KR20080102387A - 헤테로-바이사이클릭 항바이러스 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 케모카인 수용기 길항제, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1) 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는데 유용한 케모카인 CCR5 수용기의 길항제인 하기 화학식 I에 따른 3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CCR5 길항제로 완화되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 CCR5 수용기에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.

화학식 I

상기 식에서,

R¹ 내지 R³, R^6c 및 X¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

헤테로-바이사이클릭 항바이러스 화합물{HETERO-BYCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}

본 발명은 CCR5 수용기의 조정이 관련되는 것을 비롯한 다양한 장애들의 치료에 유용한 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 유도체에 관한 것이다. 더 특히는, 본 발명은 3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-1-페닐-프로필아민 및 [3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-프로필]-페닐-아민 화합물 및 관련 유도체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 용도, 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 유도체에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 장애로는 HIV-1 및 HIV-1-매개된 레트로바이러스 감염(및 그 결과 비롯된 후천성 면역 결핍 증후군, AIDS), 면역계 질환 및 염증 질환이 포함된다.

반담(A-M. Vandamme) 등의 문헌 (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203)에서는 3중 이상의 약물 조합을 포함하는 인간에서의 HIV-1 감염의 현행 HAART 임상 치료를 개시하고 있다. 고활성의 항-레트로바이러스 치유법(Highly active anti-retroviral therapy, HAART)은 통상적으로 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI) 및 프로테아제 억제제(PI)와의 조합 치유법으로 이루어져 있다. 이들 화합물은 바이러스 복제에 필요한 생화학적 과정을 억제한다. 약물을 투약한 적이 없는 유순한 환자에게서, HAART는 HIV-1의 AIDS로의 진행 및 사망률을 감소시키는데 효과적이다. HAART는 HIV-1 감염인의 예후를 극적으로 바꾸지만, 매우 복잡한 투약 처방계획을 포함하는 현행 치유법에는 많은 단점 및 매우 심각할 수 있는 부작용이 남는다(카(A. Carr) 및 쿠퍼(D. A. Cooper)의 문헌 [Lancet 2000 356(9239):1423-1430]). 더욱이, 이러한 다중약물 치유법은 HIV-1을 없애지 못하며, 장기간의 치료는 보통 다중약물 내성을 야기하여, 장기간의 치유에서의 그들의 효용성을 제한한다. 더 우수한 HIV-1 치료를 제공하기 위한 신규 약물 치유법들의 개발이 우선적으로 남아있다.

케모카인은 G-단백질-결합된 수용기를 통해서 그의 약리학적 효과를 발휘하는 염증전 펩타이드의 큰 부류이다. CCR5 수용기는 이 부류의 일원이다. 케모카인은 각종 조직에 백혈구를 끌어모을 수 있는 백혈구 주화성 단백질이며, 이것은 염증 및 감염에 대한 본질적인 반응이다. "케모카인"이라는 명칭은 "주화성 사이토카인"의 축소된 형태이다. 인간 케모카인은 구조적으로 상동인, 아미노산이 50 내지 120개인 대략 50개의 소단백질을 포함한다(바기올리니(M. Baggiolini) 등의 문헌 [Annu. Rev. Immunol. 1997 15:675-705]).

CCR5 수용기는 케모카인 수용기이다. 케모카인은 가용성 면역 매개자의 사이토카인 부류의 하위세트이다. 케모카인 수용기는 작용제에 결합되는 경우 이종삼량체성(heterotrimeric) G 단백질을 통해 신호를 보내는 7원-스패닝(spanning) 수용기이다. 인간 CCR5는 G-단백질 회합 및 리간드-의존성 신호화를 위해 세포간 C-터미널 함유 구조 모티프(motif)를 갖는 352개의 아미노산으로 구성된다(오퍼만(M. Oppermann)의 문헌 [Cellular Signaling 2004 16:1201-1210]). 세포외 N-터미널 도메인은 고친화성 케모카인 결합 및 gp120 HIV 단백질과의 상호작용에 기여한다(드라직(T. Dragic)의 문헌 [J. Gen. Virol. 2001 82:1807-1814]; 블란페인(C. Blanpain) 등의 문헌 [J. Biol. Chem.1999 274:34719-34727]). 자연 작용제 RANTES(Regulated upon Activation and is Normal T-cell Expressed and Secreted)에 대한 결합 부위는 N-터미널 도메인 상에 존재하는 것으로 나타나며, HIV-1 gp120은 N-터미널 도메인 및 또한 ECL2와의 초기 상호작용을 하는 것으로 제안되어 있다(리(B. Lee) 등의 문헌 [J. Biol. Chem. 1999 274:9617-26]).

CCR5 수용기의 조절자는 각종 염증성 질환 및 상태의 치료, 그리고 HIV-1 및 유전자적으로 관련된 레트로바이러스에 의한 감염의 치료에 유용할 수 있다. 백혈구 주화성 인자로서, 케모카인은 신체의 각종 조직에 백혈구를 끌어모으는데 있어서 필수불가결한 역할을 하며, 그 과정은 염증 및 감염에 대한 신체의 반응 모두에 있어서 본질적인 것이다. 케모카인 및 그들의 수용기가 염증성 및 전염성 질환의 병리생리학에 대하여 중추적이므로, 케모카인 및 그들의 수용기의 활성을 조절하고, 바람직하게는 상쇄하는데 활성적인 제제는 이들 질환의 치료에 유용하다. CCR5 수용기는 염증성 및 전염성 질환의 치료에 특히 중요하다. CCR5에 대한 자연 리간드는 MIP-1a 및 MIP-1b라고 지칭되는 대식세포 염증성 단백질(MIP) 및 RANTES이다.

HIV-1은 CD4 항원과 바이러스 외피 당단백질(Env)의 고친화성 상호작용을 이용하여 단핵구-대식세포 계통의 세포 및 헬퍼(helper) T-세포 백혈구를 감염시킨다. 그러나, CD4 항원은 세포 유입에 필요하지만 충분 조건은 아닌 것으로 생각되며, 하나 이상의 다른 표면 단백질이 세포를 감염시키는데 요구되었다[베거(E. A. Berger) 등의 문헌 [Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700]]. 이후, 2개의 케모카인 수용기, CCR5 또는 CXCR4 수용기는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 세포의 감염에 필요한 CD4와 함께 공-수용기인 것으로 밝혀졌다. HIV의 병인학에서 CCR5의 중추적인 역할은 천연 무반응 대립유전자 CCR5 Δ32의 강력한 질환 조절 효과의 전염병학적 증명에 의해 확인되었다. Δ32 돌연변이는 CCR5 유전자에서 32-염기쌍의 결실을 가져서 Δ32로 나타내는 절단된 단백질이 생성된다. 일반인에 비해, Δ32/Δ32 동형접합체는 노출/비감염 개체에서 상당히 보편적이어서 HIV 세포 유입에 있어 CCR5의 역할을 시사한다[리우(R. Liu) 등의 문헌 [Cell, 1996 86(3):367-377]; 샘슨(M. Samson) 등의 문헌 [Nature, 1996 382(6593):722-725]].

HIV-1 외피 단백질은 두 가지 하위단위로 이루어진다: 표면 하위단위인 gp 120 및 경막 하위단위인 gp41. 두 가지 하위 단위는 비-공유결합되어 있으며, HIV 외피를 구성하는 동종삼량체(homotrimer)를 형성한다. 각각의 gp41 하위단위는 두 가지 나선형의 7가 반복 영역인 HR1 및 HR2 그리고 소수성 융합 영역을 C-터미널에 포함한다.

HIV의 gp120에서의 CD4 결합 부위는 숨겨진 CCR5(또는 CXCR-4) 결합 부위를 생성 또는 노출시키는 gp120에서의 배치 변화를 유도하는, 세포 표면에서의 CD4 분 자와 상호작용하는 것으로 보이고, gp120이 CCR5 및/또는 CXCR4 세포-표면 수용기에 결합되도록 하는 배치적 변화를 겪는다. 상기 2가 상호작용은 바이러스 막을 표적 세포막에 근접하도록 하고, 소수성 융합 영역을 표적 세포막 속에 삽입할 수 있다. gp41에서의 배치 변화는 표적 세포막의 외피(outer leaflet)와 바이러스 막을 접촉시키며, 이는 융합 구멍을 생성하여 바이러스 코어 함유 게놈 RNA가 세포질 속으로 유입된다.

바이러스 융합 및 세포 유입은 복잡한 다단계 과정이며, 각각의 단계는 치료적 개입 가능성을 제공한다. 이러한 단계에는 (i) CD40-gp120 상호작용, (ⅱ) CCR5 및/또는 CXCR-4 상호작용 및 (ⅲ) gp41 매개 막 융합이 포함된다. 이들 단계에 의해 유도된 배치적 변화는 화학 치료적 개입을 위해 추가 표적들을 노출시킨다. 이들 단계 각각은 HIV 감염의 예방 또는 완화에서의 치료적 개입 기회를 제공한다. gp120/CD4 상호작용을 예방하도록 디자인된 소분자(구오(Q. Guo) 등의 문헌 [J. Virol. 2003 77:10528-63]) 및 항체(쿠리트즈케스(D. R. Kuritzkes) 등의 문헌 [10^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 10-14, 2003, Boston, MA. Abstract 13]; 나가시마(K. A. Nagashima) 등의 문헌 [J. Infect. Dis. 2001 183:1121-25])가 개시되어 있다. CCR5의 소분자 길항제 및 CCR5에 대한 항체는 이하 논의되고 있다. CXCR4의 작은 분자량 길항제가 조사되어 있다(블랑코(J. Blanco) 등의 문헌 [Antimicrob. Agents Chemother. 2000 46:1336-39]). 엔푸비르타이드(Enfuvirtide)(T20, ENF 또는 FUZEON(등록상표))는 gp41의 HR2 도메인 내의 잔기 643 내지 678에 상응하는 36개의 아미노산 펩타이드이다. 엔푸비르타이드는 HR1 도메인에 의해 삼량체-감긴 코일(trimeric coiled-coil)에 결합하며, 내인성 6 헬릭스 번들 형성(endogenous six helix bundle formation)을 차단하는 우세적 네거티브 방식으로 작용하며, 따라서 바이러스 융합을 억제한다. (킬비(J. M. Kilby) 등의 문헌 [New Eng. J. Med. 1998 4(11):1302-1307]) 엔푸비르타이드는 임상적 사용에 대해 승인 받았다.

HIV 감염의 치료에 있어 CCR5 조절제에 대한 가능성 이외에, CCR5 수용기는 면역 기능의 중요한 조절제이며, CCR5 수용기는 면역계 장애의 치료에 유용함을 입증할 수 있다. 고형 장기 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알러지 또는 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 인간에게 효과량의 본 발명의 CCR5 길항제 화합물을 투여함으로써 상기 질환들을 치료하는 것도 또한 가능하다. (카시에리(M. A. Cascieri) 및 스프링거(M. S. Springer)의 문헌 [Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4:420-427]; 프라우드푸트(A. Proudfoot) 등의 문헌 [Immunol. Rev. 2000 177:246-256]; 하우쉬만드(P. Houshmand) 및 즐로트니크(A. Zlotnik)의 문헌 [Curr. Opin. Chem. Biol. 2003 7:457-460]).

CCR5 수용기의 길항제인 관련 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 화합물은, 리(E. K. Lee) 등에 의해 2005년 12월 22일자로 공개된 제목 [HIV 및 유전적으로 관련된 레트로바이러스 감염을 치료하는데 유용한 케모카인 CCR5 수용기의 길항제로서의 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물, 특히 (3-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피 롤-2-일)-1-페닐프로필아민 및 [3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)프로필]페닐아민 유도체의 제조(Preparation of heterocyclic antiviral compounds, particularly (3-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenylpropylamine and [3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)propyl]phenylamine derivatives as antagonists of chemokine CCR5 receptor, useful for treating HIV and genetically related retroviral infections)]의 WO 2005121145에 개시되어 있다(이는 그의 전체가 본원에 참고로 인용하고 있다).

본 발명은 CCR5 수용기 길항제인 화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물, 화학식 I에 따른 화합물의 투여에 의해 완화되는 질환을 치료하는 방법, 및 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는, 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

상기 식에서,

R¹ 및 R² 중 하나는, 할로젠, C_1-6 알킬 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각 경우 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R¹ 및 R² 중 다른 하나는 수소이고;

R³은 (a) 1 내지 4개의 플루오르, 사이아노, 하이드록실, C_1-3 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬; 4-옥소-사이클로헥실; 또는 3-옥소-사이클로뷰틸; (b) 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc, 옥세탄일 및 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클; 및 (c) C_{1 -6} 알킬; 및 (d) C_{1 -6} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

[상기 식에서,

R⁸은 수소, COR⁹, COCHR¹⁴NHR¹⁵ 또는 SO₂R¹⁰이고;

R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이고;

R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이고;

R¹⁴는 천연 아미노산의 측쇄이고;

R¹⁵는 수소, t-뷰톡시카본일 또는 벤질옥시카본일이다];

R⁶은 수소, C_{1 -3} 알킬, C_{1 -3} 할로알킬, C_{1 -6} 하이드록시알킬 또는 옥소-C_{1 -6} 알킬이고;

R^6a, R^6b, R^6c 및 R^6d는 독립적으로 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이되, 단 하나 이상의 R^6c는 수소이고;

X¹은 하기 화학식 i 내지 ix 및 x로 이루어진 군으로부터 선택된다:

[상기 식에서

X²는 N 또는 CH이고;

X^2a는 N, CH 또는 CCl이고;

A¹은 페닐렌 또는 페닐 고리에 의해 선택적으로 치환된 C_{1 -6} 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이되, 단 화학식 ii에서 A¹은 페닐렌 이외의 것이고;

R⁵는 하이드록시, C_{1 -6} 알콕시, 벤질옥시 또는 NR^6aR^6b이고;

R⁴는 C(=O)R⁵ 또는 수소이고;

R⁷은 C_{3 -7} 사이클로알킬, (CH₂)_nCOR⁵, 또는 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C_{1 -3} 알킬 또는 C_1-3 할로알킬로 선택적으로 치환되고, n은 1 내지 3이고;

X³은 -S(O)₂- 또는 -C(O)-이고;

R¹¹ 및 R¹²는 (A) 함께 기 (CH₂)₂X⁴(CH₂)₂, (CH₂)₂CH(R¹⁶)CH₂, (CH₂)₂SO₂이거나, 또는 (B) 독립적으로 R¹²는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R¹¹은 -SO₂C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 하이드록시알킬, 하기 화학식 xA, xB 또는 xC이고;

X⁴는 O, S(O)_m, NR¹³ 또는 CH(NHSO₂C_{1 -6} 알킬)이고;

R¹³은 R^6d, -C(O)C_1-6 알킬, S(O)₂C_{1 -6} 알킬이고;

R¹⁶은 수소, 하이드록실 또는 C_{1 -10} 아실옥시이고;

m은 0 내지 2이고;

R^6e는 C_{1 -6} 하이드록시알킬 또는 옥소-C_{1 -6} 알킬이고;

R¹⁷은 C_{3 -5} 사이클로알킬 또는 C_{1 -3} 알킨일이고;

R⁶, R^6a, R^6b, R^6d는 상기 정의된 바와 같다]

[상기 식에서,

R¹³은 상기 정의된 바와 같다]

본 발명의 한 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 상기 및 하기 실시양태에서, 명료하게 정의되지 않은 임의의 치환기는 발명의 요약 및 청구항 1에 서 제시된 가장 광범위한 정의를 유지한다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R⁶이 수소 또는 C_1-3 알킬이고; X^2a가 N 또는 CH이고; X¹이 화학식 i 내지 ix 및 x로 이루어진 군으로부터 선택되되, X¹이 x인 경우, R¹¹ 및 R¹²는 (A) 함께 기 (CH₂)₂X⁴(CH₂)₂이거나, 또는 (B) 독립적으로 R¹²는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R¹¹은 -SO₂C_{1 -6} 알킬, 화학식 xA 및 xB이고; X⁴가 O, S(O)_m 또는 NR¹³이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, X², X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹이 수소이고; R²가 염소 또는 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸, (b) 화학식 IIa, IIc 및 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이다), (c) C_{1 -6} 알킬, 또는 (d) C_1-6 알콕시이고; R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이 화학식 i, iii, v 및 vi로부터 선택되는(여기서, 화학식 i, iii, v 및 vi는 청구항 1에서 기재된 바와 같고; A¹은 C_{1 -6} 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이고; R⁷은 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 C_3-7 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 할로알킬로 선택적으로 치환되고, X^2a가 N 또는 CH이다) 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹이 수소이고; R²가 염소 또는 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이거나, 또는 (b) 화학식 IIa(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이다) 또는 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고, R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이 화학식 vi(여기서, 화학식 vi는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, R⁷은 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C_1-3 알킬 또는 C_1-3 할로알킬로 선택적으로 치환된다)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹이 수소이고; R²가 염소 또는 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이거나, 또는 (b) 화학식 IIa(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이다) 또는 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고; R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 v(여기서, R⁶은 C_{1 -6} 알킬이고, X^2a가 N 또는 CH이다)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹이 수소이고; R²가 염소 또는 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이고; R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 i 또는 iii(여기서, R⁵는 하이드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시이다)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹이 할로젠 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각 경우 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R²가 수소이고; R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이 클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸, (b) 화학식 IIa, IIc, 옥세탄일 및 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이다), (c) C_{1 -6} 알킬 또는 (d) C_{1 -6} 알콕시이고; R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 i, iii, v 또는 vi(여기서, A¹은 C_{1 -6} 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이고, R⁷은 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 C_{3 -7} 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C_1-3 알킬 또는 C_1-3 할로알킬로 선택적으로 치환되고, X^2a가 N 또는 CH이다)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹이 할로젠 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각 경우 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R²가 수소이고; R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이거나, 또는 (b) 화학식 IIc(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다)이고; X¹이 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 i 또는 v(여기서, X²는 CH이고, R⁵는 하이드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시이 고, X^2a가 N 또는 CH이다)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹이 할로젠 및 C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 각 경우 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R²가 수소이고; R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이거나, 또는 (b) 화학식 IIc(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다)이고; X¹이 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 iii(여기서, R⁵는 하이드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시이다)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹이 수소이고; R²가 염소 또는 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이고; R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이, x가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 x(여기서, R¹¹은 SO₂C_{1 -6} 알킬이고, R¹²는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이다)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이 실시양태에서, 명료하게 한정되지 않은 임의의 다른 치환기는 발명의 요약에서 제시된 정의를 유지한다.

본 발명의 다른 실시양태에서, R¹이 수소이고; R²가 염소 또는 플루오르로 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이고; R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이, x가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 x(여기서, (A) R¹¹ 및 R¹²는 함께 (CH₂)₂X⁴(CH₂)₂이고, X⁴는 O 또는 NR¹³이고, R¹³은 C(O)C_1-6 알킬이거나, 또는 (B) R¹¹은 4-테트라하이드로피란-4-일이고, R¹²는 수소이다)인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 이 실시양태에서, 명료하게 한정되지 않은 임의의 다른 치환기는 발명의 요약에서 제시된 정의를 유지한다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물(I-1) 내지 화합물(I-52), 표 2의 화합물(II-1) 내지 화합물(II-29) 및 표 3의 화합물(III-1) 내지 화합물(III-28)로부터 선택된 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같 은 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게, HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제 및 바이러스 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 동시 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르 및 디피복실, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 로피나비르 또는 T-20 중 하나 이상, 및 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 동시 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, CCR5 수용기 길항제에 의해 완화되는 질환 상태(여기서, 상기 질환은 고형 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알러지 또는 다발성 경화증이다)를 앓는 포유동물의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물에게, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, CCR5 수용기 길항제에 의해 완화되는 질환 상태(여기서, 상기 질환은 고형 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알러지 또는 다발성 경화증이다)를 앓는 포유동물의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물에게, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 면역 조절제를 치료 효과량으로 동시 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, CCR5 수용기 길항제에 의해 완화되는 질환 상태(여기서, 상기 질환은 고형 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 관절염, 류마 티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알러지 또는 다발성 경화증이다)를 앓는 인간의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물에게, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 면역 조절제를 치료 효과량으로 동시 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1) 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 실시양태에서, CCR5 수용기 길항제에 의해 완화되는 질환 상태(여기서, 상기 질환은 고형 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알러지 또는 다발성 경화증이다)를 앓는 포유동물을 치료하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X¹, X², X^2a, X³, X⁴, A¹ 및 m이 앞서 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 존재는 하나 이상의 존재를 말하는데, 예를 들면, (a) 화합물은 하나 이상의 화합물들 또는 적어도 하나의 화합물을 말한다. 따라서, 용어 "하나(a)"(또는 "하나(an)"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

"앞서 정의한 바와 같다"는 어구는 발명의 요약에서 제시된 첫 번째 정의를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나는 것이 아니며, 그 설명이 사건 또는 상황이 일어난 경우와 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된"은 잔기가 수소이거나 또는 치환기일 수 있음을 의미한다.

본원에 기술되는 정의는, "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등과 같이 화학적으로 관련된 조합을 이루도록 덧붙일 수 있음을 주지해야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 비분지 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "C_1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 말한다. 탄소원자들 중 하나 이상은 산소, 황, 치환된 또는 비치환된 질소원자(들)에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 비롯해 저급 알킬 기를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 또 다른 용어에 따라오는 접미사로 사용되는 경우, 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 기를 말하는 것이다. 따라서, 예를 들면, "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-(여기서, R'는 페닐 라디칼이고, R"는 앞서 정의된 바와 같되, 페닐알킬 잔기의 부착 지점이 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 알킬렌 라디칼이다)를 말한다. 아릴알킬 라디칼의 예로는 벤질, 페닐에틸 및 3-페닐프로필이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'가 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은 R'가 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. "알킬아미노알킬"은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 이하 정의되는 헤테로알킬 기의 하위세트를 정의하는데 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은, 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소원자로 된 2가의 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대 (CH₂)_n), 또는 2 내지 6개의 탄소원자로 된 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼(예컨대 -CHMe- 또는 -CH₂CH(i-Pr)CH₂-)을 의미한다. 알킬렌 기의 개방 원자가는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 뷰틸렌 및 2-에틸뷰틸렌이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 할로젠으로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 비분지 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 그 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-아이오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.

본원에 사용되는 용어 "사이아노"는 삼중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉 -C≡N을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R의 기를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬카본일"은 화학식 C(=O)R의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴카본일"은 화학식 C(=O)R의 기를 의미하며, 여기서 R은 아릴 기이고; 본원에 사용된 바와 같은 "아릴카본일" 기로서 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실옥시"는 라디칼 -OC(O)R을 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다. 아실옥시 라디칼의 예로는 아세톡시, 프로피온일옥시가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 앞서 정의한 바와 같다), 예를 들면, 그 이성질체를 포함하여 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알콕시"는 앞서 정의한 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "C_1-10-알콕시"는 알킬이 C_1-10인 -O-알킬을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로젠" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 특성상 방향족이고, 달리 언급하지 않는 한 하이드록시, 싸이오, 사이아노, 알킬, 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬싸이오, 할로젠, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이 알킬아미노알킬, 알킬설폰일, 아릴설핀일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 카밤오일, 알킬카밤오일 및 다이알킬카밤오일, 아릴카밤오일, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 하나의 개별 고리 또는 하나 이상의 융합 고리로 이루어진, 5 내지 15개의 탄소원자를 함유하는 1가 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 다르게는는, 아릴 고리의 2개의 인접 원자는 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시기로 치환될 수 있다. 따라서, 바이사이클릭 아릴 치환기는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있지만, 바이사이클릭 아릴 치환기의 부착 지점은 카보사이클릭 방향족 고리 상에 존재한다. 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라퀴놀릴, 테트라하이드로나프틸, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 용어 "페닐렌"은 이가 페닐 고리를 말하며, o-, m- 또는 p-페닐렌일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 상기 헤테로아릴 고리 상에 존재한다. 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있는 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 상대 부분들보다 약한 방향족 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명에서, 헤테로아릴 기는 어 느 정도의 방향족 특성만 가지면 된다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 5 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이 포함되며, 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 싸이오, 저급 할로알콕시, 알킬싸이오, 할로, 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로젠, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카본일 및 카밤오일, 알킬카밤오일, 다이알킬카밤오일, 아릴카밤오일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 트라이아졸린일, 싸이아다이아졸릴 및 옥사다이옥솔린일이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 바이사이클릭 잔기의 예로는 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤조싸이아졸 및 벤즈아이소싸이아졸이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 바이사이클릭 잔기는 어느 한 고리 상에서 선택적으로 치환될 수 있지만, 부착 지점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 존재한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리로 이루어지고 고리 당 3 내지 8개의 원자로 이루어지고 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)_0-2로부터 선택됨)를 포함하는 1가의 포화 사이클릭 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼은, 달리 언급하지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 옥소, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬싸이오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카본일, 아릴아미노카본일, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있지만, 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리 상에 존재한다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로싸이오페닐, 옥사졸리딘일, 싸이아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 싸이오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 고리, 즉, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "C_3-7 사이클로알킬"은 카보사이클릭 고리에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 말한다.

용어 "옥세테인"은 하나의 산소원자를 함유하는 4원 포화 헤테로사이클을 말한다. "옥세탄일"은 옥세테인 라디칼을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 라디칼 R'R"를 말하며, 이때 R'는 하이드록시 라디칼이고, R"는 본원에서 정의한 바와 같으며, 하이드록시알킬 라디칼의 부착 지점은 알킬렌 라디칼 위에 존재한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소-C_1-6 알킬"은 동일한 탄소원자 상의 2개의 수소원자가 산소에 의해 치환되는 본원에서 정의한 바와 같은 C_1-6 알킬 라디칼을 말한다.

아미노산은 카복실 기, 아미노 기, 수소원자 및 독특한 "측쇄" 기에 결합된 탄소원자를 포함한다. 천연 아미노산으로는 글라이신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 라이신이 있다. 천연 아미노산의 측쇄는 수소, 메틸, 아이소-프로필, 아이소-뷰틸, s-뷰틸, CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH₂SH, -CH₂CH₂SMe, -(CH₂)_pCOR(여기서, R은 -OH 또는 -NH₂이고, p는 1 또는 2이다), -(CH₂)_q-NH₂(여기서, q는 3 또는 4이다), -(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂, -CH₂C₆H₅, -CH₂-p-C₆H₄-OH, (3-인돌린일)메틸렌, (4-이미다졸릴)메틸렌을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 둘 이상의 상호전환 가능한 종으로 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 두 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 생성된다. 호변이성질체는 일반 적으로 평형상태로 존재하며 개개의 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 화학적 및 물리적 성질이 화합물들의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형 위치는 분자 내의 화학적 특징에 따라 달라진다. 예를 들면, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예를 들면 아세트알데하이드에서는, 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 엔올 형태가 우세하다. 일반적인 양성자성 호변이성질체로는 케토/엔올(-C(=O)-CH- D -C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- D -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- D -C(-NHR)=N-) 호변이성질체가 포함된다. 뒤의 두가지가 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 특히 일반적이며, 본 발명은 화합물들의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "보호기(PG)"는, (a) 분자 내의 반응기와 효율적으로 조합되고, (b) 원하지 않는 화학 반응에 참여하지 않도록 막고, (c) 더 이상 요구되지 않는 반응기의 보호 후에 용이하게 제거될 수 있는 화학 기를 말한다. 보호기는 합성 과정에서 다른 반응을 간섭하기 때문에 작용기의 특징적 화학반응을 일시적으로 차단하는데 사용된다. 보호기를 도입하고 제거하기 위한 시약 및 프로토콜은 잘 공지되어 있으며, 다수의 문헌에서 검토되어 왔다(예컨대 그린(T. W. Greene) 및 우츠(P. G. M. Wuts)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999], 및 해리슨(Harrison) 등의 문헌 [Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 John Wiley and Sons, 1971-1996]). 화학 분야의 숙련자라면, 특정 분자에 대한 상시적 프로토콜을 최적화해야 하고, 이러한 최적화가 이들 분야의 숙련자의 능력으로 잘 이루질 것임을 이해할 것이다. 본원에서 광범위하게 사용되는 아미노-보호기로는 N-유레테인, 예컨대 N-벤질옥시카본일 기(cbz) 또는 t-뷰톡시카본일(BOC)이 포함되며, 이는 다이(t-뷰틸)다이카본에이트 및 벤질 기와의 반응에 의해 제조된다. 벤질 기는 가수분해에 의해 편리하게 제거되고, BOC 기는 산성 조건 하에서 불안정하다.

숙련된 전문가라면, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 둘 이상의 입체이성질체 형태로 존재함을 인지할 것이다. 상기 이성질체의 라세미체, 개개 이성질체 및 한 거울상이성질체가 증대된 혼합물, 및 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우 부분입체이성질체, 및 특정 부분입체이성질체가 부분적으로 증대된 혼합물이 본 발명의 범위에 속한다. 숙련된 전문가라면 트로페인 고리의 치환이 엔도- 또는 엑소-구조로 일어날 수 있음을 인지할 것이며, 본 발명은 두 구조를 모두 포함한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개개 입체이성질체(예를 들면, 거울상이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분 분리된 혼합물, 및 경우에 따라 그의 개개의 호변이성질체 형태를 모두 포함한다.

라세미체는 그대로 사용할 수 있거나 또는 그의 개별 이성질체로 분리할 수 있다. 분리는 입체화학적으로 순수한 화합물, 또는 하나 이상의 이성질체가 증대된 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체들의 분리 방법은 공지되어 있으며[알린거(Allinger N.L.) 및 엘리엘(Eliel E.L.)의 문헌 ["Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]], 키랄 흡착제를 사용한 크로마토그래피와 같 은 물리적 방법이 포함된다. 개별 이성질체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조할 수 있다. 또는, 개별 이성질체는, 10-캄포설폰산, 캄포산, 알파-브로모캄포산, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별 거울상이성질체와 같이 키랄산과의 부분입체이성질체염을 생성하고, 염을 분별 결정화한 다음, 분리된 염기의 하나 또는 둘 다를 유리화하고, 상기 과정을 선택적으로 반복하여 다른 이성질체가 거의 없는, 즉, 95%를 초과하는 광학 순도를 갖는 형태로 하나 또는 두 이성질체를 수득함으로써, 혼합물로부터 화학적으로 분리할 수 있다. 다르게는, 라세미체는 키랄 화합물(보조제)에 공유 결합시켜 부분입체이성질체를 생성하고, 상기 부분입체이성질체는 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리한 다음 키랄 보조제를 화학적으로 제거하여 순수한 거울상이성질체를 수득할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 염기 중심을 함유하며, 무독성 염을 생성하는 산으로부터 적당한 산 부가염이 생성된다. 무기산의 염의 예로는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트가 포함된다. 유기산의 염의 예로는 아세테이트, 퓨마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카본에이트, 바이카본에이트, 캄실레이트, D 및 L-락테이트, D 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말론에이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루큐론에이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코틴에이트, 이세티온에이트, 말레이트, 말레에이트, 시트레이트, 글루콘에이트, 석신에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염이 포함된다. 적당한 염에 대한 고찰은 버즈(Berge) 등의 문헌 [J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977]을 참조하시오.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이고 무독성이며/이거나 미량으로 인간에게 투여하도록 허용 가능한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "수화물"이란 용어는 비-공유적 분자간 힘에 의해 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, "포접화합물(clathrate)"이란 용어는 게스트 분자(예를 들면, 용매 또는 물)가 그 안에 포획된 공간(예를 들면, 통로)을 함유하는 결정 격자 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제"("NRTI")란 용어는 바이러스 게놈 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉진하는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 및 그의 유사체를 의미한다. 전형적인 적절한 NRTI로는 글락소-웰컴 인코포레이티드(Glaxo-Wellcome Inc.)에서 레트로비르(RETROVIR)(등록상표)로 시판하는 지도부딘(AZT); 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Co.)에서 비덱스(VIDEX)(등록상표)로 시판하는 디다노신(ddl); 로슈 파마슈티칼스(Roche Pharmaceuticals)에서 히비드(HIVID)(등록상표)로 시판하는 잘시타 빈(ddC); 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니에서 제리트(ZERIT)(등록상표)로 시판하는 스타부딘(d4T); 글락소-웰컴에서 에피비르(EPIVIR)(등록상표)로 시판하는 라미부딘(3TC); WO 96/30025에 개시되고 글락소-웰컴에서 지아겐(ZIAGEN)(등록상표)으로 시판하는 아바카비르(1592U89); 길리드 사이언스(Gilead Sciences)에서 프레본(PREVON)(등록상표)으로 시판하는 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA]; EP-0358154 호 및 EP-0736533에 개시되고 브리스톨-마이어스 스큅에서 개발중인 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 로부카비르(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에서 개발중인 역전사효소 억제제(BCH-10618과 BCH-10619의 라세미 혼합물 형태)인 BCH-10652; 미국 특허 제 5,814,639에 개시된 에모리 대학(Emory University)에서 허가되고 트라이앵글 파마슈티칼스(Triangle Pharmaceuticals)에서 개발중인 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 예일 대학(Yale University)에서 비온 파마슈티칼스(Vion Pharmaceuticals)에 허가된 베타-L-FD4(베타-L-D4C로도 지칭되며, 베타-L-2',3'-다이데옥시-5-플루오로-사이티덴으로 명명됨); EP-0656778에 개시되고 에모리 대학 및 죠지아 대학(University of Georgia)에서 트라이앵글 파마슈티칼스로 허가된 퓨린 뉴클레오사이드인 DAPD, (-)-b-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔란; 및 NIH에 의해 발견되고 미국 바이오사이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에서 개발중인 산 안정성 퓨린계 역전사효소 억제제인 로데노신(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-b-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌이 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 "("NNRTI")란 용어는 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제하는 비-뉴클레오사이드를 의미한다. 전형적인 적절한 NNRTI로는 록세인 래버러토리즈(Roxane Laboratories)에서 비라뮨(VIRAMUNE)(등록상표)으로 시판하는 네비라핀(BI-RG-587); 화이자(Pfizer)에서 레스크립터(RESCRIPTOR)(등록상표)로 시판하는 델라비라딘(BHAP, U-90152); WO 94/03440에 개시되고 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니에서 서스티바(SUSTIVA)(등록상표)로 시판하는 에파비렌즈(DMP-266), 벤즈옥사진-2-온; 화이자 08807에서 개발중인 PNU-142721, 퓨로피리딘-싸이오-피리미드; AG-1549(원래 시오노기(Shionogi) #S-1153); WO 96/10019에 개시되고 애그론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개발중인 5-(3,5-다이클로로페닐)-싸이오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카본에이트; 미츠비시 케미칼 캄피니(Mitsubishi Chemical Co.)에서 발견하고 트라이앵글 파마슈티칼스에서 개발중인 MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 NIH 미국 특허 제 5,489,697에 개시되고, 메드 켐 리서치(Med Chem Research)에 허가되고, 경구 투여가능한 제품으로 비타-인베스트(Vita-invest)와 동시-개발중인 (+) 칼라놀라이드 A인 (+)-칼라놀라이드 A(NSC0675451) 및 B, 쿠마린 유도체가 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, "프로테아제 억제제"("PI")란 용어는 바이러스 다단백질 전구체(예를 들면, 바이러스 GAG 및 GAG Pol 다단백질)가 감염성 HIV-1에서 발견되는 개별적인 기능성 단백질로 단백질가수분해되는데 필요한 효소인 HIV-1 프로테아제의 억제제를 의미한다. HIV 프로테아제 억제제로는 펩타이드유 사(peptidomimetic) 구조, 고분자량(7600 달톤) 및 실질적인 펩타이드 특성을 갖는 화합물이 포함된다. 전형적인 적절한 PI로는 뉴저지주 17110-1199 뉴틀리 소재의 로슈 파마슈티칼스에서 인비라제(INVIRASE)(등록상표)로서 경질 젤 캡슐로서 및 포토바세(FORTOVASE)(등록상표)로서 연질 젤 캡슐로서 시판하는 사퀴나비르(Ro 31-8959); 애보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories)에서 노비르(NORVIR)(등록상표)로 시판하는 리토나비르(ABT-538); 메르크 앤 캄파니, 인코포레이티드(Merck & Co., Inc.)에서 크릭시반(CRIXIVAN)(등록상표)으로 시판하는 인디나비르(MK-639); 애그론 파마슈티칼스, 인코포레이티드에서 비라셉트(VIRACEPT)(등록상표)로 시판하는 넬프나비르(AG-1343); 베르텍스 파마슈티칼스, 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals, Inc.)에서 개발중이고 글락소-웰컴에서 발전된 접근 프로그램하에 아제네라제(AGENERASE)(등록상표)로 시판하는 비-펩타이드 프로테아제 억제제인 암프레나비르(141W94); 브리스톨-마이어스 스큅에서 시판하는 라시나비르(BMS-234475); 듀퐁(Dupont)에서 발견하고 트라이앵글 파마슈티칼스에서 개발중인 사이클릭 유레아인 DMP-450; 브리스톨-마이어스 스큅에서 2세대 HIV-1 PI로 개발중인 아자펩타이드인 BMS-2322623; 애보트에서 개발중인 ABT-378; 및 시오노기 시오노기에서 발견하고 애그론 파마슈티칼스, 인코포레이티드에서 개발중인 경구 활성 이미다졸 카바메이트인 AG 1549가 포함된다.

다른 항바이러스제로는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드가 포함된다. T-세포의 활성화에 수반되는 효소인 리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트 리덕타제 억제제인 하이드록시유레아(드록시아(Droxia))는 NCI에서 발 견되었으며, 임상전 연구중으로, 디다노신의 활성에 상승 효과를 가지는 것으로 밝혀졌고 스타부딘과 함께 연구되어 왔다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto) EP-0142268, 다케다(Takeda) EP-0176299 및 카이론(Chiron) 미국 특허 RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585, 및 4,949,314에 개시되어 있으며, 물로 복원 및 희석하여 정맥 내 주입 또는 피하 투여용으로 동결건조된 분말로서 프로류킨(PROLEUKIN)(등록상표)(알데스류킨)으로 시판된다; 약 1 내지 약 2천만 1U/일의 용량으로 피하투여가 바람직하며; 약 1500만 1U/일의 용량으로 피하투여가 더 바람직하다. IL-12는 WO 96/25171에 개시되어 있고, 약 0.5 내지 약 10 ㎍/kg/일의 용량으로 투여되며, 피하가 바람직하다. 미국 특허 제 5,464,933에 개시된 36-아미노산 합성 펩타이드인 펜타퓨시드(퓨전(FUZEON)(등록상표))는 HIV-1이 표적 막에 융합되는 것을 억제함으로써 작용한다. 펜타퓨시드(3 내지 100 mg/일)는 삼중 병용 치료법에 반응하지 않는 HIV-1 양성 환자에게 연속 피하 주입으로 또는 에파비렌즈 및 2 PI와 함께 주사로서 제공된다. 리바비린, 1-베타-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드는 캘리포니아 코스타 메사 소재의 ICN 파마슈티칼스 인코포레이티드에서 시판하며; 그의 제조법 및 제형은 미국 특허 제 4,211,771에 기술되어 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "바이러스 융합 억제제"는 자유 바이러스 입자의 융합을 억제하고, 억제제 결합의 분자 로커스(locus)와 독립적인 숙주 세포 내로의 바이러스 RNA의 도입을 억제하는 화합물을 말한다. 따라서, 바이러스 융합 억제제는 T-20; CD4 결합 리간드, 예컨대 BMS-378806, BMS-488043; CCR5 결합 리간 드, 예컨대 SCH-351125, Sch-350634, Sch-417690(셰링 플루(Schering Plough)), UK-4278957(화이자(Pfizer)), TAK-779(다케다), ONO-4128(오노(Ono)), AK-602(오노, 글락소슈미트클라인(GlaxoSmithKline)), 화합물 1-3(메르크(Merck)); CXCR4 결합 리간드 KRH-1636(이치야마(K. Ichiyama) 등의 문헌 [Proc. Nat. Acad. Sci USA 2003 100(7):4185-4190]), T-22(무라카미(T. Murakami) 등의 문헌 [J. Virol. 1999 73(9):7489-7496]), T-134(아라카키(R. Arakaki) 등의 문헌 [J. Virol. 1999 73(2):1719-1723]). 본원에서 사용되는 바와 같이, 바이러스 융합 억제제는 펩타이드 및 단백질 가용성 수용기, 항체, 키메라(chimeric) 항체, 인체적응(humanized) 항체를 포함한다.

본원에서 사용되는 약어는 이하의 것들을 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-아이소뷰티릴나이트릴(AIBN), 대기(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인(BBN 또는 9-BBN), t-뷰톡시카본일(Boc 또는 BOC), 다이-t-뷰틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물((BOC)₂O), 벤질(Bn), 뷰틸(Bu), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 화합물 발췌 등록번호(Chemical Abstracts Registry Number)(CAS Reg. No.), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에테인(DCE), 다이클로로메테인(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카 복실레이트(DIAD), 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), (다이페닐포스피노)에테인(dppe), (다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복신산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et₂O), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO₂-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE), N-브로모석신이미드(NBS), N-카복시안하이드라이드(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크롬에이트(PCC), 피리디늄 다이크롬에이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 1제곱인치당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), t-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe₂Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et₃N), 트라이플레이트 또는 CF₃SO₂-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵테인-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1,1'-비스-박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨 란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me₃Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실(Ts), N-유레테인-N-카복시안하이드라이드(UNCA). 접두사 노멀(n), 아이소(i-), 2급(s-), 3급(t-) 및 네오(neo)는 알킬 잔기와 함께 사용될 때 이들의 통상적인 의미를 갖는다(리고디(J. Rigaudy) 및 클레스니(D. P. Klesney)의 문헌 [Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).

아래 도시 및 기재되는 예시적인 합성 반응식에 도시되는 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 상업적인 공급처에서 구입할 수 있거나, 또는 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; [Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; [Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 같은 참조문헌에 기재된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조한다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예일 뿐이며, 본원에 함유된 개시내용을 읽은 당해 분야의 숙련자는 이들 합성 반응식을 다양하게 변형할 수 있으며 알게 될 것이다.

필요한 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여, 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수 및 분광 데이터를 비롯한 통상적이 수단을 이용하여 이러한 물질의 특징을 결정할 수 있다.

달리 규정되지 않는 한, 바람직하게는 대기압 및 약 -78 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주변 온도), 예컨대 약 20℃에서, 불활성 대기하에, 본원에 기재된 반응을 수행한다.

2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤(11a)은 종래 기술된 바와 같이 N-벤질말레이미드를 사용하는 이민 일라이드의 [2,3]-이극성 고리화 부가에 의해 제조하였다(콜론-크루즈(R. Colon-Cruz) 등의 WO 02/070523 및 브죄르스네(M. Bjorsne) 등의 WO 02/060902). 이미드의 환원, 및 선택적 탈벤질화가 그 안에 기재된 바와 같이 달성된다. 피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실산, 헥사하이드로-, 1,1-다이메틸에틸 에스터(11b)는 화합물(11a)로부터 아실화 및 탈벤질화에 의해 제조한다(상기 콜론-크루즈 등의 WO 02/070523).

본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1에 명시된 바와 같이 보호된 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤(11)의 단계적 과정에 의해 제조한다.

반응식 1에서, R¹ 내지 R⁴ 및 X¹은 반응식 1 및 청구항 1에서 정의된 바와 같고, Ar은 청구항 1의 R¹ 또는 R²에 의해 대표되는 선택적으로 치환된 페닐이다. R²가 페닐이고 R¹이 수소인 본 발명의 화합물은, 전형적으로 단계 1a에서 명시된 바와 같이 β-아미노 알데하이드(12)를 사용하는 화합물(11a 또는 11b)의 환원적 아민화에 의해 화합물(14a)(여기서, R¹은 수소이고, R²는 아릴이다)을 수득함으로써 제조한다. R¹이 페닐이고 R²가 수소인 본 발명의 화합물은, 전형적으로 단계 1b에 명시된 바와 같이 알킬 할라이드(13)를 사용하는 화합물(11a 또는 11b)의 알킬화에 의해 화합물(14a)(여기서, R¹은 아릴이고, R²는 수소이다)을 수득함으로써 제조한다. 첫째 질소 치환기를 도입한 후, 보호기를 제거하여 화합물(14b)을 수득하고, 둘째 질소를 아실화시켜 화합물(15a)을 수득하거나 또는 설폰일화시켜 화합물(15b)을 수 득한다. 당해 분야의 숙련자라면, 아실/설폰일화가 우선 화합물(11a 또는 11b)에 대해 실시되고, 환원적 아민화/알킬화가 질소 보호기의 제거 후에 실시되도록 이들 단계의 순서가 역전될 수 있음을 이해할 것이다.

환원적 아민화는 바람직하게는 아민 및 카본일 화합물을 금속 착체 하이드라이드, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, 징크 보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 보레인/피리딘의 존재 하에서 편의적으로 1 내지 7의 pH에서 조합시키거나, 또는 수소화 촉매, 예컨대 팔라듐/숯의 존재 하에서, 1 내지 5 바아의 수소 압력에서, 바람직하게는 20℃ 내지 사용 용매의 비점의 온도에서 수소와 조합시킴으로써 실시한다. 선택적으로, 탈수제, 예컨대 분자체 또는 Ti(IV)(O-i-Pr)₄는 중간체 이민의 형성을 촉진시키기 위해 주변 온도에서 첨가한다. 또한, 반응 기간 동안 통상의 보호기로 잠재적 반응기를 보호하며, 반응 후에 통상의 방법에 의해 다시 분할시키는 것이 유리할 수 있다. 환원적 아민화 절차들이 검토되어 왔다(후칭스(R. M. Hutchings) 및 후칭스(M. K. Hutchings)의 문헌 [Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming(Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54].

아민 알킬화는 아민 또는 아민의 금속 염(즉 양성자-제거 형태(deprotonated form))을 화합물 RZ¹(여기서, Z¹은 이탈기, 예컨대 할로, C_1-4 알케인설폰일옥시, 벤젠설폰일옥시 또는 p-톨루엔설폰일옥시이다)로 처리함으로써 달성된다. 반응식 1 에 명시된 예에서, RZ¹은 화합물(13)이고, Z¹은 클로라이드이다. 반응은 염기 및/또는 상 전이 촉매의 존재 하에서 선택적으로 실시된다. 통상적으로 사용되는 염기로는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 DBU; 또는 무기 염기, 예컨대 Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 통상적으로 사용되는 용매로는 아세토나이트릴, DMF, DMSO, 1,4-다이옥세인, THF 또는 톨루엔이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 반응은 편의적으로 NaI의 존재 하에서 진행하며, 이는 더 반응적인 중간체 알킬 아이오다이드를 형성한다(Z¹은 아이오다이드이다).

아실화는 편의적으로 용매, 예컨대 DCM, 클로로폼, 카본 테트라클로라이드, 에터, THF, 다이옥세인, 벤젠, 톨루엔, MeCN, DMF, 수산화 나트륨 수용액 또는 설폴레인 중에서 선택적으로는 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃의 온도에서 상응하는 아실 할라이드 또는 산 무수물을 사용하여 실시한다. 전형적인 유기 염기로는 3급 아민(비제한적인 예로서 TEA), 피리딘이 포함된다. 전형적인 무기 염기로는 K₂CO₃ 및 NaHCO₃이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

그러나 또한, 아실화는 염기, 예컨대 DIPEA 또는 N-메틸모폴린, N,N'-카본일다이이미다졸, N,N'-싸이온일다이이미다졸 또는 트라이페닐포스파인/카본 테트라클로라이드 중에서 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃의 온도에서 자유 산을 선택적으로는 산-활성화제 또는 탈수제, 예컨대 아이소뷰틸 클로로폼에이트, 카보다이이미드, 예컨대 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDCI) 또는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)의 존재 하에서 선택적으로는 첨가제, 예컨대 HOBT 또는 N-하이드록시석신이미드, 또는 1-하이드록시-벤조트라이아졸, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)의 존재 하에서 실시할 수 있다.

설폰일화는 편의적으로 유기 염기, 예컨대 아민(비제한적인 예로서 TEA), 피리딘의 존재 하에서 -10 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 DCM, 클로로폼, 카본 테트라클로라이드, 에터, THF, 다이옥세인, 벤젠, 톨루엔, MeCN, DMF, 수산화 나트륨 수용액 또는 설폴레인 중에서 아민을 설폰일 클로라이드로 처리함으로써 실시할 수 있다.

β-아실아미노 알데하이드(12)는 하이드라이드 환원제, 예컨대 DIBAL-H를 사용하는 β-아실아미노산(16) 또는 에스터의 직접 환원에 의해 제조할 수 있거나, 또는 화합물(16)은 상응하는 알코올로 환원되고, SO₃-피리딘 및 TEA 또는 다른 산화 제를 사용하여 알데하이드로 재산화될 수 있다. R³ 잔기는 잔기에 의해 최종 화합물 내에 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 R³C(=O)는 보호기(예컨대, R³ = O-t-Bu(BOC))일 수 있으며, 이는 필요하다면 아실화 또는 설폰일화될 수 있는 유리한 시간에 제거되어 2차 아민을 유리시킬 수 있다.

3-클로로-프로필-N-아릴-아민(19a)은 3-아이오도-1-클로로-프로페인을 사용하는 선택적으로 치환된 아닐린(18)의 알킬화에 의해 제조한다. 화합물(11a 또는 11b)의 알킬화는 2차 아민(19a)을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 후속적으로 아실화되거나; 또는 다르게는 2차 아민은 아실화되어 화합물(13)(여기서, R³은 청구항 1에서 정의된 바와 같거나, 또는 R³C(=O)는 아실화 단계 전에 제거되는 보호기이다)을 수득할 수 있다. 앞서 기재된 바와 같은 화합물(11)의 보호기의 제거 및 아실화 또는 설폰일화는 각각 화합물(15a 또는 15b)(여기서, R¹은 아릴이고, R²는 수소이다)을 생성시킨다.

표 1에 제시된 화합물(I-1 내지 I-38)은 2-옥시- 또는 2-아미노 치환된 피리미딘을 포함한다. 2-옥시 또는 2-아미노-치환기의 도입은 2-메테인설폰일-피리미딘으로부터의 메테인-설핀산을 아민 또는 알코올에 의해 대체함으로써 용이하게 달성된다. 반응식 4에 명시된 바와 같이, 상기 대체는 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 골격에 피리미딘이 연결되기 전(22b -> 22c) 또는 후(23b -> 23c) 실시할 수 있다.

본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 영역 내에 속하는 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공된다. 이들 예 및 후속하는 제조 방법은 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 생각되어서는 안되고, 본 발명을 예시 및 대표하는 것일 뿐이다.

일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 계통명을 생성시키기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM(상표명)) v 4.0에 기초한 것이다. 기재된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 기재된 구조에 더 중점적으로 일치되어야 한다. 또한, 구 조 또는 구조 일부분의 입체화학이, 예를 들면, 굵은 선 또는 점선으로 나타내지 않은 경우, 구조 또는 구조 일부분은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다.

3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복시 유도체들은 표 2에 제시한다. 사이클로알킬 치환된 피라졸은 2-아세틸-3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터(26) 및 사이클로알킬하이드라진(25)의 고리-축합(cyclo-condensation)에 의해 화합물(27)(R = 사이클로알킬)을 수득함으로써 제조하였다. 선택적으로 치환된 N-피라진 및 N-피리다진은 헤테로아릴 고리 상의 클로로 치환기를 3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터(27, R = H)로 대체하여 화합물(28)을 수득함으로써 제조하였다. (반응식 5) 다른 친전자성 탄소원자 상의 이탈기의 대체, 예컨대 화합물(29)이 수득되는 브로모아세트산 유도체와의 반응이 또한 용이하게 달성될 수 있다. 에스터의 가수분해 및 적절한 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤과의 축합은 표 2에 예시되는 화합물을 생성시킨다. 일반적으로, 골격 상에 혼입되기 전에 예비형성된 피라졸이 제조되지만; 반응 순서는 다른 경로들이 채택되기에 충분하게 융통적이다.

표 3에 제시된 피리돈(34) 및 2-(카복시알콕시)피리딘(35)은 화합물(31 또는 32b)에 의한 화합물(11)의 아실화에 의해 제조하였다. N-알킬 화합물(32b)은 화합물(31)의 알킬화 및 후속적인 생성된 에스터의 가수분해에 의해 제조하였다. 반응식에서는 N^b 상의 보호기로 명시되어 있지만, 당해 분야의 숙련자라면 N^b가 최종 화합물(예컨대, Ar-N(BOC)(CH₂)₃-) 내에 존재하는 잔기로 치환될 수 있음을 인식할 것이다. 화합물(31)의 알킬화는 비양성자성 용매 중의 염기(예컨대, Cs₂CO₃ 또는 NaH) 및 알킬화제에 의해 용이하게 달성된다. R^b가 수소인 경우, 할로에스터를 사용하는 알킬화는 N- 및 O-알킬 화합물의 혼합물(34 및 35)을 생성시키며, 이들은 크로마토그래피에 의해 분리된 후, 상응하는 카복시알킬 치환기로 가수분해될 수 있다(예컨대, 화합물(34 또는 35)(R^b는 CH₂CO₂H이다). 순서에 대한 특정 예는 하기 실시예에 있다.

본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여용 투여형 및 담체에 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로들 중에서, 연속적(정맥 내 점적) 국소적 비경구, 근육 내, 정맥 내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있다), 구강 내, 비강 내, 흡입 및 좌제 투여를 포함하여 다른 투여 경로에 의해 투여할 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 일일 투여 요법을 이용하는 경구적인 것이며, 질환의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들, 및 그의 약학적으로 유용한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 원소의 존재 또는 부재 하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용될 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구적 용도로, 고체로서, 예를 들면, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로 사용되거나, 또는 액체로서, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제 또는 충전 캡슐로 사용되거나; 또는 직장 또는 질 내 투여용 좌제 형태로; 또는 비경구적 용도로 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유할 것이다. "제제" 또는 "투여형"이란 용어는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것이며, 당해 분야에 숙련된 자라면 활성 성분이 표적 장기 또는 조직에 따라서 및 목적하는 용량 및 약동학적 파라미터에 따라 다양한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 일반적으로 안전하며, 무독성이고, 생물학적으로든 다르게든 불쾌하지 않은 화합물을 말하며, 동물 용도로 뿐 아니라 인간 약제 용도로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 의도된 투여 경로에 대해 선택되고 표준 약학 관행에 따라 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여할 것이다.

활성 성분의 "약학적으로 허용 가능한 염" 형태는 비-염 형태로 존재하지 않는 활성 성분에 대한 목적하는 약동학적 성질을 부여할 수 있으며, 신체 내에서 그의 치료적 활성에 대해 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 구절은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 제조되거나, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로-벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 제조되는 산부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 제조되는 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 모두 동일한 산 부가 염의 본원에 정의되는 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

고체형 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑(cachet), 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 적당한 담체로는 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체형 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

액체 제형도 또한 경구 투여에 적합하며, 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 제형이 포함된다. 이들은 사용하기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 고안된 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액으로, 예를 들면, 프로필렌 글라이콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적당한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들면, 주사, 예를 들면 거환 주입 또는 연속 주입)으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리 충전된 주사기, 소부피 주입 또는 보존제가 첨가된 다중-용량 용기 내에 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액의 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성유(예를 들면, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올리에이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 사용전에 적절한 비히클, 예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수로 복원되기 위해 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을, 예를 들면, 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고, 고형화시킨다.

본 발명의 화합물은 질 내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.

경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 투여 또는 방출 조절형 투여에 적합한 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 요법에 순응하는 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부-접착용 고체 지지체에 결합된다. 문제의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층에 피하로 삽입된다. 피하 삽입물은 액체 가용성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해성 고분자, 예를 들면, 폴리액트산으로 화합물을 캡슐화한다.

약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 학자는 명세서 교지내용 중의 제형을 변형시켜 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 그 치료 활성을 손상시키지 않고 특정 투여 경로에 적합한 많은 제형을 제공할 수 있다.

이들을 물 또는 기타 비히클에 더 가용성이 되도록 하기 위한 본 발명의 변형은, 예를 들면, 당해 분야에 통상적인 기술에 포함되는, 미미한 변형(염 제형, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서 최대의 유리한 효과를 위해 본 발명 화합물의 약동학을 유지하기 위해서는, 특정 화합물의 투여 경로 및 투여법을 변형시키는 것도 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, "치료 효과량"이란 용어는 개인에서 질환의 증상을 경감시키는데 필요한 양을 의미한다. 상기 용량은 각각의 특정한 경우에 개별적인 필요에 따라 조정될 것이다. 상기 투여량은, 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련된 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인들에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 단독요법 및/또는 병용요법에서 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 일일 투여량으로 적절해야 한다. 바람직한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중/일, 더 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중/일이다. 따라서, 70 kg 성인에 투여하는 경우, 투여량 범위는 하루에 약 7 mg 내지 0.7 g일 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 분할 투여량으로 전형적으로 하루에 1 내지 5회의 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 더 작은 투여량으로 개시된다. 그 다음, 투여량은 개개 환자에 대해 최적 효과가 달성될 때까지 소량의 증분으로 증가된다. 본원에 기술된 질환을 치료하는데 있어 통상의 기술의 하나라면, 부적절한 실험 없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 근거로 해당 질환 및 환자에 대한 본 발명 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.

본 발명의 실시양태들에서, 활성 화합물 또는 염은 또 다른 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 또 다른 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 상기 투여는 뉴클레오사이드 유도체 투여와 동시에 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같은 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간들에 약제의 투여를 포함한다. 동일한 시간에 두가지 이상의 약제의 투여는 두 가지 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 약제에 의해, 또는 단일 활성 약제를 갖는 두 가지 이상의 투여형의 후속 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.

본원에서 치료에 대한 언급은 존재하는 질환의 예방 및 치료까지 확장되며, 동물의 치료는 인간 및 기타 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, HIV-1 감염의 치료란 또한 HIV-1 감염과 관련되거나 그에 의해 매개된 질환 또는 상태, 또는 그의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.

약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의의 제형일 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 범위 내의 화합물의 제조 및 생물학적 평가를 예시하고 있다. 이들 실시예 및 그에 따르는 제조는 당해 분야의 숙련자로 하여금 본 발명을 더 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것이다.

실시예 1

사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(2-카밤오일메톡시-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드(I-2) 및 (5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산 벤질 에스터(I-3)

단계 1 - 5℃ 미만으로 온도를 유지시키면서, 빙수조(<5℃) 내에서 냉각된 아세톤/MeOH의 혼합물(1.4/1, 240 mL) 중의 2-아세틸-3-메톡시-뷰트-2-에노산 메틸 에스터(WO2005/007608)(34.4 g, 0.200 몰)와 2-메틸-2-싸이오슈도유레아 설페이트(33.4 g, 0.120 몰)의 혼합물에 THF(100 mL) 중의 포타슘 t-뷰톡사이드(27.1 g, 0.24 몰)의 슬러리를 적가하였다. 첨가가 완료되는 경우, 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축 HCl(약 5 mL)을 첨가하여 중화시키고(pH=7), 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 물(90 mL)과 t-BuOMe(140 mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 t-BuOMe(100 mL)로 추출한 후, EtOAc/t-BuOMe의 혼합물(1/1, 100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층들을 조합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정치상에서 고형화시켰다. 이 물질을 헥세인/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(42a) 32.1 g(76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2 - 물/MeOH(54 mL)의 1:1 혼합물 중의 화합물(42a)(31.9 g, 0.150 몰)의 현탁액에 물(20 mL) 중의 NaOH(6.33 g, 0.158 몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반한 후, 온도를 60℃까지 상승시키고, 반응물을 5시간 더 교반하였다. 그 다음, 반응물을 빙수조(<5℃)로 냉각시키고, 농축 HCl(22.5 mL)을 첨가하였다. 이 과정 동안, 혼합물은 매우 더 진해지고 교반 불가능하게 되었다(unstirrable). 물을 첨가하고(200 mL), 기계적 교반기를 사용하였다. 반응물을 1시간 동안 <5℃에서 교반한 후, 여과시키고, 필터 케이크를 물로 2회 세척하였다(50 mL). 고체를 진공 하에서 건조시켜 화합물(42b) 28.2 g(96%)을 수득하였다.

단계 3 - 0℃까지 냉각된 MeOH(30 mL) 중의 화합물(42b)(1 g, 5.1 밀리몰)의 용액에 물(30 mL) 중의 옥손(6.9 g, 11 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 0℃에서 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물(43) 0.950 g을 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4 - 화합물(43)(400 mg, 1.74 밀리몰), 하이드록시-아세트산 벤질 에스터(0.394 mL, 2.78 밀리몰) 및 Cs₂CO₃(1.19 g, 3.65 밀리몰) 및 DMF(95 mL)의 혼합물을 70℃까지 밤새도록 가열하였다. 그 다음, 동일한 양의 하이드록시-아세트산 벤질 에스터 및 Cs₂CO₃을 첨가하고, 73℃에서 계속적으로 62시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 물을 첨가하였다. HCl(1M)을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH(60/10/1)로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(44) 0.213 g을 수득하였다.

단계 3에서 화합물(47a) 대신에 (S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로피온산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2의 단계들 3 내지 6에서 화합물(48b)을 제조하는데 사용된 절차에 의해 사이클로펜테인카복실산((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아마이드(40)를 제조하였다.

단계 5 - DCM(3 mL) 중의 화합물(40)(209 mg, 0.612 밀리몰)의 현탁액에 화합물(44)(213 mg, 0.674 밀리몰), HOBt(124 mg, 0.516 밀리몰), EDCI(164 mg, 0.857 밀리몰) 및 TEA(171 μL, 1.22 밀리몰)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 22시간 동안 첨가하고, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ 상의 제조용 TLC를 통해 정제시키고, DCM/MeOH/NH₄OH(60/10/1)로 전개시켜 화합물(I-3) 0.310 g을 수득하였다.

단계 6 - 화합물(I-3)(300 mg, 0.47 밀리몰) 및 Pd/C(10%, 61 mg) 및 EtOH(15 mL)의 혼합물을 H₂ 분위기(벌룬 압력(balloon pressure)) 하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키 고, EtOH로 헹궜다. 여액을 진공 하에서 증발시켜 화합물(41) 0.230 g을 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 7 - DCM(0.25 mL) 중의 화합물(41)(30 mg, 0.0546 밀리몰)과 암모니아(1,4-다이옥세인 중의 0.5M 용액, 99 μL, 0.0496 밀리몰)의 혼합물에 HOBt(10 mg, 0.0742 밀리몰), 그 다음 EDCI(13 mg, 0.0692 밀리몰) 및 TEA(14 μL, 0.099 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 동일한 양의 암모니아, EDCI, HOBt 및 TEA를 반응 완료 때까지 첨가하였다. 혼합물을 제조용 SiO₂ TLC를 통해 정제시키고, DCM/MeOH/NH₄OH(60/10/1)로 전개시켜 화합물(I-2) 0.017 g을 수득하였다.

단계 7에서, 다이옥세인 중의 암모니아의 용액을 다이옥세인 중의 N-메틸아민의 용액에 의해 대체하는 것을 제외하고는, 유사하게 사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(4,6-다이메틸-2-메틸카밤오일메톡시-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드(I-1)를 제조하였다.

실시예 2

사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-5)

단계 1 - N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(90 μL, 0.832 밀리몰)을 1,4-다이옥세인(8 mL) 중의 3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(45, 1.4 g, 8.324 밀리몰), 5-브로모피리미딘(1.32 g, 8.303 밀리몰), CuI(0.16 g, 0.84 밀리몰) 및 K₂CO₃(2.3 g, 16.64 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였으며, 이를 Ar 분위기 하에 유지하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 Ar 하에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(50 mL)으로 희석시키고, 셀라이트(등록상표) 및 SiO₂ 패드를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(46a) 0.150 g(7%)을 수득하였다.

단계 2 - 물(0.5 mL, 헹구기 위해 0.25 mL 부가) 중의 KOH(77 mg, 1.38 밀리 몰)의 용액을 EtOH(3 mL) 중의 화합물(46a)(170 mg, 0.69 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 생성된 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 3M HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 헹궈 화합물(46b) 0.086 g(57%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3 - 빙수조 내에서 N₂ 분위기 하에서 냉각된 MeOH(100 mL) 중의 화합물(47a)(10.0 g, 35.3 밀리몰)의 용액에 DCC(8.74 g, 42.4 밀리몰), 그 다음 DMAP(431 mg, 3.52 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(47b) 9.71 g(93%)을 수득하였다.

단계 4 - N₂ 분위기 하에서 유지되고 -78℃에서 냉각된 DCM(300 mL) 중의 화합물(47b)(9.71 g, 32.6 밀리몰)의 용액에 70℃ 미만에서 온도가 유지되는 속도로 DIBAL-H(1M in DCM, 65.3 mL)의 용액을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, MeOH(85 mL)를 70℃ 미만에서 온도가 유지되는 속도로 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 연속적으로 2M HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켜 화합물(47c) 9.32 g을 점성 액체로서 수득하였다.

단계 5 - DCM(4 mL) 중의 화합물(47c)(93.4 mg, 0.349 밀리몰), 2-벤질-옥타 하이드로-피롤로[3,4-c]피롤(11a, 71.7 mg, 0.354 밀리몰), NaBH(OAc)₃(93.3 mg, 0.440 밀리몰) 및 HOAc(52 μL, 0.908 밀리몰)의 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응물을 10% 수성 K₂CO₃(4 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 생성된 혼합물 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 DCM/MeOH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(48a) 0.108 g(68%)을 점성 오일로서 수득하였다: M+H = 454.

단계 6 - EtOH 중의 화합물(48a)(108 mg, 0.238 밀리몰), 암모늄 아세테이트(154 mg, 2.44 밀리몰) 및 Pd(OH)₂/C(20%, 63 mg)의 혼합물을 환류 하에서 5시간 동안 가열한 후, 냉동기 내에 밤새도록 저장하였다. 촉매를 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 여액을 증발시키고, SiO₂ 상에 흡착시켰다. 생성된 SiO₂를 SiO₂ 칼럼의 상부에 도포하고, DCM/MeOH로 용리시켜 불순한 화합물(48b) 0.115 g을 오일로서 수득하였다: M+H = 364.

단계 7 - DIPEA(80 μL, 0.454 몰)를 DCM(3 mL) 중의 화합물(48b)(110 mg, 0.303 밀리몰), 화합물(46b)(73 mg, 0.333 밀리몰), EDCI(70 mg, 0.363 밀리몰) 및 HOBt(56 mg, 0.363 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물(49a)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용하였다.

단계 8 - TFA(1 mL)를 DCM(1 mL) 중의 단계 3으로부터의 화합물(49a)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새도록 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시키고 DCM/MeOH/NH₄OH(60/10/1)로 용리시켜 화합물(49b) 0.054 g을 수득하였다.

단계 9 - 사이클로펜테인카본일 클로라이드(20 μL, 0.140 밀리몰)를 3/1 혼합물 DCM/피리딘(1 mL) 중의 화합물(49b)(54 mg, 0.116 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하고; MeOH(1 mL)를 첨가하여 켄칭시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH(60/10/1)로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(II-5) 0.050 g을 수득하였다.

실시예 3

사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[(5-(3,5-다이메틸-1-피리다진-3-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드(II-1)

단계 1 - 에틸 다이아세토아세테이트(2 mL, 12.8 밀리몰)를 실온에서 MeOH(30 mL) 중의 3-클로로-6-하이드라지노피리다진(1.5 g, 10.4 밀리몰)과 HOAc(1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, EtOH로 헹궜다. 공정을 2회 반복 실시하였으며, 그에 따라 여액으로부터 더 많은 생성물이 침전되었다. 합쳐진 고체에서 화합물(50a) 1.75 g(60%)이 수득되었다.

단계 2 - 5:1 MeOH/1,4-다이옥세인(120 mL) 중의 화합물(50a)(1.75 g, 6.25 밀리몰)과 Pd/C(10%, 250 mg)의 현탁액을 H₂ 분위기(벌룬 압력) 하에서 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH로 헹궜다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(50b) 0.340 g(22%)을 수득하였다.

단계 3 - 화합물(50b)(0.34 g, 1.38 밀리몰)과 H₂O 4 mL의 용액에 KOH(0.155 g, 2.76 밀리몰)와 H₂O 0.5 mL의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 농축 HCl로 pH 2까지 조정하였다. 생성된 침전물을 H₂O 및 아세톤로 세척하고, 건조시켜 화합물(50c) 0.235 g(78%)을 수득하였다.

단계 4 - 화합물(40)(0.03 g, 0.0878 밀리몰), 화합물(50c)(0.021 g, 0.0966 밀리몰), EDCI(0.020 g 0.105 밀리몰), HOBT 일수화물(0.016 g, 0.105 밀리몰), DMF(50 μL) 및 DCM(0.75 mL)의 현탁액에 다이아이소프로필아민(70 μL, 0.4밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H₂O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합쳐진 EtOAc 추출물들 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시키고, 잔류물을 100% DCM의 구배 대 DCM/(DCM/MeOH/NH₄Cl; 60/10/1)의 1:1 혼합물로의 선형 구배로 용리시킨 후, 1:1 혼합물로 10분 동안 15 mL/분의 유량으로 등용매 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(II-1) 0.0344 g(72.3%)을 수득하였다.

N-{(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피리다진-3-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아이소뷰티르아마이드(II-2)

아민(50)을 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 의해 화합물(50c)에 커플링시켰다. 단계들 2 및 3을 실시예 3의 단계들 4 및 5에 기재된 절차들에 의해 실시 하되, 단계 5에서, 사이클로펜테인카본일 클로라이드를 아이소-뷰티릴 클로라이드로 대체하여 화합물(II-2)을 수득하였다.

실시예 4

사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(1-사이클로헥실-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-9)

단계 1 - 에틸 다이아세토아세테이트(2.3 mL, 14.7 밀리몰)를 실온에서 MeOH/물(65 mL)의 8:5 혼합물 중의 사이클로헥실하이드라진 하이드로클로라이드(2.0 g, 13.3 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜(헥세인/EtOAc) 화합물(52a) 1.6 g(48%)을 수득하였다.

단계 2 - 화합물(52a)(1.6 g, 6.391 밀리몰)과 EtOH(12 mL)의 용액에 KOH(1.076 g, 19.17 밀리몰)와 H₂O(3 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 50℃에서 24시간 더 가열하였다. 생성된 용액을 실온까지 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 H₂O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 농축 HCl로 pH 2까지 조정하고, 생성된 침전물을 여과시키고, H₂O로 헹구고, 건조시켜 화합물(52b) 1.34 g(94.3%)을 수득하였다.

단계 3 - 화합물(50)(0.150 g, 0.413 밀리몰), 화합물(52b)(0.11g, 0.495 밀리몰), EDCI(0.095 g 0.495 밀리몰), HOBT 일수화물(0.076 g, 0.495 밀리몰) 및 DCM(3.0 mL)의 현탁액에 다이아이소프로필아민(0.11 mL, 0.619 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, H₂O와 DCM 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 역으로 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔류물을 100% DCM의 구배로 1분 동안 용리시키고, 이어서 DCM/(DCM/MeOH/NH₄Cl; 60/10/1)의 6:4 혼합물로의 선형 구배로 20분에 걸쳐 용리시킨 후, 6:4 혼합물로 10분 동안 등용매 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 25 mL/분의 유량으로 정제시켜 화합물(53a) 0.150 g(64%)을 수득하였다.

단계 4 - 화합물(53a), TFA(2 mL) 및 DCM(2 mL)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을, 100% DCM의 구배로 1분 동안 용리시키고, 이어서 DCM/(DCM/MeOH/NH₄Cl; 60/10/1)의 6:4 혼합물로의 선형 구배로 20분에 걸쳐 용리시킨 후, 6:4 혼합물로 등용매 10분 동안 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 25 mL/분의 유량으로 정제시켜 화합물(53b) 0.09 g(73%)을 수득하였다.

단계 5 - 화합물(53b), 피리딘(0.1 mL) 및 DCM(0.5 mL)의 용액에 사이클로펜 틸카본일 클로라이드(20 μL, 0.128 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, MeOH(1 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을, 100% DCM의 구배로 1분 동안 용리시키고, 이어서 DCM/(DCM/MeOH/NH₄Cl; 60/10/1)의 6:4 혼합물로의 선형 구배로 20분에 걸쳐 용리시킨 후, 6:4 혼합물로 10분 동안 등용매 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 15 mL/분의 유량으로 정제시켜 화합물(II-9) 0.031 g(73%)을 수득하였다.

N-[(S)-3-[5-(1-사이클로헥실-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드(II-7)를 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 5에서는, 아세틸 클로라이드를 사이클로펜테인카본일 클로라이드 대신 사용하였다.

테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(1-사이클로헥실-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-8)를 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 5에서는, 테트라하이드로-퓨란-3-카본일 클로라이드를 사이클로펜테인카본일 클로라이드 대신 사용하였다.

실시예 5

사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-10)

사이클로뷰틸하이드라진 - 헥세인(50 mL) 중의 사이클로뷰탄온((2.0 g, 28.5 밀리몰)과 t-뷰틸카바제이트(3.77 g, 28.5 밀리몰)의 혼합물을 가열 환류시키고, 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 밤새도록 교반하였다. 형성된 침전물(3.4 g)을 여과시키고, 헥세인으로 헹궜다. 그 다음, 고체를 BH₃.Me₂S(THF 중 2M, 16 mL)의 용액 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여거하고, THF(50 mL)로 헹궜다. 여액을 증발시켜 사이클로뷰틸하이드라진 1.54 g(80%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사이클로뷰틸하이드라진으로부터 실시예 4의 단계들 1 및 2에 기재된 절차들에 의해 제조하였다.

사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-10)를 실시예 4의 단계들 3 내지 5에 개략적으로 설명된 절차 단계들에 따라 제조하되, 1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 1-사이클로헥실-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 대신 사용하였다.

N-[(S)-3-[-5-(1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이 드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아이소뷰티르아마이드(II-11)를 1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 앞서 기재된 단계들을 따라 제조하되, 단계 5에서는, 아이소뷰티릴 클로라이드를 사이클로펜테인 카본일 클로라이드 대신 사용하였다.

테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[-5-(1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-12)를 1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 앞서 기재된 단계들에 따라 제조하되, 단계 5에서는, 테트라하이드로퓨란-3-일 카본일 클로라이드를 사이클로펜테인 카본일 클로라이드 대신 사용하였다.

실시예 6

테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-3)

3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 - 에틸 다이아세토아세테이트(0.90 mL, 5.76 밀리몰)를 실온에서 EtOH/HOAc(2/3, 25 mL)의 혼합물 중의 5-(트라이플루오로메틸)피리드-2-일하이드라 진(1.0 g, 5.65 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2주 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 증발시킨 후, 이를 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜(헥세인/EtOAc) 목적 생성물 1.24 g(70%)을 수득하였다.

표제 화합물을 실시예 4에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 3에서는, 3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카복실산을 3,5-다이메틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-카복실산 대신 사용하고, 단계 5에서는, 테트라하이드로퓨란-3-일 카본일 클로라이드를 사이클로펜테인카본일 클로라이드 대신 사용하여 화합물(II-3)을 수득하였다.

N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-4)를 실시예 4에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 5에서는, 사이클로펜테인카본일 클로라이드를 아세틸 클로라이드에 의해 대체하였다.

[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-카밤산 메틸 에스터(II-6)를 실시예 4에 기재된 절차들에 의해 제조하되, 단계 5에서는, 사이클로펜테인카본일 클로라이드를 메틸 클로로폼에이트에 의해 대체하였다.

실시예 7

1-아세틸-아제티딘-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오 로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-17)

단계 1 - 0℃까지 냉각된 DMF(10 mL) 중의 3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.2 g, 1.19 밀리몰)의 용액에 연속적으로 NaH(미네랄 오일 60%, 72 mg, 1.78 밀리몰) 및 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리다진(0.22 g, 1.21 밀리몰; 문헌 [Tetrahedron 1999 55:15067-15070])을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc와 포화 수성 NH₄Cl 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(55a) 0.228 g(62%)을 수득하였다.

단계들 2 내지 4를 실시예 4의 단계들 2 내지 4에 기재된 바와 같이 실시하되, 단계 2에서는 3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 화합물(52b) 대신 사용하여 궁극적으로 화합물(56b) 을 수득하였다.

단계 5를 실시예 3의 단계 4에 기재된 바와 같이 EDCI-매개 커플링에 의해 실시하되, 카복실산으로서 아제티딘-1,3-다이카복실산 모노-t-뷰틸 에스터를 화합물(50c) 대신 사용하였다.

단계들 6 및 7 - 화합물(56c)(55 mg, 0.077 밀리몰)과 1:1 TFA/DCM(2 mL)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 잔류물을 DCM(2 mL) 중에 용해시키고, MP-카본에이트 수지를 첨가하여 용액을 중화시켰다. 수지를 여거하고, DCM으로 헹궜다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 4:2:1 혼합물 DCM/피리딘/Ac₂O(1.75 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 밤새도록 교반한 후, MeOH(1 mL)를 첨가하여 켄칭시키고, 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH(60/10/1)로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(II-17) 0.024 g(48%)을 수득하였다.

테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-16)를 화합물(56b)로부터 본 실시예에 기재된 절차를 사용하여 제조하되, 단계 5는 실시예 4의 단계 5에 기재된 바와 같이 테트라하이드로퓨란-3-일카본일 클로라이드를 사이클로펜테인카본일 클로라이드 대신 사용하여 실시하고, 단계들 6 및 7을 생략하였다.

사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸- 피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐-프로필]아마이드(II-13)를 화합물(56b)로부터 본 실시예에 기재된 절차를 사용하여 제조하되, 단계 5는 실시예 4의 단계 5에 기재된 바와 같이 사이클로펜테인카본일 클로라이드를 사용하여 실시하고, 단계들 6 및 7을 생략하였다.

N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드(II-14)를 화합물(56b)로부터 본 실시예에 기재된 절차를 사용하여 제조하되, 단계 5는 실시예 4의 단계 5에 기재된 바와 같이 아세틸 클로라이드를 사이클로펜테인카본일 클로라이드 대신 사용하여 실시하고, 단계들 6 및 7을 생략하였다.

N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드(II-15)를 화합물(56b)로부터 본 실시예에 기재된 절차를 사용하여 제조하되, 단계 5는 실시예 4의 단계 5에 기재된 바와 같이 아이소뷰티릴 클로라이드를 사이클로펜테인카본일 클로라이드 대신 사용하여 실시하고, 단계들 6 및 7을 생략하였다.

1-아세틸-아제티딘-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-24)를 화합물(II-17)과 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서는, 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리다진을 3-클로로-6-메틸-피리다진 으로 대체하였다.

N-[(S)-3-{(5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드(II-20)를 유사한 방식으로 제조하되, 단계 1에서는, 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리다진을 3-클로로-6-메틸-피리다진으로 대체하고, 단계 5는 실시예 4의 단계 5에 기재된 바와 같이 아세틸 클로라이드를 사이클로펜테인카본일 클로라이드 대신 사용하고, 단계들 6 및 7을 생략하였다.

테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-21)를 상기 화합물(II-20)에 대해 기재된 바와 같이 제조하되, 단계 5에서는, 아세틸 클로라이드를 테트라하이드로퓨란-3-카본일 클로라이드로 대체하였다.

N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아이소뷰티르아마이드(II-22)를 상기 화합물(II-20)에 대해 기재된 바와 같이 제조하되, 단계 5에서는, 아세틸 클로라이드를 아이소뷰티릴 클로라이드로 대체하였다.

사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-23)를 상기 화합물(II-20)에 대해 기재된 바와 같이 제조하되, 단계 5에서는, 아세틸 클로라이드를 사이클로펜틸카본일 클로라이드로 대체 하였다.

실시예 8

1-아세틸-아제티딘-3-카복실산 [(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(III-25)

3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카복실산 - 0℃까지 냉각된 DMF(20 mL) 중의 3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(1 g, 5.95 밀리몰)의 용액에 NaH(미네랄유 중 60%, 171 mg, 7.13 밀리몰)를 적가하였다. 수소 방출이 중단된 후, 2-클로로-피라진(0.64 mL, 7.13 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc와 포화 NH₄Cl 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 0.64 g(44%)을 수득하였다. 에틸 에스터를 실시예 3의 단계 3에 기재된 바와 같이 수성 EtOH 중의 KOH를 사용하여 상응하는 산으로 가수분해시켰다.

표제 화합물을 실시예 7의 단계들 3 내지 7에 기재된 절차들에 의해 제조하되, 단계 3에서는, 3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산을 3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카복실산으로 대체하여 화합물(II-25)을 수득하였다.

N-[(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드(II-26), N-[(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아이소뷰티르아마이드(II-27), 사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-28) 및 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(II-29)를, 앞서 및 실시예 7(단계 5)에 개략적으로 설명한 절차들에 의해 제조하되, 단계 5에서는, 아제티딘-1,3-다이카복실산 모노-t-뷰틸 에스터를 아세틸 클로라이드, 아이소뷰티릴 클로라이드, 사이클로펜테인 카본일 클로라이드 및 테트라하이드로-퓨란-3-카본일 클로라이드로 각각 대체하여 사용하여서 실시예 4의 단계 5에 기재된 바와 같이 아마이드를 형성하고, 실시예 7의 단계들 6 및 7을 생략하였다.

실시예 9

(S)-1-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하 이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터(I-23) 및 (S)-1-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(I-24)

단계 1 - DCM(150 mL) 중의 화합물(57a)(6.04 g)과 MCPBA(77%, 14.0 g)의 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 백색 침전물을 여과시키고, 여액을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(57b) 5.96 g을 수득하였다.

단계 2 - 화합물(57)(2.0 g, 8.18 밀리몰), (S)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터 하이드로클로라이드(2.0 g), TEA(3.4 mL) 및 MeCN(10 mL)의 혼합물을 12℃에서 실험실 마이크로파 내에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이 에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥세인/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(58) 1.86(62%)을 수득하였다.

단계 3 - 1:1 MeOH/물(20 mL) 중의 화합물(58)(1.85 g, 5.01 밀리몰)과 LiOH.H₂O(256 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, LiOH.H₂O(378 mg)의 제 2 분취물을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새도록 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(100 mL) 중에 용해시키고, 농축 H₂SO₄(2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 밤새도록 교반하고, 농축시키고, 화합물(59)이 함유된 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4 - DCM(25 mL) 중의 화합물(59)(5.01 밀리몰)과 TEA(3 mL)의 혼합물에 화합물(11b)(1.15 g), 이어서 TBTU(1.9 g)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(60a) 2.04 g을 수득하였다.

단계 5 - DCM(25 mL) 중의 화합물(60a)(2.04 g, 4.18 밀리몰)과 TFA(3.5 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 증발시키고, 농축시키고, DCM 중에 3회 재용해시키고, 재증발시켰다. 생성된 화합물(60b)이 함유된 잔류물을 고진공 하에서 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다.

단계 6를 실시예 2의 단계 5에 기재된 바와 같이 사이클로펜테인카복실산((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아마이드를 사용하는 화합물(60b)의 환원적 아민화에 의해 실시하여 화합물(I-23)을 수득하였다.

단계 7 - 1:1 MeOH/물(2 mL) 중의 화합물(I-23)(33 mg)과 LiOH.H₂O(10 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 제조용 TLC를 통해 정제시키고, DCM/MeOH/NH₄OH로 전개시켜 화합물(I-24)을 수득하였다.

(S)-1-[5-(-5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일]-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터(I-25)를 유사한 방식으로 제조하되, 단계 6에서는, 화합물(60b)을 실시예 13의 단계 3에 기재된 바와 같이 앞서 사용된 환원적 아민화 대신 4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-(3-클로로-프로필)-아마이드로 알킬화시켜 화합물(I-25)을 수득하였다. 상응하는 산(I-29)을 화합물(I-25)로부터 본 실시예의 단계 7에 기재된 절차에 의해 제조하였다.

실시예 10

2-(5-{-5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터(I-26); 2-(5-{(5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐- 프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-2-메틸-프로피온산(I-32) 및 사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(2-메톡시-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드(I-19)

화합물(61)을, 실시예 9의 단계 4에 기재된 바와 같이 2-메테인설폰일-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산을 사용하는 화합물(11b)의 아실화, 이어서 실시예 2의 단계 5에 기재된 바와 같이 Boc 보호기(TFA/DCM)의 제거 및 사이클로펜테인카복실산((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아마이드(CAS Reg. No. 135868-78-0)를 사용하는 환원적 아민화에 의해 제조하였다.

단계 1 - DMF(2.0 mL) 중의 화합물(61)(209 mg, 0.374 밀리몰), 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터(0.5 mL) 및 K₂CO₃(500 mg, 1.53 밀리몰)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(I-26) 0.016 g 및 화합 물(I-19) 0.067 g을 수득하였다.

단계 2를 실시예 9의 단계 7에 기재된 바와 같이 실시하여 화합물(I-32)을 수득하였다.

2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산 메틸 에스터(I-4) 및 2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산; 트라이플루오로-아세트산 염을 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 2에서는, 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터로 대체하여 화합물(I-4)을 수득하였으며, 이를 가수분해시켜 화합물(I-6)을 수득하였다.

4-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-벤조산 벤질 에스터 및 4-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-벤조산 트라이플루오로-아세테이트 염을 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 2에서는, 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 4-하이드록시-벤조산 벤질 에스터로 대체하여 화합물(I-7)을 수득하였으며, 이를 가수분해시켜 화합물(I-8)을 수득하였다.

3-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드 로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-벤조산 에틸 에스터 및 3-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-벤조산, 트라이플루오로아세트산 염을 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 2에서는, 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 3-하이드록시-벤조산 에틸 에스터로 대체하여 화합물(I-9)을 수득하였으며, 이를 가수분해시켜 화합물(I-10)을 수득하였다.

(R)-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-페닐-아세트산 메틸 에스터 및 (R)-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-페닐-아세트산을 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 2에서는, 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 (R)-하이드록시-페닐-아세트산 메틸 에스터로 대체하여 화합물(I-12)을 수득하였으며, 이를 가수분해시켜 화합물(I-18)을 수득하였다. (S)-(5-{-5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-페닐-아세트산 메틸 에스터(I-16) 및 (S)-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-페닐-아세트산(I-17)을 (S)-하이드록시-페닐-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였다.

(R)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산 에틸 에스터 및 (R)-2-(5-{-5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산을 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 2에서는, 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터를 (R)-2-하이드록시-프로피온산 에틸 에스터로 대체하여 화합물(I-22)을 수득하였으며, 이를 가수분해시켜 화합물(I-20)을 수득하였다. (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산 메틸 에스터(I-13) 및 (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산(I-15)을 유사한 방식으로 (S)-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터로부터 제조하였다.

2-(5-{-5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-뷰티르산 에틸 에스터 및 2-(5-{-5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-뷰티르산을 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 2에서는, (R)-2-하이드록시-프로피온산 에틸 에스터를 2-하이드록시-뷰티르산 에틸 에스터로 대체하여 화합물(I-22)을 수득하였으며, 이를 가수분해시켜 화합물(I-20)을 수득하였다.

실시예 11

[4-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-3,5-다이메틸-피라졸-1-일]-아세트산 트라이플루오로아세테이트(II-18)

단계 1 - DMF(15 mL) 중의 3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산(820 mg; CAS Reg No. 113808-86-9), 화합물(11a)(2.42 g), TEA(2.2 mL) 및 PyBOP(5.84 g)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(62a) 0.829 g을 수득하였다.

단계 2 - DMF(2 mL) 중의 화합물(62a)(115 mg, 0.354 밀리몰)의 용액에 실온에서 NaH(미네랄유 중 60%, 30 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 클로로-아세트산 메틸 에스터(0.1 mL, 1.14 밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(62b) 0.130 g을 수득하였다.

단계 3 - 화합물(62b)의 탈벤질화를 실시예 2의 단계 6에 기재된 바와 같이 실시하였다.

단계 4 - MeCN(3 mL) 중의 화합물(63)(130 mg, 0.424 밀리몰), 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-(3-클로로-프로필)-아마이드(190 mg), NaI(63 mg) 및 DIPEA(0.2 mL)의 혼합물을 160℃까지 실험실 마이크로파 내에서 30분 동안 가열하였다. 그 다음, 생성된 용액을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(64) 0.112 g을 수득하였다.

단계 5 - 화합물(64)의 에틸 에스터의 가수분해를 실시예 9의 단계 7에 기재된 절차에 의해 실시하여 화합물(II-18)을 수득하였다.

(4-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-아세트산(II-19)를 유사하게 제조하되, 단계 4에 기재된 알킬화는 사이클로펜테인카복실산(3-옥소-1-페닐-프로필)-아마이드 및 화합물(63)을 사용하는 환원적 아민화에 의해 대체하였다. 생성된 에스터의 가수분해를 본 실시예의 단계 5에 기재된 바와 같이 실시하였다.

실시예 12

(R)-2-[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스터(I-34) 및 (R)-2-[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노]-프로피온산(I-36)

2-((R)-1-에톡시카본일-에틸아미노)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산(65a)을 실시예 9의 단계들 1 내지 3에서 2-((S)-2-에톡시카본일-피롤리딘-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산(59)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하되, 알라닌 벤질 에스터를 프롤린 벤질 에스터 대신 사용하였다.

단계 1 - DCM(2 mL) 중의 화합물(65a)(1.1 밀리몰)과 화합물(11a)(1.1 밀리몰)의 혼합물에 TEA(2.2 밀리몰), 이어서 TBTU(392 mg, 1.21 밀리몰)를 첨가하였 다. 반응물을 90분 동안 실온에서 교반한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(66a)을 수득하였다.

단계 2 - EtOH 중의 화합물(66a)(260 mg)과 20% Pd(OH)₂/C(160 mg)의 혼합물을 파(Parr) 장비 내에서 H₂ 분위기(50 psi) 하에서 밤새도록 교반한 후, 증가된 H₂ 압력(55 PSI) 하에서 수 시간 더 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 화합물(66b) 0.150 g을 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3 - MeCN 중의 화합물(66b), 4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-(3-클로로-프로필)-아마이드(220 mg, 0.962 밀리몰), DIPEA(220 μL) 및 KI(60 mg)의 혼합물을 120℃에서 실험실 마이크로파 내에서 30분 동안 교반하였다. 이를 물 중에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(I-34) 0.181 g을 수득하였다.

단계 4 - MeOH 중의 화합물(I-34)(141 mg, 0.2 밀리몰)과 LiOH.H₂O(20 mg, 0.4 밀리몰)의 혼합물을 몇방울의 물과 함께 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 전개시키는 SiO₂ TLC를 통해 정제시켜 화합물(I-36) 0.104 g을 수득하였다: mp 159.5-161.3℃.

화합물(I-28) 및 화합물(I-30)을 본 실시예의 단계들 1 내지 4에 기재된 바와 같이 제조하되, 단계 1에서는, 화합물(65a)을 2-((R)-1-에톡시카본일-2-메틸-프로필아미노)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산(65b)으로 대체하였다. 화합물(65b)을 실시예 9의 단계들 1 내지 3에서 2-((S)-2-에톡시카본일-피롤리딘-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산(59)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하되, 발린 에틸 에스터를 프롤린 벤질 에스터 대신 사용하였다.

화합물(I-37) 및 화합물(I-38)을 본 실시예의 단계 1 내지 4에 기재된 바와 같이 제조하되, 단계 1에서는, 화합물(65a)을 화합물(65c)로 대체하였다. 화합물(65c)을 실시예 9의 단계들 1 내지 3에서 2-((S)-2-에톡시카본일-피롤리딘-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산(59)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하되, N-메틸글라이신 에틸 에스터를 프롤린 벤질 에스터 대신 사용하였다.

화합물(I-28) 및 화합물(I-30)을 본 실시예의 단계 1 내지 4에 기재된 바와 같이 제조하되, 단계 1에서는, 화합물(65a)을 화합물(65b)로 대체하였다. 화합물(65b)을 실시예 9의 단계들 1 내지 3에서 2-((S)-2-에톡시카본일-피롤리딘-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산(59)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하되, 발린 에틸 에스터를 프롤린 벤질 에스터 대신 사용하였다.

화합물(I-33)을 유사한 방식으로 제조하되, 단계 3은 실시예 2의 단계 5에 기재된 바와 같이 환원적 아민화이되, 여기서 화합물(47a)을 사이클로펜테인카복실산((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아마이드로 대체하여 화합물(I-33)을 수득하였다. 화합물(I-35)을 화합물(I-33)로부터 본 실시예의 단계 4에 기재된 절차에 의해 제 조하여 화합물(I-35)을 수득하였다.

화합물(I-27) 및 화합물(I-31)을 화합물(I-33) 및 화합물(I-35)에 대해 기재된 바와 같이 제조하되, 화합물(65a)을 화합물(65b)로 대체하여 화합물(66c)을 수득하였다. 화합물(I-27)을 화합물(66c) 및 사이클로펜테인카복실산((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아마이드(CAS Reg. No. 872001-31-5)환원적 아민화에 의해 제조하였다. 화합물(I-31)을 화합물(I-27)의 가수분해에 의해 제조하였다.

실시예 13

[5-(-5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산 에틸 에스터(III-9) 및 [5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산(III-10)

단계 1 - H₂SO₄(물 중 15%, 160 mL) 중의 NaNO₂(8.28 g, 0.12 몰)의 용액을 초당 한방울의 속도로 빙수조 내에서 냉각된 H₂SO₄(물 중 15%, 80 mL) 중의 2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 아마이드(68a; 16.6 g, 0.1 몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새도록 교반한 후, 얼음-냉수(1.5 L) 중에 부었다. 침전물을 여과시키고, 물(400 mL), Et₂O(350 mL)로 세척하고, 건조시켜 화합물(68b) 16.7 g(100%)을 수득하였다.

단계 2 - 5-(5-벤질-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-1H-피리딘-2-온(69)을 실시예 12의 단계 1에 기재된 절차에 따라 화합물(11a) 및 화합물(68b)을 축합시킴으로써 제조하였다.

단계 3 - MeCN 중의 화합물(69)(2.8 g, 8 밀리몰), 에틸 브로모-아세테이트(1.6 g) 및 K₂CO₃(3.29 g)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 O-알킬화된 생성물(70) 1.29 g 및 N-알킬화된 생성물(71a) 0.765 g을 수득하였다.

단계들 4 내지 6 - 화합물(71a)의 탈벤질화를 실시예 12의 단계 2에 기재된 바와 같이 실시하여 화합물(71b) 0.765 g을 수득하였다. 4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-아마이드를 사용하는 화합물(71b)의 N-알킬화를 실시예 12의 단계 3에 기재된 바와 같이 실시하였다. 카복실산의 가수분해를 실시예 12의 단계 4에 기재된 바와 같이 실시하였다.

[5-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산 에틸 에스터(III-1) 및 [5-(-5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(III-2)을 본 실시예에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 5에서의 알킬화에서는, 4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-(3-클로로-프로필)-아마이드를 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-(3-클로로-프로필)-아마이드(CAS Reg No. 333985-70-9, 시니치(I. Shinichi) 등의 문헌 WO2001025200)로 대체하여 화합물(III-1)을 수득하였으며, 이를 단계 6에 기 재된 바와 같이 상응하는 산(III-2)으로 가수분해시켰다. [5-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리딘-2-일옥시]-아세트산(III-4)의 TFA 염을 O-알킬화된 생성물(70)로부터 유사하게 제조하여 화합물(III-4)을 수득하였다.

2-[5-(-5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리딘-2-일옥시]-프로피온산 에틸 에스터(III-6) 및 2-[5-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리딘-2-일옥시]-프로피온산(III-7)을 N-알킬화된 중간체로부터 유사하게 제조하되, 단계 3에서는, 에틸 브로모-아세테이트를 에틸 1-브로모-프로피온에이트로 대체하였다. 화합물(III-6)을 화합물(III-7)로 가수분해시켰다.

4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-8) 및 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-5)의 TFA 염을 앞서 기재된 바와 같이 제조하되, 알킬화 단계인 단계 3은 생략하고, 화합물(69)은 탈벤질화시키고, 4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-아마이드 및 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-(3-클로로-프로필)-아마이드를 각각 사용하는 알킬화에 의해 화합물(III-8) 및 화합물(III-5)로 전환시켰다.

실시예 14

1-사이클로펜테인카본일-아제티딘-3-카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-19)

단계 1 - MeCN 중의 2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산(72; 560 mg, 3 밀리몰), MeI(1.28 g, 9 밀리몰) 및 Cs₂CO₃(3.26 g, 10 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물 중에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(73a) 0.460 g을 수득하였다.

단계 2 - 1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 실시예 9의 단계 7에 기재된 절차에 따라 가수분해시켜 화합물(73b)을 수득하였다.

단계 3 - {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-카밤산 t-뷰틸 에스터(74a)를 실시예 12의 단계 1에 기재된 바와 같이 화합물(73a)을 사용하는 화합물(48d)의 아실화에 의해 제조하였다.

단계 4 - DCM 중의 화합물(74a)(265 mg, 0.5 밀리몰)의 교반된 용액에 HCl(1,4-다이옥세인 중 4M, 0.5 mL)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하고; 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM으로 스트리핑시켰다. 조질의 아민(74b)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5 및 6 - 3-{(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필카밤오일}-아제티딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(75a)를, 실시예 7의 단계 5에 기재된 바와 같이 아제티딘-1,3-다이카복실산 모노-t-뷰틸 에스터를 사용하는 화합물(74b)의 아실화에 의해 제조하였다. BOC 기의 탈보호는 실시예 24의 단계 6에 기재된 바와 같이 TFA/DCM과 함께 실시하여 화합물(75b)을 수득하였다.

단계 7 - 화합물(75b)(0.16 밀리몰)과 TEA(83 mg)의 용액에 사이클로펜테인카본일 클로라이드(33 mg)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물 중에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 잔류물을 DCM/MeOH/NH₄OH로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그 래피를 통해 정제시켜 화합물(III-19) 0.059 g을 수득하였다.

사이클로펜테인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[-5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-13), 4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-15), 3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-16), 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-17) 및 3-옥소-사이클로뷰테인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-18)를 유사한 방식으로 제조하되, 단계 5에서는, 아제티딘-1,3-다이카복실산 모노-t-뷰틸 에스터를 사이클로펜테인카복실산, 4,4-다이플루오로-사이클로헥세인 카복실산, 3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인 카복실산, 테트라하이드로퓨란-3-일 카복실산 및 3-옥소-사이클로뷰테인 카복실릭으로 각각 대체하고, 단계들 6 및 7을 생략하였다.

사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(III-1)를 유사하게 제조하되, 실시예 12의 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 화합물(72)을 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤(11a)로 축합시켰다. 탈벤질화(단계 2)를 실시예 14의 단계 7에 기재된 바와 같이 실시하였다. 화합물(47c)을 사용하는 화합물(76b)의 환원적 아민화를 실시예 2의 단계 5에 기재된 바와 같이 실시하였다. Boc 보호기의 제거를 실시예 14의 단계 4에 기재된 바와 같이 실시하여 화합물(77b)을 수득하였다. 최종적으로, 화합물(77b)을 사이클로펜테인 카본일 클로라이드로 아실화시켜 화합물(III-11)을 수득하였다.

사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드(III-3)를 유사하게 제조하되, ((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-카밤산 t-뷰틸 에스터(CAS Reg No. 135865-78-0)를 화합물(47c) 대신 사용하였다.

4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산 [(S)-3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드 및 3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 [(S)-3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드를 유사하게 제조하되, 단계 5에서는, 사이클로펜테인카본일 클로라이드를 4,4-다이플루오로-사이클로헥세인 카복실산 및 3,3-다이플루오로사이클로뷰테인카복실산으로 대체하고, 실 시예 12의 단계 1에 기재된 바와 같이 TBTU에 의해 커플링을 매개하여 화합물(III-12) 및 화합물(III-14)을 각각 수득하였다.

실시예 15

사이클로펜테인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드(III-20)

4,6-다이메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터(78)를 종래 기재된 바와 같이 제조하였다(푸(N.-Y. Fu) 등의 문헌 [Tetrahedron 2002 58:4801-4807]). 4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산(79)을 화합물(78)로부터 종래 기재된 바와 같이 제조하였다(피칼라(A. Pichala) 등의 문헌 [J. heterocyclic Chem. 2001 38:1345]).

4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산(79)을 실시예 14의 단계들 3 내지 7에 기재된 절차에 의해 화합물(III-20)로 전환시켰다.

실시예 16

1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-설폰일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드 트라이플루오로아세테이트(III-22)

1-아세틸-피페리딘-4-카복실산 [3-(5-벤질-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-프로필]-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아마이드(82)를, 실시예 12의 단계 4에 기재된 절차에 따라 화합물(81)을 사용하는 화합물(11a)의 알킬화에 의해 제조하였다. 화합물(83)이 수득되는 화합물(82)의 탈벤질화를 실시예 12의 단계 2에 기재된 절차에 의해 제조하였다.

단계 3 - DCM(1 mL) 중의 2-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드(15.9 mg, 0.075 밀리몰)의 용액에 DIPEA(35 μL, 0.20 밀리몰), 이어서 화합물(83)(0.05 밀리몰, 22 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 피롤리딘(0.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 더 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC를 통해 정제시켜 화합물(III-22)을 수득하였다.

실시예 17

1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드 트라이플루오로-아세테이트(III-21)

옥살릭 클로라이드(0.3 mL)를 MeCN(1 mL) 중의 2-피롤리딘-1-일-니코틴산(14.4 mg)의 용액에 한방울의 DMF와 함께 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발 물질을 증발시켰다. DIPEA(35 μL, 0.20 밀리몰), 이어서 DCM(1 mL) 중의 화합물(83)(0.05 밀리몰, 22 mg)의 용액을 잔류물에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물(III-21)을 수득하였다.

실시예 18

3-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-(R)-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터 트라이플루오로아세테이트(I-11)

단계 1 - 1:1 TFA/DCM(5 mL) 중의 화합물(84)(0.5 g, 1.2 밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, ((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.27 g, 1.08 밀리몰)를 첨가한 후, NaBH(OAc)₃(0.356 g, 1.68 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, EtOAc로 희석하고, 10% 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 화합물(85)의 생성된 EtOAc 용액을 여과시키고, 증발시키고, 단계 2에 직접 사용하였다.

단계 2 - DMF(1.5 mL) 중의 화합물(85)(140 mg, 0.251 밀리몰), 메틸(S)-(+)-3-하이드록시-2-메틸프로피온에이트(32 mg, 0.27 밀리몰) 및 Cs₂CO₃(0.2 g)의 혼합물을 5℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켜 화합물(86) 0.100 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3 - 1:1 TFA/DCM(5 mL) 중의 화합물(86)(100 mg, 0.168 밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 진공 하에서 4시간 동안 40℃에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, TEA(0.1 mL) 및 사이클로펜테인카본일 클로라이드(24 μL, 0.2 밀리몰)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC를 통해 정제시켜 화합물(I-11)을 수득하였다.

실시예 19

단계 1 - 위텐버거(Wittenberger) 등의 문헌 [J. Org.Chem. 1993 58:4139-4141]에 의해 공개된 절차의 변형. 화합물(90)(1.08 g, 5.71 밀리몰), 아지도트라이메틸실레인(3.29 g, 28.53 밀리몰), 다이뷰틸틴 옥사이드(256 mg, 1.03 밀리몰) 및 톨루엔 12 mL의 혼합물 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물질을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 재증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO₃ 사이에 분배시키고, 생성된 2개의 상을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃으로 2회 추출하였다. 합쳐진 수성 상들을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키 고(Na₂SO₄), 여과시키고, 여액을 진공 하에서 스트리핑시켜 화합물(91a)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다: ms(ESI), m/z 233(M + H).

단계 2 - 프로페인싸이올(970 mg, 12.74 밀리몰)과 HMPA(10 mL)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 뷰틸 리튬(4.3 mL, 6.88 밀리몰, 헥세인 중 1.6M)의 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 화합물(91a)(256 mg, 1.10 밀리몰)과 HMPA(2 mL)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭시키고, 1M HCl과 에터 사이에 분배시켰다. 수성 상들을 Et₂O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켜 금색 오일을 수득하였으며, 이를 정치상에서 결정화시켰다. 조질의 물질을 환류 하에서 EtOAc 중에 용해시키고, 4 μm 필터를 통해 여과시켜 맑은 황색 용액을 수득하였다. 용액을 진공 하에서 증발시켜 화합물(91b) 160 mg(67%)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다: ms(ESI), m/z 219(M + H).

단계 3 - DMF(3 mL) 중의 화합물(91b)(100 mg, 0.46 밀리몰)과 사이클로펜테인카복실산-[2-(헥사하이드로피롤로-[3,4-c]피롤-2-일)-1-페닐에틸]아마이드(120 mg, 0.35 밀리몰)의 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(239 mg, 0.46 밀리몰)와 DMF(2 mL)의 용액을 첨가하였다. DIPEA(305 mL, 1.75 밀리몰)와 첨가하고, 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 1M HCl로 pH 8로 조정하고, EtOAc로 희석하였 다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 1M HCl로 pH 2로 산성화시켰다. EtOAc로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조질의 물질을 DCM/MeOH(85:15) 내지 DCM/MeOH/HOAc(85:15:2 소적)의 구배로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피, 이어서 DCM/MeOH/HOAc(85:15:20 소적)로 전개시키는 제조용 TLC에 의해 정제시켜 화합물(I-45)을 회전 이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 생성물을 진공 하에서 35℃에서 17시간 동안 건조시켜 화합물(I-45)(24%)을 백색 분말로서 수득하였다: ms(ESI), m/z 542(M + H).

실시예 20

사이클로펜테인카복실산 {(S)-3- [5-(4,6-다이메틸-2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드(I-39)

메틸 설폰(61)(27 mg, 0.0488 밀리몰) 및 모폴린(13L, 0.146 밀리몰)을 THF(1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC에 의해 정제시키고, 30% 60:10:1 DCM/MeOH/NH₄OH 및 70% DCM으로 구성된 용액으로 전개시켜 화합물(93) 23 mg(66%)을 백색 포움으로서 수득하였다.

사이클로펜테인카복실산((S)-3-{5-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(I-40)를 유사하게 제조하되, 모폴린을 N-아세틸-피페라진으로 대체하였다.

사이클로펜테인카복실산((S)-3-{5-[4,6-다이메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-5-카본일] -헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(I-41)를 유사하게 제조하되, 모폴린을 4-아미노-테트라하이드로퓨란으로 대체하였다.

실시예 21

사이클로펜테인카복실산 {(S)-3- [5-(2-메테인설폰일아미노-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드(I-42)

화합물(84)(296 mg, 0.7 밀리몰)과 최소량의 DMSO의 용액에 NaH(61 mg)를 첨가하고, 생성된 용액을 15분 동안 교반하였다. 메테인 설폰아마이드(132 mg)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석 염수 중에 붓고, DCM 중의 15% 뷰탄올로 추출하였다. 휘발성 용매를 진공 하에서 제거하고, 조질의 혼합물을 동결건조에 의해 건조시켰다. 조생성물을 10% MeOH/0.5% NH₄OH/DCM의 구배 및 DCM 구배(80 내지 20% DCM)로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 대부분 생성물이 함유된 혼합 분획물로부터 화합물(95a) 207 mg 및 다른 화합물 60 mg을 수득하였다.

Boc 보호기의 제거 및 사이클로펜테인카복실산((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-아마이드를 사용하는 환원적 아민화를 실시예 18의 단계 1에 기재된 바와 같이 실시하여 화합물(I-42)을 수득하였다.

실시예 22

1-아세틸-피페리딘-4-카복실산(3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-뷰틸}-아마이드(102)

단계 1 - MeCN(20 mL) 중의 3-클로로-4-메틸-페닐아민(2.5 g, 17.65 밀리몰) 및 트라이플루오로메테인설폰이미드(0.33 g, 1.20 밀리몰)의 혼합물에 메틸 바이닐 케톤(1 mL, 12.05 밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 실리카 겔 및 Na₂CO₃(200 mg)을 혼합물에 첨가하고, 이를 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 n-헥세인:EtOAc(4:1)로 용리시키는 SiO₂ 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(100) 1.3 g(51 %)을 수득하였다: NMR(CDCl₃) δ 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.73(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.93(br, 1H), 6.4(dd, 1H), 6.6(d, 1H), 6.98(d, 1H).

단계 2 - DCM(30 mL) 중의 화합물(100)(1.3 g, 6.14 밀리몰)의 용액에 1-아세틸-피페리딘-4-카본일 클로라이드(3.49 g, 18.42 밀리몰) 및 TEA(3 mL, 22.09 밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, 용액을 4℃에서 밤새도록 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 연속적으로 H₂O, 2N HCl, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 5% MeOH/EtOAc로 용리시키는 SiO₂ 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(101) 1.28 g(57 %)을 수득하였다: ¹H NMR(CDCl₃) δ 1.6-1.85(m, 4H), 2.05(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.68(t, 2H), 2.85(t, 1H), 3.28(d, 1H), 3.85-3.95(m. 2H), 4.5(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.2(d, 1H), 7.33(d, 1H).

단계 3 - THF(7 mL) 중의 화합물(101)(0.17 g, 0.48 밀리몰)의 용액에 DCM(7 mL) 중의 화합물(76)(0.40 밀리몰)의 용액을 첨가한다. 티타늄 테트라-아이소프로폭사이드(0.26 mL, 0.89 밀리몰)를 혼합물에 첨가한다. 반응물을 40분 동안 교반하고, NaBH(OAc)₃(0.13 g, 0.61 밀리몰)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새도록 계속적으로 교반한다. 포화 NaHCO₃을 혼합물에 첨가하고, 이를 10분 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 여액을 DCM으로 추출한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), DCM:MeOH:NH₄OH(150:10:1)로 용리시키는 SiO₂ 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(102)을 수득한다.

실시예 23

사이클로프로페인카복실산 {(S)-3- [5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-메틸-1-페닐-프로필}-아마이드(107)

단계 1 - (2R, 3S, αR)3-[벤질-(1-페닐-에틸)-아미노]-2-메틸-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터(103, 1.00g, 2.58 밀리몰, 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994 1129]에 기재된 바와 같이 제조됨)와 Pd(OH)₂-C(0.50 g)이 함유된 MeOH:EtOAc:10% HCl 용액(25 mL)의 용액을 24시간 동안 수소화시켰다(1 atm). 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시켜 촉매를 제조하였다. 여액 을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물 Et₂O(40 mL)와 포화 NaHCO₃ 용액(25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에서 농축시켜 화합물(104a) 408 mg(80%)을 연한 황색 액체로서 수득하였다: ms(ES+) m/z 194(M+H)⁺.

단계 2 - THF(5 mL) 중의 (2R, 3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터(104a, 400 mg, 2.06 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. H₂O(3.75 mL) 중의 NaOH(166 mg, 4.14 밀리몰)의 차가운 용액을 상기 용액에 첨가한 후, THF(2.5 mL) 중의 (BOC)₂O의 용액 및 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고(2 x 50 mL), 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에서 농축시켜 화합물(104b)을 왁스성 고체로서 수득하였다: ms(ES+) m/z 237(M-C₄H₈)⁺.

단계 3 - -78℃까지 냉각된 DCM(20 mL) 중의 화합물(104b)(355 mg, 1.21 밀리몰)의 용액에 -70℃ 미만으로 온도를 유지시키는 속도로 DIBAL-H(1 M DCM 용액 2.42 mL, 2.42 밀리몰)를 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 MeOH(2 mL)를 서서히 첨가하여 켄칭시킨 후, 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 EtOAc:헥세인(1:3)으로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(105)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H-NMR에서는 이 물질 이 부분입체이성질체의 1:1.38 비율인 것으로 나타났다.

단계 4 - HOAc(0.11 mL)가 함유된 DCM(16 mL) 중의 화합물(105)(197 mg, 0.75 밀리몰)과 화합물(76b)(0.75 밀리몰)의 용액에 NaBH(OAc)₃(191 mg, 0.90 밀리몰)을 1회 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 10% K₂CO₃ 용액(10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 20분 동안 교반하였다. 생성물은 DCM으로 추출하고(2 x 20 mL), 합쳐진 추출물들을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시킨다. 조생성물을 DCM/7.5% MeOH(2% NH₄OH 함유)로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(106a)을 수득한다.

단계 5 - MeOH(8 mL) 중의 10 M HCl 중에 용해된 화합물(106a)(258 mg, 0.52 밀리몰)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 가열한다. MeOH를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 조심스럽게 DCM(25 mL)과 20% K₂CO₃ 용액(15 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM(2 x 20 mL)으로 재추출한다. 합쳐진 추출물들을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켜 화합물(106b)을 수득한다.

단계 6 - 화합물(106b)(0.050 밀리몰)과 DIPEA(0.03 mL)의 용액에 사이클로프로페인카본일 클로라이드(6.8 μL, 7.8 mg, 0.075 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 N₂의 스트림 중에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 화합물(107)을 수득하였다.

실시예 24

3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산((S)-3-{5-[2-(1,1-다이옥소-1λ⁶-아이소싸이아졸리딘-2-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(I-49)

단계 1 - THF(0.4 mL) 중의 아이소싸이아졸리딘 1,1-다이옥사이드(114, 40 mg, 0.33 밀리몰; CAS Reg No. 5908-62-3)과 DMF(0.4 mL)의 용액을 NaH(14 mg, 미네랄유 중 60% 분산액)로 처리하고, 80℃까지 5분 동안 가열한 후, DMF(1.6 mL) 중의 화합물(84)(116 mg, 0.27 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8℃에서 5분 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:NH₄OH(60/10/1)로 용리시키는 SiO₂ 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(115a) 115 mg(90%)을 수득하였다.

Boc 보호기의 제거(단계 2) 및 ((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-카밤산 t-뷰틸 에스터(117, CAS Reg. No. 143656-87-5)를 사용하는 환원적 아민화(단계 3)를 실시예 18의 단계 1에 기재된 바와 같이 실시하여 화합물(116a)을 수득하였다.

단계 4 - 화합물(116a)(15mg, 0.025 밀리몰)을 HCl-다이옥세인으로 처리하 고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Et₂O와 동시에 증발시켰다. DCM(1.5 mL) 중의 잔류물의 현탁액에 0℃에서 연속적으로 3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산(6 mg, 0.044 밀리몰), HOBt(6 mg, 0.044 밀리몰), EDCI(7 mg, 0.037 밀리몰) 및 TEA(20 μL, 0.14 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:NH₄OH(60/10/1)로 용리시키는 SiO₂ 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(I-49) 7 mg을 수득하였다.

실시예 25

사이클로펜테인카복실산((S)-3-{5-[2-(1-아세틸-피롤리딘-3-일아미노)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(I-46)

단계 1 - THF(1 mL) 중의 화합물(61)(26 mg, 0.047 밀리몰)과 1-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-에탄온(18mg, 0.14 밀리몰, 시스/트랜스 혼합물)의 용액을 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용 TLC에 의해 정제시키고, 60% 60:10:1 DCM/MeOH/NH₄OH 및 40% DCM으로 구성된 용액으로 전개시켜 화합물(I-46)을 수득하였 다.

실시예 26

사이클로펜테인카복실산((S)-3-{5-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(I-47)

실시예 26의 단계 1과 유사한 방식으로 화합물(118)을 TBDMS-보호된 피롤리딘-3-올(시스/트랜스 혼합물; CAS Reg. No. 143656-87-5)로부터 제조하였다. TFA/THF를 사용하여 TBDMS 보호기를 제거하여 화합물(I-47)을 수득하였다.

실시예 27

3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산((S)-3-{5-[2-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(I-51)

화합물(84) 및 N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드(CAS Reg. No. 70724-72- 0)의 축합을 실시예 25의 단계 1에 기재된 바와 같이 실시하였다. Boc 보호기의 제거(단계 2) 및 t-뷰틸 에스터(CAS Reg. No. 135865-78-0)를 사용하는 환원적 아민화(단계 3)는 화합물(122a)을 수득하였으며, 이는 실시예 18의 단계 1에 기재된 바와 같이 실시하였다. 실시예 18의 단계 1에 기재된 바와 같이 화합물(122a)(단계 4)의 Boc 보호기의 제거 후, 화합물(122b)을 실시예 24의 단계 4에 기재된 바와 같이 3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산(단계 5)으로 축합시켰다.

실시예 28

3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산((S)-3-{5-[2-(2-하이드록시-프로필아미노)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(I-50)

단계 1 - HCl-다이옥세인을 화합물(85)(231 mg, 0.4 밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. DCM 중의 잔류물의 슬러리에 0℃에서 TEA(0.23 mL, 1.6 밀리몰) 및 3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카본일 클로라이드(100 mg, 0.65 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM:MeOH:NH₄OH(60:10:1)로 용리시키는 SiO₂ 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(124a) 70 mg을 수득하였다.

TBDMS-보호된 1-아미노-프로판-2-올(CAS Reg. No. 791642-60-9) 및 화합물(124a)(단계 2)의 축합을 45℃에서 실시예 25의 단계 1에 기재된 바와 같이 실시하여 화합물(124b)을 수득하였다. TBDMS 보호기를 화합물(124b) TFA./THF로 처리함으로써 제거하여(단계 3) 화합물(I-50)을 수득하였다.

실시예 29

테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(2-사이클로프로필-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(I-48)

단계 1 - MeOH/아세톤(1.5 mL/2 mL) 중의 화합물(126)(0.5 g, 2.904 밀리몰)과 화합물(128)(0.21 g, 1.742 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, t-뷰탄올(1.75 mL, 3.485 밀리몰) 중의 포타슘-t-뷰톡사이드 용액의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 서서히 실온까지 가온시켰다. 4시간 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수 방울의 1M HCl을 첨가하여 pH 를 약 7까지 만들었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 조합하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물(130a)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2 - 단계 1에서 수득된 물질(0.2 g, 0.97 밀리몰)을 EtOH(4 mL) 중에 용해시키고, KOH(0.16 g, 2.905 밀리몰)와 물(2 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 완전하게 증발시켰다. 잔류물을 1M 염산(0.2 mL) 중에 용해시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켜 화합물(130b)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3 - DIPEA(80 μL, 1.066 밀리몰)를 DCM(2 mL) 중의 화합물(48b)(0.130 g, 0.358 밀리몰), 화합물(130b)(0.103 g, 0.536 밀리몰), EDCI(0.103 g, 0.537 밀리몰) 및 HOBt(0.072 g, 0.537 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 부분적으로 정제된 화합물(132a)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 4 - TFA(83 μL)를 DCM(1.5 mL) 중의 단계 1로부터의 화합물(132a)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 증발시키고, 밤새도록 고진공 하에서 건조시켜 화합물(132b) 0.153 g을 수득하였다.

단계 5 - DIPEA(0.16 mL, 0.905 밀리몰)를 DCM(1 mL) 중의 화합물(132b)(0.05 g, 0.0906 밀리몰), 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산(16 μL, 0.136 밀리몰), EDCI(0.026 g, 0.136 밀리몰) 및 HOBt(0.018 g, 0.136 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(95/5)로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시키고, HPLC에 의해 추가로 정제시켜 화합물(I-48) 0.010 g을 백색 포움으로서 수득하였다.

실시예 30

테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(6-에틴일-2,4-다이메틸-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드(I-52)

단계 1 - 화합물(68b)(5.0 g, 29.91 밀리몰)의 혼합물을 POCl₃(50 mL) 중에 현탁시키고, 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 대부분 증발시켰다. 잔류물을 서서히 빙냉 EtOH 중에 붓고, 30분 동안 교반한 후, EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 다음 단계에서 사용하기에 충분하게 순수한 화합물(136a)을 수득하였다.

단계 2 - DME(25 mL) 중의 화합물(136a)(1.0 g, 4.68 밀리몰)의 용액에 물(11 mL), K₂CO₃(1.98 g, 18.72 밀리몰), Cu(I)I(0.036 g, 0.187 밀리몰), P(Ph)₃(0.098 g, 0.374 밀리몰) 및 10% Pd/C(0.1 g, 93.6 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-메틸-3-뷰틴-2-올(1.8 mL, 18.60 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합 물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO₂ 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(136b)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 3 - EtOH(16 mL) 중의 화합물(136b)(0.458 g, 1.753 밀리몰)의 용액에 물(4 mL) 중의 KOH(0.29 g, 5.168 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 EtAOc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 농축 HCl로 pH 3로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여거하고, 폐기시켰다. 수성 층을 EtOAc로 역으로 추출하고, 합쳐진 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켜 화합물(138) 0.058 g을 수득하였다.

표제 화합물(I-52)을 화합물(138) 및 화합물(48b)로부터 실시예 29의 단계들 3 내지 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 31

3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산((S)-3-{5-[2,4-다이메틸-6-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(III-23)

단계 1 - DCM 중의 화합물(68b)(4.44 g), 화합물(11b)(4.7 g), TEA(5.6 g) 및 TBTU(9.25 g)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, DCM으로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 휘발물질을 진공 하에서 제조하였다. 조생성물을 MeOH/DCM 구배(0.5% NH₄OH를 함유하는 0 내지 6% MeOH)로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(139) 5.73 g을 수득하였다.

단계 2 - DME(4 mL) 중의 화합물(139)(711 mg)과 DMF(1 mL)의 용액에 NaH(87 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 고체 LiBr(342 mg)을 첨가하고, 20분 더 교반한 후, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플레이트(913 mg)를 첨가하고, 반응물을 밤새도록 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, DCM으로 추출하고, 합쳐진 추출물들을 건조시키고(Na₂SO₄), SiO₂ 상에 흡착시켰다. 흡착된 물질을 SiO₂ 칼럼의 상부에 위치시키고, 0.5% NH₄OH(0 내지 6.5% 메탄올)가 함유된 MeOH/DCM 구배로 용리시켜 O-알킬화된 생성물(140) 92 mg 및 N-알킬화된 생성물(141) 115 mg을 화합물(139) 380 mg과 함께 수득하였다.

단계 3 - 최소량의 MeOH가 용해된 화합물(141)(115 mg)의 용액에 다이옥세인(4M 용액 3 mL) 중의 HCl를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 이 용액에 TEA(400 mg) 및 화합물(117)(249 mg)을 첨가하고, 생성된 용액을 15분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)₃(88 mg)을 첨가하고, 계속적으로 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물/염수/NaHCO₃ 중에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 0.5% NH₄OH(0 내지 7% MeOH)가 함유된 MeOH/DCM 구배로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(142) 130 mg을 수득하였다.

단계 4 - 최소량의 MeOH가 용해된 화합물(142)(130 mg)의 용액에 다이옥세인(4M HCl 3 mL) 중의 HCl의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCE(10 mL) 및 TEA(100 mg), 3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인-카복실산(40 mg) 및 TBTU(94 mg) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 물/염수 중에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 0.5% NH₄OH(0 내지 7% MeOH)가 함유된 MeOH/DCM 구배로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(III-23) 112 mg을 수득하였다.

실시예 32

3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산((S)-3-{5-[2,4-다이메틸-6-(2-옥소-프로폭시)-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(III-26) 및 사이클로펜테인카복실산((S)-3-{5-[2,4-다이메틸-6-옥소-1-(2-옥소-프로필)-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(III-24)

MeCN 중의 화합물(139)(180 mg), 클로로아세톤(14 mg) 및 Cs₂CO₃(325 mg)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물/염수 중에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시키고, 조생성물을 0.5% NH₄OH가 함유된 MeOH/DCM 구배로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(144) 96 mg 및 화합물(145) 70 mg을 수득하였다(N- 및 O-알킬화된 생성물의 86% 수율, 4:5 O-알킬화).

반응을 Cs₂CO₃/MeCN을 NaH/DME/DMF로 대체하는 것을 제외하고 유사한 방식으로 진행시키는 경우, 75% 전체 수율이 수득되며, N-알킬화된 화합물이 주요 생성물이었다(4:1)

화합물(III-26)을 화합물(144)로부터 실시예 31의 단계들 3 및 4에 기재된 절차에 의해 제조하였다. 화합물(III-24)을 화합물(145)로부터 실시예 31의 단계 들 3 및 4에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 4는 다음과 같이 사이클로펜테인 카본일 클로라이드를 사용하여 실시하였다.

탈보호된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, TEA(400 mg) wg을 첨가한 후, 사이클로펜테인 카본일 클로라이드(76 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/염수 중에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시키고, 조생성물을 0.5% NH₄OH(0 내지 6% MeOH)가 함유된 MeOH/DCM 구배로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(III-26) 176 mg을 수득하였다.

실시예 33

사이클로펜테인카복실산((S)-3-{5-[1-(2-하이드록시-프로필)-2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(III-25)

MeOH 중의 화합물(III-26)(131 mg)의 용액에 NaBH₄(18 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/염수 중에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 0.5% NH₄OH(0 내지 6.5% MeOH)가 함유된 MeOH/DCM 구배로 용리시키는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(III-25) 116 mg을 수득하였다.

실시예 34

3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산((S)-3-{5-[6-(2-하이드록시-프로폭시) -2,4-다이메틸-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드(III-27)

표제 화합물을 화합물(144)로부터 실시예 31의 단계들 3 및 4에 기재된 절차에 의해 제조하되, 단계 4에서는, 플루오로사이클로뷰테인-카복실산을 3-옥소-사이클로뷰테인-카복실산에 의해 대체하였다. 실시예 33에 기재된 바와 같이 NaBH₄를 사용하는 생성물의 환원은 화합물(III-27)을 생성시킨다.

실시예 35

사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(5-클로로-2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드(III-28)

HOAc/DCM 중의 화합물(3)(1.083 g)의 용액에 NCS(521 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. NCS(200 mg)를 추가로 분취시키고, 55℃에서 주말에 걸쳐 계속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물/염수 중에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 0.5% NH₄OH가 함유된 MeOH/DCM 구배로 용리시키는 SiO₂ 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물(148) 290 mg을 수득하였다.

Boc 보호기의 제거 및 ((S)-3-옥소-1-페닐-프로필)-카밤산 t-뷰틸 에스 터(117, CAS Reg. No. 143656-87-5)를 사용하는 환원적 아민화를 실시예 18의 단계 1에 기재된 바와 같이 실시하였다. 측쇄 상의 Boc 보호기를 종래 기술된 바와 같이 TFA/THF와 함께 제거하고, 사이클로펜테인 카본일 클로라이드를 사용하는 생성된 아민의 아실화를 실시예 32에 기재된 바와 같이 실시하였다.

실시예 36

CCR5-매개된 CCF 검정.

CCF 검정을 종래 기재된 바와 같이 실시하였다(지(C. Ji), 장(J. Zhang), 카막(N. Cammack) 및 산쿠라트리(S. Sankuratri)의 문헌 [2006 J. Biomol. Screen. in press]). Hela-R5 세포(R5-트로픽(tropic) 바이러스 및 HIV-1 Tat로부터 gp160을 발현함)를, 멀티멕(Multimek)(베트만(Beckman), 캘리포니아주 풀러톤)을 사용하는, 10% FBS, 1x Pen-Strep, 300 μg/ml G418, 100 μg/ml 하이그로마이신 및 1 μg/ml 독시사이클론(doxycycline)(Dox)(BD 바이오사이언스, 캘리포니아주 팔로 알토)이 보충된 페놀 레드-부재(red-free) 둘베코스 모디파이드 이글 미디엄(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM) 내에서, 384개 웰 화이트 배양판(BD 바이오사이언스(BD Bioscience), 캘리포니아주 팔로 알토) 내에 7.5 x 10³ 세포로 플레이팅시키고, 37℃에서 밤새도록 항온처리하여 gp160의 발현을 유도하였다. 5% DMSO가 함유된 배지 중의 10 μl 희석된 화합물을 세포에 첨가한 후, CD4 및 CCR5를 발현시키고 HIV-2 긴 터미널 리피트(repeat)(LTR)-유도된 루시퍼라제 리포터 유전자를 갖는 CEM-NKr-CCR5-Luc(NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리젠츠 프로그 램(NIH AIDS Research & Reference Reagents Program)으로부터 입수함)를 1.5 x 10⁴ 세포/15 μl/웰로 첨가하고, 24시간 동안 항온처리하였다. 동시 배양의 종반부에서, 스테디(Steady)-Glo 루시퍼라제 기질 15 μl를 각각의 웰에 첨가하고, 배지를 밀봉하고, 45분 동안 천천히 진탕시켰다. 발광으로서 웰당 10초에 대한 루시퍼라제 활성을, 10분 암순응(dark adaptation)으로 16-채널 탑카운트(TopCount) NXT(퍼킨엘머(PerkinElmer), 코넥티컷주 쉘톤)를 사용하여 측정하였으며, 판독은 초당 계수(count per second)(CPS)이다. 약물 상호작용 실험을 위해, 소분자 화합물 또는 항체를 연속적으로 혈청-부재 및 페놀 레드-부재 RPMI 함유 5% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)(칼바이오켐(CalBiochem), 캘리포니아주 라 졸라) 및 1 x Pen-Strep.Fiveμl 중에 희석시키고, 상기 희석된 화합물 각각 또는 약물-약물 상호작용에 대해 시험되는 mAb를 표적 세포의 첨가 바로 전에 Hela-R5 세포에 첨가하였다. 다양한 농도의 바둑판(checker board) 약물 조합을 하기 도 1A에 제시된 바와 같이 실시하였다.

실시예 37

몇 가지 경로를 통해 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 이 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.

경구 투여용 조성물(A)

구성성분	% 중량/중량
활성 성분	20.0%
락토스	79.5%
마그네슘 스테아레이트	0.5%

구성성분을 혼합하고 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하고; 하나의 캡슐이 대략 총 1일 투여량에 근접한다.

경구 투여용 조성물(B)

구성성분	% 중량/중량
활성 성분	20.0%
마그네슘 스테아레이트	0.5%
크로스카멜로스 소듐	2.0%
락토스	76.5%
PVP	1.0%

구성성분을 합치고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 배합물을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20 mg을 함유함)로 제조한다.

경구 투여용 조성물(C)

구성성분	% 중량/중량
활성 화합물	1.0g
퓨마르산	0.5g
염화나트륨	2.0g
메틸 파라벤	0.15g
프로필 파라벤	0.05g
과립화된 당	25.5g
솔비톨(70% 용액)	12.85g
비굼(Veegum) K(반더빌트)	1.0g
향미제	0.035ml
착색제	0.5mg
증류수	100ml가 되도록 하는 충분량

구성성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.

비경구 배합물(D)

구성성분	% 중량/중량
활성 성분	0.25g
염화나트륨	등장성이 되도록 하는 충분량
주사하기 위한 물	100ml가 되도록 하는 양

활성 성분을 주사용 물 중 일부에 용해시킨다. 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 나머지 주사용 물로 용액의 중량을 보충하고, 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 다음 멸균 조건 하에서 포장한다.

좌제 배합물(E)

구성성분	% 중량/중량
활성 성분	1.0%
폴리에틸렌 글라이콜 1000	74.5%
폴리에틸렌 글라이콜 4000	24.5%

구성성분을 수증기 욕에서 함께 용융시키고 혼합한 다음, 총 중량 2.5 g을 함유하는 주형에 부어넣는다.

명확하게 이해시키기 위하여 예 및 실시예에 의해 상기 본 발명을 약간 상세하게 기재하였다. 당해 분야의 숙련자는 첨부된 청구의 범위의 영역 내에서 변화 및 변형을 실행할 수 있음을 알 것이다. 그러므로, 상기 상세한 설명은 예시일 뿐 제한하는 것이 아님을 알아야 한다. 따라서, 본 발명의 영역은 상기 상세한 설명을 참조해서 결정되는 것이 아니라, 청구의 범위가 포괄하는 최대한의 등가 영역과 함께 하기 첨부된 청구의 범위를 참조하여 결정되어야 한다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허원 및 간행물은 각각의 개별적인 특허, 특허원 또는 간행물이 그렇게 개별적으로 지칭된 것과 똑같은 한도로 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims (16)

1. 화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

   화학식 I

   

   상기 식에서,

   R¹ 및 R² 중 하나는, 할로젠, C_1-6 알킬 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각 경우 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R¹ 및 R² 중 다른 하나는 수소이고;

   R³은 (a) 1 내지 4개의 플루오르, 사이아노, 하이드록실, C_1-3 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬; 4-옥소-사이클로헥실; 또는 3-옥소-사이클로뷰틸; (b) 하기 화학식 IIa 내지 IIc, 옥세탄일 및 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클; (c) C_{1 -6} 알킬; 및 (d) C_{1 -6} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   화학식 IIa

   

   화학식 IIb

   

   화학식 IIc

   

   [상기 식에서,

   R⁸은 수소, COR⁹, COCHR¹⁴NHR¹⁵ 또는 SO₂R¹⁰이고;

   R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이고;

   R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이고;

   R¹⁴는 천연 아미노산의 측쇄이고;

   R¹⁵는 수소, t-뷰톡시카본일 또는 벤질옥시카본일이다]

   R⁶은 수소, C_{1 -3} 알킬, C_{1 -3} 할로알킬, C_{1 -6} 하이드록시알킬 또는 옥소-C_{1 -6} 알킬이고;

   R^6a, R^6b, R^6c 및 R^6d는 독립적으로 수소 또는 C_1-3 알킬이되, 단 하나 이상의 R^6c는 수소이고;

   X¹은 하기 화학식 i 내지 ix 및 x로 이루어진 군으로부터 선택된다:

   화학식 i

   

   화학식 ii

   

   화학식 iii

   

   화학식 iv

   

   화학식 v

   

   화학식 vi

   

   화학식 vii

   

   화학식 viii

   

   화학식 ix

   

   화학식 x

   

   화학식 xi

   

   화학식 xii

   

   [상기 식에서,

   X²는 N 또는 CH이고;

   X^2a는 N, CH 또는 CCl이고;

   A¹은 페닐렌 또는 페닐 고리에 의해 선택적으로 치환된 C_{1 -6} 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이되, 단 화학식 ii에서 A¹은 페닐렌 이외의 것이고;

   R⁵는 하이드록시, C_{1 -6} 알콕시, 벤질옥시 또는 NR^6aR^6b이고;

   R⁴는 C(=O)R⁵ 또는 수소이고;

   R⁷은 C_{3 -7} 사이클로알킬, (CH₂)_nCOR⁵, 또는 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 할로알킬로 선택적으로 치환되고, n은 1 내지 3이고;

   X³은 -S(O)₂- 또는 -C(O)-이고;

   R¹¹ 및 R¹²는 (A) 함께 기 (CH₂)₂X⁴(CH₂)₂, (CH₂)₂CH(R¹⁶)CH₂, (CH₂)₂SO₂이거나, 또는 (B) 독립적으로 R¹²는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R¹¹은 -SO₂C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 하이드록시알킬, 하기 화학식 xA, xB 또는 xC이고;

   X⁴는 O, S(O)_m, NR¹³ 또는 CH(NHSO₂C_{1 -6} 알킬)이고;

   R¹³은 R^6d, -C(O)C_1-6 알킬, S(O)₂C_{1 -6} 알킬이고;

   R¹⁶은 수소, 하이드록실 또는 C_{1 -10} 아실옥시이고;

   m은 0 내지 2고;

   R^6e는 C_{1 -6} 하이드록시알킬 또는 옥소-C_{1 -6} 알킬이고;

   R¹⁷은 C_{3 -5} 사이클로알킬 또는 C_{1 -3} 알킨일이고;

   R⁶, R^6a, R^6b, R^6d는 상기 정의된 바와 같다]

   화학식 xA

   

   화학식 xB

   

   화학식 xC

   

   [상기 식에서,

   R¹³은 상기 정의된 바와 같다]
2. 제 1 항에 있어서,

   R⁶이 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고; X^2a가 N 또는 CH이고; X¹이 화학식 i 내지 ix 및 x로 이루어진 군으로부터 선택되되, X¹이 화학식 x인 경우, R¹¹ 및 R¹²는 (A) 함께 기 (CH₂)₂X⁴(CH₂)₂이거나, 또는 (B) 독립적으로 R¹²는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이고, R¹¹은 -SO₂C_{1 -6} 알킬, 화학식 xA 및 xB이고; X⁴가 O, S(O)_m 또는 NR¹³인 화합물.
3. 제 1 항에 있어서,

   R¹이 수소이고; R²가 플루오로 또는 클로로로 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸, (b) 화학식 IIa, IIc(여기서, R⁸은 COR⁹이 고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이다) 및 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클, (c) C_{1 -6} 알킬, 및 (d) C_{1 -6} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이 화학식 i, iii, v 및 vi(여기서, A¹은 C_{1 -6} 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이고; R⁷은 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 C_3-7 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 할로알킬로 선택적으로 치환되고, X^2a가 N 또는 CH이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
4. 제 3 항에 있어서,

   R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이거나, 또는 (b) 화학식 IIa(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이다) 또는 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고; X¹이 화학식 vi(여기서, R⁷은 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 할로알킬로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
5. 제 3 항에 있어서,

   R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이거나, 또는 (b) 화학식 IIa(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다) 또는 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고; X¹이 화학식 v(여기서, R⁶은 C_{1 -6} 알킬이고; X^2a가 N 또는 CH이다)인 화합물.
6. 제 3 항에 있어서,

   R³이 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이고; X¹이 화학식 i 또는 iii(여기서, R⁵는 하이드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시이다)인 화합물.
7. 제 1 항에 있어서,

   R¹이 할로젠 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각 경우 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R²가 수소이고; R³이 (a) 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸, (b) 화학식 IIa, IIc(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬이다), 옥세탄일 및 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클, (c) C_{1 -6} 알킬 및 (d) C_{1 -6} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^6c가 각 경우 수소이고; X¹이 화학식 i, iii, v 또는 vi(여기서, A¹은 C_{1 -6} 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이고, R⁷은 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 C_3-7 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 할로알킬로 선택적으로 치환되고, X^2a가 N 또는 CH이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
8. 제 7 항에 있어서,

   R³이 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이거나, 또는 화학식 IIc(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다)이고, X¹이 화학식 i 또 는 v(여기서, X²는 CH이고, R⁵는 하이드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시이다)인 화합물.
9. 제 7 항에 있어서,

   R³이 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬이거나, 또는 화학식 IIc(여기서, R⁸은 COR⁹이고, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다)이고, X¹이 화학식 iii(여기서, R⁵는 하이드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시이다)인 화합물.
10. 제 1 항에 있어서,

    R¹이 수소이고; R²가 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 1 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이고; X¹이 화학식 x(여기서, R¹¹은 SO₂C_{1 -6} 알킬이고, R¹²는 수소 또는 C_{1 -3} 알킬이다)인 화합물.
11. 제 1 항에 있어서,

    R¹이 수소이고; R²가 선택적으로 치환된 페닐이고; R³이 1 내지 4개의 플루오 르로 선택적으로 치환된 C_{3 -7} 사이클로알킬, 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이고; X¹이 화학식 x(여기서, (A) R¹¹ 및 R¹²는 함께 (CH₂)₂X⁴(CH₂)₂이고, X⁴는 O 또는 NR¹³이고, R¹³은 C(O)C_1-6 알킬이거나, 또는 (B) R¹¹은 4-테트라하이드로피란-4-일이고, R¹²는 수소이다)인 화합물.
12. 제 1 항에 있어서,

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(4,6-다이메틸-2-메틸카밤오일메톡시-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(2-카밤오일메톡시-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드;

    (5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-아세트산 벤질 에스터;

    2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산 메틸 에스터;

    (5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로- 피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-아세트산; TFA 염;

    2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산; TFA 염;

    4-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-벤조산 벤질 에스터;

    4-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-벤조산; TFA 염;

    3-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-벤조산 에틸 에스터;

    3-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-벤조산, HCl 염;

    3-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-(R)-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터; TFA 염;

    (R)-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-페닐-아세트산 메틸 에스터;

    (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산 메틸 에스터;

    2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-뷰티르산;

    (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산;

    (S)-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-페닐-아세트산 메틸 에스터;

    (S)-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-페닐-아세트산;

    (R)-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-페닐-아세트산;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(2-메톡시-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드;

    (R)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산;

    2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-뷰티르산 에틸 에스터;

    (R)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-프로피온산 에틸 에스터;

    (S)-1-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터;

    (S)-1-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산;

    (S)-1-[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일]-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터;

    2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;

    (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-뷰티르산 에틸 에스터;

    (S)-2-[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메틸-뷰티르산 에틸 에스터;

    (S)-1-[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일]-피롤리딘-2-카복실산;

    (S)-2-[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메틸-뷰티르산;

    (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-뷰티르산;

    2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일옥시)-2-메틸-프로피 온산;

    (S)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-프로피온산 에틸 에스터;

    (R)-2-[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노]-프로피온산 에틸 에스터;

    (R)-2-(5-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노)-프로피온산;

    (R)-2-[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일아미노]-프로피온산;

    {[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일]-메틸-아미노}-아세트산 에틸 에스터;

    {[5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리미딘-2-일]-메틸-아미노}-아세트산;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(4,6-다이메틸-2-모폴린-4-일-피리미딘- 5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 (3-{5-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 ((S)-3-{5-[4,6-다이메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(2-메테인설폰일아미노-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 ((S)-3-{5-[2-(메테인설폰일-메틸-아미노)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 ((S)-3-{5-[2,6-다이메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-벤조일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 ((S)-3-{5-[2-(1-아세틸-피롤리딘-3-일아미노)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 ((S)-3-{5-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(2-사이클로프로필-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 ((S)-3-{5-[2-(1,1-다이옥소-1λ⁶-아이소싸이아졸리딘-2-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 ((S)-3-{5-[2-(2-하이드록시-프로필아미노)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 ((S)-3-{5-[2-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(6-에틴일-2,4-다이메틸-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피리다진-3-일-1H-피라 졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드;

    N-{(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피리다진-3-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아이소뷰티르아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-카밤산 메틸 에스터;

    N-[(S)-3-[5-(1-사이클로헥실-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(1-사이클로헥실-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(1-사이클로헥실-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    N-[(S)-3-[5-(1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아이소뷰티르아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(1-사이클로뷰틸-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드;

    N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아이소뷰티르아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    1-아세틸-아제티딘-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-트라이플루오로메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    [4-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-3,5-다이메틸-피라졸-1-일]-아세트산; TFA 염;

    (4-{5-[(S)-3-(사이클로펜테인카본일-아미노)-3-페닐-프로필]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-아세트산;

    N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    N-[(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아이소뷰티르아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    1-아세틸-아제티딘-3-카복실산 [(S)-3-{5-[3,5-다이메틸-1-(6-메틸-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    1-아세틸-아제티딘-3-카복실산 [(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    N-[(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아세트아마이드;

    N-[(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아이소뷰티르아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 [(S)-3-[5-(3,5-다이메틸-1-피라진-2-일-1H-피라졸-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    [5-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]- 프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산 에틸 에스터;

    [5-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산; TFA 염;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드;

    [5-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리딘-2-일옥시]-아세트산; TFA 염;

    1-아세틸-피페리딘-4-카복실산 (3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드; TFA 염;

    2-[5-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리딘-2-일옥시]-프로피온산 에틸 에스터;

    2-[5-(5-{3-[(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-(3-클로로-4-메틸-페닐)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-피리딘-2-일옥시]-프로피온산;

    4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산 (3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드;

    [5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산 에틸 에스터;

    [5-(5-{3-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카본일)-아미노]-프로필}-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)-4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산;

    사이클로펜테인카복실산 [(S)-3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산 [(S)-3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드;

    3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 [(S)-3-[5-(2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-(3- 플루오로-페닐)-프로필]-아마이드;

    4,4-다이플루오로-사이클로헥세인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드;

    3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드;

    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드;

    3-옥소-사이클로뷰테인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드;

    1-사이클로펜테인카본일-아제티딘-3-카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,2,4-트라이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-1-페닐-3-[5-(1,4,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드;

    1-아세틸-피페리딘-4-카복실산 (3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2-피롤리딘- 1-일-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드; TFA 염;

    1-아세틸-피페리딘-4-카복실산 (3-클로로-4-메틸-페닐)-{3-[5-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-3-설폰일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-프로필}-아마이드; TFA 염;

    3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 ((S)-3-{5-[2,4-다이메틸-6-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 ((S)-3-{5-[2,4-다이메틸-6-옥소-1-(2-옥소-프로필)-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    사이클로펜테인카복실산 ((S)-3-{5-[1-(2-하이드록시-프로필)-2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    3,3-다이플루오로-사이클로뷰테인카복실산 ((S)-3-{5-[2,4-다이메틸-6-(2-옥소-프로폭시)-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드;

    3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 ((S)-3-{5-[6-(2-하이드록시-프로폭시)-2,4-다이메틸-피리딘-3-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-1-페닐-프로필)-아마이드; 및

    사이클로펜테인카복실산 {(S)-3-[5-(5-클로로-2,4-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-1-페닐-프로필}-아마이드

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

    약제로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
14. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
15. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
16. 상기 본원에서 기재된 발명.