WO2011079407A1 - 新的具有抗凝血作用的化合物 - Google Patents

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WO2011079407A1
WO2011079407A1 PCT/CN2009/001562 CN2009001562W WO2011079407A1 WO 2011079407 A1 WO2011079407 A1 WO 2011079407A1 CN 2009001562 W CN2009001562 W CN 2009001562W WO 2011079407 A1 WO2011079407 A1 WO 2011079407A1
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tetrahydrothiophene
oxoethyl
furyl
cyclopropyl
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PCT/CN2009/001562
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Inventor
王海勇
陈艳明
Original Assignee
北京益君康医药技术有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and more particularly, to a novel compound of the formula (1) having an anticoagulant effect, a salt thereof and a stereoisomer thereof, and a preparation method thereof, and at least one compound of the formula (1) or A pharmaceutical preparation containing the salt or a stereoisomer thereof as an active ingredient, and the use of these compounds or preparations for the preparation of a medicament for preventing and treating a thrombotic or embolic disease.
  • Anticoagulant refers to a drug that can prevent blood coagulation by interfering with certain aspects of the physiological coagulation process of the body, and is used to inhibit the formation and expansion of thrombus. It is mainly used for atrial fibrillation, coronary heart disease, valvular heart disease, Cardiovascular and cerebrovascular diseases such as pulmonary embolism are also used in other cardiovascular and cerebrovascular diseases requiring anticoagulant therapy such as multiple arteritis.
  • Thrombosis or embolism is the last critical link leading to heart, brain and peripheral vascular events. It is the direct cause of death and disability. There is no cardiovascular event without thrombus. The latest statistical data released by the American College of Cardiology in early 2004 showed that atherosclerosis remains the number one killer in the United States; venous thrombosis or embolic disease (pulmonary embolism caused by deep vein thrombosis, etc.) and atrial fibrillation The rate is increasing year by year; arterial thrombosis or embolic disease is still one of the common cardiovascular diseases, such as peripheral arterial thromboembolism caused by detachment of embolism caused by rheumatic heart disease, atrial fibrillation and atherosclerosis, including Coronary artery (coronary) embolization, cerebral embolism, renal artery embolization, embolization of extremities and so on. Its onset is rapid, sudden, and the mortality rate is high, so active prevention and treatment must be carried out.
  • Platelets play an extremely important role in the process of thrombosis.
  • the collagen fibers exposed by platelets and endothelial damage such as valves of rheumatic heart disease, atherosclerotic plaques, etc.
  • platelets Upon contact, platelets are activated, adhere to and accumulate in the ulceration site, form a white thrombus, and adhere to the activated platelets to activate and release a variety of substances, and provide a platform for the activation of coagulation factors.
  • the cascade activation of coagulation factors converts fibrinogen into fibrin.
  • the red blood cells and the like form a red thrombus.
  • the structure of the thrombus is characterized by a white thrombus head and a red blood plug tail.
  • the important role of platelets in the process of thrombosis can be seen. If the platelet activation can be effectively and timely controlled, the formation of thrombus can be prevented or delayed.
  • Antiplatelet drugs are a class of drugs that can block platelet adhesion, aggregation and release, prevent thrombosis, and restore platelet life under pathological conditions. This class of drugs mainly acts by inhibiting the reversibility or/and irreversible aggregation of platelets.
  • the most commonly used antiplatelet drugs in clinical practice at home and abroad are drugs that inhibit the metabolism of arachidonic acid and drugs that inhibit ADP-activated platelets.
  • the former drug is aspirin, and the latter is a tetrahydrothienopyridine thiophene.
  • Flupiridine, clopidogrel, and in particular clopidogrel have a unique stand in the anticoagulant market due to their excellent efficacy and safety. In recent years, they have become giants of bombs and are among the best-selling drugs.
  • the present invention discloses an anticoagulant compound, which is a compound of the formula (1), or a salt thereof or a stereoisomer thereof:
  • R1 represents dC 6 fluorenyl, C 3 -C 8 cyclodecyl, dC 6 decyloxy, which may be optionally substituted by one or more halogen atoms; preferably methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl a cyclobutyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, or isopropoxy group, or a group optionally substituted by one or more halogen atoms; most preferably cyclopropyl or methoxy base.
  • R2 represents a halogen
  • R3 is an aromatic group, an aromatic group any of which may be optionally substituted with one or more substituents selected from hydroxyl, alkylcarbonyloxy group, substituted carboxyl group or an amide group; preferably substituted with one or more substituents selected from unsubstituted C r C 6 Substituted with an alkylcarbonyloxy group; more preferably substituted with one or more formyloxy, acetoxy, or trifluoroacetoxy groups; most preferably with one acetoxy group.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine; preferably fluorine or chlorine.
  • the aryl group may be monocyclic, bicyclic or tricyclic, provided that at least one ring is aromatic, including phenyl, furyl, thienyl, furyl, pyridyl, fluorenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinolyl, quinazolidyl, imidazolyl, oxazolyl, indanyl, fluorenyl, isodecyl, isoquinolinyl, phenazinyl, thiazole Phenyl, benzofuranyl and chromanyl; preferably phenyl, furyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, decyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidine Further, quinolyl, imidazolyl, fluorenyl,
  • the compound of the present invention can significantly prolong the time of experimental arterial thrombosis in rats, and the antithrombotic effect is obvious. Meanwhile, the dose of the compound of the present invention of 1.2 mg/(kg.d) can reach clopidogrel 10 mg/(kg.d). The dose of antithrombotic effect, the drug activity is strong, and thus the drug dose can be reduced, thereby reducing the possible side effects of the drug.
  • the compound of the present invention can be effective in a short period of time (experimental 26h or even shorter), compared with the existing positive control drug (reported clopidogrel 10mg / (kg.d) dose 2 days blood concentration The highest value is required to be short, indicating that the compound is more medicinal. Therefore, the compound of the present invention can significantly enhance the ability to inhibit platelet aggregation, and can be used as a new drug for preventing and treating thrombotic or embolic diseases.
  • the first aspect of the present invention provides a novel compound of the formula (1), or a salt thereof or a stereoisomer thereof: wherein
  • R1 represents dC 6 fluorenyl, dC 6 decyloxy, 3 ⁇ 4-cyclodecyl, which may be optionally substituted by one or more halogen atoms;
  • R2 represents a halogen
  • R3 is an aryl group, which may be optionally substituted by one or more selected from the group consisting of a mercaptocarbonyloxy group, a carboxyl group, and a hydroxyl group; the halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine;
  • the aryl group may be monocyclic, bicyclic or tricyclic, provided that at least one ring is aromatic, including phenyl, furyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, fluorenyl, pyrazinyl, pyridyl Azolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl, indolyl, thiazolyl and benzofuranyl.
  • the second aspect of the present invention provides a novel series of the compound of the formula (1), or a salt thereof or a stereoisomer thereof - wherein
  • R1 represents methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, which may be optionally substituted by one or more halogen atoms;
  • R2 represents a halogen
  • R3 is an aryl group, which may be optionally substituted by one or more selected from a carboxyl group, a hydroxyl group, an alkylcarbonyloxy group; halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine;
  • the aryl group may be monocyclic, bicyclic or tricyclic, provided that at least one ring is aromatic, including phenyl, furyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, decyl, pyrazinyl, Pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, imidazolyl, fluorenyl, thiazolyl and benzofuranyl.
  • the third aspect of the present invention provides a novel series of the compound of the formula (1), or a salt thereof or a stereoisomer thereof: wherein
  • R1 represents a cyclopropyl group or a methoxy group
  • R2 represents a halogen
  • R3 is an aryl group.
  • the aryl group may be optionally substituted by one or more -C 6 mercaptocarbonyloxy groups selected from substituted or unsubstituted;
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • the aryl group may be monocyclic or bicyclic, provided that at least one ring is aromatic, including phenyl, furyl, thiophenyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl.
  • the fourth aspect of the present invention provides a novel series of the compound of the formula (1), or a salt thereof or a stereoisomer thereof - wherein
  • R1 represents a cyclopropyl group or a methoxy group
  • R2 represents fluorine and chlorine
  • R3 is an aryl group, which may be optionally substituted by one or more formyloxy, acetoxy, or trifluoroacetoxy groups
  • the aryl group includes a phenyl group, a furyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group.
  • the fifth aspect of the present invention provides the use of the compound of the formula (1), or a salt thereof or a stereoisomer thereof as an active ingredient for the prevention and treatment of a thrombotic or embolic disease.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, among others, acid addition salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, maleates, fumaric acid. Salt, tartrate, citrate, benzoate, 4-methoxybenzoate, 2- or 4-hydroxybenzoate, 4-chlorobenzoate, benzenesulfonate, nicotinic acid , mesylate, ascorbate, acetate, succinate, lactate, glutarate, gluconate, hydroxynaphthalene carboxylate, oleate and amino acid salt, commonly used amino acid salt means Glycine salt, alanine salt, phenylalanine, aspartic acid, aspartic acid, methionine salt, lysine salt, tryptophan salt, glutamate salt and threonine salt; Salts prepared from pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases, salts derived from inorganic bases including aluminum, ammonium
  • the active ingredient used in the present invention can exist in the form of a stereoisomer, and it should be understood that the present invention includes all geometric isomers, optical isomers, and mixtures thereof.
  • the compounds of the invention may also contain one or more asymmetric carbon atoms and may therefore exhibit optical isomerism and/or diastereoisomerism.
  • the enantiomers can be separated using conventional techniques such as chromatography or fractional crystallization.
  • the desired optical isomers can also be reacted through suitable optically active starting materials under conditions which do not cause racemic or differential (stereo) isomerization (ie, "chiral cell” methods).
  • the enantiomeric derivative is isolated by derivatization (i.e., resolution, including dynamic resolution) by reaction of a suitable starting material with a "chiral auxiliary", followed by conventional means such as chromatography, or by a person skilled in the art.
  • the reaction is carried out under known conditions with a suitable chiral reagent or chiral catalyst, or the corresponding isomer is isolated after the reaction, and all stereoisomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention.
  • the compounds of the invention may also exhibit tautomerism, and all tautomeric forms and mixtures thereof are also included within the scope of the invention.
  • a process for the preparation of a compound of formula (1) which comprises: a compound of formula (2), in a suitable solvent, preferably a dipolar aprotic solvent, such as DMF, DMSO or tetrahydrofuran or a mixture thereof, after treatment with a strong base such as sodium hydride and/or lithium diisopropylamide,
  • R1, R2 are as defined above,
  • R3 is as defined above.
  • the compounds or salts or isomers of the present invention can be used in the preparation of formulations for various routes of administration, including emulsions, solutions, suspensions, aerosols, and dry powder formulations for topical administration (eg, to the skin or to the lungs) And/or airway); or systemically administered as a tablet, capsule, syrup, powder or granule, such as orally; or as a solution or suspension; or subcutaneously; or The form of the suppository is administered rectally; or transdermally.
  • routes of administration including emulsions, solutions, suspensions, aerosols, and dry powder formulations for topical administration (eg, to the skin or to the lungs) And/or airway); or systemically administered as a tablet, capsule, syrup, powder or granule, such as orally; or as a solution or suspension; or subcutaneously; or The form of the suppository is administered rectally; or transdermally.
  • the basic compound can be resolved by camphorsulfonic acid to give R and S optical isomers, 5-[(li?)-2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl] -4,5,6,7-tetrahydrothiophene [3,2-c]pyridin-2-ylacetoxybenzoate, and 5-[(15)-2-cyclopropyl-1-(2 -fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothiophene [3,2- C ]pyridin-2-ylacetoxybenzoate;
  • Example 2 Example 2
  • the product obtained was 5-[(l/?5)-2-cyclopropyl-l-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothiophene [ 3,2-c]pyridin-2-ylnicotinate. Its structural formula is -
  • the basic compound can be resolved by camphorsulfonic acid to give R and S optical isomers, 5-[(1/?)-2-cyclopropyl-1 -(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl -4,5,6,7-tetrahydrothiophene [3,2-c]pyridin-2-ylnicotinate, and 5-[(lS 2-cyclopropyl-1 -(2-fluorophenyl)) 2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothiophene [3,2-c
  • Activity assay
  • mice Male Wistar rats, weighing (287 ⁇ 32) g, were randomly divided into 5 groups according to body weight, with 10 rats in each group. Diluted with distilled water (control group), the compound of the present invention 0.3, 0.6, 1.2 mg / (kg.d) and clopidogrel 10 mg / (kg.d), The administration volume was 0.5 ml/100 g, and the administration was continued for 2 days once a day. 2 hours after the last administration, 20% urethane lg/kg was anesthetized in the abdominal cavity, fixed in the supine position, the common carotid artery was isolated, and the stimulating electrode and temperature probe of the BT87-2 experimental in vivo thrombosis instrument were hooked and stimulated. The time was 4 min, the stimulation intensity was 2 mA, and the time of formation of arterial thrombus was recorded. The results are shown in Table 1.
  • the effect of the novel compound L2mg/(kg.d) of the present invention on the time of thrombus formation is comparable to that of clopidogrel 10 mg/(kg.d), and the dose of the former is significantly lower than the latter, indicating that the invention
  • the drug activity of the new compound, ie, the antithrombotic effect is stronger than that of clopidogrel.
  • the drug dose can be reduced, thereby reducing the possible side effects of the drug.
  • the compound of the present invention can be prepared and applied, has the function of inhibiting platelet aggregation, has higher activity than the existing drugs, has quick onset, and can be used for preventing and treating thrombotic or embolic diseases, and has industrial applicability.

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Description

新的具有抗凝血作用的化合物 技术领域
本发明属于医药领域， 更具体地， 本发明涉及新的具有抗凝血作用的式 （1 ) 化合 物和其盐和其立体异构体及制备方法， 以及至少包括一种式 （1 ) 化合物或其盐或其立 体异构体作为活性成分的药学制剂， 以及这些化合物或制剂在制备预防和治疗血栓或栓 塞性疾病中药物的应用。 背景技术
抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物， 用以抑制血栓的形成和扩展， 临床上主要用于心房纤颤、 冠心病、 心脏瓣膜病、 肺栓塞 等心脑血管方面的疾病， 也用于多发性大动脉炎等其他需要抗凝治疗的心脑血管疾病。
血栓形成或栓塞是导致心、 脑和外周血管事件的最后关键环节， 是致死和致残的直 接原因， 没有血栓就没有心脑血管事件。 美国心脏病学会 2004年初发布的最新统计学资 料表明， 动脉粥样硬化仍为美国的头号杀手； 静脉血栓或栓塞性疾病 （如下肢深静脉血 栓脱落引起的肺动脉栓塞等）和心房颤动的患病率逐年增加； 动脉血栓或栓塞性疾病仍 是常见的心血管疾病之一， 如原有风湿性心脏病、 心房颤动及动脉粥样硬化所形成的栓 子脱落后导致的外周动脉血栓栓塞， 包括冠状动脉 (冠脉)栓塞、 脑血管栓塞、 肾动脉栓 塞、 四肢动脉栓塞等。其发病迅速、突然， 病死率高， 所以必须进行积极的预防和治疗。
血小板在血栓形成过程中具有极其重要的作用， 当由于某种原因引起血管壁损伤 时， 血小板与内皮破损 （如风湿性心脏病的瓣膜、 动脉粥样硬化的斑块等）所暴露的胶 原纤维等接触， 血小板被激活， 在破溃部位黏附、 聚集形成白色血栓， 黏附聚集的血小 板活化释放多种物质， 同时为凝血因子活化提供平台， 凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白 原转变为纤维蛋白， 网罗红细胞等形成红色血栓。 血栓结构特点是白色血栓头和红色血 栓尾， 可见血小板在血栓形成过程中的重要作用， 如果能及时有效控制血小板活化， 即 可阻止或者延缓血栓的形成。
抗凝血药市场发展前景光明， 一是血栓或血管栓塞类疾病发病率逐渐增加， 二是新 的治疗药物安全、 有效性和预防作用越来越强， 也使医生和患者的用药需求增加。 在三 类抗凝血药物： 直接抗凝药、 抗血小板药、 溶血栓药物中， 以抗血小板药类药物表现最 为突出。 抗血小板药是一类能够阻碍血小板黏附、 聚集和释放， 防止血栓形成， 并能恢 复病理状态下血小板寿命的药物，本类药物主要通过抑制血小板的可逆性或 /及不可逆聚 集而发挥作用。
目前国内外临床上最常用的抗血小板药物是抑制花生四烯酸代谢途径的药物和抑 制 ADP活化血小板的药物， 前者的代表药物是阿司匹林， 后者的代表药物为四氢噻吩并 吡啶类的噻氟匹啶、 氯吡格雷， 特别是氯吡格雷由于卓越的有效性和安全性在抗凝血药 市场一支独秀， 近年来已经成为巨磅炸弹药物， 高居最畅销药物排行榜前列。
人们已经知道了许多四氢噻吩并吡啶类化合物， 其中某些化合物具有抑制血小板聚 集的能力。 例如 US4051141、 4075215、 4127580、 4464377、 和 4529596 均公开了这种 类型的化合物， 尽管这些公开的化合物并非均能抑制血小板聚集。 据信， 最相关的现有 技术为 US4051141 , 该文献中公开了噻氟匹啶以及 US4529596公开了氯吡格雷。 目前 已公幵的这些化合物均存在一些缺陷， 主要是这些化合物药物活性较低， 且需要在给药 后很长的时间 （如 2天）才显示活性， 因而， 就要寻求一些新化合物， 能够具有较高的 药物活性和很快表现出高活性的能力。 发明内容
通过努力， 本发明发现了一系列新的四氢噻吩并吡啶类衍生物， 研究发现其抑制血 小板聚集的能力得到改善。
本发明公开了抗凝血化合物， 为式 （1 ) 所述的化合物， 或其盐或其立体异构体：
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其中，
R1为表示 d-C6垸基、 C3-C8环垸基、 d-C6垸氧基， 其可任选被一或多个卤原子取 代； 优选甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 环己基、 甲氧基、 乙氧基、 或异丙氧 基， 或它们其可任选之一被一或多个卤原子取代的基团； 最优选环丙基或甲氧基。
R2表示卤素； R3 为芳香基， 该芳香基任可任选被一或多个选自羟基、 烷基羰基氧基、 酰胺基或 羧基取代； 优选被一或多个选自取代或未取代的 CrC6烷基羰基氧基取代； 再优选被一 或多个甲酰氧基、 乙酰氧基、 三氟乙酰氧基取代； 最优选为被一个乙酰氧基取代。
卤素指氟、 氯、 溴及碘； 优选氟或氯。
芳香基可以是单环、 双环或三环的， 条件是至少一个环是芳香性的， 包括苯基、 呋 喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡咯基、 喹啉基、 喹嗪基、 咪唑基、 吲唑基、 二氢吲哚基、 吲哚基、 异吲哚基、 异喹啉基、 吩嗪 基、 噻唑基、 苯并呋喃基及苯并二氢吡喃基； 优选苯基、 呋喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡 咯基、 吡啶基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 喹啉基、 咪唑基、 吲哚基、 噻唑基或苯并呋喃基； 再优选为苯基、 呋喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 或吡啶基； 最优选为苯基、 吡啶基。
实验证明， 本发明化合物能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成的时间， 抗血栓形成 作用明显， 同时， 本发明化合物 1.2mg/(kg.d)剂量可以达到氯吡格雷 10mg/(kg.d)剂量的 抗栓效力， 药物活性较强， 且因而可以降低药物剂量， 从而减少药物可能的副作用。 另 一方面， 本发明的化合物能在较短时间内起效 （实验为 26h甚至更短）， 较现有阳性对 照药物（文献报道氯吡格雷 10mg/(kg.d)剂量 2天血药浓度达到最高值）要短， 说明本化 合物药物应用性更好。 因此， 本发明化合物能明显提高抑制血小板凝集的能力， 可作为 预防和治疗血栓或栓塞性疾病的新药物。 具体实施方式
本发明的第一方面提供了新的如式 （1 ) 所述的化合物， 或其盐或其立体异构体： 其中，
R1为表示 d-C6垸基、 d-C6垸氧基、 ¾- 环垸基， 其可任选被一或多个卤原子取 代；
R2表示卤素；
R3为芳香基， 该芳香基可任选被一或多个选自垸基羰基氧基、 羧基、 羟基取代； 卤素指氟、 氯、 溴及碘；
芳香基可以是单环、 双环或三环的， 条件是至少一个环是芳香性的， 包括苯基、 呋 喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 喹啉基、 咪唑基、 吲哚基、 噻唑基及苯并呋喃基。 本发明的第二方面提供了一系列新的如式 （1 ) 所述的化合物， 或其盐或其立体异 构体- 其中，
R1 为表示甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 环己基、 甲氧基、 乙氧基、 异 丙氧基， 其可任选被一或多个卤原子取代；
R2表示卤素；
R3为芳香基， 该芳香基可任选被一或多个选自羧基、 羟基、 烷基羰基氧基取代； 卤素指氟、 氯、 溴及碘；
芳香基可以是单环、双环或三环的，条件是至少一个环是芳香性的，包括包括苯基、 呋喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶 基、 喹啉基、 咪唑基、 吲哚基、 噻唑基及苯并呋喃基。 本发明的第三方面提供了一系列新的如式 （1 ) 所述的化合物， 或其盐或其立体异 构体： 其中，
R1为表示环丙基、 甲氧基；
R2表示卤素；
R3为芳香基 该芳香基可任选被一或多个选自取代或未取代的 -C6垸基羰基氧基 取代；
卤素指氟、 氯、 溴及碘；
芳香基可以是单环或双环， 条件是至少一个环是芳香性的， 包括苯基、 呋喃基、 噻 吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基。 本发明的第四方面提供了一系列新的如式 （1 ) 所述的化合物， 或其盐或其立体异 构体- 其中，
R1为表示环丙基、 甲氧基；
R2表示氟、 氯； R3 为芳香基， 该芳香基可任选被一或多个甲酰氧基、 乙酰氧基、 三氟乙酰氧基取 代；
芳香基包括苯基、 呋喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基。 本发明的第五方面提供了式 （1 ) 所述的化合物， 或其盐或其立体异构体作为活性 成分在预防和治疗血栓或栓塞性疾病中的应用。
可药用盐包括， 其中可应用的、衍生自可药用无机以及有机酸的酸性加成盐如氢氯 酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 苯甲 酸盐、 4-甲氧基苯甲酸盐、 2-或 4-羟基苯甲酸盐、 4-氯苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 烟酸、 甲 磺酸盐、 抗坏血酸盐、 乙酸盐、 琥珀酸盐、 乳酸盐、 戊二酸盐、 葡糖酸盐、 羟基萘羧酸 盐、 油酸盐及氨基酸盐， 常用的氨基酸盐是指甘氨酸盐、 丙氨酸盐、 苯丙氨酸、 天冬氨 酸、 门冬氨酸、 蛋氨酸盐、 赖氨酸盐、 色氨酸盐、 谷氨酸盐和苏氨酸盐等； 以及从可药 用无机以及有机碱制备的盐， 衍生自无机碱的盐包括铝、 铵、 钙、 铜、 铁、 亚铁、 锂、 镁、 锰、 亚锰、 钾、 钠、 锌以及铋盐， 特别优选的为铵、 钙、 镁、 钾、 钠盐。 衍生自可 药用有机碱的盐包括伯、 仲以及叔胺、 环状胺如精氨酸、 甜菜碱、 胆碱等的盐。
用于本发明的活性成分能以立体异构体的形式存在，应该理解为本发明包括活性成 分所有的几何异构体、 光学异构体及其混合物。 本发明的化合物也可以含有一个或多个 不对称碳原子，并且因此可以显示出光学异构和 /或非对映异构现象。可以使用常规技术， 例如色谱或分步结晶等， 分离对映异构体。 所需要的光学异构体也可以通过合适的光学 活性的起始原料， 在不会造成外消旋或差向 (立体)异构化的条件下的反应 (即 "手性池" 方法)， 通过合适的起始原料与 "手性助剂" 的反应， 通过衍生化 (即拆分， 包括动态拆 分)， 接着通过常规的方式例如色谱分离出对映衍生物， 或通过在对本领域人员已知的 条件下与合适的手性试剂或手性催化剂反应， 得到或者反应后分离出对应异构体， 所有 的立体异构体和其混合物都被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可显示出互变异构现象，所有的互变异构形式和其混合物也被包 括在本发明的范围内。
可以根据本领域技术人员己知的技术，例如在下面所描述的，制备本发明的化合物。 根据本发明的另一个方面， 提供了一种制备式（1 ) 的化合物的方法， 该方法包括： 将式 （2 ) 的化合物， 在合适的溶剂中， 优选偶极非质子溶剂， 例如 DMF、 DMSO 或四氢呋喃或它们的混合， 以强碱， 例如氢化钠和 /或二异丙氨基锂处理反应后，
Figure imgf000007_0001
( 2 )
其中 R1，R2如前面所定义，
与式 (3)或 （4 ) 的化合物反应，
Figure imgf000007_0002
其中 R3如前面所定义。
本发明的化合物或盐或异构体可以用于制备各种给药途径的制剂，包括乳剂、溶液、 混悬剂、 气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药 (如对皮肤或对肺和 /或气道)； 或以片 剂、 胶囊、 糖浆、 散剂或颗粒如经口服进行全身给药； 或以溶液或混悬液的形式进行肠 胃外给药； 或进行皮下给药； 或以栓剂的形式经直肠给药； 或透皮给药。
下面的非限制性实施例详细例举了部分本说明化合物及其制备方法。其它前面已罗 列但没有举例的化合物， 可以用以下实施例类似方法以本领域常规手段替换制备得到， 本发明不再一一详述。 另外， 由化合物制成其药用盐的过程可参考药用手册中的常规操 作完成， 本发明不予赘述。 实施例 1
5-[(1/?5)-2-环丙基 -1 -(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]吡啶 -2-基乙酰 氧基苯甲酸酯的制备
将 368mg的 5-[(li?S)-2-环丙基 -1 -(2-氟苯基 1)-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c] 吡啶 -2(4H 酮盐酸盐及 lOOmg的氢化钠 （52%， 分散于矿物油中） 加入至 25ml的反应 瓶中， 然后加入 2ml无水四氢呋喃， 搅拌 30分钟后， 加入 200mg水杨酰氯， 继续搅拌 反应 2小时， 停止反应， 以柱层析分离得到 57.9mg的微黄色油状物， 产率 11.7%。
产物分析结果： Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.14 (d， 1H), 7.63(t, 1H), 7.49(t， IH) ,7.20-7.38(m, 2H), 7.10-7.19(m, 5H), 6.34(s, 7H), 4.88(s， 1H),3.58 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), 2.37(s, 5H), 2.25 (m, IH), 0.81-0.93 (m, 4H)。
ESI-MS: m/z 494 (MH+)。
制得产物为 5-[(1Λ¾-2-环丙基 -l-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]P比 啶 -2-基乙酰氧基苯甲酸 其结构式如下-
Figure imgf000008_0001
化合物 1
该碱性化合物可以樟脑磺酸拆分得 R和 S光学异构体， 5-[(li?)-2-环丙基 -1-(2-氟苯 基) -2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]吡啶 -2-基乙酰氧基苯甲酸酯， 和 5-[(15)-2-环丙 基 -1-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -2-基乙酰氧基苯甲酸酯； 实施例 2
S(+)-5-[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]并吡啶 )-2基 2- 乙酰氧基苯甲酸酯的制备
将 337mg的 S(+)-2-(2-氯苯基 )-2-(4,5，6,7-四氢噻吩 [3，2-c]并吡啶 -2(4H)-酮 -5-乙酸 甲酯及 lOOmg的氢化钠 （52%， 分散于矿物油中） 加入至 25ml的反应瓶中， 然后加入 2ml无水四氢呋喃， 搅拌 30分钟后， 加入 200mg水杨酰氯， 继续搅拌反应 2小时， 停 止反应， 以柱层析分离得到 61.2mg的无色油状物， 产率 12.2%。
产物分析结果： Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.10 (d, IH), 7.55(t, lH),7.26(m, 2H), 7.13(m, 7H), 7.00-7.06(m, 5H), 6.85-6.91(m, 2H),5.45(s, IH), 4.77(s, lH),3.68(s, iH),3.06 (t, 2H)， 2.55 (t, 2H), 2.10(s, JH), 1.86 (m, 2H)„
ESI-MS: m/z 500 (MH+)。
制得产物为 S(+)-5-[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基]- 4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]并 吡啶) -2基 2-乙酰氧基苯甲酸酯。 其结构式为：
Figure imgf000009_0001
化合物 2
同样方法， 选用不同旋光体原料， 可以得到 (i?5)-5-[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙 基] - 4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]并吡啶 )-2 基 2-乙酰氧基苯甲酸酯， 或 R(-)-5-[l-(2-氯苯 基) -2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]并吡啶 )-2基 2-乙酰氧基苯甲酸酯。 实施例 3
S(+)-5-[[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]并吡啶 -2-基烟 酸酯的制备
将 337mg的 S(+)-2-(2-氯苯基 )-2-(4，5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]并吡啶 -2(4H)-酮 -5-乙酸甲 酯及 lOOmg的氢化钠（52%， 分散于矿物油中）加入至 25ml的反应瓶中， 然后加入 2ml 无水四氢呋喃， 搅拌 30分钟后， 加入 150mg烟酰氯， 继续搅拌反应 2小时， 停止反应， 以柱层析分离得到 75.6mg的粘稠固体， 产率 17.1%。
产物分析结果： Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.12 (s， IH), 8.79 (d, IH), 8.17 (d, 1H); 7.49(t, IH), 7.15(m, /H), 7.02-7.06(m, iH), 6.85-6.91(m, 2H),5.48(s, IH), 4.75(s, lH),3.67(s, 3H),3.06 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.83 (m, 2H)。
Figure imgf000009_0002
制得产物为 S(+)-5-[[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4，5，6，7-四氢噻吩 [3,2-c]并 吡啶 -2-基烟酸酯。 其结构式为：
Figure imgf000009_0003
化合物 3
用同样方法， 选用不同旋光体原料， 可以得到 (RS)-5-[[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧 代乙基] - 4,5,6,7-四氧噻吩 [3，2-c]并吡啶 -2-基烟酸酯， 或 R(-)-5-[[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]并吡啶 -2-基烟酸酯。 实施例 4
5-[(1/?5)-2-环丙基 -1-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]吡啶 -2-基烟酸 酯的制备
将 368mg的 5-[(l ?S -2-环丙基 -1 -(2-氟苯基 1)-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c] 吡啶 -2(4H)-酮盐酸盐及 lOOmg的氢化钠 （52%， 分散于矿物油中） 加入至 25ml的反应 瓶中， 然后加入 2ml无水四氢呋喃， 搅拌 30分钟后， 加入 150mg烟酰氯， 继续搅拌反 应 2小时， 停止反应， 以柱层析分离得到 81.3mg的微黄色固体， 产率 16.4%。
产物分析结果： 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.10 (s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.44(t， 1H), 6.87-7.09(m, 4H), 4.89(s, 1H),3.58 (m, 2H), 2.77-2.98 (m, 4H), 2.29(s, JH), 2.18 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 4H)。
Figure imgf000010_0001
制得产物为 5-[(l/?5)-2-环丙基 -l-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]吡 啶 -2-基烟酸酯。 其结构式为-
Figure imgf000010_0002
化合物 4
该碱性化合物可以樟脑磺酸拆分得 R和 S光学异构体， 5-[(1/?)-2-环丙基 -1 -(2-氟苯 基) -2-氧代乙基] -4，5，6，7-四氢噻吩 [3,2-c]吡啶 -2-基烟酸酯，和 5-[(lS 2-环丙基 -1 -(2-氟苯 基) -2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c|吡啶 -2-基烟酸酯。。 活性测定
对实验性动脉血栓形成的影响
雄性 Wistar大鼠， 体重（287±32 ) g, 按体重随机分为 5组， 每组 10只。 分别为灌 服蒸熘水 （对照组）， 本发明化合物 0.3， 0.6, 1.2mg/(kg.d)及氯吡格雷 10mg/(kg.d)组， 给药体积均为 0.5ml/100g， 连续给药 2天， 每天一次。 于末次给药后 2h， 以 20%的乌拉 坦 lg/kg腹腔麻醉， 仰卧位固定， 分离颈总动脉， 并将 BT87-2型实验性体内血栓形成 仪的刺激电极和温度探头钩上， 刺激时间 4min， 刺激强度 2mA， 记录动脉血栓的形成 时间， 结果见表 1。
表 1 : 多种化合物的抗大鼠动脉血栓形成试验研究
Figure imgf000011_0001
结果表明， 大鼠灌服本发明的新化合物 0.3， 0.6， 1.2 mg/(kg.d)后， 实施例所列四个 新化合物与空白对照组比较动脉血栓形成时间都有推迟， 并呈一定的量效关系， 表明该 发明的新化合物能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成的时间， 抗血栓形成作用明显， 同 时阳性药物氯吡格雷的抗血栓形成作用也很明显。还有，本发明的新化合物 L2mg/(kg.d) 对血栓形成的时间的影响与氯吡格雷 10mg/(kg.d)的作用相当，而前者的剂量明显比后者 低， 说明该发明的新化合物药物活性即抗栓效力比氯吡格雷强， 应用中可以降低药物剂 量， 从而减少药物可能的副作用。
另外，该实验在末次给药后 2h， 即连续给药 26个小时后氯吡格雷抗凝数据低于 1.2 mg/(kg.d) 实施例所列四个新化合物的数据， 表明本发明化合物能够更快地表现出较高 的抗凝血活性。 工业应用性
本发明化合物能够制备与应用，其具有抑制血小板凝集的功能，较现有药物活性高、 起效快， 可用于预防和治疗血栓或栓塞性疾病， 具有工业应用性。

Claims

权 利 要 求
1. 抗凝血化合物， 为式 （1 ) 所述的化合物， 或其盐或其立体异构体:
Figure imgf000012_0001
其中，
R1表示 -C6的烷基、 C3-C8的环烷基、 d-C6的垸氧基， 或前述可任选被一或多个 卤原子取代的基团；
R2表示卤素；
卤素指氟、 氯、 溴及碘；
R3 为芳香基， 或该芳香基任选被一或多个选自羟基、 烷基羰基氧基、 酰胺基或羧 基取代的基团；
芳香基可以是单环、 双环或三环的， 条件是至少一个环是芳香性的， 包括苯基、 呋 喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡咯基、 喹啉基、 喹嗪基、 咪唑基、 吲唑基、 二氢吲哚基、 吲哚基、 异吲哚基、 异喹啉基、 吩嗪 基、 噻唑基、 苯并呋喃基及苯并二氢吡喃基中的一种。
2.根据权利要求 1所述的抗凝血化合物， 其中，
芳香基优选苯基、 呋喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 喹啉基、 咪唑基、 吲哚基、 噻唑基或苯并呋喃基。
3. 根据权利要求 1或 2所述的抗凝血化合物， 其中，
R1 表示甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 环己基、 甲氧基、 乙氧基、 或异 丙氧基， 或它们任选之一被一或多个卤原子取代的基团；
R3 的芳香基包括苯基、 呋喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 嘌呤基、 吡 嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 喹啉基、 咪唑基、 吲哚基、 噻唑基及苯并呋喃基中的
4. 根据权利要求 3所述的抗凝血化合物， 其中，
R1为环丙基或甲氧基；
R3为芳香基，该芳香基可任选被一或多个选自取代或未取代的 - 垸基羰基氧基 取代；
芳香基为苯基、 呋喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 或吡啶基。
5. 根据权利要求 3所述的抗凝血化合物， 其中，
R1表示环丙基或甲氧基；
R2表示氟或氯；
R3 为芳香基， 该芳香基可任选被一或多个甲酰氧基、 乙酰氧基、 三氟乙酰氧基取 代；
芳香基为苯基、 呋喃基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 或吡啶基。
6.根据权利要求 5所述的抗凝血化合物， 式 （1 ) 所述的化合物具体为：
5-[(li?5)-2-环丙基 -1-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]吡啶 -2-基乙酰 氧基苯甲酸酯；
5-[(1/?)-2-环丙基 -1-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -2-基乙酰 氧基苯甲酸酯；
5-[(15)-2-环丙基 -1-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]吡啶 -2-基乙酰 氧基苯甲酸酯；
(/?S)-5-[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]并吡啶 )-2基 2- 乙酰氧基苯甲酸酯；
S(+)-5-[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]并吡啶 )-2基 2- 乙酰氧基苯甲酸酯；
R(-)-5-[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4，5，6,7-四氢噻吩 [3，2-c]并吡啶 )-2基 2- 乙酰氧基苯甲酸酯； (RS)-5-[[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4，5，6,7-四氢噻吩 [3,2-c]并吡啶 -2-基 烟酸酯；
S(+)-5-[[l-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]并吡啶 -2-基烟 酸酯；
R(-)-5-[n-(2-氯苯基 )-2-甲氧基 -2-氧代乙基] - 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]并吡啶 -2-基烟 酸酯;
5-[(1Λ¾-2-环丙基 -1-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -2-基烟酸
5-[(1/?)-2-环丙基 -1-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基 ]-4,5,6,7-四氢噻吩 [3,2-c]吡啶 -2-基烟酸 酯； 或
5-[(l -2-环丙基 -1-(2-氟苯基 )-2-氧代乙基] -4,5,6,7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -2-基烟酸 酯。
7. 权利要求 1-6中式 （1 )化合物的制备方法， 包括将式 （2) 的化合物， 溶于合适 的溶剂中， 以强碱处理反应后， 再与式 (3)或 （4) 的化合物反应的过程；
Figure imgf000014_0001
(2)
其中 R1, R2如前面所定义,
Figure imgf000014_0002
其中 R3如前面所定义 <
8. 根据权利要求 7所述的方法， 所述的反应溶剂为偶极非质子溶剂， 包括 DMF、 DMSO及四氢呋喃中的一种或多种的混合； 所述的碱为强碱， 包括氢化钠、 二异丙氨基 锂中的一种或两种的混合。
9.权利要求 1-6所述抗凝血化合物与其它药用辅料组成的各种给药途径的制剂， 其 中进行局部给药的制剂包括乳剂、 溶液、 混悬剂、 气雾剂以及干粉制剂的形式， 口服给 药的制剂包括片剂、 胶囊、 糖浆、 散剂或颗粒等， 进行肠胃外给药或进行皮下给药的制 剂包括溶液或混悬液， 经直肠给药或透皮给药的制剂包括栓剂的形式。
10. 权利要求 1-6所述的抗凝血化合物作为活性成分在制备预防和治疗由于血栓引 起的栓塞性疾病药物中的应用。
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