WO2023074761A1 - 結晶形態判別方法 - Google Patents

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WO2023074761A1
WO2023074761A1 PCT/JP2022/040011 JP2022040011W WO2023074761A1 WO 2023074761 A1 WO2023074761 A1 WO 2023074761A1 JP 2022040011 W JP2022040011 W JP 2022040011W WO 2023074761 A1 WO2023074761 A1 WO 2023074761A1
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WO
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frequency
measurement object
thz
peak
hydrate
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Application number
PCT/JP2022/040011
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English (en)
French (fr)
Inventor
和宏 高橋
高一郎 秋山
浩 里園
Original Assignee
浜松ホトニクス株式会社
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
    • G01N21/3581—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using far infrared light; using Terahertz radiation

Definitions

  • the present disclosure relates to a crystal form discrimination method.
  • Non-Patent Document 1 methods for examining the physicochemical properties of measurement objects, for example, are known as information on measurement objects (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • X-ray diffractometry or the like is used to obtain various information about the anhydride and hydrate contained in the measurement object, thereby performing a detailed analysis of the measurement object.
  • An object of the present disclosure is to provide a crystal morphology discrimination method capable of acquiring detailed information about a measurement object.
  • a crystal morphology determination method includes [1] "a first step of preparing a measurement object, and causing a terahertz wave to be incident on the measurement object, and emitting the terahertz wave from the measurement object.
  • the crystal morphology determination method includes [2] "In the third step, if there is a frequency characteristic having the first peak at the first frequency among the plurality of frequency characteristics, The crystal form determination method according to [1] above, wherein it is determined that the anhydride was contained in the measurement object. As a result, it is possible to determine not only the crystal form different from the anhydride and hydrate, but also whether or not the anhydride was contained in the measurement object. Therefore, it is possible to obtain more detailed information about the measurement object.
  • the crystal morphology determination method includes [4] "In the third step, if there are at least two frequency characteristics having peaks at different frequencies among the plurality of frequency characteristics, the The crystal form discrimination method according to any one of the above [1] to [3], wherein it is discriminated that an anhydride hydration reaction or a hydrate dehydration reaction has progressed in the measurement object. may Thereby, it is possible to determine whether or not the hydration reaction of anhydride or the dehydration reaction of hydrate has progressed in the object to be measured. Therefore, it is possible to obtain more detailed information about the measurement object.
  • a crystal morphology determination method includes [5] "a first step of preparing a measurement object containing phloroglucinol, and injecting a terahertz wave into the measurement object, a second step of acquiring a detection result regarding the measurement object by detecting the terahertz wave from the and a third step of discriminating, wherein in the third step, if the frequency characteristic has a peak at 2.65 THz to 2.95 THz, the crystal form different from the anhydride and hydrate is the A method for discriminating crystal morphology that is discriminated as being contained in an object to be measured”.
  • the measurement object when the frequency characteristic has a peak at 2.65 THz to 2.95 THz, the measurement object contains a crystal form different from the anhydrate and the hydrate. It is determined that there is This makes it possible to determine whether or not the measurement object containing phloroglucinol contains a crystal form different from the anhydride and hydrate. Therefore, according to this crystal form determination method, it is possible to obtain detailed information about the object to be measured.
  • a crystal form determination method includes [7] "In the third step, if the frequency characteristic has a peak at 3.1 THz to 3.25 THz, the hydrate is It may be the crystal form determination method according to [5] or [6] above, which is determined to be contained in an object. As a result, it is possible to determine whether not only the crystal form different from the anhydride and hydrate but also the hydrate is contained in the measurement object. Therefore, it is possible to obtain more detailed information about the measurement object.
  • the broadband wavelength terahertz wave having a frequency in the range of at least 2.65 THz to 2.95 THz is applied to the measurement object.
  • the method for discriminating crystal morphology according to any one of the above [5] to [7] may be used.
  • terahertz waves with broadband wavelengths can be made incident on the object to be measured all at once, and information on the object to be measured can be obtained efficiently.
  • the single-wavelength terahertz wave having at least one frequency selected from the range of at least 2.65 THz to 2.95 THz. may be the crystal form discrimination method according to any one of the above [5] to [7], in which the light is incident on the measurement object. This makes it possible to acquire information about the object to be measured with a simple configuration.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of the spectroscopic device of the first embodiment.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of the peripheral structure of the placement portion shown in FIG.
  • FIG. 3 is a flow chart of the crystal form discrimination method of the first embodiment.
  • FIG. 4 is a diagram showing frequency characteristics of an anhydride and a hydrate, respectively.
  • FIG. 5 is a diagram showing temporal changes in the frequency characteristics of the object to be measured.
  • FIG. 6 is a diagram showing a comparison between the frequency characteristics of the object to be measured and the frequency characteristics of the anhydride, and the comparison between the frequency characteristics of the object to be measured and the frequency characteristics of the hydrate.
  • FIG. 7 is a table showing the water content of hydrates.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of the spectroscopic device of the first embodiment.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of the peripheral structure of the placement portion shown in FIG.
  • FIG. 3 is a flow chart of the crystal form discrimination method of
  • FIG. 8 is a table showing the moisture content of the intermediates.
  • FIG. 9 is a diagram showing a comparison between the frequency characteristics of the object to be measured and the frequency characteristics of the anhydride, and the comparison between the frequency characteristics of the object to be measured and the frequency characteristics of the hydrate.
  • FIG. 10 is a diagram showing the second derivative of the frequency characteristics of FIG.
  • FIG. 11 is a diagram showing a comparison between the frequency characteristics of the object to be measured and the frequency characteristics of the anhydride, and the comparison between the frequency characteristics of the object to be measured and the frequency characteristics of the hydrate.
  • FIG. 12 is a diagram showing the second derivative of the frequency characteristics of FIG. 11.
  • FIG. FIG. 13 is a flow chart of the crystal form discrimination method of the second embodiment.
  • FIG. 14 is a diagram showing frequency characteristics of an anhydride, a hydrate, and an intermediate.
  • FIG. 15 is a table showing frequencies for peaks corresponding to each of the anhydrate, hydrate and intermediate.
  • FIG. 16 is a diagram showing a comparison between the frequency characteristics of the object to be measured and the frequency characteristics of the intermediate.
  • FIG. 17 is a configuration diagram of a spectroscopic device of a modified example.
  • FIG. 18 is a diagram showing a crystal form discrimination method when the spectroscopic device shown in FIG. 17 is used.
  • 19A and 19B are diagrams showing a crystal form determination method according to a modification.
  • FIG. 20 is a flow chart for determining the progress of hydration reaction or dehydration reaction.
  • the spectroscopic device 1 includes an output section 20, an arrangement section 30, an adjustment section 40, a reflection section 50, a detection section 60, and a processing section .
  • the spectroscopic device 1 is a device for performing an attenuated total reflection spectroscopy (ATR) using terahertz waves.
  • ATR attenuated total reflection spectroscopy
  • the output unit 20 outputs the terahertz wave T.
  • the output section 20 has a light source 21, a branch section 22, a chopper 23, a plurality of mirrors M1 to M3, and a terahertz wave generation element .
  • the light source 21 outputs light by pulse oscillation.
  • the light source 21 outputs, for example, pulsed laser light with a pulse width of approximately femtoseconds. That is, the light source 21 is a femtosecond pulse laser light source.
  • the branching unit 22 is, for example, a beam splitter or the like.
  • the splitter 22 splits the light output from the light source 21 into the pump light P1 and the probe light P2.
  • the chopper 23 alternately repeats passage and blocking of the pump light P1 output from the splitter 22 at a constant cycle.
  • Each of the mirrors M1 to M3 sequentially reflects the pump light P1 that has passed through the chopper .
  • the pump light P1 that has passed through the chopper 23 is incident on the terahertz wave generating element 24 after being sequentially reflected by the mirrors M1 to M3.
  • the optical system of the pump light P1 from the splitter 22 to the terahertz wave generating element 24 will be referred to as "pump optical system”.
  • the terahertz wave generating element 24 outputs the terahertz wave T upon receiving the pump light P1 reflected by the mirror M3.
  • the terahertz wave generating element 24 includes, for example, a nonlinear optical crystal (such as ZnTe), a photoconductive antenna element (such as an optical switch using GaAs), a semiconductor (such as InAs), or a superconductor.
  • a nonlinear optical crystal such as ZnTe
  • a photoconductive antenna element such as an optical switch using GaAs
  • a semiconductor such as InAs
  • the terahertz wave T has intermediate properties between light waves and radio waves.
  • a terahertz wave T is an electromagnetic wave having a frequency corresponding to an intermediate range between light waves and radio waves.
  • the terahertz wave T has a frequency of about 0.01 THz to 100 THz.
  • the terahertz wave T is generated at a constant repetition period and has a pulse width of several picoseconds. That is, the terahertz wave generating element 24 generates a pulsed light train including a plurality of terahertz waves T arranged at predetermined time intervals (pulse intervals).
  • the optical system of the terahertz wave T from the terahertz wave generating element 24 to the detector 61 to be described later is referred to as "terahertz wave optical system”.
  • the placement unit 30 is, for example, a so-called aplanatic prism or the like.
  • the arrangement portion 30 has an incident surface 30a, an exit surface 30b, a reflecting surface 30c, a first sub-reflecting surface 30d and a second sub-reflecting surface 30e.
  • the entrance surface 30a and the exit surface 30b are parallel to each other.
  • the reflective surface 30c is perpendicular to the entrance surface 30a and the exit surface 30b.
  • a measuring object S is arranged on the reflecting surface 30c.
  • the first sub-reflecting surface 30d and the second sub-reflecting surface 30e are surfaces of the arrangement portion 30 opposite to the reflecting surface 30c, and form recesses.
  • a surface formed by the first sub-reflecting surface 30d and the second sub-reflecting surface 30e is recessed toward the reflecting surface 30c.
  • the placement section 30 is transparent to the terahertz wave T output from the terahertz wave generating element 24 .
  • the refractive index of the placement section 30 is higher than the refractive index of the object S to be measured.
  • the material of the placement portion 30 is, for example, silicon.
  • the terahertz wave T that has entered the incident surface 30a of the placement section 30 is sequentially reflected by the first sub-reflecting surface 30d, the reflecting surface 30c, and the second sub-reflecting surface 30e, and then output to the outside from the exit surface 30b.
  • the measurement object S contains, for example, phloroglucinol (phG: phloroglucinol).
  • phG phloroglucinol
  • a hydration transfer reaction can occur in the object S to be measured.
  • phloroglucinol anhydride is transferred to phloroglucinol hydrate.
  • the object S to be measured may be mixed with, for example, a dispersant or the like.
  • the adjusting section 40 has a plurality of mirrors M4 to M8.
  • the probe light P2 output from the splitter 22 is sequentially reflected by each of the mirrors M4 to M8 and further reflected by the reflector 50, and then enters the detector 61.
  • Reflector 50 is a mirror.
  • the optical system of the probe light P2 which reaches the detector 61 from the branching part 22 is called "probe optical system.”
  • the adjustment unit 40 adjusts the optical path length between the mirrors M4 and M5 and the optical path length between the mirrors M6 and M7 by moving the mirrors M5 and M6. This adjusts the optical path length of the probe optical system.
  • the adjustment unit 40 determines the optical path length obtained by adding the optical path length of the terahertz wave optical system from the terahertz wave generation element 24 to the detector 61 to the optical path length of the pump optical system from the branching unit 22 to the terahertz wave generation element 24. ” and “the optical path length of the probe optical system from the branching unit 22 to the detector 61 ” is adjusted.
  • the detection unit 60 detects the terahertz wave T output from the placement unit 30 .
  • the detection section 60 has a detector 61 , an I/V conversion amplifier 62 , a lock-in amplifier 63 and an A/D converter 64 .
  • the detector 61 detects the correlation between the terahertz wave T and the probe light P2. .
  • the detector 61 includes a photoconductive antenna or the like.
  • photocarriers are generated in the detector 61.
  • FIG. When the terahertz wave T is incident on the detector 61 in which photocarriers are generated, the photocarriers flow according to the electric field of the terahertz wave T, and as a result, the current is output from the detector 61 .
  • the amount of current output from the detector 61 depends on the electric field strength of the terahertz wave T.
  • the current output from the detector 61 is input to the I/V conversion amplifier 62. After converting the current output from the detector 61 into a voltage, the I/V conversion amplifier 62 amplifies the voltage and outputs it to the lock-in amplifier 63 .
  • the lock-in amplifier 63 synchronously detects the electric signal output from the I/V conversion amplifier 62 at the repetition frequency of passage and interruption of the pump light P1 in the chopper 23 .
  • A/D converter 64 converts the analog signal from lock-in amplifier 63 into a digital signal.
  • a signal output from the lock-in amplifier 63 has a value that depends on the electric field strength of the terahertz wave T. FIG. Thus, the detector 60 detects the electric field amplitude of the terahertz wave T by detecting the correlation between the terahertz wave T and the probe light P2.
  • the detector The timing difference between the terahertz wave T input to 61 and the probe light P2 is adjusted.
  • the pulse width of the terahertz wave T is about picoseconds, while the pulse width of the probe light P2 is about femtoseconds. That is, the pulse width of the probe light P2 is narrower than that of the terahertz wave T by several digits.
  • the time waveform of the electric field amplitude of the terahertz wave T (hereinafter referred to as "electric field waveform") is obtained.
  • electric field waveform the time waveform of the electric field amplitude of the terahertz wave T
  • the adjustment unit 40 sweeps the incident timing of the probe light P2 to the detector 61 a plurality of times. This results in multiple electric field waveforms. That is, the detection unit 60 acquires data including a plurality of electric field waveforms (detection results) respectively corresponding to a plurality of times separated from each other.
  • the processing unit 70 acquires information about the measurement object S based on the multiple electric field waveforms acquired by the detection unit 60 . Specifically, the processing unit 70 calculates frequency characteristics corresponding to each electric field waveform based on the signal output from the A/D converter 64 .
  • Frequency characteristics refer to optical characteristics with respect to frequency. Optical properties include light absorbency, light reflectivity, light transmittance, and the like. A frequency characteristic is, for example, an absorption spectrum.
  • the processing unit 70 acquires information about the measurement object S based on each frequency characteristic. Thereby, the spectroscopic device 1 measures the temporal change of the measurement object S.
  • the processing unit 70 is composed of a CPU (Central Processing Unit), a ROM (Read Only Memory), a RAM (Random Access Memory), and the like.
  • the spectroscopic device 1 further includes a frame 32 , a sheet 33 , and a pressure application device 10 as peripheral structures of the placement section 30 . Note that illustration thereof is omitted in FIG.
  • a concave portion 32c is formed in the frame 32.
  • the frame 32 is arranged on the reflecting surface 30c such that a portion of the arrangement portion 30 including the reflecting surface 30c and the sheet 33 are positioned within the recess 32c.
  • a through hole 32d and a through hole 33a are formed in the frame 32 and the sheet 33, respectively.
  • Each of the through-holes 32d and 33a has, for example, a circular shape when viewed from the Z-axis direction.
  • the measuring object S is arranged on the reflecting surface 30c inside the through holes 32d and the through holes 33a.
  • the shape of each of the through holes 32d and the through holes 33a is not limited.
  • Each of the through holes 32d and 33a may have, for example, a rectangular shape when viewed from the Z-axis direction.
  • the pressure application device 10 has a support portion 11, a contact portion 12, and an urging portion 13.
  • the support portion 11 includes a tubular body extending along the Z-axis direction.
  • the tubular body of the support portion 11 has, for example, a cylindrical shape.
  • the contact portion 12 includes a body portion 121 and a projecting portion 122 .
  • the body portion 121 has a tubular shape with a bottom portion.
  • the body portion 121 has, for example, a cylindrical shape.
  • the body portion 121 is arranged inside the support portion 11 so as to be slidable with respect to the inner surface 11 a of the support portion 11 .
  • the protruding portion 122 protrudes from the bottom portion of the main body portion 121 .
  • the projecting portion 122 has, for example, a cylindrical shape.
  • the projecting portion 122 enters the through hole 32d, and the tip surface 12c of the projecting portion 122 contacts the surface Sa of the object S to be measured.
  • the biasing portion 13 has, for example, a cylindrical shape.
  • the biasing portion 13 is arranged in an internal space formed in the body portion 121 .
  • the biasing portion 13 is, for example, a weight having a certain weight.
  • the biasing portion 13 applies a load corresponding to the weight of the biasing portion 13 to the contact portion 12 along the Z-axis direction. The load is transmitted to the surface Sa of the measuring object S via the projecting portion 122 .
  • the shapes of the support portion 11, the contact portion 12 and the biasing portion 13 are not limited.
  • the internal space of the support portion 11 may have a rectangular parallelepiped shape, for example.
  • the internal space of the body portion 121 of the contact portion 12 may have, for example, a rectangular parallelepiped shape.
  • the projecting portion 122 of the contact portion 12 may have, for example, a rectangular parallelepiped shape.
  • the biasing portion 13 may have a rectangular parallelepiped shape, for example.
  • the pressure applying device 10 is configured to be able to adjust the magnitude of the pressure applied to the object S to be measured.
  • the pressure applying device 10 for example, it is possible to change the biasing portion 13 to a weight having a different weight.
  • the pressure application device 10 applies a substantially constant pressure to the measurement object S.
  • FIG. Specifically, as described above, the spread of the measuring object S along the direction parallel to the reflecting surface 30c is regulated by the frame 32. As shown in FIG. Therefore, when the load from the biasing portion 13 is transmitted to the measurement object S through the contact portion 12 , the measurement object S is pressed inside the frame 32 . Thereby, pressure is applied to the measuring object S. As shown in FIG.
  • the biasing portion 13 is a weight having a constant weight, a constant load is transmitted to the object S to be measured. Therefore, a constant pressure is applied to the object S to be measured.
  • applying a substantially constant pressure means applying a pressure within a range of ⁇ 5% with respect to the reference value.
  • Crystal form discrimination method Next, a crystal morphology determination method according to the first embodiment using the spectroscopic device 1 will be described.
  • the type of crystal form is determined for each of the measurement object S containing phloroglucinol, the measurement object S containing aminophylline (AP), and the measurement object S containing theophylline (TP). was done.
  • the measurement object S containing phloroglucinol will be described.
  • the frequency characteristics of the anhydride of phloroglucinol hereinafter referred to as “anhydride”
  • the frequency characteristics of the hydrate of phloroglucinol hereinafter referred to as “hydrate” are acquire (step S1).
  • the reference electric field waveform is acquired by causing the terahertz wave T to be incident on the incident surface 30a in a state where the measurement object S is not placed on the reflecting surface 30c.
  • a pre-prepared anhydride is placed on the reflective surface 30c.
  • the electric field waveform of the anhydride is acquired.
  • the frequency characteristics of the anhydride are calculated based on the reference electric field waveform and the electric field waveform of the anhydride.
  • a pre-prepared hydrate is placed on the reflective surface 30c.
  • the hydrate of phloroglucinol is the dihydrate.
  • the electric field waveform of the hydrate is obtained.
  • the frequency characteristics of the hydrate are calculated based on the reference electric field waveform and the electric field waveform of the hydrate.
  • the frequency characteristic A1 of anhydride has a first peak P1 at the first frequency.
  • the first frequency ranges are 3.25 THz to 3.45 THz and 1.7 THz to 1.9 THz. That is, the frequency characteristic A1 has a first peak P1 in each of 3.25 THz to 3.45 THz and 1.7 THz to 1.9 THz.
  • the frequency characteristic A2 of hydrate has a second peak P2 at the second frequency.
  • the second frequency ranges are 3.1 THz to 3.25 THz and 1.3 THz to 1.5 THz. That is, the frequency characteristic A2 has a second peak P2 in each of 3.1 THz to 3.25 THz and 1.3 THz to 1.5 THz.
  • the peak of the frequency characteristic refers to the portion of the frequency characteristic where the rate of change of the optical characteristic changes as the frequency changes.
  • a point showing optical characteristics corresponding to a predetermined frequency between one frequency and another frequency corresponds to one frequency.
  • the frequency characteristics are one frequency and the other. It has a peak between other frequencies.
  • a measurement object S is prepared (step S2). Specifically, the anhydride is placed in the through holes 32d of the frame 32 placed on the reflecting surface 30c. Subsequently, water is added to the through-hole 32d, and the anhydride and water are mixed to prepare the measurement object S in suspension. In addition, in step S2, the suspended measurement object S prepared in advance may be placed in the through hole 32d. Step S2 corresponds to the first step.
  • a substantially constant pressure is applied to the measurement object S.
  • the support portion 11 is fixed to the frame 32 .
  • the contact portion 12 is arranged inside the cylindrical body of the support portion 11 .
  • the biasing portion 13 is arranged inside the body portion 121 of the contact portion 12 .
  • step S3 the terahertz wave T is made incident on the measurement object S, and the terahertz wave T from the measurement object S is detected (step S3).
  • the electric field waveform of the measuring object S is obtained.
  • the terahertz wave T is continuously made incident on the reflecting surface 30c, and the terahertz wave T from the measurement object S is continuously detected.
  • a plurality of electric field waveforms corresponding to a plurality of times separated from each other are acquired.
  • step S3 a plurality of electric field waveforms are acquired by sweeping the incident timing of the probe light P2 to the detector 61 by the adjustment unit 40 a plurality of times.
  • Step S3 corresponds to the second step.
  • a plurality of frequency characteristics of the measurement object S are acquired (step S4). Specifically, based on the reference electric field waveform and each electric field waveform of the measurement object S, each frequency characteristic of the measurement object S is calculated. As shown in FIG. 5, in step S4, a plurality of frequency characteristics A are acquired from the start of measurement to the end of measurement.
  • the type of crystal form contained in the measurement object S is determined. Specifically, it is determined whether or not there is a frequency characteristic A having a first peak at a first frequency among the plurality of frequency characteristics A (step S5). If YES in step S5, it is determined that an anhydride was contained in the measurement object S (step S6). If NO in step S5, it is determined that anhydride is not contained in the measurement object S (step S7).
  • step S8 it is determined whether or not there is a frequency characteristic A having a second peak at the second frequency among the plurality of frequency characteristics A (step S8). If YES in step S8, it is determined that hydrate was contained in the measurement object S (step S9). If NO in step S8, it is determined that hydrate is not contained in the measurement object S (step S10).
  • step S11 it is determined whether or not there is a frequency characteristic A having a third peak at a third frequency different from the first frequency and the second frequency among the plurality of frequency characteristics A (step S11). If YES in step S11, it is determined that a crystal form (hereinafter referred to as "intermediate") different from the anhydride and hydrate is contained in the measurement object S (step S12). If NO in step S11, it is determined that the intermediate is not included in the measurement object S (step S13).
  • Steps S5 to S13 correspond to the third step.
  • a frequency characteristic having a third peak at a third frequency different from the first frequency for the first peak corresponding to the anhydride and the second frequency for the second peak corresponding to the hydrate is obtained. If it exists, it is determined that the measurement object S contained a crystal form (intermediate) different from the anhydride and hydrate.
  • FIG. 6 is a graph in which the frequency characteristic A1 of the anhydride and the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement are superimposed.
  • the frequency of the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement differs from the first frequency of the first peak P1.
  • (b) of FIG. 6 is a graph in which the frequency characteristic A2 of the hydrate and the frequency characteristic A of the measurement object S at the end of the measurement are superimposed.
  • the frequency of the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S at the end of measurement substantially matches the second frequency of the second peak P2.
  • the anhydride contained in the measurement object S was almost completely transformed into a hydrate at the end of the measurement.
  • the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement has a peak (third peak) P at a frequency (third frequency) different from the first frequency and the second frequency.
  • the measurement object S at the time contained a crystal form (intermediate) different from the anhydride and hydrate.
  • the hydration transfer reaction progressed from the stage of preparation of the object S to be measured, and an intermediate appeared at the start of the measurement.
  • Fig. 7 is a table showing the amount of substance contained in the hydrate, the amount of water contained in the hydrate, and the value obtained by dividing the amount of water by the amount of substance.
  • Each of the amount of substance and the amount of water is the first weight of the hydrate before the transition after the hydrate was converted to the anhydride by heating the hydrate at the end of the measurement, and the first weight of the anhydride after the transition. is a value calculated based on the second weight of
  • the substance amount is a value calculated based on the second weight.
  • the water content is a value calculated as the water content desorbed from the hydrate based on the difference between the first weight and the second weight. Two sets of such calculations were performed under conditions where the weight of the hydrate was significantly different. As shown in FIG. 7, the value obtained by dividing the amount of water by the amount of substance was approximately 2 in any set. By referring to this result, it can be seen that the hydrate at the end of the measurement was the dihydrate.
  • Fig. 8 is a table showing the amount of substance contained in the intermediate, the amount of water contained in the intermediate, and the value obtained by dividing the amount of water by the amount of substance.
  • the amount of material and the amount of water respectively, after transferring the anhydride to the intermediate by humidifying the anhydride in a high humidity environment, the third weight of the anhydride before the transfer, and the third weight of the intermediate after the transfer. 4 It is a value calculated based on the weight.
  • the substance amount is a value calculated based on the third weight.
  • the water content is a value calculated as the water content adsorbed to the anhydride based on the difference between the third weight and the fourth weight. Such calculations were performed in four sets with different intermediate weights. As shown in FIG.
  • the value obtained by dividing the amount of water by the amount of substance was approximately 1 in all sets.
  • the intermediate may be the monohydrate. That is, it is envisioned that the intermediate may be a crystalline form with a water content between the anhydrate and the dihydrate.
  • FIG. 9 and 10 are diagrams showing the frequency characteristics of the measurement object S containing aminophylline.
  • FIG. 9(a) is a graph in which the frequency characteristic A1 of the anhydride of aminophylline (hereinafter referred to as "anhydride”) and the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement are superimposed.
  • (b) of FIG. 9 is a graph showing the frequency characteristic A of the measuring object S during the measurement.
  • FIG. 9(c) is a graph in which the frequency characteristic A2 of a hydrate of aminophylline (hereinafter referred to as "hydrate”) and the frequency characteristic A of the measurement object S at the end of measurement are superimposed.
  • hydrate hydrate
  • the anhydride of aminophylline is an organic compound of theophylline and ethylenediamine.
  • the aminophylline hydrate is theophylline monohydrate.
  • the frequency characteristic A1 of the anhydride has a first peak P1 at the first frequency.
  • the first frequency is, for example, approximately 1.6 THz or approximately 2.7 THz. That is, the frequency characteristic A1 has a first peak P1 at 1.6 THz and 2.7 THz.
  • the frequency related to the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement differs from the first frequency related to the first peak P1.
  • the frequency related to the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement is also different from the second frequency related to the second peak P2 of the frequency characteristic A2 of the hydrate (FIGS. 9(c) and 10). (c)).
  • the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement has a peak at a frequency (third frequency) different from the first frequency and the second frequency. (Third peak) Since it has P, it can be seen that the measurement object S at the start of measurement contained a crystal form (first intermediate) different from the anhydride and hydrate. In other words, it can be seen that the hydration transfer reaction progressed from the stage of preparation of the object S to be measured, and the first intermediate appeared at the start of the measurement.
  • the frequency characteristic A2 of the hydrate has a second peak P2 at the second frequency.
  • the second frequency is, for example, approximately 1.7 THz or approximately 2.8 THz. That is, the frequency characteristic A2 has a second peak P2 at 1.7 THz and 2.8 THz.
  • the frequency related to the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S at the end of the measurement is different from the second frequency related to the second peak P2.
  • the frequency related to the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S at the end of the measurement is the first frequency related to the first peak P1 of the frequency characteristic A1 of the anhydride, and the peak of the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement.
  • the frequencies for P are also different (see FIGS. 9(a) and 10(a)).
  • the frequency characteristic A of the measurement object S at the end of measurement has a peak at a frequency (third frequency) different from the first frequency and the second frequency. (Third peak) Since it has P, it can be seen that the measurement object S at the end of the measurement contained a crystal form (second intermediate) different from the anhydride and hydrate. In other words, it can be seen that a second intermediate different from the first intermediate had appeared at the end of the measurement. It is assumed that there is a possibility that the anhydride was transferred to the first intermediate at the start of the measurement, and after a predetermined period of time had passed, the first intermediate was transferred to the second intermediate.
  • FIG. 11 and 12 are diagrams showing the frequency characteristics of the measurement object S containing theophylline.
  • FIG. 11(a) is a graph in which the frequency characteristic A1 of the anhydride of theophylline (hereinafter referred to as "anhydride”) and the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement are superimposed.
  • (b) of FIG. 11 is a graph showing the frequency characteristic A of the measurement object S during the measurement.
  • FIG. 11(c) is a graph in which the frequency characteristic A2 of the theophylline hydrate (hereinafter referred to as "hydrate”) and the frequency characteristic A of the measurement object S at the end of measurement are superimposed.
  • (a) to (c) of FIG. 12 are diagrams showing second-order differentials of (a) to (c) of FIG.
  • the frequency characteristic A1 of the anhydride has a first peak P1 at the first frequency.
  • the first frequency is, for example, approximately 1.6 THz. That is, the frequency characteristic A1 has a first peak P1 at 1.6 THz.
  • the frequency of the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S at the start of measurement substantially matches the first frequency of the first peak P1.
  • the frequency characteristic A2 of the hydrate has a second peak P2 at the second frequency.
  • the second frequency is, for example, approximately 1.7 THz or approximately 2.8 THz. That is, the frequency characteristic A2 has a second peak P2 at 1.7 THz and 2.8 THz.
  • the frequency of the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S at the end of measurement substantially matches the second frequency of the second peak P2.
  • the frequency characteristic A during the measurement does not have peaks at frequencies different from the first frequency and the second frequency.
  • the crystal morphology determination method determines whether or not there is a crystal form different from the anhydride and hydrate for the measurement object S, and in addition, for various measurement objects S, the anhydride and hydrate can be determined. can be classified into a measurement object S in which different crystal forms exist and a measurement object S in which a different crystal form does not exist, such as anhydrides and hydrates. Therefore, according to this crystal form determination method, detailed information about the measurement object S can be obtained.
  • step S6 it is determined that the object S to be measured contains an anhydride. be discriminated. Accordingly, it is possible to determine whether or not the object S to be measured contains an anhydrate as well as a crystal form different from the anhydride and hydrate. Therefore, more detailed information about the measuring object S can be acquired.
  • step S9 If it is determined in step S8 that there is a frequency characteristic having a second peak at the second frequency among the plurality of frequency characteristics A, it is determined in step S9 that the measurement object S contains hydrate. be discriminated. Thereby, it is possible to determine whether or not the object S to be measured contains not only the crystal form different from the anhydride and the hydrate but also the hydrate. Therefore, more detailed information about the measuring object S can be acquired.
  • a measurement object S containing phloroglucinol is prepared (step S21). Specifically, the measuring object S is arranged in the through hole 32d of the frame 32 arranged on the reflecting surface 30c. Step S21 corresponds to the first step. Subsequently, a substantially constant pressure is applied to the measuring object S as in the first embodiment.
  • the terahertz wave T is made incident on the measurement object S, and the terahertz wave T from the measurement object S is detected (step S22).
  • the electric field waveform of the measuring object S is acquired.
  • the broadband wavelength terahertz wave T is incident on the object S to be measured.
  • the terahertz wave T has a frequency ranging from at least 2.65 THz to 2.95 THz.
  • the terahertz wave T has a frequency in the range of 1 THz to 4 THz.
  • Step S22 corresponds to the second step.
  • the frequency characteristics of the measurement object S are obtained (step S23). Specifically, based on the reference electric field waveform and the electric field waveform of the measurement object S, the frequency characteristic of the measurement object S is calculated.
  • the type of crystal form contained in the measurement object S is determined. Specifically, it is determined whether or not the frequency characteristic has a peak between 2.65 THz and 2.95 THz (step S24). If YES in step S24, it is determined that the measurement object S contains a crystal form (intermediate) different from the anhydride and hydrate (step S25). If NO in step S24, it is determined that the intermediate is not included in the measurement object S (step S26).
  • step S27 it is determined whether or not the frequency characteristic has a peak at 1.7 THz to 1.9 THz or 3.25 THz to 3.45 THz. If YES in step S27, it is determined that anhydride is contained in the object S to be measured (step S28). In the case of NO in step S27, it is determined that an anhydride is not contained in the measurement object S (step S29).
  • step S30 it is determined whether or not the frequency characteristic has a peak at 3.1 THz to 3.25 THz. If YES in step S30, it is determined that hydrate is contained in the measurement object S (step S31). If NO in step S30, it is determined that hydrate is not contained in the measurement object S (step S32).
  • Steps S24 to S32 correspond to the third step.
  • the measurement object S when the frequency characteristic of the measurement object S has a peak at 2.65 THz to 2.95 THz, the measurement object S has a crystal form different from the anhydride and hydrate. determined to be included.
  • the intermediate is measured It may be determined that it is included in the object S.
  • the frequency characteristic of the measurement object S has a peak at 1.3 THz to 1.5 THz and a peak at 3.1 THz to 3.25 THz
  • the hydrate is It may be determined that it is included in the measurement object S.
  • FIG. 14 shows frequency characteristics A1 of phloroglucinol anhydride (hereinafter referred to as “anhydride”), frequency characteristics A2 of phloroglucinol hydrate (hereinafter referred to as “hydrate”), and phloroglucinol is a diagram showing the frequency characteristic A3 of the intermediate (hereinafter referred to as "intermediate").
  • FIG. 15 is a table showing frequencies corresponding to peaks of frequency characteristics A1, A2, and A3.
  • the hydrate of phloroglucinol is the dihydrate.
  • the frequency characteristic A1 of anhydride has a first peak P1 at the first frequency.
  • the first frequency ranges are 3.25 THz to 3.45 THz and 1.7 THz to 1.9 THz. That is, the frequency characteristic A1 has a first peak P1 in each of 3.25 THz to 3.45 THz (representative value is 3.3 THz) and 1.7 THz to 1.9 THz (representative value is 1.8 THz).
  • the frequency characteristic A2 of hydrate has a second peak P2 at the second frequency.
  • the second frequency range is 3.1 THz to 3.25 THz (3.2 THz typical) and 1.3 THz to 1.5 THz (1.4 THz typical). That is, the frequency characteristic A2 has a second peak P2 in each of 3.1 THz to 3.25 THz and 1.3 THz to 1.5 THz.
  • the frequency characteristic A3 of the intermediate has a third peak P3 at the third frequency.
  • the third frequency ranges are 2.65 THz to 2.95 THz (typically 2.8 THz) and 1.3 THz to 1.5 THz (typically 1.4 THz). That is, the frequency characteristic A3 has a third peak P3 in each of 2.65 THz to 2.95 THz and 1.3 THz to 1.5 THz.
  • Such frequency characteristics A1, A2, and A3 may be prestored reference data, or may be electric field data obtained for each of the anhydride, hydrate, and intermediate before step S21. It may be calculated based on the waveform and the reference electric field waveform.
  • FIG. 16 is a graph in which the frequency characteristic A3 of the intermediate and the frequency characteristic A of the measurement object S are superimposed. As shown in FIG. 16, the frequency of the peak P of the frequency characteristic A of the measurement object S substantially matches the third frequency of the third peak P3. Referring to FIG. 16, it can be seen that the object S to be measured contains a crystal form (intermediate) different from the anhydride and hydrate.
  • the crystal form determination method when the frequency characteristic A has a peak at 2.65 THz to 2.95 THz, the crystal form different from the anhydride and the hydrate ( intermediate) is included in the object S to be measured. This makes it possible to determine whether or not the measurement object S containing phloroglucinol contains a crystal form different from the anhydride and hydrate. Therefore, according to this crystal form determination method, detailed information about the measurement object S can be obtained.
  • step S27 it is determined that the measurement object S contains an anhydride when the frequency characteristic has a peak at 1.7 THz to 1.9 THz or 3.25 THz to 3.45 THz. Accordingly, it is possible to determine whether or not the object S to be measured contains an anhydrate as well as a crystal form different from the anhydride and hydrate. Therefore, more detailed information about the measuring object S can be acquired.
  • step S30 it is determined that the measurement object S contains hydrate when the frequency characteristic has a peak at 3.1 THz to 3.25 THz. Thereby, it is possible to determine whether or not the object S to be measured contains not only the crystal form different from the anhydride and the hydrate but also the hydrate. Therefore, more detailed information about the measuring object S can be acquired.
  • the broadband wavelength terahertz wave T having a frequency in the range of at least 2.65 THz to 2.95 THz is incident on the object S to be measured.
  • the terahertz waves T with broadband wavelengths can be incident on the measurement object S all at once, and information about the measurement object S can be obtained efficiently.
  • the physicochemical properties of pharmaceuticals can be accurately evaluated.
  • the physicochemical properties of the drug such as its solubility in water or its dissolution rate, change, resulting in a change in its efficacy.
  • Accurate crystal morphology assessment is therefore very important.
  • intermediates other than anhydrides and hydrates can also be evaluated, so that the crystal form of a drug can be evaluated more accurately.
  • the ability to clarify the physicochemical properties of pharmaceuticals can be improved, and safer and more reliable development or production of pharmaceuticals can be realized.
  • This crystal form determination method can be applied not only to characterization at the time of drug development as described above, but also to quality inspection at the time of delivery or storage of drug substances, or quality evaluation at the time of manufacture or after manufacture, for example. can.
  • this crystal form determination method as an example, for a drug that is effective only as an anhydride, not only the state of transition to a hydrate but also the state of transition to an intermediate can be grasped. It is possible to more accurately grasp the possibility of anhydride transition during the course of storage.
  • the amount of substance can be accurately managed. Accurate assessment of the amount of material, such as during synthesis, is extremely important. For example, if no intermediates were included, 1 t of phloroglucinol dihydrate contained about 1 t of net phloroglucinol weight in 1 t of phloroglucinol anhydrate, whereas 1 t of phloroglucinol dihydrate The net weight of phloroglucinol contained in the product is about 777.7 kg. Based on this relationship, the net phloroglucinol weight can be accurately determined when no intermediates are included.
  • the present disclosure is not limited to the embodiments described above.
  • the crystal morphology determination method according to the second embodiment an example in which the spectroscopic device 1 is used is shown, but as shown in FIG. 17, the crystal morphology determination method according to the second embodiment uses the spectroscopic device 1A may
  • the spectroscopic device 1A includes an output section 20A instead of the output section 20, and a detection section 60A instead of the detection section 60.
  • FIG. The spectroscopic device 1A does not include the adjusting section 40 and the reflecting section 50 .
  • the spectroscopic device 1A includes an output section 20A, a chopper 26, an arrangement section 30, a detection section 60A, and a processing section .
  • the output unit 20A has a plurality of light sources 25. Each light source 25 outputs a terahertz wave T having a single wavelength. Each light source 25 outputs terahertz waves T having different frequencies.
  • the light source 25 is, for example, a backward wave tube, a quantum cascade laser, or the like.
  • the chopper 26 alternately repeats passing and blocking of the terahertz wave T output from the light source 25 at regular intervals.
  • the terahertz wave T output from the output section 20A is incident on the incident surface 30a of the placement section 30, and after being sequentially reflected by the first sub-reflecting surface 30d, the reflecting surface 30c, and the second sub-reflecting surface 30e, is reflected by the output surface. 30b to the outside and enters the detector 60A.
  • the detection unit 60A detects the terahertz wave T output from the placement unit 30.
  • the detector 60A has a detector 65, a lock-in amplifier 63, and an A/D converter 64.
  • Detector 65 is, for example, a Golay cell, a bolometer, a Schottky barrier diode or a resonant tunneling diode.
  • An electrical signal output from the detector 65 is input to the lock-in amplifier 63 .
  • the lock-in amplifier 63 synchronously detects the electrical signal output from the detector 65 at the repetition frequency of passage and interruption of the terahertz wave T in the chopper 23 .
  • A/D converter 64 converts the analog signal from lock-in amplifier 63 into a digital signal.
  • the processing unit 70 calculates frequency characteristics based on the signal output from the A/D converter 64 . Note that the spectroscopic device 1A does not have to include the chopper 26 and the lock-in amplifier 63 .
  • a single-wavelength terahertz wave T is incident on the object S to be measured.
  • the terahertz wave T has at least one frequency selected from the range of at least 2.65 THz to 2.95 THz.
  • the terahertz wave T has at least one frequency selected from the range of 1 THz to 4 THz.
  • p is a value selected from the range of 2.65 THz to 2.95 THz.
  • f1 is a value smaller than p.
  • f2 is a value larger than p.
  • Ap, Af1, and Af2 are calculated as frequency characteristics when the frequencies are p, f1, and f2.
  • Ap, Af1 and Af2 are absorbances, for example.
  • ⁇ is a buffer.
  • ⁇ can be appropriately set according to the situation of the spectroscopic device 1A.
  • ⁇ can be set based on noise or the like during measurement by the spectroscopic device 1A.
  • ⁇ is three times the standard deviation of the measurement dispersion.
  • Transmitted light intensities Ip, If1, If2 may be used instead of absorbances Ap, Af1, Af2 as the frequency characteristics when the frequencies are p, f1, f2.
  • Whether or not the anhydride or hydrate is contained in the measurement object S is determined based on formulas 1 and 2, or formulas 3 and 4, as with the intermediates.
  • p is a value selected from 1.7 THz to 1.9 THz, or a value selected from 3.25 THz to 3.45 THz.
  • p is a value selected from 3.1 THz to 3.25 THz.
  • the spectroscopic devices 1 and 1A may not be devices for implementing the attenuated total reflection spectroscopic method.
  • the terahertz wave T may pass through the measurement object S in the spectroscopic devices 1 and 1A.
  • the terahertz wave T may be detected after being reflected by the pair of mirrors M and the object S to be measured.
  • the hydrate may transition to an anhydride.
  • the object S to be measured may involve a dehydration reaction of a hydrate.
  • the temperature of the measurement object S may be adjusted.
  • the temperature of the measurement object S may be adjusted.
  • an optical interference method may be used as the optical system of the detection units 60 and 60A.
  • the absorption spectrum of the terahertz wave T can be directly obtained without obtaining the electric field waveform of the terahertz wave T by the detection units 60 and 60A.
  • step S1 it may be determined whether or not the hydration reaction of the anhydride or the dehydration reaction of the hydrate has progressed in the object S to be measured.
  • step S1 the frequency characteristics and hydrates of an anhydride (for example, phloroglucinol anhydride, aminophylline anhydride, or theophylline anhydride) (for example, phloroglucinol hydrate, aminophylline hydrate, or theophylline hydrate) is obtained (step S41).
  • an anhydride for example, phloroglucinol anhydride, aminophylline anhydride, or theophylline anhydride
  • step S2 the measurement object S is prepared (step S42).
  • step S3 the terahertz wave T is made incident on the measurement object S, and the terahertz wave T from the measurement object S is detected (step S43).
  • step S4 a plurality of frequency characteristics of the measurement object S are obtained (step S44).
  • step S45 it is determined whether or not there are at least two frequency characteristics having peaks at mutually different frequencies among the plurality of frequency characteristics
  • the two frequency characteristics are, for example, a frequency characteristic having a first peak at a first frequency (frequency characteristic corresponding to anhydrate) and a frequency characteristic having a second peak at a second frequency (frequency characteristic corresponding to hydrate ).
  • the two frequency characteristics may be, for example, a frequency characteristic having a first peak at a first frequency and a frequency characteristic having peaks at frequencies different from the first frequency and the second frequency.
  • the two frequency characteristics may be a frequency characteristic having a second peak at the second frequency and a frequency characteristic having a peak at frequencies different from the first frequency and the second frequency.
  • step S45 it is determined whether or not the peak position of the frequency characteristic changes with time. If YES in step S45, it is determined that hydration reaction of anhydride or dehydration reaction of hydrate has progressed in the measurement object S (step S46). In step S46, it is determined that the anhydride in the measurement object S has transitioned to a hydrate, or that the hydrate in the measurement object S has transitioned to an anhydride.
  • Step S45 and S46 correspond to the third step.
  • the third step if there are at least two frequency characteristics having peaks at different frequencies among the plurality of frequency characteristics, the hydration reaction of anhydride or hydrate in the measurement object S It is determined that the dehydration reaction of was progressing. Thereby, it can be determined whether or not the hydration reaction of the anhydride or the dehydration reaction of the hydrate has progressed in the object S to be measured.
  • the measurement object S When it is determined that the hydration reaction of the anhydride or the dehydration reaction of the hydrate has progressed in the measurement object S, the measurement object S has a crystal form different from the anhydride and the hydrate (intermediate body) is present or not. That is, by determining whether or not there are at least two frequency characteristics having peaks at mutually different frequencies, it is determined whether or not the hydration reaction or dehydration reaction is progressing in the measurement object S. It is possible to determine whether intermediates appear as the hydration reaction or dehydration reaction proceeds. Therefore, more detailed information about the measuring object S can be obtained.
  • step S45 by determining whether the peak intensity (peak magnitude) of the frequency characteristic changes over time (for example, if one frequency characteristic has one peak and the other peak, By determining whether the peak intensity of one peak decreases and the peak intensity of the other peak increases), it is possible to determine whether the hydration reaction (or dehydration reaction) of the measurement target has progressed. can be determined.
  • the third step may be performed simultaneously with the second step.
  • the terahertz wave T may be incident on the measurement object S, and the type of crystal form contained in the measurement object S may be determined while detecting the terahertz wave T from the measurement object S.
  • the terahertz wave T is incident on the measurement object S, and the hydration reaction or dehydration reaction progresses in the measurement object S while detecting the terahertz wave T from the measurement object S.
  • the frequency characteristic having the second peak is obtained after the frequency characteristic having the first peak is obtained, it is determined that the hydration reaction of the anhydride has progressed in the object S to be measured.

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Abstract

結晶形態判別方法は、測定対象物を用意する第１工程と、測定対象物に対してテラヘルツ波を入射させ、測定対象物からのテラヘルツ波を検出することで、互いに離れた複数の時間に対応する複数の検出結果を取得する第２工程と、複数の検出結果から算出された複数の周波数特性に基づいて、測定対象物に含まれる結晶形態の種類を判別する第３工程と、を備える。第３工程では、複数の周波数特性のうち、無水物に対応する第１ピークに関する第１周波数及び水和物に対応する第２ピークに関する第２周波数とは異なる第３周波数において第３ピークを有する周波数特性が存在する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が測定対象物に含まれていたと判別される。

Description

結晶形態判別方法
　本開示は、結晶形態判別方法に関する。
　従来、測定対象物についての情報として例えば測定対象物の物理化学特性を調べるための方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。このような方法では、例えばＸ線回折法等によって、測定対象物に含まれる無水物及び水和物についての様々な情報を取得することで、測定対象物について詳細な分析を行っている。
Dori E. Braun、他３名、"The Complexity of Hydration of Phloroglucinol: A Comprehensive Structural and Thermodynamic Characterization"、THE JOURNAL OF PHYSICAL CHEMISTRY B, 116,2012, p.3961-3972
　しかしながら、測定対象物について詳細な分析をするうえでは、上述したような情報のみでは不十分であり、測定対象物についての更なる詳細な情報の取得が求められている。
　本開示は、測定対象物について詳細な情報を取得することができる結晶形態判別方法を提供することを目的とする。
　本開示の一側面の結晶形態判別方法は、［１］「測定対象物を用意する第１工程と、前記測定対象物に対してテラヘルツ波を入射させ、前記測定対象物からの前記テラヘルツ波を検出することで、互いに離れた複数の時間に対応する複数の検出結果を取得する第２工程と、前記複数の検出結果から算出された複数の周波数特性に基づいて、前記測定対象物に含まれる結晶形態の種類を判別する第３工程と、を備え、前記第３工程では、前記複数の周波数特性のうち、無水物に対応する第１ピークに関する第１周波数及び水和物に対応する第２ピークに関する第２周波数とは異なる第３周波数において第３ピークを有する周波数特性が存在する場合には、前記無水物及び前記水和物とは異なる結晶形態が前記測定対象物に含まれていたと判別される、結晶形態判別方法」である。
　［１］に記載の結晶形態判別方法では、複数の周波数特性のうち、第１周波数及び第２周波数とは異なる第３周波数において第３ピークを有する周波数特性が存在する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が測定対象物に含まれていたと判別される。これにより、所定の測定対象物について、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が存在するか否かを判別することができ、ひいては、様々な測定対象物について、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が存在する測定対象物と、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が存在しない測定対象物とに分類することができる。よって、この結晶形態判別方法によれば、測定対象物について詳細な情報を取得することができる。
　本開示の一側面の結晶形態判別方法は、［２］「前記第３工程では、前記複数の周波数特性のうち、前記第１周波数において前記第１ピークを有する周波数特性が存在する場合には、前記無水物が前記測定対象物に含まれていたと判別される、上記［１］に記載の結晶形態判別方法」であってもよい。これにより、無水物及び水和物とは異なる結晶形態だけではなく、無水物が測定対象物に含まれていたか否かを判別することができる。したがって、測定対象物についてより詳細な情報を取得することができる。
　本開示の一側面の結晶形態判別方法は、［３］「前記第３工程では、前記複数の周波数特性のうち、前記第２周波数において前記第２ピークを有する周波数特性が存在する場合には、前記水和物が前記測定対象物に含まれていたと判別される、上記［１］又は［２］に記載の結晶形態判別方法」であってもよい。これにより、無水物及び水和物とは異なる結晶形態だけではなく、水和物が測定対象物に含まれていたか否かを判別することができる。したがって、測定対象物についてより詳細な情報を取得することができる。
　本開示の一側面の結晶形態判別方法は、［４］「前記第３工程では、前記複数の周波数特性のうち、互いに異なる周波数においてピークを有する少なくとも２つの周波数特性が存在する場合には、前記測定対象物において無水物の水和反応又は水和物の脱水和反応が進行していたと判別される、上記［１］～［３］のいずれか一つに記載の結晶形態判別方法」であってもよい。これにより、測定対象物において無水物の水和反応又は水和物の脱水和反応が進行していたか否かを判別することができる。したがって、測定対象物についてより詳細な情報を取得することができる。
　本開示の他の側面の結晶形態判別方法は、［５］「フロログルシノールを含む測定対象物を用意する第１工程と、前記測定対象物に対してテラヘルツ波を入射させ、前記測定対象物からの前記テラヘルツ波を検出することで、前記測定対象物に関する検出結果を取得する第２工程と、前記検出結果から算出された周波数特性に基づいて、前記測定対象物に含まれる結晶形態の種類を判別する第３工程と、を備え、前記第３工程では、前記周波数特性が、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が前記測定対象物に含まれていると判別される、結晶形態判別方法」である。
　［５］に記載の結晶形態判別方法では、周波数特性が、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が測定対象物に含まれていると判別される。これにより、フロログルシノールを含む測定対象物に無水物及び水和物とは異なる結晶形態が含まれているか否かを判別することができる。よって、この結晶形態判別方法によれば、測定対象物について詳細な情報を取得することができる。
　本開示の他の側面の結晶形態判別方法は、［６］「前記第３工程では、前記周波数特性が、１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚ又は３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、前記無水物が前記測定対象物に含まれていると判別される、上記［５］に記載の結晶形態判別方法」であってもよい。これにより、無水物及び水和物とは異なる結晶形態だけではなく、無水物が測定対象物に含まれているか否かを判別することができる。したがって、測定対象物についてより詳細な情報を取得することができる。
　本開示の他の側面の結晶形態判別方法は、［７］「前記第３工程では、前記周波数特性が、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、前記水和物が前記測定対象物に含まれていると判別される、上記［５］又は［６］に記載の結晶形態判別方法」であってもよい。これにより、無水物及び水和物とは異なる結晶形態だけではなく、水和物が測定対象物に含まれているか否かを判別することができる。したがって、測定対象物についてより詳細な情報を取得することができる。
　本開示の他の側面の結晶形態判別方法は、［８］「前記第２工程では、少なくとも２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚの範囲の周波数を有する広帯域波長の前記テラヘルツ波が、前記測定対象物に対して入射される、上記［５］～［７］のいずれか一つに記載の結晶形態判別方法」であってもよい。これにより、広帯域波長のテラヘルツ波を一括で測定対象物に対して入射することができ、測定対象物についての情報を効率良く取得することができる。
　本開示の他の側面の結晶形態判別方法は、［９］「前記第２工程では、少なくとも２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚの範囲から選択される少なくとも１つの周波数を有する単一波長の前記テラヘルツ波が、前記測定対象物に対して入射される、上記［５］～［７］のいずれか一つに記載の結晶形態判別方法」であってもよい。これにより、簡易な構成によって測定対象物についての情報を取得することができる。
　本開示によれば、測定対象物について詳細な情報を取得することができる結晶形態判別方法を提供することができる。
図１は、第１実施形態の分光装置の構成図である。 図２は、図１に示される配置部の周辺構造の断面図である。 図３は、第１実施形態の結晶形態判別方法のフローチャートである。 図４は、無水物及び水和物のそれぞれの周波数特性を示す図である。 図５は、測定対象物の周波数特性の経時変化を示す図である。 図６は、測定対象物の周波数特性と無水物の周波数特性との比較、及び、測定対象物の周波数特性と水和物の周波数特性との比較を示す図である。 図７は、水和物の水分含有量を示す表である。 図８は、中間体の水分含有量を示す表である。 図９は、測定対象物の周波数特性と無水物の周波数特性との比較、及び、測定対象物の周波数特性と水和物の周波数特性との比較を示す図である。 図１０は、図９の周波数特性の２階微分を示す図である。 図１１は、測定対象物の周波数特性と無水物の周波数特性との比較、及び、測定対象物の周波数特性と水和物の周波数特性との比較を示す図である。 図１２は、図１１の周波数特性の２階微分を示す図である。 図１３は、第２実施形態の結晶形態判別方法のフローチャートである。 図１４は、無水物、水和物及び中間体のそれぞれの周波数特性を示す図である。 図１５は、無水物、水和物及び中間体のそれぞれに対応するピークに関する周波数を示す表である。 図１６は、測定対象物の周波数特性と中間体の周波数特性との比較を示す図である。 図１７は、変形例の分光装置の構成図である。 図１８は、図１７に示される分光装置が用いられた場合の結晶形態判別方法を示す図である。 図１９は、変形例の結晶形態判別方法を示す図である。 図２０は、水和反応又は脱水和反応の進行を判別するフローチャートである。
　以下、本開示の実施形態について、図面を参照して詳細に説明する。なお、各図において同一又は相当部分には同一符号を付し、重複する説明を省略する。
［第１実施形態］
［分光装置］
　図１に示されるように、分光装置１は、出力部２０と、配置部３０と、調整部４０と、反射部５０と、検出部６０と、処理部７０と、を備えている。分光装置１は、テラヘルツ波を用いた全反射減衰分光方法（ＡＴＲ:Attenuated　Total　Reflection　Spectroscopy）を実施するための装置である。
　出力部２０は、テラヘルツ波Ｔを出力する。具体的には、出力部２０は、光源２１と、分岐部２２と、チョッパ２３と、複数のミラーＭ１～Ｍ３と、テラヘルツ波発生素子２４と、を有している。光源２１は、パルス発振によって光を出力する。光源２１は、例えばパルス幅がフェムト秒程度であるパルスレーザ光を出力する。つまり、光源２１は、フェムト秒パルスレーザ光源である。
　分岐部２２は、例えばビームスプリッタ等である。分岐部２２は、光源２１から出力された光をポンプ光Ｐ１及びプローブ光Ｐ２に分岐する。チョッパ２３は、分岐部２２から出力されたポンプ光Ｐ１の通過及び遮断を一定の周期で交互に繰り返す。
　各ミラーＭ１～Ｍ３は、チョッパ２３を通過したポンプ光Ｐ１を順次に反射する。チョッパ２３を通過したポンプ光Ｐ１は、各ミラーＭ１～Ｍ３で順次に反射された後、テラヘルツ波発生素子２４に入射する。なお、以下では、分岐部２２からテラヘルツ波発生素子２４に到るポンプ光Ｐ１の光学系を「ポンプ光学系」という。
　テラヘルツ波発生素子２４は、ミラーＭ３で反射されたポンプ光Ｐ１が入射されることでテラヘルツ波Ｔを出力する。テラヘルツ波発生素子２４は、例えば、非線形光学結晶（例えばＺｎＴｅ）、光導電アンテナ素子（例えばＧａＡｓを用いた光スイッチ）、半導体（例えばＩｎＡｓ）又は超伝導体を含んでいる。テラヘルツ波発生素子２４が非線形光学結晶を含む場合、テラヘルツ波発生素子２４は、ポンプ光Ｐ１の入射に伴って発生する非線形光学現象によってテラヘルツ波Ｔを発生させる。
　テラヘルツ波Ｔは、光波と電波との間の中間的な性質を有している。テラヘルツ波Ｔは、光波と電波との中間領域に相当する周波数を有する電磁波である。テラヘルツ波Ｔは、０.０１ＴＨｚ～１００ＴＨｚ程度の周波数を有している。テラヘルツ波Ｔは、一定の繰返し周期で発生し、数ピコ秒程度のパルス幅を有する。つまり、テラヘルツ波発生素子２４は、所定の時間間隔（パルス間隔）で並んだ複数のテラヘルツ波Ｔを含むパルス光列を発生させる。なお、以下では、テラヘルツ波発生素子２４から後述する検出器６１に到るテラヘルツ波Ｔの光学系を「テラヘルツ波光学系」という。
　配置部３０は、例えばいわゆる無収差プリズム等である。配置部３０は、入射面３０ａ、出射面３０ｂ、反射面３０ｃ、第１副反射面３０ｄ及び第２副反射面３０ｅを有している。入射面３０ａと出射面３０ｂとは、互いに平行である。反射面３０ｃは、入射面３０ａ及び出射面３０ｂに対して垂直である。反射面３０ｃには、測定対象物Ｓが配置される。第１副反射面３０ｄ及び第２副反射面３０ｅは、配置部３０における反射面３０ｃとは反対側の面であり、凹部を形成している。第１副反射面３０ｄ及び第２副反射面３０ｅによって構成された面は、反射面３０ｃに向かって凹んでいる。
　配置部３０は、テラヘルツ波発生素子２４から出力されたテラヘルツ波Ｔに対して透明である。配置部３０の屈折率は、測定対象物Ｓの屈折率よりも高い。配置部３０の材料は、例えばシリコン等である。
　配置部３０の入射面３０ａに入射したテラヘルツ波Ｔは、第１副反射面３０ｄ、反射面３０ｃ及び第２副反射面３０ｅで順次に反射された後、出射面３０ｂから外部へ出力される。反射面３０ｃにおいてテラヘルツ波Ｔが全反射する際に染み出したエバネッセント波の減衰反射率を検出することで、測定対象物Ｓに関するテラヘルツ波帯の情報を取得することが可能となる。
　測定対象物Ｓは、例えばフロログルシノール（ｐｈＧ：phloroglucinol）を含んでいる。測定対象物Ｓでは、水和転移反応が起り得る。測定対象物Ｓでは、フロログルシノールの無水物がフロログルシノールの水和物に転移する。なお、測定対象物Ｓには、例えば分散剤等が混合されていてもよい。
　調整部４０は、複数のミラーＭ４～Ｍ８を有している。分岐部２２から出力されたプローブ光Ｐ２は、各ミラーＭ４～Ｍ８で順次に反射され、さらに反射部５０で反射された後、検出器６１に入射する。反射部５０は、ミラーである。なお、以下では、分岐部２２から検出器６１に到るプローブ光Ｐ２の光学系を「プローブ光学系」という。
　調整部４０では、ミラーＭ５，Ｍ６が移動することで、ミラーＭ４とミラーＭ５との間の光路長、及びミラーＭ６とミラーＭ７との間の光路長が調整される。これにより、プローブ光学系の光路長が調整される。調整部４０は、「分岐部２２からテラヘルツ波発生素子２４に到るポンプ光学系の光路長に、テラヘルツ波発生素子２４から検出器６１に到るテラヘルツ波光学系の光路長を加算した光路長」と「分岐部２２から検出器６１に到るプローブ光学系の光路長」との差を調整する。
　検出部６０は、配置部３０から出力されたテラヘルツ波Ｔを検出する。具体的には、検出部６０は、検出器６１と、Ｉ／Ｖ変換増幅器６２と、ロックイン増幅器６３と、Ａ／Ｄ変換器６４と、を有している。配置部３０から出力されたテラヘルツ波Ｔ、及び反射部５０で反射されたプローブ光Ｐ２が検出器６１に入射すると、検出器６１は、テラヘルツ波Ｔとプローブ光Ｐ２との間の相関を検出する。
　具体的には、検出器６１は、光導電アンテナ等を含む。プローブ光Ｐ２が検出器６１に入射すると、検出器６１では光キャリアが発生する。光キャリアが発生した検出器６１にテラヘルツ波Ｔが入射すると、テラヘルツ波Ｔの電場に応じて光キャリアが流れた結果、電流として検出器６１から出力される。検出器６１から出力される電流量は、テラヘルツ波Ｔの電場強度に依存する。
　検出器６１から出力された電流は、Ｉ／Ｖ変換増幅器６２に入力される。Ｉ／Ｖ変換増幅器６２は、検出器６１から出力された電流を電圧に変換した後、当該電圧を増幅させると共にロックイン増幅器６３へ出力する。ロックイン増幅器６３は、チョッパ２３におけるポンプ光Ｐ１の通過及び遮断の繰返し周波数で、Ｉ／Ｖ変換増幅器６２から出力される電気信号を同期検出する。Ａ／Ｄ変換器６４は、ロックイン増幅器６３からのアナログ信号をデジタル信号に変換する。ロックイン増幅器６３から出力される信号は、テラヘルツ波Ｔの電場強度に依存する値を有する。このように、検出部６０は、テラヘルツ波Ｔとプローブ光Ｐ２との間の相関を検出することで、テラヘルツ波Ｔの電場振幅を検出する。
　調整部４０において、ミラーＭ４とミラーＭ５との間の光路長、及びミラーＭ６とミラーＭ７との間の光路長が調整されることで、プローブ光学系の光路長が調整されると、検出器６１に入力されるテラヘルツ波Ｔおよびプローブ光Ｐ２のそれぞれのタイミングの差が調整される。上述したように、一般に、テラヘルツ波Ｔのパルス幅はピコ秒程度であるのに対して、プローブ光Ｐ２のパルス幅はフェムト秒程度である。つまり、テラヘルツ波Ｔに比べてプローブ光Ｐ２のパルス幅は数桁狭い。このことから、調整部４０により検出器６１へのプローブ光Ｐ２の入射タイミングが掃引されることで、テラヘルツ波Ｔの電場振幅の時間波形（以下、「電場波形」という）が得られる。以下、このような手法によって電場波形を取得することを、単に「電場波形を取得する」という。
　プローブ光Ｐ２の入射タイミングが一回掃引されると、所定の時間に対応する一つのテラヘルツ波Ｔの電場波形が得られる。本実施形態では、調整部４０により検出器６１へのプローブ光Ｐ２の入射タイミングが複数回掃引される。これにより、複数の電場波形が得られる。つまり、検出部６０は、互いに離れた複数の時間のそれぞれに対応する複数の電場波形（検出結果）を含むデータを取得する。
　処理部７０は、検出部６０によって取得された複数の電場波形に基づいて、測定対象物Ｓに関する情報を取得する。具体的には、処理部７０は、Ａ／Ｄ変換器６４から出力された信号に基づいて、各電場波形に対応する周波数特性を算出する。周波数特性とは、周波数に対する光学特性のことをいう。光学特性は、光の吸収性、光の反射性又は光の透過性等である。周波数特性は、例えば吸収スペクトルである。処理部７０は、各周波数特性に基づいて、測定対象物Ｓに関する情報を取得する。これにより、分光装置１は、測定対象物Ｓの経時変化を測定する。処理部７０は、ＣＰＵ（Central　Processing　Unit）、ＲＯＭ（Read　Only　Memory）及びＲＡＭ（Random　Access　Memory）等によって構成されている。
［配置部の周辺構造］
　図２に示されるように、分光装置１は、配置部３０の周辺構造として、枠体３２と、シート３３と、圧力付与装置１０と、を更に備えている。なお、図１においては、それらの図示が省略されている。
　枠体３２には、凹部３２ｃが形成されている。枠体３２は、配置部３０における反射面３０ｃを含む一部及びシート３３が凹部３２ｃ内に位置するように、反射面３０ｃに配置されている。枠体３２及びシート３３には、それぞれ貫通孔３２ｄ及び貫通孔３３ａが形成されている。貫通孔３２ｄ及び貫通孔３３ａのそれぞれは、Ｚ軸方向から見た場合に、例えば円形状を呈している。測定対象物Ｓは、貫通孔３２ｄ及び貫通孔３３ａの内側において、反射面３０ｃに配置されている。貫通孔３２ｄ及び貫通孔３３ａのそれぞれの形状は、限定されない。貫通孔３２ｄ及び貫通孔３３ａのそれぞれは、Ｚ軸方向から見た場合に、例えば矩形状を呈していてもよい。
　圧力付与装置１０は、支持部１１と、接触部１２と、付勢部１３と、を有している。支持部１１は、Ｚ軸方向に沿って延在する筒体を含んでいる。支持部１１の筒体は、例えば円筒状を呈している。接触部１２は、本体部１２１と、突出部１２２と、を含んでいる。本体部１２１は、底部を有する筒状を呈している。本体部１２１は、例えば円筒状を呈している。本体部１２１は、支持部１１の内面１１ａに対して摺動可能となるように支持部１１の内側に配置されている。突出部１２２は、本体部１２１の底部から突出している。突出部１２２は、例えば円柱状を呈している。突出部１２２は、貫通孔３２ｄに入り込み、突出部１２２の先端面１２ｃは、測定対象物Ｓの表面Ｓａに接触する。付勢部１３は、例えば円柱状を呈している。付勢部１３は、本体部１２１に形成された内部空間に配置されている。付勢部１３は、例えば、一定の重量を有する重りである。付勢部１３は、Ｚ軸方向に沿って接触部１２に付勢部１３の重量に相当する荷重を付与する。当該荷重は、突出部１２２を介して、測定対象物Ｓの表面Ｓａに伝わる。
　支持部１１、接触部１２及び付勢部１３の形状は、限定されない。支持部１１の内部空間は、例えば直方体状を呈していてもよい。接触部１２の本体部１２１の内部空間は、例えば直方体状を呈していてもよい。接触部１２の突出部１２２は、例えば直方体状を呈していてもよい。付勢部１３は、例えば直方体状を呈していてもよい。
　圧力付与装置１０は、測定対象物Ｓに付与する圧力の大きさを調整可能に構成されている。圧力付与装置１０では、例えば、付勢部１３として、重量が異なる重りに変更することが可能である。本実施形態では、圧力付与装置１０は、測定対象物Ｓに実質的に一定の圧力を付与する。具体的には、上述したように、反射面３０ｃに平行な方向に沿った測定対象物Ｓの広がりは、枠体３２によって規制されている。そのため、付勢部１３による荷重が接触部１２を介して測定対象物Ｓに伝わると、測定対象物Ｓは、枠体３２の内側において押圧されることになる。これにより、測定対象物Ｓには、圧力が付与される。ここで、付勢部１３が一定の重量を有する重りであるため、測定対象物Ｓには一定の荷重が伝わる。したがって、測定対象物Ｓには一定の圧力が付与される。なお、「実質的に一定の圧力を付与する」とは、基準値に対して±５％の範囲内の圧力を付与することを意味する。
［結晶形態判別方法］
　次に、分光装置１を用いた第１実施形態に係る結晶形態判別方法について説明する。本実施形態では、フロログルシノールを含む測定対象物Ｓ、アミノフィリン（ＡＰ：Aminophylline）を含む測定対象物Ｓ及びテオフィリン（ＴＰ：Theophylline）を含む測定対象物Ｓのそれぞれについて、結晶形態の種類が判別された。
　まず、フロログルシノールを含む測定対象物Ｓについて説明する。図３に示されるように、まず、フロログルシノールの無水物（以下、「無水物」という）の周波数特性及びフロログルシノールの水和物（以下、「水和物」という）の周波数特性を取得する（ステップＳ１）。具体的には、反射面３０ｃに測定対象物Ｓが配置されていない状態で、入射面３０ａにテラヘルツ波Ｔを入射させることで、リファレンス電場波形を取得する。
　続いて、予め調製された無水物を反射面３０ｃに配置する。続いて、無水物の電場波形を取得する。続いて、リファレンス電場波形及び無水物の電場波形に基づいて、無水物の周波数特性を算出する。続いて、無水物を反射面３０ｃから除去した後、予め調製された水和物を反射面３０ｃに配置する。本実施形態では、フロログルシノールの水和物は、二水和物である。続いて、水和物の電場波形を取得する。続いて、リファレンス電場波形及び水和物の電場波形に基づいて、水和物の周波数特性を算出する。
　図４に示されるように、無水物の周波数特性Ａ１は、第１周波数において第１ピークＰ１を有している。第１周波数の範囲は、３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚ及び１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚである。つまり、周波数特性Ａ１は、３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚ及び１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚのそれぞれにおいて、第１ピークＰ１を有している。
　水和物の周波数特性Ａ２は、第２周波数において第２ピークＰ２を有している。第２周波数の範囲は、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚ及び１．３ＴＨｚ～１．５ＴＨｚである。つまり、周波数特性Ａ２は、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚ及び１．３ＴＨｚ～１．５ＴＨｚのそれぞれにおいて、第２ピークＰ２を有している。
　周波数特性のピークとは、周波数特性のうち、周波数の変化に従って光学特性の変化率が変化する部分のことをいう。一例として、横軸を周波数とし縦軸を光学特性とした場合に、一の周波数と他の周波数との間の所定の周波数に対応する光学特性を示す点が、一の周波数に対応する一の光学特性を示す一の点と他の周波数に対応する他の光学特性を示す他の点とを結ぶ直線に対して、一方側又は他方側に位置しているときには、周波数特性は一の周波数と他の周波数との間においてピークを有している。他の例として、横軸を周波数とし縦軸を光学特性とした場合に、周波数特性のうち、周波数の変化に従って光学特性の変化率が正の数から負の数に変化する部分又は負の数から正の数に変化する部分が存在するときには、当該部分は周波数特性のピークである。
　続いて、測定対象物Ｓを用意する（ステップＳ２）。具体的には、反射面３０ｃに配置された枠体３２の貫通孔３２ｄに無水物を配置する。続いて、貫通孔３２ｄに水を加え、無水物と水とを混合させることで、懸濁状の測定対象物Ｓを調製する。なお、ステップＳ２では、予め調製された懸濁状の測定対象物Ｓが、貫通孔３２ｄに配置されてもよい。ステップＳ２が第１工程に相当する。
　続いて、測定対象物Ｓに実質的に一定の圧力を付与する。具体的には、まず、枠体３２に対して支持部１１を固定する。続いて、支持部１１の筒体の内側に接触部１２を配置する。続いて、接触部１２の本体部１２１の内側に付勢部１３を配置する。これにより、測定対象物Ｓには、実質的に一定の圧力が付与される。
　続いて、測定対象物Ｓに対してテラヘルツ波Ｔを入射させ、測定対象物Ｓからのテラヘルツ波Ｔを検出する（ステップＳ３）。これにより、測定対象物Ｓの電場波形を取得する。ステップＳ３では、反射面３０ｃにテラヘルツ波Ｔを連続的に入射させ続け、測定対象物Ｓからのテラヘルツ波Ｔを連続的に検出し続ける。これにより、互いに離れた複数の時間に対応する複数の電場波形を取得する。具体的には、ステップＳ３では、調整部４０によって検出器６１へのプローブ光Ｐ２の入射タイミングを複数回掃引することで、複数の電場波形を取得する。ステップＳ３が第２工程に相当する。
　続いて、測定対象物Ｓの複数の周波数特性を取得する（ステップＳ４）。具体的には、リファレンス電場波形及び測定対象物Ｓの各電場波形に基づいて、測定対象物Ｓの各周波数特性を算出する。図５に示されるように、ステップＳ４では、測定開始から測定終了まで、複数の周波数特性Ａが取得される。
　続いて、測定対象物Ｓの各電場波形から算出された各周波数特性Ａに基づいて、測定対象物Ｓに含まれる結晶形態の種類を判別する。具体的には、複数の周波数特性Ａのうち、第１周波数において第１ピークを有する周波数特性Ａが存在するか否かを判別する（ステップＳ５）。ステップＳ５でＹＥＳの場合、無水物が測定対象物Ｓに含まれていたと判別する（ステップＳ６）。ステップＳ５でＮＯの場合、無水物が測定対象物Ｓに含まれていなかったと判別する（ステップＳ７）。
　続いて、複数の周波数特性Ａのうち、第２周波数において第２ピークを有する周波数特性Ａが存在するか否かを判別する（ステップＳ８）。ステップＳ８でＹＥＳの場合、水和物が測定対象物Ｓに含まれていたと判別する（ステップＳ９）。ステップＳ８でＮＯの場合、水和物が測定対象物Ｓに含まれていなかったと判別する（ステップＳ１０）。
　続いて、複数の周波数特性Ａのうち、第１周波数及び第２周波数とは異なる第３周波数において第３ピークを有する周波数特性Ａが存在するか否かを判別する（ステップＳ１１）。ステップＳ１１でＹＥＳの場合、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（以下、「中間体」という）が測定対象物Ｓに含まれていたと判別する（ステップＳ１２）。ステップＳ１１でＮＯの場合、中間体が測定対象物Ｓに含まれていなかったと判別する（ステップＳ１３）。
　ステップＳ５～ステップＳ１３が第３工程に相当する。このように、第３工程では、無水物に対応する第１ピークに関する第１周波数及び水和物に対応する第２ピークに関する第２周波数とは異なる第３周波数において第３ピークを有する周波数特性が存在する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（中間体）が測定対象物Ｓに含まれていたと判別される。
　図６の（ａ）は、無水物の周波数特性Ａ１と測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａとを重ねたグラフである。図６の（ａ）に示されるように、測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、第１ピークＰ１に関する第１周波数と異なっている。図６の（ｂ）は、水和物の周波数特性Ａ２と測定終了時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａとを重ねたグラフである。図６の（ｂ）に示されるように、測定終了時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、第２ピークＰ２に関する第２周波数と略一致している。
　図６の（ａ）及び（ｂ）を参照すると、測定終了時においては、測定対象物Ｓに含まれている無水物がほぼ完全に水和物に転移していたことが分かる。また、測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａは、第１周波数及び第２周波数とは異なる周波数（第３周波数）において、ピーク（第３ピーク）Ｐを有しているため、測定開始時における測定対象物Ｓには、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（中間体）が含まれていたことが分かる。つまり、測定対象物Ｓの調製の段階から水和転移反応が進行し、測定開始時には、中間体が現れていたことが分かる。
　図７は、水和物に含まれている物質量、水和物に含まれている水分量、水分量を物質量で除した値を示す表である。物質量及び水分量のそれぞれは、測定終了時における水和物を加熱することで水和物を無水物に転移させた後、転移前の水和物の第１重量、及び転移後の無水物の第２重量に基づいて算出された値である。具体的には、物質量は、第２重量に基づいて算出された値である。水分量は、第１重量と第２重量との差に基づいて、水和物から脱離した水分量として算出された値である。このような算出は、水和物の重量が大きく異なる条件で２セット行われた。図７に示されるように、いずれのセットにおいても、水分量を物質量で除した値が略２となった。この結果を参照すると、測定終了時における水和物は二水和物であることが分かる。
　図８は、中間体に含まれている物質量、中間体に含まれている水分量、水分量を物質量で除した値を示す表である。物質量及び水分量のそれぞれは、無水物を高湿度の環境において加湿することで無水物を中間体に転移させた後、転移前の無水物の第３重量、及び転移後の中間体の第４重量に基づいて算出された値である。具体的には、物質量は、第３重量に基づいて算出された値である。水分量は、第３重量と第４重量との差に基づいて、無水物に吸着した水分量として算出された値である。このような算出は、中間体の重量が異なる条件で４セット行われた。図８に示されるように、いずれのセットにおいても、水分量を物質量で除した値が略１となった。この結果を参照すると、中間体は一水和物である可能性があると想定される。つまり、中間体は、無水物と二水和物との間の水分量を有する結晶形態である可能性があると想定される。
　以上のように、フロログルシノールの水和転移反応においては、無水物及び水和物とは異なる結晶形態である中間体が現れることが判別された。つまり、フロログルシノールについては、中間体が存在することが判別された。
　次に、アミノフィリンを含む測定対象物Ｓについて説明する。図９及び図１０は、アミノフィリンを含む測定対象物Ｓの周波数特性を示す図である。図９の（ａ）は、アミノフィリンの無水物（以下、「無水物」という）の周波数特性Ａ１と測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａとを重ねたグラフである。図９の（ｂ）は、測定途中における測定対象物Ｓの周波数特性Ａを示すグラフである。図９の（ｃ）は、アミノフィリンの水和物（以下、「水和物」という）の周波数特性Ａ２と測定終了時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａとを重ねたグラフである。図１０の（ａ）～（ｃ）は、図９の（ａ）～（ｃ）の２階微分を示す図である。なお、本実施形態では、アミノフィリンの無水物は、テオフィリンとエチレンジアミンとの有機化合物である。本実施形態では、アミノフィリンの水和物は、テオフィリンの一水和物である。
　図９の（ａ）及び図１０の（ａ）に示されるように、無水物の周波数特性Ａ１は、第１周波数において第１ピークＰ１を有している。第１周波数は、例えば１．６ＴＨｚ程度又は２．７ＴＨｚ程度である。つまり、周波数特性Ａ１は、１．６ＴＨｚ及び２．７ＴＨｚのそれぞれにおいて、第１ピークＰ１を有している。測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、第１ピークＰ１に関する第１周波数と異なっている。測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、水和物の周波数特性Ａ２の第２ピークＰ２に関する第２周波数とも異なっている（図９の（ｃ）及び図１０の（ｃ）参照）。
　図９の（ａ）及び図１０の（ａ）を参照すると、測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａは、第１周波数及び第２周波数とは異なる周波数（第３周波数）において、ピーク（第３ピーク）Ｐを有しているため、測定開始時における測定対象物Ｓには、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（第１中間体）が含まれていたことが分かる。つまり、測定対象物Ｓの調製の段階から水和転移反応が進行し、測定開始時には、第１中間体が現れていたことが分かる。
　図９の（ｃ）及び図１０の（ｃ）に示されるように、水和物の周波数特性Ａ２は、第２周波数において第２ピークＰ２を有している。第２周波数は、例えば１．７ＴＨｚ程度又は２．８ＴＨｚ程度である。つまり、周波数特性Ａ２は、１．７ＴＨｚ及び２．８ＴＨｚのそれぞれにおいて、第２ピークＰ２を有している。測定終了時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、第２ピークＰ２に関する第２周波数と異なっている。測定終了時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、無水物の周波数特性Ａ１の第１ピークＰ１に関する第１周波数、及び測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数とも異なっている（図９の（ａ）及び図１０の（ａ）参照）。
　図９の（ｃ）及び図１０の（ｃ）を参照すると、測定終了時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａは、第１周波数及び第２周波数とは異なる周波数（第３周波数）において、ピーク（第３ピーク）Ｐを有しているため、測定終了時における測定対象物Ｓには、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（第２中間体）が含まれていたことが分かる。つまり、測定終了時には、第１中間体と異なる第２中間体が現れていたことが分かる。これは、測定開始時には、無水物が第１中間体へ転移し、所定の期間が経過した後、第１中間体が第２中間体へ転移していた可能性があると想定される。
　以上のように、アミノフィリンの水和転移反応においては、無水物及び水和物とは異なる結晶形態である中間体が現れることが判別された。つまり、アミノフィリンについては、中間体が存在することが判別された。
　次に、テオフィリンを含む測定対象物Ｓについて説明する。図１１及び図１２は、テオフィリンを含む測定対象物Ｓの周波数特性を示す図である。図１１の（ａ）は、テオフィリンの無水物（以下、「無水物」という）の周波数特性Ａ１と測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａとを重ねたグラフである。図１１の（ｂ）は、測定途中における測定対象物Ｓの周波数特性Ａを示すグラフである。図１１の（ｃ）は、テオフィリンの水和物（以下、「水和物」という）の周波数特性Ａ２と測定終了時における測定対象物Ｓの周波数特性Ａとを重ねたグラフである。図１２の（ａ）～（ｃ）は、図１１の（ａ）～（ｃ）の２階微分を示す図である。
　図１１の（ａ）及び図１２の（ａ）に示されるように、無水物の周波数特性Ａ１は、第１周波数において第１ピークＰ１を有している。第１周波数は、例えば１．６ＴＨｚ程度である。つまり、周波数特性Ａ１は、１．６ＴＨｚにおいて、第１ピークＰ１を有している。測定開始時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、第１ピークＰ１に関する第１周波数と略一致している。
　図１１の（ｃ）及び図１２の（ｃ）に示されるように、水和物の周波数特性Ａ２は、第２周波数において第２ピークＰ２を有している。第２周波数は、例えば１．７ＴＨｚ程度又は２．８ＴＨｚ程度である。つまり、周波数特性Ａ２は、１．７ＴＨｚ及び２．８ＴＨｚのそれぞれにおいて、第２ピークＰ２を有している。測定終了時における測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、第２ピークＰ２に関する第２周波数と略一致している。
　図１１の（ｂ）及び図１２の（ｂ）に示されるように、測定途中における周波数特性Ａは、第１周波数及び第２周波数とは異なる周波数においてピークを有していない。
　図１１及び図１２を参照すると、複数の周波数特性Ａのうち、第１周波数及び第２周波数とは異なる周波数においてピークを有する周波数特性Ａが存在しないため、測定対象物Ｓには、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（中間体）が含まれていなかったことが分かる。
　以上のように、テオフィリンの水和転移反応においては、無水物及び水和物とは異なる結晶形態である中間体が現れていなかったことが判別された。つまり、テオフィリンについては、中間体が存在しないことが判別された。
　以上説明したように、第１実施形態に係る結晶形態判別方法では、複数の周波数特性Ａのうち、第１周波数及び第２周波数とは異なる第３周波数において第３ピークを有する周波数特性Ａが存在する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（中間体）が測定対象物Ｓに含まれていたと判別される。これにより、測定対象物Ｓについて、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が存在するか否かを判別することができ、ひいては、様々な測定対象物Ｓについて、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が存在する測定対象物Ｓと、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が存在しない測定対象物Ｓとに分類することができる。よって、この結晶形態判別方法によれば、測定対象物Ｓについて詳細な情報を取得することができる。
　ステップＳ５では、複数の周波数特性Ａのうち、第１周波数において第１ピークを有する周波数特性Ａが存在すると判別された場合には、ステップＳ６において、無水物が測定対象物Ｓに含まれていたと判別される。これにより、無水物及び水和物とは異なる結晶形態だけではなく、無水物が測定対象物Ｓに含まれていたか否かを判別することができる。したがって、測定対象物Ｓについてより詳細な情報を取得することができる。
　ステップＳ８では、複数の周波数特性Ａのうち、第２周波数において第２ピークを有する周波数特性が存在すると判別された場合には、ステップＳ９において、水和物が測定対象物Ｓに含まれていたと判別される。これにより、無水物及び水和物とは異なる結晶形態だけではなく、水和物が測定対象物Ｓに含まれていたか否かを判別することができる。したがって、測定対象物Ｓについてより詳細な情報を取得することができる。
［第２実施形態］
　次に、分光装置１を用いた第２実施形態に係る結晶形態判別方法について説明する。本実施形態では、フロログルシノールを含む測定対象物Ｓについて、結晶形態の種類が判別された。
　図１３に示されるように、まず、フロログルシノールを含む測定対象物Ｓを用意する（ステップＳ２１）。具体的には、反射面３０ｃに配置された枠体３２の貫通孔３２ｄに測定対象物Ｓを配置する。ステップＳ２１が第１工程に相当する。続いて、第１実施形態と同様に、測定対象物Ｓに実質的に一定の圧力を付与する。
　続いて、測定対象物Ｓに対してテラヘルツ波Ｔを入射させ、測定対象物Ｓからのテラヘルツ波Ｔを検出する（ステップＳ２２）。これにより、測定対象物Ｓの電場波形を取得する。ステップＳ２２では、例えば、１つの電場波形を取得する。ステップＳ２２では、広帯域波長のテラヘルツ波Ｔが、測定対象物Ｓに対して入射される。テラヘルツ波Ｔは、少なくとも２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚの範囲の周波数を有している。本実施形態では、テラヘルツ波Ｔは、１ＴＨｚ～４ＴＨｚの範囲の周波数を有している。ステップＳ２２が第２工程に相当する。
　続いて、測定対象物Ｓの周波数特性を取得する（ステップＳ２３）。具体的には、リファレンス電場波形及び測定対象物Ｓの電場波形に基づいて、測定対象物Ｓの周波数特性を算出する。
　続いて、測定対象物Ｓの電場波形から算出された周波数特性に基づいて、測定対象物Ｓに含まれる結晶形態の種類を判別する。具体的には、周波数特性が、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚにおいてピークを有するか否かを判別する（ステップＳ２４）。ステップＳ２４でＹＥＳの場合、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（中間体）が測定対象物Ｓに含まれていると判別する（ステップＳ２５）。ステップＳ２４でＮＯの場合、中間体が測定対象物Ｓに含まれていないと判別する（ステップＳ２６）。
　続いて、周波数特性が、１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚ又は３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚにおいてピークを有するか否かを判別する（ステップＳ２７）。ステップＳ２７でＹＥＳの場合、無水物が測定対象物Ｓに含まれていると判別する（ステップＳ２８）。ステップＳ２７でＮＯの場合、無水物が測定対象物Ｓに含まれていないと判別する（ステップＳ２９）。
　続いて、周波数特性が、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚにおいてピークを有するか否かを判別する（ステップＳ３０）。ステップＳ３０でＹＥＳの場合、水和物が測定対象物Ｓに含まれていると判別する（ステップＳ３１）。ステップＳ３０でＮＯの場合、水和物が測定対象物Ｓに含まれていないと判別する（ステップＳ３２）。
　ステップＳ２４～ステップＳ３２が第３工程に相当する。このように、第３工程では、測定対象物Ｓの周波数特性が、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が測定対象物Ｓに含まれていると判別される。
　第３工程では、測定対象物Ｓの周波数特性が、１．３ＴＨｚ～１．５ＴＨｚにおいてピークを有し、且つ３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚにおいてピークを有していない場合には、中間体が測定対象物Ｓに含まれていると判別されてもよい。第３工程では、測定対象物Ｓの周波数特性が、１．３ＴＨｚ～１．５ＴＨｚにおいてピークを有し、且つ３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚにおいてピークを有している場合には、水和物が測定対象物Ｓに含まれていると判別されてもよい。
　図１４は、フロログルシノールの無水物（以下、「無水物」という）の周波数特性Ａ１、フロログルシノールの水和物（以下、「水和物」という）の周波数特性Ａ２、及びフロログルシノールの中間体（以下、「中間体」という）の周波数特性Ａ３を示す図である。図１５は、各周波数特性Ａ１，Ａ２，Ａ３のピークに対応する周波数を示す表である。本実施形態では、フロログルシノールの水和物は、二水和物である。
　図１４及び図１５に示されるように、無水物の周波数特性Ａ１は、第１周波数において第１ピークＰ１を有している。第１周波数の範囲は、３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚ及び１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚである。つまり、周波数特性Ａ１は、３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚ（代表値は３．３ＴＨｚ）及び１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚ（代表値は１．８ＴＨｚ）のそれぞれにおいて、第１ピークＰ１を有している。
　水和物の周波数特性Ａ２は、第２周波数において第２ピークＰ２を有している。第２周波数の範囲は、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚ（代表値は３．２ＴＨｚ）及び１．３ＴＨｚ～１．５（代表値は１．４ＴＨｚ）ＴＨｚである。つまり、周波数特性Ａ２は、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚ及び１．３ＴＨｚ～１．５ＴＨｚのそれぞれにおいて、第２ピークＰ２を有している。
　中間体の周波数特性Ａ３は、第３周波数において第３ピークＰ３を有している。第３周波数の範囲は、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚ（代表値は２．８ＴＨｚ）及び１．３ＴＨｚ～１．５ＴＨｚ（代表値は１．４ＴＨｚ）である。つまり、周波数特性Ａ３は、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚ及び１．３ＴＨｚ～１．５ＴＨｚのそれぞれにおいて、第３ピークＰ３を有している。このような周波数特性Ａ１，Ａ２，Ａ３は、予め保存されている参照用のデータであってもよいし、ステップＳ２１の前に、無水物、水和物及び中間体のそれぞれについて取得された電場波形及びリファレンス電場波形に基づいて、算出されてもよい。
　図１６は、中間体の周波数特性Ａ３と測定対象物Ｓの周波数特性Ａとを重ねたグラフである。図１６に示されるように、測定対象物Ｓの周波数特性ＡのピークＰに関する周波数は、第３ピークＰ３に関する第３周波数と略一致している。図１６を参照すると、測定対象物Ｓには、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（中間体）が含まれていることが分かる。
　以上説明したように、第２実施形態に係る結晶形態判別方法では、周波数特性Ａが、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（中間体）が測定対象物Ｓに含まれていると判別される。これにより、フロログルシノールを含む測定対象物Ｓに無水物及び水和物とは異なる結晶形態が含まれているか否かを判別することができる。よって、この結晶形態判別方法によれば、測定対象物Ｓについて詳細な情報を取得することができる。
　ステップＳ２７では、周波数特性が、１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚ又は３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、無水物が測定対象物Ｓに含まれていると判別される。これにより、無水物及び水和物とは異なる結晶形態だけではなく、無水物が測定対象物Ｓに含まれているか否かを判別することができる。したがって、測定対象物Ｓについてより詳細な情報を取得することができる。
　ステップＳ３０では、周波数特性が、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、水和物が測定対象物Ｓに含まれていると判別される。これにより、無水物及び水和物とは異なる結晶形態だけではなく、水和物が測定対象物Ｓに含まれているか否かを判別することができる。したがって、測定対象物Ｓについてより詳細な情報を取得することができる。
　ステップＳ２２では、少なくとも２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚの範囲の周波数を有する広帯域波長のテラヘルツ波Ｔが、測定対象物Ｓに対して入射されている。これにより、広帯域波長のテラヘルツ波Ｔを一括で測定対象物Ｓに対して入射することができ、測定対象物Ｓについての情報を効率良く取得することができる。
　この結晶形態判別方法によれば、例えば、医薬品の物理化学的特性を正確に評価することができる。具体的には、医薬品の結晶形態が変化すると、医薬品の水への溶解性又は溶解速度等の物理化学的特性が変化する結果、薬効も変化する。そのため、正確な結晶形態の評価は非常に重要である。この結晶形態判別方法によれば、無水物及び水和物とは異なる中間体についても評価可能であるため、医薬品の結晶形態をより正確に評価することができる。これにより、医薬品の物理化学的特性の解明能力を向上させ、より安心且つ安全な医薬品の開発又は製造を実現することができる。
　この結晶形態判別方法は、上述したような医薬品開発時における特性評価だけではなく、例えば、原薬の搬入時又は保管時における品質検査、又は、製造時又は製造後における品質評価に適用することができる。この結晶形態判別方法によれば、一例として、無水物としてしか薬効がない医薬について、水和物への転移の状況だけではなく、中間体への転移の状況も把握することができるため、運送途中又は保管途中における無水物の転移の可能性をより正確に把握することができる。
　また、この結晶形態判別方法によれば、例えば、物質量を正確に管理することができる。合成時等における物質量の正確な評価は、極めて重要である。例えば、中間体が含まれていない場合には、１ｔのフロログルシノールの無水物に含まれる正味のフロログルシノールの重量が約１ｔであるのに対して、１ｔのフロログルシノールの二水和物に含まれる正味のフロログルシノールの重量が約７７７．７ｋｇである。中間体が含まれていない場合には、この関係に基づいて、正味のフロログルシノールの重量を正確に把握することができる。換言すると、中間体が含まれている場合には、正味のフロログルシノールの重量を把握することが困難になる。そのため、例えば、中間体の存在及び、中間体に含まれる水和量を評価することができれば、反応に使用されるフロログルシノールの量をより正確に評価又は算出することが可能となる。結晶形態の正確な判別によれば、工業プロセス又は化学反応プロセスにおける反応物質の重量又は物質量を正確に秤量することができ、より高品質な製品製造ができる。この結晶形態判別方法は、化学合成前における試料計測に適用することもできる。
［変形例］
　本開示は、上述した実施形態に限定されない。第２実施形態に係る結晶形態判別方法において、分光装置１が用いられる例を示したが、図１７に示されるように、第２実施形態に係る結晶形態判別方法では、分光装置１Ａが用いられてもよい。分光装置１Ａは、出力部２０に代えて出力部２０Ａを備え、検出部６０に代えて検出部６０Ａを備えている。分光装置１Ａは、調整部４０及び反射部５０を備えていない。分光装置１Ａは、出力部２０Ａと、チョッパ２６と、配置部３０と、検出部６０Ａと、処理部７０と、を備えている。
　出力部２０Ａは、複数の光源２５を有している。各光源２５は、単一波長を有するテラヘルツ波Ｔを出力する。各光源２５は、互いに異なる周波数を有するテラヘルツ波Ｔを出力する。光源２５は、例えば、後進波管又は量子カスケードレーザ等である。チョッパ２６は、光源２５から出力されたテラヘルツ波Ｔの通過及び遮断を一定の周期で交互に繰り返す。出力部２０Ａから出力されたテラヘルツ波Ｔは、配置部３０の入射面３０ａに入射され、第１副反射面３０ｄ、反射面３０ｃ及び第２副反射面３０ｅで順次に反射された後、出射面３０ｂから外部へ出力され、検出部６０Ａに入射される。
　検出部６０Ａは、配置部３０から出力されたテラヘルツ波Ｔを検出する。具体的には、検出部６０Ａは、検出器６５と、ロックイン増幅器６３と、Ａ／Ｄ変換器６４と、を有している。検出器６５は、例えばゴーレイセル、ボロメータ、ショットキーバリアダイオード又は共鳴トンネルダイオード等である。検出器６５から出力された電気信号は、ロックイン増幅器６３に入力される。ロックイン増幅器６３は、チョッパ２３におけるテラヘルツ波Ｔの通過及び遮断の繰返し周波数で、検出器６５から出力される電気信号を同期検出する。Ａ／Ｄ変換器６４は、ロックイン増幅器６３からのアナログ信号をデジタル信号に変換する。処理部７０は、Ａ／Ｄ変換器６４から出力された信号に基づいて、周波数特性を算出する。なお、分光装置１Ａは、チョッパ２６及びロックイン増幅器６３を備えていなくてもよい。
　次に、分光装置１Ａを用いた結晶形態判別方法について説明する。この結晶形態判別方法では、単一波長のテラヘルツ波Ｔが測定対象物Ｓに対して入射される。テラヘルツ波Ｔは、少なくとも２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚの範囲から選択される少なくとも１つの周波数を有している。本実施形態では、テラヘルツ波Ｔは、１ＴＨｚ～４ＴＨｚの範囲から選択される少なくとも１つの周波数を有している。具体的には、図１８に示されるように、周波数がｐであるテラヘルツ波Ｔ、周波数がｆ１であるテラヘルツ波Ｔ、及び周波数がｆ２であるテラヘルツ波Ｔのそれぞれが、測定対象物Ｓに対して入射される（ステップＳ２２）。ｐは、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚの範囲から選択される１つの値である。ｆ１は、ｐよりも小さい値である。ｆ２は、ｐよりも大きい値である。
　続いて、周波数がｐ，ｆ１，ｆ２である場合の周波数特性として、Ａｐ，Ａｆ１，Ａｆ２を算出する。Ａｐ，Ａｆ１，Ａｆ２は、例えば吸光度である。続いて、Ａｍ＝（Ａｆ２－Ａｆ１）×（ｐ－ｆ１）／（ｆ２－ｆ１）＋Ａｆ１（式１）に基づいて、Ａｍを算出する。続いて、Ａｐ＞Ａｍ＋α（式２）に基づいて、中間体が測定対象物Ｓに含まれているか否かを判別する。式２が成立する場合には、中間体が測定対象物Ｓに含まれていると判別され、式２が成立しない場合には、中間体が測定対象物Ｓに含まれていないと判別される。なお、αは、バッファである。αは、分光装置１Ａの状況に応じて、適宜設定され得る。αは、分光装置１Ａの測定時におけるノイズ等に基づいて設定され得る。一例として、αは、測定のバラツキの標準偏差の３倍の値である。
　周波数がｐ，ｆ１，ｆ２である場合の周波数特性として、吸光度Ａｐ，Ａｆ１，Ａｆ２に代えて、透過光強度Ｉｐ，Ｉｆ１，Ｉｆ２を用いてもよい。その場合には、Ｉｍ＝（Ｉｆ２－Ｉｆ１）×（ｐ－ｆ１）／（ｆ２－ｆ１）＋Ｉｆ１（式３）に基づいて、Ｉｍを算出する。続いて、Ｉｐ＜Ｉｍ－α（式４）に基づいて、中間体が測定対象物Ｓに含まれているか否かを判別する。式４が成立する場合には、中間体が測定対象物Ｓに含まれていると判別され、式４が成立しない場合には、中間体が測定対象物Ｓに含まれていないと判別される。なお、この場合、リファレンス測定を行わなくてもよい。
　無水物又は水和物についても、中間体と同様に、式１及び式２、又は、式３及び式４に基づいて、測定対象物Ｓに含まれているか否か判別される。無水物について判別する場合には、ｐは、１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚから選択される１つの値、又は、３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚから選択される１つの値である。水和物について判別する場合には、ｐは、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚから選択される１つの値である。
　分光装置１Ａを用いた結晶形態判別方法によれば、簡易な構成によって測定対象物Ｓについての情報を取得することができる。
　また、分光装置１，１Ａは、全反射減衰分光方法を実施するための装置ではなくてもよい。図１９の（ａ）に示されるように、分光装置１，１Ａでは、テラヘルツ波Ｔが測定対象物Ｓを透過してもよい。図１９の（ｂ）に示されるように、分光装置１，１Ａでは、テラヘルツ波Ｔが一対のミラーＭ及び測定対象物Ｓで反射された後、検出されてもよい。
　また、第１実施形態では、無水物が水和物に転移する例を示したが、水和物が無水物に転移してもよい。つまり、測定対象物Ｓは、水和物の脱水和反応を伴うものであってもよい。
　また、第１実施形態では、測定対象物Ｓの温度を調整してもよい。これにより、測定対象物Ｓの温度を一定にすることで、所定の温度条件下において、測定対象物Ｓの周波数特性の経時変化を測定することができる。したがって、測定対象物Ｓに関する情報を再現性良く取得することが可能となる。
　また、検出部６０，６０Ａの光学系として光干渉方式を用いてもよい。この場合、検出部６０，６０Ａによってテラヘルツ波Ｔの電場波形を取得することなく、テラヘルツ波Ｔの吸収スペクトルを直接取得することができる。
　次に、測定対象物Ｓにおいて水和反応又は脱水和反応が進行していたか否かを判別する方法について説明する。第１実施形態の第３工程では、測定対象物Ｓにおいて無水物の水和反応又は水和物の脱水和反応が進行していたか否かが判別されてもよい。具体的には、図２０に示されるように、まず、ステップＳ１と同様に、無水物（例えば、フロログルシノールの無水物、アミノフィリンの無水物又はテオフィリンの無水物）の周波数特性及び水和物（例えば、フロログルシノールの水和物、アミノフィリンの水和物又はテオフィリンの水和物）の周波数特性を取得する（ステップＳ４１）。
　続いて、ステップＳ２と同様に、測定対象物Ｓを用意する（ステップＳ４２）。続いて、ステップＳ３と同様に、測定対象物Ｓに対してテラヘルツ波Ｔを入射させ、測定対象物Ｓからのテラヘルツ波Ｔを検出する（ステップＳ４３）。続いて、ステップＳ４と同様に、測定対象物Ｓの複数の周波数特性を取得する（ステップＳ４４）。続いて、複数の周波数特性のうち、互いに異なる周波数においてピークを有する少なくとも２つの周波数特性が存在するか否かを判別する（ステップＳ４５）。当該２つの周波数特性は、例えば、第１周波数において第１ピークを有する周波数特性（無水物に対応する周波数特性）及び第２周波数において第２ピークを有する周波数特性（水和物に対応する周波数特性）であってもよい。当該２つの周波数特性は、例えば、第１周波数において第１ピークを有する周波数特性、並びに、第１周波数及び第２周波数とは異なる周波数においてピークを有する周波数特性であってもよい。当該２つの周波数特性は、第２周波数において第２ピークを有する周波数特性、並びに、第１周波数及び第２周波数とは異なる周波数においてピークを有する周波数特性であってもよい。
　一つの周波数特性が複数のピークを有する場合、「互いに異なる周波数においてピークを有する」とは、当該２つの周波数特性のうちの一方の周波数特性が、当該２つの周波数特性のうちの他方の周波数特性のすべてのピークの周波数とは異なる周波数においてピークを有することを意味する。換言すると、「互いに異なる周波数においてピークを有する」とは、当該２つの周波数特性のうちの一方の周波数特性のすべてのピークの周波数が、当該２つの周波数特性のうちの他方の周波数特性のすべてのピークの周波数と一致しないことを意味する。このように、ステップＳ４５では、周波数特性のピーク位置が経時変化しているか否かを判別する。ステップＳ４５でＹＥＳの場合、測定対象物Ｓにおいて無水物の水和反応又は水和物の脱水和反応が進行していたと判別する（ステップＳ４６）。ステップＳ４６では、測定対象物Ｓにおいて無水物が水和物に転移していたと判別し、又は、測定対象物Ｓにおいて水和物が無水物に転移していたと判別する。
　ステップＳ４５でＮＯの場合、判別処理を終了する。ステップＳ４５及びステップＳ４６が第３工程に相当する。このように、第３工程では、複数の周波数特性のうち、互いに異なる周波数においてピークを有する少なくとも２つの周波数特性が存在する場合には、測定対象物Ｓにおいて無水物の水和反応又は水和物の脱水和反応が進行していたと判別される。これにより、測定対象物Ｓにおいて無水物の水和反応又は水和物の脱水和反応が進行していたか否かを判別することができる。測定対象物Ｓにおいて無水物の水和反応又は水和物の脱水和反応が進行していたと判別された場合には、測定対象物Ｓについて、無水物及び水和物とは異なる結晶形態（中間体）が存在するか否かを判別することができる。すなわち、互いに異なる周波数においてピークを有する少なくとも２つの周波数特性が存在するか否かを判別することで、測定対象物Ｓにおいて、水和反応もしくは脱水和反応が進行していたか否かを判別することができ、水和反応もしくは脱水和反応の進行に従って中間体が現れるか否かを判別することができる。したがって、測定対象物Ｓについてより詳細な情報を取得することができる。
　ステップＳ４５では、周波数特性のピーク強度（ピークの大きさ）が経時的に変化しているか否かを判別することで（例えば、１つの周波数特性に一方のピーク及び他方のピークが存在する場合、一方のピークのピーク強度が減少し、他方のピークのピーク強度が増加しているか否かを判別することで）、測定対象物の水和反応（もしくは脱水和反応）が進行していたか否かを判別しても良い。
　第１実施形態では、第３工程が第２工程と同時に実施されてもよい。具体的には、測定対象物Ｓに対してテラヘルツ波Ｔを入射させ、測定対象物Ｓからのテラヘルツ波Ｔを検出しながら、測定対象物Ｓに含まれる結晶形態の種類を判別してもよい。また、第３工程では、測定対象物Ｓに対してテラヘルツ波Ｔを入射させ、測定対象物Ｓからのテラヘルツ波Ｔを検出しながら、測定対象物Ｓにおいて水和反応又は脱水和反応が進行していたか否かを判別してもよい。第３工程では、第２工程で取得された電場波形に対応する周波数特性が取得される都度、第１ピーク、第２ピーク又は第３ピークを有する周波数特性が存在するか否かを判別してもよい。第３工程では、第１ピークを有する周波数特性が取得された後、第２ピークを有する周波数特性が取得された場合には、測定対象物Ｓにおいて無水物の水和反応が進行していたと判別してもよい。第３工程では、第２ピークを有する周波数特性が取得された後、第１ピークを有する周波数特性が取得された場合には、測定対象物Ｓにおいて水和物の脱水和反応が進行していたと判別してもよい。
　Ａ…周波数特性、Ｐ１…第１ピーク、Ｐ２…第２ピーク、Ｐ３…第３ピーク、Ｓ…測定対象物、Ｔ…テラヘルツ波。

 

Claims (9)

  1. 　測定対象物を用意する第１工程と、
    　前記測定対象物に対してテラヘルツ波を入射させ、前記測定対象物からの前記テラヘルツ波を検出することで、互いに離れた複数の時間に対応する複数の検出結果を取得する第２工程と、
    　前記複数の検出結果から算出された複数の周波数特性に基づいて、前記測定対象物に含まれる結晶形態の種類を判別する第３工程と、を備え、
    　前記第３工程では、前記複数の周波数特性のうち、無水物に対応する第１ピークに関する第１周波数及び水和物に対応する第２ピークに関する第２周波数とは異なる第３周波数において第３ピークを有する周波数特性が存在する場合には、前記無水物及び前記水和物とは異なる結晶形態が前記測定対象物に含まれていたと判別される、結晶形態判別方法。
  2. 　前記第３工程では、前記複数の周波数特性のうち、前記第１周波数において前記第１ピークを有する周波数特性が存在する場合には、前記無水物が前記測定対象物に含まれていたと判別される、請求項１に記載の結晶形態判別方法。
  3. 　前記第３工程では、前記複数の周波数特性のうち、前記第２周波数において前記第２ピークを有する周波数特性が存在する場合には、前記水和物が前記測定対象物に含まれていたと判別される、請求項１に記載の結晶形態判別方法。
  4. 　前記第３工程では、前記複数の周波数特性のうち、互いに異なる周波数においてピークを有する少なくとも２つの周波数特性が存在する場合には、前記測定対象物において無水物の水和反応又は水和物の脱水和反応が進行していたと判別される、請求項１に記載の結晶形態判別方法。
  5. 　フロログルシノールを含む測定対象物を用意する第１工程と、
    　前記測定対象物に対してテラヘルツ波を入射させ、前記測定対象物からの前記テラヘルツ波を検出することで、前記測定対象物に関する検出結果を取得する第２工程と、
    　前記検出結果から算出された周波数特性に基づいて、前記測定対象物に含まれる結晶形態の種類を判別する第３工程と、を備え、
    　前記第３工程では、前記周波数特性が、２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、無水物及び水和物とは異なる結晶形態が前記測定対象物に含まれていると判別される、結晶形態判別方法。
  6. 　前記第３工程では、前記周波数特性が、１．７ＴＨｚ～１．９ＴＨｚ又は３．２５ＴＨｚ～３．４５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、前記無水物が前記測定対象物に含まれていると判別される、請求項５に記載の結晶形態判別方法。
  7. 　前記第３工程では、前記周波数特性が、３．１ＴＨｚ～３．２５ＴＨｚにおいてピークを有する場合には、前記水和物が前記測定対象物に含まれていると判別される、請求項５に記載の結晶形態判別方法。
  8. 　前記第２工程では、少なくとも２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚの範囲の周波数を有する広帯域波長の前記テラヘルツ波が、前記測定対象物に対して入射される、請求項５に記載の結晶形態判別方法。
  9. 　前記第２工程では、少なくとも２．６５ＴＨｚ～２．９５ＴＨｚの範囲から選択される少なくとも１つの周波数を有する単一波長の前記テラヘルツ波が、前記測定対象物に対して入射される、請求項５に記載の結晶形態判別方法。

     
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