JP4787679B2 - 化合物の結晶化過程のモニター方法および結晶の製造方法 - Google Patents
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Description
一方、医薬品において原体化合物が結晶多形を示す場合、結晶形によって吸収性などの体内動態や薬効が大きく影響される場合が多々ある。したがって、医薬品製造においては、原体合成から製剤化に至るまで結晶形を厳格に管理する必要があり、なかでも所望の結晶形を安定的に晶析させる技術の確立が重要である。
また、このような結晶核形成または結晶成長をモニターしながら、それを解析することにより結晶粒度や結晶形を逐次的に把握することができれば、経験に頼ることなく確実に所望の粒度や結晶形の結晶を取得することができるが、現在のところそのような方法が報告された例はない。
NIRスペクトルに関する文献として非特許文献7に、NIRスペクトルを用いて、テオフィリン1水和物からテオフィリン無水物(2つの結晶多形)への変化過程における水分量の変化を推測していることが記載されている。非特許文献8および非特許文献9には、2種の結晶が混在した化合物について、NIRスペクトルを用いて定性・定量分析を行うことにより、目的とする結晶の存在比率について測定していることが記載されている。非特許文献10には、2種の結晶が混在した化合物について、NIRスペクトルを用いてそれぞれ異なる吸収部位を選択し、結晶の転移について解析していることが記載されている。
特許文献2には粒度測定装置を用いて、塩の粒度測定赤外線(波長帯域が1680±100nm、2310±100nmの近赤外線)の反射光量と、あらかじめ設定された検量線の情報に基づいて粒度演算を行うことが記載されている。また、測定した粒度を操作条件にフィードバックさせて、塩の粒形を制御することが記載されている。
特許文献3には近赤外分光分析によるヨウ素化X線造影剤(イオヘキソール、イオペントール、イオジキサノール、イオベルソール、イオパミドール、イオキサグレート、メトリゾエート、メトリゾアミド)の結晶化のモニターについて記載されている。
特許文献4にはスラリー状態の非晶質シリカ粒子に近赤外線を照射して、その散乱光量を検出・測定し、結晶化の進行の度合いを測定する、結晶性シリカ粒子の製造方法について記載されている。
特許文献5には近赤外スペクトルを用いて、有機化合物の結晶多形の変化をin-situで測定する方法について記載されている。
さらに詳細に検討を重ねた結果、溶液中で晶出する結晶をNIRスペクトルでリアルタイムにモニターし、NIRの吸収とその際に得られる結晶粒子径との間に相関性があることを見出した。すなわち、NIRスペクトルで化合物の結晶化過程をモニターすることにより、粒度や結晶形などの結晶の特性を数秒〜数十秒という短い間隔でリアルタイムに把握でき、所望の結晶の状態を確認して結晶を取り出すことにより所望の結晶を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
〔2〕結晶化過程が、結晶成長過程である、〔1〕記載の製造方法。
〔3〕化合物の結晶化過程における近赤外(NIR)スペクトルの吸光度の経時的変化を追跡し、吸光度変化の速度定数を解析することによりその粒度または結晶形をモニターし、所望の粒度または結晶形に達したことを確認後、結晶化を止めて、結晶を取得することを特徴とする化合物の結晶の製造のための、近赤外分光計の使用。
〔4〕結晶化過程が、結晶成長過程である、〔3〕記載の使用。
〔5〕〔1〕または〔2〕に記載の製造方法で得られることを特徴とする、粒度または結晶形が制御された結晶。
〔6〕〔1〕または〔2〕に記載の製造方法を用いることを特徴とする、化合物の結晶化条件の設定方法。
〔7〕近赤外(NIR)スペクトルを用いて化合物の結晶化過程における吸光度の経時的変化を追跡し、吸光度変化の速度定数を解析することを特徴とする、化合物の結晶化過程のモニター方法。
〔8〕結晶化過程が、結晶成長過程である、〔7〕記載のモニター方法。
さらに本発明の方法は溶液からの結晶化にも適用可能であるため、工業的生産への利用が可能であり、実用性が高い。
NIRスペクトルの「吸光度」とは試料の吸収強度を表す指標であり、試料にあたる放射エネルギー強度をI0、透過した放射エネルギー強度をIとした場合、以下の式で表されるものである。
A(吸光度)=log10(I0/I)
結晶核形成過程とは、非晶質の状態から結晶の元になる核が形成される段階を意味し、結晶成長過程とは、形成された結晶核を種とし、結晶が大きくなっていく段階を意味する。
使用する溶媒は特に限定されず、対象となる化合物を効率よく結晶化させるものを適宜選択して用いることができる。
この際、溶液からの結晶化の場合は、系全体として均一に結晶化させるため、攪拌しながら結晶化させるのが好ましい。
また、活性化エネルギーの算出法も限定されず、例えば、アレニウスプロット等によって行なうことができる。
この吸光度変化は、主に中赤外領域で観測される分子振動に基づく吸収帯の倍音及び結合音に相当する近赤外領域で確認され、特に水素の付いたC−H、O−H、N−H等が強い吸収を示す。
特徴的な吸収波数帯につき、吸光度変化の経時的変化について、速度論的な解析を行ったところ、結晶核形成後の結晶成長段階において、粉末X線回折像や固体NMRの結果と相関性のある速度成分が見出された。
これらのことから、今回の測定で観測される吸光度変化は、結晶成長に起因するものである、と判断される。
本発明においては、結晶化における温度を、上記の結晶成長に起因する速度成分が認められる温度範囲内で制御することにより、結晶の粒子径や結晶形を制御し得ることを見出した。すなわち、結晶化における温度を上記範囲内で高く制御することにより、上記速度成分の速度定数を大きくなるように制御すると、結晶成長段階の速度が優位となるため、結晶核の形成が少ない状態で結晶成長段階に入り結晶成長が促進され、結果として大きな結晶が得られる状態となり、反対に結晶化における温度を低くして、上記速度定数を小さく制御するほど、結晶核を形成する時間が長いため、多くの結晶核の形成が起こり、その後結晶成長段階に入るため、高温と比較して小さな結晶が多く確認できる傾向がある。
結晶化を止める方法としては特に限定されず、ろ過や遠心分離等による結晶の取得、温度制御や溶媒添加等が挙げられる。
さらには、本発明の結晶の製造方法を利用して、粒度や結晶形等の得られる結晶の特性と結晶化条件を十分にバリデートすることによって、所望の結晶を得るための条件(温度、時間、溶媒添加量や混合比等)を設定することができる。更に条件を設定することなく、リアルタイムにモニターし、所望の結晶状態で取り出すことにより、所望の結晶を得ることもできる。
セラトロダスト(化1)を130℃以上で融解させ、室温で放冷すると無晶形からForm IIに変化する性質を利用して、近赤外(NIR)スペクトルおよび粉末X線回析を用いて無晶形から結晶が生成するまでの結晶成長段階のスペクトル変化の測定を行い、NIRスペクトル法の結晶化過程の測定への適用性を検討した。
<試料>
以下の構造を有するセラトロダスト(AA−2414)を使用した。
分子式:C22H26O4
分子量:354.45
融点:128.7℃
ガラス転移温度:−3℃
装置:ブルカー社製 MPA 近赤外分光光度計
測定範囲:3600〜12500cm−1
波数間隔:8cm−1
スキャン回数:32回
測定回数:4回
<粉末X線回折像測定条件>
X線源:CuKα
測定範囲:2θ=3〜40o
サンプリング幅:0.02°
走査速度:4o/min
スキャン回数:1回
測定回数:1回
また、結晶化過程を比較検討するために、粉末X線回折像による測定も同時に実施した。
NIRスペクトルによる解析については、2次微分したスペクトルデータのC=C結合の倍音領域(6000cm−1付近)において、経時的な吸光度変化が認められ(図2)、この波数帯のスペクトルは、保存開始16〜30時間後で大きく変化していることがわかった。
NIRでスペクトル変化が大きかった測定開始16〜30時間において、粉末X線回折像の結果でも結晶化に伴う回折ピークの生成を認め、経時的な回折ピークの強度増加が確認できた。
これらの結果から、粉末X線回折像と同様に、近赤外領域におけるスペクトル変化をモニターすることにより、結晶生成が確認できることが判った。
しかし、非特許文献6に記載された固体NMRスペクトルによる結晶化過程の解析で明らかとなった結晶生成段階の第1段階である結晶核形成段階に相当する時間域(初期の観測時間)では、どの波数領域においても吸光度変化が非常に小さいことから、結晶核形成段階はNIRスペクトルでは測定が難しいという結果を得た。
これまで考察した結果から、粉末X線回折像より確認できる結晶成長過程と、今回着目したNIRスペクトルの吸収帯変化は良好な相関性が得られ、NIRスペクトルの吸収帯の経時変化を追跡することにより、結晶成長過程を測定できることが示唆された。
実施例1で得られた知見を検証するために、NIRスペクトルで経時的な吸収帯の変化を速度論的に取り扱い、異なる4つの保存温度における吸収帯の経時変化について調べ、熱力学的パラメータを求めた。
更に、これらの結果につき固体NMRスペクトルの結果と比較検討した。
<試料調製>
粉末X線回折像測定用のガラスプレートにセラトロダストを試料面が平坦になるようにスパーテルで抑えながら乗せ、150℃で30分間加熱して融解させた。完全に試料が融解したのを確認した後、シリカゲルデシケータ内で室温放冷した。放冷30分後をイニシャルとし、その後15、25、30及び35℃の一定温度で保存し経時的にNIRスペクトルの測定を行った。
<NIR測定条件>
測定範囲:3600〜12500cm−1
波数間隔:8cm−1
スキャン回数:32回
測定回数:4回
さらに、15〜35℃の範囲で保存した各試料における、無晶形からForm IIへの結晶化に伴う吸収帯の変化ついても同様にしてプロットし、時間と変化率から直線回帰分析を行った。結果を表1にまとめて示した。
以上の結果から、今回着目した吸収帯の経時変化はセラトロダストの無晶形からForm IIへの結晶成長を表したものであることが判った。
アセタゾラミドを加温(約60℃)しながら水に懸濁し、その懸濁液をろ過して飽和溶液を調製した。この溶液を室温に戻し、攪拌子で攪拌しながら結晶を晶出させた。経時的にサンプリングし、空気をブランクとしてNIRスペクトルを測定した。また、結晶が晶出してきたらNIR測定開始と同時に結晶懸濁液をサンプリングし、速やかに粒度分布(Cuvette法)を測定した。
<NIR測定条件>
測定範囲:3600〜12500cm−1
波数間隔:2cm−1
スキャン回数:32回
以上の結果より、NIRスペクトルで水溶液中の結晶成長挙動を追跡することで、結晶の粒子径を見積もることができた。即ち、吸光度変化を示すNIRスペクトル領域について、その領域の吸光度変化率と粒子径変化の関係を把握することで、NIR測定により結晶粒子径をモニターすることができることが判った。
以下の方法により、含量均一性試験を行った。結果を表2に示す。
試料:ACTOS(15mg、重量 119.65mg、厚み2.462mm)
測定条件:拡散透過法(分解能 8cm-1、積算回数 16回)
解析メソッド:2005_07_26 STD_Change_Stress_3Tab_HPLC.q2
錠剤ホルダ:Bruker社製(回転実験はホルダに糸を巻きつけて、定速で回転させた)
Claims (7)
- 溶融状態又は溶液からの化合物の結晶化過程における近赤外(NIR)スペクトルの吸光度の経時的変化を追跡し、吸光度変化の速度定数を解析することによりその粒度または結晶形をモニターし、所望の粒度または結晶形に達したことを確認後、結晶化を止めて、結晶を取得することを特徴とする化合物の結晶の製造方法。
- 結晶化過程が、結晶成長過程である、請求項1記載の製造方法。
- 溶融状態又は溶液からの化合物の結晶化過程における近赤外(NIR)スペクトルの吸光度の経時的変化を追跡し、吸光度変化の速度定数を解析することによりその粒度または結晶形をモニターし、所望の粒度または結晶形に達したことを確認後、結晶化を止めて、結晶を取得することを特徴とする化合物の結晶の製造のための、近赤外分光計の使用。
- 結晶化過程が、結晶成長過程である、請求項3に記載の使用。
- 請求項1または2に記載の製造方法を用いることを特徴とする、化合物の結晶化条件の設定方法。
- 近赤外(NIR)スペクトルを用いて溶融状態又は溶液からの化合物の結晶化過程における吸光度の経時的変化を追跡し、吸光度変化の速度定数を解析することを特徴とする、化合物の結晶化過程のモニター方法。
- 結晶化過程が、結晶成長過程である、請求項6記載のモニター方法。
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