BRPI0707923A2 - compostos heterocìclicos antivirais - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS HETEROCìCLICOS ANTIVIRAIS. Antagonistas do receptor da quimiocina, especificamente, os compostos de 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octano de acordo com a fórmula (I) na qual R^1^-R~3^ R^6c^ e X^1^ são como definidos aqui, neste pedido de patente são antagonistas dos receptores CCR5 de quimiocina que são úteis para o trabalho ou a prevenção de uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou para o tratamento de AIDS ou ARC. A invenção também proporciona métodos para o tratamento de doenças que são aliviadas com os antagonistas do CCR5. A invenção inclui composições farmacêuticas e métodos para a utilização dos compostos para o tratamento dessas doenças. A invenção também inclui processos para a preparação de compostos de acordo com a fórmula (I).

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSHETEROCÍCLICOS ANTIVIRAIS".

Esta invenção se refere as derivados de octaídro-pirrolo[3,4-c]pirrola úteis para o tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo a-queles nos quais a modulação dos receptores de CCR5 é desejável. Maisespecificamente, a presente invenção se refere aos compostos 3-(hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-1 -fenil-propilamina e [3-(hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-propil]-fenil-amina e derivados a eles relacionados, a composições quecontem os mesmos, a usos de tais derivados e a processos para a prepara-ção dos referidos compostos. Os distúrbios que podem ser tratados ou pre-venidos através dos presentes derivados incluem HIV e infecções retroviraismediadas pelo HIV (e a resultante síndrome da imuno deficiência adquirida,AIDS), doenças do sistema imune e doenças inflamatórias.

Α-M. Vandamme et ai (Antiviral Chemistry & Chemotherapy,1998 9:187-203) descreve tratamentos clínicos correntes HAART de infec-ções por HIV-1 no ser humano, incluindo pelo menos uma combinação triplade fármacos. A terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) tem consistidotradicionalmente de uma terapia de combinação com inibidores da transcrip-tase reversa de nucleosídios (NRTI), inibidores da transcriptase reversa denão nucleosídios (NNRTI) e inibidores da protease (PI). Esses compostosinibem os processos bioquímicos necessários para a replicação viral. Empacientes complacentes a fármacos simples, o HAART é efetivo na reduçãoda mortalidade e na progressão de HIV-1 para AIDS. Embora o HAART te-nha alterado dramaticamente o prognostico com relação a pessoas infetadascom HIV, ainda permanecem muitas dificuldades com relação à terapia cor-rente incluindo regimes de dosagem altamente complexos e efeitos colateraisque podem ser graves (A. Car. ano D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430). Alem disso, essas terapias de múltiplos fármacos não eliminamo HIV-1 e o tratamento em longo prazo resulta usualmente em ume resistên-cia aos múltiplos fármacos, limitando dessa forma a utilidade dos mesmosem terapia em longo prazo. O desenvolvimento de novas terapias com fár-macos para proporcionar um melhor tratamento da HIV-1 permanece sendouma prioridade.

As quimiocinas são uma grande família de peptídios pro - infla-matórios que exercem o seu efeito farmacológico através dos receptoresacoplados a proteína G. O receptor CCR5 é um membro dessa família. Asquimiocinas são proteínas leucócitos quimiotáticas capazes de atrair leucóci-tos para diversos tecidos, o que é uma resposta essencial com relação àinflamação e a infecção. O nome "quimiocina" é uma contração de "citoqui-nas quimiotáticas". As quimiocinas humanas incluem aproximadamente 50proteínas pequenas estruturalmente homologas compreendendo de 50 a 120amino ácidos( M. Baggiolini etal., Ann. fíev. Immunol. 1997 15:675 - 705).

O receptor CCR5 é um receptor de quimiocina. As quimiocinassão um sub conjunto da família das citoquinas de mediadores imune solú-veis. Os receptores da quimiocina são receptores que se espalham em setemembranas que sinalizam através da proteína G heterotrimérica quando Ii-gados a um agonista. O CCR% humano é composto de 352 amino ácidoscom um terminal C intra celular contendo motivos estruturais para a associa-ção com a proteína G e sinalização dependente de ligante(M. OppermannCellular Signaling 2004 16:1201-1210). O domínio do terminal extra celular Ncontribui para a ligação e as interações da quimiocina de alta afinidade coma proteína gp HIV (T. Dragic J. Gen. ViroL 2001 82:1807-1814; C. Blanpainetal. J. Bioi ChemA999 274:34719-34727). O sitio de ligação para o agonis-ta natural RANTES (Regulado quando da Ativação e é Normal Expresso eSecretado em Célula T) tem mostrado como estando no domínio do terminalNea HIV gp120 tem sido sugerida como interagindo inicialmente com odomínio do terminal N e também com o ECL2. (B. Lee, et al. J. Biol. Chem.1999 274:9617-26)].

Os moduladores do receptor CCR5 podem ser úteis para o tra-tamento de diversas doenças e condições inflamatórias, e no tratamento deinfecções por HIV-1 e retrovírus geneticamente relacionados. Como fatoresde leucócitos quimiotáticos, as quimiocinas atuam em um papel indispensá-vel na atração de leucócitos para diversos tecidos do corpo, um processoque é essencial para ambas as respostas a inflamação e a reposta do corpoa infecção. Devido a que as quimiocinas e os seus receptores são centrais apatofisiologia de doenças inflamatórias, auto-imunes e infecciosas, os agen-tes que são ativos na modulação, de preferência antagonizando a atividadedas quimiocinas e dos receptores das mesmas, são úteis para o tratamentoterapêutico dessas doenças. O receptor CCR5 é de importância especificano contexto do tratamento de doenças inflamatórias e infecciosas. Os Iigan-tes naturais para o CCR5 são as proteínas macrófagas inflamatórias (MIP)designadas como MIP-Ia e MPI-Ib e RANTES.

O HIV-1 infecta as células da linhagem dos monócitos macrófa-gos e os linfócitos das células T auxiliares através da exploração de uma altaafinidade de interação da glicoproteina viral envolvida (EnV) com o antígenoCD4. O antígeno CD4, no entanto parece ser uma exigência necessária, po-rem não suficiente para a entrada da célula e pelo menos outra proteína dasuperfície da célula foi necessária para infectar as células (E. A. Berger etal., Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700). Dois receptores de quimiocinas,tanto o receptor CCR5 como o receptor CXCR4 foram subseqüentementedescobertos como sendo co-receptores que são necessários junto com oCD4 para a infecção de células pelo vírus da imuno deficiência humana(HIV). A papel central do CCR5 na patogênese do HIV foi inferido através deidentificação epidemiológica de efeitos poderosos na modificação da doençado alelo nulo de ocorrência natural CCR5 Δ32. A mutação Δ32 tem uma de-leção de 32 pares de bases no gene CCR5 resultando em uma proteína trun-cada denominada de Δ32. Com relação à população geral, os homozigotosΔ32/Δ32 são significativamente comuns nos indivíduos expostos/ não infecta-dos sugerindo o papel do CCR5 na entrada do HIV na célula (R. Liu et al., Cell1996 86(3):367-377; M. Samson et ai, Nature 1996 382(6593):722-725).

A proteína que envolve o HIV-1 é composta de duas sub unida-des: GP 120, a sub unidade da superfície, e gp41 a sub unidade da trans-membrana. As duas sub unidades não estão associadas de forma covalentee formam homotrímeros que compõem o invólucro do HIV. Cada sub unida-de GP-41 contem duas regiões de repetição "heptad", HR1 e HR2 e têmuma região de fusão hidrófoba no terminal C.O sitio de ligação CD4 no gp120 do HIV parece interagir com amolécula CD4 na superfície da célula induzindo uma mudança de conforma-ção na gp 120 que cria ou expões um sitio de ligação críptico CCR5 (ou CX-CR4), e é submetido a mudanças em conformação que permite a ligação doGP 120 ao receptor da superfície da célula CCR5 e/ou CXCR4. A interaçãobivalente leva a membrana do vírus em proximidade intima com a membranada célula alvo e a região de fusão hidrófoba pode ser inserida centro damembrana da célula alvo, Uma mudança na conformação no GP 41 cria umcontato entre o folheto exterior da membrana da célula alvo e a membranado vírus que produz um poro de fusão por meio do que o núcleo do vírus quecontem o RNA genômico entra no citoplasma.

A fusão virótica e a entrada na célula e um processo de etapasmuito complexas e cada etapa permite um potencial para a intervenção tera-pêutica. Essas etapas incluem (i) as interações CD40-gp 120, (ii) as intera-ções CCR5 e/ou CXCR4 e (iii) a fusão da membrana mediada pelo GP 41. Amudança na conformação induzida através dessas etapas expõe os alvosadicionais para a intervenção quimioterapêutica. Cada uma dessas etapasoferece a oportunidade para a intervenção terapêutica para a prevenção oupara retardar a infecção pelo HIV. As moléculas pequenas (Q. Guo et al. J.Virol. 2003 77: 10528-63) e os anticorpos (D. R. Kuritzkes et al. Idh Confe-rence on Retroviruses and Opportunistic lnfections, February 10-14, 2003,Boston, MA. Abstract 13; K. A. Nagashima et al. J. Infect. Dis. 2001 183:1121-25)destinadas a impedis a interação de GP 120/CD4 já foram descri-tas. Os antagonistas de molécula pequena de, e os anticorpos com relaçãoao a CCR5 são discutidos abaixo. Um antagonista de peso molecular pe-queno do CXCR4 foi explorado J. Blanco et al. Antimicrob. Agents Chemo-ther. 2000 46:1336-39). O Enfuvirtide (T20, ENF ou FUZEON®) é um pepti-dio de 36 amino ácidos que corresponde aos resíduos 643 a 678 no domínioHR2 do GP 41. O Enfuvirtide se liga ao espiral tri espiralado trimérico atra-vés dos domínios HR1 e atua de uma maneira negativa dominante pata blo-quear a formação do conjunto de seis hélices endógenas inibindo dessaforma a fusão virótica. (J. M. Kilby et al., New Eng. J. Med. 1998 4(11):1302-1307). O Enfuvirtide foi aprovado para o uso clínico.

Alem do potencial com relação aos moduladores para o CCR5no gerenciamento das infecções por HIV, o receptor CCR5 é um reguladorimportante da função imune e os compostos da presente invenção poderprovar serem valiosos para o tratamento de distúrbios do sistema imune. Otratamento da rejeição de transplante de órgãos sólidos, da doença de en-xerto VS. hospedeiro, da artrite, artrite reumatóide, doença inflamatória dointestino, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltiplaatravés da administração a um ser humano que esteja necessitando dessetratamento de uma quantidade efetiva de um composto antagonista de C-CR5 da presente invenção também é possível (M. A. Cascieri and M. S. S-pringer, Curr. Opin. Chem. BioL 2000 4: 420-427; A. Proudfoot et ai, Immu-nol. Rev. 2000 177: 246-256; P. Houshmand and A. Zlotnik, Curr. Opin.Chem. Bioi 2003 7: 457-460).

Os compostos relacionados com o octaídro-pirrolo[3,4-c]pirrola osquais antagonizam o receptor CCR5 foram descritos por Ε. K. Lee et al. naWO 2005/121145 entitled Preparation of heterocyclic antiviral compounds,particularly (3-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)- ΐ-phenylpropylamina and[3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)propyl]phenylamina derivados as anta-gonists of chemokine CCR5 receptor, useful for treating HIV and geneticallyrelated infecções retrovirais, publicado em 22 de dezembro, 2005, o qual éincorporado aqui, neste pedido de patente em sua totalidade por referência.

A presente invenção de refere a compostos de acordo co a fór-mula I que são antagonistas do receptor CCR5, métodos para o tratamentode doenças aliviadas através da administração de um composto de acordocom a fórmula I e composições farmacêuticas para o tratamento de doenças,que contenham um composto de acordo com a fórmula I misturado com pelomenos um veículo, diluente ou excipiente,

<formula>formula see original document page 6</formula>um de R1 e R2 é fenil opcionalmente substituído com de um até quatro subs-tituintes selecionados independentemente em cada incidência a partir dogrupo que consiste de halogênio Ci-6alquila, ciano e Ci-6alcóxi; e, o outro deR1 e R2 é hidrogênio;

R5 é hidróxi, NR6aR6b, Ci-6 alcóxi ou benzilóxi;

R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-haloalquila, C1-6 hidróxialquilaou oxo-C1-6 alquila;

R6a, R6b1 R6c e R6d são independentemente, hidrogênio ou C1.3alquila com a condição de que, pelo menos um de R6c seja hidrogênio;

X1 é selecionado a partir do grupo que consiste de (/)-(x/) e (x/7):

em que

X2 é N ou CH;

A1 é C1-6 alquileno linear ou ramificado, opcionalmente substituí-do por um anel de fenil ou fenileno;

m é de zero até dois;

<formula>formula see original document page 7</formula>

na qual R4 é C(=0)R3 ou hidrogênio;

<formula>formula see original document page 7</formula>

com a concjjção de que A1 seja outro quenão fenileno

<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>

nas quais:

R7 is C3-7 cicloalquila, (CH2)nCOR51 heteroarila selecionada apartir do grupo que consiste de piridina, pirimidina, pirazina e piridazina areferida heteroarila opcionalmente substituída com C1-3 alquila ou C1-3 halo-alquila;

η é 1 to 3;

<formula>formula see original document page 8</formula>

na qual X3 é -S(0)2- ou -C(O)-;

<formula>formula see original document page 8</formula>

nas quais

R9 e R10 são (A) juntos um grupo (CH2)2X4(CH2)2, (CH2)2CH(R12)CH2, ou (CH2)2SO2; ou, (B) independentemente R10 é hidrogênio ou C1.3alquila e R9 é -S02Ci-6 alquila, Cv6 hidróxialquila, xA, xB ou xC;

<formula>formula see original document page 8</formula>

X4 é O, S(O)m, NR11 ou CH(NHS02Ci-6 alquila);

R11 é R6d, -C(0)Ci-6 alquila, S(O)2Ci^alquila;

R12 é hidrogênio, hidroxila ou Cmo acilóxi;

m é zero até dois; e<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual R6e é hidróxi alquila ou OXO-C1-C6 alquila; e

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual R13 é cicloalquila ou C1-C6 alquinila;

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de (i), (ii), (iii),(iV) e (ν) nos quais:

(i) é C3-7 cicloalquila substituída por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste de C1-6 alcóxi, CO2R6d1CONR6aR6b, flúor, -NR6dCO C1-3alquila, -NR6dSO2 C1-3 alquila, e C1-10 acilóxiou dois hidrogênios no mesmo carbono juntos são substituídos por oxigênio(oxo) contanto que R3 não seja 4-oxo-ciclohexila ou 3-oxo-ciclobutila equando a cicloalquila é substituída com flúor, R2 é meta-ciano-fenil;

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual

A2 é C1-6 alquileno linear ou ramificado no qual um átomo decarbono pode opcionalmente ser substituído por -O-, -S(O)m-, ou NR5 con-tanto que o carbono substituído não esteja ligado ao nitrogênio heterocíclicoou a parte do terminal carbóxi ou A2 esteja ausente e R5 seja terc-butila;

X5 é C(=0) ou CH2;

r é zero ou um;na qual A3 is C1-6 alquileno a referida alquileno opcionalmentesubstituída com C5-7 cicloalquila ou A3-COR5 juntos representam NH(CH2)nCOR5; η é de um até três;

<formula>formula see original document page 10</formula>

na qual:

X6 é C(O)R8 ou S(0)2C1-6 alquila;

R8 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalqui-la-C1-3 alquila; C1-6 alcóxi ou C1-6 alquilamino;

com a condição de que, quando R3 for (iV), X1 não seja (x), (xi)ou (xii);

(ν) fenilamina opcionalmente substituída com -SO2NH2; e, ossais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade da presente invenção é provido um com-posto de acordo com a fórmula I no qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a1 R6b> R6c.R6d, R6e, R7, R8, R9, R10 R11, R12, R13, X1, X2, X3, X4, X5, X6. A1, A2 ,A3, m, n er são como descritos acima aqui, neste pedido de patente. A frase "comodefinidos acima aqui, neste pedido de patente" se refere á definição maisampla para cada grupo como provida do Resumo da Invenção ou na reivin-dicação mais ampla. Em dotas as outras modalidades providas abaixo, ossubstituintes que podem estar presentes em cada modalidade e que nãoestão definidos especificamente, retém a definição mais ampla provida do

Resumo da Invenção

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto de acordo com a fórmula I no qual R6 é hidrogênio ou C1-6 alquila; X1 é(i) - (xi) ou (xii); R9 e R10 são (A) juntos um grupo (CH2)2X4(CH2)2OU (B) R10 éhidrogênio ou C1-3 alquila e R9 é -S02Ci-6 alquila, xA ou xB; R3 é selecionadoa partir do grupo que consiste de (i), (ii), (iii) e (iV) no qual (i) é C3-7 cicloalqui-la substituída com C1-6 alcóxi, CO2R6d, CONR6aR6b ou dois hidrogênios jun-tos no mesmo carbono são substituídos por oxigênio (oxo) com a condiçãode que R3 não seja 4-oxo-ciclohexila ou 3-oxo-ciclobutila.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto de acordo com a fórmula I no qual X1 é (x), (x/) ou (x/7).

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto de acordo com a fórmula I no qual X1 é (/)-(/x) e R3 is (/)-(/V).

Em uma modalidade adicional da presente invenção é providoum composto da fórmula I no qual X1 é (/x), (x/77) ou (x/V) e R9 e R10 são (A)juntos um grupo (CH2)2SO2Ou (B) R10 é hidrogênio ou Cv3 alquila e R9 é Ci-6hidróxialquila, xC.

Em ainda outra modalidade da presente invenção é provido umcomposto da fórmula I no qual X1 é (x), (x/) ou (x/7) e R3 é C3-? cicloalquilasubstituída com Ci-6 alcóxi, CO2R61 CONR6aR6b ou dois hidrogênios juntosno mesmo carbono são substituídos por oxigênio (oxo) no qual R6a e R6b sãoindependentemente R6 e contanto que R3 não seja 4-oxo-ciclohexila ou 3-oxo-ciclobutila.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto da fórmula I no qual X1 é (x), (x/) ou (x/7) e R3 é C3.7 cicloalquila substi-tuída com CO2R61 3-oxo-ciclopentil ou 3-oxo-ciclohexila.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto da fórmula I no qual X1 é (x), (x/) ou (xif) e R3 é (//).

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto da fórmula I no qual X1 é (x), (x/) ou (x/7) e R3 é (//) em que A1 é Ci.ealquileno linear ou ramificado; X3 é CH2; e r é um.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto da fórmula I no qual X1 é (i), (ii), (iii), (iV), (v), {vi), (vii), (viii), (ix), {xiii)ou (xiv).

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto da fórmula I no qual X1 é (w) e R7 is heteroarila selecionada a partir dogrupo que consiste de piridina, pirimidina, pirazina e piridazina a referida he-teroarila é opcionalmente substituída com Ci-3 alquila ou Ci-3 haloalquila.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto da fórmula I no qual X1 é(v) e R6 é C1-3 alquila.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto da fórmula I no qual X1 é (i) ou (iii); R5 é hidroxila, C1-6 alcóxi, ouNR6aR6b e R6a e R6b são hidrogênio.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um com-posto da fórmula I, cujo composto é selecionado a partir dos compostos 1-1até I43 as Tabela 1.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um méto-do para o tratamento de uma infecção pelo vírus da imuno deficiência huma-na (HIV), ou o tratamento de AIDS ou ARC1 em um paciente que esteja ne-cessitando do mesmo que compreende a administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I no qualR11 R2, R3j R4, R5, R6, R6a, R6b, R6c1 R6d, R6e. R7. R8- R9. R10- R11. R12. *13>X1, X2, X31 X41 X51 X61 A11 A21A31 m, η e r são como descritos acima aqui, nes-te pedido de patente.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um méto-do para o tratamento de uma infecção pelo vírus da imuno deficiência huma-na (HIV), ou o tratamento de AIDS ou ARC, em um paciente que esteja ne-cessitando do mesmo que compreende a co-administração de uma quanti-dade terapeuticamente efetiva, de pelo menos um composto selecionado apartir do grupo que consiste de inibidores da transcriptase reversa do nucle-osídio HIV, inibidores da transcriptase reversa não nucleosídio HIV, inibido-res da protease do HIV e inibidores da fusão virótica em adição a um com-posto da fórmula I no qual R1, R2, R3, R4, R51 R6, R6a, R6b, R6c, R6d. R6e- R7.R8, R91 R101 R11, R121 R13, X1, X2, X3, X4, X5, X6, A1, A21A31 m, η e r são comodescritos acima aqui, neste pedido de patente.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um méto-do para o tratamento de uma infecção pelo vírus da imuno deficiência huma-na (HIV), ou o tratamento de AIDS ou ARC, em um paciente que esteja ne-cessitando do mesmo que compreende a co-administração de uma quanti-dade terapeuticamente efetiva, de pelo menos um de efavirenz, nevirapine,delavirdine, zidovudine, didanosin, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abaca-vir, adefovir e dipivoxil, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir,Iopinavir ou T-20, em adição a um composto da fórmula I no qual R1R1R1R4, R5, R6, R6a1 R6b, R6c1 R6d, R6e1 R7, R8, R9, R101 R11, R12, R13. X1. X2. X3. X4-X5, X61 A11 A21A31 m, η e r são como descritos acima aqui, neste pedido depatente.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um méto-do para o tratamento de um mamífero com um estado de doença que é alivi-ado por um antagonista do receptor CCR5 em que o referido estado de do-ença é rejeição de transplante de órgãos sólidos, da doença de enxerto VS.hospedeiro, da artrite, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino,dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla que com-preende a administração ao mamífero que esteja necessitando do mesmotratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto dafórmula I no qual R1, R2, R31 R4, R51 R6, R6a, R6b, R6c, R6d. R6e, R7- R8, R9.R10, R11, R12, R13, X1, X2, X3, X41 X51 X6, A1, A2,A3, m, η e r são como descri-tos acima aqui, neste pedido de patente.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um méto-do para o tratamento de um mamífero com um estado de doença que é alivi-ado por um antagonista do receptor CCR5 em que o referido estado de do-ença é rejeição de transplante de órgãos sólidos, da doença de enxerto VS.hospedeiro, da artrite, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino,dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla que com-preende a co-administração ao mamífero que esteja necessitando do mes-mo tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menosoutro modulador imune e um composto da fórmula I no qual R11 R2, R3, R4,R5, R6, R6a, R6b, R6c1 R6d, R6e, R7, R8, R91 R10, R11, R12, R13. X1, X2. X3, X4. X5.X61 A1, A2jA3, m, η e r são como descritos acima aqui, neste pedido de pa-tente.

Em outra modalidade da presente invenção é provido um méto-do para o tratamento de um ser humano com um estado de doença que éaliviado por um antagonista do receptor CCR5 em que o referido estado dedoença é rejeição de transplante de órgãos sólidos, da doença de enxertoVS. hospedeiro, da artrite, artrite reumatóide, doença inflamatória do intesti-no, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla quecompreende a co-administração ao mamífero que esteja necessitando domesmo tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo me-nos outro modulador imune e um composto da fórmula I no qual R1, R2, R31R41 R5, R6, R6a, R6b, R6c1 R6d1 R6e, R7, R81 R9, R10, R11. R12, R13. X1. X2- X3. X4-X5, X6, A1, A21 A3, m, η e r são como descritos acima aqui, neste pedido depatente.

Em outra modalidade da presente invenção é provida uma com-posição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção da infecção pelovírus da imuno deficiência humana (HIV), ou o tratamento da AIDS ou daARC compreendendo um composto de acordo com a fórmula I no qual R11R2, R3, R41 R51 R6, R6a, R6b1 R6c1 R6d, R6e- R7- R8- R9. R10- R11. r12> r13' χ1. χ2>X31 X41 X5, X61 A11 A2, A3, m, η e r são como descritos acima aqui, neste pe-dido de patente, o referido composto da fórmula I misturado com pelo menosum veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade da presente invenção é provido uma com-posição farmacêutica para o tratamento de um mamífero com um estado dedoença que é aliviado por um antagonista do receptor CCR5 em que o refe-rido estado de doença é rejeição de transplante de órgãos sólidos, da doen-ça de enxerto VS. hospedeiro, da artrite, artrite reumatóide, doença inflama-tória do intestino, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerosemúltipla que compreende a administração ao mamífero que esteja necessi-tando do mesmo tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva deum composto da fórmula I no qual R1, R2, R3, R41 R5, R6, R6a, R6b. R6c. R6d.R6e, R7, R8, R9, R10, R111 R12, R13, X11 X2, X3, X4. X5. X6- A1, A2, A3, m, η e rsão como descritos acima aqui, neste pedido de patente, o referido compos-to da fórmula I misturado com pelo menos um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.

A entidade do termo "um" ou "um/a" na forma usada aqui, nestepedido de patente se refere a uma ou mais daquela entidade; por exemplo,um composto se refere a um ou mais compostos ou pelo menos a um com-posto. Como tal, os termos "um" ou ("um/a"), "um ou mais", e "pelo menos um"podem ser usados de forma intercambiável aqui, neste pedido de patente.

Os termos "opcional" ou "opcionalmente" na forma usada aqui,neste pedido de patente significa que um evento ou circunstancia descritosem seguida podem, porem não necessitam ocorrer, e que a descrição incluiinstâncias nas quais o evento ou circunstância ocorre e instancias nas quaisele não ocorre. Por exemplo, "opcionalmente substituído" significa que a par-te pode ser hidrogênio ou um substituinte.

É contemplado que as definições descritas aqui, neste pedidode patente pode podem ser anexadas para a formação de combinaçõesquimicamente relevantes, tais como, "heteroalquilarila," "haloalquilheteroari-la," "arilalquilaheterociclil," "alquilcarbonil," "alcóxialquila," e os semelhantes.

O termo "alquila" na forma usada aqui, neste pedido de patenteindica um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramifica-da, saturado, monovalente que contem de 1 até 6 átomos de carbono. Otermo "alquila inferior" indica um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linearou de cadeia ramificada que contem de 1 até 4 átomos de carbono. "Cm0alquila" na forma usada aqui, neste pedido de patente, se refere a uma alqui-la composta de 1 até 10 átomos de carbono. Um ou mais doa átomos decarbono pode ser substituído opcionalmente por oxigênio, enxofre, ou átomoou átomos de nitrogênio substituídos ou não substituídos. Os exemplos degrupos de alquila incluem, porem não estão limitados a, grupos de alquilainferior que incluem metil, etil, propil, /-propil, n-butila, /'-butil, f-butil ou pentil,isopentil, neopentil, hexil, heptil, e octil.

Quando o termo "alquila" é usado como um sufixo em seguida aoutro termo, tal como em "fenilalquila" ou "hidroxialquila", este está destinadoa se referir a um grupo alquila, como definido acima, sendo substituído comou dois substituintes selecionados a partir de outro grupo nomeado especifi-camente. Desse modo, por exemplo, "fenilalquila" indica o radical R'R", noqual R' é um radical fenil, e R" é um radical alquileno como definido aqui,neste pedido de patente com o entendimento de que o ponto de fixação daparte fenilaquila estará no radical alquileno. Os exemplos de radicais arilal-quila incluem, porem não estão limitados a, benzil, feniletil, 3-fenilpropil. Ostermos "arilalquila" ou "aralquila" são interpretados de forma similar excetoem que R' é um radical arila. Os termos "(het)arilalquila" ou "(het)aralquila"são interpretados de forma similar exceto em que R1 é opcionalmente umradical arila ou um radical heteroarila. Uma "alquilaminoalquila" é um grupoalquila que tem de um até dois substituintes alquilamino. As "hidróxialquila"incluem 2-hidróxietil, 2-hidróxipropil, 1-(hidróximetil)-2-metilpropil, 2-hidróxi-butil, 2,3-dihidróxibutil, 2-(hidróximetil), 3-hidróxipropil, e assim por diante.Por conseqüência, na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo"hidróxialquila" é usado para definir um sub conjunto de grupos heteroalquiladefinidos abaixo.

O termo "alquileno" na forma usada aqui, neste pedido de paten-te, indica um radical hidrocarboneto saturado linear divalente de 1 até 6 áto-mos de carbono (e.g., (CH2)n) ou um radical hidrocarboneto saturado ramifi-cado divalente de 2 até 6 átomos de carbono (e.g., -CHMe- ou -CH2CH(/'-Pr)CH2-), a não ser que indicado de outra forma. As valências abertas de umgrupo alquileno não estão ligadas a ao mesmo átomo. Os exemplos de radi-cais alquileno incluem, porem não estão limitados a to, metileno, etileno,propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno.

O termo "haloalquila" na forma usada aqui, neste pedido de pa-tente, indica um grupo alquila de cadeia não ramificada ou ramificada comodefinido acima no qual 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídospor um halogênio. Os exemplos são 1-fluormetil, 1-clorometil, 1-bromometil,1-iodometil, diflurometil, triflurometil, triclorometil, tribromometil, triiodometil,1-fluoretil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-iodoetil, 2-fluoretil, 2-cloroetil, 2-bromoetil, 2-iodoetil, 2,2-dicloroetil, 3-bromopropil ou 2,2,2-trifluroetil.

O termo "ciano" na forma usada aqui, neste pedido de patente, serefere a um carbono ligado a um nitrogênio por uma ligação tripla, isto é -C^N.

O termo "acila" na forma usada aqui, neste pedido de patente,indica um grupo da formula -C(=0)R no qual R is hidrogênio ou alquila infe-rior como definido aqui, neste pedido de patente. O termo ou "alquilcarbonil"na forma usada aqui, neste pedido de patente, indica a grupo da formulaC(=0)R no qual R is alquila como definido aqui, neste pedido de patente. Otermo "arilcarbonil" na forma usada aqui, neste pedido de patente, significaum grupo da formula C(=0)R no qual R é um grupo arila; O termo "benzoil"na forma usada aqui, neste pedido de patente, um grupo "arilcarbonil" noqual R é fenil.

O termo "acilóxi" na forma usada aqui, neste pedido de patente,indica o radical -OC(O)R, no qual R is a alquila inferior radical como definidoaqui, neste pedido de patente. Os exemplos de radicais acilóxi incluem po-rem não estão limitados a acetóxi, propionilóxi.

O termo "alcóxi" na forma usada aqui, neste pedido de patente,significa um grupo -O- alquila, no qual a alquila é como definida acima talcomo as metóxi, etóxi, n-propilóxi, /'-propiloxi, n-butiloxi, /-butiloxi, í-butiloxi,pentiloxi, hexiloxi, incluindo os isômeros dos mesmos. "Alcóxi inferior" naforma usada aqui, neste pedido de patente, indica um grupo alcóxi grupocom um grupo de "alquila inferior" como definido anteriormente. "Cn0 alcóxi"na forma usada aqui, neste pedido de patente, se refere a uma -O-alquila naqual a alquila é Cmo.

o termo "halogênio" ou "halo" na forma usada aqui, neste pedi-do de patente, significa flúor, cloro, bromo, ou iodo.

O termo "arila" na forma usada aqui, neste pedido de patente,indica um radical monovalente aromático carbocíclico que contem de 5 até15 átomos de carbono consistindo de um anel individual, ou um ou mais a-néis fundidos nos quais pelo menos um anel é de natureza aromático, o qualpode opcionalmente ser substituído com um ou mais, de preferência de umaté três substituintes independentemente selecionados a partir de hidróxi,tio, ciano, alquila, alcóxi, haloalcóxi inferior, alquiltio, halogênio, haloalquila,hidróxialquila, nitro, alcóxicarbonil, amino, alquilamino, dialquilamino, amino-alquila, alquilaminoalquila, e dialquilaminoalquila, alquilsulfonil, arilsulfinil,alquilaminossulfonil, arilaminossulfonil, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,carbamoil, alquilcarbamoil e dialquilcarbamoil, arilcarbamoil, alquilcarbonila-mino, arilcarbonilamino, a não ser que indicado de outra forma. Alternativa-mente dois átomos adjacentes ao anel de arila podem ser substituídos comum grupo metilenodioxi ou etilenodioxi. Desse modo, um dos substituintesbicíclicos da arila pode estar fundido a um anel heterociclila ou heteroarila;no entanto, o ponto de fixação do substituinte bicíclico da arila está no anelcarbocíclico aromático. Os exemplos de radicais arila incluem, fenil, naftil,indanil, antraquinolil, tetraídronaftil, 3,4-metilenodioxifenil, 1,2,3,4-tetraídro-quinolin-7-il, 1,2,3,4-tetraídroisoquinolina-7-il, e os semelhantes. O termo "feni-leno" se refere a um anel fenil divalente que pode ser bi o, m- ou p-fenileno.

O termo "heteroarila" ou "heteroaromático" na forma usada aqui,neste pedido de patente, significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5até 12 átomos no anel, que tenha pelo menos um anel aromático que conte-nha de quatro até oito átomos por anel, incorporando um ou mais hetero á-tomos de N1 O, ou S1 o restante dos átomos do anel sendo carbono, com oentendimento de que o ponto de fixação do radical heteroarila será em umanel de heteroarila. Como é bem conhecido dos versados na técnica, os a-néis heteroarila tem um caráter menos aromático do que as suas contra par-tes todas de carbono. Desse modo, para as finalidades da invenção, umgrupo heteroarila necessita de ter somente algum grau de um caráter aromá-tico. Os exemplos de partes heteroarila incluem heteróciclos monocíclicosaromáticos que tenham de 5 até 6 átomos de anel e de 1 até 3 hetero áto-mos, incluem porem não estão limitados a, piridinil, pirimidinil, pirazinil, pirro-lil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolinil, tiadia-zolil e oxadiaxolinil os quais podem opcionalmente ser substituídos com umou mais, de preferência um ou dois substituintes selecionados a partir dehidróxi, ciano, alquila, alcóxi, tio, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalqui-la, alquilsulfinil, alquilsulfonil, halogênio , amino, alquilamino, dialquilamino,aminoalquila, alquilaminoalquila, e dialquilaminoalquila, nitro, alcóxicarbonil ecarbamoil, alquilarbamoil, dialquilcarbamoil, arilcarbamoil, alquilcarbonilami-no e arilcarbonilamino. Os exemplos de partes bicíclicas incluem porem nãoestão limitadas a, quinolinil, isoquinolinil, benzofuril, benzotiofenil, benzoxa-zola, benzisoxazola, benzotiazola e benzisotiazola. As partes bicíclicas po-dem ser opcionalmente substituídas em qualquer um dos anéis; no entanto,o ponto de fixação é em um anel que contenha um hetero átomo.

O termo "heterociclila" ou "heteróciclo" na forma usada aqui,neste pedido de patente, indica um radical cíclico monovalente saturado,consistindo de um ou mais anéis, de preferência de um até dois anéis, detrês até oito átomos por anel, incorporando um ou mais hetero átomos noanel (escolhidos a partir de Ν, O ou S(0)0-2), e que podem ser opcionalmen-te substituídos independentemente com um ou mais, de preferência um oudois substituintes selecionados a partir de hidróxi, oxo, ciano, alquila inferior,alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, hidróxialquila,nitro, alcóxicarbonil, amino, alquilamino, alquilsulfonil, arilsulfonil, alquilami-nosulfonil, arilaminosulfonil, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilami-nocarbonil, arilaminocarbonil, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a nãoser que indicado de outra forma. Um heteróciclo bicíclico pode estar fundidoa um anel de arila ou de heteroarila anel; no entanto, o ponto de fixação éem um do anel heterocíclico. Os exemplos de radicais heterocíclicos incluemporem não estão limitados a, azetidinil, pirrolidinil, hexahidroazepinil, oxeta-nil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, oxazolidinil, tiazolidinil, isoxazolidinil,morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, quinuclidinil eimidazolinil.

O termo "cicloalquila" na forma usada aqui, neste pedido de pa-tente indica um anel carbocíclico saturado que contem de 3 a 8 átomos decarbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptilaou ciclooctila.; "C3.7 cicloalquila" na forma usada aqui, neste pedido de pa-tente se refere a uma cicloalquila composta por de 3 a 7 átomos de carbonono anel carbocíclico.

O termo "oxetano" se refere a um heterociclo saturado de quatroelementos que contem um átomo de oxigênio. "Oxetanila" se refere a umradical oxetano.

Os compostos da fórmula I exibem tautomerismo. Os compostostautoméricos podem existir como duas ou mais espécies inter conversíveis.

Os tautômeros protrópicos resultam a partir da migração de um átomo dehidrogênio ligado de forma covalente entre dois átomos. Os tautômeros exis-tem em geral em equilíbrio e as tentativas para isolar um tautômero individu-al produzem usualmente uma mistura cujas propriedades químicas e físicassão consistentes com uma mistura de compostos. A posição de equilíbrio édependente das características químicas no interior da molécula. Por exem-pio, em muitos aldeídos alifáticos e cetonas, tais como os acetaldeídos, aforma ceto predomina enquanto que nos fenóis, a forma enol predomina. Ostautômeros protrópicos comuns incluem ceto/enol (-C(=0)-CH- Δ -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- Δ -C(OH)=N-), e os tautômerosde amidina (-C(=NR)-NH- Δ -C(-NHR)=N-) Os dois últimos são especifica-mente comuns em anéis de heteroarila e heterocíclicos e a presente inven-ção engloba todas as formas tautoméricas dos compostos.

A expressão "grupo de proteção" na forma usada aqui, nestepedido de patente, se refere a um grupo químico que (a) se combina de for-ma eficiente com um grupo reativo em uma molécula; (b) impede a gruporeativo de participar em uma reação química indesejada; e (c) pode ser re-movido com facilidade depois de que a proteção do grupo reativo não sejamais exigida. Os grupos de proteção são usados na síntese para mascarartemporariamente a característica química de um grupo funcional devido aque ele interfere com outra reação. Os reagentes e protocolos para a intro-dução e a remoção de grupos de proteção são bem conhecidos e têm sidorevistos em numerosos textos (como por exemplo, T. W. Greene and P. G.M. Wuts, Protective Grups in orçanic Synthesis, 3rd edition, John Wiley &Sons, New York, 1999, e Harrison and Harrison et al., Compendium of Syn-thetic Organic Methods, Vols. 1-8 John Wiley and Sons, 1971-1996). Umapessoa versada nas técnicas químicas irá observar que em ocasiões os pro-tocolos tem que ser otimizados com relação a uma molécula específica eque essa otimização está bem com a capacidade de uma pessoa versadanessas técnicas. Os grupos de proteção usados extensivamente aqui, nestepedido de patente incluem N-uretanos tais como o grupo N-benzilóxicarbonil(cbz) ou terc-butoxicarbonil (BOC) que é preparado através da reação com odicarbonato de di(t-butila) e grupos de benzila. Os grupos de benzila sãoremovidos de modo conveniente através de hídrogenólise e os grupos BOCsão instáveis sob condições ácidas.

Será observado pelo artesão habilitado que os compostos dafórmula I podem conter um ou mais centros quirais e por esse motivo exis-tem em duas ou mais formas estereoisoméricas. Os racematos desses isô-meros são isômeros individuais e misturas enriquecidas em um enanciôme-ro, bem como diastereômeros quando existem dois centros quirais, e as mis-turas parcialmente enriquecidas com diastereômeros específicos estão den-tro do âmbito da presente invenção. Será ainda observado pelo artesão ha-bilitado que a substituição do anel de propano pode ser tanto em configura-ção endo- como exo-, e a presente invenção cobre ambas as configurações.A presente invenção inclui todos os estereoisômeros individuais (como porexemplo, os ananciômeros), misturas racêmicas ou misturas parcialmenteresolvidas dos compostos da fórmula I quando apropriadas, as formas tau-toméricas individuais da mesma.

Os racematos podem ser usados como estão ou podem ser re-solvidos em seus isômeros individuais. A resolução pode produzir compos-tos estéreo quimicamente puros ou misturas enriquecidas em um ou maisisômeros. Os métodos para a separação de isômeros são bastante conheci-dos (conforme Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry",Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e incluem métodos físicos tais como a cro-matografia com a utilização de um adsorvente quiral. Os isômeros individu-ais podem ser preparados em forma quiral a partir de precursores quirais. Deforma alternativa, os isômeros individuais podem ser separados quimica-mente a partir de uma mistura através da formação de sais diastereoméricoscom um ácido quiral, tal como os enanciômeros individuais do ácido 10-canforsulfônico, ácido canfórico, ácido alfa-bromo canfórico, ácido tartárico,ácido diacetil tartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico e os se-melhantes, cristalizando os sais de moro fracionário e em seguida liberandouma ou ambas as bases resolvidas, repetindo opcionalmente o processo, detal forma a ser obtido uma ou ambas substancialmente livres uma da outra;isto é, em uma forma que tenha uma pureza ótica de > 95%. Alternativamen-te os racematos podem ser ligados de forma covalente a um composto quiral(auxiliar) para a produção de diastereômeros que podem ser separados a-través de cromatografia ou através de cristalização fracionaria depois de cu-jo tempo o auxiliar quiral é removido para produzir os enanciômeros puros.

Os compostos da fórmula I contem pelo menos um centro bási-co e os sais de adição ácidos adequados são formados a partir de ácidosque formam sais não tóxicos. Os exemplos de sais de ácidos inorgânicosincluem o cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, cloreto, brometo, iodeto, sulfa-to, bissulfato, nitrato, fosfato, h=fosfato de hidrogênio. Os exemplos de saisde ácidos orgânicos incluem os sais de acetato, fumarato, pamoato, asparta-to, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, Iactado DeL, tratarato DeL,esilato, mesilato, malonato, orotato, gliceptato, metilsulfato, estearato, glicorona-to, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citra-to, gluconato, sucinato, sacarato, benzoato, esilato, e pamoato. Para uma revi-são dos sais adequados ver Berge etal, J. Farm. Sci., 66, 1-19, 1977.

O termo "solvato" na forma usada aqui, neste pedido de patente,significa um composto da invenção ou um sal do mesmo, que também incluiuma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solventeligada através de forças intermoleculares não covalentes. Os solventes depreferência são voláteis, não tóxicos, e/ou aceitáveis para a administração aseres humanos em quantidades traço.

O termo "hidrato" na forma usada aqui, neste pedido de patente,significa um composto da invenção, ou um sal do mesmo, que também incluiuma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água, ligadaatravés de forças intermoleculares não covalentes

O termo "clatrato" na forma usada aqui, neste pedido de patente,significa um composto da invenção, ou um sal do mesmo, na forma de umatreliça de cristal que contenha espaços (como por exemplo, canais) que te-nham uma molécula hospedeira (como por exemplo, um solvente ou água)presos no interior da mesma.

A frase "inibidores de nucleosídio e da transcriptase reversa denucleotídio" (os "NRTI") na forma usada aqui, neste pedido de patente, signi-fica nucleosídios e nucleotídios e análogos dos mesmos que inibem a ativi-dade da transcriptase reversa do HIV-1, a enzima que catalisa a conversãodo RNA genômico viral do HIV-1 em DNA proviral do HIV-1. Os NRTI típicosadequados incluem zidovudine (AZT) disponível como RETROVIR® de Gla-xo-WelIcome Inc.; didanosine (ddl) disponível como VIDEX® da Bristol-Myers Squibb Co.; zalcitabine (ddC) disponível como HIVID® da RocheFarmaceuticals; stavudine (d4T) disponível como ZERIT® da Bristol-MyersSquibb Co.; Iamivudine (3TC) disponível como EPIVIR® da Glaxo-Wellcome;abacavir (1592U89) descrito na WO 96/30025 e disponível como ZIAGEN®da Glaxo-Wellcome; adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA] disponível comoPREVON® da Gilead Sciences; Iobucavir (BMS-180194), um nucleosídioinibidor da transcriptase reversa descrito na EP-0358154 e na EP-0736533 esob desenvolvimento na Bristol-Myers Squibb; BCH-10652, um inibidor datranscriptase reveesa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 eBCH-10619) sob desenvolvimento pela Biochem Farma; emitricitabina [(-)-FTC] licenciado da Emory University sob a Patente U.S. No. 5.814.639 e sobdesenvolvimento pela Triangle Farmaceuticals; beta-L-FD4 (também deno-minada de -L-D4C e denominada de beta-L-2', 3'-dicleoxi-5-flúor-citidena)licenciada pela Yale University para a Vion Farmaceuticals; DAPD, o nucleo-sídio de purina, (-)-b-D-2,6-diamino-purina dioxolano descrito na EP-0656778 e licenciado pela Emory University e a University of Geórgia para aTriangle Farmaceuticals; e Iodenosine (FddA)1 9-(2,3-dideoxi-2-flúor-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor da transcriptase reversa ácido está-vel com base em purina descoberto pela NIH e sob desenvolvimento pelasU.S. Bioscience Inc.

A frase "inibidores da transcriptase reversa não nucleosídio" (os"NNRTI") na forma usada aqui, neste pedido de patente, significa não-nucleosídios que inibem a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 OsNNRTI típicos adequados incluem nevirapine (BI-RG-587) disponível comoVIRAMUNE® de Roxane Laboratories; delaviradine (BHAP, U-90152) dispo-nível como RESCRIPTOR® da Pfizer; efavirenz (DMP-266) uma benzoxa-zin-2-ona descrita na WO 94/03440 e disponível como SUSTIVA® da Bristol-Myers Squibb Co.; PNU-142721, uma furopiridina-tio-pirimida sob desenvol-vimento pela Pfizer 08807; AG-1549 (anteriormente Shionogi # S-1153); car-bonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetil descrito na WO 96/10019 e sob desenvolvimento pela Agouron Far-maceuticals, Inc.; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona) descoberta pela Mitsubishi Chemical Co. e sobdesenvolvimento pela Triangle Farmaceuticals; e (+)-calanolida A (NSC-675451) e B, derivados da cumarina descritos na Patente U. S. No.5.489.697 para NIH1 licenciada para a Med Chem Research, que está co-desenvolvendo a (+) calanolida A com a Vita-invest como um produto admi-nistrável pela via oral.

A expressão "inibidor da protease" ("PI") na forma usada aqui,neste pedido de patente, significa inibidores da protease do HIV-1, uma en-zima exigida para a clivagem proteolítica dos precursores da poli proteínaviral (como por exemplo, as poli proteínas virais GAG e GAG Pol), dentrodas proteínas individuais funcionais encontradas no HIV-1 infeccioso. Osinibidores da protease do HIV incluem compostos que tem uma estruturapeptidomimética, peso molecular elevado (7600 daltons) e um caráter subs-tancial de peptídio. Os Pl típicos adequados incluem o saquinavir (Ro 31-8959) disponível em cápsulas de gelatina rígida como INVIRASE® e comocápsulas de gelatina macia como FORTOVASE® da Roche Farmaceuticals,Nutley, N.J. 07110-1199; ritonavir (ABT-538) disponível como NORVIR® daAbbott Laboratories; indinavir (MK-639) disponível como CRIXIVAN NOR-VIR® da Abbott Laboratories; indinavir (MK-639) disponível como CRIXI-VAN® da Merck & Co., Inc.; nelfnavir (AG-1343) disponível como VIRA-CEPT® da Agouron Farmaceuticals, Inc.; amprenavir (141W94), AGENE-RASE®, um inibidor de protease não peptídio sob desenvolvimento pelaVertex Farmaceuticals, Inc. e disponível da Glaxo-Wellcome, som um pro-graama de acesso expandido; Iasinavir (BMS-234475) disponível da Bristol-Myers Squibb; DMP-450, uma uréia cíclica, descoberta pela Dupont e sobdesenvolvimento pela Triangle Farmaceuticals; BMS-2322623, um azapeptí-dio sob desenvolvimento pela Bristol-Myers Squibb como um Pl do HIV-1 desegunda geração; ABT-378 sob desenvolvimento pela Abbott; e AG-1549um carbamato de imidazola ativo por via oral descoberto pela Shionogi e sobdesenvolvimento pela Agouron Farmaceuticals, Inc.

Outros agentes anti virais incluem hidróxiurea, ribavirina, IL-2,IL-12, pentafusida. A hidróxiuréia (Droxia), um inibidor do ribonucleosídiotrifosfato redutase, a enzima envolvida na ativação das células T1 foi desco-berta na NCI e está em estudos pré clínicos, ela mostrou ter um efeito sinér-gico com a estavudina. A IL-2 está descrita na EP-0142268 para Ajinomoto,EP-0176299 para Takeda1 e nas Patentes U.S. Nos. RE 33.653, 4.530.787,4.569.790, 4.604.377, 4.748.234, 4.752.585, e 4.949.314 para Chiron1 e estádisponível sob o nome de PROLEUKIN® (aldesleucina) como um pó Iiofiliza-do para infusão IV ou administração sc quando da reconstituição de diluiçãocom água; uma dose de cerca de 1 até cerca de 20 milhões de 1 U/por dia,sc é de preferência; uma dose de cerca de 15 milhões de 1 U/por dia, sc éde mais preferência. A IL-12 está descrita na WO 96/25171 e é administradaem uma dose de cerca de 0,5 microgramas/kg/por dia até cerca de 10 mi-crogramas/kg/dia, sc é de preferência. O Pentafuside (FUZEON®) um peptí-dio sintético de 36 amino ácidos, descrito na Patente U.S. No. 5.464.933 queatua através da inibição da fusão do HIV-1 as membranas alvo. O pentafusi-do (3-100 mg/dia) é administrado como uma infusão sc continua ou injeçãojunto com efavirenz e 2 Pl para pacientes HIV-1 positivos refratários a umaterapia de combinação tripla; o uso de 100 mg/por dia é o de preferência. Aribavirina, l-p-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazola-3-carboxamida, está disponí-vel da ICN Farmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.; a formulação e a fabri-cação da mesma estão descritas na Patente U. S. No. 4.211.771.

A expressão "inibidores da fusão viral", na forma usada aqui,neste pedido de patente se refere a compostos que inibem a fusão da partí-cula livre do vírus e a introdução do RNA do vírus dentro da uma célula hos-pedeira independente do local molecular da ligação do inibidor. Os inibidoresda fusão viral, por esse motivo, incluem, porem não estão limitados a T-20;ligantes de ligação CD-4 incluindo BMS-378806, BMS-488043; CR5 Iigantesde ligação incluindo Sch-351125, Sch-350634, Sch-417690 (Scheanel Plou-gh), UK-4278957 (Pfizer)1 TAK-779 (Takeda)1 ONO-4128 (Ono)1 AK-602 (O-no, GIaxoSmithKIine), compostos 1-3 (Merck); CXCR4 Iigantes de ligaçãoKRH-1636 (K. Ichiyama et al. Proc. Nat. Acad. Sci USA 2003 100(7):4185-4190), T-22 (T. Murakami et al. J. Viroi 1999 73(9):7489-7496), T-134 (R.Arakaki et ai. J. ViroL 1999 73(2):1719-1723). Os inibidores da fusão viral naforma usada aqui, neste pedido de patente, também incluem receptores so-lúveis em peptídeos e proteínas, anticorpos, anticorpos quiméricos, anticor-pos humanizados.

As abreviaturas comumente usadas incluem: acetil (Ac), azo-bis-isobutirilnitrila (AIBN), atmosferas (Atm), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBNou BBN), terc-butóxicarbonil (Boc), di-terc-butil pirocarbonato ou anidrido boc(BOC2O), benzil (Bn), butil (Bu)1 benzilóxicarbonil (CBZ ou Z), Chemical Abs-tracts Registry Number (CAS Reg. No.), carbonoil diimidazola (CDI), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trifluoreto de dietilamino enxofre (DAST),dibenzilideno acetona (dba), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), Ν,Ν'-diciclohexilacarbodiimida (DC),1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), dietil azo dicarboxilato (DE-AD), di-/'so-propilazo dicarboxilato (DIAD), hidreto de di-/so-butilalumínio (Dl-BAL ou DIBAL-H), di-iso-propiletilamina (DIPEA), Ν,Ν-dimetil acetamida(DMA), 4-N,N-dimetilamino piridina (DMAP), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF),sulfóxido de dimetil (DMSO), (difenilfosfino)etano (dppe), (difenilfosfi-no)ferroceno (dppf), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(EDCI), etil (Et), acetato de etila (EtOAc), etanol (EtOH), etil ester do ácido 2-etoxi-2H-quinolina-1-carboxilico (EEDQ), éter de dietil (Et2O), ácido acético(HOAc), 1 -N-hidróxibenzotriazola (HOBt), cromatografia liquida de alta pres-são (HPLC), hexametil disilazano de Iitio (LiHMDS), metanol (MeOH), pontode fusão (mp), MeSO2- (mesil ou Ms), metil (Me), acetonitrila (MeCN), ácidom-cloroperbenzoico (MCPBA), espectro de massa (ms), metil f-butil éter(MTBE), N-bromosucinimida (NBS), N-carboxianidrido (NCA), N-clorosuci-nimida (NCS), N-metilmorfolino (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), clorocro-mato de piridínio (PC), dicromato de piridinio (PDC), fenil (F), propil (Pr), iso-propil (/-Pr), libras por polegada quadrada (psi), piridina (pir), temperaturaambiente (rt ou RT), terc-butildimetilsilil ou J-BuMe2Si (TBDMS), trietilamina(TEA ou Et3N), triflato ou CF3SO2- (Tf), ácido triflúor acético (TFA), 1,1 '-bis-2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), tetraflúorborato de O-benzo-triazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), cromatografia de camada de1,1'-t>/s-estanho (TLC), tetraídrofurano (TF), trimetilsilil ou Me3Si (TMS), mo-noídrato do ácido p-tolueno sulfônico (TsOH ou pTsOH), 4-Me-C6H4S02- outosil (Ts), N-uretano-N-carboxi anidrido (UNCA). A nomenclatura convencio-nal, incluindo os prefixos normal (n), iso (/'-), secundário (sec-), terciario (terc-) and neo tem os seus significados do costume quando usadas com umaparte de alquila. (J. Rigaudy and D. P. Klesney1 Nomenclature in OrganicChemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Os compostos da presente invenção podem ser fabricados atra-vés de uma variedade de métodos mostrados nos esquemas ilustrativos dereação sintética e descritos abaixo. Os materiais de partida e os reagentesusados para a preparação desses compostos, em geral, estão disponíveis apartir de fornecedores comerciais, tais como a Aldrich Chemical Co., ou sãopreparados através de métodos conhecidos daquelas pessoas versadas natécnica, seguindo os procedimentos estabelecidos em referencias tais comoFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: NewYork, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformati-ons, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Syn-thesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Com-prehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds)Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; eOrganic fíeaetions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Os es-quemas de reação sintéticas que se seguem são meramente ilustrativos dealguns dos métodos através dos quais os compostos da presente invençãopodem ser sintetizados e várias modificações nesses sistemas de reaçãosintética podem ser feitas e serão sugeridas a uma pessoa versada na técni-ca que tenha se referido à descrição contida neste pedido de patente.

Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados, se desejado, com a utili-zação de técnicas convencionais, incluindo porem não limitadas a filtragem,destilação, cristalização, cromatografia e os similares. Tais materiais podemser caracterizados com a utilização de meios convencionais incluindo os da-dos de constantes físicas e espectrais.A não ser que especificado ao contrário, as reações descritasaqui, neste pedido de patente, são executadas, de preferência, sob uma at-mosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de re-ação a partir de cerca de -78 °C até cerca de 150 °C, de mais preferência apartir de cerca de 0 °C até cerca de 125o'C, e de maior preferência e conve-nientemente em cerca da temperatura ambiente ou (ambiente) de, por e-xemplo cerca de 20 °C.

O 2-benzil-octaídro pirrol[3,4-c]pirrola (11a) foi preparado atra-vés da ciclo adição [2,3]-dipolar de uma imina ilida com N-benzilmaleimidacomo descrito anteriormente (R. Colon-Cruz et al. WO 02/070523 and M.Bjõrsne et al. WO 02/060902). A redução da imida, e a desbenzilação seleti-va são conseguidas como descrito na mesma. O hexaídro-, 1,1-dimetiletiléster do ácido pirrolo[3,4-c]pirrola-2(1H)-carboxílico, (11b) é preparado apartir de 11a por acilação e desbenzilação (R. Colon-Cruz et al. WO02/070523, supra).

Os compostos da presente invenção são preparados através deelaboração no modo de etapas de um pirrolo[3,4-c]pirrola protegido com oc-taídro (11) as geralmente mostrado no ESQUEMA 1. No ESQUEMA 1 R1-Re X1 são como definidos

Esquema 1

<formula>formula see original document page 28</formula>

(etapa 1; 2-etapa 2; 3-etapa 1b; 4-etapa 3)No esquema i e na reivindicação 1 e Ar representa fenil opcio-nalmente substituído representado por R1 ou R2 na reivindicação 1. Os com-postos da presente invenção nos quais R2 é fenil e R1 é hidrogênio são tipi-camente preparados através de aminação de redução de 11a ou 11b comum aldeído de β-amino 12 como mostrado na etapa 1a para dar 14a no qualR2 é arila. Os compostos da presente invenção nos quais R1 é fenil e R2 éhidrogênio são tipicamente preparados através da alquilação de 11a ou de11b com um halogeneto de alquila 13, como mostrado na etapa 1b para daro 14a no qual R1 é arila. Depois que o primeiro substituinte de nitrogênio éintroduzido o grupo de proteção é removido para dar o 14b e o segundo ni-trogênio é acilado para DAE 15a ou é sulfonilado para dar 15b. Uma pessoaversada na técnica irá observar que a seqüência dessas etapas pode serrevertida de tal forma que a acilação /sufonílação é executada primeiro em11a ou 11b e a aminação/alquilação de redução é executada depois da re-moção do grupo de proteção do nitrogênio.

A aminação de redução é executada de preferência através dacombinação de uma amina e um composto de carbonil na presença de umhidreto de complexo de metal tal como o boroidreto de sódio, boroidreto deIftiO ciano boroidreto de sódio, boroidreto de zinco, triacetóxiborohidreto esódio ou borano/piridina convenientemente em um pH de 1-a 7 ou com hi-drogênio na presença de um catalisador de hidrogenação como por exemplona presença de paládio/carvão vegetal em uma pressão de hidrogênio de 5bar, de preferência em temperaturas entre 20° C e a temperatura de ebuli-ção do solvente usado. Opcionalmente um agente de desidratação, tal comoas peneiras moleculares ou Ti(IV)(0-i-Pr)4, é adicionado para facilitar a for-mação da amina intermediária em temperatura ambiente. Também pode servantajosa a proteção de grupos potencialmente reativos durante a reaçãocom grupos de proteção convencionais os quais são clivados de novo atra-vés de métodos convencionais depois da reação. Os procedimentos de ami-nação de redução foram revistos: R. M. Hutchings and Μ. K. Hutchings Re-duction of C=N to CHNH by Metal Hidrides in Comprehensive Organic Syn-thesis co1. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54.A alquilação da amina é conseguida através do tratamento daamina ou um sal de metal da amina (isto é, a forma desprotonatada) com umcomposto com um composto RZ1 no qual Z1 é um grupo de substituição talcomo halo, C1-4 alcanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi ou p-toluenossulfo-nilóxi. No exemplo mostrado no ESQUEMA 1 RZ1, is 13 e Z1 é um cloreto. Areação é executada opcionalmente na presença de uma base e/ou de umcatalisador de transferência de fase. As bases comumente usadas incluem,porem não estão limitadas a trietilamina, Ν,Ν-diisopropil etilamina ou DBU;ou uma base inorgânica tal como Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 ou Cs2CO3. Ossolventes comumente usados incluem porem não estão limitados a acetoni-trila, DMF, DMSO, 1,4-dioxano, THF ou tolueno. A reação é executada deforma conveniente na presença de Nal que forma um intermediário de iodetode alquila mais reativo (Z1 é iodeto).

A acilação é realizada de forma conveniente com um halogenetode acila correspondente ou um anidrido ácido em um solvente tal comoCDCM, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, THF, dioxano, benzeno,tolueno, MeCN, DMF, solução aquosa de hidróxido de sódio ou sulfolanoopcionalmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica em umatemperatura entre -20 e 200° C, porem de preferência em temperaturas en-tre -10 e 100° C. As bases orgânicas típicas incluem as aminas terciárias,incluem porem não estão limitadas a TEA, piridina. As bases inorgânicastípicas incluem porem não estão limitadas a K2CO3 e NaHCO3.

A acilação também pode no entanto ser executada com o ácidolivre opcionalmente na presença de um agente de ativação do ácido ou deum agente de desidratação, como por exemplo, o cloroformato de isobutil, ascarbodiímidas tais como1-etil-3-(3'-dimetilaminoporpil)carbodiimida (EDCI)ou Ν,Ν'-diciclohexilacarbodiimida (DC) opcionalmente na presença de umaditivo tal como o HOBT ou N-hidróxisucinimida, ou 1-hidróxi-benzotriazola,tetraflúorborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',Nl-tetrametil-uronio (TBTU) napresença de uma base tal como DIPEA ou N-metilmorfolino, Ν,Ν'-carbonil-diimidazola, Ν,Ν'-tionildiimidazola ou trifenilfosfina / tetracloreto de carbono,em temperaturas entre -20 e 200° C, porem de preferência em temperaturasentre -10 e 100°C.

Uma sulfonilação pode ser executada de forma conveniente a-través do tratamento da amina com um cloreto de sulfonil em um solvente talcomo DCM, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, THF, dioxano, benze-no, tolueno, MeCN1 DMF1 solução aquosa de hidróxido de sódio ou sulfolanona presença de uma base orgânica tal como aminas que incluem porem nãoestão limitadas a TEA e piridina em temperaturas entre -10 e 120° C.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 31</formula>

(ou alquila)).

O aldeído de β-acilamino 12 pode ser preparado através umaredução direta de um ácido ou éster β-acilamino 16 com um agente de redu-ção de hidreto tal como DIBAL-H ou 16 pode ser reduzido AL álcool corres-pondente e re-oxidado para o aldeído com uma S03-piridina e TEA ou umagente de oxidação alternativo. A parte R3 pode tanto ser a parte presenteno composto final ou alternativamente o R3C(=0) pode ser um grupo de pro-teção, como por exemplo, R3 = O-terc-Bu (BOC), o qual pode ser removidopara liberar uma amina secundária em um tempo vantajoso, que pode seracilado ou sulfonilado como desejado. Os compostos de acordo com a fór-mula I nos quais R2 é opcionalmente fenil substituído são em geral prepara-dos convenientemente com a utilização do grupo de proteção BOC comoR3C(=0). A desproteção e a acilação são executadas de modo convenientena ultima etapa da síntese. Os agentes de acilação específicos usados estãodescritos nos exemplos que se seguem.Esquema 3

<formula>formula see original document page 32</formula>

(1 -Rc= Rb ou hidrogênio)

A 3-cloro-propil-N-aril-amina 19a é preparada através da alquila-ção de uma anilina opcionalmente substituída 18 com 3-iodo-1-cloro propa-no. A alquilação de 11a ou de 11b pode ser conseguida com a amina secun-dária 19a que é em seguida acilada; ou, alternativamente a amina secundá-ria pode ser acilada para dar 13 no qual R3 é definido na reivindicação 1 ouR3C(=0) é um grupo de proteção removido antes da etapa de acilação. Aremoção do grupo de proteção (PG) de 11 e a acilação ou a sulfonilaçãocomo descritas acima dão 15a ou 15b respectivamente, nos quais R1 é arilae R3 é hidrogênio.

Uma seqüência usada geralmente para a preparação dos com-postos contemplados na invenção nos quais R1 é fenil opcionalmente substi-tuído (15a; R1 = arila; R2 = H) é para a introdução da parte X1 desejada (11;X1 = C(=0)R3 ou SO2R3) por acilação de 11a ou 11b seguida pela desprote-ção e alquilação com20 (Rc = Η). A acilação da amina secundaria resultantecom os ácidos carboxílicos (na presença de agentes de desidratação taiscomo as carbodiimidas) ou derivados de ácido carboxílico pode ser executa-da através dos procedimentos descritos acima e nos exemplos que se se-guem. Os ácidos carboxílicos ou os derivados de ácidos carboxílicos estãocomercialmente disponíveis ou são preparados através de procedimentosconhecidos que são exemplificados nos exemplos que se seguem. A ex-pressão "derivados de ácidos carboxílicos" na forma usada aqui, neste pedi-do de patente, se refere à halogenetos ácidos, éteres e anidridos. De formasimilar os derivados p-terc-butóxicarbonil-p-arila-propanal 12 (R3 = terc-BuO)podem ser ligados de forma conveniente ao 11 (X1 = C(=0)R3 ou SO2R3)através de aminação de redução para a preparação de compostos da inven-ção nos quais R1 é hidrogênio e R3 é arila opcionalmente substituída. A re-moção do grupo de proteção BOC e a acilação da amina como descrita aci-ma proporciona um trajeto flexível e eficiente com relação aos compostosdescritos aqui, neste pedido de patente.

Os exemplos de compostos representativos englobados pelapresente invenção e dentro do âmbito da invenção são providos nas Tabelasque se seguem. Esses exemplos e as preparações que se seguem são pro-vidos para permitir que aquelas pessoas versadas na técnica entenderem deforma mais clara e praticar a presente invenção. Eles não devem ser consi-derados como Iimitativos do âmbito da invenção, porem meramente comosendo ilustrativos e representativos da mesma.

E, geral a nomenclatura usada neste Pedido de Patente é base-ada em AUTONOM™ v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Insti-tute para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Se existir uma dis-crepância entre a estrutura mostrada e um nome dado aquela estrutura, épara ser dado mais peso a estrutura mostrada. Alem disso, se a estéreoquímica da uma estrutura ou de uma parte de uma estrutura não está indi-cada com, por exemplo, linhas cheias ou interrompidas, a estrutura ou a par-te da estrutura é para ser interpretada como englobando todos os estereoi-sômeros da mesma.

TABELA 1

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>TABELA 1

<table>table see original document page 35</column></row><table>TABELA 1

<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>

Outros compostos representativos dentro do âmbito da presenteinvenção estão mostrados na tabela 2. Uma descrição mais detalhada dosgrupos X1 está contida no Pedido de Patente U.S. depositado com o presen-te pedido de patente intitulado Compounds Heterocyclic Antiviral (Compos-tos Heterocíclicos Antivirais) que é incorporado aqui, neste pedido de paten-te por referência em sua totalidade. Uma pessoa versada na técnica irá ob-servar que os métodos sintéticos descritos aqui, neste pedido de patentepodem ser adaptados com facilidade para outros grupos X1 e R3.

<table>table see original document page 37</column></row><table>TABELA 2

<table>table see original document page 38</column></row><table>TABELA 2

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Os compostos da presente invenção podem DRT formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem e de veículos para administra-ção oral. A administração oral pode ser na forma de tabletes, tabletes reves-tidos, drágeas e cápsulas de gelatina rígida e macia, soluções, emulsões,xaropes ou suspensões. Os compostos da presente invenção são efetivosquando administrados através de outras vias de administração incluindo aadministração continua (gotejamento intravenoso) parenteral tópica, intra-muscular, intravenosa e supositório, entre outras vias de administração. Amaneira de administração de preferência é em geral a oral com a utilizaçãode um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de a-cordo com o grau de aflição e a reposta do paciente com relação ao ingredi-ente ativo.

Um composto ou os compostos da presente invenção, bem co-mo os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, junto com um oumais excipientes, veículos ou diluentes convencionais pode ser colocado naforma de composições farmacêuticas e de unidades de dosagem. As com-posições farmacêuticas e as formas de dosagem podem ser compostas deingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou semcomposto ativos adicionais, e as formas de unidade de dosagem podemconter qualquer quantidade efetiva adequada do ingrediente ativo comensu-rada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As compo-sições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como table-tes, ou cheias em cápsulas, semi sólidos, pós, formulações de liberação con-tínua ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, oucápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios para a adminis-tração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para usoparenteral. Uma preparação típica irá conter a partir de cerca de 5% até cer-ca de 95% do composto ou compostos ativos (em peso). Os termos "prepa-ração, ou "forma de dosagem" é destinado a incluir ambas as formulaçõessolida e liquida do composto ativo e uma pessoa versada na técnica irá ob-servar que um ingrediente ativo pode existir em preparações diferentes de-pendendo do órgão ou tecido a ser objetivado e da dose desejada e dos pa-râmetros farmacocinéticos.

O termo "excipiente" na forma usada aqui, neste pedido de pa-tente se refere a um composto que é útil para a preparação de uma compo-sição farmacêutica, em geral seguro, não tóxico e não desejável biologica-mente ou de outro modo, e inclui excipientes que são aceitáveis para usoveterinário bem como para uso farmacêutico humano. Os compostos destainvenção podem ser administrados se forma isolada porem em geral serãoadministrados em mistura com um ou mais excipientes, diluentes ou veículosfarmacêuticos adequados selecionados com relação ao via de administraçãopretendida e a pratica farmacêutica padrão.

Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingredi-ente ativo também pode conferir inicialmente uma propriedade farmacociné-tica desejável sobre o ingrediente ativo que estava ausente na forma quenão de sal, e pode ainda afetar de forma positiva a farmacodinâmica do in-grediente ativo com relação à atividade terapêutica do mesmo no corpo. Afrase "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal queseja farmaceuticamente aceitável e que possua a atividade farmacológicadesejada do composto de origem. Esse sal inclui: (1) sais de adição acida,formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os semelhantes; ou for-mados com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, ácido propiônico,ácido hexanóico, ácido ciclopenta propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico,ácido láctico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido fumárico,ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoíl) ben-zóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano sulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2-etano-disulfônico, ácido 2-hidróxietano sulfônico, ácidobenzeno sulfônico, ácido 4-clorobenzeno sulfônico, ácido 2-naftaleno sulfô-nico, ácido 4-tolueno sulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbicico[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico,ácido trimetilacético, ácido terciário butil acético, ácido Iauril enxofreico, áci-do glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácidoesteárico, ácido mucônico, ácido e os semelhantes; ou (2) sais formadosquando um próton ácido presente no composto de origem é tanto substituídopor um íon de metal, como por , um íon de metal alcalino, um íon de metalalcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base or-gânica tal como a etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,N-metilglucamina, e as semelhantes. Deve ser entendido que todas as refe-rências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição desolvente (solvatos) ou formas de cristais (polimorfos) como definidos aqui,neste pedido de patente, do mesmo sal de adição ácido.

As preparações em forma sólida incluem os pós, tabletes, pílu-las, cápsulas, cachês, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo so-lido pode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como dilu-entes, agentes de aromatização, solubilizantes, lubrificantes, agentes desuspensão, aglutinantes, preservativos, agentes de desintegração de table-tes ou um material de encapsulação. Em forma de pós, o veículo é em geralum solido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativofinamente dividido. Em tabletes, o componente ativo é em geral misturadocom o veículo tendo a capacidade de aglutinação necessária em proporçõesadequadas, e compactado no formato e no tamanho desejados. Os veículosadequados incluem porem não estão limitados a carbonato de magnésio,estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gela-tina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera debaixo ponto de fusão, manteiga de cacau e os semelhantes. As preparaçõesem forma solida podem conter, alem do componente ativo, corantes, aroma-tizantes, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, disper-santes, espessantes, agentes de solubilização e os semelhantes.

As formulações líquidas também são adequadas para a adminis-tração oral e incluem formulações líquidas incluindo emulsões, xaropes, elixi-res, soluções aquosas, suspensões aquosas. Essas formulações incluempreparações em forma sólida que são destinadas a serrem convertidas paraem preparações de forma liquida imediatamente antes de serem usadas. Asemulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluçõesaquosas de propileno glicol ou podem conter agentes de emulsificação taiscomo a lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia. As soluções aquosaspodem ser preparadas através da dissolução do componente ativo em águae adicionando os agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e de es-pessamento adequados. As composições aquosas podem ser preparadasatravés da dispersão do componente ativo finamente dividido em água commaterial viscoso tal como as gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelu-lose, carboximetil celulose de sódio, e outros agentes de suspensão bemconhecidos.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraa administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeçãoem bolus ou de infusão contínua) e podem ser apresentadas em formas deunidade de dosagem em ampolas, seringas pré cheias,em recipientes deinfusão de volume pequeno ou e doses múltiplas com um preservativo adi-cionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, solu-ções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluçõesem polietileno glicol aquoso. Os exemplos de veículos oleosos ou não aquo-sos, diluentes, solventes ou veículos incluem o propileno glicol, polietilenoglicol, óleos vegetais (como por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicosinjetáveis (por exemplo, oleato de etila) e podem conter agentes de formula-ção tais como preservativos, agentes de umidificação, de emulsificação oususpensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingredi-ente ativo pode estar na forma de pó, obtido através de isolamento assépticode um solido estéril ou através de liofilização a partir de solução para consti-tuição antes do uso com um veículo adequado, como por exemplo, águaestéril isenta de pirogênio.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraa administração como supositórios. Uma cera de baixo ponto de derretimen-to, tal como uma mistura de glicerídios de ácido graxo ou manteiga de cacausão primeiro derretidos e o componente ativo é disperso de forma homogê-nea, por exemplo, através de agitação. A mistura homogênea derretida é emseguida vertida dentro de moldes de tamanho conveniente, permitida se res-friar e se solidificar.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraa administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou sprays que contem em adição ao ingrediente ativo esses veículos sãoconhecidos na técnica como sendo apropriados.

Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para a administração continua ou contro-lada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invençãopodem ser formulados em dispositivos de suprimento de fármaco transdér-micos ou subcutâneos. Esses sistemas de suprimento são vantajosos quan-do a liberação continua do composto é necessária e quando a complacência dopaciente com o regime de tratamento é crucial. Os compostos nos sistemas desuprimento transdérmico são freqüentemente fixados a um suporte solido ade-sivo á pele. O composto de interesse também pode ser combinado com umaumentador de penetração, como por exemplo, o Azone (1-dodecilaza-cicloheptan-2-one). Os sistemas de suprimento de liberação continuada sãoinseridos de modo subcutâneo no interior da camada sub dérmica através decirurgia ou injeção. Os implantes sub dérmicos encapsulam o composto emuma membrana de lipídio solúvel, como por exemplo, de borracha de siliconeou um polímero biodegradável, por exemplo, o ácido poliacético.

As formulações adequadas junto com os veículos, diluentes eexcipientes farmacêuticos estão descritos no fíemington: The Science andPractice of Pharmacy 1995, editado pela E. W. Martin, Mack PublishingCompany, 19t edition, Easton, Pennsylvania. Um cientista de formulaçãohabilitado pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos da espe-cificação para prover numerosas formulações para uma via especifica deadministração sem tornar as composições da presente invenção instáveis oucomprometendo a atividade terapêutica das mesmas.

As modificações dos presentes compostos para tornar os mes-mos mais solúveis em água ou em outro veículo, por exemplo, podem serconseguidas com facilidade através de modificações menores (formação desal, esterificaçâo, etc.) que estão bem dentro da habilidade comum na técni-ca. Também está bem dentro da habilidade comum na técnica a modificaçãoda via de administração e regimes de dosagem de um composto específicocom a finalidade de manipular a farmacocinética dos presentes compostoscom relação ao efeito benéfico máximo em pacientes.

A expressão "quantidade terapeuticamente efetiva" na formausada aqui, neste pedido de patente, significa uma quantidade necessáriapara a redução dos sintomas da doença em um indivíduo. A dose será ajus-tada às necessidades individuais em cada caso específico. Aquela dosagempode variar dentro de limites amplos dependendo de números fatores taiscomo a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a condição de saúdegeral do paciente, outros medicamentos com os quais o paciente está sendotratado, a via e a forma de administração e as preferências e a experiênciado medico assistente envolvido. Para a administração oral, uma dosagemdiária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por diadeve ser apropriada em mono terapia e/ou em terapia de combinação. Umadose diária de preferência é de entre cerca de 0,1 até cerca de 500 mg/kg depeso corporal, de mais preferência 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corpo-ral e de maior preferência de 1,0 até cerca de 10 mg/kg de peso corporal pordia. Desse modo, para a administração a uma pessoa de 70 quilos, a faixade dosagem poderia ser de cerca de 7 mg até 0,7 g por dia. A dosagem diá-ria pode ser administrada com uma única dosagem ou em dosagens indivi-duais tipicamente entre 1 e 5 dosagens por dia. Em geral, o tratamento éiniciado com dosagens menores que são menos do que a dose ótima docomposto. Em seguida, a dosagem é aumentada através de pequenos au-mentos até que seja alcançado um efeito ótimo para o paciente individual.

Uma pessoa de habilitação comum no tratamento das doenças descritasaqui, neste pedido de patente, será capaz, sem experimentação indevida ecom base no conhecimento pessoal, experimentar as descrições deste pedi-do de patente, para decidir uma quantidade terapeuticamente efetiva doscompostos da presente invenção para uma determinada doença e paciente.

Em modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal po-dem ser administrados em combinação com outro agente anti viral, tal comoum inibidor da transcriptase reversa de nucleosídio, outro inibidor da trans-criptase reversa de não nucleosídio, ou inibidor da protease do HIV. Quandoo composto ativo ou um derivado ou sal do mesmo são administrados emcombinação com outro agente anti viral a atividade pode ser aumentada so-bre o composto de origem. Quando o tratamento é uma terapia de combina-ção, essa administração pode ser concorrente ou em seqüência com relaçãoaquela dos derivados de nucleosídio. Dessa forma, a "administração concor-rente" na forma usada aqui, neste pedido de patente inclui a administraçãodos agentes no mesmo tempo ou em tempos diferentes. A administração dedois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser conseguida através de umaúnica formulação que contenha dois ou mais ingredientes ativos ou atravésde administração substancialmente simultânea de duas ou mais formas dedosagem com um único agente ativo.

Será entendido que as referências aqui, neste pedido de patenteao tratamento se estendem a profilaxia bem como ao tratamento de condi-ções existentes, e que o tratamento de animais inclui também o tratamentode seres humanos bem como de outros primatas. Alem disso, o tratamentode uma infecção por HIV, na forma usada aqui, neste pedido de patente,também inclui o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou de uma condi-ção associada com ou mediada pela infecção por HIV, ou dos sintomas clí-nicos das mesmas.As preparações farmacêuticas são de preferência em formas deunidade de dosagem. Nessas formas, a preparação é subdividida em dosesunitárias que conte, quantidades apropriadas do componente ativo. A formade unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidades separadas da preparação, tais como tabletes, cápsu-las e pós embalados em frascos ou em ampolas. Também, a forma de uni-dade de dosagem pode ser ela própria uma cápsula, tablete, cachê ou lo-sango, pó pode ser a quantidade apropriada dos mesmos de qualquer umadessas em forma embalada.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação e a avalia-ção biológica dos compostos dentro do âmbito da invenção. Esses exemplose preparações que se seguem são providos para permitir que aquelas pes-soas versadas na técnica entenderem e ,praticarem a presente invenção deforma mais clara. Eles não devem ser considerados como Iimitativos do âm-bito da invenção, porem meramente como sendo ilustrativos e representati-vos da mesma.

Exemplo 1

Trifluoracetato de (3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimi-dina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-amida do ácido 4-hidró-xi-4-metil-ciclohexano carboxílico.

<formula>formula see original document page 46</formula>

(1-Etapa 1; 2-Etapa 3; 3-Etapa 2; 4-Etapa 4; 5-Etapa 5)

Etapa 1: Uma mistura de 2-benzil-octaídro pirrolo[3,4-c]pirrola(11a; 0,50 g, 2,47 mmol), ácido 4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico (0,44 g),EDCI (0,61 g), HOBt (0,43 g) e DIPEA (1,3 mL) em DCM (30 ml) foi agitadaem temperatura ambiente de um dia para o outro. Ela foi diluída com DCM elavada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), fil-trada e evaporada in vácuo, O resíduo foi purificado por cromatografia emSiO2 (DCM/MeOH/NH4OH 60/10/1) para dar 0,71 g (91 %) do 40a.

Etapa 2 - Uma mistura de 40a (0,761 g), Pd(OH)2 (70 mg) e deformato de amônio (0,713 g) em EtOH (25 ml) foi aquecida em refluxo duran-te varias horas. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado foi con-centrado in vácuo, O resíduo foi dissolvido em MeOH e 10% Pd/C (quantidadecatalítica) foi adicionada seguida por formato de amônio (0,713 g). A reaçãoaquecida em refluxo e agitada durante 90 minutos em seguida resfriada totemperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtragem através deum coxim de CELITE® e o material filtrado foi concentrado in vácuo, O resí-duo foi purificado através de cromatografia m SiO2 (DCM/MeOH/NH4OH,60/10/1) que deu o 40b.

Etapa 3 - Uma mistura de 40b (0,96 g, 3,90 mmol), (3-cloro-4-metil-fenil)-(3-cloro-propil)-amina (0,93 g, 4,29 mmol; preparada como descri-to na etapa 1 do exemplo exceto em que o 4-cloro-3-metil-anilina foi usadono lugar de anilina), Kl (0,77 g, 4,68 mmol) e K2CO3 (0,80 g, 5,85 mmol) emMeCN (35 mL) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Ela foi resfri-ada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada in vácuo, O resí-duo foi purificado através de cromatografia SiO2 (DCM/MeOH/NH4OH,60/10/1) para dar 1,38 g (83%) de 41 a como um óleo.

Etapa 4 - Uma mistura de 41a (178 mg, 0.416 mmol), ácido 4-oxo-ciclohexano carboxílico (59 mg, 0,416 mmol) e EEDQ (0,10 g, 0,416mmol) em benzeno (10 ml) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Amistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e evaporada.TO produto em bruto foi purificado através de cromatografia em SiO2(DCM/MeOH/NH4OH, 60/10/1) para dar 41b.

Etapa 5 - A uma solução de 41b (30 mg) em uma mistura a 1:1de TF/benzeno (2 ml) foi adicionada gota a gota a O0 C1 uma solução deMeMgBr (3M in Et2O, 50 μΙ_) em TF (1 ml). A reação foi agitada à O0C duran-te 90 minutos, extinta com NH4CI saturado. A mistura foi filtrada e o filtradofoi evaporado in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de prepa-ração para dar 41c: M+H = 568.

Exemplo 2 - Sal de trifluoracetato de (3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-amida do ácido 4-Hidróxi-4-metil-ciclohexano carboxílico.

<formula>formula see original document page 48</formula>

(1 -Etapa 2; 2-Etapa 1; 3-Etapa 3)

Etapa 1 - Uma mistura de anilina (1 ml, 11.1 mmol), 1-cloro-3-iodo-propano (1.31 ml, 12.2 mmol) e Cs2CO3 (10.8 g, 33.3 mmol) in DMF (15ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Ela foi dilu-ída com água e extraída com hexano. A camada orgânica foi secada(Na2SO4), filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo foi purificado através deSiO2 cromatografia eluindo com hexano/EtOAc, (95/5) para dar 2.52 g (67%)of 19a (Ar = F) como um óleo: M+H = 170.

Etapa 2 - Uma mistura of 40b (0,54 g, 2,19 mmol), (3-cloro-propil)-fenil-amina (19a, Ar = F, 0,41 g, 2,41 mmol), Kl (0,54 g, 3,29 mmol) eK2CO3 (0,60 g, 4,38 mmol) em MeCN (15 ml) foi aquecida em refluxo de umdia para o outro. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambi-ente, diluída com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas com-binadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vácuo. O resíduofoi purificado através de cromatografia em SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1) para dar 0,664 g (80%) de 42 como um óleo: M+H = 380.

Etapa 3 - A uma solução de 42 (0,0747 mmol) em benzeno (1,5ml) foi adicionado o ácido 3-oxo-1-ciciclopentano carboxílico (0,082 mmol)seguida por EEDQ (0,089 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambi-ente for 4 horas, evaporada and purificado através de HPLC de preparaçãopara dar o sal de TFA de 1 -16.

O sal de trifluor acetato de (3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4, 6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il] -propil}-amidado ácido 3-Oxo-ciclopentano carboxílico (1-15) foi preparado de forma similarexceto em que na etapa 1 a anilina foi substituída por 3-cloro-4-metil-anilina.

A {(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1 -fenii-propil}-amida do ácido (S)-1 -metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico (I-36) foi preparada pela acilação de 42 com l-(metilsulfonil)-(L)-prolina mediada através de EDCI/HOBT como descrito na etapa 1 doexemplo 1 para dar I-36.

Exemplo 3

Sal de trifluor acetato do metil éster do ácido 2-ciclohexila-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-malonâmico (1-20) e do ácido 2-ciclohexila-N-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-malonâmico (1-14).

<formula>formula see original document page 49</formula>

(1-etapa 1; 2- etapa 4; 3- etapa 2; 4- etapa 2; 5- Ra = 2,6-dimetilbenzoíl; 6-etapa 3; 7- etapa 6; 8- etapa 7; 9 -Cy = ciclohexil)

Etapa 1 - Uma mistura de 43 (4,07 g, 16.3 mmol), 11a (3,0 g,14,8 mmol), NaBH(OAc)3 (4,71 g, 22,2 mmol) e HOAc (2,1 ml, 37,1 mmol)em DCM (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A rea-ção foi extinta pela adição de 5% NaHCO3. A camada orgânica foi separadae a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combina-dos foram secados (MgSO2), filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia SiO2 eluindo com DCM/MeOH para dar44a.

Etapa 2 - Uma mistura de 44a (798 mg, 1,83 mmol), Pd(OH)2(catalítico) e formato de amônio (1,16 g) em EtOH (25 ml) foi aquecida emrefluxo durante varias horas. Ela foi resfriada para a temperatura ambiente eo catalisador foi removido por filtragem através de um coxim de CELITE®. Ofiltrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia SiO2eluindo com DCM/MeOH/NH4OH para dar 44b.

Etapa 3 - o terc-butil éster do ácido {(S)-3-[5-(2,6-Dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1 -fenil-propil}- carbâmico (44c) foipreparado a partir de 42b seguindo o procedimento descrito na Etapa 3 doexemplo 2 exceto em que o ácido 2,6-dimetilbenzoico foi usado no lugar doácido ciclopentano carboxílico ácido.

Etapa 4 - Uma mistura de 44c (1,81 g, 3,77 mmol) e HCI (1,25,Mem MeOH, 30 ml) foi aquecida à 50°C durante 2 h. Os voláteis foram evapo-rados e o resíduo foi purificado através de cromatografia SiO2 eluindo comDCM/MeOH/NH4OH (60/10/1) para dar 0,896 g (62%) de 45a: M+H = 380.

Etapa 5 - Uma mistura de 45a (97 mg, 0.258 mmol), monometiléster do ácido 2-ciclohexila-malônico (100 mg, 0.,516 mmol), PS-carbodiimida (0,28 g, 0,389 mmol) e HOBt (35 mg, 0,258 mmol) em DCM (5ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A resina foifiltrada, lavada com DCM, o filtrado foi lavado com NaHCO3 saturado, seca-do (Na2SO4), filtrado e evaporado in vácuo. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia SiO2, eluindo com DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1) para dar0,105 g de I-20: M+H = 560; MP = 83-84° C; Anal. (C34H45N3O40.05CH2CI2)C: calc. 72.51; encontrado, 71.52; H: calc. 8.06; encontrado, 7.92; N: calc.7.45; encontrado, 7.65.

Etapa 6 - Uma mistura de (±)-l-20 (75 mg, 0.134 mmol) e 2.5MNaOH aquoso em uma mistura de TF/Me0H/H20 (1/1/1, 3 ml) foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 h. Ela foi acidificada com TFA e concentra-da in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de preparação paradar 1-14: M+H = 546.5.

Etapa 7 - A uma solução de LDA (1,5M in TF, 8,1 ml, 12,2 mmol)em TF (10 ml) resfriada para -78° C foi adicionada gota a gota uma soluçãodo metil éster do ácido ciclohexil acético (46a, 6,09 mmol) em TF (10 ml).Depois de agitação durante 2,5 h à -78° C, CO2 (solido) foi adicionado. A re-ação foi aquecida para a temperatura ambiente e HCI (2M in água) foi adi-cionado. A mistura foi extraída com Et2O. Os extratos orgânicos combinadosforam extraídos com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi acidificada aO0 C com HCI conc. e extraída com Et2O. Te extrato orgânico foi secado(MgSO4), filtrado e evaporado. O 46b em bruto foi usado na Etapa 5 sempurificação adicional.

<formula>formula see original document page 51</formula>

O ácido (3-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1 -fenil-propil}-ureido) acético (I-34) foi preparado através da re-moção do grupo BOC do 44a de acordo com o procedimento na Etapa 4,acilação da amina resultante como etil éster do ácido 3-isocianato acético[CAS Reg. No. 2949-22-6] para dar 44d. O benzil grupo foi removido atravésde hidrogenação catalítica como descrito na Etapa 2 dos presentes exem-plos e a amina foi condensada com o ácido 2,6-dimetilbenzoico usando oEDCI como descrito na Etapa 6 do exemplo 8. A hidrólise do éster de etilcom Na0H/TF/H20 na Etapa 6 deste exemplo deu I-34.

O ácido 4-(3-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-ureído)-butírico (I-35) foi preparado de forma análo-ga, exceto em que o éster de etil do ácido 3-isocianato acético foi substituídocom o éster de etil do ácido 4-isocianato butírico [CAS Reg. No. 106508-62-7].Exemplo 4

Ácido 2-US)-3-í5-(2.6-Dimetil-benzoin-hexaídro-Pirrolof3.4-c1pirrol-2-in-1·fenil-propilcarbamoil)-3-metil- butírico (1-13).

<formula>formula see original document page 52</formula>

(1-Etapa 5; 2-Etapa 6; 3-Etapa 7)

O monoetil éster do ácido 2-isopropil-malonico 47b foi preparadoa partir de 47a seguindo o procedimento descrito para o monometil éster doácido (±)-2-ciclohexil malônico (exemplo 3, Etapa 7) exceto em que o etiléster do ácido 3-metil butírico substituiu o metil éster do ácido ciclohexil acé-tico.

O etil éster do ácido 2-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propilcarbamoil}-3-metil- butírico 45b foi prepa-rado a partir de 45a seguindo o procedimento descrito na Etapa 5 do exem-plo 3 exceto em que 46b foi substituído com 47b.

O ácido 2-{(S)-3-[5-(2,6-Dimetil-benzoil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propilcarbamoil}-3-metil- butílico (1-13) foi preparado se-guindo o procedimento descrito na Etapa 6 do exemplo 3 exceto em que o I-20 foi substituído com 45b.

Exemplo 5

Ácido f4-((3-Cloro-4-metil-fenin-(3-í5-(4.6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolor3.4-clpirrol-2-il1-propil)-carbamoin-2-oxo-Pirrolidin-1-in cético;_com-posto com ácido triflúor acético (1-18).<formula>formula see original document page 53</formula>

(1 -Etapa 2; 2-Etapa 3; 3-Etapa 1)

Etapa 1 - Uma mistura de cloridrato do éster de glicina (1,21 g,8,69 mmol) e NaOH (347 mg, 8,69 mmol) em água (10 ml) foi agitada emtemperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida ácido itacônico (48,1,03 g, 7,90 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida em refluxo de umdia para o outro; resfriada para a temperatura ambiente e acidificada comHCI con. A mistura foi extraída com DCM e o extrato orgânico foi secado(Na2SO4)ZfiItrado e evaporado in vácuo para dar 49a que foi usado sem ou-tra purificação na etapa seguinte.

Etapa 2 - Uma mistura de 49a (0.16 g, 0.757 mmol), (COCI)2 (73pL, 0,824 mmol) e DMF (1 gota) em DCM (5 ml) foi agitada em temperaturaambiente durante 2 h. Os voláteis foram em seguida evaporados e o resíduofoi diluído com DCM. à solução resultante foi adicionado 50 (162, 0,379mmol), seguida por TEA ((0,16 ml, 1,14 mmol). A reação foi aquecida a 40°C de um dia para o outro, resfriada a temperatura ambiente e lavada comNaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evapo-rada in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia SiO2 eluindocom DCM/MeOH/NH4OH (60/10/1) para dar 0.20 g de 50: [M+H] = 625; p. f.= 66,4-68,00 C

Etapa 3 -O trifluor acetato do ácido [4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-2-oxo-pirrolidin-1-il] acético (1-18 sal de TFA) foi preparado atra-vés do procedimento descrito na Etapa 6 do exemplo 3 exceto em que 1-20foi substituído com 51a.

O etil éster do ácido 2-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-2-oxo -pirrolidin-1-il]- propiônico 51b foi preparado através de do procedimento des-crito na Etapa 2 do exemplo 5 exceto em que 49a foi substituído por 49b. Osal de trifluoracetato do ácido 2-[4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-2-oxo-pirrolidin-1-il] propiônico (1-19) foi preparado a partir de 51b através dedo procedimento descrito na Etapa 6 do exemplo 3.

Exemplo 6

[(SV3-[5-(2.4-dimetil-piridina-3-carbonin-hexaídro-pirrolof3.4-clDirrol-2-il1-1-(3-flúor-fenil)-propil1-amida do ácido 3-oxo- ciclopentano carboxílico (1-23)

<formula>formula see original document page 54</formula>

(1 -etapa 1; 2-etapa 2; 3-OS-carbodiímida; 4-etapa 4)

A amina 52 foi preparado como descrito nas Etapas 1e 2 doexemplo 1 exceto em que na Etapa 1, o ácido 2,4-dimetil- nicotínico foi usa-do no lugar do ácido 4,6-dimetil-pirimidina-5- carboxílico.

A etapa 1 foi executada como descrito na Etapa 2 do exemplo 3exceto em que o 40b foi substituído com o 52b para dar 52a. A etapa 2 foiexecutada como descrito na Etapa 4 do exemplo 3 para dar o 53b.

Etapa 3 - Uma mistura de 53b (138 mg, 0,34 mmol), ácido 3-oxo- ciclopentano carboxílico (55 mg, 0,38 mmol) e PS-carbodiimida (carga,1,35 mmol/g, 514 mg, 0.69 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada de um dia parao outro em temperatura ambiente. A resina foi removida por filtragem e lava-da com DCM (5 ml). O filtrado foi evaporado sobre SiO2 e ele foi purificadoatravés de cromatografia de SiO2 eluindo com DCM/MeOH para dar 0.139 g(77%) de I-23 como uma espuma branca: Anal: (C29H35FN4O3O^O mol DCM)Cale: C: 64,43; H: 6,37; N: 10,43. encontrado: C: 64,53; H: 6,61; N: 10,20.

A [(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil]- amida do ácido 3-Oxo-ciclohexanocarboxílico (I-24) foi preparada a partir de 53b como descrito na Etapa 3 (supra)exceto em que o ácido 3-oxo-ciclopentano carboxílico foi substituído com o áci-do 3-oxo-ciclohexano carboxílico: Anal: (C29H36FN5O30,35 mol DCM) Cale: C:63,80; H: 6,47; N: 12,82. encontrado: C: 63,94; H: 6,71; N: 12,70.

Exemplo 7

[(S)-3-í5-(4.6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolof3.4-clDirrol-2-il1-1-(3-flúor-fenin-propill- amida do ácido 2-Oxo-ciclopentano carboxílico (1-17).

<formula>formula see original document page 55</formula>

(1-etapa 2; 2-etapa 1; 3-Ra = 4,6-dimetil-pirimidin-5-il; 4-etapa 3; 5-etapa 4).

Procedimento aeral para o acoplamento do tetrafluorborato de0-(benzotriazol-1 -in-N.N.N'.N'-tetrametilurônio - O ácido carboxílico (1,1 e-quivalentes) e 56a (1,0 equivalente) são dissolvidos em DCM e TEA (4 equi-valentes) é adicionada ao TBTU (1,2 equivalentes) e a solução resultante éagitada em temperatura ambiente até que a reação tenha siso completada.

A mistura resultante é dividida em partes iguais entre EtOAc e H2O. Os ex-tratos orgânicos combinados são combinados, lavados com H2O e salmourae evaporada.

Etapa 2 - A remoção do grupo de proteção BOC para dar 51a foiexecutada como descrito na Etapa 4 do exemplo 3.

Etapa 3 - A acilação do 51a com o ácido 1,4-dioxa-espiro[4.4]nonano-6- carboxílico (S. Gregori et ai, Bioorg. Med. Chem. 2002 10(12):4143-4154) para dar 51b, foi executada através de do procedimento descritona Etapa 1 deste exemplo.

Etapa 4 - Uma solução de 51b (130 mg, 0.25 mmol), 1M HClaquoso (4 ml) e TF (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 8 h eá 4°C durante um adicional de 62 h. A reação foi tornada abásica comNaHCO3 saturado e extraída três vezes com EtOAc (25 ml). Os extratoscombinados foram secados (MgSO4)1 filtrados e evaporados sobre SiO2. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de SiO2 eluindo comDCM/MeOH para dar 0,089 g (75%) de 1-17 como uma espuma branca: (C28H34FN5O3,0,35 mol DCM) Cale. C: 63,37; H: 6,51; N: 13,03 Encontrado: C:63,31; H: 6,57; N: 13,02.

Exemplo 8

{(S)-1-(3-ciano-fenin-3-r5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-clpirrol-2-in-propil) amida do ácido 3.3-diflúor-ciclobutano carboxílico (1-21)

<formula>formula see original document page 56</formula>

(1 -etapa 4; 2-etapa 5; 3-etapa 1; 4-etapa 2; 5-etapa 3; 6-etapa 6).Etapa 1 - DC (853 mg, 4.1 mmol) e DMAP (42 mg, 0.34 mmol)foram adicionados a uma solução gelada do ácido (S)-3-terc-butóxicarbo-nilamino-3-(3-ciano-fenil)- propiônico (60a; 1,00 g, 3,44 mmol) em MeOH (10ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente.

A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com uma pe-quena quantidade de MeOH. O filtrado foi evaporado sobre SiO2 e purificadoatravés de cromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc) para dar 1.20g de 60b.

Etapa 2 - LiBH4 (111 mg, 5,09 mmol) foi adicionado a uma solu-ção gelada de 60b (516 mg, 1.7 mmol) em Et2O (30 ml) mantida sob umaatmosfera de N2. A reação foi agitada à 0°C durante 45 minutos e extintaatravés da adição de NH4CI saturado (10 ml). A mistura foi agitada de formavigorosa durante 20 minutos em temperatura ambiente. A camada aquosafoi separada e extraída duas vezes com Et2O (25 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e e-vaporados. O resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia deSiO2 eluindo com hexano/EtOAc para dar 0.382 g (78%) de 60c.

Etapa 3 - Uma solução de 60c (450 mg, 1.63 mmol) e TEA (0,69ml, 4.96 mmol) em uma mistura de DCM/DMSO (1/1, 4.5 ml) foi adicionadagota a gota a uma solução gelada do complexo de S03.piridina (790 mg,4,96 mmol) e 1:1 DCM/DMSO (9 ml). A reação foi agitada á 0°C durante 3 he em seguida diluída com água (20 ml) e aquecida para a temperatura ambi-ente. A mistura foi extraído duas vezes com tolueno (25 ml) e os extratosorgânicos combinados foram lavados duas vezes com 0,5 M HCI (50 ml) esalmoura, secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo em bruto foipurificado através de cromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc paradar 60d como um líquido viscoso que se cristalizou em repouso.

Etapa 4 - Uma mistura de 60d (235 mg, 0.85 mmol), (4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il-metanona (40b, 211 mg, 0,85mmol), Na(OAc)3BH (236 mg, 1,11 mmol) e HOAc (0,13 ml, 2,22 mmol) emDCM (9 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Areação foi extinta através da adição de 10% K2CO3 aquoso (10 ml) e agitadadurante 30 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ex-traída com DCM (15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados (Na2SO4)1 filtrados e evaporados. O resíduo em bru-to foi purificado através de cromatografia SiO2 eluindo com DCM/MeOH paradar 0,288 g (67%) de 61 a como uma espuma branca.

Etapa 5 - A uma mistura de 61a (288 mg, 0,57 mmol) em HCI (4M em 1,4-dioxano, 10 ml) foi adicionado HCI (10 M em MeOH) para produziruma solução homogênea. A reação foi agitada em temperatura ambientedurante 1 heo solvente foi evaporado sob uma corrente de N2. O resíduo foiagitado com 20% de K2CO3 aquoso (10 ml) e extraído duas vezes com DCM(20 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e evapo-rados. A amina 61b em bruto foi um líquido amarelo viscoso que foi usadona etapa seguinte.

Etapa 6 - Uma mistura de 61b (75 mg, 0,185 mmol), ácido 3,3-diflúor-ciclobutano carboxílico (30 mg), EDCI (46,2 mg, 0,241 mmol),HOBt1H2O (32,6 mg, 0,241 mmol) e DIPEA (97 μΙ_, 0,556 mmol) em DCM (3ml) foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi evaporada sobre SiO2 eo resíduo foi purificado através de cromatografia SiO2 para dar 1-21: M+H =523; Anal. C28H32F2N6O2-0,30 mol DCM) Calc.: C62,02; H: 6,00; N: 15,33;

Encontrado: C: 62,02; H; 5,77; N: 15,36.

{(S)-1-(3-ciano-fenil)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil) -hexaí-dro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil} amida do ácido 4,4-diflúor-ciclohexano carbo-xílico (I-22) foi feita de forma análoga, exceto em que na etapa 6, o ácido4,4-diflúor-ciclohexano carboxílico foi usado no lugar do ácido 3,3-diflúorci-clobutano-carboxílico: Anal. (C30H36F2N6O2-I1O mol DCM) Calc.: C: 62,04; H:6,38; N: 14,00; Encontrado: C: 61,56; H: 6,06; N: 14,20.

Exemplo 9

Sal do trifluor acetato do ácido 3-(3-(3-Cloro-4-metil-fenil)-3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-ureído)- propiônico ácido, (I-8)<formula>formula see original document page 59</formula>

(legenda: 1-Sal de TFA).

Uma mistura de 41a (30 mg, 0,07 mmol) e do éter de etil do áci-do 3-isocianato- propiônico (17 mg, 0,105 mmol) em DCM (2 ml) foi agitadaem temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada e atorta de filtrado foi lavada com DCM. O filtrado foi evaporado e metade doresíduo foi purificada através de HPLC de preparação para dar 62. A outrametade foi dissolvida em MeOH (1 ml) e 10% NaOH aquoso (0.6 ml). A rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e a reação foi ajusta-da para o pH de 1 com TFA. A solução resultante foi evaporada mistura foievaporada (N. do T. ?) e o resíduo foi suspenso em DCM/MeOH (9/1), soni-cado durante 10 minutos e filtrado através de um cartucho de ChemEIut (1ml não tamponado). O filtrado foi evaporado e purificado através de HPLCSiO2 para dar I-8.

O sal de trifluoracetato do ácido 4-(3-(3-Cloro-4-metil-fenil)-3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-ureido)- butírico, de (1-1) foi preparado de forma análoga, exceto em que oetil éster do ácido 3-isocianato-propiônico foi substituído pelo etil éster doácido 4-isocianato-butírico.

Exemplo 10

Trifluoracetato do ácido r4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-(3-r5-(2.4-dimetil-piridina-3-carbonin-hexaídro-Dirrolof3.4-clpirrol-2-in-proDil)-carbamoin-2-oxo-piperidin-1-ΪΠ acético (I-27)

<formula>formula see original document page 59</formula>

(1-etapa 1; 2-etapa 2; 3-etapa 3; 4-sal de TFA)A (2,4-dimetil-piridin-3-il)-(hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-meta-nona (65) foi preparada pela acilação de 11a como descrito na Etapa 1 doexemplo 1 exceto em que o ácido 4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico foisubstituído pelo ácido 2,4-dimetii-piridina-3-carboxílico. O {(5-[3-(3-Cloro-4-metil-fenilamino)^ropil]-hexaídro^irrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(2I4-dimetil^iridin-3-il)-metanona (66) foi preparado através da alquilação de 65 com (3-cloro-4-metil-fenil)-(3-cloro-propil)-amina como descrito na etapa 3 do exemplo 1. A(3-Cloro-4-metil-fenil)-(3-cloro-propil)-amina foi preparada através da alquila-ção de 2-cloro-4-amino-tolueno com 1-cloro-3-iodo-propano como descritona Etapa 1 do exemplo 2.

Etapa 1 - Uma mistura de 2-oxo-1,2-diídro-piridina-4-carboxílicoácido (63; 0.5 g, 3.59 mmol) e 20% Pd(OH)2Zc (0.2 g) em MeOH (50 ml) foihidrogenada em um aparelho Parr durante 48 h á 55 PSI de H2. O catalisa-dor foi removido através de filtragem e o filtrado foi evaporado para dar 64aque foi sem outra purificação.

Etapa 2 - A um solução resfriada (0-5° C) de 64a (0,25 g, 1,74mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,153 g,3,84 mmol). A suspensão foi agitada a 0 - 5o C durante 10 minutos e em se-guida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. Os vo-láteis foram evaporados, água foi adicionada, a mistura foi lavada com Et2Oe a fase aquosa foi acidificada (pH 1) através da adição de 10% HCI aquoso.A mistura foi extraída 3 vezes com DCM (50 ml), os orgânicos combinadosforam secados (MgSO4), filtrados e evaporados para dar 0,124 g) de 64bque foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa 3 - Cloreto de oxalila (0,04 ml, 0.46 mmol) foi adicionadogota a gota a um mistura de 64b (100 mg, 0,38 mmol) e piridina (0,.08 ml,0,99 mmol) em DCM (3 ml) mantida sob uma atmosfera de N2 em tempera-tura ambiente. A reação foi agitada durante 25 minutos e em seguida umasolução de 66 (149 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0..237 ml, 1,36 mmol) e DMAP(5 mg, 0,038 mmol) em DCM foi adicionada gota a gota. A mistura foi agita-da durante 18 h em temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi dis-solvido em uma mistura de 10% TFA em DCM (1/9, 5 ml) e agitada em tem-peratura ambiente durante 18 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduofoi purificado através de cromatografia SiO2 eluindo com DCM/MeOH/HOAcpara dar I-27 que foi extraído com MeOH e tolueno, e em seguida trituradocom ciclohexano provendo uma espuma higroscópica.

Exemplo 11

Trifluor acetato de 1-dimetilamida 2-({(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbo-nin-hexaídro-pirrolo[3.4-c]pirrol-2-il]-1 -fenil-propil)-amida) (1 R,2S)-ciclopen-tano-1,2-do acido dicarboxilico (I-37)

<formula>formula see original document page 61</formula>

O terc-butil éster do ácido {(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-car-bonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-carbâmico (70) foi pre-parado da mesma maneira como o 61b no exemplo 8 exceto em que o terc-butil éster do ácido ((S)-3-oxo-1-fenil-propil)- carbâmico (CAS Reg No.135865-78-0) foi usado no lugar do terc-butil éster do ácido [(S)-1-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propil]- carbâmico. A remoção do grupo de proteção BOC foiconseguida com HCI como descrito na Etapa 4 do exemplo 3.

Uma mistura de 70 (27 mg, 0,071 mmol) e o anidrido c/s-1,2-ciclopentano carboxílico (10,5 mg, 0,074 mmol) em DCM (1 ml) foi agitadaem temperatura ambiente durante 18 h. Os voláteis foram evaporados e oresíduo foi tratado com EEDQ (20 mg, 0,078 mmol) e Me2NH (2M em TF, 2ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e aquecidaà 60° C durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada, evaporada e purifi-cado através de HPLC de preparação para dar I-37.O ácido 2-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propilcarbamoil}-ciclopentano carboxílico (I-33) foi prepa-rado de forma análoga, exceto em que 70 foi substituído com 45a (exemplo3) e a etapa de amidação de Me2NH foi omitida.

Exemplo 12

7erc-butil éster do ácido [4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dime-til^irimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]- acético (I-25) e sal de trifluoracetato do ácido [4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c] pir-rol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]- acético,(I-3).

<formula>formula see original document page 62</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4- etapa 4; 5- Sal de TFA).

Etapa 1 - Cloreto de oxalil (1,17 ml, 13,5 mmol) foi adicionadogota a gota a um solução de 71 (2,83 g, 12,4 mmol) , piridina (2,31 ml, 28,6mmol) em DCM (15 ml) mantida sob uma atmosfera de N2 em temperaturaambiente. A reação foi agitada durante 25 minutos e em seguida uma solu-ção de 72 (2,45 g, 11,2 mmol), DIPEA (6,85 ml, 39,3 mmol) e DMAP (0,137mg, 1,12 mmol) em DCM foi adicionada gota a gota. A reação foi agitadadurante 18 h, extinta por adição de NaHCO3Saturado e extraída com DCM.Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e eva-porados. O resíduo foi purificado através de cromatografia SiO2 para dar2,45 g (51%) de 73.

Etapa 2 - Uma mistura de 73 (1,24 g, 2,90 mmol), 40b (0,65 g,2,63 mmol), Kl (0,48 g, 2,90 mmol) e DIPEA (0.92 ml, 5.27 mmol) em aceto-nitrila foi aquecida para 140° C durante 3 h micro ondas de laboratório. Areação foi extinta através da adição de NaHCO3 saturado e extraída 3 vezescom DCM (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Mg-SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatogra-fia SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH para dar 1.01 g (60%) de 74a.

Etapa 3 - Uma mistura of 74a (1,01 g, 1,58 mmol) em TFA/DCM1:9 (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Os voláteisforam evaporados e o resíduo foi co-evaporado com tolueno e purificadoatravés de cromatografia SiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH para dar0.69 g (81%) de 74b.

Etapa 4 - O terc-butil éster do ácido bromo- acético (11,5 μΙ_,0,077 mmol) foi adicionado a uma solução de 74b (38 mg, 0,.07 mmol), Dl-PEA (49 pL, 0,28 mmol) em DCE (2 ml). A reação foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 48 h, e em seguida aquecida para 40° C durante 24 h.

Uma segundo alíquota de 11.5 μ!_ do terc-butil éster do ácido bromo- acéticofoi em seguida adicionada e a agitação foi continuada á 40° C durante 24horas. UM excesso de Kl foi adicionado e a reação foi agitada a 60° C duran-te 24 h e em seguida extinta com água (0,7 ml). A mistura foi filtrada atravésde um cartucho de ChemEIut (1 ml não tamponado). O filtrado foi evaporadoe a metade do mesmo foi purificada através de HPLC de preparação paradar I-27 e a restante foi agitada durante 3 h com DCM/TFA/Et3SiH. A misturade reação foi evaporada e co-evaporada com DCM, o resíduo foi purificadoatravés de HPLC de preparação para dar I-3.

O sal de trifluoracetato do íerc-butil éster do ácido 3-[4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]- propiônico (1-10) e o sal de tri-fluoracetato do ácido 3-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[(5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]-propiônico (1-12) foram preparados de uma maneira análoga, exceto em quena Etapa 4, o terc-butil éster do ácido bromo-ácido acético foi substituídocom o terc-butil éster do ácido 3-bromo- propiônico.

O sal de trifluor acetato do terc-butil éster do ácido 4-[4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]-butírico (1-11) e o salde trifluor acetato do terc-butil éster do ácido 4-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]- butírico (I-5) foram preparados de uma maneiraanáloga, exceto em que na Etapa 4, o terc-butil éster do ácido bromo- acéti-co foi substituído com o terc-butil éster do ácido 4-bromo-butírico.

O sal do triflúor-acetato do ácido 2-[4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidÍn-1-il]-2-oxo-etoxi}- acético; (I-6) foi preparado através daacilação de 74b com 1,4-dioxano-2,6-diona [CAS Reg No. 4480-83-5].

Exemplo 13

Etil éster do ácido 2-[4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]-3-metil-but-2-enóico (I-2).

<formula>formula see original document page 64</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2)

Etapa 1 - Uma mistura de 74b (162 mg, 0,3 mmol) e de 2-oxibutirato de etil-3-metil (0,135 ml, 0,9 mmol) em DCE (3 ml) foi agitada deum dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada para O0 C e Na-BH(OAc)3 (129 mg, 0,6 mmol) foi em seguida adicionado em 5 porções du-rante um período de 30 minutos. A reação foi deixada em agitação em tem-peratura ambiente durante 48 h, uma alíquota adicional de NaBH(OAc)3 (129mg) foi adicionada e a agitação foi continuada durante um adicional de 48 h.A reação foi extinta com NaHCO3 saturado e extraída 4 vezes com DCM (30ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4)1 filtrados eevaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia SiO2 eluindocom DCM/MeOH/NH4OH para dar 0.058 g de 75 que contem 8% de umaimpureza.

Etapa 2 - O produto a partir da Etapa 1 foi dissolvido em DCM/TFA/Et3SiH (7/2/1, 2 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 6 dias.Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado através de HPLC depreparação para dar I-2.

Exemplo 14

3-(3-(3-Cloro-4-metil-fenil)-3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbo-nil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-ureído)-benzeno sulfonamida (I-28).

<formula>formula see original document page 65</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2).

Etapa 1 - Á uma suspensão de 3-amino-benzeno sulfonamida(80, 100 mg, 0,581) em MeCN seco (3 ml) mantida sob uma atmosfera de N2foi adicionada NaHCO3 (98g, 1,16 mmol) seguida por cloroformato de 4-nitrofenil (81, 117 mg, 0,58 mmol). TF (1 ml) foi adicionado para facilitar adissolução da amina. A mistura foi agitada durante 1,5 h e a solução resul-tante que contem o 82 foi usada como estava durante a reação seguinte,

Etapa 2 - Uma alíquota da solução acima obtida (1,61 ml, 0,234mmol) foi adicionada a um solução de 41a (100 mg, 0,234 mmol) em TF (3ml) seguida por TEA (65 μL, 0,468 mmol). A reação foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1,5 h, evaporada e o resíduo foi dividido em partesiguais entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e a camada a-quosa foi extraído duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combina-dos foram lavada diversas vezes com NaHCO3 saturado, secados (MgSO4)1filtrados e evaporados. O resíduo foi re-dissolvido em DCM e lavado comNaHCO3 saturado, re-secado (MgSO4), filtrado e evaporado para dar umaespuma de cor branca indefinida que foi purificada através de cromatografiaSiO2 eluindo com DCM/MeOH para dar 0,045 g (31%) de I-28.

Exemplo 15

Sal do triflúor-acetato sal do ácido (1S,2S)-2-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-car-bamoil)-ciclohexano carboxílico; (I-29).

<formula>formula see original document page 66</formula>

A amina 83 foi preparada como descrito para o 41a (exemplo,Etapas 1 - 3) exceto em que na Etapa 1, o ácido 4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico foi substituído pelo ácido 2,6-dimetil benzóico. Uma mistura de 83(27 mg, 0,071 mmol) e anidrido trans-1,2-ciclohexano dicarboxílico (10,5 mg,0,074 mmol) em DCM (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante18 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado para dar o I-29.

O sal de trifluor acetato do ácido (1R,3S)-3-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-ciclohexano carboxílico (I-30) foi preparado de forma análoga, exceto emque o anidrido transi ,2-ciclohexano dicarboxílico foi substituído com 3-oxabiciclo[3,3,1 ]nonano-2,4-diona [CAS Reg No,4355-31-1].

O sal do trifluor acetato do ácido (1S,3R)-3-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)- ciclopentano carboxílico (I-4) foi preparado de forma análoga,exceto em que o anidrido trans-1,2-ciclohexano dicarboxílico foi substituídocom 3-oxabiciclo[3,2,1]octano-2,4-diona [CAS Reg No,6504-16-6],

O sal do trifluor acetato do ácido (1R,2S)-2-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaidro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2il]-propil}-carbamoil)-acido ciclopentano carboxílico (I-7) foi preparado de formaanáloga, exceto em que o anidrido trans-1,2-ciclohexano dicarboxílico foisubstituído com c/s-1,2-ciclopentano carboxílico e o 83 foi substituído com{5-[3-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-propil]-hexaídro-pirrolo[3,4-c] pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona (41a)

Exemplo 16

Sal de trifluor acetato do ácido 4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-ciclohexano carboxílico (I-32).

<formula>formula see original document page 67</formula>

(1-etapa 1; 2-etapa 2)

O éster de monometil do ácido 1.4-dicarboxílíco [CAS Reg, No,1011-85-4] foi convertido no cloreto ácido correspondente com o cloreto deoxalila e condensado com 41 a usando o procedimento descrito na Etapa 2do exemplo 5 para dar 1-31, A hidrólise do éster como descrito na Etapa 6 doexemplo 17 deu I-32,

O sal de trifluor acetato do ácido 4-((3-Cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-ciclohexano carboxílico (I-26) foi preparado de forma análoga,exceto em que o monometil éster do ácido eis-ciclohexano-1,4-dicarboxílicofoi substituído com o mono metil éster do ácido trans-ciclohexano-1,4-dicarboxílico [CAS Reg, No, 15177-67-0]

Exemplo 17

{(S)-1 -fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diídro-piridina-3-carbo-nil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-amida do ácido 3-Oxo-ciclohe-xano carboxílico (11-8).

<formula>formula see original document page 68</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4- etapa 4; 5- etapa 5).

Etapa 1 - Uma mistura do ácido 2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diídro-piridina-3- carboxílico (83, 560 mg, 3 mmol), Mel (1,28 g, 9 mmol) e Cs2CO3(3,26 g, 10 mmol) em MeCN foi agitada em temperatura ambiente de um diapara o outro. A reação foi vertida dentro de água e extraída 3 vezes com E-tOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtradose evaporados. O resíduo em bruto foi purificado através de cromatografiaSiO2 eluindo com DCM/MeOH/NH4OH para dar 0,460 g de 84a,

Etapa 2 - O éster de metil do ácido 1,2,4-Trimetil-6-oxo-1,6-diídro-piridina-3- carboxílico (84a) foi hidrolisado para dar 84b seguindo oprocedimento descrito na Etapa 6 do exemplo 3.

Etapa 3 - O ferc-butil éster do ácido {(S)-1-Fenil-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diídro-piridina-3-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}- carbâmico (85a) foi preparado pela acilação de 44b com 84b comTBTU como descrito na Etapa 1 do exemplo 7,

Etapa 4 - A uma solução agitada de 85a (265 mg, 0,5 mmol) emDCM foi adicionado HCI gota a gota (4M em 1,4-dioxano, 0,5 ml). A reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos; o solvente foi re-movido in vácuo and o resíduo foi extraído com DCM. A amina em bruto 85bfoi usada durante a etapa seguinte sem purificações adicionais.

Etapa 5 - Uma mistura de 85b (138 mg, 0,34 mmol), ácido 3-oxo-ciclohexano carboxílico (0,38 mmol) e PS-carbodiimida (carregamentode 1,35 mmol/g, 514 mg, 0,69 mmol) em DCM (5 ml) é agitada de um diapara o outro em temperatura ambiente. A resina é removida através de filtra-gem e lavada com DCM (5 ml). O filtrado é evaporado sobre SiO2 e ele épurificado através de cromatografia SiO2 para dar II-8,

A {(S)-1 -(3-flúor-fenil)-3-[5-(1,2,4-trimetil-6-oxo-1,6-diídro-piridina-3-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3, 4-c]pirrol-2-il]-propil}-amida do ácido 3-Oxo-ciclopentano carboxílico (II-7) foi preparada de forma análoga, exceto emque na Etapa 3, 44b foi substituído com o terc-butil éster do ácido [(S)-1-(3-flúor-fenil)-3-(hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-propil]-carbâmico e na Etapa 5,o ácido 3-oxo-ciclohexano carboxílico foi substituído com o ácido 3-oxo- ci-clopentano carboxílico.

Exemplo 18

{(S)-1 -(3-cloro-fenil)-3-[5-(1,4,6-trimetil-2-oxo-1,2-diídro-pirimidi-na-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}- amida do ácido 3-oxo- ciclopentano carboxílico (II-4).

<formula>formula see original document page 69</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4- etapa 4).

O éster de etil do ácido 4,6-Dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetraídro-pirimi-dina-5-carboxílico (86) foi preparado como descrito no Tetrahedron 200258:4801 - 4807, e o ácido 4,6-dimetil-2-oxo-1,2-diídro-pirimidina-5- carboxíli-co (87) foi preparado a partir de 86 como descrito no J, Heterocíclico Chem,2001 38: 1345.O ácido 4)6-Dimetil-2-oxo-1,2-diídro-pirimidina-5- carboxílico(87) é convertido para II-4 através do procedimento descrito nas Etapas 3 ado exemplo 17 exceto em que na etapa final o ácido 3-oxo-ciclohexanocarboxílico é substituído com o ácido 3-oxo- ciclopentano carboxílico.

Exemplo 19

Amida (3-{5-[2-(1 -carbamoil-1 -metil-etóxi)-4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil]-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-1-fenil-propil) do ácido 3-Oxo-ciclopentano carboxílico (II-6).

<formula>formula see original document page 70</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; A- etapa 4; 5- etapa 5; 6- etapa 6).

Na Etapa 1, o 90a foi preparado pela acilação do 44b com o áci-do 2-metanosulfonil-4,6-dimetil-pirimidina-5-carboxílico como descrito na E-tapa 4 do exemplo 8

Etapa 2 - Uma mistura de 90a (0,374 mmol), metil éster do ácido2-hidróxi-2-metil- propiônico (0,5 ml) e K2CO3 (1,53 mmol) em DMF (2,0 ml)é aquecida à 70° C de um dia para o outro. A mistura de reação é resfriadapara a temperatura ambiente e é dividida em partes iguais entre água e E-tOAc. A camada orgânica é separada e é lavada 3 vezes com água e umavez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo é purifi-cado através de cromatografia SiO2 para dar o 90b.

Etapa 3 - Uma mistura de 90b e LiOH1H2O (5 equivalentes) emMeOH/água 1:1 (4 ml) é agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro. A reação é concentrado e o resíduo é purificado através de TLC depreparação desenvolvido com DCM/MeOH/NH4OH para dar 90c.

Etapa 4 - A formação da amida primária 90d é executada comodescrito na Etapa 1 do exemplo 7 exceto em que 56a é substituído por 5 e-quivalentes de amônia (1 ,OM solução em dioxano). A solução resultante éagitada em temperatura ambiente até que a reação seja completada. A mis-tura resultante é dividida em partes iguais entre EtOAc e H2O. Os extratosorgânicos combinados são combinados, lavados com H2O e salmoura e e-vaporados. O produto em bruto é purificado através de cromatografia SiO2.

Etapa 5 - A remoção do grupo de proteção BOC grupo para dar91 a é conseguida através da agitação de uma solução de 90d DCM gelado(5 ml) e TFA (5 ml) durante 30 min. A reação é aquecida para a temperaturaambiente e os solventes voláteis são evaporados. O resíduo é dividido empartes iguais entre EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica é lavadacom água e salmoura. A solução é secada filtrada e evaporada para dar 91a,

Etapa 6 - A amina 91a é convertida para II-6 através do proce-dimento descrito na Etapa 5 do exemplo 17 exceto em que o ácido 3-oxo-ciclohexano carboxílico é substituído pelo ácido 3-oxo- ciclopentano carbo-xílico.

A amida ( (S)-3-{5-[2-(carbamoilmetil-metil-amino)-4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil]-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-1 -fenil-propil) do ácido3-Oxo- ciclopentano carboxílico (II-5) é preparada de forma análoga, excetoem que na Etapa 2, o éster de metil do ácido 2-hidróxi-2-metil- propiônico ésubstituído pela amida da N-metil glicina e as etapas 3 e 4 são omitidas.

Exemplo 20

Ácido 2-((S)-1 -(3-Flúor-fenil)-3-{5-[3,5-dimetil-1 -(6-triflúormetil-piri-dazin-3-il)-1H-pirazola-4-carbonil]-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-propilcar-bamoil)- ciclopentano carboxílico (11-1)<formula>formula see original document page 72</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4- etapa 4; 5- etapa 5).

Etapa 1 - A um solução do éster de etil do ácido 3,5-dimetiM H-pirazola-4- carboxílico (0,2 g, 1,19 mmol) em DMF (10 ml) resfriada para O0Cforam adicionados em seqüência NaH (60% em óleo mineral, 72 mg, 1,78mmol) e 3-cloro-6-triflúormetil-piridazina (0,22 g, 1,21 mmol; (Tetrahedron1999 55:15067 - 15070). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 3 h em seguida dividida em partes iguais entre EtOAc eNH4CI saturado aquoso. As camadas foram separadas e a camada aquosafoi extraída duas vezes com EtOAc. Os estratos combinados foram secados(Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado através de croma-tografia SiO2 eluindo com hexano/EtOAc para dar 0,228 g (62%) de 92a,

Etapa 2 - A uma solução de 92a (1,38 mmol) e 4 ml de H2O foiadicionada uma solução de KOH (0,155 g, 2,76 mmol) e 0,5 ml de H2O, Amistura foi agitada à 40° C durante 24 h e em seguida evaporada. O resíduofoi dividido em partes iguais entre água e EtOAc. A camada aquosa foi sepa-rada e ajustada para o pH 2 com HCI conc. O precipitado resultante foi lava-do com H2O e acetona e secado para dar 92b.

Etapa 3 - A um suspensão de 56b (0,03 g, 0,0878 mmol), 92b(0,0966 mmol), EDCI (0,020 g 0,105 mmol), monoídrato de HOBT (0,016 g,0,105 mmol), DMF (50 μΙ_) e DCM (0,75 ml) foi adicionada diisopropilamina(70 μΙ_, 0,4 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambientedurante 16 h. A solução resultante foi dividida em partes iguais entre H2O eEtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e os extratoscombinados de EtOAc foram secados (Na2SO4), filtrados e evaporados. Oresíduo foi purificado através de cromatografia SiO2 eluindo com um gradien-te de 100% DCM para um gradiente linear de uma mistura de 1:1 deDCM/(DCM/MeOH/NH4CI; 60/10/1), seguida pela eluição isocrática com amistura de 1:1 durante 10 min em uma velocidade de fluxo de 15 ml/ minuto,para dar 0,0344 g(72,3%) de 93a.

Etapa 4 - A remoção do grupo de proteção BOC é executadacomo descrita na Etapa 5 do exemplo 19 para dar 93b.

Etapa 5 - Uma mistura de 93b (0,071 mmol) e de anidrido trans-0 1,2-ciclopenta dicarboxílico em DCM (1 ml) é agitada em temperatura ambi-ente durante 18 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é purificado atra-vés de cromatografia SiO2 para dar 11-1,

O ácido 2-[(S)-3-{5-[1 -(5-diflúormetil-piridin-2-il)-3,5-dimetil-1 H-pirazola-4-carbonil]-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-1-(3-flúor-fenil) -propil-carbamoil]- ciclopentano carboxílico (II-2) foi preparado de forma análoga,exceto em que na etapa 1, a 3-c!oro-6-triflúormetil-piridazina foi substituídacom 2-cloro-5-diflúormetilpiridina (CAS Reg. No, 71701-99-0)

Exemplo 21

{(S)-1-(3-cloro-fenil)-3-[5-(3,5-dimetil-1-pirimidin-5-il-1 H-pirazola-4-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}- amida do ácido 3-Oxo-ciclopentano carboxílico (II-3).

<formula>formula see original document page 73</formula>(legenda: 1- etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4- etapa 4; 5- etapa 5).

Etapa 1 - N,N1-Dimetiletilenodiamina (90 μL, 0,832 mmol) foi adi-cionada a um mistura do éster de etil do ácido 3,5-dimetil-1 H-pirazola-4- car-boxílico (95, 1,4 g, 8,324 mmol), 5-bromo pirimidina (1,32 g, 8,303 mmol),Cul (0,16 g, 0,84 mmol) e K2CO3 (2,3 g, 16,64 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml)que foi mantida sob uma atmosfera de Ar. A mistura resultante foi agitada á110° C sob Ar durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para a tempe-ratura ambiente, diluída com DCM (50 ml) e filtrada através de um coxim deCELITE® e SiO2. A torta de filtrado foi enxaguada com EtOAc e o filtrado foievaporado in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia SiO2,eluindo com hexano/EtOAc para dar as 0,150 g (7%) de 96a,

Etapa 2 - Uma solução de KOH (77 mg, 1,38 mmol) em água(0,5 ml, mais 0,25 ml para enxaguar) foi adicionada a um solução de 96a(170 mg, 0,69 mmol) em EtOH (3 ml). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 24 h, resfriada para a temperatura ambiente e evaporada in vá-cuo. O resíduo foi dividido em partes iguais entre EtOAc e água e camadaaquosa resultante foi separada e extraída com EtOAc. A camada aquosa foiacidificada um pH de 4 com 3M HCI. O precipitado foi filtrado e enxaguadocom água para dar 0,086 g (57%) de 96b que foi usado durante a etapa se-guinte sem purificação adicional.

A amina 98 é preparada através do procedimento das etapas de1a 5 do exemplo 8 exceto em que na etapa 1, o ácido (S)-3-terc-butóxicarbonilamino-3-(3-ciano-fenil)- propiônico foi substituído com o ácido(S)-3-terc-butóxicarbonilamino-3-(3-cloro-fenil)-propiônico. As etapas 3 e 4foram executadas através dos procedimentos descritos nas etapas 3 e 4 doexemplo 20. A etapa 5 foi executada através de do procedimento descrito naEtapa 6 do exemplo 19 para dar II-3.

Exemplo 22

Metil éster do ácido 3-(3-(3-Cloro-4-metil-fenil)-3-{3-[5-(4,6-dime-til-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-butil}-ureído)- propi-ônico.<formula>formula see original document page 75</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3).

Etapa 1 - A um mistura de 3-cloro-4-metil-fenilamina (2,5 g,17,65 mmol) e triflúormetano sulfonimida (0,33 g, 1,20 mmol) em MeCN (20ml) foi adicionada metil vinil cetona (1 ml, 12,05 mmol) em temperatura am-biente. Depois de 1 h foram adicionados gel de sílica e Na2CO3 (200 mg) àmistura e ela foi concentrada in vácuo. O produto em bruto foi purificado a-través de cromatografia de coluna SiO2 eluindo com n-hexano:EtOAc (4:1)para dar 1,3 g (51 %) de 100: NMR (CDCI3) δ 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,73(t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,93 (br, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H).

Etapa 2 - A uma solução de 100 (1,3 g, 6,14 mmol) em DCM (30ml) é adicionado o metil éster do ácido 3-isocianato- propiônico (10 mmol) a0o C. A solução é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.

A mistura é diluída com DCM e é lavada em seqüência com H2O, 2N HCI,NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica é secada (Na2SO4), filtra-da e evaporada. O produto em bruto é purificado através de cromatografiade coluna SiO2, eluindo com 5% MeOH/EtOAc para dar 101,

Etapa 3 - A um solução de 101 (0,17 g, 0,48 mmol) em TF (7 ml)é adicionada uma solução de 76 (0,40 mmol) em DCM (7 ml). Tetra isopro-póxido de titânio (0,26 ml, 0,89 mmol) é adicionado à mistura. A reação éagitada durante 40 minutos, NaBH(OAc)3 (0,13 g, 0,61 mmol) é adicionado àmistura e a agitação é continuada em temperatura ambiente de um dia parao outro. É adicionado NaHCO3 saturado à mistura e ela é agitada durante 10minutos. A mistura é filtrada através de um coxim de CELITE® e o filtrado éextraído com DCM. A camada orgânica é secada (MgSO4) e é purificadaatravés de cromatografia de coluna SiO2, eluindo com DCM:MeOH:NH4OH(150:10:1) para dar o 102,

Exemplo 23

Amida {(S)-3-[5-(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-diídro-piridina-3-carbonil)-hexafdro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-metil-1 -fenil-propil} do ácido 3-Oxo-ciclo-pentano carboxílico

<formula>formula see original document page 76</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4 - etapa 4; 5- etapa 5; 6- etapa 6).

Etapa 1 - Uma solução do éster de metil do ácido (2R, 3S, aR)3-[benzil-(1-fenil-etil)-amino]-2-metil-3-fenil- propiônico (103, 1,00g, 2,58 mmol,preparado como descrito no J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1 1994 1129) euma solução de MeOH:EtOAc:10% HCI (25 ml) que contem Pd(OH)2-C (0,50g) é hidrogenada (1 atm.) durante 24 h. A mistura de reação foi filtrada atra-vés de um coxim de a CELITE® para a remoção do catalisador. O filtrado foiconcentrado in vácuo e o resíduo dividido em partes iguais entre Et2O (40ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (25 ml). A camada orgânica foi se-cada (MgSO4) e concentrada in vácuo para dar 408 mg (80%) de 104a comoum líquido amarelo claro: ms (ES+) m/z 194 (M+H)+,

Etapa 2 - Uma solução de éster de metil do ácido (2R, 3S)-3-amino-2-metil-3-fenil- propiônico (104á, 400 mg, 2,06 mmol) em TF (5 ml) foiresfriada para 0°C. Uma solução fria de NaOH (166 mg, 4,14 mmol) em H2O(3,75 ml) foi adicionada a solução acima seguida por um solução de(BOC)2O em TF (2,5 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 5 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 χ 50 ml) e osextratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados invácuo para dar 104b como um solido do tipo de cera: ms (ES+) m/z 237 (M-C4He)+.

Etapa 3 - A uma solução de 104b (355 mg, 1,21 mmol) em DCM(20 ml) resfriada para -78° C foi adicionada DIBAL-H (2,42 ml de 1 M-Soluçãode DCM, 2,42 mmol) gota a gota em uma velocidade para manter a tempera-tura abaixo de -70° C. Depois de 2 h a reação foi extinta através da adiçãolenta de MeOH (2 ml) e em seguida deixada se aquecer para a temperaturaambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um coxim de CELITE®.

O filtrado foi secado (Na2SO4) o concentrado in vácuo. O produto em brutofoi purificado através de cromatografia lampejo sobre sílica eluindo com E-tOAc:hexano (1:3) para dar 105 como um sólido branco: 1H-NMR mostrouesse material como sendo uma proporção de 1:1,38 de diastereômeros.

Etapa 4 - A um solução de 105 (197 mg, 0,75 mmol) e 76b (0,75mmol) em DCM (16 ml) que contem HOAc (0,11 ml) é adicionado Na-BH(OAc)3 (191 mg, 0,90 mmol) em 1 porção e a reação é agitada durante 18h em temperatura ambiente. A reação é extinta através da adição de umasolução de 10% de K2CO3 (10 ml) e é agitada durante 20 minutos. O produtoé extraído com DCM (2 χ 20 ml) e os extratos combinados são secados(Na2SO4) e concentrados in vácuo. O produto em bruto é purificado por atra-vés de cromatografia de lampejo sobre sílica, eluindo com DCM/ 7,5% Me-OH (que contem 2% NH4OH) para dar 106a.

Etapa 5 - Uma solução de 106a (258 mg, 0,52 mmol) dissolvidaem 10 M HCI em MeOH (8 ml) é aquecida à 65° C durante 2 horas. O MeOHé evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é cuidadosamente divididoentre DCM (25 ml) e uma solução a 20% de K2CO3 (15 ml). A camada aquo-sa é re-extraída com DCM (2 χ 20 ml). Os extratos combinados são secados(Na2SO4) e concentrados in vácuo para dar 106b.

Etapa 6 - A uma solução de 106b (0,050 mmol) e DIPEA (0,03ml) é adicionado o cloreto de ciclopropano carbonil (6,8 μΙ_, 7,8 mg, 0,075mmol) e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 18horas. A mistura de reação é concentrada em uma corrente de N2 e purifica-da através de HPLC de fase reversa para dar 107.

Exemplo 24

[3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-acetilamino-ciclobutanocarboxílico (I-39) e [3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-acetilamino-ciclobu-tano carboxílico (1-41).

<formula>formula see original document page 78</formula>

(legenda: 1 - etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4 - etapa 4; 5- etapa 5; 6- etapa6; 7- Ar1 = 4,6-dimetil-pirimidin-5-il; Ar2 = 3-flúor fenil).

Etapa 1 - O etil éster do ácido 3-amino-ciclobutano carboxílico(110a, 0,68 g, 4,75 mmol, CAS Reg No, 74307-73-6) e Boc2O (1,24 g, 5,70mmol) foram dissolvidos em EtOH (120 ml) com agitação, Agitação foi conti-nuada durante 24 h em temperatura ambiente, A mistura de reação foi con-centrado e o resíduo purificado por através de cromatografia de lampejo elu-indo com 20% EtOAc/hexano para dar 1,03 g (90%) of 110b como um líqui-do incolor que se solidifica quando em repouso: MS m/z = 266 (M+Na)+.

Etapa 2 - A um solução de 110b (0,4 g, 1,64 mmol) em TF (6,5ml) foi adicionada uma solução de monoídrato de LiOH (0,138 g, 3,28 mmol)em água (6,5 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro em tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi lavada com 20 ml de eter e a camadaaquosa foi acidificada com 1M KHSO4, O produto foi extraído com EtOAc(3x20 ml), secado (MgSO4) e concentrado in vácuo para dar 0,335 g (95%)de 110c como um sólido cristalino branco: MS m/z (nenhum íon molecular).

Etapa 3 - A um mistura de 110c (0,155 g, 0,72 mmol) e {5-[3-amino-3-(3-flúor-fenil)-propil]-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)- metanona (112, 0,239 g, 0,60 mmol) em DCM (9 ml) em tem-peratura ambiente foram adicionados em seqüência EDCI (0,15 g, 0,78mmol), HOBt (0,106 g, 0,60 mmol) e DIPEA (0,32 ml, 1,80 mmol). A misturafoi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura dereação foi agitada com solução de K2CO3 10% durante 30 minutos, extraídacom DCM (3x), os extratos combinados foram secados (MgSO4) e concen-trados in vácuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografiaSiO2 eluindo com 8% MeOH em DCM para dar 0,281 g (78%) de 114a comouma espuma branca, MS m/z = 595 (M+H)+.

Etapa 4 - A um solução de 114a (0,281 g, 0,47 mmol) em DCM(6,5 ml) foi adicionado TFA (1,6 ml) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados, o resíduofoi suspenso em tolueno e re-evaporado (2 χ). O resíduo foi dissolvido emMeOH (10 ml) e agitado com PL-CO32" (1g, 2,16 mmol, 4,6 equiv. carbonatosustentado por polímero disponível a partir de Polymer Laboratories, Ltd.)durante 2 horas. A resina foi removida por filtragem e lavada com MeOH. Osfiltrados combinados foram evaporados e o 114b obtido dessa forma foi usa-do na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa 5 - Uma mistura de 114b (0,100 g, 0,20 mmole), anidridoacético (0,025 g, 0,24 mmol) e TEA (0,025 g, 0,24 mmole) em acetona (5 ml)foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de rea-ção foi concentrada in vácuo e o produto em bruto foi purificado através decromatografia de lampejo eluindo com 4% MeOH (que continha 10%NH4OH) em DCM para dar 0,095 g do I-40 como uma espuma branca. MSm/z = 537 (M+H)+. Calculado para C29H37FN6O3,0,65CH2CI2: C, 60,17; H,6,52; N, 14,20, Encontrado: C, 60,25; H, 6,48; N, 14,59.

Etapa 6 - Uma mistura de 114 b (0,133 g, 0,26 mmole), cloretode metanossulfonil (0,037 g, 0,32 mmol) e DIPEA (0,042 g, 0,32 mmole) emDCM (5 ml) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada com uma solução a 10% de K2CO3 durante 30minutos, extraída com DCM (3x), e os extratos combinados foram secados(MgSO4) e concentrados in vácuo. O produto em bruto não estava puro de-pois da cromatografia de lampejo eluindo com 6 % MeOH (que continha 10%NH4OH) em DCM. A purificação final foi conseguida através de HPLC emfase reversa para dar 1-41: MS (ES+) m/z 573 (M+H)+.

Exemplo 25

[3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3l4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-ciclo-butano carboxílico (I-40) e [3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-(metanossul-fonil-metil-amino)-ciclobutano carboxílico (I-42).

<formula>formula see original document page 80</formula>

(legenda: 1- etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4 - etapa 4; 5- etapa 5; 6- etapa6; 7- Ar1 = 4,6-dimetil-pirimidin-5-il; Ar2 = 3-flúor fenil).

Etapa 1 - A um solução de 116a (0,444 g, 1,82 mmol) em DMF(4,5 ml) foi adicionado NaH (80 mg de uma dispersão a 60% dispersem emóleo mineral, 2,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos em tem-peratura ambiente. A reação foi resfriada em um banho de gelo e Mel (0,31g, 2,19 mmol) foi adicionado com agitação. A agitação foi continuada de umdia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concen-trada sob vácuo elevado e o resíduo foi dividido em partes iguais entre umasolução saturada de NH4CI e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM(3x), os extratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados in va-cuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de lampejoeluindo com 20% EtOAc/hexano para dar 0,267 g (56%) de 116b como umlíquido incolor: MS m/z = 258 (M+H)+.

A [3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-metilamino-ciclobutano car-boxílico (116b) foi preparada como descrito nas Etapas 2, 3 e 4 do exemplo.

A [3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-ciclo-butano carboxílico (l-40)foi preparada a partir de 116b seguindo o procedi-mento descrito na Etapa 5 do exemplo 24. MS m/z = 551 (M+H)+.

A [3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-(metanosulfonil-metil-ami-no)-ciclobutano carboxílico (I-42) foi preparada a partir de 116b seguindo oprocedimento descrito na Etapa 6 do exemplo 24 MS m/z = 587 (M+H)+.

Exemplo 26

Ciclopentil éster do ácido 3-[3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbo-nil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propilcarbamoil]- hexa-nóico (I-43).

<formula>formula see original document page 81</formula>

(legenda: 1- etapa 1; 2- etapa 2; 3- etapa 3; 4 - etapa 4; 5- etapa 5; 6- Ar1 =4,6-dimetil-pirimidin-5-il; Ar2 = 3-flúor fenil).

Etapa 1 - A um solução do éster de benzil do ácido (1R,3R)-3-hidróxi-acido ciclopentano carboxílico (120a, 0,315 g, 1,43 mmol, CAS Reg.No. 128095-32-9) e piridina (0,339 g, 4,29 mmol) em DCM (10 ml) foi adicio-nado o cloreto de isobutiril (0,304 g, 2,86 mmol) sob N2 e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foilavada com 2N HCI (10 ml), salmoura e uma solução saturada de NaHCO3.

A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo em brutofoi purificado através de cromatografia dé lampejo eluindo com de 0 até 30%de EtOAc/hexano para dar 0,4 g (96%) do 120b como um líquido incolor.

Etapa 2 - A suspensão agitada de 120b (0,4 g, 1,37 mmol) e10% de Pd/C (0,045 g, quantidade catalítica) em EtOH (20 ml) foi mantidasob uma atmosfera de H2 durante 2 horas com um balão cheio de H2. O ca-talisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado para dar 0,257 g (93%) do 120ccomo um líquido incolor.

Etapa 3 - O ciclopentil éster do ácido 3-[3-[5-(4,6-dimetil-pirimi-dina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propilcarba-moil]- isobutírico (I-9) foi preparado a partir de 112 e 120c usando o proce-dimento descrito na Etapa 3 do exemplo 24: MS m/z = 580 (M+H)+,

Etapa 4 - A hidrólise de I-9 foi executada através do procedimentodescrito na Etapa 2 do exemplo 24 para dar 122b: MS m/z = 510 (M+H)+,

Etapa 5 - Uma mistura de 122b (0,020 g, 0,039 mmol), diisopro-pil carbodiímida (0,0071 g, 0,049 mmol), ácido hexanóico (0,0073 g, 0,049mmol) e DMAP (0,0075 g, 0,059 mmol) em DCM (1,5 ml) foi agitada emtemperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evapora-dos e o resíduo foi purificado de HPLC de fase reversa.

Exemplo 27

Analise de CCF mediada por CCR5.

A análise CCF foi executada como descrito anteriormente (C. Ji,J. Zhang, N. Cammack e S. Sankuratri, J. BiomoL Screen. 2006 11(6):652 a663). Células Hela-R5 (que expressam gp160 a partir do vírus trópico R5 eHIV-1 Tat) foram colocadas em pratos em pratos de cultura brancos de 384cavidades (BD Bioscience, Palo Alto, CA) a 7,5 χ 103 células por cavidadeem DuIbeco1S Modified Eagle Médium (DMEM) isento de fenol vermelho su-plementado com 10% FBS, 1x Pen-Strep, 300 pg/ml G418, 100 pg /ml hi-gromicina, e 1 pg/ml doxiciclina (Dox) (BD Bioscience, Palo Alto, CA), usan-do o Multimek (Beckman, Fullerton1 CA) e incubadas a 37° C de um dia parao outro para induzir a expressão da gp160. Em seguida μί. de compostosdiluídos em meio que contem 5% DMSO foram adicionada às células, segui-do pela adição de CEM-NKr-CR5-Luc (obtido a partir do NIH AIDS Research& Reference Reagents Program) que expressam CD4 e CR5 e contém umgene repórter de Iuciferase acionada pela repetição longa no terminal HIV-2a 1,5 χ 104 células/15 μΙJ por cavidade e incubadas durante 24 horas. Nofinal da co-cultura, 15 pL de substrato de Iuciferase Steady-Glo foram adi-cionados em cada cavidade, e as culturas foram vedadas e agitadas suave-mente durante 45 minutos. A atividade da luciferase foi medida durante 10segundos por cavidade como a luminescência pela utilização de um Top-Count NXT de 16 canais (PerkinElmer, Shelton, CT) com 10 minutos de a-daptação ao escuro, e a leitura é contada por segundos (CPS). Para os ex-perimentos da interação do fármaco, compostos de pequenas moléculas ouanticorpos foram diluídos em serie em RPMI isento de soro e isento de fenolvermelho que continha 5% DMSO (CalBiochem, La Jolla, CA) e 1 χ Pen-Strep. Cinco μL cada dos dois compostos diluídos ou o mAb a serem testa-dos com relação á interação com o fármaco foram adicionados as célulasHela-R5 imediatamente antes da adição das células alvo. O tabuleiro de xa-drez das combinações dos fármacos em várias concentrações foi executadocomo mostrado na Fig. 1 A.

TABELA 3

<formula>formula see original document page 83</formula>

Exemplo 28

Composições farmacêuticas que continham os compostos emquestão para a administração através de diversos trajetos foram preparadascomo descrito neste Exemplo.

Composição para a Administração Oral (A)

<table>table see original document page 84</column></row><table>

Os ingredientes são misturados e colocados dentro de cápsulascontendo cerca de 100 mg cada uma; uma cápsula teria aproximadamenteuma dosagem diária total.

Composição para a Administração Oral (B)

<table>table see original document page 84</column></row><table>

Os ingredientes são combinados e granulados com a utilizaçãode um solvente tal como o metanol. A formulação é em seguida secada eformada em tabletes (que contem cerca de 20 mg do composto ativo) comuma maquina de fabricação de tabletes apropriada.

Composição para Administração Oral (C)

<table>table see original document page 84</column></row><table>Os ingredientes são misturados para a formação de uma sus-pensão para administração oral.

Formulação Parenteral (D)

<table>table see original document page 85</column></row><table>

O ingrediente ativo é dissolvido em uma parte da água para in-jeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é adicionada em se-guida com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é completadaaté o peso com o restante da água para injeção, filtrada através de umamembrana de filtro de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis.

Formulação para Supositório (E)

<table>table see original document page 85</column></row><table>

Os ingredientes são derretidos juntos e misturados em um ba-nho de vapor de água, e vertidos dentro de moldes contendo 2,5 g do pesototal.

A invenção precedente foi descrita em algum detalhe a titulo deilustração e exemplo, para a finalidade de esclarecimento e compreensão,Se tornará obvio para uma pessoa versada na técnica que podem ser prati-cadas mudanças e modificações dentro do âmbito das reivindicações emanexo. Por esse motivo, deve ser entendido que a descrição acima é desti-nada a ser ilustrativa e não restritiva. O âmbito da invenção deve, por essemotivo, ser determinado não com referência à descrição acima, porem aocontrario deve ser determinado co relação às reivindicações anexas que seseguem, em conjunto com o âmbito total dos equivalentes aos quais essasreivindicações são intituladas.

Claims (16)

1. Um composto de acordo com a fórmula I no qual:<formula>formula see original document page 86</formula>um de R1 e R2 é fenil opcionalmente substituído com de um até quatro subs-tituintes selecionados independentemente em cada incidência a partir dogrupo que consiste de halogênio C1-6alquila, ciano e C1-6alcóxi; e, o outro deR1 e R2 é hidrogênio;R5 é hidróxi, NR6aR6b, C1-6 alcóxi ou benzilóxi;R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-3 haloalquila, C1-6 hidróxialquilaou oxo-C1-6 alquila;R6a, R6b, R6c e R6d são independentemente, hidrogênio ou C1-3alquila com a condição de que, pelo menos um de R6c seja hidrogênio;X1 é selecionado a partir do grupo que consiste de (i)-(xi) e (xii):em queX2 é N ou CH;A1 é C1-6 alquileno linear ou ramificado, opcionalmente substituí-do por um anel de fenil ou fenileno;m é de zero até dois;<formula>formula see original document page 86</formula>na qual R4 é C(=0)R3 ou hidrogênio;<formula>formula see original document page 86</formula>com a Condiçã0 de que A1 seja outro quenão fenileno<formula>formula see original document page 86</formula><formula>formula see original document page 87</formula> nas quais:R7 is C3.7 cicloalquila, (CH2)nCOR5, heteroarila selecionada apartir do grupo que consiste de piridina, pirimidina, pirazina e piridazina areferida heteroarila opcionalmente substituída com C1-3 alquila ou C1-3 halo-alquila;η é 1 ou 3; <formula>formula see original document page 87</formula> na qual X3 é -S(0)2- ou -C(O)-; <formula>formula see original document page 87</formula> nas quaisR9 e R10 são (A) juntos um grupo (CH2)2X4(CH2)2, (CH2)2CH(R12)CH2, ou (CH2)2SO2; ou, (B) independentemente R10 é hidrogênio ou C1-3alquila e R9 é -SO2C1-G alquila, Ci-6 hidróxialquila, xA, xB ou xC; <formula>formula see original document page 87</formula>X4 é O1 S(O)m, NR11 ou CH(NHSC)2Cm alquila);R11 é R6d, -C(O)C1-GaIquiIa, S(0)2Ci-6 alquila;R12 é hidrogênio, hidroxila ou Cm0 acilóxi;m é de zero até dois; e<formula>formula see original document page 88</formula> na qual R13 é cicloalquila ou C1-C6 alquinila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de (/), (/'/), (iii),(iV) e (v) nos quais:(/) é C3.7 cicloalquila substituída por um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo que consiste de Ci-6 alcóxi, CO2R6d,CONR6aR6b, flúor, -NR6dCO Ci-3alquila, -NR6dSO2 Cm alquila, e Cm0 acilóxiou dois hidrogênios no mesmo carbono juntos são substituídos por oxigênio(oxo) contanto que R3 não seja 4-oxo-ciclohexila ou 3-oxo-ciclobutila equando a cicloalquila é substituída com flúor, R2 é meta-ciano-fenil;<formula>formula see original document page 88</formula>na qualA2 é C1-6 alquileno linear ou ramificado no qual um átomo decarbono pode opcionalmente ser substituído por -O-, -S(O)m-. ou NR5 con-tanto que o carbono substituído não esteja ligado ao nitrogênio heterocíclicoou a parte do terminal carbóxi ou A2 esteja ausente e R5 seja terc-butila;X5 é C(=O) ou CH2;r é zero ou um;<formula>formula see original document page 89</formula>na qual A3 is C1-6 alquileno a referida alquileno opcio-nalmente substituída com C5-7 cicloalquila ou A3-COR5 juntos representamNH(CH2)nCOR5; η é de um até três;<formula>formula see original document page 89</formula>na qual:X6 é C(O)R8 ou S(O)2Ci-B alquila;R8 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalqui-la-C1-3 alquila; C1-6 alcóxi ou C1-6 alquilamino;com a condição de que, quando R3 for (iV), X1 não seja (x), (xi)ou (xii);(ν) fenilamina opcionalmente substituída com -SO2NH2; e, ossais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

2. UM composto de acordo com a fórmula I, no qualR6 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;X1 é (i) to (χi) ou (xii);R9 e R10 são (A) juntos um grupo (CH2)2X4(CH2)2 ou (B) R10 éhidrogênio ou C1-3 alquila e R9 é-SO2C1-6 alquila, xA ou xB;R3 é selecionado a partir de do grupo que consiste de (i), (ii), {iii)e (iV) no qual (i) é C3-7 cicloalquila substituída com Ci-6 alcóxi, CO2R6d,CONR6aR6b ou dois hidrogênios no mesmo carbono juntos são substituídospor oxigênio (oxo) com a condição de que R3 não seja 4-oxo-ciclohexila ou-3-oxo-ciclobutil,

3. Um composto de acordo com a reivindicaçãol no qual X1 é(x), {xi) ou (xii).

4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, no qual R éC3-7 cicloalquila substituída com C1-6 alcóxi, CO2R6d, CONR6aR6b ou dois hi-drogênios no mesmo carbono juntos são substituídos por oxigênio (oxo) noqual R6a and R6b são independentemente R6 com a condição de queR3 nãoseja 4-oxo-ciclohexila ou 3-oxo-ciclobutil.

5. Um composto de acordo com a reivindicação 3 no qual R3 éciclopentila ou ciclohexila substituída com CO2R6d1 3-oxo-ciclopentila ou 3-oxo-ciclohexila.

6. Um composto de acordo com a reivindicação 3 no qual R3 é (ii).

7. Um composto de acordo com a reivindicação 6 no qual:A1 é C1-6 alquileno linear ou ramificado;X5 é CH2; e,ré um.

8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 no qual X1 éselecionado a partir de do grupo que consiste de (i), (ii), (iii), (iV), (v), (vi),(vii), (viii), (ix), (xiií) ou (xiv).

9. UM composto de acordo com a reivindicação 8, no qual X1 é(w) e R7 é heteroarila selecionada a partir de do grupo que consiste de piri-dina, pirimidina, pirazina e piridazina a referida heteroarila opcionalmentesubstituída com C1-3 alquila ou C1-3 haloalquila.

10. Um composto de acordo com a reivindicação 8, no qual X1 é(v) e R6 é Ci-3 alquila.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, no qual X1 é(i) ou (iii),· R5 é hidroxila, Cm alcóxi, ou NR6aR6b e R6a e R6b são hidrogênio.

12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, cujo com-posto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado apartir do grupo que consiste de:Ácido 4-(3-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-ureido)-butírico, Sal de TFA;Etil éster do ácido 2-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]-3-metil-butirico, Sal de TFA;Ácido [4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaí-dro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]- acético, Sal deTFA;Ácido (1S,3R)-3-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)- ciclopentano carboxílico, Sal deTFA;Ácido 4-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexa-ídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1 -il]-butírico, Sal deTFA;Ácido {2-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-he-xaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-acético, Sal de TFA;Ácido (1 R,2S)-2-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbo-nil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)- ciclopentano carboxí-lico ácido, Sal de TFA;Ácido 3-(3-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-ureido)-propiônico, Sal de TFA;Ciclopentil éster do ácido 3-[3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propilcarbamoil]- isobutírico;terc-butil éster do ácido 3-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimi-dina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin--1-il]-propiônico, Sal de TFA;Terc-butil éster do ácido 4-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimi-dina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-- 1-il]-butírico, Sal de TFA;Ácido 3-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-he-xaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1 -il]-propiônico, Salde TFA;Ácido· 2-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propilcarbamoil}-3-metil-butirico, Sal de TFA;Ácido 2-ciclohexila-A/-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1 -fenil-propil}-malonâmico, Sal de TFA;(3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil} amida do ácido 3-Oxo-ciclopentano carboxíli-co, Sal de TFA;{3-[5-(4,6-dimetil^irimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-fenil amida do ácido 3-oxo-ciclopentano carboxílico, Sal de TFA;[(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]--1 -(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 2-oxo- ciclopentano carboxílico, Sal deTFA;Ácido [4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexa-ídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]- acético,Sal de TFA;Ácido 2-[4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4^irrol-2-il]-propil}-carbaônico, Sal de TFA;Metil éster do ácido 2-ciclohexila-A/-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-malonâmico;{(S)-1 -(3-ciano-fenil)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}amida do ácido 3,3-diflúor-ciclobutano carboxílico;{(S)-1-(3-ciano-fenil)-3-[5-(4,6-dimetil^irimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil} amida do ácido 4,4-diflúor-ciclohexano carboxí-lico;[(S)-3-[5-(2,4-dimetil-piridina-3-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-oxo-ciclopentano carboxílico;[(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[314-c]pirrol-2-il]--1 -(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-oxo-ciclohexano carboxílico;Terc-butil éster do ácido [4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-piperidin-1-il]-acético;Ácido 4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexa-ídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-ciclohexano carboxílico, Sal deTFA;Ácido [4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(2,4-dimetil-piridina-3-carbonil)-hexa-ídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-2-oxo-piperidin-1-il]- acético,Sal de TFA;3-(3-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídiO-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-ureido)-benzeno sulfonamida;Ácido (1S,2S)-2-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-ciclohexano carboxílico, Sal de TFA;Ácido (1 R,3S)-3-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-ciclohexano carboxílico, Sal deTFA;Metil éster do ácido 4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4)6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-ciclohexano car-boxílico, Sal de TFA;Ácido 4-((3-cloro-4-metil-fenil)-{3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexa-ídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propil}-carbamoil)-ciclohexano carboxílico, Sal deTFA;Ácido 2-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3I4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propilcarbamoil}-ciclopentano carboxílico;Ácido (3-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-ureido)-acético;Ácido 4-(3-{(S)-3-[5-(2,6-dimetil-benzoil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-ureido)-butírico;{(S)-3-[5-(4,6-dimetil^irimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3)4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil} amida do ácido (S)-1-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico;1-dimetilamida 2-({(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-fenil-propil}-amida) do ácido (1R,2S)-ciclopentano-1,2-dicarboxílico, Sal de TFA;[(S)-3-[5-(4I6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-metoxi-ciclobutano carboxílico;[(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3l4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-acetilamino-ciclobutano carboxílico;[(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-Pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil] amida do ácido 3-(acetil-metil-amino)-ciclobutano carbo-xílico[(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil]-amida do ácido 3-metanossulfonilamino-ciclobutano car-boxílico, Sal de TFA;[(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbonil)-hexaídro^irrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-(3-flúor-fenil)-propil]-amida do ácido 3-(metanosulfonil-metil-amino)-ciclobu-tano carboxílico; e,Ciclobutil éster do ácido (1R,3R)-3-[(S)-3-[5-(4,6-dimetil-pirimidina-5-carbo-nil)-hexaídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-iI]-1-(3-flúor-fenil)-propilcarbamoil]- hexa-nóico, Sal de TFA,

13. Um composto da formula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12 para uso como um medicamento.

14. O uso de um composto da fórmula I de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 até 12 para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de uma infecção por um vírus da imunodeficiência huma-na (HIV), ou tratamento da AIDS ou ARC.

15. Uma composição farmacêutica que compreende um com-posto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 12 misturadocom pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente acei-tável.

16. A invenção como descrita precedentemente aqui, neste pe-dido de patente.