JPH0816056B2 - トロンボキサンａ▲下２▼受容体拮抗剤 - Google Patents
トロンボキサンａ▲下２▼受容体拮抗剤Info
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- JPH0816056B2 JPH0816056B2 JP61247900A JP24790086A JPH0816056B2 JP H0816056 B2 JPH0816056 B2 JP H0816056B2 JP 61247900 A JP61247900 A JP 61247900A JP 24790086 A JP24790086 A JP 24790086A JP H0816056 B2 JPH0816056 B2 JP H0816056B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、脳、心、肺、腎、肝、胃、腸、などの臓器
における循環器系および末梢循環器系機能不全または障
害に基づく諸疾患の治療および予防作用を有する非プロ
スタノイド系トロンボキサンA2受容体拮抗剤に関するも
のである。
における循環器系および末梢循環器系機能不全または障
害に基づく諸疾患の治療および予防作用を有する非プロ
スタノイド系トロンボキサンA2受容体拮抗剤に関するも
のである。
［従来の技術］ トロンボキサンA2受容体に拮抗する化合物のうち、構
造上プロスタノイド系に属する化合物は多数知られてい
るが、非プロスタノイド系に属する化合物の例は極て限
られている。前者に属する化合物は、一般に構造上プロ
スタグランジンH2またはトロンボキサンA2に類似してい
るため、合成工程が長く煩雑であり、代謝による不活性
化を受けやすく、薬効薬理学的に十分満足できるもので
はない。
造上プロスタノイド系に属する化合物は多数知られてい
るが、非プロスタノイド系に属する化合物の例は極て限
られている。前者に属する化合物は、一般に構造上プロ
スタグランジンH2またはトロンボキサンA2に類似してい
るため、合成工程が長く煩雑であり、代謝による不活性
化を受けやすく、薬効薬理学的に十分満足できるもので
はない。
一方、非プロスタノイド系トロンボキサンA2受容体拮
抗剤は、たとえばスルホンアミド系化合物［P.E.Osbor
n,M.A.Wasserman,Phamacologist,26,156（1984）;K.Ste
gmeier,J.Pill,B.Mueller−Beckmann,F.Schmidt,E.C.Wi
tte,H.P.Wolff,H.Patscheke,Thromb,Res.,35,379（198
4）;K.Stegmeier,J.Pill,B.Mueller−Beckmann,G.Spone
r,H.Patscheke,Int.Conf.Leuk.Prost,Heal.Dis.,Abstru
ct,p.10（1985）］とテトラヒドロイソキノリン系化合
物［A.Mukhopadhyay,S.S.Navran,H.M.Amin,S.A.Abdel−
aziz,J.Chang,D.J.Sober,D.D.Miller,D.R.Feller,J.Pha
rmacol.Exp.Ther.,232,1（1985）］が知られているに過
ぎない。
抗剤は、たとえばスルホンアミド系化合物［P.E.Osbor
n,M.A.Wasserman,Phamacologist,26,156（1984）;K.Ste
gmeier,J.Pill,B.Mueller−Beckmann,F.Schmidt,E.C.Wi
tte,H.P.Wolff,H.Patscheke,Thromb,Res.,35,379（198
4）;K.Stegmeier,J.Pill,B.Mueller−Beckmann,G.Spone
r,H.Patscheke,Int.Conf.Leuk.Prost,Heal.Dis.,Abstru
ct,p.10（1985）］とテトラヒドロイソキノリン系化合
物［A.Mukhopadhyay,S.S.Navran,H.M.Amin,S.A.Abdel−
aziz,J.Chang,D.J.Sober,D.D.Miller,D.R.Feller,J.Pha
rmacol.Exp.Ther.,232,1（1985）］が知られているに過
ぎない。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、トロンボキサンA2受容体またはプロスタグ
ランジンH2受容体に拮抗するキノン誘導体またはヒドロ
キノン誘導体を含んでなる新規な非プロスタノイド系ト
ロンボキサンA2受容体拮抗剤を提供するものである。
ランジンH2受容体に拮抗するキノン誘導体またはヒドロ
キノン誘導体を含んでなる新規な非プロスタノイド系ト
ロンボキサンA2受容体拮抗剤を提供するものである。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、一般式 （式中、R1,R2はメチル基またはメトキシ基を示すかR1
とR2が互いに結合してR1とR2で−CH＝CH−CH＝CH−を示
す。R3はメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、トリフ
ロロメチル、フロル、クロルブロムまたは水酸基でそれ
ぞれ置換されていてもよいフェニル，ナフチルまたはチ
エニル基を、R4はカルボキシル基または生体内でカルボ
キシル基に変換しうる基を、ｎは３〜15の整数を示
す。）で表わされるキノン誘導体またはそのヒドロキノ
ン体を有効成分として含んでなるトロンボキサンA2受容
体拮抗剤である。
とR2が互いに結合してR1とR2で−CH＝CH−CH＝CH−を示
す。R3はメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、トリフ
ロロメチル、フロル、クロルブロムまたは水酸基でそれ
ぞれ置換されていてもよいフェニル，ナフチルまたはチ
エニル基を、R4はカルボキシル基または生体内でカルボ
キシル基に変換しうる基を、ｎは３〜15の整数を示
す。）で表わされるキノン誘導体またはそのヒドロキノ
ン体を有効成分として含んでなるトロンボキサンA2受容
体拮抗剤である。
前記一般式（Ia）中、R3で示されるナフチル基として
は１−または２−ナフチル、チエニル基としては２−ま
たは３−チエニルがあげられる。R3で示されるフェニ
ル，ナフチル，チエニルは環上の任意の位置に１〜３個
の置換基を有していてもよく、このような置換基として
はたとえばメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、トリ
フロロメチル、フロル、クロル、ブロム、水酸基などが
あげられるが、なかでもフロル、メチルが好ましい。
は１−または２−ナフチル、チエニル基としては２−ま
たは３−チエニルがあげられる。R3で示されるフェニ
ル，ナフチル，チエニルは環上の任意の位置に１〜３個
の置換基を有していてもよく、このような置換基として
はたとえばメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、トリ
フロロメチル、フロル、クロル、ブロム、水酸基などが
あげられるが、なかでもフロル、メチルが好ましい。
R4で示される生体内でカルボキシル基に変じうる基と
してたとえばメチル，置換されていてもよいヒロドキシ
メチル，エステル化またはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基があげられる。置換されていてもよいヒド
ロキシメチルとしては無置換のヒドロキシメチル基のほ
か、たとえばメトキシメチルオキシ、アセトキシメチ
ル、ニトロキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル
などが、またエステル化されたカルボキシル基として
は、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
などの低級アルコキシカルボニルがアミド化されていて
もよいカルボキシルとしてはたとえばアミノカルボニ
ル，ヒドロキシアミノカルボニル，メチルアミノカルボ
ニル，ジメチルアミノカルボニルなどがあげられる。
してたとえばメチル，置換されていてもよいヒロドキシ
メチル，エステル化またはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基があげられる。置換されていてもよいヒド
ロキシメチルとしては無置換のヒドロキシメチル基のほ
か、たとえばメトキシメチルオキシ、アセトキシメチ
ル、ニトロキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル
などが、またエステル化されたカルボキシル基として
は、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
などの低級アルコキシカルボニルがアミド化されていて
もよいカルボキシルとしてはたとえばアミノカルボニ
ル，ヒドロキシアミノカルボニル，メチルアミノカルボ
ニル，ジメチルアミノカルボニルなどがあげられる。
前記一般式（Ia）で表わされる化合物のヒドロキノン
体は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物を意味する。
体は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物を意味する。
本発明に係る一般式（Ia）および（Ib）で表わされる
化合物の製法は、特開昭61−44840に記載された方法の
いずれか、たとえば、下記の反応工程を利用することに
より製造することができる。
化合物の製法は、特開昭61−44840に記載された方法の
いずれか、たとえば、下記の反応工程を利用することに
より製造することができる。
（式中、各記号は前記と同意義である。） 上記式（Ia）で示されるキノン誘導体は生体内では式
（Ib）で表わされるヒドロキノン誘導体との間で生化学
的に相互変換が可能であり、これらの化合物は生理学的
にも薬理学的意義においても等価で有ると見なされう
る。
（Ib）で表わされるヒドロキノン誘導体との間で生化学
的に相互変換が可能であり、これらの化合物は生理学的
にも薬理学的意義においても等価で有ると見なされう
る。
イン・ビトロ（in vitro）実験系におけるトロンボ
キサンA2受容体拮抗作用の発現には、R4が遊離のカルボ
キシル基であることが必須条件であるのに対し、イン・
ビボ（in vivo）実験系では、R4がカルボキシル基であ
る場合および生体内での酸化（例えば、ω−酸化、β−
酸化）または加水分解反応によってカルボキシル基にま
で変換される基である場合にはトロンボキサンA2受容体
の拮抗作用を示す。
キサンA2受容体拮抗作用の発現には、R4が遊離のカルボ
キシル基であることが必須条件であるのに対し、イン・
ビボ（in vivo）実験系では、R4がカルボキシル基であ
る場合および生体内での酸化（例えば、ω−酸化、β−
酸化）または加水分解反応によってカルボキシル基にま
で変換される基である場合にはトロンボキサンA2受容体
の拮抗作用を示す。
上記化合物（Ia）または（Ib）のうち、R3がフェニ
ル、３−または４−メチルフェニル、３−または４−フ
ロロフェニル、２−チエニル、３−チエニル、R4がカル
ボキシル基またはヒロドキシメチルで、メチレン基の数
（ｎ）が５から９までの整数の化合物が本発明の目的化
合物としてより好ましい。
ル、３−または４−メチルフェニル、３−または４−フ
ロロフェニル、２−チエニル、３−チエニル、R4がカル
ボキシル基またはヒロドキシメチルで、メチレン基の数
（ｎ）が５から９までの整数の化合物が本発明の目的化
合物としてより好ましい。
トロンボキサンA2は、生体では主に血小板または白血
球内でアラキドン酸からプロスタグランジンH2を経て生
合成される。トロンボキサンA2およびプロスタグランジ
ンH2の生理作用は極めて低濃度で強力な血小板凝集作
用、血管または気管支平滑筋の収縮作用を示す。例え
ば、血栓症、心筋梗塞症、脳梗塞症、動脈硬化症、糖尿
病性高血圧症、喘息、などの患者には一般的にトロンボ
キサンA2の産生が亢進していることが良く知られてい
る。したがってトロンボキサンA2またはプロスタグラン
ジンH2の受容体に拮抗する化合物は、たとえば血管収
縮、血管れん縮、血小板凝集、血栓、気道収縮などに基
づく種々の疾患の治療及び予防に抗血栓剤、抗血管収
縮、抗血管攣縮剤、抗高血圧剤、抗喘息剤、抗動脈硬化
症剤として用いられるものと考えられる。
球内でアラキドン酸からプロスタグランジンH2を経て生
合成される。トロンボキサンA2およびプロスタグランジ
ンH2の生理作用は極めて低濃度で強力な血小板凝集作
用、血管または気管支平滑筋の収縮作用を示す。例え
ば、血栓症、心筋梗塞症、脳梗塞症、動脈硬化症、糖尿
病性高血圧症、喘息、などの患者には一般的にトロンボ
キサンA2の産生が亢進していることが良く知られてい
る。したがってトロンボキサンA2またはプロスタグラン
ジンH2の受容体に拮抗する化合物は、たとえば血管収
縮、血管れん縮、血小板凝集、血栓、気道収縮などに基
づく種々の疾患の治療及び予防に抗血栓剤、抗血管収
縮、抗血管攣縮剤、抗高血圧剤、抗喘息剤、抗動脈硬化
症剤として用いられるものと考えられる。
本発明による化合物は、アラキドン酸、コラーゲン、
アデノシンジホスフェート（ADP），血小板活性化因子
（PAF）などによって引き起こされる血小板凝集を抑制
し、また、トロンボキサンA2またはプロスタグランジン
H2の受容体を介して血小板凝集、気道狭窄、血管収縮を
引き起す物質として知られているプロスタグランジンH2
類縁体であるＵ−44069またはＵ−46619の薬理学的作用
を抑制する。また、ラット心虚血−再潅流モデルにおけ
る不整脈の発生や梗塞巣に対する改善作用などを示す。
さらに、ラット虚血腎の機能改善作用および高血圧自然
発症ラットの脳虚血発作に対する改善作用を示す。
アデノシンジホスフェート（ADP），血小板活性化因子
（PAF）などによって引き起こされる血小板凝集を抑制
し、また、トロンボキサンA2またはプロスタグランジン
H2の受容体を介して血小板凝集、気道狭窄、血管収縮を
引き起す物質として知られているプロスタグランジンH2
類縁体であるＵ−44069またはＵ−46619の薬理学的作用
を抑制する。また、ラット心虚血−再潅流モデルにおけ
る不整脈の発生や梗塞巣に対する改善作用などを示す。
さらに、ラット虚血腎の機能改善作用および高血圧自然
発症ラットの脳虚血発作に対する改善作用を示す。
本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公
知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医
薬組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マ
イクロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤］として
経口的もしくは非経口的に安全に投与することができ
る。投与量は投与対象、投与ルート、症状などにより多
少異なるが、例えば、成人の患者に対して経口投与する
場合、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg/kg体重程
度、好ましくは0.1mg/kg〜10mg/kg体重程度を１日１〜
２回程度投与するのが好都合である。
知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医
薬組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マ
イクロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤］として
経口的もしくは非経口的に安全に投与することができ
る。投与量は投与対象、投与ルート、症状などにより多
少異なるが、例えば、成人の患者に対して経口投与する
場合、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg/kg体重程
度、好ましくは0.1mg/kg〜10mg/kg体重程度を１日１〜
２回程度投与するのが好都合である。
本発明化合物（Ia）および（Ib）はそのキノン核また
はヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にか
さ高い基を有し、不斉中心をもつ。トロンボキサンA2ま
たはプロスタグランジンH2受容体に拮抗する作用は、こ
の不斉中心による光学異性体の内でいずれか一方の異性
体に特異的に強い活性が現れる。受容体拮抗作用を示さ
ない光学異性体にトロンボキサンA2またはプロスタグラ
ンジンH2類似の作用が見られないのでラセミ体の化合物
であっても薬効上特に問題とならない。
はヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にか
さ高い基を有し、不斉中心をもつ。トロンボキサンA2ま
たはプロスタグランジンH2受容体に拮抗する作用は、こ
の不斉中心による光学異性体の内でいずれか一方の異性
体に特異的に強い活性が現れる。受容体拮抗作用を示さ
ない光学異性体にトロンボキサンA2またはプロスタグラ
ンジンH2類似の作用が見られないのでラセミ体の化合物
であっても薬効上特に問題とならない。
本発明化合物は、側鎖アルファ位の炭素にかさ高い基
を有する構造により生体内代謝による不活性反応を受け
にくくなっており、公知のキノン化合物に比べ血中での
薬剤有効濃度を長時間維持することができ、低薬用量で
優れた薬効を示す。
を有する構造により生体内代謝による不活性反応を受け
にくくなっており、公知のキノン化合物に比べ血中での
薬剤有効濃度を長時間維持することができ、低薬用量で
優れた薬効を示す。
［実験例］ 以下の実験例における被検化合物は表６に記載のもの
である。
である。
実験例１ トロンボキサンA2受容体拮抗作用 ウサギ大動脈片のＵ−44069収縮に対する抑制効果 実験方法：ウザギの胸部大動脈の螺旋条片（幅２〜3mm,
長さ3cm）を、95％O2−５％CO2混合ガスで飽和した25ml
のKrebs−Henseleit溶液中に2gの負荷をかけて懸垂し
た。トロンボキサンA2と同質の作用を有するプロスタグ
ランジンH2類縁体のＵ−44069（5Z,9a,11a,13E,15S）−
15−ヒドロキシ−９、11−（エポキシメタノ）プロスタ
−５、13−ジエン酸、米国、アップジョン社製）の10-7
M添加によって生じる血管条片の収縮反応に対する被検
化合物の30分間前処置に呼おる抑制作用を調べた。
長さ3cm）を、95％O2−５％CO2混合ガスで飽和した25ml
のKrebs−Henseleit溶液中に2gの負荷をかけて懸垂し
た。トロンボキサンA2と同質の作用を有するプロスタグ
ランジンH2類縁体のＵ−44069（5Z,9a,11a,13E,15S）−
15−ヒドロキシ−９、11−（エポキシメタノ）プロスタ
−５、13−ジエン酸、米国、アップジョン社製）の10-7
M添加によって生じる血管条片の収縮反応に対する被検
化合物の30分間前処置に呼おる抑制作用を調べた。
実験結果は表−１に抑制率で示す。
実験例２ トロンボキサンA2受容体拮抗作用 （モルモット血小板のＵ−44069凝集にたいする抑制） 実験方法：雄性モルモットの心臓穿刺により採血した。
採血に際しては血液凝固阻止剤として3.15％クエン酸
（血液量の10％量を注射筒にあらかじめ添加）を用い
た。血液を3000r.p.m.、５秒間遠心して多血小板血漿
（PRP）を分離し、さらに3000r.p.m.、10分間遠心して
欠血小板血漿（PPP）を分離した。PRPをPPPで希釈し血
小板数が450,000μ-1になるように調整した。PRP250
μを用いてBornの方法［Nature,194,927（1962）］に
したがって血小板凝集計（理化電機）により凝集能を調
べた。凝集惹起剤としてＵ−44069（３×10-7〜10
-6M）、アラキドン酸（0.6mM），コラーゲン（１〜７μ
g/ml）およびADP（0.3μ〜3M）を用いた。検体はこれら
惹起剤を加える２分前に添加し凝集に対する抑制率を求
めた。
採血に際しては血液凝固阻止剤として3.15％クエン酸
（血液量の10％量を注射筒にあらかじめ添加）を用い
た。血液を3000r.p.m.、５秒間遠心して多血小板血漿
（PRP）を分離し、さらに3000r.p.m.、10分間遠心して
欠血小板血漿（PPP）を分離した。PRPをPPPで希釈し血
小板数が450,000μ-1になるように調整した。PRP250
μを用いてBornの方法［Nature,194,927（1962）］に
したがって血小板凝集計（理化電機）により凝集能を調
べた。凝集惹起剤としてＵ−44069（３×10-7〜10
-6M）、アラキドン酸（0.6mM），コラーゲン（１〜７μ
g/ml）およびADP（0.3μ〜3M）を用いた。検体はこれら
惹起剤を加える２分前に添加し凝集に対する抑制率を求
めた。
実験結果：表−２に示す。化合物番号５の化合物はＵ−
44069凝集を10-6〜３×10-7Mで抑制、そしてアラキドン
酸およびコラーゲン凝集も同様に抑制した。また、ADP
による２次凝集を有意に抑制した。
44069凝集を10-6〜３×10-7Mで抑制、そしてアラキドン
酸およびコラーゲン凝集も同様に抑制した。また、ADP
による２次凝集を有意に抑制した。
実験例３ ［3H］−Ｕ−46619の血小板トロンボキサンA2受容体へ
の特異的結合に対する阻害作用 実験方法：終濃度0.315％クエン酸を含む注射筒を用い
てモルモットおよびヒトより採血した。血液を3000r.p.
m.、５秒間遠心して多血小板血漿（PRP）を分離、さら
にこの画分を3000r.p.m.、５分間遠心して血小板のペレ
ットを分離した。25mMトリス塩酸緩衝溶液を用いて希釈
し、血小板数がモルモットの場合660,000μ-1および
ヒトの場合440,000μ-1になるように調整した。この4
60μをチューブに分取し、一定濃度の検体（20μ）を
加え25℃で６分間反応させた（対照群には20μの緩衝
液のみを添加）。ついで［3H］Ｕ−46619（ニューイン
グランドニュクレア社製、米国、20μ,60,000〜140,0
00dpm）を添加し、さらに６分間反応させた後、グラス
フィルターを用いて真空ろ過、フィルターをよく洗浄し
た後、フィルター上の放射活性をシンチレーションカウ
ンターを用いて測定した。［3H］−Ｕ−46619の血小板
への非特異的結合は10-5Mの非標識Ｕ−46619存在下の結
合より求めた。
の特異的結合に対する阻害作用 実験方法：終濃度0.315％クエン酸を含む注射筒を用い
てモルモットおよびヒトより採血した。血液を3000r.p.
m.、５秒間遠心して多血小板血漿（PRP）を分離、さら
にこの画分を3000r.p.m.、５分間遠心して血小板のペレ
ットを分離した。25mMトリス塩酸緩衝溶液を用いて希釈
し、血小板数がモルモットの場合660,000μ-1および
ヒトの場合440,000μ-1になるように調整した。この4
60μをチューブに分取し、一定濃度の検体（20μ）を
加え25℃で６分間反応させた（対照群には20μの緩衝
液のみを添加）。ついで［3H］Ｕ−46619（ニューイン
グランドニュクレア社製、米国、20μ,60,000〜140,0
00dpm）を添加し、さらに６分間反応させた後、グラス
フィルターを用いて真空ろ過、フィルターをよく洗浄し
た後、フィルター上の放射活性をシンチレーションカウ
ンターを用いて測定した。［3H］−Ｕ−46619の血小板
への非特異的結合は10-5Mの非標識Ｕ−46619存在下の結
合より求めた。
実験成績：表−３に示す。モルモット血小板において化
合物−５は［3H］−Ｕ−46619の特異的結合を10-9〜10
-6Mで用量依存性に抑制し、そのIC50値（結合を50％抑
制する検体の濃度）は7.4×10-9Mであった。一方、ヒト
血小板において化合物−５は10-6Mで75％の抑制を示し
た。
合物−５は［3H］−Ｕ−46619の特異的結合を10-9〜10
-6Mで用量依存性に抑制し、そのIC50値（結合を50％抑
制する検体の濃度）は7.4×10-9Mであった。一方、ヒト
血小板において化合物−５は10-6Mで75％の抑制を示し
た。
実験例４ ラットにおける虚血腎機能改善作用 実験方法：ペントバルビタール（50mg/kg,腹腔内注射）
で麻痺したラットの片側腎動脈を１時間結さつして虚血
を起こし、血流を再開して24時間後に採血して腎機能の
指標である血漿クレアチニンおよび血漿中尿素窒素をそ
れぞれ市販の測定キットを用いて測定した。検体は腎動
脈結さつ１時間前と血液再開20時間後の２回に分けて経
口投与した。
で麻痺したラットの片側腎動脈を１時間結さつして虚血
を起こし、血流を再開して24時間後に採血して腎機能の
指標である血漿クレアチニンおよび血漿中尿素窒素をそ
れぞれ市販の測定キットを用いて測定した。検体は腎動
脈結さつ１時間前と血液再開20時間後の２回に分けて経
口投与した。
実験結果：表−４に化合物−５の成績を示す。虚血再潅
流後に生じる血漿クレアチニンおよび血漿尿素窒素の上
昇を化合物−５は20mg/kg,2回の経口投与により有意に
抑制した。
流後に生じる血漿クレアチニンおよび血漿尿素窒素の上
昇を化合物−５は20mg/kg,2回の経口投与により有意に
抑制した。
実験例５ 高血圧自然発症ラット（雄性、23〜24週令）に化合物
−５または水を5ml/kgの容量で経口投与し、１時間後に
ペントバルビタール（50mg/kg,腹腔内注射）により麻酔
した。っ両側総頸動脈を結さつしてその直後から発作
（痙攣、跳びはねなど）が発生するまでの時間を計測お
よび結さつ３時間までの発作発現率を求めた。
−５または水を5ml/kgの容量で経口投与し、１時間後に
ペントバルビタール（50mg/kg,腹腔内注射）により麻酔
した。っ両側総頸動脈を結さつしてその直後から発作
（痙攣、跳びはねなど）が発生するまでの時間を計測お
よび結さつ３時間までの発作発現率を求めた。
実験成績：表−５に化合物−５の成績を示す。化合物−
５は３および20mg/kg、経口投与により脳虚血発作の発
現までの時間を有意に延長すると共に発作発現率を完全
に抑制した。
５は３および20mg/kg、経口投与により脳虚血発作の発
現までの時間を有意に延長すると共に発作発現率を完全
に抑制した。
参考例１ ７−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタン酸（42.2g,0.
190mol）と2,3,5−トリメチルヒドロベンゾキノン（28.
9g,0.190mol）に乾燥したトルエン（570ml）を加え、60
℃で撹拌した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル
（8.1g,0.19×0.3mol）を20分で滴下し、さらに60℃で
2.5時間撹拌を続けた。溶媒を減圧流去し、残渣をテト
ラヒドロフラン（300ml）に溶解し、塩化第二鉄（102.6
g,0.190×2mol），水（300ml）溶液を加え、室温で30分
間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧流去し、残渣に
酢酸エチル層を飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。シリカゲル（メルク社製、Art.7734,1
90g）に通し、酢酸エチル（570ml）で溶出した。目的と
する黄色画分を集め、溶媒を流去後、黄橙色析出結晶を
イソプロピルエーテル（250ml）で洗浄して粗生成物（4
9g,73％）を得た。これをエタノール（250ml）から再結
晶して７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−
２−イル）−７−フェニルヘプタン酸（化合物−5,43.1
g,64％）を得た。物理化学的恒数は表−６に示す。
190mol）と2,3,5−トリメチルヒドロベンゾキノン（28.
9g,0.190mol）に乾燥したトルエン（570ml）を加え、60
℃で撹拌した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル
（8.1g,0.19×0.3mol）を20分で滴下し、さらに60℃で
2.5時間撹拌を続けた。溶媒を減圧流去し、残渣をテト
ラヒドロフラン（300ml）に溶解し、塩化第二鉄（102.6
g,0.190×2mol），水（300ml）溶液を加え、室温で30分
間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧流去し、残渣に
酢酸エチル層を飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。シリカゲル（メルク社製、Art.7734,1
90g）に通し、酢酸エチル（570ml）で溶出した。目的と
する黄色画分を集め、溶媒を流去後、黄橙色析出結晶を
イソプロピルエーテル（250ml）で洗浄して粗生成物（4
9g,73％）を得た。これをエタノール（250ml）から再結
晶して７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−
２−イル）−７−フェニルヘプタン酸（化合物−5,43.1
g,64％）を得た。物理化学的恒数は表−６に示す。
参考例２ ７−ヒドロキシ−７−（４−フロロフェニル）ヘプタ
ン酸（2.4g,10.0mmol）と２−メチルヒドロナフトキノ
ン（1.74g,10.0mmol）に乾燥したトルエン（30ml）を加
え、60℃で撹拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一
水物（0.57g,30mmol）を添加し、さらに60℃で３時間撹
拌を続けた。反応後空冷して、これにテトラヒドロフラ
ン（30ml）と塩化第二鉄（5.4g,20mmol）水（30ml）溶
液を加え、室温で30分間撹拌した。有機溶媒を減圧流去
し、残渣に酢酸エチル層を加えて抽出し、有機層を飽和
食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シ
リカゲル（メルク社製、Art.7734,20g）に通し、酢酸エ
チル（70ml）で溶出した。目的とする黄色画分を集め、
溶媒を流去後、黄橙色析出結晶をイソプロピルエーテル
（25ml）で洗浄して粗生成物（2.5g）を得た。これをエ
タノール（20ml）から再結晶して７−（３−メチル−1,
4−ナフトキノン−２−イル）−７−（４−フロロフェ
ニル）ヘプタン酸（化合物−3,2.25g,57％）を得た。物
理化学的恒数は表−６に示す。
ン酸（2.4g,10.0mmol）と２−メチルヒドロナフトキノ
ン（1.74g,10.0mmol）に乾燥したトルエン（30ml）を加
え、60℃で撹拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一
水物（0.57g,30mmol）を添加し、さらに60℃で３時間撹
拌を続けた。反応後空冷して、これにテトラヒドロフラ
ン（30ml）と塩化第二鉄（5.4g,20mmol）水（30ml）溶
液を加え、室温で30分間撹拌した。有機溶媒を減圧流去
し、残渣に酢酸エチル層を加えて抽出し、有機層を飽和
食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シ
リカゲル（メルク社製、Art.7734,20g）に通し、酢酸エ
チル（70ml）で溶出した。目的とする黄色画分を集め、
溶媒を流去後、黄橙色析出結晶をイソプロピルエーテル
（25ml）で洗浄して粗生成物（2.5g）を得た。これをエ
タノール（20ml）から再結晶して７−（３−メチル−1,
4−ナフトキノン−２−イル）−７−（４−フロロフェ
ニル）ヘプタン酸（化合物−3,2.25g,57％）を得た。物
理化学的恒数は表−６に示す。
参考例３ 上記参考例１または２にしたがって化合物番号１、
２、４および化合物番号６から化合物番号12を合成し
た。物理化学的恒数は表−６に示す。
２、４および化合物番号６から化合物番号12を合成し
た。物理化学的恒数は表−６に示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 333/24
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1,R2はメチル基またはメトキシ基を示すかR1
とR2が互いに結合してR1とR2で−CH＝CH−CH＝CH−を示
す。R3はメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、トリフ
ロロメチル、フロル、クロルブロムまたは水酸基でそれ
ぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチ
エニル基を、R4はカルボキシル基または生体内でカルボ
キシル基に変換しうる基を、ｎは３〜15の整数を示
す。）で表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン
体を有効成分として含んでなるトロンボキサンA2受容体
拮抗剤。 - 【請求項２】R3がフロルまたはメチル基で置換されてい
てもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基である特
許請求の範囲第１項記載のトロンボキサンA2受容体拮抗
剤。 - 【請求項３】７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキ
ノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸またはその
ヒドロキノン体を含有する特許請求の範囲第１項記載の
トロンボキサンA2受容体拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61247900A JPH0816056B2 (ja) | 1986-10-17 | 1986-10-17 | トロンボキサンａ▲下２▼受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61247900A JPH0816056B2 (ja) | 1986-10-17 | 1986-10-17 | トロンボキサンａ▲下２▼受容体拮抗剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63101322A JPS63101322A (ja) | 1988-05-06 |
| JPH0816056B2 true JPH0816056B2 (ja) | 1996-02-21 |
Family
ID=17170233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61247900A Expired - Lifetime JPH0816056B2 (ja) | 1986-10-17 | 1986-10-17 | トロンボキサンａ▲下２▼受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0816056B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2119086T3 (es) * | 1993-09-21 | 1998-10-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Uso de quinonas para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y prevencion de una rinitis alergica. |
| CA2166017A1 (en) * | 1994-12-26 | 1996-06-27 | Yasuko Ashida | Pharmaceutical composition for the dermatitis |
| AU2001260611A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-03 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Drugs acting on the bronchi |
| KR100398055B1 (ko) * | 2000-11-23 | 2003-09-19 | 한국화학연구원 | 항산화 활성을 가지는 퀴논 화합물 |
| JP4787679B2 (ja) * | 2005-08-17 | 2011-10-05 | 武田薬品工業株式会社 | 化合物の結晶化過程のモニター方法および結晶の製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6144080A (ja) * | 1984-08-09 | 1986-03-03 | ヤマハ発動機株式会社 | 自動二輪車のサイドスタンド緩衝装置 |
-
1986
- 1986-10-17 JP JP61247900A patent/JPH0816056B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63101322A (ja) | 1988-05-06 |
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