NH2)=N、CH=N、C(C1)=N、C(0)-NH、C(吡啶 基）=N ' C(三唑基）=N、C(NH((CH2)2OH))=N ' C(NH2-嘧啶基）=N、 140640 -20- 201000465 C(CH2OH)=N、C(吡畊基）=N、C(C(0)NH(吡啶基）)=N 或 C(〇)_ N(CH3) ’ 更佳為 C(NH2)=N、C(NH2-喷啶基）=N、C(吡畊基）=N、 CH=N、C(三唑基）=N、C(C1)=N 或 C(0)-NH，X-Y 最佳為 C(NH2)=N、C(NH2-«密唆基）=n、C(>比啡基）=N、C(三唾基）=n 或 C(0)-NH。 ii) 在式（I)化合物中’當χ_γ為n=C(NR10RH)時，Ri〇與Rii 較佳為氫。 iii) 在式（I)化合物中’當χ·γ為C(NR6R7)=N時，R6較佳為 氫、C!_6烷醯基、視情況經取代之苯基_Ci 6烷基或Ci 6烧基 磺醯基’且R7為氫、烷醯基、胺基_Cl_6烷基_或羥基 烷基-。更佳情況是，R6與R7為氫，或個別為氫與羥乙基。 R6與R7最佳為氫。 iv) 在式（I)化合物中，當χ_γ為CR8=N時，r8較佳為氫、自 素、疏基、C2_6炔基、Ck院氧基、雜燒基、雜烧氧基、氰 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧嚏基、視 情況經取代之三唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況細 取代之吡畊基、c!—6烷氧基-羰基、羧基4_CONR]3Rl4，其 中R1 3與R14係定義於本文中’ R8更佳為氫、鹵素或^、炫氧 基，且R8最佳為氯、吡啶-3-基、[1，2,4]三唑-1-基、2_胺基-痛 淀-5-基或。比p井-2-基。 V)在式（I)化合物中，當X-Y為N(R5)-C(0)時，R5較佳為c 烷基，且R5更佳為曱基。 vi)在式（I)化合物中’當χ-γ為Cr8=N(0)時，Rs較佳為氣 140640 -21 - 201000465

vii) 在式（I)化合物中，乂^較佳為六氮p比咬小基或⑽ 氮七圜烷-1-基，更佳為六氫吡啶小基。 viii) 在式（I)化合物中，m較佳為i。 ix)在式（I)化合物中’ R4較佳為視情況經取代之雜環基或 雜烧基’ R4更佳為經基Ci 6院基、視情況經取代之四氮吨 π各小基或視情況經取代之六氫㈣^—基，r4進—步較佳為 六氫吡啶-1-基或四氫吡咯小基’該六氫吡啶小基與四氫吡 略小基係視情況被經基。-6烷基或經基取代。R、尤其是 四氫吡洛-1-基、2-經曱基，氫吡洛+基或‘經基-六氫吡啶 -1-基。 X)在式（I)化合物中，R4為四氫吡咯小基、2_羥曱基-四氫 口比σ各-1-基或4-¾基-六氫p比咬小基。

Xi)在式（I)化合物中，W 較佳為4-四氫吡咯-1-基-六 氫吡啶-1-基、4-(2-羥曱基_四氫吡咯小基）六氫吡啶小基或4_ 羥基-[1，4']雙六氫吡咬基_丨，基。 xii) 在式（I)化合物中，R]gCi 6烷基、函素或視情況經取 代之苯基，較佳為C^6烷基，尤其是曱基。在式①化合物 中’ R2較佳為氳或鹵素，尤其是氫。 xiii) 在式（I)化合物中，r3較佳為苯基或吡啶基，該苯基與 外匕。定基係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自 二氟曱基與三氟甲氧基所組成之組群。R3更佳為3_三氟甲 140640 -22- 201000465 基苯基。 X1V)在式①化合物中，R13較佳為氮、Ci 6炫基、雜烷基、 口比疋基才見清况經取代之六氣峨咬基、視情況經取代之六 氫吡井基R更佳為氫、曱基、羥乙基、1-羧酸-第三-丁酯 /、氫比疋4基吡啶-3-基、；μ羧酸_第三_丁酯_六氫吡岍-4- 基，、氮。比疋-4-基或六氣吨啡冰基，r1 3最佳為峨咬各基。 在式(I)化合物中，Rl4較佳為氫。 ㈣本發明之較佳化合物為式⑴化合物，其係為 [3_甲基-5-(3_三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基H4-四氫毗咯小基― 六氫吡啶-1-基；K曱酮， [6-氯基-3-曱基婚三氟曱基-苯基）_“ _2_基]普四氫p比咯 -1-基-六氫吡啶-1-基）_甲_， [4-(⑸-2-羥甲基_四氣吡咯小基）·六氫吡啶小基h3_曱基 -5-(3-二氟曱基-笨基）―吨„定_2_基]-曱酮， [6-搜基-3-甲基—5-(3-三氟甲基_苯基）·吡啶冬基]_(4_四氫吡咯 -1-基-六氫吡啶-1-基）-曱酉同；或其互變異構形式孓曱基_6_(4_四 氫吡咯小基-六氫吡啶+羰基）各(3-三氟甲基-苯基）_1H-吡啶 -2-酮， [6-月女基各甲基_5_(3-二氟曱基_苯基）_峨。定_2•基]普四氮竹匕洛 -1-基-六氫吡啶-1-基）-甲酮， [5-曱基-3-(3-三氟曱基-苯基）_[2,3，]聯吡啶备基四氫吡咯 -1-基-六氫吡咬小基）_甲酮， [3-氣基-6m5_(3·三氟f基_苯基）___2_基]_(4_四氮说咯 d-基-六氫峨啶小基 >甲S同；或其互變異構形式5'氮基錄四 140640 -23- 201000465 氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-羰基）-3-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-吡啶 -2-酮； [3-曱基-6-[1,2,4]三唑-1-基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氮p比嘻_1_基-六鼠p比0定基）_曱嗣’ [6-(2-羥基-乙胺基）-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四鼠ρ比洛-1-基-六鼠p比咬-1-基）-曱嗣， [5-(2-氟基-5-三氟甲基-苯基）-3-曱基-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯 -1-基-六氮p比σ定-1-基）_曱晒， [3-曱基-6-(1Η-[1，2,3]三唑-4-基）-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四鼠ρ比17各-1-基-六鼠峨咬-1-基）-曱嗣， [5-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基）-3-曱基-吡啶-2-基]-(4-四氫吡 -1-基-六鼠口比°定-1-基）-甲嗣’ [6-(2-胺基-嘧啶-5-基）-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氮ρ比鳴 -1-基-六鼠!1比°定-1-基）-曱i同， [6-羥曱基-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡 咯-1-基-六氫吡啶-1-基）-曱酮， [3-曱基-6-吡畊-2-基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫 叶匕咯-1-基-六氫峨咬-1-基）-曱酮， 5-曱基-6-(4-四鼠p比17各-1-基-六氮叶匕咬-1-幾基）-3-(3-三氣甲基_ 苯基）-吡啶-2-羧酸吡啶-3-基醯胺， 1?5-.一曱基-6-(4-四氮ρ比洛-1-基-六氮ρ比咬-1-搂基）-3-(3-二氣 曱基-苯基）-m-吡啶-2-酮。 於進一步具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物： 140640 -24- 201000465

χ-γ

為 N=C(NR10Rn)、C(NR6R7)=n N(R5)-C(0)、CR8=N(0)或、c~V N;N、、N 為y ; CR8=N、C(0)-NR9、 為C] _6烷基、鹵素或視情況經取代之苯基， 其條件是視情況經取代之笨基未具有硝基作為取 代基； R2 R3

R4 為氣或_素； 為被一、二或三個取代基取代之笨基，取代基獨 立遥自齒基^ — 6烧基、炫氧基及齒素所組成之 蚯群； 田連接至環碳原子時，為視情況經取代之一氮四 園基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或一氮七圜烷基， 最佳為四氫吡咯基；

為六氫峨咬基 R5 R6、〇 為Cl-6烷基； 係獨立為氫、Ci 6烷醯基

Cj -6烧基確酸基或視情 140640 -25- 201000465 况經取代之苯基_C! _ 6烧基； r7、Rl1係獨立為氫、c卜6烷醯基或雜烷基； R8 為氩、巯基、c2_6炔基' Ci 6烷氧基、雜烷基、雜 燒氧基' _素、氰基、視情況經取代之U比α定基、 視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之三唑 基、視情況經取代之吡唑基 '視情況經取代之吡 Ρ井基、Ch烧氧基-幾基、羧基4_c〇NRi3Ri4 ; r9 為氫或cv6烷基； R 為氣' Cl ―6院基、經乙基”比°定基、視情況經取代 之六氫吡啶基、視情況經取代之六氫吡畊基；

Rl 4 為氫； 或R13與和彼等所 之氮原子—起採用，形成六氫吡 畊基； A A 人罙学上可接受之ϋ。 一般合成程序 牧又 式①化合物可藉由此項技 示之方法，藉由實例 。头口之方法’藉由下文 J甲所不之方法，+ 關於個別反應步驟+ & 或藉由類似方法製造 ’外之適當反應條杜你4 知。起始物質係為市 , /、牛係為热諳此藝者所 示之方法或藉由實例中所述之二：已知或可藉由下夂 知之方法製成。 或错由此項技藝中 通式ω化合物之合 係一田述於圖式1至圓式9中。 140640 * 26 - 201000465

圖式1

10

(在圖式1中 ，R ’ R2’ R3, R4, R6, R7, R8及 m均如前 文所述經定義。：Ra為C 烷基。i 16 R係獨立為氫或Ch烷基， 或兩個R1 —起形成(^_6伸烷基。Rli v句^卜6院基、_基匚卜6燒 基、C3_7環烷基，雜烷基，該雜烷基視情況帶有保護性官 能基’其可隨後被移除’芳基、雜芳基、視情況經取代之 笨基-C〗—6烷基或視情況經取代之雜芳基-C^烷基D Riii 140640 .27- 201000465

Cn烧基’且x為鹵素或三氟甲基磺醯氧基） _基说°疋Ss類1係為市購可得，係為已知，或可夢此項 技藝中已知之方法製成。可應用偶合，為與芳基或雜 芳基二羥基硼烷或酯類2,於觸媒存在下，譬如肆_(三苯膦）_ 鈀或二氣[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]纪⑼，視情況 呈二氯曱烷複合物（1:1)形式，且於鹼存在下，譬如磷酸鉀 或碳酸鈉或鉀，在溶劑中，譬如甲苯、二氧陸圜、四氫呋 喃或Ν,Ν-二曱基甲醯胺，及於惰性大氣中，譬如氬或氮， 在溫度範圍較佳於室溫與約丨如它間之反應，以使_基吡啶 酯類1轉變成芳基吡啶酯類3 (步驟a)。芳基吡啶酯類3，以 間-氣-過笨曱酸，較佳在二氯甲烷中，於室溫下’或以過氧 化氫尿素加成物與三氟醋酸酐，在二氯曱烷或乙腈中，於〇 C與室溫間之氧化作用，獲得N_氧化物4 (步驟⑴。氧化 物4，以氣化磷醯，較佳在約5〇〇c與約1〇〇芄間之處理，獲得 氯=比啶酯類5及/或6，其條件是r8及/或r2為氫（步驟〇。可 使氯吡u疋Sa類5與6皂化，例如經由以氫氧化鋰或鉀，在溶 劑中’例如四氫呋喃、乙醇或2-乙氧基乙醇及其混合物， 於μ度乾圍在室溫與約15〇t：間之處理，而得酸類7與8 (步 驟d)芳基吡啶酸類7與8可接著與二級胺類印偶合成芳基 比疋醯胺類9與10，i)藉由芳基吡啶酸類7與8之轉變成其相 應之氯化醯，較佳係經由與氯化草醯及催化量之N,N_1甲 :甲酉ώ胺之反應’且視情況使用二氣甲烧作為共溶劑，接 著為；么，及氯化醯與二級胺類（ΠΙ)，在溶劑中，例如二氣 甲烷或Ν，Ν-二甲基甲醯胺，於鹼存在下，例如三乙胺，較 -28- ^0640 201000465 it在0 C與室溫間之反應’或ii)藉由適當醒胺偶合反應，鐾 如使用六氟磷酸〇-(7-氮苯并三唑小基）_u，3,3_四曱基錄 (HATU)、三乙胺，在n，N-二曱基曱醯胺中，較佳係在〇χ：與 室溫之間（步驟e)。芳胺基-吡啶醯胺類U可製自芳基氯-峨 咬醯胺類9，其方式是與一級或二級胺，在惰性大氣中，嬖 如氬或氮’於鈀觸媒，譬如參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼ (Pd2 (dba)3)或醋酸鈀⑼（Pd(COOCH3 h)，膦配位體，例如三苯 膦’外消旋-2,2'-雙（二苯基膦基聯萘（外消旋_BINAp)或 ⑻-(-)-1-[况-2-(二環己基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二_第三_ 丁基膦，及鹼譬如CsfO3或KOtert-Bu存在下，在溶劑中，例 如曱本、乙醇或水或其混合物’較佳在溫度範圍於約 與/谷劑之回流溫度間之反應（步驟f)。芳胺基比咬酿胺類15 (R、R專於虱），其係製自類似胺基_峨咬醯胺類11 (r6及/ 或R7等於適當保護性官能基；關於保護基及其在合成上之 用途’係參閱才滅合成之保護基，Τ. \γ· Greene與P. G. M. Wuts， 第3版，1999，Wiley-Interscience)可被轉化成其相應之單-或雙_ 烧醯胺基衍生物11 ’例如經由與酸酐，於驗存在下，譬如 三乙胺，在溶劑中’例如丙酮，較佳於回流下之反應，或 轉化成其相應之烧續醢基胺基衍生物11，其方式是與氣化 烧石黃醢’於驗譬如三乙胺’觸媒譬如4-(n，N-二曱基）-胺基叶匕 π定存在下’在溶劑中，例如N，N-二曱基甲醯胺，於約5〇。〇之 溫度下之反應’及以氟化四丁基銨溶液在四氫呋喃中，於 回流下之後續處理’以使可能形成之雙4黃醯胺類分裂成單 -石黃醢胺類11 (步驟h)。芳基氣—比咬醯胺類9與，和鈉或鉀 140640 -29- 201000465 醇化物，在作為溶劑之相應醇中，或於溶劑中，例如四氫 呋喃，較佳在回流下之反應，獲得芳基烷氧基_p比啶醯胺類 12與18 (步驟g)。芳基曱氧基—比啶醯胺類12，以三漠化棚， 在二氯甲貌中’較佳於〇°C與室溫間之處理，獲得芳基經基 -吡啶醯胺類16 (步驟i)。咖反應，如關於鹵基吡啶酯類i 之轉變所述’可用以使^•基氣-(I比咬醯胺類9與轉化成芳 基吡啶醯胺類14 (步驟a)。芳基氣_P比啶醯胺類9，與帶有酸 性氫原子之雜芳族化合物，例如1H-[1，2,4]三唑、1H_四嗤、 叶匕啶-2-醇、吡啶-3-醇或吡啶-4-醇，於鹼存在下，例如氮化 鈉，在溶劑中’例如1-曱基-四氫吡咯_2_酮，較佳於高溫下， 在約10(TC與約170T：間範圍内之反應，獲得芳基吡啶醯胺類 14 ’其中R8等於N_連結之雜芳基或〇_連結之雜芳基氧基部 份基團（步驟k)。芳基氣-吡啶醯胺類9與10，和氰化納或 鉀’在溶劑中’例如1-甲基-四氫吡咯-2-酮，較佳於高溫下’ 在約100°C與約170。(：間範圍内之反應，獲得芳基吡啶醯胺類 14 ’其中R或r2專於cn (步驟k)。芳基氣―峨咬醯胺類$ ,與 疊氮化鈉’在溶劑中，例如N，N-二甲基曱醯胺，較佳於回 流下之反應，獲得四唑并-吡啶類19 (步驟1)。芳基氯吡啶 酿胺類9 ’與烷基硫化物或硫化氫，在溶劑中，例如n 二 甲基曱醯胺’較佳係於約6(TC與回流間之溫度下之反鹿， 獲得巯基-峨啶類20 (步驟m)。 140640 • 30· 201000465 圖式2

經定義。R11為Cm烷基、鹵基Cm烷基、Gy環烷基、視情 况經取代之雜芳基、視情況經取代之苯基_Ci6烷基或視情 况經取代之雜芳基_Ci_6烷基或雜烷基，該雜烷基視情況帶 有保邊性官能基’其可隨後被移除。Rb為苯基_甲基）。 芳基氣-吨啶酸類7與經適當保護之六氫吡啶之偶合，例 如使用HATU，如關於圖式丄步驟e所述，係獲得氣_p比啶_六 氫吡啶醯胺類21 (步驟a)。氯-峨咬_六氫吡啶醯胺類21以如 H0640 -31 - 201000465 關於圖式1步驟g所述之適當醇化物之處理，會造成烧氧基 -吡啶-六氫吡啶醯胺類22 (步驟b)。烷氧基比啶-六氫，比咬醯 胺類22 ’其中Rb為適合作為保護基之視情況經取代之苯基_ 曱基部份基團，可接著藉由關於移除此種保護性官能基之 標準擬案，被轉化成羥基-吡咬-六氫吡啶醯胺類23 (步驟c)。 羥基-峨啶-六氫吡啶醯胺類23，以適當烷基或芳基^化物， 於驗存在下，例如碳酸铯或鉀’在溶劑中，例如乙腈、Ν Ν_ 一甲基甲酿胺、1-甲基-四氫ρ比σ各-2-酮或四氫ρ夫喃，於室溫 與溶劑之回流溫度間之溫度下之烷基化作用，獲得〇_與Ν· 烷基化或芳基化之吡啶-六氫吡啶醯胺類24與25之混合物 (步驟d)。在吡啶-六氫吡啶醯胺類24與25中，於如芩磯合竑 2 之获# 差，T· W. Greene 與 P. G. M. Wuts，第 3 版，1999,

Wiley-lnterscience中所述之酸性條件下，移除縮醛保護性官能 基，獲得酮類26與27 (步驟e)。在如關於圖式6中之步驟& 所述之條件下，以適當一級或二級胺類之還原胺化作用， 係使酮類26與27轉變成芳基-烷氧基比啶醯胺類28與芳基_ 17比啶酮-醯胺類29 (步驟〇。 140640 -32- 201000465 ci

41

Me、

圖式3

42

Η

49 - »· d, e

(在圖式3中 所述經定義。 情況經取代之

，R1，R2, R3, R4, R10, :^^及爪均如前文 RU為烷基 '鹵基Cw烷基、C3-7環烷基視 雜芳基、視情況經取代之苯基-Ck烷基或視

It况經取代之雜芳基_Ch烷基或雜烷基，該雜烷基視情況 π有保護性官能基，其可隨後被移除）。 可使一氯P比啶羧酸類41酯化（例如使用碘甲烷、碳酸鉀， 在N，N-二甲基甲醯胺中，較佳係於室溫下），然後，與甲醇 鈉，於二氯甲烷中，較佳係在〇。匸與室溫之間反應，以獲得 6-氯基-2-甲氧基-蒋鹼酸甲基酯類42 (步驟&、吩。如關於圖 140640 -33- 201000465 式1中之步驟a)所述之如没以反應，係使6_氯基_2_甲氧基-菸驗 酸甲基酯類42轉變成曱氧基_雙芳基酯類43 (步驟c)。後續 皂化作用（以氫氧化鋰或鉀，在溶劑中，例如乙醇、甲醇、 四氫呋喃或2-乙氧基乙醇及其混合物，於溫度範圍在室溫 與約15〇t之間處理）’且與胺類（m)偶合，獲得甲氧基—吡啶 醯胺類44，使用類似關於圖式1步驟e所述之程序（步驟d、 e)。甲氧基-峨啶醯胺類44，以三溴化硼，在二氯甲烷中， 較佳係於0°C與室溫間之處理，獲得羥基比啶醯胺類衫（步 驟〇 ’ f氧基-雙芳基酯類43之類似處j里’接著為再酯化作 用（例如使用甲醇、硫酸，於回流下），獲得酯類邶（步驟f、 i)。羥基-峨啶醯胺類45可被轉化成三氟曱烷磺酸酯恥（三氟 甲烷磺酸酐與N-乙基二異丙基胺，在溶劑中，例如二 烷 曱 之間’步驟g)。三氟 在如關於圖式1步驟f ’較佳係於溫度範圍在-50t：與室溫 烧磺酸酯46，以一級或二級胺類， 所述條件下之處理，獲得芳胺基-被啶-醯胺類47 (步驟h)。 羥基-吡啶酯類48，以適當烷基_化物，於鹼存在下，例女 碳酸絶或鉀，在溶劑，例如乙猜、N,N_二甲基甲酿胺或^ 虱夫南中之烧基化作用，獲得？比σ定酮酯類49與院氧基峨咬 酯類50 (步驟k)。酯類49之皂化作用（以氫氧化鋰或鉀，在 溶劑中，例如乙醇、曱醇、四氫呋喃或2_乙氧基乙醇及其 混合物，於溫度範圍在室溫與約15〇〇c間之處理），且與胺 類（III)，使用類似關於圖式i步驟e所述程序之偶合，择得 芳基-梨果醯胺類51(步驟d、e)。三氟甲烷磺酸酯恥與疊氮 化鈉，在溶劑中，例如N，N_:曱基曱醯胺，於溫度範圍在 140640 -34- 201000465

室溫與回流間之反應，獲得四唑并-卩比啶類52 (步驟i)。 圖式4

68

Θ 前文 或 (在圖式4中’乂—

所述經定義。把為(^_6烷基。Ri係獨立為氫或Ci 6院基 兩個R1 —起形成C] · 6伸烧基）。 當以曱醇鈉’於溶劑中，例如四氫呋喃，較佳在約室溫 處理時，二氯p比咬叛酸烧酯61 (圖式4)係接受對醋官能基為 鄰位之氣基原子之選擇性取代[Hutchison, A. ; Y., Jun ; L.，1C ;

Maynard, G. ； Chenard, B. L. ； Liu, N. ； Guo, Q. ； Guo, Z. ； Hrnciar, P. PCT /«i. App/. (2〇〇4)，W02004043925A2](步驟 a)。如關於圖式 i 中之 步驟a)所述之如⑶以反應，係使氣-甲氧基^比啶羧酸酯62轉 變成甲氧基-雙芳基酯類63 (步驟b)。曱氧基-雙芳基酯類 63，以氯化磷醯與N,N_二甲基甲醯胺，較佳係在約8〇〇c之溫 140640 -35- 201000465 度下之處理，獲得氣-雙芳基酯類64 [Hutchis〇n，A ; γ ,如；l , K. ； Maynard, G ； Chenard, B. L. ； Liu, N. ； Guo, Q. ; Quo, Z. ； Hrnciar, p·尸cr /m. Ap〆（2004)，W02004043925A2](步驟 c)。氯 _雙芳基酯 類64可接受與二羥基硼烷或酯類6S之如關於圖式1中步驟 a)所述之Az此反應，而得經取代之雙芳基酯類66 (步驟山。 p比咬醋類66 ’以間-氯-過苯曱酸’較佳在二氣甲烧中，於室 溫下’或以過氧化氫尿素加成物與三氟醋酸酐，在二氣甲 燒或乙腈中’於(TC與室溫間之氧化作用，獲得队氧化物酯 類67 (步驟e)。N-氧化物酯類67a，以氯化磷醯，較佳係在 約5(TC與約l〇(TC間之處理，獲得氣-晚啶酯類68 (步驟〇。如 關於圖式1步驟d與e所述，可使N-氧化物酯類67或氯吡啶西旨 類68息化’且與胺類（m)偶合（步驟g、h)，而得队氧化物酿 胺類69或氯吡啶醯胺類70。氣-吡啶醯胺類70，以一級或二 級胺類’在如關於圖式1步驟f所述條件下之處理，獲得芳 胺基‘啶-醯胺類47 (步驟i)。 140640 -36- 201000465 圖式5 Ο

81

84 R\ N~N °-o- R2 R1 83 ,-Ra 、-Ra N-N 0 R2 R1 85 、-Ra 87 ,Ra 86 ，N-N ,0 ^^(R4).

(HI) 87 88

羞Λ5中，"^，^^^及瓜均如前文所述經定 ’ R為CV6烧基，义為_素或三氟甲基碍酿氧基）。 重氮基/3酮酯賴係為已知，或可藉此項技藝中已知之 方法製成’比較 Gumaume，μ. ; Janousek’ z ; Viehe，h g ; Wynams， C. ’ DeclerCq，j._p ; Tinant，B 扃允學游卯994)，矽⑶况。重 氮基沒酮酯類81係與適當（三苯基-亞磷烷基）_醋酸酯類，在 洛劑中，例如醚，或與膦酸基醋酸三烷酯，於鹼存在下， 例如三乙胺與視情況選用之氯化鋰，在溶劑中，例如乙腈， 車父佳係於室溫下反應’而得重氮基加成物82 (步驟a)。以三 笨騰’在喊中，於約室溫下之後續處理，係使重氮基加成 140640 -37- 201000465 物 82 轉化成嗒畊酯類 83 [Guillaume, Μ. ; jan〇usek，z ; viehe，H g 藉由帶有羰基之乙烯基重氮甲烷之還原性環化作用之新韩 三氟曱基化嗒畊.办《加沿（1995)，（8), 920-2](步驟b)。塔_西旨 類83 ’以二 >臭化棚’在一氣曱炫中’較佳係於〇。〇與室溫間 之處理，係移除醚，且使酯官能基水解；使用硫酸或鹽酸， 在其相應醇中之後續再酯化作用，獲得羥基_。荅畊酯類 (步驟c)。羥基-嗒畊酯類84可經由與氣化磷醯，較佳係在約 50°C與回流間之反應，而被轉化成其相應之氣-塔，井酯類8S， 或經由以二氣曱烧石頁酸肝與N-乙基二異丙基胺或三乙胺， 在溶劑中’例如二氯甲烷’較佳於溫度範圍在_5〇°c與〇。(：間 之處理，而被轉化成其相應之三氟曱烷磺醯氧基_塔畊酿類 85 (步驟d)。如關於圖式1中之步驟a)所述之如⑶以反應，使 氣-塔p井酯類85或三氟甲烧續酿氧基荅ν»井酯類85轉變成芳 基嗒畊酯類87 (步驟〇。或者’氣-塔畊酯類85可製自未經取 代之氣-嗒畊酯類86，藉由烷基化反應，使用烷基自由基， 例如藉由烧叛酸之銀催化氧化脫缓作用產生，及異構物之 後續分離’如 Volonterio, A. ; M〇isan，L.; Rebek，J.，jr. 舰L抓奶 (2007)，9(19)，3733-3736中所述者（步驟e)。如關於圖式1步驟d 與e所述’可使芳基°荅畊酯類87皂化，且與胺類（in)偶合（步 驟g、h)，而得芳基嗒畊醯胺89。 140640 -38- 201000465

’ R ’ R，R3與^及叫如前文所述經 (在圖式6中，

:義為雜環基，其係為四至八 早環狀基團，其中一個 原子之非方無 {屌于為虱原子，其餘環原子為碳 ’、 此等厌原子之一係帶有羰基，該礙原子不會直接結 140640 -39- 201000465

合至氮原子。為雜環基，复总* ”係為四至八個環原子之非 芳族單環狀基團’其中兩個環屌；兔# κ 尿千為氣原子，1餘環片+ 為碳原子。RiV與RM系獨立為氫、 ，、、原千 ^ h-6烷基、雜烷基、視情 'N；

之雜被基，或 R 況經取代之C3 _7環烷基或視情況經取代

,vii

為視情況經取代之雜環基。 R 為Cl-6烷基、S基Cb6 烧基、雜烧基、c2.6稀基、c2_6炔基、經基& 6燦基、經基 C3_6炔基、Cl_6烧氧基C3.6稀基、q 6院氧基^块基 '視 情況經取代之C：3-7環烷基、視情況經取代之& 7環烷美c 院基、視情況經取代之苯基Cl_6規基、視情之： 芳基C"烧基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之 雜環基C〗_6烷基）。 二級胺類（m)(圖式6)係為已知，可藉由此項技藝中已知 之方法或實例中所述之方法製成’或可例如藉由酮類ι〇ι以 二級胺類102之還原胺化作用，或藉由二級胺類1〇4以酮類 105之逛原胺化作用製成，例如利用三乙醯氧基-删氫化 鈉、氰基-棚氫化鈉或硼烷-峨啶複合物作為試劑，於醋酸， 及可能使用之鹼譬如三乙胺存在下，在溶劑中，譬如^ 二氯-乙烷，於約室溫之溫度下（步驟a)。此種還原胺化作用 會導致Boc-保護之加成物103或106，其係隨後藉由良好建立 之程序被去除保護，例如三氟醋酸，使用或未使用另—種 溶劑或醇性氯化氫，而得二級胺類（111)(步驟b)。然後，可 使聯芳基羧酸類（II)與二級胺類（III)偶合，i)藉由聯芳基叛酸 140640 • 40- 201000465 類（II)之轉變成其相應之氯化醯，較佳係經由與氯化草醯及 催化量之N，N-二甲基甲醯胺之反應’且視情況使用二氯甲 烧作為共溶劑，接著為蒸發，及氯化醯與二級胺類（ΠΙ)，在 溶劑中，例如二氯甲烷或Ν，Ν-二曱基曱醯胺，於鹼存在下， 例如三乙胺，較佳係在〇。〇與室溫間之反應，或抝藉由適當 酿胺偶合反應’譬如使用六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑小基）_ 1’1，3,3-四甲基錁（HATU)、三乙胺，在N，N-二曱基甲醯胺中， 較仏係於〇 c與室溫之間（步驟c)。在此等偶合反應期間， 可能存在於二級胺類（III)中之0H_官能基可潛在地被適當保 護基保護’該保護基係於偶合反應之後或在合成之稽後階 段下被移除。

140640 •41 - 201000465 圖式7

115 116

(在圖式7中，'〇/，1^1，112，113，圮及111均如前文所述經定 、 為A-6垸基。R為Q_6院基、_基Ci_6；J:完基、c3_7環 烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之苯基 烷基或視情況經取代之雜芳基_Ch烷基或雜烷基，該雜燒6 基視f月況帶有保護性官能基’其可隨後被移除） N-氧化物111(比胁氧化物4,圖式υ以三氣 溶劑中，例如醋酸乙醋，且於鹼存在下，例如二-在 ——τ & nt ^ ， 140640 -42- 201000465 在溫度範圍於約50°C與溶劑之回流溫度間之處理，獲得毗 啶酮112 (步驟a)。皂化作用，例如使用在四氫呋喃中之氫 氧化鈉，獲得酸類113 (步驟b)，其可與二級胺類⑽偶合成 醯胺類U4(化合物16之互變異構物），藉由多種醯胺偶合反 應，較佳係使用二-味唑+基_曱酮作為酸活化試劑，在乙腈 與四氫味喃之溶劑混合物中，較佳在約室溫下（步如 關於羥基-吡。定-六氫吡啶醯胺類23 (圖<2)所㉛之吡啶酮 112之烧基化作用，獲得队與〇戈基化或芳基化之心定醋化 合物115與116之混合物（步驟d)。可使烧基化之吨㈣類ιΐ5 14116皂化與偶合，以獲得？比咬酿胺類狀與…步驟匕、〇。

(R\ 圖式8

(在圖式8中，乂一^ d2 3 4 . ... ，R，R，R&m均如前文所述經定 義。RVni為視情況經取代之苯基） 由 。乙炔基'二甲基-矽烷之&⑽办反應：例如經 二:(:苯麟)二氯化_)、鐵化銅(!)，在三乙胺令，於 之溫度下(在密閉容器幻之處理，獲得乙块峨咬類 140640 -43- 201000465 121(步驟a)。溫和水解作用（例如 J用石反酸鉀，在EtOH / THF =，於™移除錢基4獲得乙㈣恤22(步 類122係與視情況經取…基疊氮化物， 化銅血酸納存在了，在溶劑中，例如腳, 2 〇，於約至溫下反應，而得辛二 土—吃开峨0定類123 (步驟 c)。移除視情況經取代之芊其， 杜 取代之下基’例如藉由以三氟醋酸，較 乜於回流下之處理，獲得未經保謹 魄a 干。又之二唑开吡啶類124 (步 哪d) 〇

圖式9

131

132 132

133 H0 131 N 〇

Λ (?) (R)n 134

(在圖式9中，3 ，K，R , R〗3，R1 4及m均如前文 所述經定義） 氣化物9之羰基化作用，例‘ 3, ra 叛丞 j如利用（U，-雙-二苯基膦基）-二 U〇64〇 201000465 環戊二烯鐵）二氯化鈀-(11)(與CH2C12之1:1複合物）作為觸媒， 在溶劑中，例如MeOH/EtOAc，且於鹼存在下，例如三乙胺， 在溫度範圍為約l〇〇°C至150。(：及50至1〇〇巴CO壓力下，與得 甲氧羰基吡啶類131 (步驟a)。可使甲氧羰基吡啶類131皂化 成羧基吡啶類132 ’例如利用氫氧化鋰，在溶劑中，例如 MeOH(步驟b)。羧基吡啶類132可被轉化成其相應之醯胺類 133，藉由標準醯胺形成反應，譬如使用六氟磷酸氮苯 并三。坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁（HATU)、三乙胺，在N,N_二甲基 甲醯胺中，較佳係於or與室溫之間（步驟c)。甲酯吡啶類ΐ3ι 以硼氫化鋰，在溶劑例如Et0H中之還原作用，獲得羥甲基 吡啶類134 (步驟d)。 除了明確描述於圖式;U9中之反應步驟以外’視情況，其 他經良好建立之合成結構改質可在所述合成之任何階段下 應用於任何取代基’例如保護基之引進與移除。 士上文所述，式（I)化合物為CCR-2受體拮抗劑，亦對CCR_3 與CCR-5具有一些拮抗劑活性。此等化合物因此係經過 CCR-2刺激之阻抑，而防止各種白血球群集之潛移。因此， 八可用於冶療及/或預防炎性及/或過敏性疾病，譬如末梢 動脈堵塞疾病、轉變期肢絕血、易受傷害動脈粥瘤硬化斑 病患、不安定絞痛、鬱血性心衰竭、左心室肥大、絕血再 灌注損傷、中風、心肌病、再狹窄、風濕性關節炎、糖尿 病患者之腎病、刺激性腸疾病、克隆氏病、多發性硬化、 '申查病原性疼痛、動脈血栓形成及/或灼傷/在糖尿病中之 潰瘍/CLI及氣喘。 140640 -45- 201000465 炎性疾病’特別是末梢動脈堵塞疾病或動脈血栓形成之 預防及/或治療，係為較佳適應徵。 因此’本發明亦關於包含如上文定義之化合物與藥學上 可接受賦形劑之醫藥组合物。 本發明同樣地包括如上文所述之化合物，作為治療活性 物質使用，尤其是作為治療活性物質以治療及/或預防炎性 及/或過敏性疾病，特別是作為治療活性物質以治療及/或 預防末梢動脈堵塞疾病'轉變期肢絕血、易受傷害動脈粥 瘤硬化斑病患、不安定絞痛、鬱血性心衰竭、左心室肥大、 絕血再灌注損傷、中風、心肌病、再狹窄、風濕性關節炎、 糖尿病患者之腎病、刺激性腸疾病、克隆氏病、多發性硬 =、神經病原性疼痛、動脈錄形成、灼傷/在糖尿病中之 潰瘍/CLI及過敏反應、氣喘。 、本發：亦關於如上文所述之化合物於藥劑製備上之用 途’該藥劑係用於治療及/或預防治療炎性及/或過敏性疾 病’特別是用於治療及/或預防治療末梢動脈堵塞疾病、轉 =期肢絕血、易受傷㈣脈粥瘤硬化㈣患、不安定絞痛、 ，血性心㈣、左心室肥大、絕血再灌注損傷、中風、心 =二狹Γ風濕性關節％、糖尿病患者之腎病、刺激 知疾病、克隆氏病、多發性硬化、神經病原性疼痛、動 氏血栓形成、灼傷/糖尿病中之潰瘍/c 包含如上文所述之化合物。 孔而此種樂劑 :發明亦關於製造式①化合物之方法與中間 造申間物之方法。 次衣 140640 -46- 201000465 藉由本發明化合物之CCR-2受體拮抗活性，可經由下文檢 測証實。 受體結合檢測 結合檢測係以得自會安定地過度表現人類CCR2B之 CHOK1-CCR2B-A5 細胞（Euroscreen)之細胞膜進行。 細胞膜係經由使細胞在10 mM Tris pH 7.4，1 mM EDTA, 0.05 mM苯曱脒，亮肽素6毫克/升中均化，並在1000克下分離碎 屑而製成。細胞膜係接著於100000克下，在50 mM Tris pH 7.4, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM，甘油 10%，苯曱脒 0.05 mM，亮肽素 6 毫克/升中分離。 關於結合，係將在 50 mM HEPES pH 7.2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2，0.5% BSA, 0.01% NaN3中之CCR2拮抗劑化合物，以不同 濃度，與 ΙΟΟρΜ 1 251-MCP-1 (PerkinElmer, 2200Ci/ 毫莫耳）一起添 加至約5式量莫耳CCR2細胞膜中，並在室溫下培養1小時。 對於非專一對照組，係添加57.7 nM MCP-1 (R&D系統或在 Roche下製成）。將細胞膜經過GF/B (玻璃纖維濾器； PerkinElmer)板採集，以0.3%聚乙稀亞胺、0.2% BSA達成平衡， 風乾，而結合係藉由在頂部計數器（NXT Packard)中計數而測 得。專一性結合係被定義為總結合減去非專一性結合，且 典型上係代表總結合之約90-95%。拮抗劑活性係以專一性 結合之50%抑制作用所需要之抑制劑濃度（IC50)表示。 妈移動檢測 將安定地過度表現人類化學細胞活素受體2異構重組物 B 之 CHOK1-CCR2B-A5 細胞（得自 Euroscreen)，在經補充 5% FBS， 140640 -47- 201000465 100U/毫升青黴素，100微克/毫升鏈黴素，400微克/毫升G418 及5微克/毫升嘌呤黴素之營養物Hams F12培養基中培養。 關於此檢測，係使細胞在384-井黑色透明平底聚苯乙烯板 (Costar)中，於37°C及5% C02下生長過夜。在以DMEM, 20mM Hepes，2.5mM 叛苯石黃胺（probenecid), 0.1% BSA (DMEM 檢測緩衝 液）洗務之後，將細胞裝填4 /iM Fluo-4，於相同DMEM檢測 緩衝液中，在30°C下歷經2小時。移除過量染料，並將細胞 以DMEM檢測緩衝液洗滌。384-井化合物板係以DMEM檢測 緩衝液/ 0.5% DMSO製備，使用或未使用不同濃度之待測化 合物。通常係測試化合物關於催動劑與括抗劑活性。 將待測化合物添加至檢測板中，並以螢光監測催動劑活 性，歷經80秒，使用FLIPR (488毫微米激發；510-570毫微米 發射；分子裝置）。於30°C下培養20-30分鐘後，添加20 nM MCP-1 (R&D ; Roche)，並再一次監測螢光，歷經80秒。胞内 鈣上之增加係以催動劑曝露後之最高螢光減去曝露前之基 底螢光作報告。拮抗劑活性係以特定鈣增加之50%抑制作 用所需要之抑制劑濃度表示。 通式（I)化合物顯示對於CCR2在Ca移動檢測中或在受體 結合檢測中之IC50值為0.1 nM至10 //M，較佳為1 nM至1.5 /iM。 下表顯示對於一些經選定之本發明化合物在鈣移動檢測中 所度量之值。 實例 IC50( μΜ) 1 0.018 3 0.004 實例 IC50( /zM) 2 0.023 5 0.021 140640 -48 - 201000465 實例 IC50( _ 6 0.13 8 0.065 10 0.078 13 0.058 15 0.25 17 0.0087 19 0.064 21 0.0032 23 0.041 25 0.0023 27 0.041 30 0.054 32 0.023 34 0.059 36 0.18 39 0.0058 40 0.0039 42 0.026 44 0.012 46 0.012 48 0.012 50 0.018 實例 IC50( μΜ) 7 0.016 9 0.0064 11 0.071 14 0.012 16 0.0042 20 0.004 22 0.018 24 0.0048 26 0.067 28 0.25 31 0.025 33 0.016 35 0.56 37 0.036 54 0.12 56 0.013 58 0.19 60 0.29 62 0.069 41 0.016 43 0.025 45 0.0075 47 0.31 49 0.01 51 0.0055 53 0.015 55 0.13 57 0.21 59 0.49 61 0.32 63 0.032 140640 -49- 201000465 實例 IC5〇( /zM) 64 -------- 0.3 66 02 實例 IC50( /iM)~ 65 0.0076 67 — 0.059 7,1 口龄# J侵叉之鹽可作為藥劑使用， 例如主醫樂製劑形式，供經 ^ 非、、二腸或局部投樂。其可 例如以經口方式，例如呈片劑、 塗層片劑、糖衣鍵、硬盘 軟明膠膠囊、溶液、乳化” ,σ . 又心、，于液形式，直腸方式’例 如主权劑形式，非經腸方 灌注溶液形式，或局…f如呈注射溶液或懸浮液或 … 戈局…，例如呈軟膏、乳膏或油類形 式杈樂。口服投藥為較佳。 醫藥製劑之製造可以對於任 7 ‘、，、此藝者所熟悉之方式 達成Ή是使上述式丨化合物及 m , is ^ ·〇 /« 乂 〇臬予上可接文之 二 其他治療上有價值之物質，成為蓋倫投華 形式，㈣著適當、無毒性、惰,丨 讀“ 液體載劑物質，及若需要則… 療上可相容固體或 貞及右而要則包含常用醫藥佐劑。 適當载劑物質不僅為無機載劑 , y 戰浏物貝，亦為有機载劑物質。 口此，例如乳糖、玉米殿粉或其 、 並趟，-Γ A 4m ，月石、硬脂酸或 ”I可作為載劑物質，用於片劑、塗岸片南丨2 石由a日®謂友 工層片劑、糖衣錠及 更月料囊。供軟明膠膠囊用 、、i、罐扣 田秋片』初為為例如植物 ' 鼠類' 脂肪類及半固體與液I# $开# 質而定,θ ^ 夜體夕兀転（依活性成份之性 但疋’在軟明膠膠囊之情況中可能不需要載劑)。 i'k溶液與糖漿之適當載劑物質為例如 … π化糖。供注射溶液用之適當載劑物質為例二 員…醇、甘油及植物油。供检劑用之適當栽劑物質為 140640 -50- 201000465 例如天然或硬化油類、蠟 _ w 知肪類及半液體或液體多元 酉予。t、局部製劑用之適當載 田戰剎物質為甘油酯、半合成與合 成甘油酯、氫化油類夜俨 ^ Γ體氣類、液體石蠟、液體脂肪醇 ;、員、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 ，，常：安定劑、防腐劑、潤濕與乳化劑、稠度改良劑、味 運改良劑、用以改變參透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、著 色劑與掩蔽劑及抗氧化劑 、 乳儿a杓納入考量作為醫藥佐劑。 r 式(I)化合物之劑量可在寬廣範圍内改變，依欲被控制之 疾病、病患之年齡與個別狀況及投藥模式而定，及當然係 配合各特定情況之個別要求 f A彳朱件。對成年病患而言，曰服 劑量約1至1000毫杳，尤豆θ 匕，、疋、1至3〇〇毫克係納入考量。依 疾病之嚴重性與精破筚物叙 、 货雉樂物動力學作用形態而定，化合物可 以 戍數份曰服劑量單位招·驢 .. 早位彳又樂’例如以1至3份劑量單位。 此寺醫藥製劍可人# &_ ° 也3有約UOO毫克，較佳為1-100毫 克之式（I)化合物。 下述貫例係用以更詳έ 又子、、，田地説明本發明。但是，其並非意 欲以任何方式限制其範圍。 【實施方式】 實例 縮寫：

AcOH =酉皆酸，一穿一 B〇C -弟二-丁氧羰基，BuLi = 丁基鋰 ’ CDI = 1，1_魏基二味唾，ΡΗ ΓΊ —卜

Ui2Cl2=—虱曱烷，DCE = 二氯乙烷， DIBAUH =氫j匕一里丁括· -異-丁基鋁’ DCC = N，N，-二環己基碳化二亞 胺，DMA = N，N-二甲其，酿糾

T基乙酿月女，DMAP = 4-二甲胺基口比。定，DMF 140640 201000465 =Ν,Ν-二曱基曱醯胺，EDCI = N-(3-二曱胺基丙基）-N'-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽，EtOAc =醋酸乙酯，EtOH =乙醇，Et2 Ο =乙 醚，Et3N =三乙胺，eq =當量，HATU =六氟磷酸0-(7-氮苯并 三唑-1-基）-1,1,3,3-四曱基錁，1^1/：=高性能液相層析法，11€«丁 =1-羥基苯并-三唑，Huenig氏鹼=iPr2NEt = N-乙基二異丙基 胺，IPC =於製程控制中，LAH =氫化鋰鋁，LDA =鋰二異丙 基胺，LiBH4 =石朋氫化链，MeOH =曱醇，Nal =峨化納，Red-Al =氫化鈉雙（2-曱氧基乙氧基）紹，RT =室溫，TBDMSC1 =氣化 第三-丁基二曱基矽烷，TFA =三氟醋酸，THF =四氫呋喃， quant =定量0 一般備註 所有反應均於氬氣下進行。 中間物1 3-甲基-1-氧基-5-(3-三氟甲基-苯基）-峨啶-2-羧酸 A) 3-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）-峨啶-2-羧酸甲酯 於8.35克（36.3毫莫耳）5-溴基-3-曱基—比啶-2-羧酸曱酯[Wu, G. G. ； Wong, Y.-S. ； Poirier, M. Organic Letters (1999), 1(5), 745-747] 在180毫升二氧陸圜中之經脫氣溶液内，添加13.79克（72.6毫 莫耳）3-(三氟曱基）苯基二羥基硼烷與11.54克（108.9毫莫耳） 碳酸鈉（已溶於55毫升H20中）。當攪拌時，添加1.33克（1.89 毫莫耳）（U'-雙-二苯基膦基）-二環戊二烯鐵）二氯化鈀-(II)(與 CH2a2之1:1複合物），並將反應混合物在室溫下攪拌4小日寺， 然後加熱至高達50°C。90分鐘後，使其冷卻降至室溫，倒 入碎冰中，且以EtO Ac萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫 140640 -52- 201000465 酸鎂脫水乾燦，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層 析純化（庚烷/Et0Ac 9:1至1:1)，獲得935克（87%)標題化合物s， 為淡黃色固體。MS : 296.1 (MH+)。 B) 3-甲基-5-(3-三氟甲基·苯基)_p比淀_2·•叛酸

於1.00克（3.4毫莫耳）3_甲基-5_(3_三氟甲基_笨基）_峨啶_2,叛 酸甲自旨在40毫升THF/Me〇H (1:1)中之溶液内，添加Μ?毫升 (8_5毫莫耳）氫氧化鋰溶液（1莫耳濃度，在水中），並將反應 混合物在室溫下㈣。2G小時後，蒸發溶劑，且將殘㈣ 倒入碎冰中，以HC1 1N調整pH值至1-2，並以萃取反 應混合物兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及蒸發。使殘留物自庚烷藉再結晶純化，獲 得0.94克（99%)標題化合物，為無色固體。Ms : 28〇.〇 (m_h )。 C) 3-甲基小氧基_5_(3三氟曱基苯基）_峨啶·2_羧酸 於0.48克（1.7毫莫耳）3_甲基_5_(3·三敗甲基_苯基）_峨啶冬缓 西文在15毫升CHfl2中之溶液内，添加123克（52毫莫耳）3—氣_ 過苯甲酸，並將反應混合物在室溫下攪拌3天。然後，將其 過濾，蒸發濾液，且使殘留物急驟式管柱層析純化（庚烷 /EtOAc 4.1至〇:1)，獲得〇 33克（66%)標題化合物，為淡黃色固 體，MS : 296.3 (Μ-ίΓ)。 中間物2與3 6·氣基-3-甲基-5-(3-三氟甲基.苯基X啶_2•羧酸甲酯（中間物 2)與4-氯基-3-甲基-5-(3-三氟甲基.苯基）_p比啶_2_羧酸甲酯（中 間物3) 將3.48克（11.2毫莫耳）3_甲基小氧基_5_(3_三氟甲基苯基）_ 140640 -53- 201000465 吡啶-2-羧酸甲酯[類似關於中間物1C製備所述之程序，經由 與3-氯-過苯甲酸反應，製自3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶 -2-羧酸曱酯（中間物1A)]，於室溫下，添加至20.4毫升=34.25 克（223.3毫莫耳）氣化磷醯中，同時攪拌，且使反應混合物 溫熱至50°C。2小時後’使其冷卻降至室溫，並倒入碎冰中。 以固體碳酸鈉使此溶液小心地中和，且以EtO Ac萃取兩次； 將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。 使殘留物藉急驟式管柱層析純化（庚烷/CH2C12 1:1至〇:1)，獲 得2.52克（68%) 6-氯基-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-晚咬_2-緩酸 甲酯，為淡黃色油；[MS : 330.0 (MH+，1C1)]，與 1.10 克（30%) 4- 氯基-3-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）—吡啶_2_羧酸甲酯，為無色固 體。MS : 330.0 (MH+, 1C1)。 中間物4 Ν·{5·甲基-6-[(4-四氫吡咯_1_基六氫吡啶小基）羰基]_3_[3_(三氟 曱基）苯基]ρ比咬-2-基}-N-(甲確醯基）甲烧績醯胺 將0.22克（0.5毫莫耳）[6-胺基_3_甲基_5_(3_三氟甲基_苯基）_ 吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶小基）_曱酮（實例7)在 5.0宅升DMF中之溶液，以〇·43毫升=〇·3〇9克（3.1毫莫耳）Et3 N 與0.006克（0.05毫莫耳）DMAP處理。於經攪拌溶液中，逐滴 添加0.08毫升=0.12克（1.0毫莫耳）氯化甲烷磺醯，接著，使 反應混合物溫熱至50 C。5小時後’將其倒入碎冰中，並以 EtO Ac萃取兩次；將有機相以水洗務，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/ MeOH 1:0至4:1) ’獲得〇·13克（44%)標題化合物，為黃色固體。 140640 •54- 201000465 MS : 589,1 (MH+)。 中間物5 1，4-二曱基-2-酮基_6-(3·三氟甲基-苯基）·1，2-二氫-吡啶_3_羧酸 A) 2,6-一氣-4-曱基-於驗酸甲醋 於8.05克（39.1毫莫耳）2,6-二氯-4-甲基-於鹼酸[Lamm, G. Ga (1977)，DE 2538950]在 100 毫升 DMF 中之溶液内，添加 8 1〇 克（58.6 d：莫耳）碳酸鉀。當攪拌時，逐滴添加1216毫升=27 7 克（195.4毫莫耳）埃曱烧，且將反應混合物在室溫下擾拌6小 曰寸。然後，將其倒入碎冰中，並以Et〇Ac萃取兩次；將有機 相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發.，獲得8.47 克（99%)標題化合物，為淡黃色固體^ ms : 219.0 (M+，2C1)。 B) 6-氣基-2-甲氧基-4-曱基-菸鹼酸甲酯 於6.50克（29.5毫莫耳）2,6-二氣-4-甲基-於驗酸曱酯在75毫 升CH2%中之溶液内，在叱下，添加6允毫升（35 4毫莫耳） 曱醇鈉溶液（5.4莫耳濃度，在MeOH中）。16小時後，使反應 混合物溫熱至室溫，並於此溫度下再一次攪拌16小時，接 著倒入碎冰中；然後，以2N醋酸調整pH值至4_5，且將反 應混合物以CHzCl2萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析 純化（庚烷/EtOAc 1.0至98:2) ’獲得5.79克（91%)標題化合物， 為無色固體。MS : 216.1 (MH+, lCl)。 C) 2甲氧基-4-曱基-6-(3-三氟曱基-苯基）_於驗酸甲酯 於5.75克（26.7宅莫耳）6-氣基-2-曱氧基_4_甲基-菸鹼酸曱酯 在乃〇毫升DMF中之溶液内，添加1〇13克（53 3毫莫耳）3三氟 140640 -55- 201000465 甲基-苯基-二羥基硼烷’接著為500毫升三鹽基性磷酸鉀溶 液（2Μ ’在水中）。最後，添加1.54克（1‘3毫莫耳）肆_(三苯膦）_ 把’並使反應混合物隨後溫熱至8(rc。5小時後，使其冷卻 降至室溫，倒入碎冰中’並以CKCi2萃取兩次；將有機相 以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物 藉急驟式管柱層析純化（庚烷/EtOAc 1:〇至9:1)，獲得8 54克 (98%)標題化合物’為淡黃色油，: 326.1 (MH+)。 D) 2-羥基-4-甲基-6-(3-三氟甲基苯基）-菸鹼酸與φ甲基-2·酮基 -6-(3-二氟曱基-苯基）-ΐ，2_二氫峨啶·3_羧酸（互變異構物） 使0.325克（1.0宅莫耳）2_曱氧基_4_曱基_6_(3三氟曱基-苯 基）-於鹼酸曱酯在10毫升Cj^C!2中之溶液冷卻降至〇七，逐 滴添加2.0耄升（2.0毫莫耳）三溴化硼溶液（1莫耳濃度，在 O^Cl2中），接著，使反應混合物溫熱至室溫。兩小時後， 添加1.0毫升MeOH，且90分鐘後，蒸發反應混合物。將所 形成之粗製中間物使用於下一步驟，無需純化。 E) 2-羥基-4-甲基-6·(3_三氟甲基苯基）_菸鹼酸甲酯與4甲基-2_ 酮基-6_(3-二氟甲基-苯基μα二氫_ρ比啶_3_羧酸甲酯互變異構物 將〇_30克（1.0毫莫耳）2_羥基斗曱基_6_(3三氟曱基苯基）·菸 鹼酸/4-甲基-2-酮基-6-(3_三氟曱基_笨基H，2_二氫_吡啶各羧酸 在15毫升MeOH中之溶液，以〇.〇6毫升=〇〇1克（〇1毫莫耳） H2 S〇4 (98%)處理’且將反應混合物加熱至回流。4小時後， 使其冷卻降至室溫，倒入碎冰中，並以CH2Cl2萃取兩次； 將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。 使殘留物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/Me〇H 1:〇至9:1)，獲 140640 -56- 201000465 得0.24克（77%)標題化合物’為灰白色固體。Ms: 3i2 〇 (mh+)。 F) 1，4·二甲基-2-酮基-6-(3-三氟甲基-苯基M，2二氫·峨啶各羧 酸曱酯 將0.62克（2.0毫莫耳）2_羥基冰甲基各(3_三氟甲基-苯基）_於 鹼酸甲酯/4-甲基-2-酮基各(3-三氟甲基—苯基）4,2_二氫_吡啶_3 羧酸甲酯在20毫升DMF中之溶液，以0.78克（24毫莫耳）碳酸 鉋，接著以0.62毫升=1.41克（10.0毫莫耳）碘甲烷處理。將此

混合物在室溫下撲拌70小時’然後倒入碎冰中 並以CH2 Cl2 萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及蒸电。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（庚烧疋幻Ac 4:1 至0:1)，獲得0.21克（33%)標題化合物，為淡黃色固體；[MS : 326.1 (MH+)]，與(U2克（65%) 2-曱氧基_4_甲基各(3_三氟甲基_ 本基）-於驗酸曱g旨’為淡黃色油，Ms : 326.1 (MH+)。

G) 1，4-二曱基-2·酮基-6-(3-三氟曱基苯基）4,2-二氫-峨啶各羧酸 於0.60克（1.8毫莫耳）1,4-二甲基_2_酮基_6-(3-三氟曱基-苯 基）-1，2-二氫-晚啶-3-羧酸甲酯在4·〇毫升THF/Me〇H (1:1)中之 溶液内，添加11.0毫升（11.0毫莫耳）氫氧化鋰溶液（1莫耳濃 度，在水中），然後，將反應混合物加熱至高達6〇〇c。7小 ¥後’蒸發溶劑，並將殘留物倒入碎冰中，以2n HC1酸化， 且以CH2 CL萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥’過濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化 (O^C^/MeOH 1:0至95:5) ’獲得〇·53克（94%)標題化合物，為 淡黃色固體。MS : 310.1 (Μ-IT)。 中間物6 140640 -57- 201000465 苯甲酸⑻-1-六氫吡啶-4-基-四氫吡咯-2-基曱醋 A) 4-((S)-2·羥甲基·四氫吡咯_i_基）六氫吡啶小鲮酸第三丁醋 將10.0克（50.2毫莫耳）4-酮基-六氫吡啶鲮酸第三-丁酯 與6.00宅升_ 6.15克（60.2毫莫耳）〇(-)-四氫p比嘻_2_基_甲醇在 100.0毫升EtOH中之溶液，以100.0毫升u_二氣乙烷接著以 7.53毫升（60.2毫莫耳）硼烷-P比啶複合物（8莫耳濃度）處理。然 後，將7.46毫升=7.84克（130.5毫莫耳）醋酸添加至此溶液中。 於室溫下攪拌16小時後，將反應混合物倒入碎冰中；接著 以碳酸鈉溶液調整pH值至9_10，並以Et〇Ac萃取混合物兩 次；將合併之有機相以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾’ 及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（Ch2 cl2/Me〇H⑼ 至9:丨）’而得10.4克（73%)標題化合物，為淡黃色油，: 2奶工 (MH+)。 4-(⑻-2-苯甲醯氧基甲基.四氫峨略小基）·六氫錢小叛酸 第三·丁酯 使3.35克（11.8毫莫耳）4_(⑸冬羥曱基_四氫吡咯小基）·六氫 吡啶-1-羧酸第三叮酯在室溫下溶於55毫升thf中，並以〇·57 別3·〇毫莫耳）氫化鈉（55%，在石廣油中）處理。逐滴添加-毫升=2.03克（14.1毫莫耳）氯化苯甲酿，且持續㈣2小時。 然後，將反應混合物倒入碎冰中’並以Et〇Ac萃取三次；將 有機相以水洗務’以硫酸鎮脫水乾燥，過滤、，及蒸發。使 殘留物藉急驟式管柱層析純化1:〇至95:5)，而 得2.80克（61%)標題化合物，為黃色油。Ms: 389 3 (mh+)。 C)苯甲酸（S)-l-六氫p比啶-4-基-四氫吡咯_2_基曱醋 140640 -58- 201000465 於2.78克（7.2毫莫耳）4-((S)-2-苯曱醯氧基曱基-四氫吡咯小 基）-六氫峨啶-1-羧酸第三_丁酯在80毫升CH2Cl2中之溶液内， 逐滴添加5.83毫升TFA (9〇%，在水中）。16小時後，將反應 混合物倒入碎冰中；然後，以碳酸鈉溶液調整pH值至9_1〇， 並以CH2 CL萃取混合物三次；將有機相以水洗滌，以硫酸 鎮脫水乾燥’過濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析 純化[CH2C12 (以 NH3 飽和）/MeOH 1:0 至 9:1]，而得1.96 克（95%) 標題化合物，為黃色油。MS : 289.1 (MH+)。 中間物7、8及9 3-氣基-5-(3-三氟曱基-苯基)比啶_2_羧酸甲酯（中間物7)、3,5-雙_(3·二氣甲基-苯基）-Ρ比唆-2-缓酸甲酯（中間物8)及5-氣基 -3-(3-三氟甲基-苯基比啶_2_羧酸甲酯（中間物9) 於10.48克（50.9毫莫耳）3,5-二氯-峨啶-2-羧酸曱酯[類似關 於中間物5Α製備所述之程序’自3,5-二氣-ρ比咬-2-叛酸與峨 曱烷、碳酸鉀在DMF中製成]在400毫升二曱氧基乙烷中之 經脫氣溶液内，添加14.49克（76.3毫莫耳）3_(三氟曱基）苯基 二羥基硼烷與49.73克（152.6毫莫耳）碳酸鉋。當攪拌時，添 加 0.77 克（1.50 毫莫耳）[(t-Bu)2P(〇H)]2PdCl2(P〇Pd)，並將反應混 合物在回流下攪拌7小時。然後，使其冷卻降至室溫，倒入 碎冰中，且以EtO Ac萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸 镁脫水乾燥，過濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析 純化（庚烷/EtOAc 98:2至1:1)，獲得3.22克（20%) 3-氯基-5-(3-三 敗曱基-笨基）-吡啶-2-羧酸曱酯，為淡黃色油；[；MS: 316 0 (MH+， 1C1)] ’與2.80克（12.9%) 3,5-雙-(3-三氟甲基-苯基）_吡啶_2_羧酸曱 140640 -59- 201000465 醋，為淡黃色固體；[MS : 426.1 ，及 3·21 克（2〇.〇%) 5_ 亂基-3-(3-二氟曱基-苯基）-u比咬_2-繞酸甲酯，為淡黃色油， [MS : 316.0 (MH+, 1C1)]。 中間物10 三氟-甲烷磺酸4-甲基-3-(4-四氫吡咯小基__六氫吡啶小羰基）_卜 (3-三氟甲基苯基)·Ρ比啶_2·基酯 Α) 2-曱氧基-4-甲基-6_(3-三氟甲基-苯基)_菸鹼酸 於0.325克（1.00耄莫耳）2-曱氧基-4-甲基_6-(3-三氟曱基-苯 基）-於鹼酸曱酯（中間物5C)在20毫升THF/MeOH (1:1)中之溶 液内，逐滴添加2.50毫升（2.50毫莫耳）氫氧化鋰溶液（1莫耳 )辰度，在水中），然後，將反應混合物加熱至高達回流。8 小時後’將其倒入碎冰中，並以HC1/H20 (1N)酸化至PH 3.0， 接著以EtO Ac卒取兩次，將有機相以水洗務，以硫酸鎮脫水 乾燥，過濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化 (CH2Cl2/MeOHl:0至4:1)，而得0.24克（77%)標題化合物，為淡 黃色固體。MS : 310.0 。 B) [2-曱氧基-4-甲基-6-(3-三氟曱基苯基）,比啶_3_基]-(4-四氫吡 咯-1-基-六氫吡啶-1-基）-曱酮 將0.200克（0.64毫莫耳）2-曱氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯 基）-菸鹼酸在5毫升CH2C12中之懸浮液於室溫下以一滴DMF 處理；然後，低於25。(：，將0.06毫升=0.09克（0·71毫莫耳）氣 化草醯逐滴添加至此溶液中，並將反應混合物攪拌〇·5小 時。在咼真空中藉蒸發移除溶劑後，使殘留物再一次溶於 10毫升CH2C12中’且當攪拌時，添加0.36毫升=0.26克（2.57 140640 -60- 201000465 愛莫耳）EtsN，接著為〇〇99克（〇·64毫莫耳）4_四氫吡咯小基_ 六氫峨。定。將反應混合物在室溫下攪拌。16小時後’將其 倒入碎冰中’並以CH2Cl2萃取兩次；將有機相以水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管 柱層析純化（CI^CVMeOH 98:2至4:1)，而得0.278克（97%)標題 化合物’為黃色非晶質固體。MS : 448 1 (MH+)。 C) [2-經基-4·曱基.6_(3_三氟甲基-苯基）峨啶_3_基]_(4.四氫吡咯 『 -1-基-六氫P比咬-1-基）-甲明；4-曱基-3-(4-四氫P比略小基六氫p比 咬-1-羰基）-6-(3-三氟甲基.苯基）.ιη·ρ比啶·2·_ (互變異構物） 使5.25克（11.7毫莫耳）[2_甲氧基_4_曱基-6-(3-三氟曱基-苯 基h比咬-3-基]-(4-四氫p比σ各_ι_基-六氫哺咬小基）_曱酮在18〇毫 升CH2 (¾中之溶液冷卻降至〇°c，並逐滴添加23 5毫升（23 5 毫莫耳）三溴化硼溶液（1莫耳濃度，在CH2C12中）。於室溫下 攪拌1小時後’將反應混合物逐滴添加至NaHC〇3冷溶液（在 水中飽和）中’然後，將其以MeCl2萃取兩次；將有機相以 水洗條’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉 急驟式管柱層析純化（CHaCVMeOH 98:2至4:1)，而得4.96克 (98%)標題化合物，為淡黃色固體。MS : 434.3 (MH+)。 D) 三氟-甲烷磺酸4-甲基-3-(4-四氫吡咯-1-基·六氩吡啶小艘 基）-6-(3-三氟曱基苯基）·Ρ比咬_2-基酯 於室溫下，將0.34毫升=0.256克（2.0毫莫耳）Ν-乙基二異丙 基胺添加至0·43克（1.0毫莫耳）[2-羥基-4-甲基-6-(3-三氟曱基一 苯基）-吡啶-3-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-基）-曱酮； 甲基-3-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶小羰基）-6-(3-三氟曱基_笨 140640 -61 - 201000465 基）-1Η-吡啶-2-酮（互變異構物）在1〇毫升CH2Cl2中之溶液内。 當攪拌時，將0.24毫升=〇.42克（15〇毫莫耳）三氟曱烷磺酸酐 逐滴添加至此懸浮液中，其會造成透明溶液。2〇小時後， 將反應混合物倒入碎冰中，並以CH2Cl2萃取兩次；將有機 相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留 物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/Me〇H 1:〇至9:1)，而得〇 21 克（37%)標題化合物’為淡褐色非晶質固體。MS : 566 4 (MH+) 〇 中間物11 3,6-二氣-5-(3-三氟甲基-苯基）_p比啶_2·羧酸曱酯 A) 3-氣基_1·氧基_5-(3-三氟甲基苯基）·峨啶_2•羧酸甲酯 將1.997克（6.3毫莫耳）3-氯基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-缓酸曱酯（中間物7)在50毫升MeCN中之懸浮液，於室溫下， 以1.25克（13.3毫莫耳）過氧化氫尿素加成物處理，並將反應 混合物攪拌1小時。然後，使其冷卻降至〇°c，且逐滴添加 1.79毫升=2.71克（12.6毫莫耳）三氟醋酸酐（98%)，低於3°C。 接著’使反應混合物溫熱至室溫，攪拌3小時，並倒入碎冰 中’及以CH2 Cl2萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥’過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純 化（庚烷/EtOAc 1:0至3:2)，而得1.83克（87%)標題化合物，為 無色固體。MS : 332.0 (MH+，1C1)。 β) 3,6-一氣-5-(3-二氣甲基-苯基)-ρ比咬-2-叛酸甲西旨 類似關於中間物2與3製備所述之程序，於50°C下，使3-氣基-1-氧基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-羧酸甲酯與氣化磷 140640 -62- 201000465 酿反應’獲得標題化合物（主要異構物），為淡黃色固體。 MS : 350·1 (MH+，2C1);與 3,4-二氣-5-(3-三氟曱基-苯基）-峨啶-2- 叛酸甲醋（較少異構物），為無色油。MS : 35〇1 (ΜΗ+，2α)。 中間物12 [3-甲基-5-(3-三氟甲基·苯基）.6_三甲基矽烷基乙炔基·ρ比啶_2_ 基]-(4-四氫吡咯_1_基六氫吡啶小基）_曱酮 使0.90克（1.99毫莫耳）[6_氯基_3_曱基_5_(3_三氟曱基-苯基）_ 叶匕咬-2-基]-(4-四氫吡咯小基_六氫吡啶_丨_基）_曱酮（實例3)、 0.042克（0.06毫莫耳）氯化雙（三苯膦）把（II)及0.021克（0.11毫莫 耳）破化銅（I)懸浮於2.0毫升三乙胺中。在添加2.14毫升=1.5〇 克（15.0毫莫耳）乙炔基三甲基矽烷後，將反應容器密封，加 熱至高達125°C，並持續攪拌四天。然後，將反應混合物倒 入碎冰中，且以CH2C12萃取三次；將有機相以水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱 層析純化（CI^C^/MeOH 1:0至9:1)，而得0.693克（68%)標題化 合物，為深褐色油。MS : 514.4 (MH+)。 中間物13 [6-[1-(4-甲氧基-苄基)·ιη-[1，2,3]三唑-4-基]·3·甲基-5-(3-三氟甲基 -苯基）-P比咬-2-基]-(4-四氫峨洛-i_基六氫p比咬小基）_曱酮 將0.30克（0.68宅莫耳）[6-乙快基-3-曱基-5-(3-三氣曱基-苯 基）-峨σ定-2-基]-(4-四氫Ρ比洛-1-基-六氫p比咬小基）_甲酮（實例 24)與0.116克（0.71毫莫耳）1_疊氮基甲基_4_曱氧基-苯在3,〇毫 升DMF中之溶液’以0.013克（0.066毫莫耳）⑴-L-抗壞血酸鈉 與0.129克（0.68毫莫耳）碘化銅（I)在ι·〇毫升η2〇中處理，並將 140640 -63- 201000465 反應物於室溫下攪拌2小時。然後，在高真空中藉蒸發移除 溶劑’將殘留物以H2〇/NH4〇H (25%)稀釋，且以ch2C12萃取 兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/Me〇H 1:〇至 95.5) ’而得0.363克（88%)標題化合物，為淡褐色油。ms : 605.4 (MH+) 〇 中間物14 [6-(2斗氧基-乙胺基）_3_甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）_?比咬_2_基]· (4-四氫吡咯小基-六氫吡啶-1-基）-甲酮 類似關於實例6製備所述之程序，於回流下，使[6_氯基-3-曱基5 (3-二氣甲基-苯基）_p比咬_2-基]-(4-四氮p比π各_ι_基-六氫 p比咬-1-基）-曱酮（實例3)與2-苄氧基-乙胺、[外消旋]—2,2'-雙（二 苯基膦基）-1，Γ-聯萘、醋酸鈀（Π)及碳酸铯在甲苯中反應，而 得標題化合物’為黃色油。MS : 567.4 (ΜΗ+)。 中間物15 6-羥基-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）·峨啶-2-羧酸；3-甲基-6-酮 基-5·(3-三氟甲基-苯基）-i，6-二氫·Ρ比啶·2·羧酸（互變異構物） Α) 3-甲基-1-氧基·5·(3-三氟曱基-苯基）_Ρ比啶_2·羧酸甲酯 在20°C下，使260克（881毫莫耳）3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯 基）-吡啶-2-羧酸甲酯（中間物ία)溶於5升二氣曱烷中。分次 添加325.6克（1321毫莫耳）間-氣過苯甲酸（mcPBA)，歷經40分 鐘。將黃色混濁溶液在20-22°C下授拌30分鐘，並加熱至30 °C，歷經5小時（IPC，藉HPLC，若未充分轉化，則可添加另 外之mCPBA)，然後於室溫下過夜。將反應混合物以半飽和 140640 -64- 201000465

Na2C〇3(6升與4升）洗滌兩次，接著以4升5% NaCl水溶液。 以150毫升嗎福啉（1722毫莫耳）處理有機相，並在室溫下攪 拌45分鐘（過氧化物試驗陰性）。將橘色混濁溶液以6升水洗 滌兩次，以NazSCU脫水乾燥，及過濾。以i升二氣甲烷洗滌 濾餅。使濾液濃縮成油狀物。添加丄升2_甲氧基_2_甲基-丙烷， 此時結晶化作用開始。使此懸浮液冷卻至_1(rc過夜。在_1〇 C下10小時後’過濾此懸浮液，並以冷2-甲氧基-2-甲基-丙 烧洗蘇。使遽餅在減壓（45。(： /10毫巴）下乾燥，而得222 7克 (81%)標題化合物，為無色結晶。MS : 312.0 (MH+)。 B) 6·經基-3-曱基-5_(3-三氟甲基-苯基)_批啶_2-羧酸曱酯；3·甲 基-6-酮基-5-(3-三氟甲基·苯基）_；[，6_二氫^比啶_2胃羧酸甲酯（互 變異構物） 使20克（64.25毫莫耳）3-甲基小氧基_5-(3-三氟曱基-苯基）_吡 咬-2-叛酸甲酯溶於4〇〇毫升醋酸乙酯中。添加13 8毫升（1〇3 毫莫耳）2,4,6-三甲基吡啶，並將溶液加熱至6〇°c。添加14 6 毫升（103莫耳）三氟醋酸酐，歷經1小時。於另外2小時之反 應時間（IPC ’藉HPLC)後’使反應混合物冷卻至室溫。慢慢 添加13.1毫升（321毫莫耳）甲醇在16毫升醋酸乙酯中之溶 液’在此段期間内，獲得懸浮液。將此懸浮液於室溫下攪 拌1小時。在迴轉式蒸發器下移除約2〇〇毫升溶劑，且將此 懸浮液於室溫下攪拌3〇分鐘。過濾結晶，以醋酸乙酯洗滌， 並在減壓（50°C /10毫巴）下乾燥，而得18.〇4克（90%)標題化合 物’為淡黃色粉末。MS : 312.0 (MH+)。 C) 6-經基_3·甲基·5_(3-三氟甲基苯基）_峨啶-2-羧酸；3-曱基-6-140640 -65- 201000465 嗣基-5-(3-二敗甲基·苯基)·ι，6_二氫_p比唆·2_羧酸（互變異構物） 使18克（57.8毫莫耳）6-羥基-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）_吡 咬-2-叛酸曱醋/3-曱基-6-酮基-5-(3-三氟曱基-苯基）-1，6—二氫_,比 啶-2-羧酸曱酯（互變異構物）懸浮於144毫升丁册中。添加34 7 毫升（69.4宅莫耳）2M NaOH水溶液。將所形成之溶液加熱至 40°C ’並在該溫度下攪拌，直到完全轉化為止（約7小時， IPC，藉HPLC)。使反應混合物冷卻至室溫。添加34 7毫升2M HC1水’谷液（pH 2)，此時，獲得懸浮液。將此懸浮液於室溫 下攪拌2小時，及過濾。將濾餅以水洗滌，並在減壓（5〇。〇 /1〇 毫巴）下乾燥’而得16.29克（95%)標題化合物，為無色結晶。 MS : 296.0 (M-H—)。 實例1 [3-甲基-5-(3-三氟曱基·苯基）_P比啶_2.基]_(4·四氫吡咯小基_六氫 外匕咬-1_基）-甲嗣

於0.42克（1.5宅莫耳）3-曱基-5-(3-三氟甲基-笨基）_吡啶_2_羧 酸（中間物1B)在15毫升DMF中之溶液内，添加〇6〇克（16毫 莫耳）六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑_1_基）_N，N，N，,N，_四曱基錁 (HATU)與0.62毫升=0.45克（4·5毫莫耳）Et3 N ; 30分鐘後，添加 0.24克（1.6毫莫耳）4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶。i小時後，將 反應混合物倒入碎冰中，並以EtOAc萃取三次；將有機相以 140640 -66- 201000465 水洗蘇’以硫酸鎮脫水乾燥，過渡，及蒸發。使殘留物择 急驟式管柱層析純化（CI^C^/MeOH 95:5至4:1)，而得〇·56克 (89%)標題化合物’為淡褐色油。MS : 4181 (ΜΗ+)。 實例2 [3·曱基-1-氧基-5-(3-三氟甲基苯基）_ρ比啶_2_基]-(4-四氫吡咯α 基六复I»比咬·1·基）-甲酮

類似關於實例1所述之程序，使3_甲基小氧基_5_(3_三氟曱 基-苯基）-吨啶-2-羧酸（中間物υ與4_四氫吡咯小基_六氫吡咬 反應’而得標題化合物’為淡褐色固體。MS : 434 3 (ΜΗ+)。 實例3 [6-氣基-3-甲基_5_(3·三氟甲基·苯基）_ρ比啶_2_基].(4_四氫吡咯小 基·六氫外b咬小基）·甲酮

〇 類似關於實例！所述之程序，使6_氯基_3_甲基_5_(3_三氟甲 基-苯基）-吨咬_2·羧酸[類似關於中間物1B所述之程序，藉由 息化作用’製自6_氯基-3-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-羧 酉文甲酉曰（中間物2)]與4_四氫吡咯小基_六氫吡啶反應，而得標 題化合物’為淡褐色固體。MS : 452.1 (MH+，1C1)。 140640 -67- 201000465 實例4 [4-氣基-3-曱基-5-(3三氟甲基苯基）-吡啶-2-基]_(4·四氫吡咯小 基六氫吡啶-1-基）-甲酮

類似關於實例1所述之程序，使4-氯基-3-曱基-5-(3-三氟甲 基-苯基）-吡啶-2-羧酸[類似關於中間物1B所述之程序，藉由 皂化作用，製自4-氯基-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-羧 酸曱酯（中間物3)]與4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶反應，而得標 題化合物，為無色固體。MS : 452.1 (MH+, 1C1)。 實例5 [4·((δ)·2·羥曱基-四氫吡咯·1·基）六氫吡啶-1-基]-[3-甲基-5-(3-三 氟曱基-苯基X咬-2-基]-曱酮

類似關於實例1與中間物1B所述之程序，使3_曱基_5_(3_ 二氣曱基-苯基）-吡啶_2_羧酸（中間物1B)與苯甲酸（s)4_六氫 咐咬-4-基—四氫吡咯_2_基曱酯（中間物6)反應，而得笨曱酸 (S)-l-{ 1-[3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-羰基]-六氫吡啶斗 基}-四氫吡咯-2-基甲酯，接著，使其皂化，獲得標題化合物， 為淡褐色固體。MS : 448.1 (MH+)。 140640 -68- 201000465 實例6 [6-(4-甲氧基-爷胺基）-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）_p比咬-2-基]· (4-四氫吡咯_1_基六氫吡啶-1·基）甲酮

將1.25克（2_8毫莫耳）[6-氯基-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）_ 吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯_1_基-六氫吡啶小基）_甲酮（實例3)、 0.069克（0.1毫莫耳）[外消旋]_2,2，_雙（二苯基膦基）_u,_聯莕、 0.025克（0.1毫莫耳）醋酸鈀⑼及〇.4〇克（2 9毫莫耳）4曱氧基_ 苄胺在30毫升甲苯中之懸浮液於室溫下攪拌；添加1〇8克 (3.3 I莫耳）％_目文絶，接者，將反應混合物加熱至高達回流。 18小時後’使其冷卻降至室溫，倒入碎冰中，並以扭〇& 萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/Me〇H以 至9:1)，而得1.25克（82%)標題化合物，為淡黃色固體。Ms : 553.3 (MH+)。 實例7 [6-胺基-3-甲基_S-(3-三氟甲基_苯基）_,比啶_2_基]_(4四氩吡咯丄 基-六氫吡啶小基）·甲_ 140640 -69- 201000465

Ο 於克（2.7毫莫耳）[6_(4_甲氧基字胺基）_3_曱基_5_(3_三氟 甲基-苯基）-吡啶_2_基]_(4_四氫吡咯小基_六氫吡啶小基卜曱酮 (實例6)在75毫升c^d2中之溶液内，添加122毫升=182克 (160毫莫耳）三氟醋酸，接著，將反應混合物加熱至高達回 〇IL。兩小時後，將其倒入碎冰中，以碳酸鈉溶液調整pH值 至8-9，並將其以CH2 a萃取兩次；將有機相以水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱 層析純化（Ct^CVMeOH 98:2至3:1)，而得1.04克（90%)標題化 合物’為淡黃色泡沫物。MS : 433.3 <；ΜΗ+)。 [6-曱氧基-3-曱基·5·(3-三氟甲基苯基）,比啶_2_基]_(4_四氫吡咯

將0.55克（1.2毫莫耳）[6_氯基！曱基_5_(3_三氟甲基—苯美） 吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯基-六氫吡啶小基甲酮（實例$在 10毫升MeOH中之溶液，以2.25毫升（12.2毫莫耳）甲醇納溶液 (5.4莫耳濃度，在MeOH中）處理，並將反應混合物加熱至高 達回流。18小時後，將其倒入碎冰中，且以$ · 酉 4 > 1 140640 -70· 201000465 萃取二次；使有機相以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及蒸發。 使殘留物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/MeOH 98:2至4:1)， 而得0.41克（76%)標題化合物，為淡黃色油，MS: 448.3 (MH+)。 實例9 [6-經基-3-甲基-5-(3-三氟甲基苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六SL峨咬.1-基）-甲_ ; 5-曱基-6-(4-四氫p比洛-1-基·六氫u比咬 -1·羰基）-3-(3-三氟甲基.苯基）.11^比啶-2-酮（互變異構物）

使0.20克（0.4毫莫耳）[6_甲氧基各曱基_5_(3_三氟甲基-苯 基）-ρΛ °疋-2-基]-(4·-四虱ρ比Β各小基_六氫ρ比。定小基）_曱嗣（實例8) 在10毫升CH2 C12中之溶液冷卻降至〇°c，並逐滴添加0.89毫 升（0.9毫莫耳）三溴化硼溶液（1莫耳濃度，在ch2C12中），接 著，使反應混合物溫熱至室溫。三小時後，添加1〇毫升 MeOH，且30分鐘後，將其倒入碎冰中，以碳酸氫鈉中和， 並以CHaCl2萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化 (〇^〇2驗01198:2至3:1)，而得0Ό77克（4〇%)標題化合物，為 灰白色固體。MS : 434.2 (ΜΗ+)。 實例10 N-乙醯基-Ν·[5-甲基-6-(4-四氫吡咯小基-六氫吡啶小羰基）_3分 二曱基-苯基）-p比咬-2-基]-乙酿胺 140640 71 201000465

ο ο 實例11 Ν-[5·曱基·6-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-羰基）-3-(3-三氟甲基 苯基）-峨啶-2-基]-乙醯胺

將0.22克（0.5毫莫耳）[6-胺基-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）、 外匕咬基]-(4-四氫P比略-1-基-六氫p比α定-1-基）_曱_ (實例7)在5 毫升丙酮中之溶液，以0.35毫升=0.26克（2.5毫莫耳）Et3 Ν， 接著以0.19宅升=0.21克（2.0宅莫耳）醋酸酐處理，隨後，將 反應混合物加熱至高達回流。22小時後，將其倒入碎冰中， 以碳酸鈉溶液調整pH值至8-9 ’並將其以EtOAc萃取兩次； 將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。 使殘留物藉急驟式管柱層析純化1:〇至3:2)，獲

基）-3-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶_2_基]-乙醯胺，為淡黃色固體 [MS: 475.2 (MH+)] ’ 與 0.098 克（37%) N-乙醯基 _N_[5_ 曱基各(4- 四氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-羰基）各(3_三氟曱基_苯基）_吡啶_2_ 140640 -72- 201000465 基]-乙醯胺，為黃色固體。MS : 517.2 (MH+)。 實例12 氟甲基 Ν·[5-甲基-6·(4-四氮ρ比洛-1-基-六風ρ比咬-1-幾基）·3·(3·. 苯基）-峨啶-2-基]-曱烷磺醯胺

Ν' 〇 於0.13克（0.2毫莫耳）Ν-{5-曱基-6-[(4-四氫吡咯-1-基六氫吡 啶-1-基）截基]-3-[3-(三氟曱基）苯基风啶-2-基}-Ν-(曱磺醯基）甲 烧磺醯胺（中間物4)在2.0毫升THF中之溶液内，添加〇.2毫升 (0.2毫莫耳）氟化四丁基銨溶液（1Μ[，在THF中），接著，將 反應混合物加熱至高達回流。4天後，蒸發溶劑，並使粗產 物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/Me〇H 98:2至4:1)，而得 t. 0.069克（64%)標題化合物，為黃色非晶質固體。ms : 511.3 (MH+)。 實例13 氟曱 1，4·二甲基·3·(4-四氫吡咯小基六氫吡啶小羰基）-6·(3· 基苯基）·1Η-υ比咬_2·酮

將0.16克（〇·5毫莫耳）ι，4_二曱基_2_酮基_6 (3三氟甲基苯 140640 -73- 201000465 基）-1，2-二氫比啶_3-羧酸（中間物5)在5毫升CH2C12中之溶 液’於室溫下’以兩滴DMF處理；然後添加〇.〇5毫升=〇 〇74 克（0.6毛莫耳）氯化草醯，並將反應混合物在室溫下授拌3〇 分鐘。在高真空中藉蒸發移除溶劑後，使殘留物再一次溶 於10¾升CH2C12中，且使溶液冷卻降至;然後，當攪拌 日守添加0·29毫升=〇·21克（2.1毫莫耳）EtgN ,接著為0 081克 (0.5毫莫耳）4-四氫吡咯小基_六氫吡啶。隨後，使反應混合 物溫熱至室溫。3小時後，將其倒入碎冰中，並以cH2Cl2 萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及瘵發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（CH2cl2/Me〇H 98:2 至95.5),而得〇.2〇克（85%)標題化合物，為淡黃色固體。Ms : 448.2 (MH+)。 實例14 [3-氯基-5-(3-二氣甲基-本基）-p比咬_2·基]_(4_四氫?比ρ各小基·六氣 吡啶-1-基）·甲酮

類似關於實例1所述之程序，使3-氯基-5_(3_三氣甲基_笨 基）-吡啶-2-羧酸[類似關於中間物1B所述之程序，藉由息化 作用，製自3-氣基-5-(3-三氟曱基-笨基）_吡啶冬羧酸曱酿（中 間物7)]與4-四氫p比p各-1-基-六氫？比D定反應，而得標題化合物， 為淡黃色油。MS : 438.2 (MH+，1C1)。 140640 -74- 201000465 實例15 [3,5-雙-(3-三氟甲基-苯基）-p比咬·2-基]-(4-四氫p比略小基-丄氣匕

啶-1-基）甲酮

類似關於實例1所述之程序，使3,5-雙-(3-三氟甲基-苯美） 吡啶-2-羧酸[類似關於中間物1B所述之程序，藉由息化作 用’製自3,5-雙-(3-二氟甲基-苯基）-P比咬_2_緩酸甲醋（中門物 8)]與4-四氫p比洛小基-六氫峨咬反應，而得標題化合物，為 淡黃色油。MS : 548.3 (MH+)。 實例16

[5·甲基-3-(3-三氟甲基·苯基）_[2,3，]聯吡啶-6-基]-(4_四氫吨落 基六氫P比淀-1-基）甲酮

類似關於中間物5C製備所述之程序，使[6-氣基-3-甲基 -5-(3-二氟甲基-苯基）-p比π定_2_基]-(4-四氮p比咯-1-基-六氣υ比咬 -1-基）-曱酮（實例3)與吡啶-3-基·二羥基硼烷反應，而得標題 140640 -75- 201000465 化合物，為無色油。MS : 495·3 (MH+)。 實例17 [3-甲基-6-嘧啶-5-基-5-(3·三氟甲基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四 洛-1-基-六氮p比咬-1-基）甲嗣

類似關於中間物5C製備所述之程序，使[6-氣基-3-甲基 -5_(3-二氣甲基-苯基）-ρ比σ定-2-基]-(4-四風p比f各-1-基-六氣？比。定 -1-基）-曱酮（實例3)與嘧啶-5-基-二羥基硼烷反應，而得標題 化合物，為灰白色非晶質固體。MS : 496.2 (MH+)。 實例18 [2_(4·曱氧基_苄胺基）-4-甲基-6-(3-三氟曱基苯基）_吡啶_3 基]-(4-四氫吡咯小基.六氫吡啶小基）曱酮

類似關於實例6製備所述之程序，使三氟_甲烷磺酸孓甲基 -3-(4-四虱吡咯小基_六氫吡啶小羰基）6_(3_三氟曱基_苯基）-吡 j -2-基S旨（中間物1〇)與[外消旋]_2,2，_雙（二苯基膦基η,〗，-聯 Sb I鈀（π)及4-曱氧基-爷胺反應，而得標題化合物，為 140640 •76- 201000465 黃色油。MS : 553.4 (MH+)。 實例19 [2-胺基-4-甲基-6-(3-三氟甲基苯基X啶·3·基]-(4-四氫吡咯小 基-六氫ρ比淀-1-基）甲酮

類似關於實例7製備所述之程序，使[2_(4_甲氧基_芊胺 基）4曱基6 (3-二氟甲基_笨基）_ρ比咬各基]_(4_四氫峨洛_ι_基. 六氫吨。定-1-基）-曱酮（實例18)與三氟醋酸反應，而得標題化 合物’為淡黃色固體。MS : 433.5 (ΜΗ+)。 實例20 [6·(3·氣-[1，2,4]三唑小基）·3_曱基_5_(3_三氟曱基·苯基）_吡啶 基]-(4·四氫峨洛小基六氫峨咬小基）_曱酮

〇 將0.17克（1.59毫莫耳）3_氯基_m [1，2 基-四氫吡咯_2-酮中之經充分攪拌溶液 克（1.32耄莫耳）氫化鈉（55% ,在礦油年 添加0.20克（(U4毫莫耳）[6_氣基_3甲基 峨咬-2-基]-(4-四氫吡略q•基_六 3-氯基-1H-[1，2,4]三吐在1·〇毫升;[_曱 心分授拌溶液，於室溫下，以0.058 % ’在礦油中）處理。30分鐘後， [6-氣基-3-甲基_5_(3_三氟甲基_苯基）_ -六氫吡啶-1-基）-甲酮（實例3)，並 140640 -77· 201000465 將反應混合物加熱至高達150。(：。24小時後，將其倒入碎冰 中，且以EtO Ac萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化 (CH2Cl2/MeOH 1:0 至 95:5)，而得0.11 克（48%)標題化合物，為 黃色油。MS : 519.3 (MH+，1C1)。 實例21 [3,6-二氯-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基H4-四氫吡咯小基六 氮?比咬-1-基）_甲嗣

類似關於實例1製備所述之程序，使3,6-二氣-5-(3-三氟甲 基-苯基）-吡啶-2-羧酸[類似關於中間物1B所述之程序，藉由 皂化作用，製自3,6-二氣-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-羧酸曱 酉旨（中間物11)]與4_四氫ρ比洛-1-基-六氫p比唆反應，而得標題 化合物’為淡黃色非晶質固體。MS : 472.1 (MH+, 2C1)。 實例22 [3-氣基-6-甲氧基·5.(3.三氟甲基-苯基）-峨啶-2-基]-(4-四氫吡咯 小基-六氫吡啶-1-基）-甲酮

類似關於實例8製備所述之程序，於50°C下’使[3,6-二氯 140640 -78- 201000465 -5-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶 -1-基）-曱酮（實例21)與曱醇鈉在甲醇中反應，而得標題化合 物，為淡黃色油。MS : 468.3 (MH+，1C1)。 實例23 [3-氣基-6-經基-5-(3-三氣甲基-苯基）·ρ比咬-2-基]-(4-四風p比嘻_1_ 基六氮?比唆-1·基）_曱嗣；5-氣基-6-(4-四氮ρ比洛-1-基-六氮p比咬 -1-羰基）-3-(3-三氟曱基苯基）-1Η-说啶-2-酮（互變異構物）

類似關於中間物10C製備所述之程序，於室溫下，使[3-氣基-6-曱氧基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-基）-曱酮（實例22)與三溴化硼在CH2C12中反 應，而得標題化合物，為灰白色固體。MS : 454.3 (MH+, 1C1)。 實例24

[6-乙快基-3-甲基-5-(3-三氣曱基·苯基）-p比咬-2-基]-(4-四氮p比洛 -1-基-六氫p比咬-1-基）-甲酮

將〇·65克（1.27毫莫耳）[3-曱基-5-(3-三氟甲基-笨基）各三甲 基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶小 基）-甲酮（中間物12)在12毫升EtOH/THF (5:1)中之溶液，於室 140640 •79· 201000465 溫下，以0.35克（Z53毫莫耳）碳酸鉀處理 。4小時後，將反應

為褐色固體。MS : 442.3 (MH+)。 實例25 [3-甲基-6-[1，2,4]三吐-1-基-5-(3-三氟甲基·苯基）_峨咬·2_基]_(4_四 氫吡咯-1-基·六氫吡啶-1-基）-曱酮

類似關於實例20製備所述之程序，於回流下，使[6_氣基 甲基-5-(3-三說甲基-苯基）-p比°定-2-基]-(4-四氫p比σ各-1-基-六 氫峨啶-1-基）-甲酮（實例3)與1Η-[1，2,4]三唑及氫化鈉在1-甲基 _四氫吡咯-2-酮中反應，而得標題化合物，為無色固體。MS : 485.3 (MH+)。 實例26 [6-(2_胺基-乙胺基）-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）_吡啶_2·基]-(4_ 四風吨洛-1-基-六氳p比唆-1-基）-甲 140640 -80- 201000465

土 ' --二氟甲基-苯基）·吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫 外卜疋-1-基）-曱酮（實例3)與乙燒]，2_二胺、[外消旋叫，_雙（二 苯基膦基）-1，Γ-聯萘、醋酸鈀（11)及碳酸鉋在甲苯中反應，而 得標題化合物，為淡黃色固體。MS: 4763 (μη+)。 實例27 [6-(2-羥基-乙胺基）_3_甲基_5 (3_三氟甲基苯基卜比啶·2·基](4. 四氫吡咯-1-基-六氫ρ比啶小基）_甲酮

、Ν· Ό 將0.14克（0.25耄莫耳）[6-(2-苄氧基_乙胺基）_3曱基_5_(3三 氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯小基_六氫吡啶小基）_曱 酮（中間物14)在6.0毫升MeOH中之溶液，於室溫下，以〇 49 毫升（0.49笔莫耳）鹽酸（1.〇莫耳濃度，在中），接著以 〇侧克辣5毫莫耳）Pd-c (10%)處理。將反應混合物於氯大 虱中激烈攪拌3小日夺。在經過代卡利特石夕藻土過濾後，藉蒸 發移除溶劑，然後，使殘留物溶於％〇/^2(：〇3中，並以cH2(^ 140640 81 - 201000465

萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（CH2a2/MeQH l:Q 至95:5)，而得0.091克（77%)標題化合物，為黃色非晶質固體。 MS : 477.3 (MH+)。 實例28 [5-(3,4·一氣-苯基）-3-曱基-p比咬-2-基]-(4-四氫p比洛小基六氫?比 啶-1-基）-甲酮

類似關於中間物1A製備所述之程序，使（5-溴基_3·曱基_ I7比σ定-2-基）-(4-四虱p比嘻-1-基-六氫p比n定-1·基）_甲酮（類似關於 貫例1製備所述之程序，自5-'/臭基-3-曱基-Ρ比咬_2_羧酸曱酉旨 [Wu, G. G. » Wong, Y. -S. ； Poirier, M. Organic Letters (1999), 1(5), 745. 747]、4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶、E^N及HATU在DMF中製 成）與3,4-二氯苯基-二羥基硼烷、（1，Γ-雙-二笨基膦基）_二環戊 二烯鐵）二氣化鈀-(Π)(與CH2C12之1:1複合物）及碳酸鈉在二 氧陸圜/水中反應’而得標題化合物，為灰白色非晶質固體。 MS : 418.1 (MH+，2C1)。 實例29 [3-甲基-5-(2-三氣曱基.苯基）·ρ比唆-2-基]-(4-四氫p比洛-1-基-六氫 吡啶-1_基）-甲酮 140640 -82- 201000465 F 〇

類似關於中間物1A製備所述之程序，使（5_溴基_3_曱基 吡啶-2-基）-(4-四氫吡咯小基_六氫吡啶小基）_曱酮（參閱實例 28)與2-三氟曱基-苯基-二羥基硼烷、⑴广雙_二苯基膦基）_二 環戊二烯鐵）二氯化鈀-⑼（與之1:1複合物）及碳酸鈉

在二氧陸圜/水中反應，而得標題化合物，為灰白色非晶質 固體。MS : 418.2 (MH+)。 實例30 [5-(2-氣基-5-三氟曱基-苯基）_3_甲基.p比啶_2_基].(4_四氫吡咯小 基-六氫吡啶-1-基）-甲酮

〇 類似關於中間物1A製備所述之程序，使（5_漠基-3-曱基-口比11 定-2-基）-(4-四氫p比11 各-1-基-六氫u比咬_ι_基）_曱酮（參閱實例 28)與2-氯基-5-三氟甲基-苯基-二羥基硼烧、雙-二苯基膦 基）-二環戊二烯鐵）二氣化鈀-(11)(與CH2 Cl2之1:1複合物）及碳 酸鈉在二氧陸圜/水中反應，而得標題化合物，為淡褐色非 晶質固體。MS : 452.2 (MH+，1C1)。 實例31 [5·(2-氣基-5-三敗甲基-苯基）·3-曱基·ρ比咬-2-基]-(4-四氮p比略-1- 140640 -83- 201000465 基-六氫吡啶-1-基）-甲酮

類似關於中間物1A製備所述之程序，使（5-溴基-3-曱基-比咬-2-基）-(4-四氫吡η各-1-基-六氫吡啶-1-基）-曱酮（參閱實例 28)與2-氟基-5-三氟甲基-苯基-二羥基硼烷、（1，Γ-雙-二笨基膦 基）-二環戊二烯鐵）二氣化鈀_(Π)(與CH2C12之1:1複合物）及石炭 酸鈉在二氧陸圜/水中反應，而得標題化合物，為褐色非晶 質固體。MS : 436.3 (MH+)。 實例32 [3-曱基-6-(1Η·[1，2,3]三唾-4-基）-5-(3-三氟曱基.苯基）_?比咬_2_ 基]-(4-四氫P比洛-1-基-六氫!》比咬-1-基）.曱酮

將3.2毫升三氟醋酸中之〇.3〇克（0.50毫莫耳）甲氧基 -下基）-叫1，2,3]二。圭-4-基]-3-曱基-5-(3-三氟曱基_笨基）^比啶_2_ 基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶小基）_甲酮（中間物13)於回流 下攪拌23小時。然後，將反應混合物倒入碎冰中，以Na2 c〇3 水溶液調整pH值至8-9，並以O^c!2萃取混合物兩次；將有 機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘 140640 -84- 201000465 留物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/MeOH 98:2至4:1)，而得 〇·19克（77%)標題化合物’為灰白色固體。MS : 485 4 (MH+)。 實例33 [5-(2-甲氧基-5-三氟f基·苯基）_3_甲基^比啶·2·基]·(4_四氫吡咯 -1-基-六氫ρ比咬-1_基）_甲酮

類似關於中間物1Α製備所述之程序，使（5-溴基-3-甲基一 吡啶-2-基）-(4-四氫吡咯-1-基-六氳吡啶-1-基）-曱酮（參閱實例 28)與2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基-二羥基硼烷、（ΐ,Γ-雙-二苯基 膦基）-二環戊二烯鐵）二氣化鈀-(11)(與CH2C12之1:1複合物）及 碳酸鈉在二氧陸園/水中反應’而得標題化合物，為褐色非 晶質固體。MS : 448.1 (MH+)。 實例34 [5-(4-氣基-3-三氣甲基-苯基）；甲基比咬-2-基]-(4-四氮p比略_1_ 基·六氮'^比咬·!··基）_甲嗣

類似關於中間物1A製備所述之程序’使（5-溴基-3-曱基_ 比啶-2-基）-(4_四氫ρ比咯-1-基-六氫？比π定-1-基）-甲酮（參閱實例 140640 .85- 201000465 28)與4-氣基-3-三氟甲基-苯基-二羥基硼烷、（1，Γ-雙-二苯基膦 基）-二環戊二烯鐵）二氣化鈀-(11)(與CH2C122 1:1複合物）及碳 酸鈉在二氧陸圜/水中反應，而得標題化合物，為褐色非晶 質固體。MS : 436.4 (MH+)。 實例35 [5-(4-曱氧基-3-三氟甲基苯基）-3-甲基-P比咬-2-基]-(4-四氫p比洛 1·基-六氫比咬-1-基）-曱酮

類似關於中間物1A製備所述之程序，使（5-溴基-3-甲基一 17比咬-2-基）-(4-四氮ρ比π各-1-基-六鼠？比β定-1-基）-甲g同（參閱實例 28)與4-曱氧基-3-三氟甲基-苯基-二羥基硼烷、雙-二笨基 膦基）-二環戊二烯鐵）二氯化鈀-(ΠΧ與CH2C12之1:1複合物）及 碳酸鈉在二氧陸圜/水中反應’而得標題化合物，為褐色非 晶質固體。MS : 448.2 (MH+)。 實例36 [5-(2•氟基-3-三氟甲基-苯基）-3-甲基-吡咬-2-基]·(4_四氫p比略小 基-六氮?比唆_1_基）甲鋼

類似關於中間物1A製備所述之程序’使（5-溴基-3-甲基_ 140640 -86· 201000465 口比咬-2-基）-(4-四氫p比咯-1-基-六氫吨σ定-1-基）-曱酮（參閱實例 28)與2-氟基-3-三氟曱基-苯基-二羥基硼烷、（1，Γ-雙-二苯基膦 基）-二環戊二烯鐵）二氣化鈀-(Π)(與CH2C12之1:1複合物）及碳 酸鈉在二氧陸圜/水中反應’而得標題化合物，為褐色非晶 質固體。MS : 436.4 (MH+)。 實例37 [5-(3-氟基-5-三氟曱基·苯基）-3-甲基-P比咬-2-基]-(4-四氫p比洛_ι·

類似關於中間物1A製備所述之程序，使（5-溴基-3-曱基-吡啶-2-基）-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-基）_曱酮（參閱實例 28)與3-氣基-5-三氟曱基-苯基-二羥基硼烷、（1，1'_雙-二苯基膦 基）-二環戊二烯鐵）二氯化鈀-(II)(與CH2C12之1:1複合物）及碳 酸鈉在二氧陸園/水中反應，而得標題化合物，為褐色非晶 質固體。MS : 436.4 (MH+)。 實例38 [6-羥基_3·甲基-5-(3-三氟甲基苯基）_吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫p比咬-1-基）-甲酮；5-甲基-6-(4-四氫比洛-1-基-六氫p比咬 -1-羰基）-3-(3-三氟甲基·苯基）_1H-峨啶-2-酮（互變異構物） 140640 -87- 201000465

偶合：使2.5克（8.4毫莫耳）6-羥基-3-甲基-5-(3-三氟曱基-苯 基）-吡啶-2-羧酸/3-曱基-6-酮基-5-(3-三氟曱基-苯基ha二氯_ 吡啶-2-羧酸（互變異構物）（中間物15C)懸浮於37.5毫升乙猜 與6.25耄升DMF之混合物中。添加1.48克（8.8毫莫耳）魏基二 味嗤（CDI)。將此懸浮液在室溫下攪拌過夜。添加143克（9 25 毫莫耳）4-(1-四氫吡咯基）_六氫吡啶，此時，獲得黃色懸浮 液’其係快速地改變成無色懸浮液。於室溫下3小時（ipc , 藉HPLC)後，添加0.586毫升三乙胺（4.2毫莫耳）。在室溫下2 小犄後，添加25毫升水。於迴轉式蒸發器下移除乙腈，在 此段期間内，獲得黃色溶液，其係改變成無色懸浮液。將 此懸浮液於室溫下攪拌i小時，並在〇〇c下丨小時。過濾此懸 洋液。將濾餅以冷水洗滌，並於減壓（5〇〇c /1()毫巴）下乾燥， 而得3.02克粗製標題化合物’為無色粉末。 煮解：使15.78克粗製標題化合物懸浮於158毫升水中。將 此芯浮液加熱至100 C，歷經20分鐘，並慢慢冷卻至室溫過 夜使此懸浮液再冷卻至〇_5=>c ’歷經丨小時，及過濾。將 濾餅以冷水洗滌，並於減壓（5(rc/1〇毫巴）下乾燥，而得1376 克（72%) t喊化合物，為無色粉末。廳：434 4 (MH+)。 實例39 [6-(2-胺基·’啶_5-基）_3_甲基_5_(3_三氟曱基苯基）_口比啶_2·基]· 140640 -88- 201000465 (4-四氫吡咯小基-六氫吡啶-1-基）·甲酮

類似關於中間物1A製備所述之程序，於80°C下，使[6_氯

基-3-曱基-5-(3-三it曱基-苯基）_17比。定-2-基]-(4-四4L p比ρ各小基_ 六氫吡啶小基）-曱酮（實例3)與2-胺基嘧啶-5-基-二羥基硼 烷、（1，Γ-雙-二苯基膦基）-二環戊二烯鐵）二氣化鈀-(Π)(與 CH2C12之1:1複合物）及碳酸鈉在二氧陸園/水中反應’而得 標題化合物，為深褐色油。MS : 511.4 (MH+)。 實例40 胺基-5-甲基-3-(3-三氟曱基-苯基）-[2,3’]聯吡啶-6-基]-(4-四 吡咯-1-基-六氫吡啶-1-基）甲酮

氫 類似關於中間物5C製備所述之程序，使[6-氣基各甲基 -5-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡咬 -1-基）-甲酮（實例3)與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園么基）_ 吡啶-2-基胺反應，而得標題化合物，為灰白色固體。MS : 】4〇64〇 -89- 201000465 510.4 (MH+)。 實例41 [6，-羥基-5-曱基-3·(3_三氟曱基-苯基）_[2,3’]聯吡啶-6-基]_(4•四氫 ρ比^-1·基六氮ρ比咬_1_基）-甲嗣

類似關於中間物5C製備所述之程序’使[6-氣基-3-甲基 -5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶 -1-基）-曱酮（實例3)與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）- 吡啶-2-醇反應，而得標題化合物，為黃色非晶質固體。MS : 511.2 (MH+)。 實例42 5·曱基各(4·四氫吡咯小基六氫吡啶小羰基）·3_(3_三氟甲基苯 基）<比咬-2-甲腈

S-曱基-6-(4-四氫吡咯小基·六氫吡啶小羰基）_3_(3_三氟甲基-苯 基V比啶·2-羧酸醯胺 140640 -90· 201000465

將0.30克（0.66毫莫耳）[6_氯基-3-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）_ 吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯小基-六氫吡啶-1-基）-甲酮（實例3)與 0.098克（2.0毫莫耳）氰化鈉在5.〇毫升1-曱基-四氫吡咯-2-酮中 之經充分攪拌懸浮液於15〇。(：下加熱16小時。在冷卻降至室 溫後’將反應混合物倒入碎冰/NaCl溶液（在H2〇中飽和）中， 並以CI^Cl2萃取三次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥’過濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化 (Ci^Clz/MeOH 1:0 至 4:1)，獲得 0.086 克（29%) 5_ 甲基各(4_四氫吡 嘻-1-基-六氫晚唆小羰基）各(3_三氟曱基_苯基）_p比啶_2_曱腈， 為淡貫色固體。MS : 443.4 (MH+);與 0.045 克（15%) 5-曱基-6-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶+羰基）_3_(3_三氟甲基_笨基）_吡啶_2_ 羧酸醯胺’為淡黃色固體。Ms : 4614 (μη+)。 實例44 [6·(2·甲氧基m基）_3.甲基·5_n甲基·苯基)‘唆_2· 基H4-四氫吡咯·ι.基-六氫吡啶小基曱酮 類似關於中間物5C製備 所述之程序 使[6-氣基-3-曱基

140640 -91 - 201000465 -5-(3-二氣曱基_苯基）_吡啶_2_基]_(4_四氫吡咯小基-六氫吡啶 -1-基）-曱闕（實例3)與厶曱氧基嘧啶_5_基_二羥基硼烷反應， 而4標題化合物’為淡褐色非晶質固體。MS : 526.2 (MH+)。 實例45 5-甲基·6-(4-四氫峨咯.1.基-六氫吡啶小羰基>3_(3三氟甲基_苯 基）-峨啶-2·羧酸甲酯

於7.00克（15.5毫莫耳）[6_氯基各曱基_5_(3三氟曱基苯基 口比σ定-2-基]-(4-四氫晚咯小基_六氫吡啶小基）_曱酮（實例3)在 180毫升MeOH/EtOAc 1:1中之經脫氣溶液内，添加〇.7〇克（〇.86 耄莫耳）（1，1 -雙-二笨基膦基二環戊二烯鐵）二氣化鈀_(1以與 CH2C12之1:1複合物）與5.4毫升=3.92克（38.7毫莫耳）Et3N。將 此反應混合物在熱壓鍋中並於一氧化碳大氣下’在13〇。〇/7〇 巴下攪拌30小時。然後，使其蒸發，使殘留物溶於％ 〇/Et〇Ac 中，且以EtOAc萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化 (CH2Cl2/MeOHl:0至4:1)，而得4.61克（63%)標題化合物，為淡 褐色泡沫物。MS : 476.2 (MH+)。 實例46 [6-羥曱基-3-甲基-5·(3-三氟曱基.笨基）·峨啶_2_基]_(4_四氫吡咯 •1_基-六氮ρ比咬-1-基）甲嗣 140640 -92- 201000465

於0.24克（0.51宅莫耳）5-甲基-6-(4-四氫u比咯-1-基-六氫p比。定 -1-羰基）-3-(3-三氟甲基-苯基）-P比咬_2_缓酸曱酯（實例45)在5.0 毫升EtOH中之溶液内，以三份添加0 093克（4.27毫莫耳）硼氫 化鋰。將反應混合物在室溫下攪拌48小時，然後倒入碎冰 中，以鹽酸（25%)使pH降至2-3 ’接著，以固體NaHC03使混 合物中和。然後’將其以CH2 C12萃取兩次；將有機相以水 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及蒸發。使殘留物藉急 驟式管柱層析純化（0¾ CVMeOH 1:0至9:1)，而得0.097克（43%) 標題化合物’為淡黃色固體。MS : 448.1 (MH+)。 實例47 5-甲基-6·(4·四氫吡咯-1-基·六氫吡啶小羰基）_3_(3_三氟曱基-苯

於0.315克（0.66毫莫耳）5—甲基_6_(4_四氫吡咯小基_六氫吡 。疋-1-¾基）-3-(3-二氟曱基-苯基）^比唆_2_叛酸曱酯（實例45)在 10毫升THF/MeOH 1:1中之溶液内，添加132毫升氫氧化鋰Q 莫耳/辰度，在％ Ο中），並將反應混合物在室溫下攪拌π小 時。然後蒸發溶劑，且使殘留物溶於H2〇/CH2Cl2中’以鹽酸 140640 -93- 201000465 與固體NaHC〇3之輔助中和 A •址 接者以CH2Cl2/2-丙醇3:1萃取四 一人，使有機相以硫酸鎂脫水乾 祀炼過濾，及瘵發，而得0.188 克（62%)標題化合物，為太&么 马及白色固體。MS : 462.3 (MH+)。 實例48 [3·甲基·_·峨嗤·4·基)邻·三氧甲基·苯基)-峨咬-2.基]_(4四 氫吡咯-1-基-六氫吡啶小基 > 曱鲷

類似關於中間物5C製備所述之程序，使[6_氣基_3_甲基 -5-(3-三氟甲基-苯基）_吡啶_2_基]_(4_四氳吡咯小基_六氫吡啶 -1-基）-甲酮（實例3)與4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1H-吡唑反應，而得標題化合物，為無色非晶質固體。Ms : 484.2 (MH+)。 實例49 [3-甲基-6·(1Η-吡唑-3-基）_5-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶·2·基]-(4-四 氫吡咯小基-六氫吡啶-1-基）-甲酮

類似關於中間物1Α製備所述之程序’於120°C下’使[6- 140640 -94- 201000465 氯基3甲基-5-(3-二氟甲基_苯基）^比咬_2_基]_(4四氫峨洛+基 -六氫吡啶-1-基）-曱_ (實例3)與3_(4,4,5,5_四曱基^3,2]二氧硼 伍圜冬基）-1H_吡唑、（U，-雙-二苯基膦基）-二環戊二烯鐵）二氯 化鈀-(11)(與CH2C12之1:1複合物）及碳酸鈉在二氧陸圜/水中 反應，而得標題化合物，為無色固體。MS : 484.2 (MH+)。 實例50 [3-甲基-6-(1-甲基·比唑_4_基）_5_(3_三氟甲基苯基X啶_2_

基]_(4·四氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-基）-甲嗣

類似關於中間物5C製備所述之程序，使[6-氣基-3-曱基 -5-(3-三I甲基_苯基）_吡啶_2_基H4—四氫吡咯小基_六氫吡啶 -1-基）-曱_ (實例3)與μ甲基_4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-1Η-吡唑反應，而得標題化合物，為無色固體。MS : 498.2 (MH+)。 實例51 [3-曱基-6-吡畊_2_基_5_(3_三氟甲基苯基）_吡啶-2-基]-(4-四氫吡 咯-1-基-六氫吡啶小基）_甲酮 140640 -95- 201000465

F F

wv CX o 於0.20克（0.44毫莫耳）[6-氣基_3_甲基_5_(3_三氟甲基_苯基 吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶_丨_基）_甲酮（實例$在 8.0毫升DMF中之經脫氣溶液内，添加〇 〇51克（〇.〇44毫莫耳） 肆-(三苯膦）-鈀，並將反應混合物在室溫下攪拌2〇分鐘。然 後’添加0.49克（1.32毫莫耳）2-三丁基錫烷基比畊，且將反 應物加熱至高達1〇〇。〇。6小時後’使其冷卻降至室溫，倒 入碎冰中’並以EtOAc萃取三次；將有機相以水洗滌，以硫 酸鎮脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層 析純化（CH2Cl2/MeOH 1:0至9:1)，而得0.11克（50%)標題化合 物’為黃色油。MS : 496.2 (MH+)。 實例52 140640 [6-(2-羥基-嘧啶·5_基）_3_甲基各(3_三氟曱基_苯基）^比啶_2·基]· (4·四氫吡咯小基六氫吡啶小基）.甲酮

類似關於中間物l〇C製備所述之程序，使[6-(2-甲氧基_啦 .96- 201000465 疋$基）3甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-P比0定_2_基]_(4—四氫p比口各 -1-基-六氣吨啶小基）_甲酮（實例44)與三溴化硼在二氯甲烷 中反應’而得標題化合物，為淡黃色固體。MS : 512.2 (MH+)。 實例53 [3·甲基-6·(2·甲基-2H-吡唑_3·基）-5-(3-三氟甲基_苯基）_P比啶_2_ 基H4-四氫吡咯小基_六氫吡啶小基）_甲酮

類似關於中間物1A製備所述之程序’使[6-氯基_3-甲基 -5-(3-三氟甲基-苯基）_吡啶_2•基]-(4-四氫吡咯小基_六氫吡啶 -1-基）-甲酮（實例3)與5-(5,5-二曱基-[1，3,2]二氧硼陸圜_2·基）小 曱基-1H-吡唑反應，而得標題化合物，為深褐色油。MS: 498.2 (MH+)。 實例54

[6-(2,4·二羥基-嘧啶-5-基）-3-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-P比啶·2· 基]-(4·四氩p比洛-1-基-六氫比咬-1-基）-甲酿I

140640 -97- 201000465 於0.20克（〇·44毫莫耳）[6-氯基-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）_ 吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶小基曱酮（實例刃在 10毫升1,2-二曱氧基乙烧中之經脫氣溶液内，添加克 (0.88毫莫耳）2,4-二羥基-嘧啶-5-二羥基硼烷、〇 〇51克（〇.〇44毫 莫耳）肆-(二本麟）-纪及0.031克（0.088毫莫耳）2-(二環己基膦 基）聯苯，接著為0.071克（0 67毫莫耳）碳酸鈉與3 4毫升味〇。 最後，使反應混合物溫熱至8(TC。48小時後，使其冷卻降 至室溫，倒入碎冰中，並以Et〇Ac萃取兩次；將有機相以水 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急 驟式管柱層析純化（O^O^/MeOH 1:〇至4:1)，而得〇 〇35克（15%) 標題化合物，為灰白色固體。MS : 528.2 (MH+)。 實例55 5-甲基-6-(4-四氫吡咯小基_六氫吡啶小羰基）_3_(3•三氟甲基-苯 基）·吼啶·2_羧酸(2-羥基·乙基）_醯胺

類似關於實例1製備所述之程序，使5-曱基-6-(4-四氫吡咯 小基—六氫吡啶小羰基）-3-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶_2-羧酸（實 例47)與乙醇胺、Et3N及HATU在DMF中反應，而得標題化合 物’為淡黃色固體。MS : 505.2 (MH+)。 實例56 甲基6 (4-四氫咐洛小基六氫峨咬4•幾基）_3_(3_三氟甲基苯 140640 -98- 201000465 基）>»比啶·2-羧酸吡啶_3_基醯胺

類似關於實例1製備所述之程序，使5-甲基-6-(4-四氫吡咯 -1-基-六氫吨咬-1_羰基）各(3_三氟甲基_苯基）_吡啶_2_羧酸（實 例47)與3-胺基吡啶、Et3N及HATU在DMF中反應，而得標題 化合物，為淡黃色固體。MS : 538.2 (MH+)。 實例57 4·{[5-甲基-6-(4-四氫吡咯·i基·六氫吡啶小羰基）_3_(3_三氟甲基

本基）·ρ比咬-2-|^基]-胺基六氫p比淀小叛酸第三·丁酿

類似關於實例1製備所述之程序，使5_曱基各(4_四氫吡咯 -1-基-六氫吡啶-1-羰基）各(3_三氟甲基-笨基）_吡啶_2_羧酸（實 例47)與4-胺基-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯、及hatu在 DMF中反應，而得標題化合物，為淡黃色固體。ms : 644 3 140640 -99- 201000465 (MH+) 〇 實例58 5_曱基-6-(4-四氫吡咯小基六氫吡啶小羰基>3_(3_三氟甲基-苯 基）-峨啶-2·羧酸甲基醯胺

Ό 類似關於貫例1製備所述之程序，使5-曱基-6-(4-四氫吡咯 1-基-/、氫吡啶-1-羰基）-3-(3-三氟曱基-苯基）_吡啶_2_羧酸（實 例47)與甲胺（在Et〇H中之溶液）' Et3 N及HATU在DMF中反 應’而得標題化合物’為淡黃色固體。MS : 475.2 (MH+)。 實例59 4-[5-甲基-6-(4-四氫吡咯_1_基-六氫吡啶小羰基三氟曱基· 苯基h比啶-2-羰基]-六氫吡畊-1-缓酸第三·丁醋

類似關於實例1製備所述之程序，使5_甲基各(4_四氫吡咯 -1-基-六氫P比唆_1_幾基）-3-〇二氟曱基_笨基）比咬_2_羧酸（實 例47)與六氫峨井-1-叛酸第二-丁酯、及HATU在DMF中 反應’而得標題化合物’為淡黃色固體。MS : 630.3 (MH+)。 140640 -100- 201000465 實例60 5-曱基-6-(4-四氫吡咯小基_六氫吡啶小羰基）·3_(3_三氟甲基-苯 基）-ρ比咬·2_鍵酸六氫ρ比咬_4·基醢胺

將0.20克（0.31毫莫耳）4-[5-甲基-6-(4-四氫吡咯-1-基-六氫咐 。定-1-叛基）-3-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶么羰基]_六氫吡畊小缓 酸第三-丁酯（實例59)在1〇毫升MeOH中之溶液，以0.39毫升 (1.56毫莫耳）二氧陸圜中之HC1 (4莫耳濃度）處理，然後，將 反應混合物於室溫下攪拌。18小時後，使其蒸發，倒入碎 冰中’以碳酸鈉溶液調整pH值至8-9，接著，將混合物以 CH2 C】2萃取兩次；將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（CH2Cl2/ MeOH 95:5至4:1)，而得0.127克（75%)標題化合物，為淡黃色 固體。MS : 544.3 (MH+)。 實例61 [5-曱基-6-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶_ι·羰基）_3-(3_三氟曱基-苯基）-p比咬-2-基]-六氫p比井-1-基·甲嗣 140640 201000465

類似關於實例60製 ^ „ 茸所迷之程序，使4-[5-甲基-6-(4-四氫吡 咯-1-基-，、氫吡啶+羰 κ , 暴）-3-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-羰基]- 六氫口比畊-1-竣酸第三 t — 一 '丁醋（實例59)與HC1/二氧陸圜在曱醇 中反應，而得標題化合物 σ物為淡黃色固體。MS: 530.2 (ΜΗ+)。 實例62 [3-甲基·6_(切-3.基氧基）邻_三氣甲基苯基）_㈣·2_基]·(4_ 四氫吡咯-1-基-六氫吡啶小基）_甲酮

類似關於實例20製備所述之程序，於回流下，使[6-氣基 -3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯-1-基-六 氮吡啶-1-基）-甲酮（實例3)與吡啶-3-醇及氫化鈉在1-甲基-四 氫吡咯-2-酮中反應，而得標題化合物，為無色油。MS : 511.4 (MH+)。 實例63 1，5_二甲基_6-(4-四氫说哈小基·六氫p比咬小幾·基）各(3-三氟甲 基-苯基）-1Η-ρ比啶-2-酮 -102- 140640 201000465

C. 類似關於實例13製備所述之程序，使i，3-二曱基-6-_基 -5-(3-三氟曱基-苯基）_i，6_二氫比咬-2-缓酸[以下述方式製 成’ i]類似關於中間物5F製備所述之程序，6-羥基-3-甲基 -5-(3-三氟曱基-苯基）_吡啶_2_羧酸甲酯；3-曱基-6-酮基-5-(3-三 氟曱基-苯基）-1,6-二氫-叶b。定-2-叛酸甲酯（互變異構物，中間 物15Β)與碘化曱烷、碳酸鉋在DMF中之反應；ii]類似關於 中間物5G製備所述之程序，如此形成之1，3-二曱基-6-酮基 _5_(3-二氣曱基-笨基）_i，6_二氮-P比。定-2-缓酸曱醋以氮氧化鐘 在THF/MeOH中之皂化作用]，與氯化草醯/DMF在CH2C12中反 應，接著以4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶處理，而得標題化合 物，為無色固體。MS : 448.2 (MH+)。 實例64 [6-疏基-3-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）吡啶_2_基]-(4-四氫吡咯小 基·六氫吡啶-1-基）-甲酮；[3·甲基_6_硫酮基_5-(3-三氟甲基-苯 基）-1，6-二氫-P比咬-2_基]-(4-四氫峨洛小基六氫p比唆_ι.基）_甲酮 (互變異構物）

使0.45克（1.0毫莫耳）κ氯基_3_甲基_5_(3_三氟甲基-苯基 140640 •103- 201000465 吡啶-2-基H4-四氫吡咯小基_六氫吡啶小基）_曱酮（實例3)溶 於10.0毫升DMF中，然後添加0.18克（2.50毫莫耳）硫化氫鉀， 並將混合物加熱至高達11(rc。2小時後，使其冷卻降至室 溫，倒入碎冰中，以Ac〇H (2莫耳濃度，在H2〇中）調整pH 值至7-8 ’且以CH2 CL萃取混合物兩次；將有機相以水洗蘇， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管 柱層析純化（Ci^CVMeOH 98:2至95:5)，而得0.198克（44%)標題 化合物’為灰白色固體。MS : 450.2 (MH+)。 實例65 [6·甲基_8·(3-三氟甲基苯基）.四唑并似姊比啶·5·基]_(4_四氫吡 略-1-基-六氩ρ比贫-1-基）曱酿| 0

將0.20克（0.44毫莫耳）[6-氯基-3-曱基-5-(3-三氟曱基·苯基）_ 吡啶-2-基]-(4-四氫吡咯_1_基-六氫吡啶小基）_甲酮（實例在 2.0毫升DMF中之溶液，以0.099克（1.52毫莫耳）疊氮化鈉處 理’並將反應混合物加熱至高達15〇。(：。48小時後，將其倒 入碎冰中’並以EtO Ac萃取兩次；將有機相以水洗務，以硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式管柱層 析純化（CI^CL/MeOH 98:2至4:1)，而得〇.〇95克（47%)標題化合 物’為無色油。MS : 459.4 (MH+)。 實例66 140640 -104- 201000465 [6-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基-5_(3-三氟甲基·苯基）_吡啶_2.基H4_ 四氫p比略-1-基-六氫叶b咬-I-基）_曱酮 〇

、OH 〇 類似關於實例27製備所述之程序，將[6_(2-芊氧基-乙氧 基）-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-ρ比。定-2-基]_(4-四氫p比洛_1_基_ 六氫吡啶-1-基）-曱酮[以下述方式製成，i]類似關於中間物 5F製備所述之程序，6-羥基-3-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶 -2-羧酸曱酯；3-曱基-6-酮基-5-(3-三氟曱基-苯基）-1,6-二氫-吡 啶，2-羧酸甲酯（互變異構物，中間物15B)與苄基-2-溴基乙 醚、碳酸铯、碘化鉀在DMSO中之反應；ii)類似關於中間物 5G製備所述之程序，如此形成之6-(2-芊氧基-乙氧基）-3-曱基 -5-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-羧酸甲酯以氫氧化鋰在THF/ MeOH中之皂化作用；iii)類似關於實例13製備所述之程序， 如此形成之6-(2-芊氧基-乙氧基）-3-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）-吡啶-2-缓酸與氯化草醯/DMF在CH2 Cl2中之反應’接著為以 4-四氫u比β各_1_基_六氫峨α定之處理]，以氫、pd-C在MeOH/HCl 中處理，而得標題化合物，為無色油。MS : 478.2 (MH+)。 實例67 [5_(2-氟基-5-三氟甲基·苯基）_3•甲基-1-氧基^比咬-2·基Η4·四氫 p比嘻-1-基六氣p比咬-1-基）_曱闕 140640 -105- 201000465

類似關於實例1製備所述之程序，使5-(2-氟基-5-三氟甲基 -苯基）-3-甲基-1-氧基-此啶-2-羧酸[以下述方式製成，i]類似 關於中間物1A製備所述之程序，5-溴基-3-甲基-P比啶-2-羧酸 甲酯與2-氟基-5-三氟曱基-苯基-二羥基硼烷、（1，雙-二苯基 膦基）-二環戊二烯鐵]二氣化鈀-(11)(與CH2C12之1:1複合物）及 碳酸鈉在二氧陸圜/水中之反應；ii]類似關於中間物1C製備 所述之程序’如此形成之5-(2-氟基-5-三氟曱基-苯基）-3-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯以3-氯-過苯曱酸在二氯甲烷中之氧化作 用，iii)類似關於中間物5G製備所述之程序，如此形成之5_(2_ 氟基-5-二氟甲基-苯基）_3_甲基_ι_氧基_峨咬_2_羧酸甲酯以氫 氧化鋰在THF/MeOH中之皂化作用]，與4_四氫吡咯小基六氫 吡啶、Et#及HATU在DMF中反應，而得標題化合物，為淡 育色非晶質固體。]VIS : 452.2 (MH+)。

實例A 含有下列成伤之薄膜塗層片劑可以習用方式製造： 成份 每片劑 核· — 式（I)化合物 10.0毫克 200.0毫克 微晶性纖維素 23.5毫克 43.5毫克 含水乳糖 ---- 6〇·〇毫克 7〇.〇毫克 140640 -106- 201000465 波威酮（povidone) K30 12.5毫克 15.0毫克 殿粉經基乙酸納 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (核重量） 120.0毫克 350.0毫克 塗膜： 羥丙甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6000 0.8毫克 1.6毫克 滑石 毫克 2.6毫克 氧化鐵（黃色） 毫克 1.6毫克 二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克 將活性成份篩濾，並與微晶性纖維素混合，且將混合物 以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中之溶液造粒。將顆粒與澱粉 氬基乙酉义鈉及硬脂酸鎂混合，並壓縮，而產生個別為⑶或

350毫克之核 實例B

玉米;殿粉 卜石 將諸成份篩濾、並混合 實例C 且填入2號膠囊中 注射溶液可具有下列組成： 140640 > 107- 201000465 式（I)化合物 3·〇毫克 〜 聚乙二醇400 150.0毫克 醋酸 足量至pH 5.0 注射用水溶液 至1.0毫升 使活性成份溶於聚乙二醇400與注射用水（部份）之混人 物中。藉由醋酸將pH調整至5.0。藉由添加殘留量之水2體 積凋整至1.0毫升。過濾溶液，使用適當剩餘物填入 中，及滅菌。 服

實例D ~于入膠牌翼· 膠囊内容物 一 -Λ-' rj\ /1 人--- 叮以習用方式製造： — — ·~η 式（i)化合物 U ------ 5·〇毫克 8·〇毫克 虱化大豆油 8.0毫克 部份氫化之植物油類 34·〇毫克 大豆油 — 110.0毫克 膠囊内容物之重量 *~**·--- 165.0毫克 明膠膠囊 —--- 明膠 75.〇毫克 —---^ 甘油85% 32.0 ^ Karion 83 8.〇毫克（乾燥物質 二氧化欽 0.4毫克 黃色氧化鐵 1.1 毫Ί ^ 使活性成份溶於其他成份之溫熱熔解物中，並將 140640 -108- 201000465 填入適當大小之軟明膠膠囊中。將經裝填之軟明膠膠囊根 據一般程序處理。

實例E 含有下列成份之小藥囊可以習用方式製造： 式（I)化合物 50.0毫克 乳糖，微細粉末 1015.0毫克 微晶性纖維素（AVICEL PH 102) 1400.0毫克 羧甲基纖維素鈉 14.0毫克 聚乙烯基四氫吡咯酮K 30 10.0毫克 硬脂酸鎂 10.0毫克 矯味添加劑 1.0毫克 將活性成份與乳糖、微晶性纖維素及羧曱基纖維素鈉混 合，並以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中之混合物造粒。將顆 粒與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合，並填入小藥囊中。

C 140640 109-

Claims (1)

1. 201000465 七、申請專利範圍： 一種式（I)化合物 χ-γ P

   其中 X-Υ 為 N=C(NR10RU)、C(NR6R7)=N、CR8=N、C(〇)-NR9、

   N(0)=CR12、N(R5)-C(0)、CR8=N(0)、N=N、…或

   ，M_7艰;无丞、c2_6烯基、C2-6炔基、 視情況經取代之（：3_7環烷基、視情況經取代之C3_7 環烷基Cl·6烷基、ci-6烷氧基、ii基烷氧基、 鹵基C!—6烷基、（：3_7環烷氧基、雜烷基、雜烷氧基、 函素、視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜 芳基或視情況經取代之雜環基，

   代基；

   140640 201000465 原子為碳原子’且該苯基與該雜芳基係被一、二 或三個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之 組群.匸]-8炫>基、_基（^-6烧基、（^_6炫氧基、鹵 基c^6烧氧基、鹵素及氰基； R4 當連接至環碳原子時，係獨立為氫、C! -6烷基、 鹵基Ck烷基、雜烷基、c2 6烯基、c2 6炔基' 羥 基Q_6烯基、羥基c3-6炔基、cv6烷氧基c3_6烯基、 Ci-6烧氧基C3-6块基、經基、Ch院氧基、鹵基(^_6 烷氧基 '雜烧氧基、鹵素、氰基、視情況經取代 之苯基、視情況經取代之Ο3—7環烷基、視情況經 取代之C3 _7環烧基C! _ 6烧基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之笨 基-C〗_6烧基 '視情況經取代之雜芳基烧基、 視情況經取代之雜環基-q_6烷基、硝基、羧基、 曱fc基 '醯基、C! _ 6烷氧羰基、胺曱醯基、單-或 二-Ch烷基取代之胺基羰基、Ci6烷硫基、c卜6 烷基亞磺醯基或(^_6烷基磺醯基，或胺基，視情 況被一或兩個取代基取代’取代基獨立選自下列 組成之組群：q—6烷基、雜烷基、視情況經取代 之C；3 _7丨衣烧基及視情況經取代之雜環夷. 當連接至環氮原子時’係獨立為氫、 Μ - 6規基、 函基C]_6烧基、雜烧基、c2_6稀基、C2 6块基、經 基Q_6烯基、羥基C：3 — 6炔基、Ci 6烷氧基烯基、 C卜6烧氧基C3 _6炔基、視情況經取佚夕ρ 、_ 7環烧基 140640 201000465 或視情泥經取代之c；3_7環烷基Ci _6烷基、視情況經 取代之雜環基或視情況經取代之雜環基6烷 基，

   為 〇，1，2, 3 或 4 ; 為雜環基’其係為四至八個環原子之非芳族單環 狀基團’其中一或兩個環原子為氮原子，其餘環 原子為碳原子； R 為Cl_6烷基、Q-7環烷基、_基<^_6烷基或雜烷基； R6、R10係獨立為氫、Ci·6烷基、Ch烷醯基、c卜6烷基磺 酿基、C：3 _7環烷基、視情況經取代之苯基_Ci 6烷 基視隱況經取代之雜方基-Cl _ 6炫》基或視情況經 取代之雜環基-C1_6烷基； R7、R11係獨立為氫、C卜6烷基、c3 7環烷基、鹵基Ci_6烷 基、烷醯基或雜烷基； r8 為氫、羥基、酼基、烷基、c3_7環烷基、c2_6 烯基、C2_6炔基、視情況經取代之c3_7環烷基、視 情況經取代之c3_7環烷基烷基、Ck烷氧基、 Cl - 6燒硫基、鹵基C! _ 6烧氧基、鹵基q - 6烧基、- 7 環烷氧基、雜烷基、雜烷氧基、齒素、氰基、視 情況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯基氧 基、視情況經取代之雜芳基氧基；視情況經取代 之苯硫基、視情況經取代之雜芳基硫基；視情況 140640 201000465 、-’二取代之苯基_Ci _6烷氧基、視情況經取代之雜芳 基-C1 4烧氧基、C!—6烷氧基-羰基、羧基或 -C〇NR!3R14 ; 為氣、Cl-6烷基、C3_7環烷基、自基Cl 6烷基、雜 烧基 '視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之 苯基-Cl -6烷基或視情況經取代之雜芳基_Ci _ 6燒 基； 為氯、C^6烷基、_基^—6烷基、雜烷基、視情況 、、盈取代之C：3_7環烷基、視情況經取代之c3 7環烷 基C1 -6烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取 代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； 為氫、C1_6烷基、雜烷基、視情況經取代之C3 7 %烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代 之芳基或視情況經取代之雜芳基； 為氫、C1 - 6烷基或雜烷基； 或R1 3舆Rl 4和她楚 彼4所連接之氮原子一起採用，形成視情況 經取代之雜環基環； 或其互變異構物或前體藥物或藥學上可接受之_ ; n^(R4L A 其條件是，----- A , 3有至少一個氮原子，其並非直接 結合至羰基或雜原子；與 .n-v(R4L '、

   未3有氮原子，其係直接結合至雜原子；且 140640 201000465 其條件是，「4_里丁甘 " 土…(2-異丙基-苯基）-嗒畊-3-基]-(3-異丙基 ，、虱咐畊_1_其、wt 土 _酮”（3-苄基-六氫吡畊小基）_[4_異丁基 2 笨基）則m甲酮係被排除在外； 其中’除非另有指出，否則 團雜：t ――詞係意謂四至七個環原子之非芳族單環狀基 、至—個％原子為雜原子，獨立選自N、Ο及S(0)n (’、中II為Q至9夕身欠去/_、 j. 主2之整數），其餘環原子為C; ”雜芳—基''-詞係意謂5或6個環原子之芳族單環狀基團， 具有—至三個環雜原子，獨立選自N、〇及S，其餘環原 一視It况絰取代之C”環烷基"一詞侍意謂視情況被一至 三個取代基取代之C3.7枝基，取代基獨立選自下列組成 •、’ ’ €卜6烷基、鹵基匸卜6烷基、雜烷基、C2-6烯基、 冗2-6炔基、經基c36烯基、經基C36块基、院氧基C3_6 稀基、Ch烧氧基c3_6炔基、經基、Ci6烧氧基、鹵基k 烷氧基、雜烷氧基、（：3_7環烷基、c37環烷基Ci 6烧基、鹵 素、氰基、硝基、胺基、單.或二_C16院基取代之胺基、 羧基、甲醯基、醯基、q — 6烧氧幾基、胺甲醯基、單-或二 -C^6烷基取代之胺基羰基、Ci 0烷硫基、烷基亞磺醯 基、Q _ 6炫基續醯基及醯基胺基； "視情況經取代之苯基” 一詞係意謂視情況被一至三個取 代基取代之苯基，取代基獨立選自下列組成之組群·· Ci _6 烷基、_基(^-6烷基、雜烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、羥基 C3-6烯基、羥基C3_6炔基、（V6烷氧基c36烯基、Ci6烷氧 140640 201000465 基C3·6炔基、經基、Q — 6烧氧基、鹵基ς^_6烧氧基、雜燒氧 基、C3 -7環烧基、C3 -7環烧基Ci - 6烧基、_素、氰基、硝，基、 月女基、單-或—-C]! _6炫基取代之胺基、叛基 '曱酸基、酿 基、烷氧羰基、胺甲醯基、單-或二_c】_6烷基取代之胺 基Ik基、Ci_6烧硫基、q_6统基亞確醯基' c!·6烧基續酿基 及感基胺基； 視况經取代之雜環基”一詞係意謂視情況被一至三個 取代基取代之雜環基，取代基獨立選自下列組成之組群： C!-6烷基、il基CV6烷基、雜烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、 羥基c3_6烯基、羥基c3_6炔基、Ci6烷氧基c3-6烯基、q 6 烷氧基C3_6炔基、羥基、Ci_6烷氧基、_基(^_6烷氧基、雜 烷氧基、C3_7環烷基、G：3 7環烷基Ci 6烷基、_素、氰基、 硝基、胺基、單-或二-C1_6烷基取代之胺基、羧基、曱醯 基、醯基、烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二_c16烷基取 代之胺基羰基、C】—6烷硫基、Cl_6烷基亞磺醯基、c] 6烷基 項酿基及酿基胺基； ’’視情況經取代之雜芳基”一詞係意謂視情況被一至三個 取代基取代之雜芳基’取代基獨立選自下列組成之組群： C]-6烷基、鹵基Ci_6烷基、雜烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、 羥基C3_6烯基、羥基c3_6炔基、Ci6烷氧基C3_6烯基、Ci 6 烷氧基C3_6炔基、羥基、〇16烷氧基、A *Ci 6烷氧基、雜 烷氧基、C3_7環烷基' (：3_7環烷基Ci 6烷基、_素、氰基、 硝基、胺基、單-或二-C] _6烷基取代之胺基、羧基、甲醯 基、醯基、q—6烷氧羰基 '胺曱醯基、單-或二—Ch烷基取 140640 201000465

   磺醯基及醯基胺基； 雜烧基”一詞係意謂被一或多個取代基取代之Cl — 6烧基， 取代基獨立選自下列組成之組群：硝基、羥基、氰基、 烷氧基、甲醯基、醯基、羧基、Ci 6烷硫基、6烷基亞 磺醯基、（^_6烷基磺醯基、胺曱醯基、胺基及單_或二6 烷基取代之胺基； "雜烷氧基”一詞係意謂被一或多個取代基取代之烷 氧基’取代基獨立選自下列組成之組群：硝基、經基、氰 基、C^6烷氧基、曱醯基 '醯基、羧基、Ci 6烷硫基、 烷基亞磺醯基、Ci_6烷基磺醯基、胺曱醯基、胺基及單-或一 6烧基取代之胺基； "醯基’’或”Ci-6烷醯基，，術語係意謂R_c(0)_，其中R為q 烷基、i基<^_6烷基、c：3-7環烷基或c3_7環烷基烷基。 2. 如請求項1之化合物，其中χ_γ為c(NR6R7)=N、CR8=N或 C(0)-NR9。 3. 如請求項1或2之化合物’其中χ_γ為c(NH2)=N、CH=N、 C(C1)=N、C(0)_NH、C(吡啶基）=N、C(三唑基）=N、 c(nh((ch2)2〇h))=n、C(NH2-嘴啶基）=N、C(CH2〇H)=N、C(nl： p井基）=N、C(C(0)NH(p比唆基))=N 或 C(0)-N(CH3)。 4. 如請求項i或2之化合物’其中χ_γ為c(NH2)=N、C(NH2-喷 啶基）=N、C〇比畊基）=N、C(三唑基)=N或C(0)-NH。

   140640 為六氫4淀-1-基或[1，4] 201000465 氮七圜炫-1-基

   6，如請求項1或2之化合物，其中為六氮吡啶小基 7.如請求項1或2之化合物，其中m為1。 如印求項1或2之化合物，其中R4為視情況經取代之雜環基 或雜烷基。 9·如請求項1或2之化合物，其中R4為羥基C|6烷基、視情況 經取代之四氫吡咯-1-基或視情況經取代之六氫吡啶小基。 1〇·如請求項1或2之化合物’其中R4為六氫吡啶小基或四氫吡 咯小基，該六氫吡啶-1-基與四氫吡咯小基係視情況被羥基 ci-6烷基或羥基取代。 U·如請求項1或2之化合物’其中R4為四氫吡咯小基、厶羥曱 基'四氫吡咯-1-基或4·羥基-六氫吡啶_丨_基。 •如凊求項1或2之化合物，其中 \

   為4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶小基、4，(2_羥甲基 四氫吡咯小基）_六氩吡啶小基或4_羥基—[H]雙六氫吡 -Γ-基。 ' 13.如請求項上或之之化合物，其中“為^6烷基、齒素或視# 况經取代之苯基，且R2為氫或函素。 ’ 如=求項！或2之化合物，其中以為〇]_6烷基，且R2為氫（ Μ如凊求項丨或2之化合物’其fRl為甲基，且R2為氫。 6·如請求項丨或2之化合物，其中R3為笨基或吡啶基，該苯邊 H〇54〇 201000465 與峨。定基係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選 自一氣甲基與三氟甲氧基所組成之組群。 17_如#求項1或2之化合物，其中R3為3-三氟甲基苯基。 18. 如請求項15戈2之化合物，其中Rl3為氣、烧基、雜炫 基2疋基、視情況經取代之六氫吡啶基' 視情況經取代 之六氫吡畊基，且R14為氫。 19. 如明求項1或2之化合物，其中尺13為氫、甲基、經乙基、 1-叛。3=第三_丁酯-六氫吡啶冬基、吡咬各基、ι_缓酸·第三_ 丁 S曰-六氫吡畊斗基、六氫吡啶冰基或六氫吡 λΑ 尽 土 上、 為氫。 20.如請求項1之化合物，其係為 R曱基-5-(3-三氟甲基_苯基)_心_2_基]_(4_四氫㈣小基-六氫吡啶小基）-甲嗣， [6-氣基-3-甲基-5-(3-二蠢甲其f旦、α —軋甲基-本基）-吡啶_2_基]_(4_四氫吡 洛-1-基-六氫吡啶小基）_曱酮， ί [4-((S)-2-羥甲基_四氫吡略]其 _ 轧吡各1-基）-六虱吡啶小基]_[3_甲基 -5-(3-二氟甲基-苯基）_吡啶_2_基]-曱酮， [6·經基_3_甲基_5_(3_三氟甲基_苯基)基]普四氣峨 哈-1-基-六氫❹+基）·甲綱；或其互變異構形式5_甲基邻_ 四虱坏i•基·六氫心趟基）邻·三氟τ基_苯m比 啶-2-酮，或 Μ基-3-甲基_5_(3_三氟甲基_苯基）__么基]仰氣峨 咯-1-基-六氫吡啶小基甲酮； [5·甲基各(3—三氟甲基 '苯基）-助聯基H4-四氫，比 】40糾0 -9- 201000465 略-1-基-六鼠p比咬-1·•基）-曱S同* [3-氣基-6-羥基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫吡 洛-1-基-六鼠？比°定-1-基）-曱嗣，5-氣基-6-(4-四氮ρ比p各-1-基-六 氫吡啶-1-羰基）-3-(3-三氟曱基-苯基）-1Η-吡啶-2-酮； [3-曱基-6-[1,2,4]三唑-1-基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四鼠p比嘻-1-基-六鼠？比σ定-1-基）-曱i同’ [6-(2-羥基-乙胺基）-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫p比洛-1-基-六氫p比咬-1-基）-曱酮， [5-(2-氟基-5-三氟曱基-苯基）-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-四氫吡 咯-1-基-六鼠p比°定-1-基）-曱嗣， [3-曱基-6-(1Η-[1，2,3]三唑-4-基）-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]_(4_四鼠P比π各_1_基-六鼠P比咬基）_曱嗣， [5-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基）-3-甲基-吡啶-2-基]-(4-四氫 叶匕17各-1-基-六氫'^匕σ定-1-基）-甲酮， [6-(2-胺基-嘧啶-5-基）-3-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氮ρ比洛-1-基-六氮说咬-1-基）-甲嗣， [6-羥曱基-3-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四氫 口比咯-1-基-六鼠p比咬-1-基）-甲嗣’ [3-曱基-6-吡畊-2-基-5-(3-三氟曱基-苯基）-吡啶-2-基]-(4-四 氫p比略-1-基-六氫ϊ1比咬-1-基）-甲酮， 5-甲基-6-(4-四氮口比咯-1-基-六氮ρ比σ定-1-裁基）-3-(3-三氣曱 基-苯基）-吡啶-2-羧酸吡啶-3-基醯胺， 1,5-.—曱基-6-(4-四鼠ρ比洛-1-基-六鼠p比咬-1-_炭基）-3-(3-^氣 曱基-苯基）-m-吡啶-2-酮。 140640 -10- 201000465 21. —種製造式（I)化合物之方法

   (R\ ⑴ 其包括使式（II)化合物

   f ί. (II) 與式（III)化合物反應之步驟

   nhk^(r4) v' /m (in)

   ’其中、^，：^見轧以^句如請求項丄中之定義 22. —種醫藥組合物，其包含如請求項ι_2〇中任—項之化合物 及藥學上可接受之賦形劑。 23·如請求項1、2及2〇中任—項之化合物，其係作為治療、 性物質使用。 从如請求項卜2及20中任—項之化合物，其係作為治療: 性物質使用’以治療及/或預防可藉由ccr_2受體拮抗劑 咖受體拮抗劑或咖受體拮抗劑治療之疾病。 、種如明求項1_2〇中任一項之化合物於藥劑製備上之) 途該藥劑係用於治療及/或預防治療可藉由ccR々受體j 杬H,!、CCR·3党體拮抗劑或CCR-5受體括抗劑治療之疾病 '如請求項25之㈣，其中疾病為末梢動脈堵塞疾病、⑷ 140640 201000465 期肢絕血、易受傷害動脈粥瘤硬化斑病患、不安定絞痛、 鬱企性心衰竭、左心室肥大、絕血再灌注損傷、中風、心 肌病、再狹窄、風濕性關節炎、糖尿病患者之腎病、刺激 性腸疾病、克隆氏病、多發性硬化、神經病原性疼痛、動 脈企裎形成及/或灼傷/在糖尿病中之潰瘍zcu或氣喘。 140640 -12- 201000465 , 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： χ-γ P

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