KR20110010785A

KR20110010785A - 신규 헤테로아릴 카복스아마이드 유도체

Info

Publication number: KR20110010785A
Application number: KR1020107028324A
Authority: KR
Inventors: 진-미첼 아담; 요하네스 애비; 알프레드 빙겔리; 루크 그린; 귀도 하트만; 한스 피 매르키; 파트리지오 마테이; 파비엔느 릭클린; 올리비에르 로슈
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2008-06-18
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2011-02-07
Also published as: US8227613B2; MX2010013109A; AU2009259496A1; JP2011524400A; TW201000465A; IL208837A0; CA2725657A1; EP2297137A1; CN102066359B; US20090318467A1; KR101357966B1; CN102066359A; JP5432249B2; WO2009153182A1; AR072149A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로아릴 카복스아마이드 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I

상기 식에서,

, m, X, Y, R¹, R², R³ 및 R⁴는 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 CCR-2 수용체, CCR-5 수용체 및/또는 CCR-3 수용체의 길항제이고 약제로서 사용될 수 있다.

Description

신규 헤테로아릴 카복스아마이드 유도체{NOVEL HETEROARYL CARBOXAMIDE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로아릴 카복스아마이드 유도체, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X-Y는 N=C(NR¹⁰R¹¹), C(NR⁶R⁷)=N, CR⁸=N, C(O)-NR⁹, N(O)=CR¹², N(R⁵)-C(0), CR⁸=N(O), N=N,

또는

이고, 이때

는

이고,

는

이고;

R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이되, 치환되거나 비치환된 페닐은 치환기로서 니트로를 갖지 않고;

R²는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알키닐, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 시아노 또는 할로겐이고;

R³은 1 또는 2개의 고리 원자가 질소 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 6개의 고리 원자로 구성된 방향족 모노사이클릭 라디칼인 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 C₁ _-8알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C_1-6알콕시, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;

R⁴는 고리 탄소 원자에 결합된 경우 독립적으로 수소; C₁ _- ₆알킬; 할로C₁ _-6 알킬; 헤테로알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 하이드록시C₃ _- ₆알케닐; 하이드록시C₃ _- ₆알키닐; C_1-6알콕시C_3-6알케닐; C_1-6알콕시C_3-6알키닐; 하이드록시; C_1-6알콕시; 할로C_1-6알콕시; 헤테로알콕시; 할로겐; 시아노; 치환되거나 비치환된 페닐; 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬C_1-6알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴; 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴-C_1-6알킬; 니트로; 카복시; 포밀; 아실; C_1-6알콕시카보닐; 카바모일; 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐; C_1-6알킬티오; C_1-6알킬설피닐; C_1-6알킬설포닐; 또는 C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아미노이고;

R⁴는 고리 질소 원자에 결합된 경우 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 하이드록시C_3-6알케닐, 하이드록시C_3-6알키닐, C_1-6알콕시C_3-6알케닐, C_1-6알콕시C_3-6알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴C_1-6알킬이고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

는 1 또는 2개의 고리 원자가 질소 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 4 내지 8개의 고리 원자로 구성된 비-방항족 모노사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴이고;

R⁵는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 할로C_1-6알킬 또는 헤테로알킬이고;

R⁶ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_1-6알카노일, C_1-6알킬설포닐, C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴-C_1-6알킬이고;

R⁷ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 할로C_1-6알킬, C_1-6알카노일 또는 헤테로알킬이고;

R⁸은 수소, 하이드록시, 머캡토, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬티오, 할로C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 할로겐, 시아노, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 페닐옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 페닐티오, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알콕시, C_1-6알콕시-카보닐, 카복시 또는 -CONR¹³R¹⁴이고;

R⁹는 수소, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬이고;

R¹²는 수소, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;

R¹³은 수소, C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,

R¹⁴는 수소, C_1-6알킬 또는 헤테로알킬이거나;

R¹³과 R¹⁴는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하되;

은 카보닐 기 또는 헤테로원자에 직접 결합되지 않은 1개 이상의 질소 원자를 함유하고;

은 헤테로원자에 직접 결합된 질소 원자를 함유하지 않고;

[4-아이소부틸-6-(2-아이소프로필-페닐)-피리다진-3-일]-(3-아이소프로필 피페라진-1-일)-메탄온 및 (3-벤질-피페라진-1-일)-[4-아이소부틸-6-(2-아이소프로필-페닐)-피리다진-3-일]-메탄온은 제외된다.

또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 CCR2 수용체(케모카인 수용체 2/단핵구 주화성 단백질 1 수용체) 길항제이고 CCR-5 수용체(케모카인 수용체 5) 및/또는 CCR-3 수용체(케모카인 수용체 3) 길항제이기도 하다. 케모카인은 백혈구의 화학유인물질로서 작용하는 작은 분비 전구염증 사이토카인의 패밀리(family)이다. 케모카인은 염증 신호에 반응하여 혈관층(vascular bed)으로부터 주변 조직 내로의 백혈구 운반을 촉진한다. 주화성은 증가된 Ca-유입, cAMP 생성의 억제, 세포질골격의 재배열, 인테그린 및 세포 운동 과정의 활성화, 및 부착 단백질의 발현 증가를 포함하는 신호전달 경로를 개시함으로써 케모카인이 수용체(GPCR)에 결합할 때 개시된다. 전구염증 케모카인은 신경병증 및 말초 혈관 질환에서 특히 현저한 효과를 나타내면서 죽상동맥경화증 및 염증 성분을 수반하는 다른 중요 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 이식편 거부 및 허혈 재관류 손상의 발달에 관여하는 것으로 간주된다. 단핵구 주화성 단백질 1은 단핵구 및 몇몇 T 림프구 상의 CCR2 수용체를 통해 상기 질환들에서 염증 과정을 매개하는 주요 자극된 케모카인인 것으로 간주된다. 또한, MCP-1/CCR2는 대사 증후군이 비만 및 당뇨병의 보다 심각한 단계로 진행되는 것과 관련되어 있는 것으로 논의되고 있다. 또한, CCR2는 숙주 세포 내로의 바이러스의 도입에 대한 보조수용체로서 작용하는 CCR5와 이종이량체를 형성함으로써 HIV 감염 및 결과적으로 자가면역 질환의 경과와 관련되어 있다.

따라서, CCR2는 말초 혈관 질환의 치료, 보다 구체적으로 위험 사지 허혈(CLI)을 앓는 환자의 치료를 위한 신규 약제의 표적일 수 있다. 나아가, 이러한 용도를 위한 신규 CCR2 약제의 개발로부터의 연구 결과 및 경험은 죽상동맥경화증의 치료를 위한 추적 개발을 촉진할 수 있다. MCP-1/CCR2 경로가 단핵구/대식세포 동원에 필수적이고 내막 과다형성 및 죽상동맥경화증성 병소의 형성 및 안정성에도 필수적임을 입증하는, 야생형(wt) 또는 apoE-/- 또는 LDL-R-/- 배경에서 MCP-1 및 CCR2 ko 마우스의 동물 모델로부터 수득된 많은 정보가 존재한다. 뿐만 아니라, 다수의 보고서가 MCP-1/CCR2 경로가 맨 포스트(man post) 손상 및 다양한 염증 과정(혈관층에서의 염증 과정을 포함함)에 관여함을 개시한다.

본 발명은 CCR-3 및 CCR-5에 대한 길항제 활성을 나타내면서 CCR2 수용체 길항제 활성을 나타내는 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다.

화학식 I의 일부 화합물들은 하나 초과의 호변성이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 호변이성질체 전부 및 이들의 혼합물을 포괄한다.

달리 명시되지 않은 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 기재된다.

용어 "헤테로원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 염소 및 불소가 바람직하다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C_1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 라디칼로 더 예시된다. C_1-4알킬 또는 C_1-3알킬이 더 바람직하다.

용어 "하이드록시C_1-6알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1개의 하이드록시 기로 치환된 C_1-6알킬을 의미한다.

용어 "할로C_1-6알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 C_1-6알킬을 의미한다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다. 보다 바람직한 "할로C_1-6알킬"은 클로로-C_1-6알킬 및 플루오로-C_1-6알킬이다. 가장 바람직한 "할로C_1-6알킬"은 트라이플루오로메틸이다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C_1-6알킬렌"은 6개의 탄소 원자로 구성된 분지쇄 또는 직쇄 포화된 이가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 테트라메틸에틸렌을 의미한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C_3-7사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소로 구성된 포화된 일가 모노사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실을 의미한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C₁ _- ₆알콕시"는 R'가 C₁ _- ₆알킬인 R'-O- 기를 의미한다.

용어 "C_1-6알콕시-카보닐"은 R^a1이 상기 정의된 바와 같은 C_1-6알콕시인 R^a1-C(O)- 기를 의미한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "할로C_1-6알콕시"는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시를 의미한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C_2-6알케닐"은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 이 용어는 에테닐, 2-프로페닐과 같은 라디칼로 더 예시된다.

용어 "하이드록시C_3-6알케닐" 또는 "C_1-6알콕시C_3-6알케닐"은 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시 기 또는 C_1-6알콕시 기로 각각 치환된 C_3-6알케닐을 의미한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C₂ _- ₆알키닐"은 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 이 용어는 에티닐, 2-프로피닐과 같은 라디칼로 더 예시된다.

용어 "하이드록시C_3-6알키닐" 또는 "C_1-6알콕시C_3-6알키닐"은 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시 기 또는 C_1-6알콕시 기로 각각 치환된 C_3-6알키닐을 의미한다.

용어 "아실" 또는 "C_1-6알카노일"은 R이 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 C_3-7사이클로알킬C_1-6알킬인 R-C(O)-를 의미한다.

용어 "헤테로알킬"은 니트로, 하이드록시, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 포밀, 아실, 카복시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬설피닐, C₁ _- ₆알킬설포닐, 카바모일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₆알킬을 의미한다.

용어 "헤테로알콕시"는 니트로, 하이드록시, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 포밀, 아실, 카복시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬설피닐, C₁ _- ₆알킬설포닐, 카바모일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₆알콕시를 의미한다.

용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)_n으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인, 4 내지 7개의 고리 원자로 구성된 비-방향족 모노사이클릭 라디칼을 의미한다(이때, n은 0 내지 2의 정수임). 구체적으로, 용어 "헤테로사이클릴"은 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-다이옥사이드, 4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-2H-티오피라닐), 피롤리닐, 이미다졸리닐, N-메탄설포닐-피페리딘-4-일 및 이들의 유도체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 가장 바람직한 "헤테로사이클릴"은 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 페페리디닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인, 5 또는 6개의 고리 원자로 구성된 방향족 모노사이클릭 라디칼을 의미한다. 보다 구체적으로, 용어 "헤테로아릴"은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이들의 유도체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 가장 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 트라이아졸릴, 피라졸릴 및 피라지닐이다.

용어 "치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬"은 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 하이드록시C_3-6알케닐, 하이드록시C_3-6알키닐, C_1-6알콕시C_3-6알케닐, C_1-6알콕시C_3-6알키닐, 하이드록시, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알콕시, 헤테로알콕시, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬을 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬"은 R^8ae 및 R^8af가 각각 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬" 및 "C₁ _- ₆알킬"인 R^8ae-R^8af- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 페닐"은 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C_2-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₃ _- ₆알케닐, 하이드록시C₃ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알키닐, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 헤테로알콕시, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐을 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 페닐옥시"는 R^8a가 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 페닐"인 R^8a-O- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 페닐티오"는 R^8a'가 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 페닐"인 R^8a'-S- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알콕시"는 R^8aa 및 R^8ab가 각각 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 페닐" 및 "C_1-6알콕시"인 R^8aa-R^8ab- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬"은 R^8ac 및 R^8ad가 각각 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 페닐" 및 "C_1-6알킬"인 R^8ac-R^8ad- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴"은 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₃ _- ₆알케닐, 하이드록시C₃ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시C_3- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알키닐, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 헤테로알콕시, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴-C_1-6알킬"은 R^8be 및 R^8bf가 각각 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴" 및 "C_1-6알킬"인 R^8be-R^8bf- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴"은 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₃ _- ₆알케닐, 하이드록시C₃ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시C_3-6알케닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알키닐, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 헤테로알콕시, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시"는 R^8b가 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴"인 R^8b-O- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오"는 R^8b'가 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴"인 R^8b'-S- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알콕시"는 R^8ba 및 R^8bb가 각각 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴" 및 "C_1-6알콕시"인 R^8ba-R^8bb- 기를 의미한다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬"은 R^8bc 및 R^8bd가 각각 상기 정의된 바와 같은 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴" 및 "C_1-6알킬"인 R^8bc-R^8bd- 기를 의미한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합되어 사용되는 용어 "C_1-6알킬설포닐", "C_1-6알킬설피닐" 및 "C_1-6알킬티오"는 각각 C_1-6알킬-SO₂-, C_1-6알킬-SO- 및 C_1-6알킬-S-를 의미한다.

상기 정의된 바와 같은 화학적 기들에 대한 바람직한 라디칼들은 실시예에 구체적으로 예시된 라디칼들이다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 상용가능한 광물 산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 아황산 또는 인산의 염; 또는 화학식 I의 화합물과 유기 산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산의 염이 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 의미한다.

"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어날 필요가 없음을 의미하고 이러한 표현은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의적으로 알킬 기로 치환되는 아릴 기"는 알킬 기가 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요가 없음을 의미하고, 이러한 기재는 아릴 기가 알킬 기로 치환된 경우 및 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 경우를 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 독성을 나타내지 않으며 생리학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 성질을 나타내지 않는, 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 1종의 상기 부형제 및 1종 초과의 상기 부형제 둘다를 포함한다.

동일한 분자식으로 표시되나 원자 결합 성질 또는 순서 또는 공간 내에서의 원자의 배열 면에서 상이한 화합물은 "이성질체"로 지칭된다. 공간 내에서 원자의 배열 면에서 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합된 경우, 1쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 입체구조를 특징으로 할 수 있고 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순위결정 규칙으로 기재되거나 분자가 편광면을 회전시키는 방식으로 기재되고, 우선성(dextrorotatory) 또는 좌선성(levorotatory)(즉, 각각 (+)-이성질체 또는 (-)-이성질체)으로서 명명된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"로서 지칭된다.

화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 명시되지 않은 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 특정한 화합물의 기재 또는 명명은 개개의 거울상이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 등뿐만 아니라 개개의 에피머 및 이들의 혼합물 둘다를 포함하고자 한다. 입체화학적 성질의 측정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다(문헌("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992, Chapter 4) 참조).

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

X-Y는 N=C(NR¹⁰R¹¹), C(NR⁶R⁷)=N, CR⁸=N, C(O)-NR⁹, N(O)=CR¹², N(R⁵)-C(0), CR⁸=N(O) 또는 N=N이고;

R¹은 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, C_3-7사이클로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이되, 치환되거나 비치환된 페닐은 치환기로서 니트로를 갖지 않고;

R²는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁸은 수소, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;

R⁹는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로알킬이고;

R¹²는 수소, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이되;

은 헤테로원자에 직접 결합된 질소 원자를 함유하지 않고;

본 발명의 가장 넓은 정의는 전술된 바와 같지만, 일부 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

i) 화학식 I의 화합물에서, X-Y는 C(NR⁶R⁷)=N, CR⁸=N 또는 C(O)-NR⁹이고, 바람직하게는 X-Y는 C(NH₂)=N, CH=N, C(Cl)=N, C(O)-NH, C(피리디닐)=N, C(트라이아졸릴)=N, C(NH((CH₂)₂OH))=N, C(NH₂-피리미디닐)=N, C(CH₂OH)=N, C(피라지닐)=N, C(C(O)NH(피리디닐))=N 또는 C(O)-N(CH₃)이고, 더 바람직하게는 X-Y는 C(NH₂)=N, C(NH₂-피리미디닐)=N, C(피라지닐)=N, CH=N, C(트라이아졸릴)=N, C(Cl)=N 또는 C(O)-NH이고, 가장 바람직하게는 X-Y는 C(NH₂)=N, C(NH₂-피리미디닐)=N, C(피라지닐)=N, C(트라이아졸릴)=N 또는 C(O)-NH이다.

ii) 화학식 I의 화합물에서, X-Y가 N=C(NR¹⁰R¹¹)인 경우 R¹⁰ 및 R¹¹은 바람직하게는 수소이다.

iii) 화학식 I의 화합물에서, X-Y가 C(NR⁶R⁷)=N인 경우 R⁶은 바람직하게는 수소, C_1-6알카노일, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬설포닐이고, R⁷은 수소, C_1-6알카노일, 아미노-C_1-6알킬- 또는 하이드록시-C_1-6알킬-이다. 더 바람직하게는, R⁶ 및 R⁷은 수소이거나 각각 수소 및 하이드록시에틸이다. 가장 바람직하게는 R⁶ 및 R⁷은 수소이다.

iv) 화학식 I의 화합물에서, X-Y가 CR⁸=N인 경우 R⁸은 바람직하게는 수소, 할로겐, 머캡토, C_2-6알키닐, C_1-6알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 시아노, 치환되거나 비치환된 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피리미디닐, 치환되거나 비치환된 트라이아졸릴, 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 치환되거나 비치환된 피라지닐, C_1-6알콕시-카보닐, 카복시 또는 -CONR¹³R¹⁴이고, 이때 R¹³ 및 R¹⁴는 본원에 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 R⁸은 수소, 할로겐 또는 C₁ _- ₆알콕시이고, 가장 바람직하게는 R⁸은 염소, 피리딘-3-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-아미노-피리미딘-5-일 또는 피라진-2-일이다.

v) 화학식 I의 화합물에서, X-Y가 N(R⁵)-C(O)인 경우 바람직하게는 R⁵는 C_1-6알킬이고, 더 바람직하게는 R⁵는 메틸이다.

vi) 화학식 I의 화합물에서, X-Y가 CR⁸=N(O)인 경우 R⁸은 바람직하게는 수소이다.

vii) 화학식 I의 화합물에서,

는 바람직하게는 피페리딘-1-일 또는 [1,4]다이아제판-1-일이고, 더 바람직하게는

는 피페리딘-1-일이다.

viii) 화학식 I의 화합물에서, m은 바람직하게는 1이다.

ix) 화학식 I의 화합물에서, R⁴는 바람직하게는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이고, 더 바람직하게는 R⁴는 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 치환되거나 비치환된 피롤리딘-1-일 또는 치환되거나 비치환된 피페리딘-1-일이고, 가장 바람직하게는 R⁴는 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이고, 상기 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일은 하이드록실C_1-6알킬 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환된다. R⁴는 특히 피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일 또는 4-하이드록시-피페리딘-1-일이다.

x) 화학식 I의 화합물에서, R⁴는 피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일 또는 4-하이드록시-피페리딘-1-일이다.

xi) 화학식 I의 화합물에서,

는 바람직하게는 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일, 4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일 또는 4-하이드록시-[1,4']바이피페리디닐-1'-일이다.

xii) 화학식 I의 화합물에서, R¹은 C_1-6알킬, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐, 바람직하게는 C_1-6알킬, 특히 메틸이다. 화학식 I의 화합물에서, R²는 바람직하게는 수소 또는 할로겐, 특히 수소이다.

xiii) 화학식 I의 화합물에서, R³은 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 페닐 및 피리딜은 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 더 바람직하게는 R³은 3-트라이플루오로메틸 페닐이다.

xiv) 화학식 I의 화합물에서, R¹³은 바람직하게는 수소, C_1-6알킬, 헤테로알킬, 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐 또는 치환되거나 비치환된 피페라지닐이고, 더 바람직하게는 R¹³은 수소, 메틸, 하이드록시에틸, 1-카복실산-t-부틸 에스터-피페리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1-카복실산-t-부틸 에스터-피페라진-4-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-4-일이고, 가장 바람직하게는 R¹³은 피리딘-3-일이다. 화학식 I의 화합물에서, R¹⁴는 바람직하게는 수소이다.

xv) 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다:

[3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄온,

[6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 또는 이의 호변이성질체 형태인 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온,

[6-아미노-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리디닐-6-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-클로로-6-하이드록시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 또는 이의 호변이성질체 형태인 5-클로로-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온,

[3-메틸-6-[1,2,4]트라이아졸-1-일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-메틸-6-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[5-(2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[6-하이드록시메틸-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-메틸-6-피라진-2-일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 피리딘-3-일아마이드, 및

1,5-다이메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온.

추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

X-Y는 N=C(NR¹⁰R¹¹), C(NR⁶R⁷)=N, CR⁸=N, C(O)-NR⁹, N(R⁵)-C(0), CR⁸=N(O) 또는

이고, 이때

는

이고;

R¹은 C_1-6알킬, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이되, 상기 치환되거나 비치환된 페닐은 치환기로서 니트로를 갖지 않고;

R²는 수소 또는 할로겐이고;

R³은 할로C_1-6알킬, C_1-6알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;

R⁴는 고리 탄소 원자에 결합된 경우 치환되거나 비치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐, 가장 바람직하게는 피롤리디닐이고;

m은 1이고;

는 피페리디닐이고;

R⁵는 C_1-6알킬이고;

R⁶ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알카노일, C_1-6알킬설포닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬이고;

R⁷ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-6알카노일 또는 헤테로알킬이고;

R⁸은 수소, 머캡토, C_2-6알키닐, C_1-6알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 할로겐, 시아노, 치환되거나 비치환된 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피리미디닐, 치환되거나 비치환된 트라이아졸릴, 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 치환되거나 비치환된 피라지닐, C_1-6알콕시-카보닐, 카복시 또는 -CONR¹³R¹⁴이고;

R⁹는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시에틸, 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐 또는 치환되거나 비치환된 피페라지닐이고,

R¹⁴는 수소이거나;

R¹³ 및 R¹⁴는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페라지닐을 형성한다.

일반적인 합성 절차

화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법, 후술된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수될 수 있거나, 공지되어 있거나, 또는 후술된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 9에 기재되어 있다.

[반응식 1]

(반응식 1에서,

, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ 및 m은 전술된 바와 같이 정의된다. R^a는 C₁ _- ₆알킬이다. Rⁱ는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나, 2개의 Rⁱ는 함께 C_1-6알킬렌 기를 형성한다. Rⁱⁱ는 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬이고, 상기 헤테로알킬은 추후에 제거될 수 있는 보호 작용기를 보유하거나 보유하지 않는다. Rⁱⁱⁱ은 C^1-6알킬이고, X는 할로겐 또는 트라이플루오로메틸설포닐옥시이다.)

화학식 1의 할로 피리딘 에스터는 상업적으로 입수될 수 있거나, 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 실온 내지 약 130℃의 온도에서 촉매, 예컨대, 임의적으로 다이클로로메탄 착물(1:1) 형태의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐 또는 다이클로로[1,1'-바이스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)의 존재 및 용매, 예컨대, 톨루엔, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 염기, 예컨대, 인산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 불활성 대기, 예컨대, 아르곤 또는 질소 하에 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스터를 사용한 스즈키 커플링 반응을 이용하여 화학식 1의 할로 피리딘 에스터를 화학식 3의 아릴 피리딘 에스터로 전환시킬 수 있다(단계 a). 실온에서 화학식 3의 아릴 피리딘 에스터를 바람직하게는 다이클로로메탄 중의 메타-클로로-퍼벤조산으로 산화시키거나, 또는 0℃ 내지 실온에서 화학식 3의 아릴 피리딘 에스터를 다이클로로메탄 또는 아세토니트릴 중의 과산화수소 우레아 부가물 및 트라이플루오로아세트산 무수물로 산화시켜 화학식 5 및/또는 6의 클로로-피리딘 에스터를 수득하되, R⁸ 및/또는 R²는 수소이다(단계 c). 예를 들어, 실온 내지 약 150℃의 온도에서 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 2-에톡시-에탄올 및 이들의 혼합물 중의 수산화리튬 또는 수산화칼륨을 사용한 처리를 통해 화학식 5 및 6의 클로로-피리딘 에스터를 비누화시킴으로써 화학식 7 및 8의 산을 수득할 수 있다(단계 d). 이어서, i) 바람직하게는 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드, 및 임의적으로 보조용매로서 다이클로로메탄을 사용한 반응 후 증발을 통해 화학식 7 및 8의 아릴 피리딘 산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 상기 산 클로라이드를 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 화학식 III의 이차 아민과 반응시킴으로써, 또는 ii) 적절한 아마이드 커플링 반응, 예컨대, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 트라이에틸아민을 사용한 아마이드 커플링 반응을 수행함으로써 화학식 7 및 8의 아릴 피리딘 산을 화학식 III의 이차 아민과 커플링시켜 화학식 9 및 10의 아릴 피리딘 아마이드를 수득할 수 있다(단계 e). 화학식 11의 아릴 아미노-피리딘 아마이드는 바람직하게는 약 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 불활성 대기, 예컨대, 아르곤 또는 질소 하에 팔라듐 촉매, 예컨대, 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O)(Pd₂(dba)₃) 또는 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(COOCH₃)₂), 포스핀 리간드, 예컨대, 트라이페닐포스핀, rac-2,2'-바이스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(rac-BINAP) 또는 (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸다이-t-부틸포스핀의 존재 및 용매, 예컨대, 톨루엔, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중의 염기, 예컨대, Cs₂CO₃ 또는 KOt-Bu의 존재 하에 일차 또는 이차 아민과 반응시킴으로써 화학식 9의 아릴 클로로-피리딘 아마이드로부터 제조될 수 있다(단계 f). 화학식 11의 유사한 아미노-피리딘 아마이드(R⁶ 및/또는 R⁷은 동일한 적절한 보호 작용기이고, 보호기 및 합성에서의 이의 용도에 대해서는 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience) 참조)로부터 제조된 화학식 15의 아릴 아미노-피리딘 아마이드(R⁶ 및 R⁷은 수소임)는 예를 들어, 바람직하게는 환류 온도에서 용매, 예컨대, 아세톤 중의 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재 하에 산 무수물과 반응시켜 화학식 11의 상응하는 알칸설포닐 아미노 유도체로 전환시키거나, 약 50℃에서 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재 및 용매, 예컨대, N,N-다이메틸포름아마이드 중의 촉매, 예컨대, 4-(N,N-다이메틸)-아미노피리딘의 존재 하에 알칸설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 환류 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 처리하여 잠재적으로 형성되는 바이스-설폰아마이드를 제거하여 화학식 11의 모노-설폰아마이드로 전환시킴으로써 화학식 11의 상응하는 모노- 또는 바이스-알카노일 아미노 유도체로 전환시킬 수 있다(단계 h). 바람직하게는 환류 온도에서 용매로서 상응하는 알코올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 9 및 10의 아릴 클로로-피리딘 아마이드를 소듐 또는 포타슘 알코올레이트와 반응시켜 화학식 12 및 18의 아릴 알콕시-피리딘 아마이드를 수득한다(단계 g). 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄 중에서 화학식 12의 아릴 메톡시-피리딘 아마이드를 보론 트라이브로마이드로 처리하여 화학식 16의 아릴 하이드록시-피리딘 아마이드를 수득한다(단계 i). 화학식 1의 할로 피리딘 에스터의 전환에 대해 기재된 바와 같은 스즈키 반응을 이용하여 화학식 9 및 10의 아릴 클로로-피리딘 아마이드를 화학식 14의 아릴 피리딘 아마이드로 전환시킬 수 있다(단계 a). 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 170℃의 승온에서 용매, 예컨대, 1-메틸-피롤리딘-2-온 중의 염기, 예컨대, 수소화나트륨의 존재 하에 화학식 9의 아릴 클로로-피리딘 아마이드를 산성 수소 원자를 보유하는 헤테로방향족 화합물, 예컨대, 1H-[1,2,4]트라이아졸, 1H-테트라졸, 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 또는 피리딘-4-올과 반응시켜 R⁸이 N-결합된 헤테로아릴 또는 O-결합된 헤테로아릴옥시 잔기인 화학식 14의 아릴 피리딘을 수득한다(단계 k). 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 170℃의 승온에서 용매, 예컨대, 1-메틸-피롤리딘-2-온 중에서 화학식 9 및 10의 아릴 클로로-피리딘 아마이드를 소듐 또는 포타슘 시아나이드와 반응시켜 R⁸ 또는 R²가 CN인 화학식 14의 아릴 피리딘 아마이드를 수득한다(단계 k). 바람직하게는 환류 온도에서 용매, 예컨대, N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 화학식 9의 아릴 클로로-피리딘 아마이드를 소듐 아지드와 반응시켜 화학식 19의 테트라졸로-피리딘을 수득한다(단계 l). 바람직하게는 약 60℃ 내지 환류 온도에서 용매, 예컨대, N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 화학식 9의 아릴 클로로-피리딘 아마이드를 알킬 설파이드 또는 수소 설파이드와 반응시켜 화학식 20의 머캡토-피리딘을 수득한다(단계 m).

[반응식 2]

(반응식 2에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁹ 및 m은 전술한 바와 같이 정의된다. Rⁱⁱ는 C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 페닐-C₁ _- ₆알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로알킬이고, 상기 헤테로알킬은 추후 제거될 수 있는 보호 작용기를 보유하거나 보유하지 않는다. R^b는 페닐-메틸이다.)

화학식 7의 아릴 클로로-피리딘 산을 예를 들어, 반응식 1의 단계 e에 대해 기재된 바와 같이 HATU를 사용하여 적절하게 보호된 피페리딘과 커플링시켜 화학식 21의 클로로-피리딘-피페리딘 아마이드를 수득한다(단계 a). 화학식 21의 클로로-피리딘-피페리딘 아마이드를 반응식 1의 단계 g에 대해 기재된 바와 같은 적절한 알코올레이트로 처리하여 화학식 22의 알콕시-피리딘-피페리딘 아마이드를 수득한다(단계 b). 이어서, R^b가 보호기로서 적합한 치환되거나 비치환된 페닐-메틸 잔기인 화학식 22의 알콕시-피리딘-피페리딘 아마이드를 상기 보호기의 제거를 위한 표준 프로토콜로 화학식 23의 하이드록시-피리딘-피페리딘 아마이드로 전환시킬 수 있다(단계 c). 실온 내지 용매의 환류 온도에서 용매, 예컨대, 아세토니트릴, N,N-다이메틸포름아마이드, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 테트라하이드로푸란 중의 염기, 예컨대, 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 23의 하이드록시-피리딘-피페리딘 아마이드를 적절한 알킬 또는 아릴 할라이드로 알킬화시켜 화학식 24 및 25의 O-알킬화된 또는 아릴화된 피리딘-피페리딘 아마이드와 N-알킬화된 또는 아릴화된 피리딘-피페리딘 아마이드의 혼합물을 수득한다(단계 d). 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience)에 기재된 산성 조건 하에 화학식 24 및 25의 피리딘-피페리딘 아마이드 중에서 아세탈 보호 작용기를 제거하여 화학식 26 및 27의 케톤을 수득한다(단계 e). 반응식 6의 단계 a에 기재된 바와 같은 조건 하에 적절한 일차 또는 이차 아민을 사용한 환원성 아민화를 수행하여 화학식 26 및 27의 케톤을 화학식 28의 아릴-알콕시-피리딘 아마이드 및 화학식 29의 아릴-피리돈-아마이드로 전환시킨다(단계 f).

[반응식 3]

(반응식 3에서,

, R¹, R², R³, R⁴, R¹⁰, R¹¹ 및 m은 전술된 바와 같이 정의된다. Rⁱⁱ는 C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 페닐-C₁ _- ₆알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C₁ _-6알킬 또는 헤테로알킬이고, 상기 헤테로알킬은 추후에 제거될 수 있는 보호 작용기를 보유하거나 보유하지 않는다.)

화학식 41의 다이클로로피리딘 카복실산을 (예를 들어, 바람직하게는 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 요오도메탄 또는 탄산칼륨을 사용하여) 에스터화시킨 후, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄 중의 소듐 메톡사이드와 반응시켜 화학식 42의 6-클로로-2-메톡시-니코틴산 메틸 에스터를 수득한다(단계 a 및 b). 반응식 1의 단계 a)에 대해 기재된 바와 같은 스즈키 반응을 수행하여 화학식 42의 6-클로로-2-메톡시-니코틴산 메틸 에스터를 화학식 43의 메톡시-바이-아릴 에스터로 전환시킨다(단계 c). 후속 비누화(실온 내지 약 150℃에서 용매, 예컨대, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 2-에톡시-에탄올 및 이들의 혼합물 중의 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로의 처리) 및 화학식 III의 아민과의 커플링을 반응식 1의 단계 e에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 수행함으로써 화학식 44의 메톡시-피리딘 아마이드를 수득한다(단계 d 및 e). 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄 중에서 화학식 44의 메톡시-피리딘 아마이드를 보론 트라이브로마이드로 처리하여 화학식 45의 하이드록시-피리딘 아마이드를 수득하고(단계 f), 화학식 43의 메톡시-바이-아릴 에스터의 유사한 처리 후 재-에스터화(예를 들어, 환류 온도에서 메탄올 또는 황산을 사용함)를 수행하여 화학식 48의 에스터를 수득한다(단계 f 및 i). 화학식 45의 하이드록시-피리딘 아마이드를 화학식 46의 트라이플루오로메탄설포네이트로 전환시킬 수 있다(바람직하게는 -50℃ 내지 실온에서 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물 및 N-에틸다이아이소프로필아민)(단계 g). 반응식 1의 단계 f에 대해 기재된 조건 하에 화학식 46의 트라이플루오로메탄설포네이트를 일차 또는 이차 아민으로 처리하여 화학식 47의 아릴 아미노-피리딘-아마이드를 수득한다(단계 h). 용매, 예컨대, 아세토니트릴, N,N-다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예컨대, 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 48의 하이드록시-피리딘 에스터를 적절한 알킬 할라이드로 알킬화시켜 화학식 49의 피리돈 에스터 및 화학식 50의 알콕시 피리딘 에스터를 수득한다(단계 k). 화학식 49의 에스터의 비누화(실온 내지 약 150℃에서 용매, 예컨대, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 2-에톡시-에탄올 및 이들의 혼합물 중의 수산화리튬 또는 수산화칼륨으로의 처리) 및 반응식 1의 단계 e에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 이용한 화학식 III의 아민과의 커플링을 수행하여 화학식 51의 아릴-피리돈 아마이드를 수득한다(단계 d 및 e). 실온 내지 환류 온도에서 용매, 예컨대, N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 화학식 46의 트라이플루오로메탄설포네이트를 소듐 아지드와 반응시켜 화학식 52의 테트라졸로-피리딘을 수득한다(단계 l).

[반응식 4]

(반응식 4에서,

, R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 m은 전술된 바와 같이 정의된다. R^a는 C₁ _- ₆알킬이다. Rⁱ는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나, 2개의 Rⁱ는 함께 C₁ _-6알킬렌 기를 형성한다.)

바람직하게는 실온에서 화학식 61(반응식 4)의 알킬 다이클로로피리딘 카복실레이트를 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 중의 소듐 메틸레이트로 처리하여 에스터 작용기에 대해 오르토 위치에 있는 클로로 원자를 선택적으로 치환시킨다[Hutchison, A.; Y., Jun; L., K.; Maynard, G.; Chenard, B. L.; Liu, N.; Guo, Q.; Guo, Z.; Hrnciar, P. 국제특허출원(2004) 공개 제WO2004/043925A2호](단계 a). 반응식 1에서 단계 a에 대해 기재된 스즈키 반응을 수행하여 화학식 62의 클로로-메톡시-피리딘 카복실레이트를 화학식 63의 메톡시-바이-아릴 에스터로 전환시킨다(단계 b). 바람직하게는 약 80℃에서 화학식 63의 메톡시-바이-아릴 에스터를 인 옥시클로라이드 및 N,N-다이메틸포름아마이드로 처리하여 화학식 64의 클로로-바이-아릴 에스터를 수득한다[Hutchison, A.; Y., Jun; L., K.; Maynard, G.; Chenard, B. L.; Liu, N.; Guo, Q.; Guo, Z.; Hrnciar, P. 국제특허출원(2004) 공개 제WO2004/043925A2호](단계 c). 화학식 65의 보론산 또는 에스터를 사용하여 반응식 1의 단계 a에 대해 기재된 바와 같이 화학식 64의 클로로-바이-아릴 에스터를 스즈키 반응시켜 화학식 66의 치환된 바이-아릴 에스터를 수득할 수 있다(단계 d). 화학식 66의 피리딘 에스터를 실온에서 바람직하게는 다이클로로메탄 중의 메타-클로로-퍼벤조산으로 산화시키거나, 또는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄 또는 아세토니트릴 중의 과산화수소 우레아 부가물 및 트라이플루오로아세트산 무수물로 산화시켜 화학식 67의 N-옥사이드 에스터를 수득한다(단계 e). 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃에서 N-옥사이드 에스터를 인 옥시클로라이드로 처리하여 화학식 68의 클로로-피리딘 에스터를 수득한다(단계 f). 화학식 67의 N-옥사이드 에스터 또는 화학식 68의 클로로 피리딘 에스터를 반응식 1의 단계 d 및 e에 대해 기재된 바와 같이 비누화시키고 화학식 III의 아민과 커플링시켜 화학식 69의 N-옥사이드 아마이드 또는 화학식 70의 클로로 피리딘 아마이드를 수득한다(단계 g 및 h). 화학식 70의 클로로-피리딘 아마이드를 반응식 1의 단계 f에 기재된 바와 같은 조건 하에 일차 또는 이차 아민으로 처리하여 화학식 47의 아릴 아미노-피리딘-아마이드를 수득한다(단계 i).

[반응식 5]

(반응식 5에서,

, R¹, R², R³, R⁴ 및 m은 전술된 바와 같이 정의되고, R^a는 C₁ _- ₆알킬이고, X는 할로겐 또는 트라이플루오로메틸설포닐옥시이다.)

화학식 81의 다이아조-베타 케토 에스터는 공지되어 있거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(문헌(Guillaume, M.; Janousek, Z.; Viehe, H. G.; Wynants, C; Declercq, J.-P.; Tinant, B. Journal of Fluorine Chemistry (1994), 69(3), 253-6) 참조). 바람직하게는 실온에서 화학식 81의 다이아조-베타 케토 에스터를 용매, 예컨대, 에테르 중에서 적절한 (트라이페닐-포스파닐리덴)-아세트산 에스터와 반응시키거나, 염기, 예컨대, 트라이에틸아민 및 임의적으로 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중의 염화리튬의 존재 하에 트라이알킬 포스포노아세테이트와 반응시켜 화학식 82의 다이아조 부가물을 수득한다(단계 a). 실온에서 에테르 중의 트라이페닐포스핀으로 사용한 후속 처리를 수행하여 화학식 82의 다이아조 부가물을 화학식 83의 피리다진 에스터로 전환시킨다[Guillaume, M.; Janousek, Z.; Viehe, H. G. New trifluoromethylated pyridazines by reductive cyclization of vinyldiazomethanes bearing a carbony group. Synthesis (1995), (8), 920-2](단계 b). 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 화학식 83의 피리다진 에스터를 다이클로로메탄 중에서 보론 트라이브로마이드로 처리하여 에테르를 제거하고 에스터 작용기를 가수분해시킨 후, 상응하는 알코올 중의 황산 또는 염화수소산을 사용하여 재-에스터화시켜 화학식 84의 하이드록시-피리다진 에스터를 수득한다(단계 c). 바람직하게는 약 50℃ 내지 환류 온도에서 화학식 84의 하이드록시-피리다진 에스터를 인 옥시클로라이드와 반응시켜 화학식 85의 상응하는 클로로-피리다진 에스터로 전환시키거나, 바람직하게는 -50℃ 내지 0℃에서 화학식 84의 하이드록시-피리다진 에스터를 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 및 N-에틸다이아이소프로필아민 또는 트라이에틸아민으로 처리하여 화학식 85의 상응하는 트라이플루오로메탄설포닐옥시-피리다진 에스터로 전환시킬 수 있다(단계 d). 반응식 1의 단계 a에 대해 기재된 스즈키 반응을 수행하여 화학식 85의 클로로-피리다진 에스터 또는 화학식 85의 트라이플루오로메탄설포닐옥시-피리다진 에스터를 화학식 87의 아릴 피리다진 에스터로 전환시킨다(단계 f). 별법으로, 화학식 85의 클로로-피리다진 에스터는 예를 들어, 알칸 카복실산의 은-촉매 사용 산화 탈카복실화 후 문헌(Volonterio, A.; Moisan, L.; Rebek, J., Jr. Organic Letters (2007), 9(19), 3733-3736)에 기재된 바와 같은 이성질체의 분리에 의해 생성된 자유 알킬 라디칼을 사용한 알킬화 반응을 통해 화학식 86의 비치환된 클로로-피리다진 에스터로부터 제조될 수 있다(단계 e). 화학식 87의 아릴 피리다진 에스터를 반응식 1의 단계 d 및 e에 기재된 바와 같이 비누화시키고 화학식 III의 아민과 커플링시켜 화학식 89의 아릴 피리다진 아마이드를 수득한다(단계 g 및 h).

[반응식 6]

(반응식 6에서,

, R¹, R², R³, R⁴ 및 m은 전술된 바와 같이 정의된다.

는 1개의 고리 원자가 질소 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자(이 탄소 원자들 중 1개의 탄소 원자는 카보닐 기를 보유하고, 상기 탄소 원자는 질소 원자에 직접 결합되어 있지 않음)인 4개 내지 8개의 고리 원자로 구성된 비-방향족 모노사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴이다.

는 2개의 고리 원자가 질소 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 4 내지 8개의 고리 원자로 구성된 비-방향족 모노사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴이다. R^iv 및 R^v는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이거나,

는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

는 C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 헤테로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₃ _-6알케닐, 하이드록시C₃ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알키닐, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 페닐C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴C_1-6알킬이다.)

화학식 III의 이차 아민(반응식 6)은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법 또는 실시예에 기재된 방법으로 합성할 수 있거나, 또는 예를 들어, 약 실온에서 용매, 예컨대, 1,2-다이클로로-에탄 중의 아세트산 및 가능하게는 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재 하에 소듐 트라이아세톡시-보로하이드라이드, 소듐 시아노-보로하이드라이드 또는 보란-피리딘 착물을 시약으로 사용하여 화학식 101의 케톤을 화학식 102의 이차 아민으로 환원성 아민화시키거나 화학식 104의 이차 아민을 화학식 105의 케톤으로 환원성 아민화시킴으로써 제조할 수 있다(단계 a). 이러한 환원성 아민화을 통해 화학식 103 또는 106의 Boc-보호된 부가물을 생성한 후, 화학식 103 또는 106의 Boc-보호된 부가물을 잘 확립된 절차, 예를 들어, 추가 용매 또는 알코올성 염화수소를 사용하거나 사용하지 않으면서 예를 들어, 트라이플루오로아세트산을 사용하여 탈보호시킴으로써 화학식 III의 이차 아민을 수득한다(단계 b). 그 다음, i) 바람직하게는 화학식 II의 바이아릴 카복실산을 임의적으로 다이클로로메탄을 보조용매로서 사용하여 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드와 반응시켜 화학식 II의 바이아릴 카복실산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후, 증발시키고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 상기 산 클로라이드를 화학식 III의 이차 아민과 반응시킴으로써, 또는 ii) 예를 들어, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 HATU 및 트라이에틸을 사용한 적절한 아마이드 커플링 반응을 통해 화학식 II의 바이아릴 카복실산을 화학식 III의 이차 아민과 커플링시킬 수 있다(단계 c). 이 커플링 반응 동안, 화학식 III의 이차 아민에 잠재적으로 존재하는 OH-작용기는 커플링 반응 후에 또는 합성의 후반 단계에서 제거되는 적절한 보호기에 의해 잠재적으로 보호될 수 있다.

[반응식 7]

(반응식 7에서,

, R¹, R², R³, R⁴ 및 m은 전술된 바와 같이 정의된다. R^a는 C₁ _- ₆알킬이다. Rⁱⁱ는 C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬 또는 헤테로알킬이고, 상기 헤테로알킬은 추후 제거될 수 있는 보호 작용기를 보유하거나 보유하지 않는다.)

약 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 염기, 예컨대, 콜리딘의 존재 하에 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트 중에서 화학식 111의 N-옥사이드(반응식 1의 화학식 4의 N-옥사이드와 비교)를 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리하여 화학식 112의 피리돈을 수득한다(단계 a). 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중의 수산화나트륨을 사용한 비누화를 통해 화학식 113의 산을 수득하고(단계 b), 다양한 아마이드 커플링 반응, 바람직하게는 약 실온에서 아세토니트릴과 테트라하이드로푸란의 용매 혼합물 중의 다이-이미다졸-1-일-메탄올을 산 활성화 시약으로서 사용하는 아마이드 커플링 반응으로 화학식 113의 산을 화학식 III의 이차 아민과 커플링시킨다(단계 c). 화학식 23의 하이드록시-피리딘-피페리딘에 대해 기재된 화학식 112의 피리돈의 알킬화(반응식 2)를 통해 화학식 115의 N-알킬화된 또는 아릴화된 피리딘 에스터 화합물과 화학식 116의 O-알킬화된 또는 아릴화된 피리딘 에스터 화합물의 혼합물을 수득한다(단계 d). 화학식 115 및 116의 알킬화된 피리딘 에스터를 비누화시키고 커플링시켜 화학식 28 및 29의 피리딘 아마이드를 수득한다(단계 b 및 c).

[반응식 8]

(반응식 8에서,

, R¹, R², R³, R⁴ 및 m은 전술된 바와 같이 정의된다. R^viii은 치환되거나 비치화된 페닐이다.)

화학식 9의 클로라이드와 에티닐-트라이메틸-실란의 소노가시라(Sonogashira) 반응, 예를 들어, (밀폐된 용기 내에서) 약 125℃에서 트라이에틸아민 중의 바이스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 및 요오드화구리(I)를 사용한 처리를 통해 화학식 121의 아세틸렌 피리딘을 수득한다(단계 a). (예를 들어, 실온에서 EtOH/THF 5:1 중의 탄산칼륨을 사용한) 온화한 가수분해를 통해 실릴 기를 제거하고 화학식 122의 아세틸렌 피리딘을 수득한다(단계 b). 화학식 122의 아세틸렌 피리딘을 약 실온에서 용매, 예컨대, DMF/물 중에서 요오드화구리(I) 및 소듐-아스코르베이트의 존재 하에 치환되거나 비치환된 벤질 아지드와 반응시켜 화학식 123의 벤질-트라이아졸로 피리딘을 수득한다(단계 c). 예를 들어, 바람직하게는 환류 온도에서 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 상기 치환되거나 비치환된 벤질 기를 제거함으로써 화학식 124의 비보호된 트라이아졸로 피리딘을 수득한다(단계 d).

[반응식 9]

(반응식 9에서,

, R¹, R², R³, R⁴, R¹³, R¹⁴ 및 m은 전술된 바와 같이 정의된다.)

예를 들어, 약 100℃ 내지 150℃의 온도 및 50 내지 100 bar의 CO 압력 하에 용매, 예컨대, MeOH/EtOAc 중에서 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재 하에 (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II)다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물)를 촉매로서 사용함으로써 화학식 9의 클로라이드를 카보닐화시켜 화학식 131의 메톡시 카보닐 피리딘을 수득한다(단계 a). 예를 들어, 용매, 예컨대, THF/MeOH 중의 수산화리튬을 사용하여 화학식 131의 메톡시 카보닐 피리딘을 화학식 132의 카복시 피리딘으로 비누화시킬 수 있다(단계 b). 표준 아마이드 형성 반응, 예컨대, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 HATU 및 트라이에틸을 사용한 아마이드 형성 반응을 통해 화학식 132의 카복시 피리딘을 화학식 133의 상응하는 아마이드로 전환시킬 수 있다(단계 c). 용매, 예컨대, EtOH 중에서 화학식 131의 메틸 에스터 피리딘을 리튬 보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 134의 하이드록시메틸 피리딘을 수득한다(단계 d).

반응식 1 내지 9에 명시적으로 기재된 반응 단계들 이외에, 임의적으로 잘 확립된 추가 합성 구조 변경을 기재된 합성 단계 중 임의의 단계, 예를 들어, 보호기의 도입 단계 및 제거 단계에서 임의의 치환기에 적용할 수 있다.

전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 CCR-3 및 CCR-5에 대해서도 길항제 활성을 나타내는 CCR-2 수용체 길항제이다. 결과적으로, 화학식 I의 화합물은 CCR-2 자극의 차단을 통해 다양한 백혈구 집단의 이동을 방해한다. 따라서, 이 화합물은 염증 질환 및/또는 알레르기 질환, 예컨대, 말초 동맥 폐색 질환, CLI, 취약한 죽상경화판 환자, 불안정한 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신병증, 자극성 장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 당뇨병/CLI에서의 죽상혈전증 및/또는 화상/궤양 및 천식의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 염증 질환, 특히 말초 동맥 폐색 질환 또는 죽상혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 용도이다.

따라서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다.

또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 염증 질환 및/또는 알레르기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 구체적으로 말초 동맥 폐색 질환, CLI, 취약한 죽상경화판 환자, 불안정한 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신병증, 자극성 장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 당뇨병/CLI에서의 죽상혈전증 및/또는 화상/궤양, 알레르기 및 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 상기 정의된 화합물을 포괄한다.

또한, 본 발명은 염증 질환 및/또는 알레르기 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 말초 동맥 폐색 질환, CLI, 취약한 죽상경화판 환자, 불안정한 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신병증, 자극성 장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 당뇨병/CLI에서의 죽상혈전증 및/또는 화상/궤양 및 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 제조 중간체뿐만 아니라 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 CCR-2 수용체 길항제 활성은 하기 분석에 의해 입증될 수 있다.

수용체 결합 분석

결합 분석은 인간 CCR2B를 안정하게 과발현하는 CHOK1-CCR2B-A5 세포(유로스크린(Euroscreen))로부터 수득된 막을 사용하여 수행하였다.

막은 상기 세포를 1 mM EDTA, 0.05 mM 벤즈아마이딘 및 류펩틴 6 mg/ℓ이 함유된 10 mM 트리스(pH 7.4) 중에 균질화시키고 상기 세포의 데브리스(debris)를 1,000 g에서 분리함으로써 준비하였다. 이어서, 상기 막을 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 10% 글리세롤, 0.05 mM 벤즈아마이딘 및 6 mg/ℓ 류펩틴이 함유된 50 mM 트리스(pH 7.4) 중에서 100,000 g에서 단리하였다.

결합을 위해, 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 0.5% BSA 및 0.01% NaN₃이 함유된 50 mM 헤페스(HEPES)(pH 7.2) 중의 다양한 농도의 CCR2 길항제 화합물을 100 pM ¹²⁵I-MCP-1(퍼킨엘머, 2200 Ci/mmol)과 함께 약 5 fMol CCR3 막에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 비특이적 대조군을 위해, 57.7 nM MCP-1(알앤디 시스템스(R&D Systems) 또는 로슈(Roche)에서 제조됨)을 첨가하였다. GF/B(유리 섬유 필터; 퍼킨엘머) 플레이트를 통해 막을 수거하고 0.3% 폴리에틸렌이민 및 0.2% BSA로 평형화시키고 공기 중에서 건조하고, 탑카운터(topcounter)(엔엑스티 팩커드(NXT Packard))에서 카운팅함으로써 결합을 측정하였다. 특이적 결합은 총 결합으로부터 비특이적 결합을 차감함으로써 정의되고 전형적으로 총 결합의 약 90 내지 95%를 차지한다. 길항제 활성은 특이적 결합의 50% 억제(IC₅₀)에 필요한 억제제 농도로 표시된다.

칼슘 이동 분석

인간 케모카인 수용체 2 동형(isoform) B를 안정하게 과발현하는 CHOK1-CCR2B-A5 세포(유로스크린으로부터 입수됨)를 5% FBS, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 400 ㎍/㎖ G418 및 5 ㎍/㎖ 퓨로마이신으로 보충된 뉴트리언트 햄스(Nutrient Hams) F 12 배지 중에서 배양하였다.

분석을 위해, 세포를 5% CO₂ 및 37℃에서 384-웰 흑색 투명 평저 폴리스트렌 플레이트(코스타(Costar))에서 밤새 생장시켰다. 세포를 DMEM, 20 mM 헤페스, 2.5 mM 프로벤시드 및 0.1% BSA(DMEM 분석 완충제)로 세척한 후 30℃에서 동일한 DMEM 분석 완충제 중의 4 μM 플루(Fluo)-4를 2시간 동안 적재하였다. 과량의 안료를 제거하고 세포를 DMEM 분석 완충제로 세척하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 DMEM 분석 완충제/0.5% DMSO를 사용하여 384-웰 화합물 플레이트를 준비하였다. 작용제 활성 및 길항제 활성에 대해 화합물을 통상적으로 시험하였다.

시험 화합물을 상기 분석 플레이트에 첨가하고, 작용제 활성을 FLIPR(488 nm 여기; 510-570 nm 방출; 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))로 80초 동안 형광도로서 모니터링하였다. 20 내지 30분 후, 20 nM MCP-1(알앤디 시스템스; 로슈)을 첨가하고, 형광도를 80초 동안 다시 모니터링하였다. 세포내 칼슘의 증가는 작용제에 노출된 후 최대 형광도로부터 작용제에 노출되기 전 기준 형광도를 차감한 것으로서 기재된다. 길항제 활성은 특정 칼슘 증가의 50% 억제에 필요한 억제제 농도로서 표시된다.

화학식 I의 화합물은 칼슘 이동 분석 또는 수용체 결합 분석에서 CCR2에 대해 0.1 nM 내지 10 μM, 바람직하게는 1 nM 내지 1.5 μM의 IC₅₀ 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물들에 대한 칼슘 이동 분석에서 측정된 값을 보여준다.

화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 장 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 정제, 피복정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있거나, 예를 들어, 좌약제의 형태로 직장 투여될 수 있거나, 예를 들어, 주사 용액, 주사 현탁액 또는 관주 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

약학 제제의 제조는 임의적으로 다른 치료 활성 물질과 병용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 무독성, 불활성 및 치료적 상용가능성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 제형으로 전환시킴으로써 당업자에게 공지된 방식으로 수행할 수 있다.

적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 요구되지 않을 것임). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약제에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 글리세라이드, 합성 글리세라이드, 수소첨가된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.

통상적인 안정화제, 보존제, 습윤화제, 에멀젼화제, 경도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 변경을 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 색소, 차폐제 및 항산화제가 약학적 보조제로서 고려된다.

화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 달라질 수 있고 물론 구체적인 경우 각각에서 개별 요건에 적합하게 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1,000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg의 1일 투여량이 고려된다. 화합물은 질환의 중증도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라 1회 내지 수회 1일 단위 투여분, 예를 들어, 1 내지 3회 단위 투여분으로 투여될 수 있다.

약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.

하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 하기 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.

[실시예]

약어

AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카보닐, BuLi = 부틸리튬, CDI= 1,1-카보닐다이이미다졸, CH₂Cl₂ = 다이클로로메탄, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et₂O = 다이에틸에테르, Et₃N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 휘니그 염기 = iPr₂NEt = N-에틸 다이아이소프로필아민, IPC= 공정내 제어(In process control), LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, LiBH₄ = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaI = 요오드화나트륨, Red-Al = 소듐 바이스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸란, quant = 정량.

모든 반응은 아르곤 하에 수행되었다.

중간체 1

3-메틸-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산

A) 3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터

3-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 13.79 g(72.6 mmol) 및 탄산나트륨(55 ㎖의 물에 용해됨) 11.54 g(108.9 mmol)을, 다이옥산 180 ㎖ 중의 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 8.35 g(36.3 mmol)[Wu, G. C; Wong, Y.-S.; Poirier, M. Organic Letters (1999), 1(5), 745-747]의 탈기된 용액에 첨가하였다. 교반하면서, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II)다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 1.33 g(1.89 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 50℃까지 가열하였다. 90분 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분쇄된 얼음 내로 붓고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1 내지 1:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 9.35 g(87%)을 수득하였다. MS: 296.1 (MH⁺).

B) 3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산

수산화리튬 용액(물 중의 1 M) 8.47 ㎖(8.5 mmol)를 THF/MeOH (1:1) 40 ㎖ 중의 3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 1.00 g(3.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 분쇄된 얼음 내로 붓고, 1 N HCl로 pH를 1 내지 2로 조절하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂/헵탄으로부터 재결정화하여 정제함으로써 무색 고체로서 표제 화합물 0.94 g(99%)을 수득하였다. MS: 280.0 (M-H^-).

C) 3-메틸-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산

3-클로로-퍼벤조산 1.23 g(5.2 mmol)을 CH₂Cl₂ 15 ㎖ 중의 3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 0.48 g(1.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 4:1 내지 0:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.33 g(66%)을 수득하였다. MS: 296.3 (M-H^-).

중간체 2 및 3

6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2) 및 4-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 3)

3-메틸-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 3.48 g(11.2 mmol)[중간체 1C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 3-클로로-퍼벤조산과 반응시켜 3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 1A)로부터 제조됨]을 실온에서 교반하면서 인 옥시클로라이드 20.4 ㎖(34.25 g(223.3 mmol)에 상응함)에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 가온하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분쇄된 얼음 내로 부었다. 이 용액을 탄산나트륨으로 조심스럽게 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄/CH₂Cl₂ 1:1 내지 0:1)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 2.52 g(68%)[MS: 330.0 (MH⁺, 1Cl)] 및 무색 고체로서 4-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 1.10 g(30%)[MS: 330.0 (MH⁺, 1Cl)]을 수득하였다.

중간체 4

N-{5-메틸-6-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-N-(메틸설포닐)메탄설폰아마이드

DMF 5.0 ㎖ 중의 [6-아미노-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 7) 0.22 g(0.5 mmol)의 용액을 Et₃N 0.43 ㎖(0.309 g(3.1 mmol)에 상응함) 및 DMAP 0.006 g(0.05 mmol)으로 처리하였다. 메탄설포닐 클로라이드 0.08 ㎖(0.12 g(1.0 mmol)에 상응함)를 상기 교반된 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 50℃까지 가온하였다. 5시간 후, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.13 g(44%)을 수득하였다. MS: 589.1 (MH⁺).

중간체 5

1,4-다이메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산

A) 2,6-다이클로로-4-메틸-니코틴산 메틸 에스터

탄산칼륨 8.10 g(58.6 mmol)을 DMF 100 ㎖ 중의 2,6-다이클로로-4-메틸-니코틴산[Lamm, G. Ger. Offen. (1977), 독일특허 제2538950호] 8.05 g(39.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반하면서, 요오도메탄 12.16 ㎖(27.7 g(195.4 mmol)에 상응함)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 8.47 g(99%)을 수득하였다. MS: 219.0 (M⁺, 2Cl).

B) 6-클로로-2-메톡시-4-메틸-니코틴산 메틸 에스터

0℃에서 소듐 메톡사이드 용액(MeOH 중의 5.4 M) 6.56 ㎖(35.4 mmol)를 CH₂Cl₂ 75 ㎖ 중의 2,6-다이클로로-4-메틸-니코틴산 메틸 에스터 6.50 g(29.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 다시 16시간 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음 내로 붓고, 이어서 2 N 아세트산을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조정하고, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1.0 내지 98:2)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 5.79 g(91%)을 수득하였다. MS: 216.1 (MH⁺, 1Cl).

C) 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터

3-트라이플루오로메틸-페닐-보론산 10.13 g(53.3 mmol)에 이어서 삼염기성 인산칼륨 용액(물 중의 2 M) 50.0 ㎖를 DMF 250 ㎖ 중의 6-클로로-2-메톡시-4-메틸-니코틴산 메틸 에스터 5.75 g(26.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 마지막으로, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐 1.54 g(1.3 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃로 가온하였다. 5시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분쇄된 얼음 내로 붓고 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1.0 내지 9:1)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 8.54 g(98%)을 수득하였다. MS: 326.1 (MH⁺).

D) 2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 및 4-메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산(호변이성질체)

CH₂Cl₂ 10 ㎖ 중의 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터 0.325 g(1.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 보론 트라이브로마이드 용액(CH₂Cl₂ 중의 1 M) 2.0 ㎖(2.0 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, MeOH 1.0 ㎖를 첨가하고, 90분 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 형성된 조질의 중간체를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

E) 2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터 및 4-메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터(호변이성질체)

MeOH 15 ㎖ 중의 2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산/4-메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 0.30 g(1.0 mmol)의 용액을 H₂SO₄(98%) 0.06 ㎖(0.01 g(0.1 mmol)에 상응함)로 처리하고, 반응 혼합물을 혼류 온도로 가열하였다. 4시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 내로 붓고 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1.0 내지 9:1)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.24 g(77%)을 수득하였다. MS: 312.0 (MH⁺).

F) 1,4-다이메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터

DMF 20 ㎖ 중의 2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터/4-메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터 0.62 g(2.0 mmol)의 용액을 탄산세슘 0.78 g(2.4 mmol)으로 처리한 후 요오도메탄 0.62 ㎖(1.41 g(10.0 mmol)에 상응함)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음 내로 붓고, CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 4:1 내지 0:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.21 g(33%)[MS: 326.1 (MH⁺)] 및 밝은 황색 오일로서 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터 0.42 g(65%)[MS: 326.1 (MH⁺)]을 수득하였다.

G) 1,4-다이메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산

수산화리튬 용액(물 중의 1 M) 11.0 ㎖(11.0 mmol)를 THF/MeOH(1:1) 4.0 ㎖ 중의 1,4-다이메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터 0.60 g(1.8 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 7시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 분쇄된 얼음 내로 붓고, 2 N HCl로 산성화시키고 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1.0 내지 95:5)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.53 g(94%)을 수득하였다. MS: 310.1 (M-H^-).

중간체 6

벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터

A) 4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터

EtOH 100.0 ㎖ 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 10.0 g(50.2 mmol) 및 (S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올 6.00 ㎖(6.15 g(60.2 mmol)에 상응함)의 용액을 1,2-다이클로로에탄 100.0 ㎖에 이어서 보란-피리딘 착물(8 몰) 7.53 ㎖(60.2 mmol)로 처리하였다. 이어서, 아세트산 7.46 ㎖(7.84 g(130.5 mmol)에 상응함)를 상기 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 부은 다음, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 모은 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1.0 내지 9:1)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 10.4 g(73%)을 수득하였다. MS: 285.1 (MH⁺).

B) 4-((S)-2-벤조일옥시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터

4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 3.35 g(11.8 mmol)을 실온에서 THF에 용해시키고 수소화나트륨(광유 중의 55%) 0.57 g(13.0 mmol)으로 처리하였다. 벤조일 클로라이드 1.68 ㎖(2.03 g(14.1 mmol)에 상응함)를 적가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1.0 내지 95:5)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 2.80 g(61%)을 수득하였다. MS: 389.3 (MH⁺).

C) 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터

TFA(물 중의 90%) 5.83 ㎖를 CH₂Cl₂ 80 ㎖ 중의 4-((S)-2-벤조일옥시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 2.78 g(7.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 부은 후, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[CH₂Cl₂(NH₃로 포화됨)/MeOH 1:0 내지 9:1]로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.96 g(95%)을 수득하였다. MS: 289.1 (MH⁺).

중간체 7, 8 및 9

3-클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 7), 3,5-바이스-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 8) 및 5-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 9)

3-(트라이플루오로메틸)페닐 보론산 14.49 g(76.3 mmol) 및 탄산세슘 49.73 g(152.6 mmol)을 다이메톡시에탄 400 ㎖ 중의 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 10.48 g(50.9 mmol)[DMF 중의 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산, 요오도메탄 및 탄산칼륨으로부터 중간체 5A를 제조하는 것에 대해 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 제조됨]의 탈기된 용액에 첨가하였다. 교반하면서, [(t-Bu)₂P(OH)]₂PdCl₂(POPd) 0.77 g(1.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분쇄된 얼음 내로 붓고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 98:2 내지 1:1]로 정제하여 밝은 황색 오일로서 3-클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 3.22 g(20%)[MS: 316.0 (MH⁺, 1Cl)], 밝은 황색 고체로서 3,5-바이스-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 2.80 g(12.9 %)[MS: 426.1 (MH⁺)] 및 밝은 황색 오일로서 5-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 3.21 g(20.0%)[MS: 316.0(MH⁺, 1Cl)]을 수득하였다.

중간체 10

트라이플루오로-메탄설폰산 4-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터

A) 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산

수산화리튬 용액(물 중의 1 M) 2.50 ㎖(2.50 mmol)를 THF/MeOH(1:1) 중의 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(중간체 5C) 0.325 g(1.00 mmol)의 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 8시간 후, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 HCl/H₂O(1 N)로 pH 3.0까지 산성화시킨 후, EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.24 g(77%)을 수득하였다. MS: 310.0 (M-H^-).

B) [2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

CH₂Cl₂ 5 ㎖ 중의 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 0.200 g(0.64 mmol)의 현탁액을 실온에서 DMF 1방울로 처리한 후, 옥살릴 클로라이드 0.06 ㎖(0.09 g(0.71 mmol)에 상응함)를 25℃ 미만에서 상기 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 고 진공 하에 용매를 증발시켜 제거한 후, 잔사를 CH₂Cl₂ 10 ㎖에 다시 용해시키고, Et₃N 0.36 ㎖(0.26 g(2.57 mmol)에 상응함)를 교반하면서 첨가한 후, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 0.099 g(0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 4:1)로 정제하여 황색 비결정질 고체로서 표제 화합물 0.278 g(97%)을 수득하였다. MS: 448.1 (MH⁺).

C) [2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온; 4-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(호변이성질체)

CH₂Cl₂ 180 ㎖ 중의 [2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 5.25 g(11.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 보론 트라이브로마이드 용액(CH₂Cl₂ 중의 1 M) 23.5 ㎖(23.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각된 NaHCO₃ 용액(물 중에 포화됨)에 적가한 다음, MeCl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 4:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 4.96 g(98%)을 수득하였다. MS: 434.3 (MH⁺).

D) 트라이플루오로-메탄설폰산 4-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터

N-에틸다이아이소프로필아민 0.34 ㎖(0.256 g(2.0 mmol)에 상응함)를, 실온에서 CH₂Cl₂ 10 ㎖ 중의 [2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온; 4-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(호변이성질체) 0.43 g(1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반하면서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 0.24 ㎖(0.42 g(1.50 mmol)에 상응함)를 상기 현탁액에 적가하여 투명한 용액을 생성하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여 밝은 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물 0.21 g(37%)을 수득하였다. MS: 566.4 (MH⁺).

중간체 11

3,6-다이클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터

A) 3-클로로-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터

MeCN 50 ㎖ 중의 3-클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 7) 1.997 g(6.3 mmol)의 현탁액을 실온에서 과산화수소 우레아 부가물 1.25 g(13.3 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3℃ 미만의 온도에서 트라이플루오로아세트산 무수물(98%) 1.79 ㎖(2.71 g(12.6 mmol)에 상응함)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하고 분쇄된 얼음 내로 붓고 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 내지 3:2)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 1.83 g(87%)을 수득하였다. MS: 332.0 (MH⁺, 1Cl).

B) 3,6-다이클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터

중간체 2 및 3의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 50℃에서 인 옥시클로라이드와 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(대다수 이성질체)[MS: 350.1 (MH⁺, 2Cl)] 및 무색 오일로서 3,4-다이클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(소수 이성질체)[MS: 350.1 (MH⁺, 2Cl)]를 수득하였다.

중간체 12

[3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

[6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 0.90 g(1.99 mmol), 바이스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.042 g(0.06 mmol) 및 요오드화구리(I) 0.021 g(0.11 mmol)를 트라이에틸아민 2.0 ㎖에 현탁시켰다. 에티닐트라이메틸실란 2.14 ㎖(1.50 g(15.0 mmol)에 상응함)를 첨가한 후, 반응 용기를 밀봉하고 125℃까지 가열하고, 4일 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여 어두운 갈색 오일로서 표제 화합물 0.693 g(68%)을 수득하였다. MS: 514.4 (MH⁺).

중간체 13

[6-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

DMF 3.0 ㎖ 중의 [6-에티닐-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 24) 0.30 g(0.68 mmol) 및 1-아지도메틸-4-메톡시-벤젠 0.116 g(0.71 mmol)의 용액을 물 1.0 ㎖ 중에서 (+)-소듐-1-아스코르베이트 0.013 g(0.066 mmol) 및 요오드화구리(I) 0.129 g(0.68 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 고 진공 하에 증발시켜 제거하고, 잔사를 H₂O/NH₄OH(25%)로 희석하고 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 95:5)로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 0.363 g(88%)을 수득하였다. MS: 605.4 (MH⁺).

중간체 14

[6-(2-벤질옥시-에틸아미노)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 6의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 환류 온도에서 [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 톨루엔 중의 2-벤질옥시-에틸아민, [rac]-2,2'-바이스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 팔라듐(II) 아세테이트 및 탄산세슘과 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 567.4 (MH⁺).

중간체 15

6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산; 3-메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산(호변이성질체)

A) 3-메틸-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터

20℃에서 3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 1A) 260 g(881 mmol)을 다이클로로메탄 5 ℓ에 용해시켰다. m-클로로퍼벤조산(mCPBA) 325.6 g(1321 mmol)을 40분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 황색 혼탁 용액을 20 내지 22℃에서 30분 동안 교반하고 30℃로 5시간 동안 가열한 후(HPLC에 의한 IPC, 전환이 충분하지 않은 경우 추가 mCPBA가 첨가될 수 있음), 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 절반-포화된 Na₂CO₃(6 ℓ 및 4 ℓ)으로 2회 세척한 후 5% NaCl 수용액 4 ℓ로 세척하였다. 유기층을 모르폴린 150 ㎖(1722 mmol)로 처리하고 실온에서 45분 동안 교반하였다(퍼록사이드 시험 음성). 주황색 혼탁 용액을 물 6 ℓ로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄 1 ℓ로 세척하였다. 여액을 오일로 농축하였다. 2-메톡시-2-메틸-프로판 1 ℓ를 결정화 개시 시 첨가하였다. 현탁액을 -10℃로 밤새 냉각시켰다. -10℃에서 10시간 후, 현탁액을 여과하고 냉각된 2-메톡시-2-메틸-프로판으로 세척하였다. 필터 케이크를 감압(45℃/10 mbar) 하에 건조하여 무색 결정으로서 표제 화합물 222.7 g(81%)을 수득하였다. MS: 312.0 (MH⁺).

B) 6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터; 3-메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(호변이성질체)

3-메틸-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 20 g(64.25 mmol)을 에틸 아세테이트 400 ㎖에 용해시켰다. 2,4,6-트라이메틸피리딘 13.8 ㎖(103 mmol)를 첨가하고, 용액을 60℃로 가열하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물 14.6 ㎖(103 mol)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 동안 더 반응시킨 후(HPLC에 의한 IPC), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 16 ㎖ 중의 메탄올 13.1 ㎖(321 mmol)의 용액을 현탁액이 수득되는 동안 서서히 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 약 200 ㎖를 회전증발기에서 제거하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 감압(50℃/10 mbar) 하에 건조하여 밝은 황색 분말로서 표제 화합물 18.04 g(90%)을 수득하였다. MS: 312.0 (MH⁺).

C) 6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산; 3-메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산(호변이성질체)

6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터/3-메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(호변이성질체) 18 g(57.8 mmol)을 THF 144 ㎖에 현탁시켰다. 2 M NaOH 수용액 34.7 ㎖(69.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃로 가열하고 이 온도에서 전환이 완결될 때까지 교반하였다(약 7시간, HPLC에 의한 IPC). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액이 수득되었을 때 2 M HCl 수용액 34.7 ㎖을 첨가하였다(pH 2). 상기 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 감압(50℃/10 mbar) 하에 건조하여 무색 결정으로서 표제 화합물 16.29 g(95%)을 수득하였다. MS: 296.0 (M-H^-).

실시예 1

[3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

HATU 0.60 g(1.6 mmol) 및 Et₃N 0.62 ㎖(0.45 g(4.5 mmol)에 상응함)를 DMF 15 ㎖ 중의 3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(중간체 1B) 0.42 g(1.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 30 분 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 95:5 내지 4:1)로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 0.56 g(89%)을 수득하였다. MS: 418.1 (MH⁺).

실시예 2

[3-메틸-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-메틸-1-옥시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(중간체 1)을 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 434.3 (MH⁺).

실시예 3

[6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산[중간체 1B에 대해 기재된 절차와 유사하게 비누화에 의해 6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2)로부터 제조됨]을 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 452.1 (MH⁺, 1Cl).

실시예 4

[4-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산[중간체 1B에 대해 기재된 절차와 유사하게 비누화에 의해 4-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 3)로부터 제조됨]을 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 452.1 (MH⁺, 1Cl).

실시예 5

[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄온

실시예 1 및 중간체 1B에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(중간체 IB)을 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 6)와 반응시켜 벤조산 (S)-1-{1-[3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸 에스터를 수득한 후 비누화 반응을 수행하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 448.1 (MH⁺).

실시예 6

[6-(4-메톡시-벤질아미노)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

톨루엔 30 ㎖ 중의 [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 1.25 g(2.8 mmol), [rac]-2,2'-바이스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 0.069 g(0.1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 0.025 g(0.1 mmol) 및 4-메톡시-벤질아민 0.40 g(2.9 mmol)의 현탁액을 실온에서 교반하고, 탄산세슘 1.08 g(3.3 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분쇄된 얼음 내로 붓고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 1.25 g(82%)을 수득하였다. MS: 553.3 (MH⁺).

실시예 7

[6-아미노-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

트라이플루오로아세트산 12.2 ㎖(18.2 g(160 mmol)에 상응함)를 CH₂Cl₂ 75 ㎖ 중의 [6-(4-메톡시-벤질아미노)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 6) 1.48 g(2.7 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 3:1)로 정제하여 밝은 황색 포말로서 표제 화합물 1.04 g(90%)을 수득하였다. MS: 433.3 (MH⁺).

실시예 8

[6-메톡시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

MeOH 10 ㎖ 중의 [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 0.55 g(1.2 mmol)의 용액을 소듐 메톡사이드 용액(MeOH 중의 5.4 M) 2.25 ㎖(12.2 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, CH₂Cl₂/2-프로판올 4:1로 2회 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 4:1)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.41 g(76%)을 수득하였다. MS: 448.3 (MH⁺).

실시예 9

[6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온; 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(호변이성질체)

CH₂Cl₂ 10 ㎖ 중의 [6-메톡시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 8) 0.20 g(0.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 보론 트라이브로마이드 용액(CH₂Cl₂ 중의 1 M) 0.89 ㎖(0.9 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, MeOH 1.0 ㎖를 첨가하고, 30분 후 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 탄산수소나트륨으로 중화시키고 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 3:1)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.077 g(40%)을 수득하였다. MS: 434.2 (MH⁺).

실시예 10

N-아세틸-N-[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아세트아마이드

실시예 11

N-[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아세트아마이드

아세톤 5 ㎖ 중의 6-아미노-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 7) 0.22 g(0.5 mmol)의 용액을 Et₃N 0.35 ㎖(0.26 g(2.5 mmol)에 상응함)에 이어서 아세트산 무수물 0.19 ㎖(0.21 g(2.0 mmol)에 상응함)로 처리한 후, 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 22시간 후, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정하고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 3:2)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 N-[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아세트아마이드 0.12 g(51%)[MS: 475.2 (MH⁺)] 및 황색 고체로서 N-아세틸-N-[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-아세트아마이드[MS: 517.2 (MH+)]를 수득하였다.

실시예 12

N-[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄설폰아마이드

테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 중의 1 M) 0.2 ㎖(0.2 mmol)를 THF 2.0 ㎖ 중의 N-{5-메틸-6-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-N-(메틸설포닐)메탄설폰아마이드(중간체 4) 0.13 g(0.2 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 4일 후, 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 4:1)로 정제하여 황색 비결정질 고체로서 표제 화합물 0.069 g(64%)을 수득하였다. MS: 511.3 (MH⁺).

실시예 13

1,4-다이메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온

실온에서 CH₂Cl₂ 5 ㎖ 중의 1,4-다이메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산(중간체 5) 0.16 g(0.5 mmol)의 용액을 DMF 2방울로 처리한 후, 옥살릴 클로라이드 0.05 ㎖(0.074 g(0.6 mmol)에 상응함)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고 진공 하에 증발시켜 용매를 제거한 후, 잔사를 CH₂Cl₂ 10 ㎖에 다시 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, Et₃N 0.29 ㎖(0.21 g(2.1 mmol)에 상응함)에 이어서 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 0.081 g(0.5 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고, CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 95:5)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.20 g(85%)을 수득하였다. MS: 448.2 (MH⁺).

실시예 14

[3-클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산[중간체 1B에 대해 기재된 절차와 유사하게 비누화를 통해 3-클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 7)로부터 제조됨]을 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 438.2 (MH⁺, 1Cl).

실시예 15

[3,5-바이스-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3,5-바이스-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산[중간체 1B에 대해 기재된 절차와 유사하게 비누화를 통해 3,5-바이스-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 8)로부터 제조됨]을 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 548.3 (MH⁺).

실시예 16

[5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리디닐-6-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 5C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 495.3 (MH⁺).

실시예 17

[3-메틸-6-피리미딘-5-일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 5C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜 회백색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 496.2 (MH⁺).

실시예 18

[2-(4-메톡시-벤질아미노)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 6의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 트라이플루오로-메탄설폰산 4-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일 에스터(중간체 10)를 [rac]-2,2'-바이스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 팔라듐(II) 아세테이트 및 4-메톡시-벤질아민과 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 553.4 (MH⁺).

실시예 19

[2-아미노-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 7의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [2-(4-메톡시-벤질아미노)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 18)을 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 433.5 (MH⁺).

실시예 20

[6-(3-클로로-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

1-메틸-피롤리딘-2-온 1.0 ㎖ 중의 3-클로로-1H-[1,2,4]트라이아졸 0.17 g(1.59 mmol)의 잘 교반된 용액을 실온에서 수소화나트륨(광유 중의 55%) 0.058 g(1.32 mmol)으로 처리하였다. 30분 후, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 0.20 g(0.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃까지 가열하였다. 24시간 후, 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 95:5)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.11 g(48%)을 수득하였다. MS: 519.3 (MH⁺, 1Cl).

실시예 21

[3,6-다이클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3,6-다이클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산[중간체 1B에 대해 기재된 절차와 유사하게 비누화를 통해 3,6-다이클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 11)로부터 제조됨]을 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 밝은 황색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 472.1 (MH⁺, 2Cl).

실시예 22

[3-클로로-6-메톡시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [3,6-다이클로로-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 21)을 50℃에서 메탄올 중의 소듐 메톡사이드와 반응시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 468.3 (MH⁺, 1Cl).

실시예 23

[3-클로로-6-하이드록시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온; 5-클로로-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(호변이성질체)

중간체 10C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [3-클로로-6-메톡시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 22)을 실온에서 CH₂Cl₂ 중의 보론 트라이브로마이드와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 454.3 (MH⁺, 1Cl).

실시예 24

[6-에티닐-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

EtOH/THF(5:1) 중의 [3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-6-트라이메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 12) 0.65 g(1.27 mmol)의 용액을 실온에서 탄산칼륨 0.35 g(2.53 mmol)으로 처리하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고, 염산(2 몰)을 사용하여 pH를 3 내지 4로 조정하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 0.439 g(79%)을 수득하였다. MS: 442.3 (MH⁺).

실시예 25

[3-메틸-6-[1,2,4]트라이아졸-1-일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 20의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 환류 온도에서 1-메틸-피롤리딘-2-온 중에서 1H-[1,2,4]트라이아졸 및 수소화나트륨과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 485.3 (MH⁺).

실시예 26

[6-(2-아미노-에틸아미노)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 6의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 환류 온도에서 톨루엔 중에서 에탄-1,2-다이아민, [rac]-2,2'-바이스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 팔라듐(II) 아세테이트 및 탄산세슘과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 476.3 (MH⁺).

실시예 27

[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

MeOH 6.0 ㎖ 중의 [6-(2-벤질옥시-에틸아미노)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 14) 0.14 g(0.25 mmol)의 용액을 실온에서 염산(MeOH 중의 1.0 몰) 0.49 ㎖(0.49 mmol)에 이어서 Pd-C(10%) 0.026 g(0.025 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 규조토를 통한 여과 후, 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔사를 H₂O/Na₂CO₃에 용해시키고, CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 95:5)로 정제하여 황색 비결정질 고체로서 표제 화합물 0.091 g(77%)을 수득하였다. MS: 477.3 (MH⁺).

실시예 28

[5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온[실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 DMF 중의 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(Wu, G. C; Wong, Y.-S.; Poirier, M. Organic Letters (1999), 1(5), 745-747), 4-피롤리딘-1-일-피페리딘, Et₂N 및 HATU로부터 제조됨]을 다이옥산/물 중에서 3,4-다이클로로페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 회백색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 418.1 (MH⁺, 2Cl).

실시예 29

[3-메틸-5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 28 참조)을 다이옥산/물 중에서 2-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 회백색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 418.2 (MH⁺).

실시예 30

[5-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 28 참조)을 다이옥산/물 중에서 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 밝은 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 452.2 (MH⁺, 1Cl).

실시예 31

[5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 28 참조)을 다이옥산/물 중에서 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 436.3 (MH⁺).

실시예 32

[3-메틸-6-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

트라이플루오로아세트산 3.2 ㎖ 중의 [6-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 13) 0.30 g(0.50 mmol)을 환류 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 붓고, 수성 탄산나트륨을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 4:1)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.19 g(77%)을 수득하였다. MS: 485.4 (MH⁺).

실시예 33

[5-(2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 28 참조)을 다이옥산/물 중에서 2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 448.1 (MH⁺).

실시예 34

[5-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 28 참조)을 다이옥산/물 중에서 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 436.4 (MH⁺).

실시예 35

[5-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 28 참조)을 다이옥산/물 중에서 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 448.2 (MH⁺).

실시예 36

[5-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 28 참조)을 다이옥산/물 중에서 2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 436.4 (MH⁺).

실시예 37

[5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 28 참조)을 다이옥산/물 중에서 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 436.4 (MH⁺).

실시예 38

커플링: 6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산/3-메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산(호변이성질체)(중간체 15C) 2.5 g(8.4 mmol)을 아세토니트릴 37.5 ㎖와 DMF 6.25 ㎖의 혼합물에 현탁시켰다. 카보닐 다이이미다졸(CDI) 1.48 g(8.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 무색 현탁액으로 급속히 변하는 황색 현탁액이 수득될 때 4-(1-피롤리디닐)-피페리딘 1.43 g(9.25 mmol을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 경과한 후(HPLC에 의한 IPC), 트라이에틸아민(4.2 mmol) 0.586 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 2시간 경과한 후, 물 25 ㎖를 첨가하였다. 무색 현탁액으로 변화는 황색 용액이 수득되는 동안 아세토니트릴을 회전증발기에서 제거하였다. 상기 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 냉수로 세척하고 감압(50℃/10 mbar) 하에 건조하여 무색 분말로서 조질의 표제 화합물 3.02 g을 수득하였다.

분해: 조질의 표제 화합물 15.78 g을 물 158 ㎖에 현탁시켰다. 현탁액을 100℃로 20분 동안 가열하고 밤새 실온으로 서서히 냉각시켰다. 현탁액을 0 내지 5℃로 1시간 동안 더 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 냉수로 세척하고 감압(50℃/10 mbar) 하에 건조하여 무색 분말로서 표제 화합물 13.76 g(72%)을 수득하였다. MS: 434.4 (MH⁺).

실시예 39

[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 80℃에서 다이옥산/물 중에서 2-아미노피리미딘-5-일-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 어두운 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 511.4 (MH⁺).

실시예 40

[6'-아미노-5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리디닐-6-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 5C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민과 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 510.4 (MH⁺).

실시예 41

[6'-하이드록시-5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리디닐-6-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 5C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-올과 반응시켜 황색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 511.2 (MH⁺).

실시예 42

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보니트릴

실시예 43

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 아마이드

1-메틸-피롤리딘-2-온 5.0 ㎖ 중의 [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 0.30 g(0.66 mmol) 및 소듐 시아나이드 0.098 g(2.0 mmol)의 잘 교반된 현탁액을 150℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NaCl-용액(H₂O 중에 포화됨) 내로 붓고 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보니트릴 0.086 g(29%)[MS: 443.4 (MH⁺)] 및 밝은 황색 고체로서 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 아마이드 0.045 g(15%)[MS: 461.4 (MH⁺)]을 수득하였다.

실시예 44

[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 5C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 2-메톡시피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜 밝은 갈색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 526.2 (MH⁺).

실시예 45

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터

(1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 0.70 g(0.86 mmol) 및 Et₃N 5.4 ㎖(3.92 g(38.7 mmol)에 상응함)를 MeOH/EtOAc 1:1 180 ㎖ 중의 [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 7.00 g(15.5 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 130℃/70 bar에서 일산화탄소 대기 하에 고압멸균기 내에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 H₂O/EtOAc에 용해시키고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여 밝은 갈색 포말로서 표제 화합물 4.61 g(63%)을 수득하였다. MS: 476.2 (MH⁺).

실시예 46

[6-하이드록시메틸-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

리튬 보로하이드라이드 0.093 g(4.27 mmol)을 EtOH 5.0 ㎖ 중의 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 45) 0.24 g(0.51 mmol)의 용액에 3회에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음 내로 붓고, 염산(25%)을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조정한 다음, 혼합물을 고체 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.097 g(43%)을 수득하였다. MS: 448.1 (MH⁺).

실시예 47

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산

리튬 하이드록사이드 1.32 ㎖(H₂O 중의 1 몰)를 THF/MeOH 1:1 10 ㎖ 중의 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 45)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H₂O/CH₂Cl₂에 용해시키고, 염산 및 고체 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후, CH₂Cl₂/2-프로판올 3:1로 4회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 0.188 g(62%)을 수득하였다. MS: 462.3 (MH⁺).

실시예 48

[3-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 5C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시켜 무색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 484.2 (MH⁺).

실시예 49

[3-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 120℃에서 다이옥산/물 중에서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 484.2 (MH⁺).

실시예 50

[3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 5C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 498.2 (MH⁺).

실시예 51

[3-메틸-6-피라진-2-일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐 0.051 g(0.044 mmol)을 DMF 8.0 ㎖ 중의 [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 0.20 g(0.44 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-트라이부틸스탄나닐-피라진 0.49 g(1.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 6시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 내로 붓고 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.11 g(50%)을 수득하였다. MS: 496.2 (MH⁺).

실시예 52

[6-(2-하이드록시-피리미딘-5-일)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 10C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 44)을 다이클로로메탄 중에서 보론 트라이브로마이드와 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 512.2 (MH⁺).

실시예 53

[3-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 5-(5,5-다이메틸-[1,3,2]다이옥사보리난-2-일)-1-메틸-1H-피라졸과 반응시켜 어두운 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 498.2 (MH⁺).

실시예 54

[6-(2,4-다이하이드록시-피리미딘-5-일)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

2,4-다이하이드록시-피리미딘-5-보론산 0.138 g(0.88 mmol), 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐 0.051 g(0.044 mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐 0.031 g(0.088 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄 10 ㎖ 중의 [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 0.20 g(0.44 mmol)의 탈기된 용액에 첨가한 후, 탄산나트륨 0.071 g(0.67 mmol) 및 H₂O 3.4 ㎖를 첨가하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 80℃까지 가온하였다. 48시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 분쇄된 얼음 내로 붓고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.035 g(15%)을 수득하였다. MS: 528.2 (MH⁺).

실시예 55

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2- 카복실산 (2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드

실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 47)을 DMF 중에서 에탄올아민, Et₃N 및 HATU와 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 505.2 (MH⁺).

실시예 56

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 피리딘-3-일아마이드

실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 47)을 DMF 중에서 3-아미노피리딘, Et₃N 및 HATU와 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 538.2 (MH⁺).

실시예 57

4-{[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터

실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 47)을 DMF 중에서 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터, Et₃N 및 HATU와 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 644.3 (MH⁺).

실시예 58

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2- 카복실산 메틸아마이드

실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 47)을 DMF 중에서 메틸아민(EtOH 중의 용액), Et₃N 및 HATU와 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 475.2 (MH⁺).

실시예 59

4-[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터

실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산(실시예 47)을 DMF 중에서 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터, Et₃N 및 HATU와 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 630.3 (MH⁺).

실시예 60

5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 피페리딘-4-일아마이드

MeOH 10 ㎖ 중의 4-[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(실시예 59) 0.20 g(0.31 mmol)의 용액을 다이옥산 중의 HCl(4 몰) 0.39 ㎖(1.56 mmol)로 처리한 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 분쇄된 얼음 내로 붓고, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정한 다음, 상기 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 95:5 내지 4:1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.127 g(75%)을 수득하였다. MS: 544.3 (MH⁺).

실시예 61

[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-피페라진-1-일-메탄온

실시예 60의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-[5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(실시예 59)를 메탄올 중에서 HCl/다이옥산과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 530.2 (MH⁺).

실시예 62

[3-메틸-6-(피리딘-3-일옥시)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 20의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3)을 환류 온도에서 1-메틸-피롤리딘-2-온 중에서 피리딘-3-올 및 수소화나트륨과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 511.4 (MH⁺).

실시예 63

1,5-다이메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온

실시예 13의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1,3-다이메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산[i) 중간체 5F의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 또는 3-메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(호변이성질체, 중간체 15B)를 DMF 중에서 메틸 요오다이드 및 탄산세슘과 반응시켜 제조하거나; ii) 1,3-다이메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 5G의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 THF/MeOH 중에서 리튬 하이드록사이드로 비누화하여 제조함)을 CH₂Cl₂ 중에서 옥살릴 클로라이드/DMF와 반응시킨 후, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로 처리하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 448.2 (MH⁺).

실시예 64

[6-머캡토-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온; [3-메틸-6-티옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(호변이성질체)

[6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 0.45 g(1.0 mmol)을 DMF 10.0 ㎖에 용해시킨 후, 황화수소칼륨 0.18 g(2.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃까지 가열하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 내로 붓고, AcOH(H₂O 중의 2 몰)를 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 95:5)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.198 g(44%)을 수득하였다. MS: 450.2 (MH⁺).

실시예 65

[6-메틸-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-테트라졸로[1,5-α]피리딘-5-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

DMF 2.0 ㎖ 중의 [6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 3) 0.20 g(0.44 mmol)의 용액을 소듐 아지드 0.099 g(1.52 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 150℃까지 가열하였다. 48시간 후, 상기 반응 혼합물을 얼음 내로 붓고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 4:1)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.095 g(47%)을 수득하였다. MS: 459.4 (MH⁺).

실시예 66

[6-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 27의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [6-(2-벤질옥시-에톡시)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온[i) 중간체 5F의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 또는 3-메틸-6-옥소-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,6-다이하이드로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(호변이성질체, 중간체 15B)를 DMSO 중에서 벤질-2-브로모에틸 에테르, 탄산세슘 및 요오드화칼륨과 반응시켜 제조하거나; ii) 6-(2-벤질옥시-에톡시)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 5G의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 THF/MeOH 중에서 리튬 하이드록사이드로 비누화하여 제조하거나, iii) 6-(2-벤질옥시-에톡시)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 실시예 13의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 CH₂Cl₂ 중에서 옥살릴 클로라이드/DMF와 반응시킨 후, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로 처리하여 제조함]을 MeOH/HCl 중에서 수소 및 Pd-C로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 478.2 (MH⁺).

실시예 67

[5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-1-옥시-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-1-옥시-피리딘-2-카복실산[i) 중간체 1A의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 다이옥산/물 중에서 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, (1,1'-바이스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐-(II) 다이클로라이드(CH₂Cl₂와의 1:1 착물) 및 탄산나트륨과 반응시켜 제조하거나; ii) 5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 1C의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 다이클로로메탄 중에서 2-클로로-퍼벤조산으로 산화시켜 제조하거나; iii) 5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 5G의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 THF/MeOH 중에서 리튬 하이드록사이드로 비누화하여 제조함]을 DMF 중에서 4-피롤리딘-1-일-피페리딘, Et₃N 및 HATU와 반응시켜 밝은 황색 비결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 452.2 (MH⁺).

실시예 A

하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립한다. 과립을 소듐 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압착하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵(kernel)을 수득하였다. 상기 핵을 전술된 필름 코트의 수용액/현탁액으로 도포한다.

실시예 B

하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

성분들을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐 내로 충전시킨다.

실시예 C

주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:

활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용수(부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조정한다. 잔류량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버레이지를 이용하여 바이알 내로 충전시키고 멸균한다.

실시예 D

하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 다른 성분들의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.

실시예 E

하기 성분들을 함유하는 샤세를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 샤세 내로 충전시킨다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 I

상기 식에서,
X-Y는 N=C(NR¹⁰R¹¹), C(NR⁶R⁷)=N, CR⁸=N, C(O)-NR⁹, N(O)=CR¹², N(R⁵)-C(0), CR⁸=N(O), N=N,
또는
이고, 이때
는
이고,
는
이고;
R¹은 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, C_3-7사이클로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 할로겐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이되, 치환되거나 비치환된 페닐은 치환기로서 니트로를 갖지 않고;
R²는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알키닐, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
R³은 1 또는 2개의 고리 원자가 질소 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 6개의 고리 원자로 구성된 방향족 모노사이클릭 라디칼인 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 C₁ _- ₈알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R⁴는 고리 탄소 원자에 결합된 경우 독립적으로 수소; C₁ _- ₆알킬; 할로C₁ _-6 알킬; 헤테로알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 하이드록시C₃ _- ₆알케닐; 하이드록시C₃ _- ₆알키닐; C₁ _-6알콕시C_3-6알케닐; C_1-6알콕시C_3-6알키닐; 하이드록시; C_1-6알콕시; 할로C_1-6알콕시; 헤테로알콕시; 할로겐; 시아노; 치환되거나 비치환된 페닐; 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬C_1-6알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴; 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴-C_1-6알킬; 니트로; 카복시; 포밀; 아실; C_1-6알콕시카보닐; 카바모일; 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐; C_1-6알킬티오; C_1-6알킬설피닐; C_1-6알킬설포닐; 또는 C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아미노이고;
R⁴는 고리 질소 원자에 결합된 경우 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 하이드록시C_3-6알케닐, 하이드록시C_3-6알키닐, C_1-6알콕시C_3-6알케닐, C_1-6알콕시C_3-6알키닐, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴C_1-6알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

는 1 또는 2개의 고리 원자가 질소 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 4 내지 8개의 고리 원자로 구성된 비-방항족 모노사이클릭 라디칼인 헤테로사이클릴이고;
R⁵는 C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 할로C_1-6알킬 또는 헤테로알킬이고;
R⁶ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_1-6알카노일, C_1-6알킬설포닐, C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴-C_1-6알킬이고;
R⁷ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 할로C_1-6알킬, C_1-6알카노일 또는 헤테로알킬이고;
R⁸은 수소, 하이드록시, 머캡토, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬티오, 할로C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알콕시, 할로겐, 시아노, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 페닐옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 페닐티오, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알콕시, C_1-6알콕시-카보닐, 카복시 또는 -CONR¹³R¹⁴이고;
R⁹는 수소, C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 페닐-C_1-6알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-C_1-6알킬이고;
R¹²는 수소, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R¹³은 수소, C_1-6알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
R¹⁴는 수소, C_1-6알킬 또는 헤테로알킬이거나;
R¹³과 R¹⁴는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하되;

은 카보닐 기 또는 헤테로원자에 직접 결합되지 않은 1개 이상의 질소 원자를 함유하고;

은 헤테로원자에 직접 결합된 질소 원자를 함유하지 않고;
[4-아이소부틸-6-(2-아이소프로필-페닐)-피리다진-3-일]-(3-아이소프로필 피페라진-1-일)-메탄온 및 (3-벤질-피페라진-1-일)-[4-아이소부틸-6-(2-아이소프로필-페닐)-피리다진-3-일]-메탄온은 제외되고;
이때, 달리 명시되지 않은 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)_n(이때, n은 0 내지 2의 정수임)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인, 4 내지 7개의 고리 원자로 구성된 비-방향족 모노사이클릭 라디칼을 의미하고;
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인, 5 또는 6개의 고리 원자로 구성된 방향족 모노사이클릭 라디칼을 의미하고;
용어 "치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬"은 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 하이드록시C_3-6알케닐, 하이드록시C_3-6알키닐, C_1-6알콕시C_3-6알케닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알키닐, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 헤테로알콕시, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C_3-7사이클로알킬을 의미하고;
용어 "치환되거나 비치환된 페닐"은 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 하이드록시C₃ _- ₆알케닐, 하이드록시C₃ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시C_3- ₆알키닐, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 헤테로알콕시, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐을 의미하고;
용어 "치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴"은 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C_2-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₃ _- ₆알케닐, 하이드록시C₃ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알키닐, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 헤테로알콕시, C_3-7사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴을 의미하고;
용어 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴"은 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 헤테로알킬, C_2-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시C₃ _- ₆알케닐, 하이드록시C₃ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알케닐, C₁ _- ₆알콕시C₃ _- ₆알키닐, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 헤테로알콕시, C₃ _-7사이클로알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노카보닐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐 및 아실아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 의미하고;
용어 "헤테로알킬"은 니트로, 하이드록시, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 포밀, 아실, 카복시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬설피닐, C₁ _- ₆알킬설포닐, 카바모일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C_1-6알킬 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C_1-6알킬을 의미하고;
용어 "헤테로알콕시"는 니트로, 하이드록시, 시아노, C₁ _- ₆알콕시, 포밀, 아실, 카복시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬설피닐, C₁ _- ₆알킬설포닐, 카바모일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C₁ _- ₆알킬 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C₁ _- ₆알콕시를 의미하고;
용어 "아실" 또는 "C_1-6알카노일"은 R이 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, C_3-7사이클로알킬 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₆알킬인 R-C(O)-를 의미한다.
제1항에 있어서,
X-Y가 C(NR⁶R⁷)=N, CR⁸=N 또는 C(O)-NR⁹인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
X-Y가 C(NH₂)=N, CH=N, C(Cl)=N, C(O)-NH, C(피리디닐)=N, C(트라이아졸릴)=N, C(NH((CH₂)₂OH))=N, C(NH₂-피리미디닐)=N, C(CH₂OH)=N, C(피라지닐)=N, C(C(O)NH(피리디닐))=N 또는 C(O)-N(CH₃)인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X-Y가 C(NH₂)=N, C(NH₂-피리미디닐)=N, C(피라지닐)=N, C(트라이아졸릴)=N 또는 C(O)-NH인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

가 피페리딘-1-일 또는 [1,4]다이아제판-1일인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

가 피페리딘-1-일인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 1인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 하이드록시C_1-6알킬, 치환되거나 비치환된 피롤리딘-1-일 또는 치환되거나 비치환된 피페리딘-1-일인, 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이고, 상기 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일이 하이드록실C_1-6알킬 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일 또는 4-하이드록시-피페리딘-1-일인, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,

가 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일, 4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일 또는 4-하이드록시-[1,4']바이피페리디닐-1'-일인, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 C_1-6알킬, 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, R²가 수소 또는 할로겐인, 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 C_1-6알킬이고, R²가 수소인, 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 메틸이고, R²가 수소인, 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 페닐 또는 피리딜이고, 상기 페닐 및 피리딜이 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 3-트라이플루오로메틸 페닐인, 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹³이 수소, C_1-6알킬, 헤테로알킬, 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피페리디닐 또는 치환되거나 비치환된 피페라지닐이고, R¹⁴가 수소인, 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹³이 수소, 메틸, 하이드록시에틸, 1-카복실산-t-부틸 에스터-피페리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1-카복실산-t-부틸 에스터-피페라진-4-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-4-일이고, R¹⁴가 수소인, 화합물.
제1항에 있어서,
하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
[3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-클로로-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-메탄온,
[6-하이드록시-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 또는 이의 호변이성질체 형태인 5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온,
[6-아미노-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-메틸-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-[2,3']바이피리디닐-6-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[3-클로로-6-하이드록시-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 또는 이의 호변이성질체 형태인 5-클로로-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온,
[3-메틸-6-[1,2,4]트라이아졸-1-일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[3-메틸-6-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-하이드록시메틸-3-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[3-메틸-6-피라진-2-일-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 피리딘-3-일아마이드, 및
1,5-다이메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온.
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 I

화학식 II

화학식 III

상기 식에서,

, m, R¹, R², R³, R⁴ 및 X-Y는 제1항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
CCR-2 수용체 길항제, CCR-3 수용체 길항제 또는 CCR-5 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
CCR-2 수용체 길항제, CCR-3 수용체 길항제 또는 CCR-5 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제25항에 있어서,
질환이 말초 동맥 폐색 질환, 위험 사지 허혈(CLI), 취약한 죽상경화판 환자, 불안정한 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 허혈 재관류 손상, 졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 신병증, 자극성 장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경병증성 통증, 당뇨병/CLI에서의 죽상혈전증 및/또는 화상/궤양 또는 천식인, 용도.
특히, 신규 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 방법과 관련하여 전술된 발명.