CN108699013B - 螺醌衍生物、其制备方法及含有其作为活性成分的用于预防或治疗神经疾患的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种螺醌衍生物、其制备方法，以及含有该化合物作为活性成分的用于预防或治疗神经疾患的一种药物组合物，并且已经证实，根据本发明的螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐可以对“小胶质细胞活化”具有优良的抑制作用，并且对乙酰胆碱酯酶、JNK1、JNK2和JNK3的显示出优良的抑制活性，除此之外，在神经性疾病相关酶组中证实了显著的酶抑制活性，以及已经证实可以表现出对细胞死亡的抑制作用，因此，该螺醌衍生物可以有效地用于通过将其作为活性成分包含其中用于预防或治疗神经疾患的药物组合物或用于预防或改善神经疾患的保健功能食品组合物。

Description

螺醌衍生物、其制备方法及含有其作为活性成分的用于预防 或治疗神经疾患的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种螺醌衍生物化合物、其制备方法以及一种包括其作为活性成分的用于预防或治疗神经性疾病的药物组合物。
背景技术
在构成中枢神经系统的星形胶质细胞(astrocytes)中，已知小胶质细胞(microglia)执行自我防御功能，诸如吞噬作用以吞噬退化神经元(neuron) 和异物。然而，当用于防御目的产生的TNF-α(tumor necrosis factor-α，肿瘤坏死因子α)或炎症诱导物质——诸如活性氧(ROS)或氮化合物——过度分泌时，或细胞本身长时间保持活性时，可能引起不想要的副作用，诸如神经元损伤。
近年来，已发现不仅退行性神经疾病，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病，而且因外伤和缺血情况而引起的神经元损伤都与小胶质细胞的超敏化有关。因此，已经在进行研究以研发一种治疗剂或治疗方法，用于抑制超敏化的小胶质细胞或抑制由小胶质细胞分泌的炎症诱导物质的功能 (Gonzalez-Scarano F和Baltuch G,Annu.Rev.Neurosci.,1999,22,219-240)。
还已知的是，乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase)的抑制引起神经保护作用(neuroprotective effect)。然而，虽然乙酰胆碱抑制剂能够有效预防和治疗神经疾病，但是尚不存在基础疾病调节药物(DMD,disease modifying drug)来控制阿尔茨海默氏病。这类临床药物——如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galatamine)和他克林(tacrine)——仅能有效延缓疾病的预后，但不能消除或解决病因。
同时，JNK基因敲除小鼠示出了具有较高的多巴胺水平和较低的多巴胺能神经元损失，从而证实了JNK在帕金森氏病的发展中起到了一定作用。然而，仍然需要将JNK作为神经疾病的药物进行研究。
常规药物和候选药物以及活性物质和化合物的库基本上由这类材料组成，这类材料展现出与基于杂芳环结构的体内内源配体结构的结构相似性。迄今为止已开展研究以开发药物和工业上可获得的材料，但仍需要不断地进行研究和开发。
螺醌结构本身是一种化合物，用作天然产物螺环少药酮 (Spirooliganone)A和B的全合成中间体，且已知用作药物，诸如抗癌剂或传染病药物。在先前的研究中，已经报道了使用金属试剂，诸如铈(CAN)，或氧化剂，诸如高价碘(hypervalent iodine)，通过氧化环化反应合成螺醌化合物的方法。常规的螺醌化合物显示的结构，其中在环中含有单个或一种杂原子的结构(Carnesi S等人,Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43,4336-4338； Yasuyuki K等人,Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,3787-3790)。
在这些情况下，本发明人试图开发一种螺醌衍生物化合物，其在预防或治疗神经疾病方面具有优良活性。因此，本发明人开发了一种通过氧化环化将药物结构中常见的酰胺基团引入至螺醌骨架中，并将氧原子引入螺环位置，使得能够有效地合成具有三个杂原子的螺醌衍生物。首次证实，可以将缩醛胺(aminal)结构引入螺醌骨架中。
另外，本发明人证实了，上述螺醌衍生物通过抑制LPS(lipid polysaccharide，脂质多糖)诱导的小胶质细胞活化(microglial activation) 以及通过抑制细胞死亡(celldeath)，在预防或治疗神经疾病上非常有用。还证实了，螺醌衍生物不仅显著抑制乙酰胆碱酯酶、JNK1、JNK2和JNK3，而且抑制了神经疾病相关酶组的酶活性，包括RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2、CDK2/ 细胞周期蛋白O、DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24 和TLK1。因而，本发明人证实了，本发明的螺醌衍生物化合物可以作为活性成分有效地用于预防或治疗神经疾病的药物组合物或用于预防或改善神经疾病的保健功能食品组合物，从而完成本发明。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其包括螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为活性成分来预防或治疗神经疾病。
本发明的另一目的是提供一种保健功能食品组合物，其包括螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为活性成分来预防或改善神经疾病。
本发明的又一目的是提供一种预防或治疗神经疾病的方法，其包括将药学有效剂量的上文的药物组合物给药有需要的受试者(subject)的步骤。
本发明的又一目的是提供一种预防或治疗神经疾病的方法，其包括将药学有效剂量的螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐给药有需要的受试者(subject)的步骤。
本发明的又一目的是提供一种螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐在预防或治疗神经疾病的用途。
为实现上述目的，本发明提供一种根据以下式1或式1’表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐。
[式1]
Figure GDA0003477545250000041
[式1’]
Figure GDA0003477545250000042
在上文的式1或式1’中，
R1和R2相同或不同。R1和R2独立为氢、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、含有一个或多个双键或三键的未取代的或取代的C1-6直链或支链不饱和烷基、未取代的或取代的C3-10环烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基C1-3烷基、未取代的或取代的C6-10芳基，含有选自N、 O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基C1-3烷基，或含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基，
其中，取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基烷基或杂芳基独立被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基、取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的C6-10芳基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基C1-5烷基、取代的或未取代的C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组，
其中，取代的C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、C6-10芳基、 C6-10芳基C1-5烷基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基， 5-10元杂芳基，5-10元杂芳基C1-5烷基，或C1-6直链或支链烷基独立被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组；以及
R3和R4相同或不同。R3和R4独立为氢、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基，
其中，取代的烷基或烷氧基独立被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组。
本发明还提供了一种由式1表示的化合物的制备方法，包括从由式2 表示的化合物制备由式1表示的化合物的步骤(步骤1)，如以下反应式1 所示。
[反应式1]
Figure GDA0003477545250000051
在反应式1中，
R1、R2、R3和R4如权利要求1的式1所限定的。
本发明还提供一种药物组合物，包括由式1或式1’表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为活性成分来预防或治疗神经疾病。
本发明还提供一种保健功能食品，包括由式1或式1’表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为活性成分来预防或改善神经疾病。
本发明还提供了一种预防或治疗神经疾病的方法，包括将治疗有效剂量的药物组合物给药有需要的受试者(subject)的步骤。
此外，本发明提供一种由式1或式1’表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗神经疾病的用途。
发明效果
本发明的螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐不但对小胶质细胞活化(microglial activation)具有优良抑制作用以及对乙酰胆碱酯酶、JNK1、JNK2和JNK3的活性具有优良抑制作用，而且除抑制细胞死亡(cell death)的作用之外，还在神经性疾病相关酶组，包括RIPK5、 CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、 PKCb2、CDK2/细胞周期蛋白O、DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、 MST3/STK24，以及TLK1中显示出显著的酶活性抑制作用。因此，本发明的螺醌衍生化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐可以有效地用作用于预防或治疗神经性疾病的药物组合物的活性成分或用作用于预防或改善神经性疾病的保健功能食品的活性成分。
附图说明
图1是说明根据本发明的化合物的不同浓度(0.01μM、0.1μM 和1μM)，用神经毒性物质(LPS)处理的神经元细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)中测量的产生亚硝酸盐(nitrite)的一氧化氮(nitric oxide)的比较的一组图表。
图2是说明根据本发明的化合物的不同浓度(0.01μM、0.1μM 和1μM)，用神经毒性物质(LPS)处理的神经元细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)的细胞存活率(％) 的一组图表。
图3是说明根据本发明的化合物的不同浓度(1μM、5μM和 10μM)，用神经毒性物质(LPS)处理的神经元细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)中测量的产生亚硝酸盐(nitrite)的一氧化氮(nitric oxide)的比较的图表。
图4是说明根据本发明的化合物的不同浓度(1μM、5μM和 10μM)，用神经毒性剂(LPS)处理的神经元细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)的细胞存活率(％) 的图表。
图5是说明由本发明的化合物的浓度梯度测量的所生成的一氧化氮(nitricoxide)的检测结果而计算的IC50值(横轴：实施例编号，纵轴：IC50(μM))的图表。
图6是说明用10μM与30μM的两种不同浓度的本发明的化合物处理后乙酰胆碱酯酶残留活性(％)的图表。
图7是说明在用多奈哌齐(5mg/kg，口服)、10％吐温(Tween) 80溶液和本发明的化合物(10mg/kg，口服)处理后测试小鼠中由东莨菪碱(1mg/kg，腹膜内)诱导的记忆损伤的自发性交替行为的比率(％)的图表。
优选实施方式
下文对本发明做了详细描述。
本发明提供一种由下文的式1或式1’表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐。
[式1]
Figure GDA0003477545250000081
[式1’]
Figure GDA0003477545250000082
在上文的式1或式1’中，
R1和R2相同或不同。R1和R2独立为氢、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、含有一个或多个双键或三键的未取代的或取代的C1-6直链或支链不饱和烷基、未取代的或取代的C3-10环烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基C1-3烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基C1-3烷基，或含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基，
其中，该取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基烷基或杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基、取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的C6-10芳基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基、含有选自N、 O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基C1-5烷基、取代的或未取代的C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组，
其中，该取代的C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-5烷基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-5烷基或C1-6直链或支链烷基独立地被一个或多个取代基取代、该取代基选自由C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组；和
R3和R4相同或不同。R3和R4独立为氢、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基，
其中，取代的烷基或烷氧基独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组。
在本发明的一方面，
R1是未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、含有一个或多个双键或三键的未取代的或取代的C1-6直链或支链不饱和烷基、未取代的或取代的 C3-10环烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基，或含有选自N、 O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基，
其中，该取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组。
在本发明的另一方面，
R2为氢、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、含有一个或多个双键或三键的未取代的或取代的C1-6直链或支链不饱和烷基、未取代的或取代的C3-10环烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基C1-3烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基C1-3烷基，或含有选自N、O 和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基，
其中，该取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基烷基或杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自取代的或未取代的苯磺酰基、取代的或未取代的苯磺酰基C1-5烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子取代的或未取代的5-10 元杂芳基磺酰基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基C1-5烷基、取代的或未取代的C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组，
其中，该取代的C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-5烷基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基 C1-5烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-5烷基或C1-6直链或支链烷基独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组。
在本发明的另一方面，
R1为
Figure GDA0003477545250000101
以及
R2为
Figure GDA0003477545250000111
Figure GDA0003477545250000112
以下化合物是由本发明的式1或式1’表示的化合物的优选实例。
(1)5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(2)3-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(3)3-烯丙基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(4)3-(2-甲基-烯丙基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯 -4,9-二酮；
(5)3-(3-丁烯基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(6)3-苄基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(7)3-(4-氟-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(8)3-(4-氯-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(9)3-(3-溴-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(10)3-(4-溴-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(11)3-(4-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(12)3-(4-硝基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯 -4,9-二酮；
(13)3-(2-(苯基磺酰基甲基)-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一 -7,10-二烯-4,9-二酮；
(14)3-(3,5-二三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一 -7,10-二烯-4,9-二酮；
(15)3-(3,5-二甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(16)3-(2-硝基-4-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一 -7,10-二烯-4,9-二酮；
(17)3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一 -7,10-二烯-4,9-二酮；
(18)3-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一 -7,10-二烯-4,9-二酮；
(19)3-苄基-5-(吡啶-3-基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(20)3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(21)3-羟基-2-甲基-N-(4-氧代环己基-2,5-二乙基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺；
(22)3-甲基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(23)3-烯丙基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(24)3-苄基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(25)3,8-二甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(26)3-烯丙基-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯 -4,9-二酮；
(27)3-(2-甲基-烯丙基)-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一 -7,10-二烯-4,9-二酮；
(28)3-苄基-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(29)3,5-二甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(30)3-烯丙基-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(31)3-(3-丁烯基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(32)3-(2-甲基-烯丙基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯 -4,9-二酮；
(33)3-苄基-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(34)3-(4-氟-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(35)3-(4-溴-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；
(36)3-(4-氰基-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯 -4,9-二酮；
(37)3-(2-(苯基磺酰基甲基)-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一 -7,10-二烯-4,9-二酮；
(38)3-烯丙基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(39)3-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧杂 -5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(40)3-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺 [5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(41)3-甲基-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(42)3-烯丙基-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(43)3-(4-氟-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯 -4,9-二酮；
(44)3-(4-三氟甲基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10- 二烯-4,9-二酮；
(45)3-(4-氰基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯 -4,9-二酮；
(46)3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一 -7,10-二烯-4,9-二酮；
(47)3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺 [5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(48)3-(3-溴苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮；和
(49)5-异丙基-3-(4-硝基苄基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯 -4,9-二酮。
在本发明的一方面，本发明提供一种由下文式2表示的化合物，其立体异构物或其药学上可接受的盐。
[式2]
Figure GDA0003477545250000151
在反应式2中，
R1、R2、R3和R4如式1中所限定的。
由本发明的式1、式1’或式2表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式被使用，其中，该盐优选为由药学上可接受的游离酸(free acid) 形成的酸加成盐。本文的酸加成盐可以从以下获得：无机酸，诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；无毒有机酸，诸如脂肪族单/二羧酸、苯基取代链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族/芳香族磺酸；或有机酸，诸如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸以及富马酸。药学上无毒的盐的示例有：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、卡巴酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4- 二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明中的酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备。例如，将由式1或式1’表示的衍生物溶解在有机溶剂，诸如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈中，向其中加入有机酸或无机酸以诱导沉淀。然后，过滤沉淀物并干燥来得到盐。或者在减压下蒸馏溶剂和过量的酸，并干燥来得到盐。或者将沉淀物在有机溶剂中结晶来得到盐。
可通过使用碱来制备药学上可接受的金属盐。碱金属或碱土金属盐通过以下过程获得：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性化合物盐；蒸发剩余的溶液并将其干燥。此时，金属盐优选以药学上合适的钠盐、钾盐或钙盐形式制备。并且通过碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如硝酸银)的反应制备相应的银盐。
本发明不仅包括由式1或式1'表示的化合物，还包括其药学上可接受的盐，以及可能由其制备的溶剂化物、立体异构物或水合物。
本发明的螺醌衍生化合物的药学上可接受的盐是不受限的，只要候选化合物盐与本发明的螺醌衍生物化合物显示出相等的预防或治疗作用即可。
本发明还提供了由式1表示的化合物的制备方法，该方法包括从由式 2表示的化合物制备式1表示的化合物的步骤(步骤1)，如下文反应式1 所示。
[反应式1]
Figure GDA0003477545250000171
在反应式1中，
R1、R2、R3和R4如权利要求1的式1所限定的。
下文中，逐步更详细地描述由式1表示的本发明的化合物的制备方法。
在由式1表示的本发明的化合物的制备方法中，反应式1的步骤1是从由式2表示的化合物制备式1表示的化合物。
此时，步骤1可包括能够从由式2表示的化合物制备式1表示的化合物的任何方法，但优选理解为本文的氧化环化。
在本文中，氧化环化是诱导产生3,5-取代的氧氮杂螺醌的反应，其可以通过使用高价碘(hypervalent iodine)氧化剂进行。
作为高价碘氧化剂，优选使用BAIB(bis(acetoxy)iodobenzene，双(乙酰氧基)碘苯)或PIFA(phenyliodinebis(trifluorocetate)，双(三氟乙酸)碘苯)，但是可以不限地使用能够进行步骤1的氧化环化反应的任何氧化剂，且其包括在本发明的范围内。
上述步骤1中的可用溶剂的示例有：H2O、乙醇、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺和六氟异丙醇(hexafluoro isopropanol)，并且在本文中优选为六氟异丙醇(hexafluoro isopropanol)，但并不总限于此。
如下文反应式2所示，由式2表示的化合物可以通过式2表示的化合物的制备方法来制备，包括以下步骤：
从由式8表示的化合物制备式7表示的化合物(步骤1)；
从上述步骤1中制备的式7表示的化合物制备式6表示的化合物(步骤2)；
从上述步骤2中制备的式6表示的化合物制备式5表示的化合物(步骤3)；
从上述步骤3中制备的式5表示的化合物制备式4表示的化合物(步骤4)；
从上述步骤4中制备的式4表示的化合物制备式3表示的化合物(步骤5)；和
从上述步骤5中制备的式3表示的化合物制备式2表示的化合物(步骤6)。
[反应式2]
Figure GDA0003477545250000181
(在反应式2中，
R1、R2、R3和R4如权利要求1的式1所限定的。)
在下文中，逐步更详细地描述由式2表示的本发明的化合物的制备方法。
在式2表示的本发明的化合物的制备方法中，反应式2的步骤1是从由式8表示的化合物制备式7表示的化合物。
此时，反应式2的步骤1是将保护基团引入式8表示的化合物的羟基基团中的步骤。
如反应式2所示，保护基团可以是MOM(甲氧基甲基醚)，但也可以使用甲醚、甲氧基甲基醚、甲氧基乙基醚或苄氧基甲基醚。另外，可以不限地使用本领域中通常使用的任何保护基团，且其包括在本发明的范围内。
在式2表示的化合物的上述制备方法中，反应式2的步骤2是从式7 表示的化合物制备式6表示的化合物。
此时，反应式2的步骤2可以理解为引入NH2R1的步骤。优选存在胺、配体——诸如Pd2(dba)3、NaOtBu、BINAP或X-Phos——以及无水甲苯的情况下而诱导该反应，并且本发明包括可能接受用于诱导上述反应的任何一般修改。
对于进行反应的温度，没有具体限制，但可以优选在20℃～120℃下进行。
在式2表示的化合物的上述制备方法中，反应式2的步骤3是从式6 表示的化合物制备式5表示的化合物。
此时，上述反应式2的步骤3可以理解为通过诱导丙二酸单酯的酰基取代获得N,N-取代的丙二酰胺酯的步骤。例如，可以在甲基丙二酰氯存在的情况下用式6表示的化合物诱导该反应。在该领域中通常接受的任何修改都可以包括在本发明的范围内。
对于进行反应的温度，没有具体限制，但可以优选在0℃～30℃下进行。
在式2表示的化合物的上述制备方法中，反应式2的步骤4是从式5 表示的化合物制备式4表示的化合物。
此时，上述反应式2的步骤4被理解为通过在N,N-取代丙二酰胺酯的2-位引入R2来获得2-取代的丙二酰胺酯的步骤。例如，该反应可以在 KOH(水溶液或固体)、TBAl、R2-X(卤素)和适当的溶剂存在下或在 NaH、R2-X(卤素)和无水溶剂的存在下用式5表示的化合物诱导。在该领域中通常接受的任何修改都可以包括在本发明的范围内。
对于进行反应的温度，没有具体限制，但可以优选在0℃～30℃下进行。
在式2表示的化合物的上述制备方法中，反应式2的步骤5是从式4 表示的化合物制备式3表示的化合物。
此时，上述反应式2的步骤5被理解为还原式4表示的化合物的酯基的步骤。例如，该反应可以在Li(OtBu)3H存在的情况下用式4表示的化合物诱导。在该领域中通常接受的任何修改都可以包括在本发明的范围内。
对于进行反应的温度，没有具体限制，但可以优选在-40℃～0℃下进行。
在式2表示的化合物的上述制备方法中，反应式2的步骤6是从式3 表示的化合物制备式2表示的化合物。
此时，反应式2的步骤6被理解为去除上述步骤1中引入的保护基团的脱保护反应。在该领域中通常接受的任何修改都可以包括在本发明的范围内。
可替代地，当R2是C1-C6烷基时，式2表示的化合物可以根据文献 (非专利参考文献3)通过还原具有在2-位引入的取代基的N,N-取代的丙二酰胺酯的酯基，通过化学选择性还原(chemoselective reduction)且除去N,N-取代基的经保护的苯酚的羟基保护基团来获得。
本发明还提供了由式1表示的化合物的制备方法，包括从式2表示的化合物制备式1表示的化合物的步骤(步骤1)，如以下反应式1所示。
在本发明的另一方面，反应式1的步骤1由以下步骤组成，如反应式 1’所示：
从式2'表示的化合物制备式1”表示的化合物(步骤2)；以及
从式1”表示的化合物制备式1表示的化合物(步骤3)。
[反应式1’]
Figure GDA0003477545250000211
在反应式1’中，
R1、R3和R4如式1中所限定的；
R2’是含有一个或多个三键的C1-5直链或支链炔基；以及
R2优选为
Figure GDA0003477545250000212
其中，Ra为C1-5直链或支链烯基，
Rb为氢、取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基、取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的 C6-10芳基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的 5-10元杂芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基C1-5烷基、取代的或未取代的C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基或氰基，
其中，该取代的C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-5烷基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基 C1-5烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-5烷基或C1-6直链或支链烷基独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基或氰基组成的组。
此外，本发明提供一种药物组合物，其包括由式1或式1'表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗神经性疾病的活性成分。
由本发明的式1或式1'表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐可以通过抑制小胶质细胞活化(microglial activation)来抑制细胞死亡，从而有效地用于预防或治疗神经性疾病，这可以是其工业用途的一个实例，或通过显著抑制乙酰胆碱酯酶、JNK1、JNK2和JNK3以及神经性疾病相关酶组的活性， 从而有效地用于预防或治疗神经性疾病，神经性疾病相关酶组包括RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、Haspin、 STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2、CDK2/细胞周期蛋白O、DAPK1， PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24和TLK1。
具体地，上述药物组合物可用于治疗由神经毒性物质诸如LPS(lipidpolysaccharide，脂质多糖)引起的，或通过小胶质细胞的过度活化引起的的损伤、症状或疾病，或用于预防或治疗需要抑制乙酰胆碱酯酶、 JNK1、JNK2、JNK3、RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、 Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2、CDK2/细胞周期蛋白O、DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24，或TLK1 的活性的神经性疾病。
此时，本文的神经性疾病是指需要抑制小胶质细胞活化或抑制乙酰胆碱酯酶、JNK1、JNK2、JNK3、RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、 Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2、CDK2/细胞周期蛋白O、 DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24或TLK1的活性的任何神经疾患。神经性疾病具体可包括脑神经系统疾病和中枢神经系统疾病。
更具体地，神经性疾病可以是选自多发性硬化症(multiple sclerosis)、缺血性中风(ischemic stroke)、脑内出血(intracerebral hemorrhage)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、脊髓损伤(spinal cord injury)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、HIV相关性痴呆(HIV-associated dementia)、亨廷顿氏病、葛雷克氏病、肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力和克雅氏病组成的组的一种或多种疾病，但并不总限于此。
在本发明的另一方面，神经性疾病可以是选自注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、轻度认知障碍、精神分裂症、年龄相关记忆损伤(AAMI)、老年性痴呆、艾滋病痴呆、高峰病、路易体痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病、戒烟、尼古丁戒断症状、分裂情感障碍、双相情感障碍或躁郁症(bipolar disorder and manic-depressive illness)、与创伤性脑损伤相关的中枢神经系统功能障碍、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛以及神经性疼痛组成的组的一种或多种疾病。
在本发明的另一方面，神经性疾病可以是选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、丹迪-沃克综合征(Dandy-walker Syndrome)、帕金森氏病、帕金森叠加综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、缺血、中风、颅内出血、脑出血、脑屏障障碍、三叉神经痛、舌咽痛、贝尔氏麻痹(Bell’s Palsy)、重症肌无力、营养不良(dystrophy)、进行性肌营养不良、原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、进行性核上性麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌营养不良、椎间盘综合征、丛神经(plexus)障碍、颈椎病、丛神经障碍、胸出口综合征、周围神经病变、卟啉症、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、路易体痴呆(Lewy body)、前颞叶痴呆、脱水病、格林-巴利(Guillain-Barre)综合征、多发性硬化症、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth)、朊病毒病、克雅氏 (Creutzfeldt-Jakob)病，格斯特曼综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker， GSS)、致命的家族性失眠症(FFI)、牛海绵状脑病、皮克氏病、癫痫、艾滋病痴呆症复合征；由于暴露于选自重金属、工业溶剂、药物和化学治疗剂组成的组的有毒化合物引起的神经损伤；由物理、机械或化学创伤引起的神经系统损伤；青光眼、网格状营养不良、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、与习惯或干性AMD相关的光感受器变性、其他视网膜变性、视神经玻璃疣(drusen)、视神经病变和视神经炎组成的组的一种或多种疾病。
为了治疗上述疾病，本发明的药物组合物通过抑制小胶质细胞 (microglia)的过度活化而对神经性疾病产生预防和治疗作用。通过保护细胞免受LPS诱导的神经毒性，本发明的药物组合物还可以有效地预防和治疗神经性疾病。而且，本发明的药物组合物可以通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性来预防和治疗神经性疾病。此外，本发明的药物组合物可以通过抑制JNK1、JNK2或JNK3的活性来预防和治疗神经性疾病。此外，本发明的药物组合物可通过抑制RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、 Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2、CDK2/细胞周期蛋白O、 DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24或TLK1的活性来预防或治疗神经性疾病。
由本发明的式1或式1'表示的化合物对上述疾病的药学作用已在以下实验性实施例中使用本发明实施例的化合物进行了说明。
具体地，本发明人证实了本发明实施例的化合物对LPS诱导的神经损伤的保护作用，并且还证实了由抑制乙酰胆碱酯酶活性和小胶质细胞引起的化合物的细胞死亡抑制性作用。
在使用小鼠模型的实验中，诱导了药物诱导的记忆认知障碍，并且研究了用本发明化合物治疗后的恢复。由本发明的式1或式1'表示的化合物也可以活性成分，有效用于预防或治疗疾病的药物组合物或用于预防或改善疾病的保健功能食品组合物。
由本发明的式1或式1'表示的化合物、其立体异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物本身展现了细胞保护活性，并且还可能通过特定的内部环境或代谢过程的产物作为激动剂而具备药学作用。
因此，用于给药的由式本发明的式1或式1'表示的化合物、其立体异构物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物的药物形式可以是任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种包括由式1或式1'表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为活性成分用于预防或改善神经性疾病的保健功能食品组合物。
此时，可以制备保健功能食品组合物并用作含有由本发明的式1或式 1'表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为活性成分的一般保健功能食品组合物。
本领域技术人员已知的任何制剂、食品类型或给药途径可包括在本发明的范围内，并且任何保健功能食品组合物可包括在本发明的保健功能食品组合物的标准中。
本发明中的术语“预防”是指通过向受试者(subject)给药本发明的药物组合物来抑制或延迟神经性疾病的发展的任何行动。
本发明中的术语“治疗”是指通过向受试者(subject)给药本发明的药物组合物而有助于改善神经性疾病的症状的任何行动。
本发明的药物组合物可另外包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
当本发明的组合物用作药用药物时，包括由式1或式1'表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，可以配制用于口服或肠胃外给药，但并不总限于此。
用于口服给药的制剂的示例有：片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等。除活性成分外，这些制剂可包括稀释剂(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁或钙盐，和/或聚乙二醇)。片剂可包括粘合剂，诸如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及必要时，崩解剂，诸如淀粉、琼脂糖、海藻酸或其钠盐或共沸混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂可以额外包括其中。
包括由本发明的式1或式1'表示的化合物的药物组合物可以通过肠胃外给药，并且肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射。
为了将组合物制备成肠胃外给药的制剂，将本发明的由式1或式1' 表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂混合以制备溶液或混悬液，然后将其配制成安瓿或小瓶。本文的组合物可以灭菌，并另外含有防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂、盐和/或缓冲剂，用于调节渗透压，以及其它治疗上有用的材料，并且该组合物可以通过常规的混合、制粒或包衣方法配制。
包括由式1或式1'表示的化合物作为活性成分的本发明的药物组合物的有效剂量可以根据患者的年龄、体重、性别和健康状况、给药形式和疾病的严重程度进行调整。剂量优选为0.01至1000mg/kg/天，根据医生或药剂师的判断，可以每天数次或优选每天1～3次口服或胃肠外给药。
在下文中，通过制备性实施例或实施例对由式1或式1'表示的化合物的制备方法进行更详细的描述。尽管以下实施例是描述由式1或式1'表示的化合物的制备方法的实施例，但本发明不限于此。通过使用适当的试剂和有机合成领域中公知的合成条件，可以实现以下实施例描述的制备方法。
本发明的药物组合物可以作为单一药剂使用。该药物组合物还可以通过包括一种或多种其他神经性疾病治疗剂配制成组合药剂。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种预防或治疗神经性疾病的方法，该方法包括将药物组合物以治疗有效剂量给药有需要的受试者 (subject)的步骤。
药物组合物是指用于预防或治疗神经性疾病的药物组合物、其包括式 1或式1'表示的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本文的神经性疾病是指需要抑制小胶质细胞活化或抑制乙酰胆碱酯酶、JNK1、JNK2、JNK3、RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、 Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2、CDK2/细胞周期蛋白O、 DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24或TLK1的活性的任何神经疾患。神经性疾病具体可以包括脑神经系统疾病和中枢神经系统疾病。
本文的神经性疾病包括以上列出的所有神经疾患。具体地，神经性疾病包括需要基于抑制小胶质细胞活化的治疗的神经疾患以及需要基于抑制乙酰胆碱酯酶、JNK1、JNK2，JNK3，RIPK5，CDK3/细胞周期蛋白E、 PKN2/PRK2、Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2、CDK2/ 细胞周期蛋白O、DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24 或TLK1的活性的治疗的神经疾患，神经疾患的示例是选自多发性硬化症 (multiple sclerosis)、缺血性中风(ischemic stroke)、脑内出血(intracerebral hemorrhage)、创伤性脑损伤(traumaticbrain injury)、脊髓损伤(spinal cord injury)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、HIV相关性痴呆(HIV-associated dementia)，亨廷顿氏病、葛雷克氏病、肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力、克雅氏病、丹迪-沃克综合征(Dandy-walker Syndrome)和进行性核上性麻痹组成的组的一种或多种疾病，但并不总限于此。
为了治疗上述疾病，本发明的药物组合物通过抑制小胶质细胞 (microglia)的过度活化而对神经性疾病产生预防和治疗作用。通过保护细胞免受LPS诱导的神经毒性，本发明的药物组合物还可以有效地预防和治疗神经性疾病。
术语“治疗有效剂量”可以理解成当对受试者(subject)给药本发明的化合物、其立体异构物或药学上可接受的盐时，能够对受试者(subject) 的疾病显示出改善、恢复以及优选地预防性或治疗性作用的组合物的最小量。
本发明中的术语“给药”是指通过适当途径将本发明的药物组合物引入受试者(subject)。只要药物组合物可以到达靶组织，本发明药物组合物的给药途径可以包括任何一般途径，例如腹膜内给药、肌内给药、皮下给药、皮内给药、口服给药、局部给药、鼻内给药、肺内给药、直肠给药、子宫内给药或脑室内注射(intracerbroventricular)，但并不总限于此。
本发明中使用的术语“受试者(subject)”是指所有动物，诸如包括人的哺乳动物、不包括人的哺乳动物以及家畜，其中患有或可能患有神经性疾病。通过向受试者(subject)给药本发明的药物组合物，可以有效地预防或治疗神经性疾病。
接着，在本发明中进行以下实验，以评估和检查由本发明的式1或式 1'表示的化合物(螺醌衍生物化合物)对疾病的药学活性和治疗作用。
首先，进行实验以评估由本发明的式1或式1'表示的化合物(螺醌衍生物化合物)的神经元细胞保护活性。因此，示出了在LPS处理的神经元细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)中，剂量依赖性地显著抑制了亚硝酸盐(nitrite)的产生(参见实验性实施例1 图1和实验性实施例2图3)。
还证实了本发明的化合物在LPS处理的神经元细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)中剂量依赖性地显著提高细胞存活率(％)(参见实验性实施例1图2和实验性实施例2图4)。
因此，证实了由本发明的式1或式1'表示的本发明的化合物具有优良的神经保护作用(免于由神经毒性物质和应激引起的氧化的保护作用)以及对小胶质细胞过度活化的显著抑制作用。
此外，还研究了本发明的化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性，并且因此证实了明显的抑制活性。
因此，证实了由本发明的式1或式1'表示的化合物有效治疗以下疾病组成的组的一种或多种疾病，包括乙酰胆碱抑制相关疾病，例如本说明书中描述的神经性疾病，更具体地，阿尔茨海默氏病、难治性癫痫、中风 (stroke)、脑梗塞(cerebral infarct)、头部创伤(head trauma)、脑动脉硬化(cerebral arteriosclerosis)、帕金森氏病(Parkinsondisease)、亨廷顿氏病(huntington’s disease)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、皮克(Pick) 氏病、路易体病(Lewy body disease)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、缺血性脑病(ischemic brain disease)、脑血管病、颅神经性疾病、认知疾病或障碍、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、中枢神经系统 (CNS)或周围神经系统(PNS)疾病、格林-巴利综合征、神经元逐渐死亡的进行性痴呆(dementia)，以及进行性共济失调(参见实验性实施例3)。
进行其它实验以研究本发明化合物显著抑制369种激酶中的哪些激酶。因此，本发明的化合物显著抑制JNK1、CDK2/细胞周期蛋白O、 DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24、TLK1、JNK2、RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2和JNK3的酶活性，表明本发明化合物可有效地用作预防或治疗JNK1、CDK2/细胞周期蛋白O、DAPK1、PKCa、CDK1/ 细胞周期蛋白B、MST3/STK24、TLK1、JNK2、RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2 和JNK3相关疾病的药物组合物的活性成分。
更确切地，与每种激酶相关的疾病列于下表1中。
[表1]
Figure GDA0003477545250000301
Figure GDA0003477545250000311
(*阿尔茨海默氏病：AD，帕金森氏病：PD)
因此，证实了由本发明的式1或式1'表示的化合物治疗上述激酶相关神经性疾病是有效的(参见实验性实施例4)。
此外，使用由式1或式1'表示的化合物(螺醌衍生物化合物)的动物模型实验(Y管小鼠实验)证实了本发明的化合物对诱导记忆损伤的小鼠的治疗导致记忆损伤的恢复几乎接近多奈哌齐诱导的水平。
因此，证实了本发明的化合物示出神经保护作用，并因而可以有效地用作预防或治疗本说明书中描述的所有神经性疾病的药物组合物，神经性疾病的具体示例为脑神经性疾病和中枢神经系统疾病(参见实验性实施例 5)。
本发明的实际的和目前优选的实施方式是说明性的，如以下实施例所示。
然而，应当理解的是，本领域技术人员在考虑本公开内容的情况下做出的修改和改进在本发明的精神和范围内。
制备性实施例1：制备2-苄基-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003477545250000321
步骤1：制备1-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯
将50mL的4-溴苯酚(5g，28.9mmol)溶解在无水四氢吡喃中，向其中加入溴(甲氧基)甲烷(MOM-Br，2.8mL，34.68mmol)和氢化钠 (1.387g，34.68mmol)，然后搅拌12小时。用甲醇滴和蒸馏水终止反应。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。使用EtOAc：Hex(1：9)作为移动相，使用硅胶柱色谱(flashcolumn chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，得到目标化合物(5.35g，85％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.24 Hz,2H),5.17(s,2H),3.49(s,3H)
步骤2：制备N-(4-(甲氧基甲氧基苯基)吡啶-3-胺
将步骤1中制备的化合物(1.4g，11.53mmol)、吡啶-3-胺(0.92mL， 9.61mmol)、Pd2(bda)3(0.437g，0.321mmol)、X-Phos(1.364g，1.364 mmol)和NaOtBu(1.318g，9.61mmol)溶解在10mL无水甲苯中，加入充满氩气的密封管中，然后在100～120℃下搅拌18小时。将温度降至室温并用蒸馏水终止反应。将生成的反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过使用硅胶柱色谱法(flash columnchromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex(1：4)作为移动相，得到目标化合物。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ8.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝4.5, 0.94Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2 H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),5.87-5.85(bs,1H),5.15(s,2H),3.49(s,3H), 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ153.0,141.2,140.6,138.5,135.7,123.6, 121.8(3C),121.4,117.4(2C),94.8,55.9ppm。
具有被杂原子取代的芳族取代基——诸如吡啶——的步骤2的目标化合物可以如上述步骤2中所述由吡啶-3-胺和1-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯制备。除了该方法之外，步骤2的目标化合物可以通过使4-(甲氧基甲氧基)苯胺和3-溴吡啶反应来制备，如以下反应式3所示。
[反应式3]
Figure GDA0003477545250000331
步骤2：制备N-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶-3-胺在烘箱干燥的密封管中填充三(二亚苄基丙酮)二钯(0.437g，0.321mmol)、 (XPhos)钯(2)苯乙胺氯化物(1.364g，1.364mmol)和叔丁醇钠(1.318 g，9.61mmol)，向其中加入脱气的甲苯酐(10mL)。然后，在氩气脱气后，向其中加入3-溴吡啶(0.92mL，9.61mmol)和4-(甲氧基甲氧基)苯胺(1.4g，11.53mmol)。再次向管中充入氩气。将混合物在室温下搅拌 5-10分钟。用特氟隆螺旋盖密封后，将混合物在100～120℃下搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。反应一完成，就将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(25mL)稀释并用硅藻土过滤。在减压下进行浓缩。通过使用硅胶柱色谱法(flash column chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex(3：7)作为移动相，得到浅棕色固体(1.92g，87％) 的目标化合物。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ8.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝4.5, 0.94Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2 H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),5.87-5.85(bs,1H),5.15(s,2H),3.49(s,3H)
步骤3：制备3-((4-(甲氧基甲氧基)苯基)(吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯
将1.12mL的3-甲氧基-3-氧代丙酸(3-methoxy-3-oxopropanoic acid)(9.08mmol)溶解在12mL的无水二氯甲烷中。将混合物搅拌冷却至0℃。然后，向其中缓慢加入EDCI·HCl(1.90g，9.91mmol)和无水HOBt(1.51 g，9.91mmol)。在0℃下将步骤2中制备的化合物(1.9g，8.26mmol) 加入混合物中。将温度升至室温。搅拌12小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。将生成的反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(flash column chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex (3：7)作为移动相，得到目标化合物(1.85g，68％)。
通过另一种方法将1.23mL甲基丙二酰氯溶解在30mL无水二氯甲烷中。将混合物搅拌冷却至0℃。然后，在0℃下向其中加入5.5mL三乙胺。在 0℃下向混合物中加入N-(4-(甲氧基甲氧基苯基)吡啶-3-胺(1.9g，8.26 mmol)，然后缓慢升温至室温。搅拌12小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。将生成的反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(flash columnchromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex(3：7) 作为移动相，得到目标化合物(2.4g，86％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.41(s,1H),7.72(d,J＝6.9 Hz,1H),7.27-7.20(m,3H),7.10(d,J＝7.3Hz,2H),5.19(s,2H),3.71(s,3 H),3.49(s,3H),3.42(s,2H),13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.6,166.5, 157.4,146.9,146.8,138.9,134.9,132.9,129.8(2C),123.3,117.6(2C),94.3, 56.2,52.4,42.3ppm。
步骤4：制备2-苄基-3-((4-(甲氧基甲氧基)苯基)(吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸 甲酯将步骤3中制备的化合物(0.500g，1.515mmol)溶解在甲苯中，在室温下逐渐加入四正丁基溴化铵(Tetra-n-butylammonium bromide；TBAB) (0.049g，0.1515mmol)和50％氢氧化钾水溶液(0.54mL，19.61mmol)，然后搅拌。将苄基溴(0.18mL，1.15mmol)加入到搅拌的溶液中，然后在室温下搅拌直至底物(步骤3中制备的化合物)完全消失。用水和乙酸乙酯终止反应。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(flash column chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex(1：4) 作为移动相，得到目标化合物(0.458g，72％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ8.37(d,J＝4.1Hz,1H),8.31(d,J＝1.7Hz, 1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.27(m,4H),7.23-7.19(m,1H),7.14(d, J＝6.9Hz,3H),6.97-6.89(m,2H),5.16(s,2H),3.83-3.78(m,1H),3.77(s, 3H),3.48(s,3H),3.33(t,J＝13.7Hz,1H),3.20(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H), 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.4,169.1,157.1,147.2,146.8,138.9, 137.9,134.7,133.1,129.9,129.4(3C),128.5(2C),126.9,123.2,117.1(2C), 94.3,56.1,52.6,51.3,35.4ppm。
步骤5：制备2-苄基-3-羟基-N-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)普鲁卡 因胺
将步骤4中制备的化合物(0.340g，0.8095mmol)溶解在无水THF(6mL) 中，在-40℃的氩气氛下，向其中缓慢加入LiAl(Ot-Bu)3H(在THF中30％， 8.9mL，10.523mmol)。在-40℃下搅拌混合物30分钟后，在搅拌下将温度逐渐升至室温。在确认底物(步骤4中制备的化合物)完全消失后，用饱和酒石酸钠钾水溶液淬灭反应。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后搅拌直至水层和有机层变得澄清。分离有机层，然后用饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(flash column chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex(6：4) 作为移动相，得到目标化合物(0.269g，85％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ8.37(d,J＝4.1Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz, 1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),7.24-7.20(m,1H), 7.08-7.05(m,3H),6.98-6.91(m,3H),5.17(s,2H),3.86-3.81(m,1H), 3.79-3.76(m,1H),3.49(s,3H),3.07-3.01(m,1H),2.78-2.74(m,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ175.4,156.9,147.5,146.8,139.1,138.6, 134.9,133.3,130.0,129.2(2C),128.4(2C),126.6,123.3,117.1(2C),94.3, 63.8,56.1,46.7,35.7ppm。
HRMS(ESI)：C23H25N2O4[M+H]+计算值393.1814；实测值393.1814。
步骤6：制备2-苄基-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺
将步骤5中制备的化合物(0.180g，0.4591mmol)溶解在15mL乙腈和15mL二氯甲烷中，然后搅拌。在0℃下向其中加入碘化钠(0.688g， 4.591mmol)，向其中逐渐加入三甲基氯硅烷(chlorotrimethylsilan)(0.6 mL，4.591mmol)。将混合物搅拌1小时后，用饱和硫酸氢钠(sodium bisulfite)水溶液终止反应。用二氯甲烷(2×50mL)萃取得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(flashcolumn chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex(4：1)作为移动相，得到目标化合物(0.111g，70％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ9.14(d,J＝3.9Hz,1H),9.1(s,1H),8.25 (d,J＝7.9Hz,1H),8.17-8.05(m,5H),7.85(d,J＝7.3Hz,2H),7.67-7.61 (m,1H),7.51-7.44(m,2H),5.69-5.62(bs,1H),4.50(t,J＝8.4Hz,1H), 4.24-4.18(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.55-3.44(m,2H),13C NMR(125 MHz,MeOD):δ183.6,157.0,155.9,149.3,148.8,143.0,138.5(4C),137.7 (3C),135.8(2C),133.2,128.4(2C),72.4,57.0,44.9ppm。
HRMS(ESI):C21H21N2O3[M+H]+计算值349.1552；实测值349.1548。
制备性实施例2：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003477545250000371
除了在制备性实施例1的步骤4中使用碘代甲烷代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.71-7.52(m,1 H),7.42-7.33(m,1H),7.22-7.04(m,2H),6.81-6.64(m,2H),3.72-3.63(m, 1H),3.38-3.34(m,1H),2.73-2.92(m,1H),0.87(d,J＝1.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,MeOD):177.15,157.75,146.90,145.78,140.40,134.47, 132.99,129.82(2C),123.93,116.20(2C),64.53,39.92,13.12ppm。
制备性实施例3：制备2-苄基-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000372
除了在制备性实施例1的步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.39-7.23(m,6H),7.19(t,J＝7.3Hz, 1H),7.15-7.06(m,4H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.78-6.61(m,2H),3.92- 3.86(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.87-2.80(m,1H), 2.78-2.70(m,1H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ175.24,156.99,143.11, 139.21,133.77,129.68,129.11,129.09,129.00,128.53,128.41,128.12, 127.81,127.36,126.47,126.23,126.20,115.43,115.15,63.61,48.10,35.57ppm。
制备性实施例4：制备2-苄基-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000381
与制备性实施例1-3和5-13不同，可以通过以与以下反应式4中所示的制备性实施例4中所描述的相同方式制备具有烷基基团取代的而不是芳族取代基的仲胺化合物。
[反应式4]
Figure GDA0003477545250000382
步骤1：制备(4-羟苯基)氨基甲酸苄基酯
将4-氨基苯酚(8.0g，73.3mmol)与蒸馏水(91.5mL)和四氢呋喃 (91.5mL)的混合物(1：1)混合，然后搅拌。将混合物的温度降至0℃后，滴加碳酸钠(15.58g，146.7mmol)。将氯甲酸苄基酯(12.5mL，76.2 mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液缓慢加入其中。将具有棕色漂浮物的溶液的温度缓慢升至室温，然后搅拌1小时。然后，真空除去四氢呋喃。将棕色溶液用蒸馏水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。用乙酸乙酯重结晶粗产物，得到用羧苄基基团保护的白色晶体的目标化合物(14.4g，61.6mmol，90％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δδ5.12(s,2H),6.66-7.00(m,2H), 7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.31-7.47(m,5H),9.12(s,1H),9.44(br s,1H) ppm。
步骤2：制备(4-(甲氧基甲氧基)苯基)氨基甲酸苄基酯
将氢化钠(1.604g，66.87mmol，分散在60％石蜡油中)与无水二甲基甲酰胺(10mL)混合，在0℃下填充氮气的条件下，向其中缓慢加入溶解在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的步骤1中制备的化合物(13.8g，60.78mmol)。30分钟后，当不再产生氢气时，停止加载。在0℃下向其中缓慢加入溴甲基甲基醚(5.45mL，66.87mmol)，然后在室温下搅拌2 小时。反应一完成，就将红色溶液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(250 mL)、10％柠檬酸(2×100mL)、1M氢氧化钠(aq)(2×150mL)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。用乙醇重结晶粗产物，得到为白色晶体的目标化合物(9.3g，56.8％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ7.17-7.29(m,7H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H), 5.19(s,2H),5.13(s,2H),3.47(s,3H),13C NMR(125MHz,CDCl3):δ 153.5,136.0,131.9,128.5(4C),128.29(2C),128.26(2C),120.4,116.8(2 C),94.78,66.9,55.8ppm。
步骤3：制备(4-(甲氧甲氧基)苯基)(甲基)氨基甲酸苄基酯
将氢化钠(0.93g，37.63mmol，分散在60％石蜡油中)与无水二甲基甲酰胺(15mL)混合，在0℃下填充氮气的条件下，向其中缓慢加入溶解在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的步骤2中制备的化合物(7.2g， 25.08mmol)，然后搅拌30分钟。30分钟后，当不再产生氢气时，停止加载。在0℃下，将甲基碘(2.3mL，37.63mmol)缓慢加入其中，然后在室温下搅拌6小时。用冷冰块终止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法 (flash column chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，得到棕色目标化合物(6.5g，86％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ7.38-7.27(m,5H),7.16-7.24(m,2H),7.04 (d,J＝8.3Hz,2H),5.19(s,4H),3.51(s,3H),3.30(s,3H)ppm。
步骤4：制备4-(甲氧甲氧基)-N-甲基丙氨酸
将步骤3中制备的化合物(6.0g，35.01mmol)溶解在甲醇中，向其中加入填充有氩气的钯(3.4g，5％活性炭粉末)。用氢气置换氩气，然后搅拌直至起始底物完全反应。反应一完成，就用硅藻土垫过滤反应混合物。减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(flash columnchromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，得到为黄色油状物的目标化合物(2.88g，86％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ7.28-7.25(m,4H),5.04(s,2H),2.77(s,3 H)ppm。
步骤5：制备3-((4-(甲氧基甲氧基)苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯
将冷却的甲基丙二酰氯(1.57mL，14.65mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下，向其中缓慢加入溶解在二甲基甲酰胺(20mL) 中的步骤4中制备的化合物(2.69g，16.11mmol)，然后搅拌1小时。用冰块终止反应，并用二氯甲烷萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(flash columnchromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，得到为无色液体的目标化合物(3.8g，89％)。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ7.13-7.06(m,4H),5.2(s,2H),3.69(s,3 H),3.50(s,3H),3.28(s,3H),3.23(s,3H)ppm。
步骤6：制备2-苄基-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺
在步骤5后，通过以与制备性实施例1的步骤4、步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.29-7.22(m,3H),7.04-6.97(m,2H), 6.81-6.55(m,4H),3.78(dd,J＝10.6,8.2Hz,1H),3.51(dd,J＝10.6,5.8Hz, 1H),3.10(d,J＝3.8Hz,1H),2.93-2.86(m,1H),2.76(dd,J＝12.8,10.2Hz, 1H),2.63(dd,J＝12.9,4.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ174.80, 156.85,139.33,134.68,128.77(2C),128.34,128.01(2C),126.02(2C), 115.46(2C),63.36,47.67,36.61,35.31ppm。
制备性实施例5：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000411
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用碘甲烷代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.51-7.06(m,7H),6.91-6.67(m,2H), 3.79(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),3.44(dd,J＝10.0,5.5Hz,1H),2.87(dd,J＝ 16.7,10.2Hz,1H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 178.16,158.57,144.51,135.54,130.83,129.89,129.51,129.27,128.88, 127.82,127.40,117.21,116.54,65.85,41.23,14.56ppm。
制备性实施例6：制备2-(羟甲基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基戊-4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000412
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用烯丙基溴代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.45-7.30(m,3H),7.26(s,1H),7.19(d, J＝7.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝ 8.4Hz,1H),5.78-5.67(m,1H),5.11-5.04(t,J＝12.4Hz,2H),3.80(dd,J＝ 10.5,8.5Hz,1H),3.53(dd,J＝10.4,5.4Hz,1H),3.02-2.86(m,1H), 2.38-2.26(m,1H),2.21-2.13(m,1H)；13C NMR(151MHz,MeOD)δ176.79, 158.51,144.57,136.51,135.38,131.25,130.62,129.88(2C),129.27,127.87(2C),117.41,117.06,116.53,64.49,46.45,35.14ppm。
制备性实施例7：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-2-(4-(三氟甲基)苄基)丙 酰胺
Figure GDA0003477545250000421
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用4-三氟甲基苄基溴代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝6.9Hz,2H),7.38-7.24(m, 5H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H), 6.76-6.60(m,3H),3.91(t,J＝9.0Hz,1H),3.66-3.61(m,1H),3.19-3.06 (m,1H),2.98-2.80(m,2H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ176.09,158.44, 145.38,144.31,135.68,134.95,131.02,130.82,130.44,129.93,129.55, 129.07,128.82,127.70,127.60,126.34,126.31,124.89,116.88,116.55,64.79,49.22,36.57ppm。
制备性实施例8：制备2-(4-氟苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000431
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用4-氟苄基溴代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.32-7.24(m,3H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H), 7.13-6.98(m,6H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.75-6.58(m,2H),3.86(t,J＝ 8.9Hz,1H),3.58(t,J＝8.9Hz,1H),3.12-2.99(m,1H),2.85-2.77(m,1H), 2.74-7.68(m,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ176.40,163.96,158.40, 144.36,136.50,136.43,135.74,135.06,132.04,131.99,130.41,129.89, 129.11,127.75,127.55,116.84,116.52,116.06,115.92,64.80,49.39,35.94 ppm。
制备性实施例9：制备2-(4-溴苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000432
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用4-溴苄基溴代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ7.58(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H), 7.31-7.26(m,3H),7.19-7.15(m,1H),7.09-7.07(m,2H),7.06-6.96(m,2H), 7.09-7.07(m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.73-6.66(m,2H),3.86(t,J＝8.9Hz, 1H),3.58(s,1H),3.09-3.01(m,1H),2.82-2.71(m,2H)ppm。
制备性实施例10：制备2-苄基-3-羟基-N-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000441
除了在步骤1中使用4-溴-2-甲基苯基代替4-溴苯，以及在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ7.37-7.21(m,5H),7.19-7.13(t,J＝1.9Hz, 1H),7.13-7.05(m,3H),6.79-6.67(m,1H),6.66-6.55(m,1H),3.90-3.82(m, 1H),3.62-3.54(m,1H),2.86-2.76(m,1H)2.75-2.66(m,1H),2.13-1.95(m, 3H)；13C NMR(150Hz,MeOD):δ176.76,156.62,144.73,140.89,130.68, 130.51,130.05,129.92,129.68,128.85,128.34,128.01,127.83,127.75, 127.75,127.69,126.51,115.93,115.82,65.21,37.15,30.82,16.32ppm。
制备性实施例11：制备N-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(羟甲基)-N-苯基戊-4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000442
除了在步骤1中使用4-溴-2-甲基苯基代替4-溴苯酚，以及在步骤2 中使用苯胺代替吡啶-3-胺，并且使用烯丙基溴代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ7.45-7.36(m,1H),7.35-7.27(m,2H), 7.26-7.24(m,2H),7.05-6.86(m,2H),6.76-6.61(m,1H),5.78-5.53(m,1H), 5.42-5.29(m,1H),5.13-5.02(m,2H),3.83-3.70(m,2H),2.93-2.80(m,2H), 2.50-2.39(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.25-2.12(m,3H)；13C NMR(150Hz, MeOD):δ178.60,140.45,139.06,136.41,133.35,132.50,131.52,129.98, 129.17,127.90,124.97,122.49,120.97,110.36,110.02,77.93,38.97,30.89, 21.16ppm。
制备性实施例12：制备3-羟基-N-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-甲基-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000451
除了在步骤1中使用4-溴-2-甲基苯基代替4-溴苯酚，以及在步骤2 中使用苯胺代替吡啶-3-胺，并且使用甲基碘代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ7.47-7.14(m,5H),7.11-6.95(m,2H), 6.80-6.66(m,1H),3.82-3.75(t,J＝1.7Hz,1H),3.46-3.38(m,1H), 2.92-2.82(m,1H),2.21-2.09(m,3H),1.06-1.02(d,J＝1.1Hz,3H)；13C NMR(150Hz,MeOD):δ174.30,147.54,144.84,144.22,143.62,130.96, 130.08(2C),128.16,128.03,127.56,126.61,122.96,66.07,41.45,16.32, 14.80ppm。
制备性实施例13：制备2-苄基-N-(3-氟-4-羟基苯基)-3-羟基-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000461
除了在步骤1中使用4-溴-2-氟苯酚代替4-溴苯酚，以及在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ7.75-7.69(m,1H),7.64-7.59(m,1H), 7.37-7.25(m,5H),7.23-7.17(m,1H),7.14-7.02(m,3H),6.80-6.78(m,2H), 4.28(t,J＝6.6Hz,1H),3.88(t,J＝5.8Hz,1H),3.63-3.55(m,1H), 2.85-2.76(m,1H),2.75-2.70(m,1H)ppm。
制备性实施例14：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000462
与制备性实施例1～13不同，当反应式1中的R2为氢时，通过直至制备性实施例1的步骤3的相同的方法，然后通过以下反应式A继续制备，如制备性实施例14中所示来制备目标化合物。
[反应式A]
Figure GDA0003477545250000471
如反应式A所示，制备性实施例14的化合物进行如下制备。
步骤1：制备3-羟基-N-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-N-苯基丙酰胺
将制备性实施例1的步骤3中制备的化合物(0.175g，0.53mmol) 溶解在无水四氢呋喃中，在0℃下向其中加入硼氢化钠(0.022g，0.58 mmol)。将温度缓慢升至室温，在此期间将混合物搅拌24小时。确认原料完全消耗后，过滤反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(flashcolumn chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex (1：1)作为移动相，得到目标化合物(0.124g，78％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝49.2Hz,2H),7.29(s,1H), 7.11(s,2H),6.84-6.57(m,3H),3.88(t,J＝5.4Hz,2H),3.64-3.47(bs 1H), 2.52(t,J＝5.3Hz,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ173.53,156.11, 142.40,134.40,129.94,129.69,128.99,128.15,127.85,126.41,126.09, 116.65,116.18,58.79,37.08ppm。
步骤2：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基丙酰胺
通过使用上述步骤1中制备的化合物，通过制备性实施例1的步骤6 的方法制备最终目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝49.2Hz,2H),7.29(s,1H), 7.11(s,2H),6.84-6.57(m,3H),3.88(t,J＝5.4Hz,2H),3.64-3.47(bs 1H), 2.52(t,J＝5.3Hz,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ173.53,156.11, 142.40,134.40,129.94,129.69,128.99,128.15,127.85,126.41,126.09, 116.65,116.18,58.79,37.08ppm。
制备性实施例15：制备2-(羟甲基)-N-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基戊-4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000481
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用4-溴-2- 甲基丁-1-烯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.44-7.36(m,1H),7.34-7.29(m,2H), 7.26-7.13(m,3H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d, J＝8.5Hz,1H),4.82-4.78(m,1H),4.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(t,J＝9.5 Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.42-3.24(m,1H),2.12- 2.02(m,1H),1.49(d,J＝33.9Hz,3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ177.32,158.66,144.81,144.10,135.54,131.43,130.81,130.09,129.50, 128.98,128.10,127.68,117.27,116.74,113.58,64.83,45.09,39.22,22.63 ppm。
制备性实施例16：制备2-(羟甲基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基己-5-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000482
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用4-溴丁-1-烯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,3H),7.07-7.02(m,2H), 7.01(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.95(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.11-6.02(m, 2H),5.88-5.80(m,1H),5.13-5.09(m,1H),5.06-5.03(m,1H),4.32(dd,J＝ 12.0,5.3Hz,1H),4.11(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),2.79(m,1H),2.32-2.19(m, 2H),2.17-2.07(m,1H),1.83-1.75(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 183.76,170.25,143.88,143.47,137.22,136.31,129.74(2 C),129.55,129.51, 128.87(2C),128.74,115.60,82.97,63.78,41.13,30.94,27.80ppm。
制备性实施例17：制备2-(4-氯苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000491
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用1-(溴甲基)-4-氯苯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.36-7.26(m,4H),7.18(t,J＝7.3Hz, 1H),7.13-7.02(m,4H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.76-6.57(m,3H),3.86(t, J＝9.2Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),3.14-3.01(m,1H),2.84-2.76(m,1H), 2.75-2.67(m,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ176.35,158.50,144.42, 139.45,135.09,133.46,132.05(2C),131.00,130.50,129.98,129.54(2C), 129.17,128.86,127.81,127.63,116.93,116.60,49.31,36.15,20.84ppm。
制备性实施例18：制备2-(3-溴苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000501
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用1,3- 二溴苯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.53-7.47(m,1H),7.34-7.24(m,5H), 7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.14-7.06(m,3H),6.94-6.88(m,1H),6.75-6.71 (m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.62(dd,J＝10.6,6.0Hz,1H),3.16-3.01(m, 1H),2.83-2.70(m,2H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ176.26,158.52, 144.43,143.34,135.07,133.53,131.40,130.74,130.53,130.02(2C),129.75, 129.45,129.27,127.93(2C),123.52,116.97,116.63,64.93,49.29,36.58 ppm。
制备性实施例19：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-2-(4-硝基苄基)-N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000502
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用1-溴-4- 硝基苯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.20(d,J＝8.3Hz,2H),7.39-7.25(m, 5H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H), 6.78-6.62(m,3H),3.89(t,J＝9.1Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),3.20-3.07(m, 1H),3.00-2.93(m,1H),2.92-2.82(m,1H)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ 175.89,158.64,148.81,148.31,144.33,134.99,131.54,130.95,130.66, 130.04,129.67,129.16,129.03,127.78,127.71,124.62(2C),117.08,116.66,64.80,48.75,36.56ppm。
制备性实施例20：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-2-(2-((苯基磺酰基)甲 基)苄基)丙酰胺
Figure GDA0003477545250000511
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用1-(溴甲基)-2-((苯基磺酰基)甲基)苯代替苄基溴之外之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.89(s,1H),7.75-7.58(m,3H),7.52(t,J ＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.20(m,4H),7.15(d,J＝7.2Hz, 2H),7.08(dd,J＝20.8,7.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.6 Hz,1H),6.71-6.55(m,3H),4.59(s,1H),4.44(dd,J＝30.1,14.2Hz,1H), 4.28(dd,J＝32.0,14.2Hz,1H),3.79(t,J＝8.9Hz,1H),3.52(dd,J＝9.8,6.8 Hz,1H),3.04-2.90(m,1H),2.76-2.59(m,2H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ176.21,158.43,144.23,141.19,139.66,135.12,134.94,133.98, 132.21,130.87,130.48,130.23(2C),129.98,129.64(2C),129.58,129.05, 128.87,128.38,127.90,127.71,127.67,116.90,116.59,64.81,59.88,48.84, 33.20ppm。
制备性实施例21：制备2-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N- 苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000521
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用1-(溴甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.69(s,1H), 7.27(dd,J＝10.7,4.9Hz,3H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.05-6.95(m,1H), 6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.73-6.57(m,3H),3.94-3.88(m,1H),3.64(dd,J＝ 10.6,6.1Hz,1H),3.21-3.06(m,1H),3.03-2.90(m,2H)；13C NMR(150 MHz,MeOD)δ175.64,158.76,144.18,144.16,134.87,132.99,132.77, 131.07,130.71,130.00(2C),129.47,129.05,127.80,127.69(2C),125.82,124.02,121.55,117.13,116.61,64.78,49.18,36.39ppm。
制备性实施例22：制备2-(3,5-二甲基苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基丙 酰胺
Figure GDA0003477545250000522
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用1-溴 -3,5-二甲基苯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.31-7.14(m,4H),7.06(d,J＝7.9Hz, 1H),6.94(s,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝22.0Hz,5H),3.86(dd, J＝15.9,7.2Hz,1H),3.58(dd,J＝10.3,5.7Hz,1H),3.11-2.99(m,1H), 2.73-2.59(m,2H),2.30(d,J＝4.3Hz,6H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 175.41,156.95,143.17,138.87,137.66,133.79,129.77,128.80,128.51(2C), 127.85,127.60,127.55,127.00,126.98,126.52(2C),115.25,115.12,63.63,48.10,35.59,20.02(2C)ppm。
制备性实施例23：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-2-(2-硝基-4-(三氟甲基)苄基)- N-苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000531
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用1-(溴甲基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1 中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝7.1Hz,1H),8.05-8.01(m, 1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(m,2H),7.18(t,J＝ 7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.76-6.53(m, 3H),3.89(dd,J＝10.6,8.2Hz,1H),3.66(dd,J＝10.6,5.6Hz,1H),3.37- 3.31(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.08(dd,J＝12.7,10.4Hz,1H)；13C NMR (150MHz,MeOD)δ175.71,158.61,150.82,144.26,140.07,135.77,134.84, 130.67,130.04,129.11,129.03,127.74(2C),125.46,123.66,123.42,117.11,116.66,65.11,48.76,48.61,47.50,33.83ppm。
制备性实施例24：制备2-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N- 苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000541
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.89(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.43- 7.39(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H),7.24-7.14(m,4H),7.03(d,J＝8.8Hz, 1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(s,1H),3.93(m,1H),3.54(m,1H),3.27- 3.21(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.83(t,J＝10.9Hz,1H)；13C NMR(150 MHz,MeOD)δ175.88,163.88,158.01,157.04,144.17,134.77,130.13, 129.71,129.58(2C),128.76,128.35,127.38(2C),127.18,123.09,120.33,120.17,116.58,116.22,64.80,46.55,26.15ppm。
制备性实施例25：制备2-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N- 苯基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000542
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用2-(溴甲基)-1-氯-4-(三氟甲基)苯代替苄基溴，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.61-7.58(m,3H),7.32-7.26(m,3H), 7.17(dd,J＝9.3,1H),7.09-7.04(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J ＝8.8Hz,2H),3.97-3.85(m,1H),3.73-3.51(m,1H),3.39-3.31(m,1H), 3.04(m,1H),2.97-2.86(m,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ174.52, 157.17,156.12,142.84,138.12,133.48,130.30,129.22,128.87,128.52(2C), 128.11,127.68,127.51,126.34(2C),126.31,124.88,115.65,115.12,63.49,44.81,33.30ppm。
制备性实施例26：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)丙酰胺
Figure GDA0003477545250000551
除了在步骤4中使用碘甲烷代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例 1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.71-7.52(m, 1H),7.42-7.33(m,1H),7.22-7.04(m,2H),6.81-6.64(m,2H),3.72-3.63(m, 1H),3.38-3.34(m,1H),2.73-2.92(m,1H),0.87(d,J＝1.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,MeOD):177.15,157.75,146.90,145.78,140.40,134.47, 132.99,129.82(2C),123.93,116.20(2C),64.53,39.92,13.12ppm。
制备性实施例27：制备N-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(羟甲基)-4-甲基-N-苯基戊- 4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000552
除了在步骤1中使用4-溴-2-氟苯酚代替4-溴苯酚，在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用2-甲基-烯丙基溴代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ7.44-7.16(m,5H),7.12-6.95(m,2H), 6.79-6.67(m,1H),4.82-4.79(s,1H),4.76-4.72(m,1H),3.83-3.76(m,1H), 3.52-3.46(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.18-2.12(m,3H), 2.09-2.05(m,1H),1.54-1.45(m,3H)；13C NMR(150Hz,MeOD):δ177.35, 145.03,144.23,138.88,138.52,130.79,130.12,130.06(2C),128.09(2C), 127.62,116.22,113.58(2C),64.88,45.15,39.22,22.57,16.31ppm。
制备性实施例28：制备N-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(羟甲基)-N-苯基戊-4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000561
除了在步骤1中使用4-溴-2-氟苯酚代替4-溴苯酚，在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用4-溴-丁-1-烯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.47-7.26(m,3H),7.24(s,1H),7.21(d, J＝7.6Hz,2H),6.83-6.74(m,2H),5.80-5.77(m,1H),5.08-5.06(t,J＝12.6 Hz,2H),3.79-3.76(m,1H),3.52(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.01-2.88(m, 1H),2.39-2.27(m,1H),2.20-2.14(m,1H)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ 177.54,154.62,158.46,144.75,136.54,135.36,131.24,130.60,130.08(2C), 129.36,128.09(2C),116.61,116.54,64.52,46.54,35.12ppm。
制备性实施例29：制备N-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(羟甲基)-N-苯基戊-4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000571
除了在步骤1中使用4-溴-2-甲基苯基代替4-溴苯酚，在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用4-溴-丁-1-烯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600Hz,MeOD):δ7.45-7.36(m,1H),7.35-7.27(m,2H), 7.26-7.24(m,2H),7.05-6.86(m,2H),6.76-6.61(m,1H),5.78-5.53(m,1H), 5.42-5.29(m,1H),5.13-5.02(m,2H),3.83-3.70(m,2H),2.93-2.80(m,2H), 2.50-2.39(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.25-2.12(m,3H)；13C NMR(150Hz, MeOD):δ178.60,140.45,139.06,136.41,133.35,132.50,131.52,129.98, 129.17,127.90,124.97,122.49,120.97,110.36,110.02,77.93,38.97,30.89, 21.16ppm。
制备性实施例30：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N,2-二甲基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000572
除了在制备性实施例1的步骤4中使用碘代甲烷代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.13-7.11(m,2H),6.86(d,J＝8.9Hz, 2H),3.71(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),3.37(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.22(s, 3H),2.74-2.68(m,1H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(150MHz, MeOD)δ176.43,157.13,135.14,128.20(2C),115.86(2C),64.37,39.08, 36.65,13.13ppm。
制备性实施例31：制备2-(羟甲基)-N-(4-羟基苯基)-N-甲基戊-4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000581
除了在制备性实施例1的步骤4中使用3-溴-丙-1-烯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.87-6.83(m, 2H),5.66-5.59(m,1H),5.03-4.97(m,2H),3.71(dd,J＝10.6,8.3Hz,1H), 3.49-3.44(m,1H),3.22(s,3H),2.79-2.74(m,1H),2.25-2.20(m,1H), 2.13-2.08(m,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ175.02,157.08,135.26(2 C),134.99,128.63,115.74,115.72(2C),63.08,44.67,36.72,33.47ppm。
制备性实施例32：制备2-(羟甲基)-N-(4-羟基苯基)-N-甲基己-5-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000582
除了在制备性实施例1的步骤4中使用4-溴-丁-1-烯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.7 Hz,2H),5.61-5.54(m,1H),4.91-4.85(m,2H),3.74-3.66(m,1H),3.27(s, J＝4.6Hz,3H),2.69-2.65(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.70-1.55(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.34,156.20,137.55,135.52,128.68, 116.50(2C),115.10(2C),63.27,42.61,37.79,31.59,31.12ppm。
制备性实施例33：制备2-(羟甲基)-N-(4-羟基苯基)-N,4-二甲基戊-4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000591
除了在制备性实施例1的步骤4中使用3-溴-2-甲基丙-1-烯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.09(d,J＝7.5Hz,2H),6.85-6.82(m, 2H),4.70(s,1H),4.63(s,1H),3.73-3.68(m,1H),3.42(dd,J＝10.5,5.4Hz, 1H),3.20(s,3H),2.90-2.84(m,1H),2.23(dd,J＝13.4,8.1Hz,1H),1.99 (dd,J＝13.4,6.2Hz,1H),1.45(s,3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 174.11,155.79,141.30,133.70,127.35,114.45(2C),110.44(2C),61.86, 41.89,36.05,35.46,19.70ppm。
制备性实施例34：制备2-(4-氟苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000592
除了在制备性实施例1的步骤4中使用1-(溴甲基)-4-氟苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.03-6.99(m,4H),6.83-5.86(m,4H), 3.77(dd,J＝10.6,8.1Hz,1H),3.50(dd,J＝10.6,5.9Hz,1H),3.11(s,3H), 2.92-2.88(m,1H),2.74(dd,J＝13.1,10.1Hz,1H),2.63(dd,J＝13.1,4.9 Hz,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ174.64,162.51,160.90,156.94, 135.29,135.27,134.65,130.40,130.35,128.33,115.51,114.62,114.48,63.25, 47.46,36.60,34.38ppm。
制备性实施例35：制备2-(4-溴苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000601
除了在制备性实施例1的步骤4中使用1-(溴甲基)-4-溴苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.47-7.36(m,2H),6.96-6.92(m,2H), 6.85-6.47(bs,3H),5.97(bs,1H),3.77(dd,J＝10.6,8.0Hz,1H),3.50(dd,J ＝10.6,5.9Hz,1H),3.11(s,3H),2.91-2.86(m,1H),2.73(dd,J＝13.0,10.2 Hz,1H),2.62(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ 174.49,156.94,138.64,134.59,131.07(2C),130.73(2C),128.27,119.71 (2C),115.52(2C),78.07,63.25,36.62,34.61ppm。
制备性实施例36：制备2-(4-氰基苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-甲基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000602
除了在制备性实施例1的步骤4中使用1-(溴甲基)-4-硫代苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.2 Hz,2H),6.86-6.57(bs,4H),3.81-3.76(m,1H),3.52(dd,J＝10.6,6.0Hz, 1H),3.11(s,3H),2.96-2.91(m,1H),2.85(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),2.75 (dd,J＝12.8,4.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ174.07,157.03, 145.50,134.47,131.91(2C),129.84(2C),128.23,118.36(2C),115.59(2C), 109.88,63.18,47.14,36.61,35.23ppm。
制备性实施例37：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-2-(2-((苯基磺酰基)甲 基)苄基)丙酰胺
Figure GDA0003477545250000611
除了在制备性实施例1的步骤4中使用1-(氯甲基)-2-(苯基磺酰基)苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.77-7.64(m,4H),7.57-7.51(m,2H), 7.31-7.17(m,3H),7.11(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),7.01(dd,J＝28.5,7.6Hz, 1H),6.78-6.49(m,2H),4.46(d,J＝14.2,6.2Hz,1H),4.29(d,J＝14.2Hz, 1H),3.70(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),3.45(dd,J＝10.6,6.4Hz,1H),3.04(s,J ＝4.8Hz,3H),2.82-2.76(m,1H),2.66(dd,J＝13.8,10.6Hz,1H),2.58(dd, J＝13.8,4.2Hz,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ174.42,156.87,139.94,138.33,134.46,133.71,132.47,130.51,128.85(2C),128.75(2C),128.26(2 C),126.82,126.29(2C),115.52(2C),63.23,58.33,46.82,36.57,31.63 ppm。
制备性实施例38：制备2-(羟甲基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基戊-4-炔酰胺
Figure GDA0003477545250000621
除了在步骤2中使用苯胺代替吡啶-3-胺，以及在步骤4中使用2-(溴甲基)-1-氯-4-(三氟甲基)苯代替苄基溴之外，通过以与制备性实施例1中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.51-7.43(m,1H),7.40-7.27(m,4H), 7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.78 (d,J＝8.5Hz,1H),3.80(dd,J＝10.6,7.7Hz,1H),3.69-3.50(m,1H),3.18- 2.99(m,1H),2.48(dd,J＝16.5,9.1Hz,1H),2.44(d,J＝16.7Hz,1H),2.39- 2.29(m,1H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ174.41,157.25,143.18,133.97 (2C),129.96(2C),128.60,127.61,126.53,126.23,115.80,115.24,80.96, 69.91,62.72,44.53,18.14ppm。
制备性实施例39：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000622
除了在制备性实施例4的反应式4的步骤3中使用2-碘丙烷代替碘甲烷，以及在制备性实施例1的步骤4中使用碘甲烷代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.06-7.00(m,2H),6.89-6.85(m,2H), 4.94-4.91(m,1H),3.71(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),3.35(dd,J＝10.5,5.9Hz, 1H),2.52-2.45(m,1H),1.05(dd,J＝9.3,6.8Hz,6H),0.94(d,J＝6.9Hz, 3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ175.88,157.47,131.60,130.61,129.06, 115.49,115.17,64.35,45.97,40.04,19.86,19.79,13.23ppm。
制备性实施例40：制备2-(羟甲基)-N-(4-羟基苯基)-N-异丙基戊-4-烯酰胺
Figure GDA0003477545250000631
除了在制备性实施例4的反应式4的步骤3中使用2-碘丙烷代替碘甲烷，以及在制备性实施例1的步骤4中使用3-溴丙-1-烯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.05-7.02(m,1H),6.98-6.96(m,1H), 6.88-6.84(m,2H),5.66-5.59(m,1H),5.02-4.97(m,2H),4.95-4.91(m, 1H),3.70(dd,J＝10.6,8.1Hz,1H),3.43(dd,J＝10.6,5.8Hz,1H),2.56- 2.52(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz, 3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ174.36,157.43,135.35,131.84,131.24,128.90,115.71,115.38,114.95,63.08,46.15,45.52, 33.57,20.10,19.72ppm。
制备性实施例41：制备2-(4-氟苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-异丙基酰胺
Figure GDA0003477545250000632
除了在制备性实施例4的反应式4的步骤3中使用2-碘丙烷代替碘甲烷，以及在制备性实施例1的步骤4中使用1-溴-4-氟苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.06-6.92(m,5H),6.79(dd,J＝8.5,2.8 Hz,1H),6.57(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),5.70(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.88- 4.86(m,1H).3.74(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),3.48(dd,J＝10.6,5.8Hz,1H), 2.78-2.72(m,1H),2.70-2.59(m,2H),0.96-0.87(m,6H)；13C NMR(150 MHz,MeOD)δ173.94,162.54,160.93,157.27,135.39,131.65,130.80, 130.66,128.48,115.16,114.71,114.56,114.42,63.35,48.55,46.00,34.44, 19.82,19.63ppm。
制备性实施例42：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄 基)丙酰胺
Figure GDA0003477545250000641
除了在制备性实施例4的反应式4的步骤3中使用2-碘丙烷代替碘甲烷，以及在制备性实施例1的步骤4中使用1-溴-4-(三氟甲基)苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.0 Hz,2H),6.95(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.51(dd, J＝8.5,2.9Hz,1H),5.57(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),3.79- 3.75(m,1H),3.53-3.50(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.76-2.72(m,1H), 2.72-2.66(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ173.62,157.31,144.26,131.69,130.49,129.65(2 C),128.55,128.37,128.34,124.84,124.81,115.24,114.66,63.34,48.37, 46.11,35.06,19.80,19.58ppm。
制备性实施例43：制备2-(4-氰基苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-异丙基丙酰 胺
Figure GDA0003477545250000651
除了在制备性实施例4的反应式4的步骤3中使用2-碘丙烷代替碘甲烷，以及在制备性实施例1的步骤4中使用4-溴苄腈代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.68-7.65(m,2H),7.23(d,J＝8.2Hz, 2H),6.97(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.59(dd,J＝ 8.5,2.9Hz,1H),5.73(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.86(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H), 3.76(dd,J＝10.6,7.5Hz,1H),3.50(dd,J＝10.6,6.3Hz,1H),2.86(dd,J＝ 12.7,10.4Hz,1H),2.77-2.67(m,2H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝ 6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ173.40,157.40,145.63,131.85(2C),131.69,130.50,130.10(2C),128.37,118.35,115.31,114.78,109.87, 63.26,48.09,46.17,35.28,19.87,19.59ppm。
制备性实施例44：制备2-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N- 异丙基丙酰胺
Figure GDA0003477545250000652
除了在制备性实施例4的反应式4的步骤3中使用2-碘丙烷代替碘甲烷，以及在制备性实施例1的步骤4中使用2-溴-1-氟-3-(三氟甲基)苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.54-7.49(m,2H),7.38-7.34(m,1H), 6.93(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.41(dd,J＝8.5, 2.9Hz,1H),5.68(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.94-4.91(m,1H),3.84(dd,J＝ 10.4,9.1Hz,1H),3.47(dd,J＝10.6,5.5Hz,1H),3.08(dd,J＝13.8,9.7Hz, 1H),2.87-2.82(m,1H),2.75(d,J＝14.0Hz,1H),0.96(dd,J＝6.7,5.4Hz, 6H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ173.87,162.86,161.22,157.10,131.92,130.11,128.46,128.39,125.60,121.81,119.15,118.99,115.24,114.57,63.72, 46.14,45.89,24.99,19.78,19.51ppm。
制备性实施例45：制备2-(3-溴苄基)-3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-异丙基酰胺
Figure GDA0003477545250000661
除了在制备性实施例4的反应式4的步骤3中使用2-碘丙烷代替碘甲烷，在制备性实施例1的步骤4中使用1,3-二溴苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.45(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.23-7.20 (m,2H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.79(dd,J＝ 8.5,2.9Hz,1H),6.59(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),5.57(dd,J＝8.5,2.6Hz,2H), 4.86-4.85(m,1H),4.84-4.81(m,1H),3.75(dd,J＝10.6,7.4Hz,2H),3.50 (dd,J＝10.6,5.9Hz,2H),2.77-2.70(m,1H),2.69-2.62(m,2H),0.93(d,J ＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ 173.65,157.30,142.14,132.02,131.61,130.77,129.81,129.09,128.34, 127.95,121.90,115.17,114.72,63.41,48.43,46.03,34.92,19.93,19.59ppm。
制备性实施例46：制备3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-异丙基-2-(4-硝基苄基)丙酰 胺
Figure GDA0003477545250000671
除了在制备性实施例4的反应式4的步骤3中使用2-碘丙烷代替碘甲烷，在制备性实施例1的步骤4中使用1-溴-4-硝基苯代替苄基溴之外，通过以与步骤5和步骤6中所描述的相同方式制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.7 Hz,2H),6.98(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.81(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.57(dd, J＝8.5,2.9Hz,1H),5.76(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.87-4.84(m,1H),3.77 (dd,J＝10.6,7.5Hz,1H),3.51(dd,J＝10.6,6.3Hz,1H),2.91(dd,J＝12.8, 10.4Hz,1H),2.80(dd,J＝12.8,4.5Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),0.94(d,J＝ 6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ173.34,157.42,147.63,146.76,131.69,130.48,130.09(2C),128.37,123.03(2C), 115.35,114.81,63.25,48.08,46.22,34.97,19.88,19.58ppm。
基于上述制备性实施例1～46，通过环化制备实施例1～49的化合物。
实施例1：制备5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000672
除了使用制备性实施例14的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.37-7.29(m,3H),7.09-7.04(m,2H), 7.02-6.93(m,2H),6.09(d,J＝10.2Hz,2H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),2.85(t, J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.94,167.19,143.71(2C), 136.32,129.87(2C),129.81(2C),129.14,129.09,129.02,83.07,60.26, 32.82ppm.
实施例2：制备3-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000681
除了使用制备性实施例5的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.30(m, 3H),7.11-7.05(m,2H),6.94(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.12(dd,J＝10.2, 2.0Hz,1H),6.08(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),4.32(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H), 4.06(dd,J＝11.9,7.8Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ184.09,171.21,144.51,143.52,136.60, 130.05,129.81,129.79,129.17,129.11,129.05,120.02,83.53,66.14,37.29,13.72ppm。
实施例3：制备3-烯丙基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二 酮
Figure GDA0003477545250000682
除了使用制备性实施例6的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.34-7.29(m,3H),7.06-7.03(m,2H), 7.01(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.95(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.12-6.03(m, 2H),5.91-5.80(m,1H),5.23-5.14(m,2H),4.29(dd,J＝12.2,5.5Hz,1H), 4.13(dd,J＝12.2,7.0Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.57- 2.50(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.84,169.72,143.89,143.52, 136.34,135.13,134.44,129.76,129.64,128.97,128.87,124.29,119.91, 118.19,117.60,83.11,63.33,41.24,33.09ppm。
实施例4：制备3-(2-甲基-烯丙基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二 烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000691
除了使用制备性实施例15的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.32-7.29(m,3H),7.06-7.02(m,2H), 7.01(dd,J＝10.0,3.2Hz,1H),6.97(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),6.11-6.05(m, 2H),4.86(d,J＝44.8Hz,2H),4.25(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.08(dd,J＝ 12.2,6.6Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.78(dd,J＝14.1,3.7Hz,1H),2.41 (dd,J＝14.0,11.0Hz,1H),1.79(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 183.95,170.25,143.97,143.73,141.82,136.49,129.90,129.75,129.06,128.94,113.59,83.23,77.25,77.04,76.83,63.35,39.85,37.10,21.92ppm。
实施例5：制备3-(3-丁烯基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4, 9-二酮
Figure GDA0003477545250000701
除了使用制备性实施例16的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,3H),7.07-7.02(m,2H), 7.01(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.95(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.11-6.02(m, 2H),5.88-5.80(m,1H),5.13-5.09(m,1H),5.06-5.03(m,1H),4.32(dd,J＝ 12.0,5.3Hz,1H),4.11(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),2.79(m,1H),2.32-2.19(m, 2H),2.17-2.07(m,1H),1.83-1.75(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 183.76,170.25,143.88,143.47,137.22,136.31,129.74(2C),129.55,129.51, 128.87(2C),128.74,115.60,82.97,63.78,41.13,30.94,27.80ppm。
实施例6：制备3-苄基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000702
除了使用制备性实施例3的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,8H),7.05-7.01(m,2H), 6.92(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.66(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.05-5.99(m, 1H),4.18(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.06(dd,J＝12.2,6.4Hz,1H),3.29(dd, J＝13.2,3.5Hz,1H),3.16-3.01(m,2H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ183.87,169.67,143.76,143.57,138.02,136.42,129.84,129.72,129.68, 129.40,129.06,128.97,128.93,128.90,128.78,128.67,126.87,120.08,83.16,63.10,43.37,34.94ppm。
实施例7：制备3-(4-氟-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000711
除了使用制备性实施例8的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.34-7.29(m,3H),7.27-7.21(m,2H), 7.08-6.97(m,4H),6.92(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),6.04(d, J＝10.2Hz,2H),4.18(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.04(dd,J＝12.2,6.5Hz, 1H),3.25(dd,J＝13.7,3.8Hz,1H),3.11-3.05(m,1H),3.04-2.98(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.65,169.37,162.46,160.84,143.51,143.24, 136.16,133.49,130.72,130.67,129.66(2C),129.60,128.93(2C),128.87, 115.42,115.28,83.05,62.81,43.28,33.89ppm。
实施例8：制备3-(4-氯-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000712
除了使用制备性实施例17的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
Figure GDA0003477545250000721
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(bs,5H),7.22(d,J＝7.8Hz, 2H),7.04-6.94(bs,2H),6.92(d,J＝9.8Hz,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H), 6.05(d,J＝10.1Hz,2H),4.18(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),4.02(dd,J＝11.8, 6.3Hz,1H),3.25(d,J＝13.2Hz,1H),3.08-2.97(m,2H)；13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ183.86,169.54,143.70,143.41,136.55,136.34,132.80, 130.76(2C),129.90,129.87(2C),129.84,129.16(2C),129.11,128.87(2C),83.30,62.99,43.39,34.23ppm。
实施例9：制备3-(3-溴-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000722
除了使用制备性实施例18的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.40(m, 1H),7.33-7.29(m,3H),7.24-7.19(m,2H),7.04-7.01(m,2H),6.93(dd,J ＝10.4,3.2Hz,1H),6.69(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.19(dd,J＝12.3,5.1Hz, 1H),4.03(dd,J＝12.3,6.3Hz,1H),3.25(dd,J＝12.7,3.0Hz,1H),3.09- 2.99(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.81,169.37,143.62,143.37, 140.47,136.29,132.28,130.25,130.06,129.88(2C),129.85,129.80,129.11(2C),129.06,128.06,122.75,83.25,63.00,43.21,34.58ppm。
实施例10：制备3-(4-溴-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000731
除了使用制备性实施例9的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化，得到目标化合物。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54-7.49(m,1H),7.47-7.43(m,1H), 7.42-7.35(m,5H),7.31-7.26(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.72(d,J＝10.5 Hz 1H),6.03(d,J＝10.3Hz 1H),4.21-4.13(m,1H),4.07-3.96(m,2H), 3.08-2.99(m,2H),2.87-2.78(m,1H)ppm。
实施例11：制备3-(4-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7, 10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000732
除了使用制备性实施例7的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.32(bs,3H), 7.16(d,J＝7.5Hz,2H),7.02(bs,2H),6.92(d,J＝10.4Hz,1H),6.74(d,J＝ 10.0Hz,1H),6.05(d,J＝10.1Hz,2H),4.17(d,J＝11.0Hz,1H),4.05-3.99 (m,1H),3.24(d,J＝12.2Hz,1H),3.09-2.97(m,2H)；13C NMR(150MHz, CDCl3)δ183.84,169.49,143.68,143.38,137.07,136.63,136.32,131.82(2 C),131.12(2C),129.89,129.86(2C),129.84,129.15(2C),129.10,120.82,83.29,62.98,43.33,34.27ppm。
实施例12：制备3-(4-硝基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二 烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000741
除了使用制备性实施例19的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化，得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.3 Hz,2H),7.40-7.29(m,3H),7.02(d,J＝3.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H), 6.79(d,J＝9.7Hz,1H),6.07(d,J＝10.1Hz,2H),4.21(dd,J＝12.1,5.0Hz, 1H),4.02(dd,J＝12.1,6.8Hz,1H),3.41(dd,J＝13.6,3.9Hz,1H),3.17(dd, J＝13.4,9.3Hz,1H),3.14-3.07(m,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 183.73,169.13,146.05,143.50,143.05,136.16,130.24(2C),130.07,130.03, 129.94,129.84(2C),129.25,129.24,129.09,123.97(2C),83.44,63.00, 43.30,34.65ppm。
实施例13：制备3-(2-((苯基磺酰基)甲基)-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5, 5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000751
除了使用制备性实施例20的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外,通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.0Hz,2H),7.63(t,J＝6.5 Hz,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,2H),7.41-7.27(m,5H),7.25-7.16(m,2H), 7.05(s,2H),6.98(d,J＝10.1Hz,1H),6.91(d,J＝10.0Hz,1H),6.10-6.06 (m,2H),4.53(s,2H),4.20(d,J＝11.9Hz,1H),4.03(d,J＝11.5Hz,1H),3.31 (d,J＝12.4Hz,1H),3.04-2.92(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.88,169.82,143.87,143.35,138.89,138.63,136.32,133.88,132.93, 130.58,129.95(3C),129.85,129.31,129.14(2C),129.10(2C),128.54(2C), 127.20(2C),126.82,83.37,62.91,59.33,43.46,31.61ppm。
实施例14：制备3-(3,5-二三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一- 7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000752
除了使用制备性实施例21的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.76(s,2H),7.36-7.29(m, 3H),7.05-6.98(m,2H),6.94(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),6.74(dd,J＝10.0, 2.8Hz,1H),6.07(t,J＝10.3Hz,2H),4.23(dd,J＝12.3,5.1Hz,1H),4.03(dd, J＝12.2,6.7Hz,1H),3.43(dd,J＝14.0,4.3Hz,1H),3.21(dd,J＝14.0,8.8 Hz,1H),3.15-3.07(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.68,168.93, 143.36,142.95,140.91,136.08,132.38,132.16,131.94,131.72,130.05, 129.81,129.48,129.46,129.23,129.21,125.92,124.11,122.30,121.03,83.43,62.93,43.23,34.55ppm。
实施例15：制备3-(3,5-二甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7, 10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000761
除了使用制备性实施例22的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(s,3H),7.05(d,J＝1.6Hz,2H),6.98 -6.86(m,4H),6.75(d,J＝10.3Hz,1H),6.06(d,J＝9.9Hz,2H),4.19(d,J＝ 12.2Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),3.25(d,J＝11.4Hz,1H),3.07-2.98(m, 2H),2.34(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.94,169.63,143.89, 143.77,138.25,137.94,136.52,129.92(2C),129.74,129.70,129.09(2C), 129.00,128.47(2C),127.19(2C),83.20,63.12,43.45,34.79,21.29(2C)ppm。
实施例16：制备3-(2-硝基-4-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十 一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000771
除了使用制备性实施例23的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝0.9Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1, 1.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.09(dd,J＝10.3, 3.2Hz,1H),7.06-70.2(m,2H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H),6.15(dd,J＝10.3, 2.0Hz,1H),6.09(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),4.43(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H), 4.21(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),3.74(dd,J＝13.5,8.0Hz,1H),3.26(dd,J＝ 13.5,5.9Hz,1H),3.23-3.13(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.78,169.20,149.09,143.51,143.22,138.41,136.00,134.36,130.79,130.57, 130.07,130.05,129.90,129.61,129.58,129.20,129.17,122.46,122.44,83.53, 64.10,43.41,32.16ppm。
实施例17：制备3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十 一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000772
除了使用制备性实施例24的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(m,1H), 7.31-7.26(m,4H),7.11-7.03(m,3H),6.95(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.10 (dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),6.06(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),4.15(m,2H),3.74 (m,1H),3.22-3.15(m,1H),3.07(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 183.96,168.85,161.22,143.79,136.30,130.09(2C),129.88(2C),129.04(3 C),129.00,128.65,128.59,124.70,122.19,119.23,119.07,83.44,63.97,42.36,25.26ppm。
实施例18：制备3-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十 一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000781
除了使用制备性实施例25的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.4 Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.37-7.31(m,3H),7.08-7.05(m,2H),6.94 (dd,J＝10.3,3.2Hz,1H),6.89(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.12-6.07(m,2H), 4.23(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),4.13(dd,J＝12.2,6.9Hz,1H),3.62(dd,J＝ 12.7,3.7Hz,1H),3.24-3.15(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.95, 169.35,143.91,143.30,138.37,137.55,136.36,130.53,130.09,130.09, 130.06(2C),129.29(2C),129.14,128.39,125.34,124.87,120.38,83.56,63.37,42.67,32.21ppm。
实施例19：制备3-苄基-5-(吡啶-3-基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000791
将制备性实施例1中制备的化合物(0.010 g，0.028 mmol)溶解在无水六氟异丙醇(1 mL)中，在0℃的氩气流下，向其中缓慢加入碳酸钾(0.008 g，0.057 mmol)。将混合物在与上述相同的温度下搅拌30分钟，在相同温度下向其中缓慢加入溶解在无水六氟异丙醇中的PIFA (phenyliodinebis(trifluoroacetate)，苯基碘二(三氟乙酸盐))(0.012 g，0.043mmol)。在相同温度下搅拌混合物1小时后，在搅拌下将温度缓慢升至室温。通过TLC确认底物(制备性实施例1中制备的化合物)完全耗尽后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯稀释，然后搅拌直至水层和有机层变澄清。分离有机层并用饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(flash column chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，使用EtOAc：Hex(3：7)作为移动相，得到目标化合物(0.018 g， 76％)。
1H NMR(600 Hz,CDCl3):δ8.61-8.55(m,1 H),8.46-8.42(bs,1/2H),7.5 (d,J＝7.9 Hz,1/2 H),7.35-7.22(m,3 H),7.17-7.14(m,1/2H),7.11-7.01(m, 1/2H),7.01-6.97(m,2 H),6.87-6.83(m,1/2H),6.77-6.69(m,1 H),6.66-6.62 (m,1/2H),6.39-6.33(m,2H),6.11-6.07(m,1/2H),4.11-4.06(m,1 H), 3.84-3.75(m,1 H),3.66-3.89(m,1 H),2.84-2.78(m,1 H),2.60-2.55(m,1 H)；13C NMR(125 MHz,CDCl3):183.91,175.06,151.89,150.20,141.85,140.69, 138.83,138.31,130.94,130.59,129.52(2 C),129.28,128.73(2C),128.42, 127.03,86.04,64.40,49.05,35.84 ppm.
HRMS(ESI)：C21H19N2O3[M+H]+计算值347.1396；实测值347.1380。
实施例20：3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮
Figure GDA0003477545250000801
除了使用制备性实施例2的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ8.55-8.52(m,1H),8.45-8.31(m,1H), 7.46-7.32(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.15-7.02(m,2H),6.92-6.79(m,2 H),4.33-4.25(m,1H),4.09-4.031(m,1H),2.96-2.85(m,1H),1.38(d,J＝ 1.68Hz,3H)；183.45,171.37,150.98,149.76,143.67,142.50(2C),137.73, 130.27,130.20,123.87,83.78,65.91,37.27,13.39ppm
HRMS(ESI):C15H15N2O3[M+H]+计算值271.1083；实测值271.1079。
实施例21：制备3-羟基-2-甲基-N-(4-氧代环己-2,5-二乙基)-N-(吡啶-3-基)丙 酰胺；
Figure GDA0003477545250000802
通过以与实施例20中所描述的相同方式获得实施例21的化合物作为副产物。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ8.63(q,J＝7.5,3.9Hz,1H),8.49(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),6.85-6.74(m,2H), 6.33(d,J＝8.2Hz,2H),4.25-4.18(m,1H),3.59-3.67(m,1H),3.48-3.36(m, 1H),2.28-2.36(m,1H),0.88(d,J＝1.68Hz,3H)；13C NMR(150Hz, CDCl3):183.92,176.66,152.06,151.14,150.51,141.94,140.57,131.59, 130.10,124.198,123.86,69.91,65.10,41.12,13.86ppm。
实施例22：制备3-甲基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4, 9-二酮
Figure GDA0003477545250000811
除了使用制备性实施例27的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52-7.37(m,4H),7.11-7.04(m,2H), 6.64(dd,J＝11.9,2.9Hz,1H),6.12-6.06(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.13 (dd,J＝14.8,7.8Hz,1H),3.07-2.96(m,1H),1.38(d,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ175.63,168.68,155.16,145.24,142.82,129.91, 129.26,129.02,128.95,128.28(2C),118.94,82.95,64.95,43.35,13.94ppm。
实施例23：制备3-烯丙基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000812
除了使用制备性实施例28的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,4H),7.04-7.01(m,2H), 6.98(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),6.94(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),5.94-5.78(m, 1H),5.22-5.11(m,2H),3.78-3.76(m,1H),3.54(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H), 3.04-2.89(m,1H),2.37-2.27(m,1H),2.18-2.15(m,1H)；13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ176.93,168.69,155.36,144.59,135.86,135.34,131.12, 130.59,129.92,129.89,129.36,128.04(2C),116.57,116.56,64.53,46.49,35.14ppm。
实施例24：制备3-苄基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4, 9-二酮
Figure GDA0003477545250000821
除了使用制备性实施例13的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,6H),7.10-7.06(m,3H), 6.67(d,J＝9.4Hz,1H),6.53(d,J＝12.0Hz,1H),6.14-6.03(m,2H),4.16 (dd,J＝12.0,5.4Hz,1H),4.08(dd,J＝12.1,5.8Hz,1H),3.36-3.32(m,1H), 3.18-3.07(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ176.78,168.72,155.38, 143.74,143.62,138.08,136.32,127.89,129.70,129.48,129.16,129.04, 128.94,128.80,128.64,126.84,120.16,118.72,82.38,63.08,43.42,34.96 ppm。
实施例25：制备3,8-二甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4, 9-二酮
Figure GDA0003477545250000831
除了使用制备性实施例12的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ7.33-7.26(m,3H),7.05-7.00(m,2.5H), 6.91-6.86(m,1/2H),6.82-6.79(s,1/2H),6.71-6.66(s,1/2H),6.10-6.01(m,1 H),4.32-4.25(m,1H),4.06-3.99(m,1H),2.93-2.84(m,1H),1.82-1.74(dd, J＝0.8,4Hz,3H),1.40-1.33(m,3H)；13C NMR(150Hz,CDCl3):δ184.99, 172.47,144.29,143.29,140.25,139.22,137.03,137.00,130.23,129.98, 129.19,129.07,84.40,66.20,37.43,15.57,13.85ppm。
实施例26：制备3-烯丙基-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二 烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000832
除了使用制备性实施例11的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.34-7.28(m,3H),7.05-7.01(m,2H), 6.99(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),6.71(dd,J＝3.1,1.5Hz,1H),6.07(t,J＝6.7 Hz,1H),5.87-5.82(m,1H),5.23-5.15(m,2H),4.28(dd,J＝12.1,5.5Hz, 1H),4.15-4.09(m,1H),2.85(dtt,J＝12.5,11.1,5.6Hz,1H),2.75-2.69(m, 1H),2.52(dt,J＝14.2,8.6Hz,1H),1.77(d,J＝1.5Hz,3H)；13C NMR(150 Hz,CDCl3):δ184.88,170.09,143.39,139.75,137.00,136.87,134.88,130.08 (2C),129.98,129.14(2C),129.03,118.40,84.115,63.56,41.52,33.38,15.53ppm。
实施例27：制备3-(2-甲基-烯丙基)-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十 一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000841
除了使用制备性实施例29的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.34-7.28(m,3H),7.05-7.01(m,2H), 6.99(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),6.71(dd,J＝3.1,1.5Hz,1H),6.07(t,J＝6.7 Hz,1H),5.87-5.82(m,1H),5.23-5.15(m,2H),4.28(dd,J＝12.1,5.5Hz, 1H),4.15-4.09(m,1H),2.85(dtt,J＝12.5,11.1,5.6Hz,1H),2.75-2.69(m, 1H),2.52(dt,J＝14.2,8.6Hz,1H),1.77(d,J＝1.5Hz,3H)；13C NMR(150 Hz,CDCl3):δ184.88,170.09,143.39,139.75,137.00,136.87,134.88,130.08 (2C),129.98,129.14(2C),129.03,118.40,84.115,63.56,41.52,33.38,15.53ppm。
实施例28：制备3-苄基-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000842
除了使用制备性实施例10的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600Hz,CDCl3):δ7.39-7.26(m,9H),7.04-6.96(s,1H), 6.69-6.62(d,J＝3Hz,2H),6.3-5.97(d,J＝2.5Hz,1H),4.20-4.10(m 1H), 4.08-4.02(m 1H),3.31-3.25(d,J＝2.8Hz 1H),3.13-3.00(m,2H),1.61-1.53 (s,3H)；13C NMR(150Hz,CDCl3):δ184.86,170.05,143.38,139.53,138.35, 136.97,136.87,130.08(2C),129.98,129.64(2C),129.15(2C),129.07, 128.90(2C),127.07,84.09,63.21,43.56,35.13,15.50ppm。
实施例29：制备3,5-二甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000851
除了使用制备性实施例30的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.88-6.84(m,1H),6.76-6.74(m,1H), 6.37-6.35(m,2H),4.16(dd,J＝11.8,5.3Hz,1H),3.87(dd,J＝11.7,7.6Hz, 1H),2.79(s,3H),2.77-2.71(m,1H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ183.98,170.84,144.54,143.50,130.58,130.50,82.31,65.72, 36.89,28.43,13.46ppm。
实施例30：制备3-烯丙基-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮
Figure GDA0003477545250000852
除了使用制备性实施例31的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.83-6.77(m,2H),6.36(d,J＝10.0,1.8 Hz,2H),5.85-5.78(m,1H),5.18-5.13(m,2H),4.14(dd,J＝12.0,5.0Hz, 1H),3.97(dd,J＝12.0,6.5Hz,1H),2.79(s,3H),2.72-2.65(m,2H),2.45- 2.38(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.95,169.58,144.06,143.79, 134.71,130.63,130.59,118.05,82.12,63.08,41.25,33.04,28.47。
实施例31：制备3-(3-丁烯基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000861
除了使用制备性实施例32的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.81-6.75(m,2H),6.37-6.32(m,2H), 5.85-5.78(m,1H),5.11-5.01(m,2H),4.16(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),3.94 (dd,J＝11.9,6.4Hz,1H),2.77(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.27-2.13(m, 2H),2.08-2.02(m,1H),1.71-1.65(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 183.96,170.22,144.08,143.88,137.38,130.58(2C),115.69,82.06,63.57, 41.19,31.14,28.45,27.86ppm。
实施例32：制备3-(2-甲基-烯丙基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10- 二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000862
除了使用制备性实施例33的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.81-6.77(m,2H),6.37-6.33(m,2H), 4.86(s,1H),4.77(s,1H),4.09(dd,J＝11.9,4.8Hz,1H),3.92-3.88(m,1H), 2.78(s,3H),2.75-2.69(m,2H),2.32-2.26(m,1H),1.77(s,3H)；13C NMR (150MHz,CDCl3)δ183.96,170.05,143.96,143.92,141.86,130.61(2C), 113.45,82.11,62.95,39.63,36.99,21.84ppm。
实施例33：制备3-苄基-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二 酮
Figure GDA0003477545250000871
除了使用制备性实施例4的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,2H),7.27-7.24(m,3H), 6.80-6.77(m,1H),6.63-6.60(m,1H),6.36-6.32(m,2H),4.01(dd,J＝ 12.0,4.6Hz,1H),3.88(dd,J＝12.0,5.7Hz,1H),3.33(dd,J＝13.3,3.5Hz, 1H),2.91(dd,J＝13.3,10.4Hz,1H),2.89-2.83(m,1H),2.81(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.94,169.63,143.94,143.74,138.23,130.63, 130.61,129.16(2C),128.70(2C),126.77,82.12,62.69,43.52,34.95,28.54 ppm。
实施例34：制备3-(4-氟-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000872
除了使用制备性实施例34的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.22-7.19(m,2H),7.04-7.00(m,2H), 6.80-6.76(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.35-6.32(m,2H),4.01(dd,J＝ 12.0,4.7Hz,1H),3.85(dd,J＝12.0,5.9Hz,1H),3.27(dd,J＝13.8,3.9Hz, 1H),2.89(dd,J＝13.8,10.1Hz,1H),2.83-2.80(m,1H),2.79(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.87,169.39,160.93,143.79,143.64,133.88, 133.86,130.69,130.65,130.64,115.59,115.45,82.14,62.56,43.54,34.07,28.53ppm。
实施例35：制备3-(4-溴-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000881
除了使用制备性实施例35的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化，得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.3 Hz,2H),6.77(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),6.63(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),6.34 (d,J＝10.4Hz,2H),4.00(dd,J＝12.0,4.6Hz,1H),3.84(dd,J＝12.0,5.8Hz, 1H),3.25(dd,J＝13.5,3.7Hz,1H),2.87(dd,J＝13.5,10.2Hz,1H),2.83- 2.81(m,1H),2.79(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.84,169.26, 143.72,143.62,137.23,131.78(2C),130.89(2C),130.72,130.68,120.67,82.16,62.54,43.34,34.27,28.55ppm。
实施例36：制备3-(4-氰基-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二 烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000891
除了使用制备性实施例36的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2 Hz,2H),6.79-6.76(m,1H),6.66-6.61(m,1H),6.37-6.34(m,2H),4.03 (dd,J＝12.1,4.7Hz,1H),3.83(dd,J＝12.1,6.1Hz,1H),3.36(dd,J＝13.8, 4.3Hz,1H),2.97(dd,J＝13.8,9.9Hz,1H),2.89-2.85(m,1H),2.80(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.74,168.89,144.02,143.42(2C),132.49 (2C),130.84,130.81,129.97(2C),118.67,110.83,82.23,62.55,43.16,34.93 ppm。
实施例37：制备3-(2-(苯基磺酰基甲基)-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5] 十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000892
除了使用制备性实施例37的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80-7.78(m,2H),7.65(t,J＝7.5Hz, 1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz, 1H),7.21-7.15(m,2H),6.79(dd,J＝10.0,3.2Hz,1H),6.73(dd,J＝10.0, 3.2Hz,1H),6.37-6.33(m,2H),4.53(s,2H),4.01(dd,J＝12.1,4.2Hz,1H), 3.82(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.25(dd,J＝14.3,3.6Hz,1H),2.84(dd,J＝ 14.2,10.7Hz,1H),2.79(s,3H),2.78-2.77(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.88,169.47,144.12,143.26,138.99,138.64,133.89,132.82, 130.81,130.70,130.46,129.30,129.13(2C),128.53(2C),127.12,126.79, 82.21,62.39,59.27,43.38,31.54ppm。
实施例38：制备3-(2-丙炔基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯- 4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000901
除了使用制备性实施例38的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.30-7.33(m,3H),7.02-7.05(m,2H), 7.00(dd,J＝2.1,10.2Hz 1H),6.96(dd,J＝2.6,10.8Hz 1H),6.09(dd,J＝ 3.2,10.1Hz 1H),6.06(dd,J＝2.7,10.6Hz 1H),5.82-5.89(m,1H),5.16 -5.21(m,2H),4.27-4.30(m,1H),4.12-4.15(m,1H),2.87-2.83(m,1H), 2.70-2.74(m,1H),2.50-2.55(m,1H)ppm。
实施例39：制备3-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1- 氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000902
通过使用实施例38的化合物作为原料，根据下面的反应式B获得目标化合物。
[反应式B]
Figure GDA0003477545250000911
步骤1：制备3-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧 杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
将实施例38的化合物(1mmol)在5℃下溶解在包括1：1比率的四氢呋喃和蒸馏水的混合溶剂中，向其中加入1-叠氮基-4-甲氧基苯(1.5 mmol)和五水硫酸铜(加入CuSO4.5H2O)(2mmol)。此后，向其中加入抗坏血酸钠(1mmol)并在搅拌下将温度缓慢升至室温。在通过TLC确认原料完全耗尽后，将混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(flash column chromatography，快速柱色谱法)纯化粗产物，得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.32 -7.28(m,3H),7.19(dd,J＝10.3,3.2Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.98 (dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),6.84(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.12(dd,J＝10.3, 2.0Hz,1H),6.03(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),4.67(dd,J＝12.2,9.7Hz,1H), 4.40(dd,J＝12.2,6.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.44(dd,J＝15.0,6.9Hz,1H), 3.40-3.31(m,1H),3.18(dd,J＝15.0,3.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ184.02,169.59,159.83,144.78,142.96,136.47,130.44,129.83, 129.80(3C),129.07(2C),128.97(2C),122.02(2C),121.11,114.80(2C), 83.43,63.74,55.65,41.54,31.94ppm。
实施例40：制备3-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂 螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000921
除了在反应式B的步骤1中使用1-叠氮基-4-苄基苯代替1-叠氮基-4- 甲氧基苯之外，通过以与实施例39中所描述的相同方式获得目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,4H),7.35-7.30(m,3H), 7.25(t,J＝7.4Hz,2H),6.92(dd,J＝10.3,3.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.3Hz, 2H),6.78(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.06(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),5.99(dd, J＝10.2,2.0Hz,1H),5.59(d,J＝14.8Hz,1H),5.46(d,J＝14.8Hz,1H), 4.49(dd,J＝12.1,9.8Hz,1H),4.33(dd,J＝12.2,6.7Hz,1H),3.38(dd,J＝ 15.0,6.5Hz,1H),3.30-3.21(m,1H),3.06(dd,J＝15.0,3.7Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.99,177.33,169.45,144.71,142.85,136.39, 134.79,130.50,129.73,129.67(3C),129.18(2C),129.04(2C),128.90, 128.86,128.06(2C),83.27,63.60,54.20,41.29,23.61ppm。
实施例41：制备3-甲基-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9- 二酮
Figure GDA0003477545250000922
除了使用制备性实施例39的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.92-6.89(m,1H),6.82-6.79(m,1H), 6.36-6.34(m,2H),4.09(dd,J＝11.7,5.3Hz,1H),3.80(dd,J＝11.7,7.6Hz, 1H),3.09-3.05(m,1H),2.69-2.063(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.39 (d,3H),1.26(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ184.21,170.45,144.99, 144.01,130.32,130.22,82.89,65.41,49.63,37.77,20.53,20.45,13.36ppm。
实施例42：制备3-烯丙基-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4, 9-二酮
Figure GDA0003477545250000931
除了使用制备性实施例40的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.88-6.80(m,2H),6.36-6.34(m,2H), 5.84-5.76(m,1H),5.16-5.11(m,2H),4.06(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),3.90 (dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.09-3.05k(m,1H),2.65-2.59(m,2H),2.46- 2.41(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR (150MHz,CDCl3)δ184.18,169.11,144.63,144.21,134.78,130.34(2C), 117.92,82.68,62.80,49.75,42.01,33.00,20.48,20.46ppm。
实施例43：制备3-(4-氟-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二 烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000932
除了使用制备性实施例41的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.02(t,J＝ 8.6Hz,2H),6.82(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),6.59(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H), 6.35-6.30(m,2H),3.97(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.80(dd,J＝12.0,6.2Hz, 1H),3.19(dd,J＝13.9,4.1Hz,1H),3.08-3.04(m,1H),2.97(dd,J＝13.9, 9.4Hz,1H),2.78-2.75(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.39(d,J＝6.8Hz, 3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ184.08,168.87,162.54,144.14(2C),133.97,130.79,130.74,130.45,130.40,115.49,115.35,82.68,62.37,49.80, 44.23,34.05,20.46(2C)ppm。
实施例44：制备3-(4-三氟甲基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7, 10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000941
除了使用制备性实施例42的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化，得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.0 Hz,2H),6.82(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),6.59(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),6.35- 6.31(m,2H),3.97(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.79(dd,J＝12.0,6.1Hz,1H), 3.32-3.28(m,1H),3.08-3.01(m,2H),2.83-2.79(m,1H),1.43(d,J＝6.8 Hz,3H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ184.00, 168.58,143.98(2C),142.62,130.51,130.47,129.62(2C),129.23,129.02,125.55,125.52,82.72,62.32,49.85,44.06,34.67,20.45,20.42ppm。
实施例45：制备3-(4-氰基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10- 二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000942
除了使用制备性实施例43的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2 Hz,2H),6.83-6.80(m,1H),6.60-6.57(m,1H),6.35-6.31(m,2H),3.98 (dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.76(dd,J＝12.0,6.2Hz,1H),3.27(dd,J＝13.8, 4.4Hz,1H),3.09-3.00(m,2H),2.83-2.79(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H), 1.38(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.94,168.30, 144.17,143.88,143.79,132.38(2C),130.60,130.53,130.10(2C),118.72,110.74,82.74,62.32,49.88,43.89,34.97,20.45,20.39ppm。
实施例46：制备3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十 一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000951
除了使用制备性实施例44的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝13.5, 8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(dd,J＝10.1,3.1Hz,1H),6.85(dd, J＝10.1,3.1Hz,1H),6.39-6.34(m,2H),3.98(dd,J＝11.8,4.2Hz,1H), 3.90(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),3.64(dd,J＝13.5,6.0Hz,1H),3.10-3.06(m, 1H),2.99-2.92(m,2H),1.39(dd,J＝6.8,2.9Hz,6H)；13C NMR(150MHz, CDCl3)δ184.20,168.02,161.17,144.51,144.13,130.43(2C),128.51,128.45,125.11,122.13,119.09,118.94,82.77,63.34,49.78,43.01,25.24, 20.36,20.21ppm。
实施例47：制备3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂 螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000961
除了在反应式B的步骤1中使用4-叠氮基-1,1'-联苯代替1-叠氮基-4- 甲氧基苯之外，以与实施例39中所描述的相同方式获得目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.74(dd,J＝8.6,1.1Hz,2H), 7.55(t,J＝7.9Hz,2H),7.49-7.45(m,1H),7.33-7.26(m,3H),7.18(dd,J＝ 10.3,3.2Hz,1H),7.00-6.97(m,2H),6.84(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.12 (dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),6.03(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),4.65(dd,J＝12.2, 9.6Hz,1H),4.40(dd,J＝12.2,6.6Hz,1H),3.45(dd,J＝15.0,6.9Hz,1H), 3.41-3.31(m,1H),3.19(dd,J＝15.0,3.8Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ184.02,169.61,144.74,142.93,136.97,136.43,129.84,129.81(4 C),129.08(3C),128.99,128.80(2C),121.00,120.40(2C),83.44,63.71, 41.55,23.65ppm。
实施例48：制备3-(3-溴苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二 烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000962
除了使用制备性实施例45的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42-7.38(m,2H),7.21-7.15(m,2H), 6.81(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),6.57(dd,J＝10.1,3.1Hz,1H),6.34-6.30(m, 2H),3.97(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.80(dd,J＝12.0,6.2Hz,1H),3.18(dd, J＝13.8,4.2Hz,1H),3.07-2.95(m,1H),2.97(dd,J＝13.8,9.3Hz,1H), 2.80-2.76(m,1H),1.41(dd,J＝15.3,6.8Hz,6H)；13C NMR(150MHz, CDCl3)δ184.06,168.62,144.11,144.07,140.73,132.26,130.46,130.42,130.15,129.87,127.96,122.65,82.69,62.39,49.87,43.96,34.48,20.50, 20.45ppm。
实施例49：制备5-异丙基-3-(4-硝基苄基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二 烯-4,9-二酮
Figure GDA0003477545250000971
除了使用制备性实施例46的化合物代替制备性实施例1的化合物作为实施例19中的原料之外，通过以与实施例19中所描述的相同方式进行环化来得到目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.21-8.17(m,2H),7.42(d,J＝8.7Hz, 2H),6.83-6.80(m,1H),6.64-6.60(m,1H),6.36-6.31(m,2H),3.99(dd,J ＝12.0,4.9Hz,1H),3.78(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),3.32(dd,J＝13.9,4.5Hz, 1H),3.11-3.05(m,2H),2.86-2.82(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.39(d, J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.92,168.21,146.92, 146.33,143.88,143.72,130.63,130.56,130.14(2C),123.83(2C),82.78,62.31,49.91,43.91,34.65,20.47,20.39ppm。
实施例1～49中制备的化合物的化学结构如下表2所示。
[表2]
Figure GDA0003477545250000972
Figure GDA0003477545250000981
Figure GDA0003477545250000991
Figure GDA0003477545250001001
Figure GDA0003477545250001011
实验性实施例1：评估神经细胞系的保护活性
进行以下实验，以评估本发明的式1或式1'所示化合物(螺醌衍生物化合物)的神经细胞系保护活性。
具体地，小鼠小胶质细胞(microglia)BV2细胞在杜尔贝科改良的伊格尔培养基(DMEM；Hyclone)中培养，所述培养基补充有10％热灭活 (heat-inactivated)的胎牛血清(Fetal Bovine Serum，美国Hyclone)，在 37℃下，具有95％的湿度的5％CO2的培养箱中。为了诱导细胞损伤，LPS (lipid polysaccahride，脂质多糖)用作有毒物质。为了研究细胞损伤模型中的细胞保护活性，使用6-生姜酚作为阳性对照。当细胞汇合度 (confluence)达到70％～80％时，在无血清条件下用0.01μM、0.1μM和 1μM、或1μM、5μM和10μM的不同浓度的本发明的化合物处理细胞。 30分钟后，将有毒物质(100mg/mL的LPS)处理细胞。处理前将所有处理的化学品溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，最终DMSO浓度为0.2％。 24小时后，在BV2细胞中进行MTT测定，结果显示在图2和图4中(对照：DMSO处理组(未用本发明化合物和LPS处理)，LPS：LPS处理组 (用本发明的化合物处理))。
如图2所示，本发明的实施例的化合物剂量依赖性地显著增加了LPS 处理的神经细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)的细胞存活率。
如图4所示，本发明的实施例的化合物剂量依赖性地显著增加了LPS 处理的神经细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)的细胞存活率。
因此，根据本发明的式1或式1'表示的化合物可以极好地保护神经细胞系，从而可以有效地用作预防或治疗神经性疾病的药物组合物的活性成分。
实验性实施例2：定量评估生成的亚硝酸盐(nitrite)
进行以下实验，以通过本发明的式1或式1'表示的化合物(螺醌衍生物化合物)定量神经细胞系中生成的亚硝酸盐(nitrite)。
具体地，为了量化LPS处理的神经细胞系中的生成的亚硝酸盐 (nitrite)，定量其中所分泌的一氧化氮(nitric oxide)生成的亚硝酸盐 (nitrite)。利用定量的亚硝酸盐(nitrite)，检测小胶质细胞活化的抑制和神经元保护作用。用LPS(100mg/mL)处理神经细胞系(BV2)，然后用 0.01μM、0.1μM和1μM，或1μM、5μM和10μM的不同浓度的本发明的化合物处理(对照：DMSO处理组(未用本发明的化合物和LPS处理)， LPS：LPS处理组(用本发明的化合物处理))。
此外，通过图1和图3中浓度梯度测量的一氧化氮(nitric oxide)的定量计算IC50，并在图5中示出结果。
如图1所示，本发明的实施例的化合物剂量依赖性地(0.01μM、0.1 μM和1μM)显著抑制LPS处理的神经细胞系(murine microglial BV-2 cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)中生成的亚硝酸盐(nitrite)。
如图3所示，本发明的实施例的化合物剂量依赖性地(1μM、5μM 和10μM)显著抑制LPS处理的神经细胞系(murine microglial BV-2cells，鼠小胶质细胞BV-2细胞)中生成的一氧化氮(nitric oxide)。
如图5所示，基于本发明的化合物对一氧化氮(nitric oxide)的IC50，本发明的实施例的所有化合物在微摩尔水平上均表现出优良的抑制作用。具体地，实施例14的化合物在约高达0.3μM时显示出优良的一氧化氮抑制作用，表明优良的神经细胞保护作用。
中枢神经系统中的炎症反应在退行性脑疾病中起关键作用，并且由小胶质细胞的过度活化介导的炎症反应诱导神经元的死亡。因此，小胶质细胞活化的抑制可以是治疗退行性脑疾病的药学靶标。考虑到小胶质细胞活化与帕金森氏病和阿尔茨海默氏病等疾病之间关系的研究证实，小胶质细胞活化是通过LPS的治疗诱导的，然后iNOS(Nitric oxidesynthase，一氧化氮合成酶)被表达以分泌一氧化氮(NO)，由本发明的式1或式1' 表示的化合物(螺醌衍生物化合物)对神经细胞显示出优良的保护作用，可以有效地用作预防或治疗神经性疾病的药物组合物的活性成分。
实验性实施例3：评估乙酰胆碱酯酶抑制活性
进行以下实验，以评估由本发明的式1或式1'表示的化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性。
具体地，准备定量试剂盒(Ach quantification colorimetric assay kit fromBioVision，来自BioVision的ACh定量比色测定试剂盒)以定量电鳗 (Electrophoruselectricus)和乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶(eeAChE，EC 3.1.1.7)以及乙酰胆碱氯化物(acetylcholine chloride，ACh)。为了测量本发明的实施例的化合物的酶抑制活性，基于Ach试剂盒制造商的标准化方法进行以下实验(Draczkowski,P.等人Bba-Gen Subjects1860,967-974, doi:10.1016/j.bbagen.2015.11.006(2016))。
首先，将乙酰胆碱酯酶(eeAChE，EC 3.1.1.7)以5μM的浓度溶解在20μM Tris-HCL缓冲液中。将乙酰胆碱氯化物溶解在20mM Tris-HCL 缓冲液中，得到制备的含有10μM乙酰胆碱氯化物的Tris-HCL水溶液。以10μM和30μM的不同浓度制备实施例的化合物。将制备的乙酰胆碱氯化物溶液和化合物溶液在20μM乙酰胆碱酯酶中混合。混合后20分钟和30分钟，在570nm处测量定量试剂盒的颜色变化，以评估化合物的抑制作用，具体为抑制乙酰胆碱酯酶将乙酰胆碱分解为胆碱。
所有实验重复至少两次，从中计算平均值和标准偏差。在表3和图6 示出结果。
基于分别用10μM和30μM化合物进行的上述实验获得的数据，计算IC50，在表3中示出结果。
[表3]
Figure GDA0003477545250001041
如表3所示，本发明的实施例的所有化合物均显著抑制乙酰胆碱酯酶的活性。如通过计算的IC50值所证实的，抑制活性与微摩尔单位水平一样优良。因此，证实了实施例的所有化合物都具有优良的抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用。
因此，由于化合物具有优良的乙酰胆碱酯酶抑制活性，本发明的化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐可有效地用作预防或治疗乙酰胆碱酯酶相关疾病——诸如神经性疾病——的药物组合物的活性成分。
实验性实施例4：评估酶抑制活性选择性
进行以下实验，以评估由式1或式1'表示的本发明的化合物的酶抑制活性的选择性。
研究了本发明化合物对369个激酶组(Reaction Biology Corp)的选择性。使用放射性标记的ATP([γ-33P]ATP)，测量用33P-磷酸化底物取代底物的程度，由此研究激酶活性的变化。此时，使用30μM实施例的化合物、10μM ATP和10μM底物。对于对照，星形孢菌素以10剂量IC50模式使用，从20μM或100μM开始，4倍梯度稀释。以10剂量IC50模式测试实施例化合物，从10μM、20μM或100μM开始连续稀释3或4 倍。在最高浓度的化合物下进行酶活性小于65％的对照化合物的曲线拟合。调节DMSO浓度。基于原始数据，计算DMSO对照组的酶活性。在计算的实施例的化合物对369种酶的抑制活性中，被显著影响的酶和该酶的抑制活性(％)在表4中示出。
[表4]
Figure GDA0003477545250001051
Figure GDA0003477545250001061
如表4所示，本发明的化合物对JNK1、CDK2/细胞周期蛋白O、 DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24、TLK1、JNK2、 RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、Haspin、STK25/YSK1、 ARK5/NUAK1、PKCb2以及JNK3显示出显著的酶抑制活性。因此，本发明的化合物可有效地用作药物组合物的活性成分，用于预防或治疗与 JNK1、CDK2/细胞周期蛋白O、DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、 MST3/STK24、TLK1、JNK2、RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、 Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2和JNK3有关的疾病。
实验性实施例5：动物模型实验
进行以下实验，以研究本发明的化合物在动物模型中的神经保护作用。
具体地，以动物模型(小鼠)为受试者(subject)进行Y-迷宫试验，以评估本发明的化合物的作用。评估了小鼠的空间识别能力。制备尺寸为20cm(长度)×5cm(宽度)×10cm(高度)的Y型迷宫。迷宫的地板和墙壁由深色不透明的聚乙烯塑料制成，并且迷宫的三个臂状物被命名为 A、B和C(臂状物对称地布置成彼此120°的角度)。将小鼠陷入Y-迷宫中2分钟，然后进行8分钟观察，记录完全进入(从鼻子到尾巴)每个臂状物的次数。当小鼠连续进入三个不同的臂状物时，每个臂状物都有一分。如果没有连续进入，就不给分。交替行为被定义为三次连续进入迷宫的三个不同臂状物。根据下式计算空间识别能力。
自发性交替行为比率(％)＝[(N交替次数)/(N进入的总次数-2)]×100
(N交替次数是观察到交替运动的次数(1分)，N进入的总次数是进入臂状物的总次数)
具体地，对于每只小鼠，持续8分钟手动记录进入臂状物的序列(例如，ABCCAB等)和次数。真正的交替只接受三次连续选择(即包括ABC， CAB或BCA但不包括BAB)。
在实验前1小时，对小鼠给药多奈哌齐(donepezil)(5mg/kg，口服)、 10％吐温(Tween)80溶液和本发明的实施例的化合物(10mg/kg，口服)。在实验前30分钟给药东莨菪碱(Scopolamine)(1mg/kg，腹膜内)以诱导记忆损伤。
图7中示出根据上述实验获得的自发性交替行为比率(％)的结果。
如图7所示，在诱导记忆损伤后，小鼠的空间识别能力显著降低。同时，当用本发明的实施例的化合物处理小鼠时，小鼠的记忆损伤恢复到与用多奈哌齐处理的对照组相似的水平。
因此，如在动物模型试验中所证实的，由于化合物的神经保护活性，本发明的实施例的化合物可以有效地用于预防或治疗神经性疾病，优选脑神经系统疾病和中枢神经系统疾病的药物组合物。
工业实用性
除了对细胞死亡(cell death)有抑制作用之外，本发明的螺醌衍生物化合物，其立体异构物或其药学上可接受的盐不仅对小胶质细胞活化 (microglial activation)和乙酰胆碱酯酶、JNK1、JNK2和JNK3的活性具有优良的抑制作用，还显示出对神经性疾病相关酶组——包括RIPK5、 CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、Haspin、STK25/YSK1、 ARK5/NUAK1、PKCb2、CDK2/细胞周期蛋白O、DAPK1、PKCa、CDK1/ 细胞周期蛋白B、MST3/STK24，以及TLK1——的酶活性具有显著的抑制作用。因此，本发明的螺醌衍生物化合物、其立体异构物或其药学上可接受的盐可以有效地用作预防或治疗神经性疾病的药物组合物的活性成分或用作预防或改善神经性疾病的保健功能食品的活性成分。

Claims (17)

1.一种由下文式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0003509495760000011
在上文式1中，
R1为未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、含有一个或多个双键或三键的未取代的或取代的C1-6直链或支链不饱和烷基、未取代的或取代的C3-10环烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基C1-3烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基C1-3烷基，或含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基，
其中，所述取代的烷基、不饱和烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基烷基或杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基、取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的C6-10芳基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基C1-5烷基、取代的或未取代的C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组，
其中，所述取代的C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-5烷基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-5烷基，或C1-6直链或支链烷基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组；
R2为氢、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、含有一个或多个双键或三键的未取代的或取代的C1-6直链或支链不饱和烷基、未取代的或取代的C3-10环烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基C1-3烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基C1-3烷基，或含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基，
其中，所述取代的烷基、不饱和烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基烷基或杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基、取代的或未取代的C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、取代的或未取代的C6-10芳基、取代的或未取代的C6-10芳基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基C1-5烷基、取代的或未取代的C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组，
其中，所述取代的C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基磺酰基C1-5烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-5烷基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-5烷基，或C1-6直链或支链烷基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组；以及
R3和R4相同或不同，它们独立地为氢、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基，
其中，所述取代的烷基或烷氧基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，所述R1为未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、含有一个或多个双键或三键的未取代的或取代的C1-6直链或支链不饱和烷基、未取代的或取代的C3-10环烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基，或含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基，其中，所述取代的烷基、不饱和烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，所述R2为氢、未取代的或取代的C1-6直链或支链烷基、含有一个或多个双键或三键的未取代的或取代的C1-6直链或支链不饱和烷基、未取代的或取代的C3-10环烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的C3-10杂环烷基、未取代的或取代的C6-10芳基C1-3烷基、未取代的或取代的C6-10芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基C1-3烷基，或含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的未取代的或取代的5-10元杂芳基，其中，所述取代的烷基、不饱和烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基烷基或杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自取代的或未取代的苯磺酰基、取代的或未取代的苯磺酰基C1-5烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苯基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基、含有选自N、O和S组成的组的一个或多个杂原子的取代的或未取代的5-10元杂芳基C1-5烷基、取代的或未取代的C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组，其中，所述取代的苯磺酰基、苯磺酰基C1-5烷基、苯基、苯基C1-5烷基、5-10元杂芳基磺酰基、5-10元杂芳基磺酰基C1-5烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-5烷基，或C1-6直链或支链烷基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，所述R1为
Figure FDA0003509495760000041
以及
R2为
Figure FDA0003509495760000051
Figure FDA0003509495760000052
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，由式1表示的所述化合物选自由以下化合物组成的组：
(1)5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(2)3-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(3)3-烯丙基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(4)3-(2-甲基-烯丙基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(5)3-(3-丁烯基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(6)3-苄基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(7)3-(4-氟-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(8)3-(4-氯-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(9)3-(3-溴-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(10)3-(4-溴-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(11)3-(4-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(12)3-(4-硝基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(13)3-(2-(苯基磺酰基甲基)-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(14)3-(3,5-二三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(15)3-(3,5-二甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(16)3-(2-硝基-4-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(17)3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(18)3-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(19)3-苄基-5-(吡啶-3-基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(20)3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(21)3-甲基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(22)3-烯丙基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(23)3-苄基-8-氟-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(24)3,8-二甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(25)3-烯丙基-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(26)3-(2-甲基-烯丙基)-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(27)3-苄基-8-甲基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(28)3,5-二甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(29)3-烯丙基-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(30)3-(3-丁烯基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(31)3-(2-甲基-烯丙基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(32)3-苄基-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(33)3-(4-氟-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(34)3-(4-溴-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(35)3-(4-氰基-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(36)3-(2-(苯基磺酰基甲基)-苄基)-5-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(37)3-烯丙基-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(38)3-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(39)3-((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(40)3-甲基-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(41)3-烯丙基-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(42)3-(4-氟-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(43)3-(4-三氟甲基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(44)3-(4-氰基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(45)3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(46)3-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-苯基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；
(47)3-(3-溴苄基)-5-异丙基-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮；以及
(48)5-异丙基-3-(4-硝基苄基)-1-氧杂-5-氮杂螺[5,5]十一-7,10-二烯-4,9-二酮。
6.一种由权利要求1的式1表示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤1：从由式2表示的化合物制备式1表示的化合物的步骤，如以下反应式1所示：
[反应式1]
Figure FDA0003509495760000091
在反应式1中，R1、R2、R3和R4如权利要求1的式1所限定的。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤1由以下子步骤组成，如反应式1'所示：
步骤2：从由式2'表示的化合物制备式1”表示的化合物；和
步骤3：从由式1”表示的化合物制备式1表示的化合物：
[反应式1']
Figure FDA0003509495760000101
在反应式1'中，
R1、R3和R4如权利要求1的式1所限定的；
R2'是含有一个或多个三键的C1-5直链或支链炔基；以及
R2为
Figure FDA0003509495760000102
其中，Ra为C1-3直链或支链亚烷基，
Rb为取代的或未取代的C6-10芳基或取代的或未取代的C6-10芳基C1-5烷基其中，所述取代的C6-10芳基或C6-10芳基C1-5烷基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和氰基组成的组。
8.一种由以下式2表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式2]
Figure FDA0003509495760000111
在式2中，R1、R2、R3和R4如权利要求1的式1所限定的。
9.由权利要求1的式1表示的所述化合物或其所述药学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗神经性疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9所述化合物的用途，其中，所述化合物的特征在于通过抑制小胶质细胞的过度活化，有效预防或治疗神经性疾病。
11.根据权利要求9所述化合物的用途，其中，所述化合物的特征在于通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，有效预防或治疗神经性疾病。
12.根据权利要求9所述化合物的用途，其中，所述化合物的特征在于通过抑制JNK1、CDK2/细胞周期蛋白O、DAPK1、PKCa、CDK1/细胞周期蛋白B、MST3/STK24、TLK1、JNK2、RIPK5、CDK3/细胞周期蛋白E、PKN2/PRK2、Haspin、STK25/YSK1、ARK5/NUAK1、PKCb2或JNK3的活性，有效预防或治疗神经性疾病。
13.根据权利要求9所述化合物的用途，其中，所述神经性疾病为痴呆、中风或神经性炎症。
14.根据权利要求9所述化合物的用途，其中，所述神经性疾病为阿尔茨海默氏病。
15.根据权利要求9所述化合物的用途，其中，所述神经性疾病是选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、丹迪-沃克综合征、帕金森氏病、帕金森叠加综合征、肌萎缩侧索硬化症、缺血、中风、颅内出血、脑出血、脑屏障障碍、三叉神经痛、舌咽痛、贝尔氏麻痹、重症肌无力、原发性侧索硬化、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、进行性核上性麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌营养不良、椎间盘综合征、颈椎病、神经丛障碍、胸出口综合征、周围神经病变、卟啉症、多系统萎缩、皮质基底变性、路易体痴呆、前颞叶痴呆、脱水病、格林-巴利综合征、多发性硬化症、腓骨肌萎缩症、朊病毒病、克雅氏病，格斯特曼综合征、致命性家族性失眠症、牛海绵状脑病、皮克氏病、癫痫、艾滋病痴呆症综合征；由物理、机械或化学创伤引起的神经系统损伤；青光眼、网格状营养不良、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性、视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎组成的组的一种或多种疾病。
16.根据权利要求9所述化合物的用途，其中，所述神经性疾病是由于暴露于选自重金属、工业溶剂、药物和化学治疗剂组成的组的有毒化合物引起的神经损伤。
17.根据权利要求9所述化合物的用途，其中，所述神经性疾病是与习惯或干性AMD相关的光感受器变性。
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