KR20020040160A - 항산화 활성을 가지는 퀴논 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항산화 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3, X 및 n은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

항산화 활성을 가지는 퀴논 화합물{Quinone derivatives which exhibit antioxidant activity}
본 발명은 항산화 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸기 또는 메톡시기이거나, 또는 R1과 R2가 서로 연결된 -CH=CH-CH=CH- 를 나타내고; R3는, -NH-(CH2)m-R5,, -CO2R6, 또는 -OH를 나타내고; 여기에서 R4는 할로겐원자, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)nOH, -O(CH2)nO(CO)CH3, -O(CH2)nR5, 또는 -O(CH2)CO2R6를 나타내고; R5는 메틸기, 페닐기, 벤질기, 나프틸기, 티오펜기, 또는 피리딘기를 나타내고; R6는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고; X는 CH2, 또는 C=O를 나타내고; n과 m은 각각 0 또는 1 내지 10의 정수를 나타낸다.
우리가 호흡하는 공기중의 산소는 세포 속의 미토콘드리아에서 영양소를 산화시켜 ATP로 만들어주는 역할을 하지만, 그 중 2 ∼ 5%의 산소는 필연적으로 ·O2 -, H2O2, ·OH 등의 인체에 유해한 활성산소로 변하게 된다. 이들에 대한 방어기구로서 생체내에는 SOD(superoxide dismutase), 카탈레이즈(catalase), 과산화효소(peroxidase)와 같은 항산화효소와, 글루타치온(glutachione), 조효소 Q(CoQ)와 같은 항산화 물질이 존재한다. 또한 음식물을 통해 비타민 E 또는 비타민 C와 같은 항산화 물질을 섭취하기도 한다. 하지만 어떤 특정 환경 속에서 활성산소가 과량으로 발생하게 되어 생체방어시스템의 용량을 초과하게되면 산화적 스트레스가 야기된다. 즉, 활성산소는 생체세포를 공격하며, 지질과 단백질 및 핵산(DNA, RNA)을 파괴하고 여러 가지 효소기능들을 저해하여 질병과 노화를 초래한다. 특히 지질성분을 공격하여 세포독성으로 작용하는 과산화지질을 생성하여 세포막을 파괴하며, 암을 유발하고 노화, 동맥경화, 당뇨 및 치매, 뇌졸중, 파킨스씨 병 등의 신경질환 등을 촉진한다. 따라서 체내 대사과정에서 필연적으로 생성되는 활성산소를 소거시키거나 생성을 억제시키는 항산화제는 노화 방지제, 항암제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중, 헝틴톤 등과 같은 신경퇴행성 질환치료제 및 당뇨병, 간질 등의 질환 치료제로 사용될 수 있다. 따라서, 새로운 항산화제의 개발이 절실히 요구된다.
최근에 이르러서는 새로운 항산화제 개발로서 조효소 Q(CoQ) 물질에 대한 커다란 관심이 일고 있는데, 이는 미토콘드리아내 호흡복합체에 연결되어 있으며 환원된 형태인 CoQH2는 항산화제로 작용하는 것으로 알려져 있기 때문이다. 일본 다께다 제약회사에서 개발한 항산화제로서 '이데베논(idebenone)'의 경우, CoQ의 유사체로 현재 알쯔하이머씨 병 환자들의 뇌기능 개선제로 일본과 한국에서 시판되고 있고 미국에서는 임상 2상 시험중에 있다. 하지만 최근에 이데베논에 대한 약효 의문이 제기되고 있으며, 이는 이데베논의 낮은 항산화 활성에 일부 기인한다고 볼 수 있다.
한편, CoQ와 이데베논은 구조적으로 모두 퀴논 화합물이며, 이데베논이 개발된 이후 퀴논계열 항산화제 개발이 집중적으로 연구되고 있다. 일본 다께다 제약회사에서 개발한 퀴논계열 항산화제는 미국특허 제5,480,907호, 제5,304,658호, 제5,229,385호, 제5,180,742호, 제5,106,858호 등에 기재하고 있다.
본 발명자들은 기존의 이데베논(idebenone) 등의 퀴논 화합물보다 항산화 활성이 더욱 뛰어난 신규의 퀴논 화합물을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 이데베논의 구조를 일부 변화기켜 제조한 신규 화합물의 항산화 활성이 우수함을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 항산화 활성을 갖는 신규의 퀴논 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 항산화 활성을 갖는 신규의 퀴논 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있어 노화 방지제와 암, 당뇨병, 간질 등의 치료제, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중, 헝틴톤 등의 신경퇴행성 질환치료제로 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 항산화 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸기 또는 메톡시기이거나, 또는 R1과 R2가 서로 연결된 -CH=CH-CH=CH- 를 나타내고; R3는, -NH-(CH2)m-R5,, -CO2R6, 또는 -OH를 나타내고; 여기에서 R4는 할로겐원자, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)nOH, -O(CH2)nO(CO)CH3, -O(CH2)nR5, 또는 -O(CH2)CO2R6를 나타내고; R5는 메틸기, 페닐기, 벤질기, 나프틸기, 티오펜기, 또는 피리딘기를 나타내고; R6는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고; X는 CH2, 또는 C=O를 나타내고; n과 m은 각각 0 또는 1 내지 10의 정수를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸기 또는 메톡시기를 나타내고; 상기 R3는, -NH-(CH2)m-R5,, -CO2R6또는 -OH를 나타내고; 여기에서 R4는 할로겐원자, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)nOH, -O(CH2)nO(CO)CH3, -O(CH2)nR5또는 -O(CH2)CO2R6를 나타내고; R5는 메틸기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고; R6는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고; X는 CH2또는 C=O를 나타내고; n과 m은 각각 0 또는 1 내지 10의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1과 R2가 메틸기를 나타내고; 상기 R3는, 또는 -CO2R6를 나타내고; 여기에서 R4는 할로겐원자, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)nOH, -O(CH2)nO(CO)CH3, -O(CH2)nR5, 또는 -O(CH2)CO2R6를 나타내고; R5는 메틸기 또는 페닐기를 나타내고; R6는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고; X는 C=O를 나타내고; n과 m은 각각 0 또는 1 내지 10의 정수이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
2-벤조일-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논;
2-(4-플루오로벤조일)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴논;
2-(2-클로로벤조일)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴논;
4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔카르복실산 벤질아마이드;
4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔카르복실산 페닐에틸아마이드;
4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔카르복실산 -3-페닐프로필아마이드;
2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-[1,4]벤조퀴논;
1-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디엔닐)데실아세테이트;
2-(4-벤질옥시벤질)-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논;
2,3-디메톡시-5-(4-메톡시벤질)-6-메틸벤조-1,4-퀴논;
2-(4-에틸벤질)-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논;
2-(4-부톡시벤질)-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논;
9-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]노닐아세테이트;
10-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]데실아세테이트;
2-[4-(9-히드록시노닐옥시)벤질]-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논;
2-[4-(10-히드록시데실옥시)벤질]-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논;
메틸 2-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]아세테이트;
2-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]에틸아세테이트;
2-[4-(2-히드록시에탄올)벤질]-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논;
2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)-[1,4]벤조퀴논;
2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일-메틸)-[1,4]벤조퀴논.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또다른 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들은 다형(polymorphism) 결정을 보일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 간단히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서 : R1, R2, R3, X 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 제조방법은 다음과 같은 2단계 과정으로 구성된다: (i) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 아실화 혹은 알킬화 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물으로 전환하는 과정; 그리고 (ii) 상기 제조된 화학식 3으로 표시되는 화합물을 세륨(Ce) 시약 또는 실버옥사이드(AgO)로 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조과정 중에 중간체로 합성되는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 신규 화합물이며, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물 제조에 유용한 상기 화학식 3으로 표시되는 신규 중간체 화합물을 포함한다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 있어, 첫 번째 과정으로서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물으로 전환하는 반응은 일종의 알킬화 또는 아실화 반응이며, 이러한 알킬화 또는 아실화 반응은 공지 방법에 의해 수행한다.
다음 반응식 2 ∼ 5는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 제조를 위한 몇몇 알킬화 또는 아실화 반응을 설명한 것으로 본 발명에 따른 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법이 이들 반응식에 의해 한정되지 않으며 그 밖의 또다른 통상의 방법에 의해서도 제조가 가능하다.
상기 반응식 2에서 : R1, R2, R3, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 따른 아실화 반응은 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 벤젠 또는 니트로벤젠의 용매하에서 상기 화학식 3a로 표시되는 화합물에 대응하는 카르복시산 클로라이드 화합물과 AlCl3와 같은 촉매를 이용하여 완결시킬 수 있다. 상기한 아실화 반응온도 범위는 상온 내지 용매 끓는점 온도 사이이고 반응시간은 통상 12시간 이내이다.
상기 반응식 3에서 : R1, R2및 R4는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 따른 제조방법에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 제조과정은 문헌에 이미 공지된 방법이다[J. Med. Chem. 267∼276 (1991)]. 그리고, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서는 그리냐드 시약(Grignard reagent)을 사용하여 공지 방법에 의해 수행한다. 그리고, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3b로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 비롯한 통상의 산화제를 사용하여 공지 방법에 의해 수행한다.
상기 반응식 4에서 : R1, R2, R5및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4에 따른 제조방법에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 제조과정에서는 Br2또는N-브로모숙신이미드(NBS)를 비롯한 브롬화 시약을 이용하여 벤젠고리에 브롬화한 다음, n-부틸리튬으로 처리한 후 CO2을 주입한다. 그리고, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 목적하는 화합물에 대응하는 1차 아민 또는 피페라진을 축합반응시켜 상기 화학식 3c 또는 3d로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 반응식 5에서 : R1, R2, R4및 R5는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에 따른 제조방법에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조과정은 문헌에 이미 공지된 방법으로 수행한다[J. Med. Chem. 267∼276 (1991)]. 그리고, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3e로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서는 다양한 아릴리튬 또는 그리냐드 시약을 사용하여 수행한다. 그리고, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3f로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서는 여러 피페라진 유도체를 결합반응시켜 수행한다.
이상의 제조방법에 의해 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 신규 중간체 화합물로부터 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물으로의 전환반응의 일례로서 다음 반응식 6을 나타내었다. 그러나, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 이에 의해 한정되지 않으며 그 밖의 또다른통상의 방법에 의해서도 제조가 가능하다.
상기 반응식 6에서 : R1, R2, R3, X 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6에 따른 제조방법에 있어, 상기 화학식 3으로 표시되는 신규 중간체를 세륨(Ce) 시약 예를 들면 세릭 질산암모늄(CAN), 또는 실버 옥사이드(AgO)로 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 세륨 시약(예를 들면 CAN)을 사용하는 반응에서는 2 ∼ 10 당량의 시약을 사용하고 반응용매로는 물과 유기용매의 혼합용매 예를 들면 물과 테트라히드로퓨란의 혼합용매 또는 물과 아세토니트릴의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 반응은 0 ∼ 30 ℃에서 통상 24시간 이내에 완결된다. 또한, 실버 옥사이드(AgO)를 사용하는 반응에서는 2 ∼ 10 당량의 시약과 질산을 첨가하고, 상기한 바와 같은 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 반응은 0 ∼ 30 ℃에서 통상 24시간 이내에 완결된다.
이상의 제조방법으로부터 합성한 상기 화학식 3으로 표시되는 신규 중간체 및 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물의 분리 및 정제방법으로는 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물은 항산화 활성이 우수하므로 노화 방지제와 암, 당뇨병, 간질 등의 치료제, 그리고 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중, 헝틴톤 등의 신경퇴행성 질환치료제로 매우 유효한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 퀴논 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 약제 조성물을 포함한다. 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-벤조일-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논의 제조
페닐-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐메타논(200 mg, 0.64 mmol)을 CH3CN(3 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. 여기에 CAN(ceric ammonium nitrate, 728 mg, 1.33 mmol)을 H2O(1.5 ㎖)에 용해시켜 천천히 5분 동안 역가하였다. 반응 종결 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ × 3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 표제 화합물 110 mg(61%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.91(s, 3H, CH3), 4.02(s, 3H, OCH3), 4.07(s, 3H, OCH3), 7.49∼7.87(m, 5H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 286(M+, 40), 105(100), 77(52); mp 89∼92 ℃
실시예 2 : 2-(4-플루오로벤조일)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴논의 제조
(4-플루오로페닐)-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메타논(45 mg, 0.13 mmol)을 CH3CN(2 ㎖)에 용해시킨 후 CAN(153 mg , 0.28 mmol)을 H2O(1 ㎖)로 용해시켜 0 ℃에서 천천히 역가하였다. 5분 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(5 ㎖ ×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 표제 표제 화합물15.6 mg(39%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.09(s, 3H, CH3), 4.00(s, 3H, OCH3), 4.05(s, 3H, OCH3), 7.16(t,J=8.6Hz, 2H, ArH), 7.26(t,J=8.7Hz , 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 304(M+, 56), 245(55), 84(100); mp 93∼94 ℃
실시예 3 : 2-(2-클로로벤조일)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴논의 제조
(2-클로로페닐)-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메타논(87.8 mg, 0.25 mmol)을 CH3CN(2 ㎖)에 용해시킨 후 CAN(285 mg , 0.52 mmol)을 H2O(1 ㎖)로 용해시켜 0 ℃에서 천천히 역가하였다. 5분 후 NaHCO3포화수용액(5 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(5 ㎖ ×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 오일상의 표제 표제 화합물 15.6 mg(20%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.99(s, 3H, CH3), 3.98(s, 3H, OCH3), 4.06(s, 3H, OCH3), 7.29∼7.54(m, 4H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 320(M+, 65), 285(72), 139(100)
실시예 4 : 4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔카르복실산 벤질아마이드의 제조
N-벤질-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤즈아마이드(50 mg, 0.14 mmol)을 CH3CN(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. 여기에 CAN(165 mg, 0.30 mmol)을 H2O(1 ㎖)에 용해시켜 천천히 5분 동안 역가하였다. 반응 종결 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 표제 표제 화합물 22.6 mg(54%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ2.18(s, 3H, CH3), 3.99(s, 3H, OCH3), 4.00(s, 3H, OCH3), 4.63(d,J=5.7Hz, 2H, CH2), 6.48(br s, 1H, NH), 7.35∼7.37(m, 5H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 315(M+, 16), 302(5), 210(83), 192(20), 106(100); mp 103∼105 ℃
실시예 5 : 4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔카르복실산 페닐에틸아마이드의 제조
벤질-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸-N-페닐에틸아마이드(71 mg, 0.19 mmol)을 CH3CN(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. 여기에 CAN(332 mg, 0.59 mmol)을H2O(1 ㎖)에 용해시켜 천천히 5분 동안 역가하였다. 반응 종결 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 오일상의 표제 화합물 32 mg(52%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ2.04(s, 3H, CH3), 2.91(t,J=6.9Hz, 2H, CH2), 3.70(q,J=6.1Hz, 2H, CH2), 3.98(s, 3H, OCH3), 4.01(s, 3H, OCH3), 6.21(br s, 1H, NH), 7.21∼7.39(m, 5H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 329(M+, 7), 209(100), 181(28), 106(24)
실시예 6 : 4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔카르복실산 -3-페닐프로필아마이드의 제조
벤질-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸-N-페닐프로필아마이드(77.6 mg, 0.20 mmol)을 CH3CN(2 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. 여기에 CAN(340 mg, 0.64 mmol)을 H2O(1 ㎖)에 용해시켜 천천히 5분 동안 역가하였다. 반응 종결 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 오일상의 표제 화합물 28 mg(41%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.89∼1.97(m, 2H, CH2), 2.13(s, 3H, CH3), 2.73(t,J=7.7Hz, 2H, CH2), 3.42(q,J=6.4Hz, 2H, CH2), 3.99(s, 3H, OCH3), 4.00(s, 3H, OCH3), 6.37(br s, 1H, NH), 7.18∼7.33(m, 5H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 343(M+, 24), 328(5), 210(100), 192(37)
실시예 7 : 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-[1,4]벤조퀴논의 제조
4-피리딘-2-일-피페라진-1-일-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)메타논(30 mg, 0.07 mmol)과 AgO(46 mg, 0.37 mmol)을 THF(2 ㎖)에 용해시키고 6N HNO3(0.5 ㎖)를 역가하여 30분 동안 교반시켰다. 반응 종결 후 H2O(5 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(5 ㎖ ×5)로 추출하여 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, MeOH trace)하여 오일상의 표제 화합물 5 mg(19%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ2.02(s, 3H, CH3), 3.54∼3.96(m, 8H, 4CH2), 4.01(s, 3H, OCH3), 4.04(s, 3H, OCH3), 6.61∼6.68(m, 2H, 2CH2), 7.46(t,J=6.9Hz, 1H, ArH), 8.21(d,J=5.6Hz, 1H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 371(M+, 15), 356(4),255(21), 239(100), 106(46)
실시예 8 : 1-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디엔닐)데실아세테이트의 제조
메틸 10-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)-10-운데세노이트(15 mg, 0.036 mmol)을 건조된 CH3CN(2 ㎖)에 용해시킨 다음, 0 ℃로 낮추고 CAN(108 mg, 0.19 mmol)을 H2O(1 ㎖)에 용해시켜 천천히 주입하였다. 15분 동안 교반시킨 후 NaHCO3포화수용액을 붓고 에틸 아세테이트(5 ㎖ ×5)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)하여 표제 화합물 11.5 mg(84%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ1.29(br s, 8H, 4CH2), 1.62(br s, 4H, 2CH2), 1.93(s, 3H, CH3), 2.29(t,J=7.5Hz, 2H, CH2), 2.63(t,J=7.3Hz, 2H, CH2), 3.66(s, 3H, CO2CH3), 4.00(s, 3H, OCH3), 4.01(s, 3H, OCH3); Massm/z(Rel. intensity) 380(M+, 100), 237(5), 224(37), 210(24), 184(29); mp 47∼48 ℃
실시예 9 : 2-(4-벤질옥시벤질)-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논의 제조
1-(4-벤질옥시벤질)-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤젠(65 mg, 0.16 mmol)을CH3CN(1 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. CAN(183 mg, 0.33 mmol)을 H2O(1 ㎖)에 용해시켜 천천히 떨어뜨렸다. 5분 동안 교반 시킨 후 NaHCO3포화수용액(1 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(5 ㎖ ×3)로 유기층을 추출한 다음 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)하여 표제 화합물 44 mg(68%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ2.08(s, 3H, CH3), 3.77(s, 2H, CH2), 3.97(s, 6H, 2OCH3), 5.01(s, 2H, OCH2), 6.88(d,J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.07(d,J=8.7Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 378(M+, 100), 363(26), 346(6), 287(41); mp 83∼84 ℃
실시예 10 : 2,3-디메톡시-5-(4-메톡시벤질)-6-메틸벤조-1,4-퀴논의 제조
1,2,3,4-테트라메톡시-5-(4-메톡시벤질)-6-메틸벤젠(147 mg, 0.44 mmol)을 CH3CN(1 ㎖)에 용해시킨 후 CAN(506 mg, 0.92 mmol)을 H2O(1 ㎖)에 용해시켜 0 ℃에서 천천히 떨어뜨렸다. 5분 동안 교반 시킨 후 NaHCO3포화수용액(1 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(5 ㎖ ×3)로 유기층을 추출하고 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)하여 표제 화합물 96.8 mg(73%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ2.08(s, 3H, CH3), 3.76(s, 3H, CH3), 3.77(s, 2H, CH2), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 6.88(d,J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.07(d,J=8.7Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 302(M+, 53), 287(100), 272(14), 257(10); mp 83∼84 ℃
실시예 11 : 2-(4-에틸벤질)-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논의 제조
1-(4-에톡시벤질)-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤젠(89 mg, 0.25 mmol)을 CH3CN(1 ㎖)에 용해시킨 후 CAN(296mg, 0.54mmol)을 H2O(1 ㎖)에 용해시켜 0 ℃에서 천천히 떨어뜨렸다. 5분 동안 교반 시킨 후 NaHCO3포화수용액(1 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(5 ㎖ ×3)로 유기층을 추출하고 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)하여 오일상의 표제 화합물 66.6 mg(84%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ1.38(t,J=6.9Hz, 3H, CH3), 2.08(s, 3H, CH3), 3.77(s, 2H, CH2), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 3.98(q,J=6.9Hz, 2H, OCH2), 6.80(d,J=8.5Hz, 2H, ArH), 7.10(d,J=8.3Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 316(M+, 44), 301(100), 286(19), 271(16)
실시예 12 : 2-(4-부톡시벤질)-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논의 제조
1-(4-부톡톡시벤질)-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤젠(70 mg, 0.18 mmol)을 CH3CN(1 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. 여기에 CAN(215 mg, 0.39 mmol)을 H2O(1 ㎖)에 용해시켜 천천히 5분 동안 역가하였다. 반응 종결 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 표제 화합물 42 mg(68%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 0.95(t,J=7.3Hz, 3H, CH3), 1.48(sext,J=7.9 Hz, 2H, CH2), 1.74(quint,J=6.3 Hz, 2H, CH2), 2.08(s, 3H, CH3), 3.77(s, 2H, CH2), 3.91(t,J=6.5Hz, 2H, CH2O), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 6.81(d,J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.06(d,J=8.7Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 344(M+, 45), 329(100), 255(17); mp 34∼35 ℃
실시예 13 : 9-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]노닐아세테이트의 제조
9-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐옥시]노닐아세테이트(302 mg, 0.59 mmol)을 CH3CN(3 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. 여기에 세라믹 질산암모늄(CAN; 733 mg, 1.33 mmol)을 H2O(1.5 ㎖)에 용해시켜 천천히 5분 동안 역가하였다. 반응 종결 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 표제 화합물 158 mg(57%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.32∼1.81(m, 14H, 7CH2), 2.04(s, 3H, OAc), 2.08(s, 3H, CH3), 3.77(s, 2H, CH2), 3.89(t,J=6.7Hz, 2H, CH2O), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 4.04(t,J=6.7Hz, 2H, OCH2), 6.80(d,J=8.6Hz, 2H, ArH), 7.05(d,J=8.6Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 472(M+, 39), 485(100), 440(18), 287(21), 273(30); mp 40∼41 ℃
실시예 14 : 10-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]데실아세테이트의 제조
10-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐옥시]데실아세테이트(210 mg, 0.40 mmol)을 CH3CN(3 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. 여기에 세라믹 질산암모늄(CAN; 468 mg, 0.85 mmol)을 H2O(1.5 ㎖)에 용해시켜 천천히 5분 동안 역가하였다. 반응 종결 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 표제 화합물 110 mg(61%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.29∼1.74(m, 16H, 8CH2), 2.04(s, 3H, OAc), 2.08(s, 3H, CH3), 3.76(s, 2H, CH2), 3.89(t,J=6.7Hz, 2H, CH2O), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 4.05(t,J=6.7Hz, 2H, OCH2), 6.81(d,J=8.6Hz, 2H, ArH), 7.06(d,J=8.6Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 486(M+, 36), 470(100), 454(26), 286(25), 272(23); mp 54∼55 ℃
실시예 15 : 2-[4-(9-히드록시노닐옥시)벤질]-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논의 제조
9-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]노닐아세테이트(138 mg, 0.29 mmol)을 MeOH(1.4 ㎖)에 용해시킨 후 진한 HCl(0.01 ㎖)을 역가하여 22시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 H2O(5 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 표제 화합물 80 mg(65%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.25∼1.74(m, 14H, 7CH2), 2.07(s, 3H, CH3), 3.62(t,J=6.7Hz, 2H, CH2O), 3.76(s, 2H, CH2), 3.89(t,J=6.7Hz, 2H, OCH2), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 6.79(d,J=8.6Hz, 2H, ArH), 7.05(d,J=8.6Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 430(M+, 47), 415(100), 287(12), 273(40); mp 59∼60 ℃
실시예 16 : 2-[4-(10-히드록시데실옥시)벤질]-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논의 제조
10-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]데실아세테이트(94 mg, 0.19 mmol)을 MeOH(1.4 ㎖)에 용해시킨 후 진한 HCl(0.01 ㎖)을 역가하여 22시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 H2O(5 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1)하여 표제 화합물 72 mg(85%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.30∼1.74(m, 16H, 8CH2), 2.08(s, 3H, CH3), 3.63(t,J=6.6Hz, 2H, CH2O), 3.77(s, 2H, CH2), 3.89(t,J=6.6Hz, 2H, OCH2), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 6.80(d,J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.05(d,J=8.7Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel.intensity) 444(M+, 40), 429(100), 411(9), 287(15), 273(44); mp 67∼68℃
실시예 17 : 메틸 2-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]아세테이트의 제조
메틸 2-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐옥시]아세테이트(71 mg, 0.18 mmol)을 CH3CN(1 ㎖)에 용해시킨 후 세라믹 질산암모늄(CAN; 209 mg, 0.38 mmol)을 H2O(1 ㎖)에 용해시켜 0 ℃에서 천천히 떨어뜨렸다. 5분 동안 교반 시킨 후 NaHCO3포화수용액(1 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(5 ㎖ ×3)로 유기층을 추출하고 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 오일상의 표제 화합물 51 mg(79%)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ2.07(s, 3H, CH3), 3.76(s, 2H, CH2), 3.78(s, 3H, OCH3), 3.97(s, 6H, 2OCH3), 4.58(s, 2H, OCH2), 6.81(d,J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.07(d,J=8.5Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 360(M+,42), 345(100), 315(12), 287(12)
실시예 18 : 2-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]에틸아세테이트의 제조
2-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)페닐옥시]에틸아세테이트(205 mg, 0.50 mmol)을 CH3CN(3 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추었다. 여기에 세라믹 질산암모늄(CAN; 583 mg, 1.06 mmol)을 H2O(1.5 ㎖)에 용해시켜 천천히 5분 동안 역가하였다. 반응 종결 후 NaHCO3포화수용액(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 농축한 후 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 오일상의 표제 화합물 130 mg(69%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 2.08(s, 6H, CH3,OAc), 3.77(s, 2H, CH2), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 4.12(t,J=4.7Hz, 2H, OCH2), 4.39(t,J=4.7Hz, 2H, CH2O), 6.81(d,J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.06(d,J=8.7Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 374(M+, 8), 359(4), 273(11), 87(100), 43(45)
실시예 19 : 2-[4-(2-히드록시에탄올)벤질]-5,6-디메톡시-3-메틸벤조-1,4-퀴논의 제조
2-[4-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디에닐메틸)페닐옥시]에틸아세테이트(120 mg, 0.32 mmol)을 MeOH(1.4 ㎖)에 용해시킨 후 진한 HCl(0.01 ㎖)을 역가하여 22시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 H2O(5 ㎖)을붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)로 추출한 후 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 표제 화합물 103 mg(97%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ2.08(s, 6H, CH3,OAc), 3.77(s, 2H, CH2), 3.98(s, 6H, 2OCH3), 3.94∼3.98(m, 4H, 2OCH2), 6.83(d,J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.08(d,J=8.7Hz, 2H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 332(M+, 30), 317(100), 299(15); mp 69∼70 ℃
실시예 20 : 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)-[1,4]벤조퀴논의 제조
2-클로로메틸-5,6-메톡시-3-메틸[1,4]벤조퀴논(71 mg, 0.30 mmol)을N,N-디메틸포름아마이드(DMF; 1 ㎖)에 용해시킨 후 1-메틸피페라진(0.051 ㎖, 0.46 mmol)을 역가한 다음 Et3N(0.086 ㎖, 0.61 mmol)을 넣고 30분 동안 교반시켰다. 반응 종결 후 H2O(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)으로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 짧은 관 크로마토그래피(CHCl3)하여 오일상의 표제 화합물 43 mg(49%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ2.11(s, 3H, CH3), 2.49(s, 3H, NCH3), 2.29∼2.47(m, 8H,4CH2), 3.39(s, 2H, CH2), 3.98(s, 3H, OCH3), 3.99(s, 3H, OCH3); Massm/z(Rel. intensity) 294(M+, 13), 196(10), 167(34), 149(100)
실시예 21 : 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일-메틸)-[1,4]벤조퀴논의 제조
2-클로로메틸-5,6-메톡시-3-메틸[1,4]벤조퀴논(72 mg, 0.31 mmol)을N,N-디메틸포름아마이드(1 ㎖)에 용해시킨 후 1-(2-피리딜)피페라진(0.036 ㎖, 0.24 mmol)을 역가한 다음 Et3N(0.065 ㎖, 0.47 mmol)을 넣고 30분 동안 교반시켰다. 반응 종결 후 H2O(10 ㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(10 ㎖ ×3)으로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)하여 오일상의 표제 화합물 45.4 mg(41%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ2.13(s, 3H, CH3), 2.54(t,J=4.9 Hz, 4H, 2CH2), 3.48(t,J=4.9 Hz, 4H, 2CH2), 3.99(s, 3H, OCH3), 4.00(s, 3H, OCH3), 6.56∼6.62(m, 2H, ArH), 7.45(t,J=6.7 Hz, 1H, ArH), 8.17(br s, 1H, ArH); Massm/z(Rel. intensity) 357(M+, 24), 196(30), 161(65), 121(77), 107(100)
상기 실시예 1 ∼ 21에 따른 방법으로 얻어진 퀴논 화합물의 화학구조식은다음 표 1과 같다.
구 분 R1 R2 X n R3
실시예 1 OCH3 OCH3 C=O 0
실시예 2 OCH3 OCH3 C=O 0
실시예 3 OCH3 OCH3 C=O 0
실시예 4 OCH3 OCH3 C=O 0
실시예 5 OCH3 OCH3 C=O 0
실시예 6 OCH3 OCH3 C=O 0
실시예 7 OCH3 OCH3 C=O 0
실시예 8 OCH3 OCH3 C=O 8
실시예 9 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 10 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 11 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 12 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 13 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 14 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 15 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 16 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 17 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 18 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 19 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 20 OCH3 OCH3 CH2 0
실시예 21 OCH3 OCH3 CH2 0
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1: 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2: 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4: 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예 1 : 항산화 활성시험
1. 뇌(brain) 균질물의 제조
SD 랫트(수컷, 10∼12 주령)를 단두시켜 뇌를 신속히 적출해 내어 150 mM KCl이 포함된 10 mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.4)을 10 ㎖/brain 가한 뒤 균질화 시킨다. 균질화된 뇌 혼합물을 2,200 rpm, 4 ℃ 조건 하에서 10 분간 원심분리시킨 후 상층액만 취하여 단백질 정량법(Protein assay)를 통해 정확한 단백질량을 측정한 다음 -20 ℃에 보관하였다.
2. 지질 과산화 정량(Lipid peroxidation assay)
96-well 미세판에 뇌균질물(5 mg protein/㎖) 250 ㎕, 시험물질 10 ㎕, 완충용액 20 ㎕를 차례로 분주하여 37 ℃에서 20 분간 진탕 조건에서 배양한 후 20 μM FeCl2와 250 μM 아스코르브산을 각 10 ㎕씩 넣고 다시 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 35% HClO4를 50 ㎕씩 넣어 반응을 정지시킨 후 미세판을 2000 rpm, 4 ℃ 조건 하에서 10 분간 원심분리하여 상층액만 96-well 미세판에 240 ㎕씩 옮긴 후 TBA(thiobarbituric acid; 5 mg/㎖ in 50% 아세트산)을 120 ㎕씩 가하였다. 미세판을 80 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 실온에서 냉각시킨 다음 반응으로 생성된 TBARS(thiobarbituric acid reactive substances, MDA)를 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
TBA의 반응물질인 테트라에톡시프로판을 이용해 생성된 TBARS의 정량반응곡선을 구해 시험물질의 반응생성물 MDA의 양을 계산하는데 사용하였으며, 시험약물의 산화작용 억제효과는 다음 수학식 1으로 산출하였다. 또, 50% 억제농도(IC50)는 용량반응곡선을 구하여 산출하였다.
상기 수학식 1에서 : A는 대조 단백질(MDA/mg)의 농도(nmol)를 나타내고, B는 시험 단백질(MDA/mg)의 농도(nmol)를 나타낸다.
따라서, IC50의 값이 작을수록 강한 항산화 활성을 나타낸다는 것을 의미한다.
상기 실험결과는 다음 표 2에 나타내었으며, 본 발명에 따른 화합물이 기존의 이데베논[2,3-디메톡시-5-메틸-6-(10-하이드록시)데실-1,4-벤조퀴논]에 비해 항산화 활성이 뛰어난 것으로 판단된다.
실험 화합물 Lipid Peroxidation Assay (IC50)
이데베논 74.24 μM
2-(4-플루오로벤조일)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴논 (실시예 2) 8.36 μM
1-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-시클로헥사디엔닐)데실아세테이트 (실시예 8) 7.92 μM
시험예 2 : 경구독성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행하였다. 그 결과 경구 투여량 10 mg/kg 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없으며, 경구 투여량 100 mg/kg 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물은 항산화 활성이 우수하므로 이와 관련된 각종 질환의 예방 및 치료에 유효하다.

Claims (6)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 것임을 특징으로 하는 퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 :
    R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸기 또는 메톡시기이거나, 또는 R1과 R2가 서로 연결된 -CH=CH-CH=CH- 를 나타내고; R3는, -NH-(CH2)m-R5,, -CO2R6, 또는 -OH를 나타내고; 여기에서 R4는 할로겐원자, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)nOH, -O(CH2)nO(CO)CH3, -O(CH2)nR5, 또는 -O(CH2)CO2R6를 나타내고; R5는 메틸기, 페닐기, 벤질기, 나프틸기, 티오펜기, 또는 피리딘기를 나타내고; R6는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고; X는 CH2, 또는 C=O를 나타내고; n과 m은 각각 0 또는 1 내지 10의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸기 또는 메톡시기를 나타내고; 상기 R3는, -NH-(CH2)m-R5,, -CO2R6또는 -OH를 나타내고; 여기에서 R4는 할로겐원자, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)nOH, -O(CH2)nO(CO)CH3, -O(CH2)nR5또는 -O(CH2)CO2R6를 나타내고; R5는 메틸기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고; R6는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고; X는 CH2또는 C=O를 나타내고; n과 m은 각각 0 또는 1 내지 10의 정수를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R1과 R2가 메틸기를 나타내고; 상기 R3는, 또는 -CO2R6를 나타내고; 여기에서 R4는 할로겐원자, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)nOH, -O(CH2)nO(CO)CH3, -O(CH2)nR5, 또는 -O(CH2)CO2R6를 나타내고; R5는 메틸기 또는 페닐기를 나타내고; R6는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고; X는 C=O를 나타내고; n과 m은 각각 0 또는 1 내지 10의 정수를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 퀴논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 항산화활성을 가지는 약제조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3, X 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 약제조성물이 노화 방지제, 항암제, 당뇨병 치료제, 간질 치료제 또는 신경퇴행성 질환치료제로 사용되는 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  6. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 제조에 사용되는 것임을 특징으로 하는 다음 화학식 3으로 표시되는 중간체.
    화학식 1
    상기 화학식에서 : R1, R2, R3, X 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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