JP5643770B2 - シロリムスの安定性の決定方法およびその安定形態の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明の主要な目的は、シロリムスの安定性決定のためのアッセイ方法を提供することである。
本発明の別の目的は、シロリムスまたはその類縁体の結晶化方法を提供することである。
したがって、本発明は、近赤外線分光法を用いるシロリムスまたはシロリムスの類縁体の結晶化度の測定方法、ならびに、溶媒中のシロリムスまたはシロリムスの類縁体の溶液を取得すること、制御された様式での貧溶媒(anti-solvent)の添加、任意に、一定期間(some time)の溶液の維持(hold-up)、および結晶のシロリムスまたはシロリムスの類縁体を得るための上記混合物の濾過を含む、シロリムスまたはシロリムスの類縁体の結晶化方法に関する。
本発明は、近赤外線分光法を用いるシロリムスまたはシロリムスの類縁体の結晶化度測定方法に関する。
本発明の別の態様において、方法は、シロリムスまたはシロリムスの類縁体のNIRスペクトルを測定すること、およびそれをその各々の標準のNIRスペクトルと比較することを含む。
本発明のさらなる別の態様において、シロリムスまたはシロリムスの類縁体およびその各々の標準のNIRスペクトルは、変換(transform)を用いて処理される。
本発明のさらなる別の態様において、変換はNIRスペクトルの一次微分である。
本発明のさらなる別の態様において、変換はNIRスペクトルの二次微分である。
本発明のさらなる別の態様において、方法は、粉末形態のシロリムスまたはシロリムスの類縁体の結晶化度を測定するために使用される。
本発明のさらなる別の態様において、方法は、シロリムスまたはシロリムス類縁体の結晶化の間に(during crystallization)使用される。
本発明のさらなる別の態様において、方法は、結晶化の間にプロセス制御ツール(process control tool)として使用される。
本発明のさらなる別の態様において、測定された結晶化度は、シロリムスまたはシロリムスの類縁体の安定性の予測に使用される。
本発明は、溶媒中のシロリムスまたはシロリムスの類縁体の溶液を取得すること、制御された様式での貧溶媒の添加、任意に、一定期間の溶液の維持、および結晶のシロリムスまたはシロリムスの類縁体を得るための上記混合物の濾過を含む、シロリムスまたはシロリムスの類縁体の結晶化方法に関する。
本発明の別の態様において、溶媒は、アセトン、アセトニル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物から選択される。
本発明のさらなる別の態様において、貧溶媒は、水、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、およびn−ヘプタンまたはそれらの混合物から選択される。
別の例において、検量線(calibration curve)は、種々の結晶化度を有する複数のシロリムス試料についての、(特定の波数での)NIRシグナルまたは変換したNIRシグナルをプロットすることにより、作成することができる。これら試料は、結晶のシロリムスと非晶質のシロリムスとを複数の異なる比率で混合することにより調製してもよい。その後、検量線について、最良適合(best fit)を得ることができ、最良適合式の式を、試験試料の結晶化度の決定に使用することができる。さらなる別の態様において、多重線形回帰(MLR)、主成分分析(PCA)または主成分回帰(PCR)が、NIRデータからの結晶化度の予測に使用することができる。
例1
シロリムスの結晶化度の決定のためのNIR分光法
非晶質のシロリムスおよび結晶のシロリムスを複数の異なる比率で混合した。得られた試料のNIRスペクトルを、NIR分光光度計を用いて測定した。スペクトルは、スペクトルの二次微分を取得することによって処理した(図1参照)。異なる結晶化度を有する複数のシロリムス試料についての波数4973.6cm−1(T’’)での二次微分値を、結晶化度に対してプロットした。このデータの線形回帰は、次式を与えた:
T’’=0.1975×結晶化度+0.0111 R2=0.9981
試験試料の結晶化度を決定するために、試料のNIRスペクトルを測定し、その二次微分を得た。波数4973.6cm−1での二次微分値を、試験試料の結晶化度を得るために上記式に当てはめ、それは99%であることがわかった。
シロリムスの結晶化
15gのシロリムスを含有する130mlの酢酸エチル層を、650mlの攪拌槽に入れた。この溶液の温度を、約25℃に維持した。260mlのn−ヘプタンを、攪拌しながら0.54ml/分の速度でこの溶液に添加した。添加終了後、混合物を12時間攪拌し続けた。形成した結晶を濾過し、48時間真空下で乾燥した。結晶を、例1に記載の方法により、NIR分光法によって分析した。その結晶について結晶化度の程度は、100%であることがわかった。
シロリムスの結晶化
10gのシロリムスを、25℃で68mlのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、204mlの水を攪拌しながら0.425ml/分の速度で添加した。添加終了後、混合物を12時間攪拌し続けた。形成した結晶を濾過し、24時間真空下で乾燥した。結晶を、例1に記載の方法により、NIR分光法によって分析した。その結晶について結晶化度の程度は、97%であることがわかった。
シロリムスの結晶化
5gのシロリムスを含有する、酢酸エチル中のシロリムスの溶液10gを取得した。その溶液に、20mlのジエチルエーテルを、0.1ml/分の速度で添加した。混合物を、12時間攪拌し続けた。形成した結晶を濾過し、24時間真空下で乾燥した。結晶を、例1に記載の方法により、NIR分光法によって分析した。その結晶について結晶化度の程度は、98%であることがわかった。
Claims (5)
- 97〜100%の結晶化度の程度を示す、シロリムスまたはシロリムスの類縁体を得るためのシロリムスまたはシロリムスの類縁体の結晶化方法であって、
a)溶媒にシロリムスまたはシロリムスの類縁体を25℃の温度で溶解して、溶液を取得すること、
b)0.1ml/分〜0.55ml/分の速度での、制御された様式で貧溶媒を添加すること、
c)工程b)の溶液を12時間までの間撹拌して結晶を得ること、
d)工程c)の結晶をろ過すること、および24〜48時間の間、真空下で乾燥すること、および
e)結晶の結晶化度を近赤外線分光法により測定すること、ここで、シロリムスまたはシロリムスの類縁体結晶の結晶化度の程度が、97〜100%である、
を含む、前記方法。 - 溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドまたはそれら混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 貧溶媒が、水、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、およびn−ヘプタンまたはそれら混合物から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- シロリムスまたはシロリムスの類縁体のNIRスペクトルを測定すること、およびそれをその各々の標準のNIRスペクトルと比較することを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- シロリムスまたはシロリムスの類縁体およびその各々の標準のNIRスペクトルが、変換を用いて処理される、請求項4に記載の方法。
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