JP5848621B2 - 薬物評価方法及び薬物評価装置 - Google Patents
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Description
本発明は、薬物評価方法及び薬物評価装置に関する。
この種の分野の技術として、例えば特許文献１に記載の沃素化された有機Ｘ線造影剤の製造方法がある。この従来の方法では、造影剤の製造過程において、液体中の反応化合物を赤外線分光分析によって監視し、赤外線分光分析で得られた較正データの多変量解析に基づいて、反応混合物の結晶性を判別している。
ところで、液体中における薬物の状態の一つとして、懸濁という状態がある。この懸濁とは、物質が液体中において溶解はしていないが、均一な粒子として混ざっている状態を指している。薬物が液体中に懸濁する場合、結晶状の粒子として懸濁する場合や、非晶質状の粒子として懸濁する場合があり、薬物の評価を行うにあたってかかる状態の判別が求められることがある。
しかしながら、上述した特許文献１の方法では、液体中に懸濁した薬物に対する評価に関する多変量解析の具体的な開示はなされていない。また、他の結晶解析法の従来技術として、例えばＸ線解析法や熱分析法といった手法があるが、前者は固形物を対象としたものであり、後者は溶媒の沸点以上の測定が困難であるため、液体中に懸濁した薬物の評価には不向きであると考えられる。
本発明は、上記課題の解決のためになされたものであり、液体中に懸濁した薬物の評価を可能とする薬物評価方法及び薬物評価装置を提供することを目的とする。
上記課題の解決のため、本発明に係る薬物評価方法は、液体中に懸濁した薬物の結晶性を評価する薬物評価方法であって、テラヘルツ波を用いた反射減衰法によって、評価対象となる液体についての周波数に対する評価用吸収スペクトルを求め、評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの有無に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の有無を判別することを特徴としている。
この薬物評価方法では、テラヘルツ波を用いた反射減衰法によって、評価対象となる液体についての周波数に対する評価用吸収スペクトルを求める。液体中に結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルには吸収ピークが出現する。したがって、吸収ピークの有無に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の有無を判別することができる。
また、評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの面積に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の割合を判別することが好ましい。液体中に結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルの吸収ピークの面積は、液体中における結晶状の粒子の割合に応じて増減する。したがって、吸収ピークの面積に基づいて、液体中における結晶状の粒子の割合を判別することができる。
また、テラヘルツ波を用いた反射減衰法によって、基準となる液体についての周波数に対する基準用吸収スペクトルを求め、基準用吸収スペクトルのベースラインに対する評価用吸収スペクトルのベースラインの変化の有無に基づいて、液体中に懸濁した非晶質状の粒子の有無を判別することが好ましい。液体中に非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、基準用の液体の吸収スペクトルのベースラインから変化する。したがって、ベースラインの変化の有無に基づいて、液体中に懸濁した非晶質状の粒子の有無を判別することができる。
また、基準用吸収スペクトルのベースラインに対する評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、液体中に懸濁した非晶質状の粒子の割合を判別することが好ましい。液体中に非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、液体中における非晶質状の粒子の割合に応じて変化する。したがって、ベースラインの変化量に基づいて、液体中における非晶質状の粒子の割合を判別することができる。
また、テラヘルツ波を用いた反射減衰法によって、基準となる液体についての周波数に対する基準用吸収スペクトルを求め、基準用吸収スペクトルのベースラインに対する評価用吸収スペクトルのベースラインの変化の有無に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の有無を判別することが好ましい。液体中に結晶状の粒子及び非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、基準用の液体の吸収スペクトルのベースラインから変化する。したがって、ベースラインの変化の有無に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の有無を判別することができる。
また、基準用吸収スペクトルのベースラインに対する評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の割合を判別することが好ましい。液体中に結晶状の粒子及び非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、液体中における結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の割合に応じて変化する。したがって、ベースラインの変化量に基づいて、液体中における結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の割合を判別することができる。
また、結晶状の粒子の割合に応じたベースラインの変化量を予め算出し、全体のベースラインの変化量と結晶状の粒子の割合に応じたベースラインの変化量との差に基づいて、非晶質状の粒子の割合を判別することが好ましい。全体のベースラインの変化量から結晶状の粒子によるベースラインの変化量を引き算することで、非晶質状の粒子の割合を簡易に判別できる。
また、評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの周波数に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形を判別することが好ましい。液体中に結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルの吸収ピークの周波数は、結晶状の粒子の結晶形によって異なる。したがって、吸収ピークの周波数に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形を判別することができる。
また、評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークが複数存在した場合に、各吸収ピークの面積比に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形ごとの割合を判別することが好ましい。液体中に異なる結晶形を持つ結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルは複数の吸収ピークを有し、各吸収ピークの面積は、液体中における結晶状の粒子の結晶形ごとの割合に応じて増減する。したがって、各吸収ピークの面積比に基づいて、液体中における結晶状の粒子の結晶形ごとの割合を判別することができる。
また、液体は、水を主成分としていることが好ましい。この場合、特に重要な液体中での薬物の懸濁状態を評価できる。
また、液体にポリマーを添加することが好ましい。この場合、薬物が液体の表面に偏在することを抑制でき、液体中に薬物を均一に懸濁させることが可能となる。
また、液体に薬物とポリマーとの混合物を添加することが好ましい。この場合、薬物が液体の表面に偏在することを抑制でき、液体中に薬物を均一に懸濁させることが可能となる。
また、本発明に係る薬物評価装置は、液体中に懸濁した薬物の結晶性を評価する薬物評価装置であって、レーザ光を出射する光源と、光源から出射されたレーザ光をポンプ光とプローブ光とに分岐する分岐部と、分岐部で分岐したポンプ光の入射によってテラヘルツ波を発生させるテラヘルツ波発生素子と、テラヘルツ波の入射面及び出射面を有し、入射面から入射したテラヘルツ波を内部で伝播させると共に反射面で全反射させて出射面から出射させる内部全反射プリズムと、内部全反射プリズムの出射面から出射したテラヘルツ波と、分岐部で分岐したプローブ光とが入射し、テラヘルツ波とプローブ光との間の相関を検出するテラヘルツ波検出素子と、内部全反射プリズムの反射面に配置された液体についての周波数に対する評価用吸収スペクトルを、テラヘルツ波の全反射の際に生じる当該テラヘルツ波のエバネッセント成分により取得するデータ取得部と、データ取得部が取得した評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの有無に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の有無を判別するデータ解析部と、を備えたことを特徴としている。
この薬物評価装置では、テラヘルツ波を用いた反射減衰法によって、評価対象となる液体についての周波数に対する評価用吸収スペクトルを求める。液体中に結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルには吸収ピークが出現する。したがって、吸収ピークの有無に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の有無を判別することができる。
また、データ解析部は、評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの面積に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の割合を判別することが好ましい。液体中に結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルの吸収ピークの面積は、液体中における結晶状の粒子の割合に応じて増減する。したがって、吸収ピークの面積に基づいて、液体中における結晶状の粒子の割合を判別することができる。
また、データ解析部は、基準となる液体についての周波数に対する基準用吸収スペクトルを保有しており、基準用吸収スペクトルのベースラインに対する評価用吸収スペクトルのベースラインの変化の有無に基づいて、液体中に懸濁した非晶質状の粒子の有無を判別することが好ましい。液体中に非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、基準用の液体の吸収スペクトルのベースラインから変化する。したがって、ベースラインの変化の有無に基づいて、液体中に懸濁した非晶質状の粒子の有無を判別することができる。
また、データ解析部は、基準用吸収スペクトルのベースラインに対する評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、液体中に懸濁する非晶質状の粒子の割合を判別することが好ましい。液体中に非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、液体中における非晶質状の粒子の割合に応じて変化する。したがって、ベースラインの変化量に基づいて、液体中における非晶質状の粒子の割合を判別することができる。
また、データ解析部は、基準となる液体についての周波数に対する基準用吸収スペクトルを保有し、基準用吸収スペクトルのベースラインに対する評価用吸収スペクトルのベースラインの変化の有無に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の有無を判別することが好ましい。液体中に結晶状の粒子及び非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、基準用の液体の吸収スペクトルのベースラインから変化する。したがって、ベースラインの変化の有無に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の有無を判別することができる。
データ解析部は、基準用吸収スペクトルのベースラインに対する評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の割合を判別することが好ましい。液体中に結晶状の粒子及び非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、液体中における結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の割合に応じて変化する。したがって、ベースラインの変化量に基づいて、液体中における結晶状の粒子及び非晶質状の粒子の割合を判別することができる。
また、データ解析部は、結晶状の粒子の割合に応じたベースラインの変化量を予め保有し、全体のベースラインの変化量と結晶状の粒子の割合に応じたベースラインの変化量との差に基づいて、非晶質状の粒子の割合を判別することが好ましい。全体のベースラインの変化量から結晶状の粒子によるベースラインの変化量を引き算することで、非晶質状の粒子の割合を簡易に判別できる。
また、データ解析部は、評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの周波数に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形を判別することが好ましい。液体中に結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルの吸収ピークの周波数は、結晶状の粒子の結晶形によって異なる。したがって、吸収ピークの周波数に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形を判別することができる。
また、データ解析部は、評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークが複数存在した場合に、各吸収ピークの面積比に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形ごとの割合を判別することが好ましい。液体中に異なる結晶形を持つ結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルは複数の吸収ピークを有し、各吸収ピークの面積は、液体中における結晶状の粒子の結晶形ごとの割合に応じて増減する。したがって、各吸収ピークの面積比に基づいて、液体中における結晶状の粒子の結晶形ごとの割合を判別することができる。
本発明によれば、液体中に懸濁した薬物の評価が可能となる。
以下、図面を参照しながら、本発明に係る薬物評価方法及び薬物評価装置の好適な実施形態について詳細に説明する。
図１は、本発明に係る薬物評価装置の一実施形態を示す図である。同図に示すように、薬物評価装置１は、レーザ光を出射するレーザ光源２と、テラヘルツ波発生用非線形光学結晶３２・内部全反射プリズム３１・テラヘルツ波検出用電気光学結晶３３が一体となった一体型プリズム３と、テラヘルツ波を検出する検出部４とを備えている。また、薬物評価装置１は、上記構成要素の動作を制御する制御部５と、検出部４からの出力に基づいてデータ解析を行うデータ解析部６と、データ解析部６における処理結果を表示する表示部７とを備えている。
レーザ光源２は、フェムト秒パルスレーザを発生させる光源である。レーザ光源２からは、例えば平均パワー１２０ｍＷ、繰り返しレート７７ＭＨｚのフェムト秒パルスレーザが出力される。レーザ光源２から出射したフェムト秒パルスレーザは、ミラー１１，１２を経て、ビームスプリッター１３によってポンプ光４８とプローブ光４９とに二分される。プローブ光４９が伝播するプローブ光用光路Ｃ１には、ミラー１４，１５及びレンズ１６が設けられており、プローブ光４９は、レンズ１６で集光されて後述のテラヘルツ波検出用電気光学結晶３３に入射する。
一方、ポンプ光４８が伝播するポンプ光用光路Ｃ２には、遅延部２１と、変調器２２とが設けられている。遅延部２１は、一対のミラー２３，２４と、可動ステージ２６上に設置された反射プリズム２５によって構成され、反射プリズム２５の位置を一対のミラー２３，２４に対して前後させることで、ポンプ光４８の遅延調節が可能となっている。また、変調器２２は、例えば光チョッパによってポンプ光４８の透過と遮断を切り替える部分である。変調器２２は、制御部５からの信号に基づいて、例えば１ｋＨｚでポンプ光４８の透過と遮断の変調を行う。
ポンプ光用光路Ｃ２を伝播したポンプ光４８は、ミラー２８を経てレンズ２７で集光され、一体型プリズム３に入射する。図２に示すように、一体型プリズム３を構成する内部全反射プリズム３１は、例えばＳｉによって形成されており、入射面３１ａ側にはテラヘルツ波発生用非線形光学結晶３２が一体に固定され、出射面３１ｂ側にはテラヘルツ波検出用電気光学結晶３３が一体に固定されている。内部全反射プリズム３１の上面は平坦な反射面３１ｃとなっており、被測定物３４が載置される。
本実施形態における被測定物３４は、例えば純水、生理食塩水、血液といった水を主成分とする液体に、例えば水中で溶解しにくく結晶状態を保ちやすい薬物、例えばニフェジピンやカルバマゼピンなど難水溶性に分類される薬物を懸濁させたものである。液体に薬物を懸濁させるにあたっては、液体中での薬物の懸濁が均一化されるように、薬物とポリマーを乳鉢等を使用してあらかじめ混合しておくことが望ましい。ポリマーとしては、親水基と疎水基とを持つ両親媒性のポリマー、例えばポロクサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ乳酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。その他の液体としては、例えばエタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、蟻酸、酢酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。
また、図３に示すように、内部全反射プリズム３１の底面において、入射面３１ａと反射面３１ｃとの間には、テラヘルツ波発生用非線形光学結晶３２で発生したテラヘルツ波Ｔを反射面３１ｃに向けて平行光化する第１光学面３１ｄが設けられている。さらに、反射面３１ｃと出射面３１ｂとの間には、反射面３１ｃで全反射したテラヘルツ波Ｔを出射面３１ｂに向けて集光する第２光学面３１ｅが設けられている。これらの第１光学面３１ｄ及び第２光学面３１ｅは、内部全反射プリズム３１の底面を所定の形状に加工することによって形成されている。
テラヘルツ波発生用非線形光学結晶３２及びテラヘルツ波検出用電気光学結晶３３としては、例えばＺｎＴｅなどを用いることができる。これらの素子から発生するテラヘルツ波Ｔのパルスは、一般的には数ピコ秒程度である。テラヘルツ波発生用非線形光学結晶３２にポンプ光４８が入射すると、非線形光学結晶の光整流効果によってテラヘルツ波Ｔに変換される。また、テラヘルツ波検出用電気光学結晶３３にテラヘルツ波Ｔとプローブ光４９とが同時に入射すると、プローブ光４９が電気光学結晶のポッケルス効果によって複屈折を受ける。プローブ光４９の複屈折量は、テラヘルツ波Ｔの電場強度に比例する。したがって、プローブ光４９の複屈折量を検出することで、テラヘルツ波Ｔを検出することができる。
テラヘルツ波を検出する検出部４は、図１に示すように、例えばλ／４波長板４１と、偏光素子４２と、一対のフォトダイオード４３，４３と、差動増幅器４４と、ロックイン増幅器４７とによって構成されている。テラヘルツ波検出用電気光学結晶３３で反射したプローブ光４９は、ミラー４５によって検出部４側に導かれ、レンズ４６で集光されてλ／４波長板４１を経由した後、ウォラストンプリズムなどの偏光素子４２によって垂直直線偏光成分と水平直線偏光成分とに分離される。このプローブ光４９の垂直直線偏光成分と水平直線偏光成分とは、一対のフォトダイオード４３，４３によってそれぞれ電気信号に変換され、差動増幅器４４によってその差分が検出される。差動増幅器４４からの出力信号は、ロックイン増幅器４７によって増幅された後、データ解析部６に入力される。
テラヘルツ波検出用電気光学結晶３３にテラヘルツ波Ｔとプローブ光４９とが同時に入射した場合、差動増幅器４４からはテラヘルツ波Ｔの電場強度に比例した強度の信号が出力され、テラヘルツ波検出用電気光学結晶３３にテラヘルツ波Ｔとプローブ光４９とが同時に入射しなかった場合、差動増幅器４４からは信号が出力されないこととなる。また、テラヘルツ波Ｔが内部全反射プリズム３１の反射面３１ｃで反射するときに放射されるエバネッセント波は、内部全反射プリズム３１の反射面３１ｃに載置される被測定物３４と相互作用を起こし、被測定物３４が載置されていない場合に比べてテラヘルツ波Ｔの反射率が変化する。したがって、このテラヘルツ波Ｔの反射率の変化を計測することで、被測定物３４の分光特性（ここでは、周波数に対する吸収係数）を求めることができる。
データ解析部６は、本発明におけるデータ取得部及びデータ解析部に相当する部分である。データ解析部６は、物理的には、ＣＰＵ（中央処理装置）、メモリ、入力装置、及び表示部７などを有するコンピュータシステムである。このデータ解析部６は、ロックイン増幅器４７から入力された信号に基づいて専用の解析プログラムを実行し、被測定物３４について、液体中の薬物の懸濁状態の評価結果を表示部７に表示させる。
このデータ解析部６によるデータ解析方法の知見について詳細に説明する。液体中での薬物の状態は、主として、（Ａ）結晶状の粒子として懸濁する、（Ｂ）非晶質状の粒子として懸濁する、（Ｃ）溶解して分子となる、の３つの状態に区分けされる。このような各状態に対し、上述のようなテラヘルツ波を用いた反射減衰法によって評価対象となる液体についての周波数に対する吸収スペクトルを求めた場合のスペクトルパターンの模式図を図３に示す。同図は、基準の液体の吸収スペクトルに対し、粒子が懸濁した液体の吸収スペクトルが変化する様子を示した例である。
同図の例では、純水を基準の液体とし、基準の液体の吸収スペクトルをＳ１、結晶状の粒子が懸濁した液体の吸収スペクトルをＳ２、非晶質状の粒子が懸濁した液体の吸収スペクトルをＳ３、溶解した分子を含む液体の吸収スペクトルをＳ４として示している。ここでは、液体は純水であり、懸濁させた薬物はニフェジピン、使用したポリマーはポロクサマー１８８である。
図３に示すように、純水の吸収スペクトルＳ１には吸収ピークは存在せず、ベースライン（吸収スペクトルの近似直線）は最も高い位置にある。一方、結晶状の粒子が懸濁した液体の吸収スペクトルＳ２には、所定の周波数において吸収ピークＰが出現すると共に、ベースラインが吸収スペクトルＳ１に比べて大きく低下する。
また、非晶質状の粒子が懸濁した液体の吸収スペクトルＳ３は、吸収スペクトルＳ２とは異なり、吸収ピークは出現しないが、ベースラインは吸収スペクトルＳ２に比べて緩やかに低下する。さらに、溶解した分子を含む液体の吸収スペクトルＳ４は、純水の吸収スペクトルＳ１とほぼ変わらず、吸収ピークは存在せず、ベースラインも低下しないか、変化したとしても無視できる程度となっている。
［実施例１：ニフェジピン懸濁液の測定］
［実施例１：ニフェジピン懸濁液の測定］
液体中における結晶状の粒子の割合が変化した場合の吸収スペクトルの実測結果を図４に示す。同図の例では、液体中における結晶状の粒子の割合を徐々に増加させたときの吸収スペクトルＴ１〜Ｔ５を順に示している。ここでは、液体は純水であり、懸濁させた薬物はニフェジピン、使用したポリマーはポロクサマー１８８である。図４に示すように、結晶状の粒子の割合が増加すると、これに伴って吸収ピークＰが高くなり、ピーク面積Ｄ（吸収ピークを除いた部分の近似直線と吸収ピークとで囲まれた部分の面積：図３参照）が増加する。また、吸収スペクトルＴ１〜Ｔ５のベースラインが一定の比率で低下する。すなわち、吸収係数が減少する。
また、液体中における非晶質状の粒子の割合が変化した場合の吸収スペクトルの実測結果を図５に示す。同図の例では、液体中における非晶質状の粒子の割合を徐々に増加させたときの吸収スペクトルＵ１〜Ｕ５を順に示している。ここでは、液体は純水であり、懸濁させた薬物はニフェジピン、使用したポリマーはポロクサマー１８８である。図５に示すように、非晶質状の粒子の割合が増加すると、これに伴って吸収スペクトルＵ１〜Ｕ５のベースラインが図４の場合よりも小さい比率で徐々に低下する。
図４及び図５の結果から、吸収スペクトルのピーク面積は、（ａ）液体中に懸濁している結晶状の粒子の割合に比例して増加すること、（ｂ）吸収スペクトルのベースラインの低下量は、液体中に懸濁している粒子（結晶及び非晶質のいずれも含む）の割合に比例し、低下の程度は結晶状の粒子と非晶質の粒子とで異なること、（ｃ）溶解分子の割合は、吸収スペクトルのピーク面積及びベースラインに影響しないこと、が結論付けられる。
液体中に結晶状の粒子と非晶質状の粒子とが混在して懸濁している場合の吸収スペクトルの実測結果を図６に示す。同図の例では、液体中における結晶状の粒子の割合が小さく、非晶質状の粒子の割合が大きい場合の吸収スペクトルをＶ１として示し、Ｖ１に対して結晶状の粒子の割合を徐々に増加させると共に非晶質状の粒子の割合を徐々に減少させた場合の吸収スペクトルＶ２〜Ｖ６を順に示している。ここでは、液体は純水であり、懸濁させた薬物はニフェジピン、使用したポリマーはポロクサマー１８８である。
図６に示すように、液体中に結晶状の粒子と非晶質状の粒子とが混在して懸濁している場合、混在の割合に応じて吸収スペクトルのピーク面積とベースラインの低下量が変化する。この結果から、結晶状の粒子の割合による吸収スペクトルの変化と、非晶質状の粒子の割合による吸収スペクトルの変化とは、互いに独立して生じることが結論付けられる。
このような知見に基づき、データ解析部６は、被測定物３４における液体中の結晶状の粒子の有無及びその割合と、非晶質状の粒子の有無及びその割合とを判別する。より具体的には、データ解析部６は、基準となる液体の吸収スペクトル（基準用吸収スペクトル）と、評価対象となる薬物を液体に懸濁させたときの吸収スペクトルとを液体の種類ごとに予め保有しており、吸収ピークの面積と結晶状の粒子の懸濁量とを対応させた検量線Ｉと、所定の周波数におけるベースラインの低下量と結晶状の粒子の懸濁量とを対応させた検量線ＩＩと、所定の周波数におけるベースラインの低下量と非晶質状の粒子の懸濁量とを対応させた検量線ＩＩＩとを予め有している。
例えば液体中に総量２３ｍｇ／ｍｌの薬物Ａを懸濁させた場合、データ解析部６は、まず、その吸収スペクトル（評価用吸収スペクトル）の所定の周波数（例えば１．２ＴＨｚ）に吸収ピークが出現しているか否かを判別する。データ解析部６は、吸収ピークが出現していない場合には、液体中に懸濁する結晶状の粒子が無いと判別する。一方、吸収ピークが出現している場合には、データ解析部６は、そのピーク面積を求め、検量線Ｉを用いて結晶状の粒子の懸濁量を算出する。
例えば結晶状の粒子の懸濁量が８．５ｍｇ／ｍｌであったとし、データ解析部６は、次に、所定の周波数（例えば０．７５ＴＨｚ）における基準用吸収スペクトルからのベースラインの低下量を求める。ここで、ベースラインの低下量が２６ｃｍ−１であったとし、検量線ＩＩから求まる結晶状の粒子８．５ｍｇ／ｍｌによるベースラインの低下量が１７ｃｍ−１であるとすると、差分である低下量９ｃｍ−１は非晶質状の粒子に由来することとなる。データ解析部６は、検量線ＩＩＩを用いて非晶質状の粒子の懸濁量を算出する。このとき、例えば非晶質状の粒子の懸濁量が１２ｍｇ／ｍｌであったとすると、薬物Ａの総量は２３ｍｇ／ｍｌであったので、データ解析部６は、残りの２．５ｍｇ／ｍｌは分子として溶解したと判別する。
［実施例２：カルバマゼピン懸濁液の測定］
［実施例２：カルバマゼピン懸濁液の測定］
液体中に異なる結晶形を有する結晶状の粒子が懸濁している場合の吸収スペクトルの実測結果を図７に示す。同図の例では、例えばＩ型結晶のカルバマゼピンと、ＩＩＩ型結晶のカルバマゼピンとを純水に懸濁させており、Ｉ型結晶のカルバマゼピンの割合が大きく、ＩＩＩ型結晶のカルバマゼピンの割合が小さい場合の吸収スペクトルをＷ１として示し、Ｗ１に対してＩＩＩ型結晶のカルバマゼピンの割合を徐々に増加させると共にＩ型結晶のカルバマゼピンの割合を徐々に減少させた場合の吸収スペクトルＷ２〜Ｗ５を順に示している。
図７に示すように、異なる結晶形を有する結晶状の粒子が懸濁している場合、吸収スペクトルには、結晶状の粒子の結晶形に応じて異なる周波数の吸収ピークが出現する。ここでは、Ｉ型結晶のカルバマゼピンに対応して吸収ピークＸ１が出現し、ＩＩＩ型結晶のカルバマゼピンに対応して２つの吸収ピークＸ２，Ｘ３が出現する。また、吸収ピークＸ１〜Ｘ３のピーク面積は、液体中におけるＩ型結晶のカルバマゼピンの割合とＩＩＩ型結晶のカルバマゼピンの割合とに応じて増減する。このような知見に基づき、データ解析部６は、吸収スペクトルに複数の吸収ピークが出現した場合には、各吸収ピークＸ１〜Ｘ３の面積比に基づいて、液体中における結晶状の粒子の結晶形ごとの割合を判別する。
以上説明したように、薬物評価装置１では、テラヘルツ波を用いた反射減衰法によって、評価対象となる液体についての周波数に対する評価用吸収スペクトルを求める。液体中に結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルには懸濁量に応じたピーク面積の吸収ピークが出現する。したがって、吸収ピークの有無及びピーク面積に基づいて、液体中に懸濁した結晶状の粒子の有無及び割合を判別することができる。
また、液体中に非晶質状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルのベースラインは、液体中における非晶質状の粒子の割合に応じて低下する。したがって、ベースラインの低下量に基づいて、液体中における非晶質状の粒子の有無及び割合を判別することができる。
さらに、液体中に異なる結晶形を持つ結晶状の粒子が懸濁している場合、その吸収スペクトルは複数の吸収ピークを有し、各吸収ピークの面積は、液体中における結晶状の粒子の結晶形ごとの割合に応じて増減する。したがって、各吸収ピークの面積比に基づいて、液体中における結晶状の粒子の結晶形ごとの割合を判別することができる。
１…薬物評価装置、２…レーザ光源、３…一体型プリズム、１３…ビームスプリッター（分岐部）、３１…内部全反射プリズム、３１ａ…入射面、３１ｂ…出射面、３１ｃ…反射面、３２…テラヘルツ波発生用非線形光学結晶、３３…テラヘルツ波検出用電気光学結晶、３４…被測定物、４８…ポンプ光、４９…プローブ光、Ｔ…テラヘルツ波。
Claims (23)
- 液体中に懸濁した薬物の結晶性を評価する薬物評価方法であって、
テラヘルツ波を用いた反射減衰法によって、評価対象となる評価液体についての周波数に対する評価用吸収スペクトルと、基準となる基準液体についての周波数に対する基準用吸収スペクトルとを求め、
前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの有無に基づいて、前記評価液体中に懸濁した結晶状の粒子の有無を判別し、
前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化の有無に基づいて、前記評価液体中に懸濁した非晶質状の粒子の有無を判別することを特徴とする薬物評価方法。 - 前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの面積と、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量とに基づいて、前記評価液体中に懸濁した前記結晶状の粒子の割合を判別することを特徴とする請求項１記載の薬物評価方法。
- 前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、前記評価液体中に懸濁した前記非晶質状の粒子の割合を判別することを特徴とする請求項１記載の薬物評価方法。
- 前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、前記評価液体中に懸濁した溶解分子の割合を判別することを特徴とする請求項１記載の薬物評価方法。
- 前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの面積と、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量とに基づいて、前記評価液体中に懸濁した前記結晶状の粒子の割合を判別し、
前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、前記評価液体中に懸濁した前記非晶質状の粒子の割合を判別することを特徴とする請求項１記載の薬物評価方法。 - 前記結晶状の粒子の割合に応じた前記ベースラインの変化量を予め算出し、全体のベースラインの変化量と前記結晶状の粒子の割合に応じたベースラインの変化量との差に基づいて、前記非晶質状の粒子の割合を判別することを特徴とする請求項５記載の薬物評価方法。
- 前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、前記評価液体中に懸濁した溶解分子の割合を判別することを特徴とする請求項５又は６記載の薬物評価方法。
- 前記結晶状の粒子及び前記非晶質状の粒子の割合の残余に基づいて、前記評価液体中に懸濁した溶解分子の割合を判別することを特徴とする請求項５〜７のいずれか一項記載の薬物評価方法。
- 前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの周波数に基づいて、前記評価液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形を判別することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項記載の薬物評価方法。
- 前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークが複数存在した場合に、各吸収ピークの面積比に基づいて、前記評価液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形ごとの割合を判別することを特徴とする請求項９記載の薬物評価方法。
- 前記評価液体は、水を主成分としていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項記載の薬物評価方法。
- 前記評価液体にポリマーを添加することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項記載の薬物評価方法。
- 前記評価液体に前記薬物とポリマーとの混合物を添加することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項記載の薬物評価方法。
- 液体中に懸濁した薬物の結晶性を評価する薬物評価装置であって、
レーザ光を出射する光源と、
前記光源から出射されたレーザ光をポンプ光とプローブ光とに分岐する分岐部と、
前記分岐部で分岐した前記ポンプ光の入射によってテラヘルツ波を発生させるテラヘルツ波発生素子と、
前記テラヘルツ波の入射面及び出射面を有し、前記入射面から入射した前記テラヘルツ波を内部で伝播させると共に反射面で全反射させて前記出射面から出射させる内部全反射プリズムと、
前記内部全反射プリズムの前記出射面から出射した前記テラヘルツ波と、前記分岐部で分岐した前記プローブ光とが入射し、前記テラヘルツ波と前記プローブ光との間の相関を検出するテラヘルツ波検出素子と、
前記内部全反射プリズムの前記反射面に配置された評価液体についての周波数に対する評価用吸収スペクトルを、前記テラヘルツ波の全反射の際に生じる当該テラヘルツ波のエバネッセント成分により取得するデータ取得部と、
基準となる基準液体についての周波数に対する基準用吸収スペクトルを保有し、前記データ取得部が取得した評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの有無に基づいて、前記評価液体中に懸濁した結晶状の粒子の有無を判別し、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化の有無に基づいて、前記評価液体中に懸濁した非晶質状の粒子の有無を判別するデータ解析部と、を備えたことを特徴とする薬物評価装置。 - 前記データ解析部は、前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの面積と、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量とに基づいて、前記評価液体中に懸濁した前記結晶状の粒子の割合を判別することを特徴とする請求項１４記載の薬物評価装置。
- 前記データ解析部は、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、前記評価液体中に懸濁した前記非晶質状の粒子の割合を判別することを特徴とする請求項１４記載の薬物評価装置。
- 前記データ解析部は、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、前記評価液体中に懸濁した溶解分子の割合を判別することを特徴とする請求項１４記載の薬物評価装置。
- 前記データ解析部は、前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの面積と、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量とに基づいて、前記評価液体中に懸濁した前記結晶状の粒子の割合を判別し、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、前記評価液体中に懸濁した前記非晶質状の粒子の割合を判別することを特徴とする請求項１４記載の薬物評価装置。
- 前記データ解析部は、前記結晶状の粒子の割合に応じた前記ベースラインの変化量を予め保有し、全体のベースラインの変化量と前記結晶状の粒子の割合に応じたベースラインの変化量との差に基づいて、前記非晶質状の粒子の割合を判別することを特徴とする請求項１８記載の薬物評価装置。
- 前記データ解析部は、前記基準用吸収スペクトルのベースラインに対する前記評価用吸収スペクトルのベースラインの変化量に基づいて、前記評価液体中に懸濁した溶解分子の割合を判別することを特徴とする請求項１８又は１９記載の薬物評価装置。
- 前記データ解析部は、前記結晶状の粒子及び前記非晶質状の粒子の割合の残余に基づいて、前記評価液体中に懸濁した溶解分子の割合を判別することを特徴とする請求項１８〜２０のいずれか一項記載の薬物評価装置。
- 前記データ解析部は、前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークの周波数に基づいて、前記評価液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形を判別することを特徴とする請求項１４〜２１のいずれか一項記載の薬物評価装置。
- 前記データ解析部は、前記評価用吸収スペクトルにおける吸収ピークが複数存在した場合に、各吸収ピークの面積比に基づいて、前記評価液体中に懸濁した結晶状の粒子の結晶形ごとの割合を判別することを特徴とする請求項２２記載の薬物評価装置。
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