JPH04145068A - 抗血栓性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［
（４−メタンスルホンアミドフェニル）カルボニルヨー
１−ピペリジニル］−エタノンおよび１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−［４−［（４−アセトアミドフェニ
ル）カルボニルヨー１−ピペリジニル］−エタノン、抗
血栓体としてのこれらの利用、セロトニンの５ＨＴ２拮
抗体としてのこれらの利用、Ｄ２拮抗体としてのこれら
の利用、および抗不整脈薬としてのこれらの利用に向け
られるものである。

【従来の技術】

欧州特許出願０２３５７５２はスルホンアミド誘導体の
一種を開示しており、これらの誘導体は次式により表す
ことができる。

【化４】 式中Ｒ′は低級アルキルまたはトリルであり、Ｒ３は低
級アルキル、低級アルケニル、水素、シクロアルキル、
またはシクロアルキルアルキルにより表され、Ｘはカル
ボニル、ヒドロキシメチレン、またはメチレンであり、
ｈおよびｉはともに１゛〜３の整数であり、Ｙは水素、
低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、アセチルエス
テル、またはＡ−Ｂにより表すことができ、ここでＡは
任意付加的に置換または不飽和状態にすることのできる
１〜５個の炭素原子を含む直鎖アルキレン橋かけ基であ
り、Ｂは２８のアリルまたはへテロ環式部分のひとつか
ら選ばれる。これらのアリルおよびペテロ環式部分の例
としては、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリミ
ジニル、ピロリジニル、キノリニル、フラニル、ピロリ
ニル、チアゾリニル、ピリジニル、インドリニルなどが
ある。この欧州出願はこれらの化合物が抗不整脈薬であ
ることを開示している。 この引例は次の化合物、すなわち１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−［４−［（４−メタンスルホンアミドフ
ェニル）カルボニルヨー１−ピペリジニル］−エタノン
および１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（
４−アセトアミドフェニル）カルボニルヨー１−ピペリ
ジニル］−エタノンを開示していない。 欧州特許出願０３２０９８３は次式のいくつかのスルホ
ンアミド−およびアセトアミド−誘導体を開示している
。

【化５】 式中ＹはＨ，ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎはＯ〜３の整
数）、または５０２（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎ！ｉ″Ｏ〜
３の整数）により表され、ＸはＣ０１ＣＨＯＨ１または
Ｃ＝Ｎ−０−Ａにより表され、ここでＡは水素またはＣ
１−４アルキルにより表され、Ｒはハロゲン、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、および水素からなる群から
選ばれるか、もしくはＲは二価の置換基であり、かつ３
，４−メチレンジオキシまたは３，４−エチレンジオキ
シ基により表されるかのいずれかであり、ｍは１〜５の
整数である。この出願はこれらの化合物は抗不整脈薬、
セロトニンの５ＨＴ２拮抗体であり、カリこれらの化合
物は血栓と塞栓に関連する疾患の治療に有用であること
を開示している。 この出願が開示するのは、フェニル環とピペリジニル環
の１位置の間に不飽和のアルキレン橋かけ基が存在する
ような化合物に限定される。この引例はカルボニル基が
この位置を占めるような化合物を開示していない。この
出願は１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（
４−メタンスルホンアミドフェニル）カルボニル］−１
−ピペリジニル］−エタノンも、１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−［４−［（４−アセトアミドフェニル）
カルボニル］−１−ピペリジニルコーエタノンも開示し
ていない。

【発明が解決しようとする課題】

米国では毎年約１００万人が急性心筋梗塞を起こし、そ
のうち約２０％が死亡するに至る。大部分の心筋梗塞で
急性血栓症が重要な役割を果たすことが最近の調査で示
された。事実、急性壁内心筋梗塞の８０〜９０％では、
急性血栓症が主要な病態生理学的メカニズムであると推
定される。血栓の重要な役割、つまりは心筋梗塞におけ
る血小板凝集の重要な役割が認識されたため、安全カリ
効果的な抗血栓体の開発努力が強化されてきたのは驚く
に当らない。 血栓は複数の血液因子、主として血小板と線維素の凝集
であり、血液のその他の形成要素の捕捉をともなう。ま
た、血栓は主として血小板の凝集物からなることもあり
うる。通常は血栓は傷ついた血管からの過剰な出血を防
止するために形成される。一般に、血栓は次のようにし
て形成される。 血管内皮は、体全体を絶え間なく循環する血液で運ばれ
る血小板と、主としてコラーゲンである前駆凝集性向皮
下成分との間の障壁の役割を果たす。物理的障壁として
の役割を果たすほかに、内皮の内層の細胞膜は負電荷の
成分を含んでおり、これらの成分により血小板と血管の
内層の間に静電反発が生み出される。血管が損傷すると
この内皮の内層が破裂し、血小板がその下のコラーゲン
やフィブロネクチンと接触できるようになる。これによ
り血小板が内皮下の表面に付着する。この最初の付着に
より、アデノシンニリン酸、セロトニン、およびトロン
ボキサンＡ２などような多数の化学物質がこれらの血小
板から放出される。これらの化学物質はすべて最初の血
小板の凝集物つまり栓に対する前駆凝集効果をもち、こ
の新形成の栓への他の循環血小板の付着を促進する。こ
れらの血小板が追加付着すると、これらの前駆凝集性化
学物質がさらに放出されるので、血小板の栓がさらに成
長する。こうして、栓の成長を促進する持続的サイクル
が開始する。 損傷した血管壁に付着し、凝集物を形成するほか、活性
状態の血小板は血しようたんばく、線維素原を線維素に
転換する働きをするトロンビンの生成を加速しそのため
血栓が安定化し、血栓の成長が促進される。線維素原が
線維素に転換する前に、最終的な線維素の形成につなが
る一連の酵素転換が血小板の表面上でなされる。Ｘ因子
を最大限に活性化するには血小板の表面上の負電荷のリ
ン脂質とカルシウムがともに肝要である。Ｘ因子が活性
化されると、プロトロンビンがトロンビンに転換され、
これにより線維素原が線維素に分裂し、ＸＩＩＩ因子を
活性化する。この因子は血小板のかたまりを安定化させ
る線維素の橋かけ反応の触媒となる。また、トロンビン
は強力な血小板の活性化物質であり、この過程を持続さ
せる働きをなす。 このように、いったん血小板が内皮下の表面に接触する
と、多数の活発なフィードバック制御系が作用し、当の
血管系を閉塞させる血栓を生み出す反応が開始する。こ
の過程の全体（すなわち、血小板の凝集、線維素の生成
、および重合）は止血と呼ばれ、傷口からの過剰な出血
を防止するのに重要である。 出血する血管の場合は血栓の形成が望ましいとはいえ、
無傷の血管ではそれは病理的である。無傷の血管では、
内皮の細胞の表面の小さな変質や、内皮の内層の破裂に
つながる損傷によって血栓が生じる。比較的小さな変質
でも、血小板がコラーゲンと接触し、上記のような過程
が開始することがありうる。こうした小さな変質はさま
ざまな原因から生じる。この原因としてうっ血（すなわ
ち、心室や血管中の血行の減少）があり、これは酸素の
欠乏による障害を誘発し、通常は血小板の相互作用を阻
止するせん断力を減少させる。もうひとつの原因はアテ
ローム硬化の過程が内皮の内層に与える障害である。内
皮の内層はアテローム硬化の病変部位で破裂することが
知られている。 こうして、内皮の内層に一般的にみられる小さな変質の
ために血小板が凝集するのを防止する薬剤を探すために
かなりの研究がなされてきた。この研究の一部は、血小
板が凝集しはじめるときに放出される前駆凝集性物質の
ひとつであるセロトニンの拮抗体の投与により得られる
効果の調査に向けられた。セロトニンは比較的弱い前駆
凝集因子であるが、セロトニンは主要な前駆凝集性凝固
因子であるＡＤＰに対して相乗効果をもつことが見出さ
れた。こうして、セロトニンはＡＤＰの前駆凝集効果を
増幅する。 ケタンセリンはセロトニンの拮抗体である。これは５Ｈ
Ｔ２受容体において反応する。ブツシュらはこの活性の
審査用のイヌのモデルの場合、この化合物は血栓の形成
の防止にきわめて有効であると報告した。「ドラッグ・
デベロップメント・リサーチ、Ｖｏｌ、７Ｊ　、ｐ、３
１９−３４０　　（１９８６）。

【課題を解決する手段】

本発明によれば、セトロニンの５ＨＴ２の拮抗体である
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（４−メ
タンスルホンアミドフェニル）カルボニルヨー１−ピペ
リジニル］−エタノンおよび１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［４−［（４−アセトアミドフェニル）カル
ボニルヨー１−ピペリジニル］−エタノン、ならびにこ
れらの製薬上容認できる酸付加塩は、急性血栓症、特に
冠状動脈の急性血栓症の防止に有効であることが見出さ
れた。 これらの化合物は、血管系の内皮の内層における小さな
変質の結果としての血小板の凝集速度を低下させ、この
ため急性の病理学的血栓の形成を防止する。これらの化
合物はセロトニンの５ＨＴ２の拮抗体であることから、
多数の病状の治療に有用である。 １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（４−メ
タンスルホンアミド−フェニル）カルボニルヨー１−ピ
ペリジニル］−エタノンおよび１−（４−フルオロフェ
ニル）−２−［４−［（４−アセトアミドフェニル）カ
ルボニルヨー１−ピペリジニル］−エタノンは次式によ
り表すことができる。

【化６】 Ｃ０ 式中ＸはＣＯまたはＳＯ３により表される。 ゛′製薬上容認できる酸付加塩パという表現は式Ｉで表
される基本化合物またはその何らかの中間体の無毒性の
有機または無機酸付加塩に適用するためものものである
。適当な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸モノ
水素ナトリウムや硫化水素カリウムのような酸金属塩が
ある。適当な塩を形成する有機酸の例としては、モノ−
ジーおよびトリーカルボン酸がある。こうした酸の例は
、たとえば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、
フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ
安息香酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、ならびにメタンス
ルホン酸や２−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなス
ルホン酸がある。モノ−およびジーのいずれの酸付加塩
も形成でき、これらの塩は水和形式でもほぼ無水の形式
でも存在しうる。通常、これらの化合物の酸付加塩は水
ならびに各種の親水性有機溶媒に溶解でき、またそれら
の遊離塩基形式に比べ、通常はより高い融点を示す。 式Ｉの化合物は本技術においてよく知られた技法を用い
て製造できる。これらの化合物のひとつの製法は、式Ｉ
Ｉに示すような２−ハロー４′−フルオロ−アセトフェ
ノン（式中Ｙは塩素や臭素のようなハロゲン原子により
表される）と式ＩＩＩに示すようなアセトアミド−また
はメタンスルホンアミド−誘導体（式中ＸはＣＯまたは
ＳＯ３により表される）との間のＮ−アルキル化を実施
することである。

【化７】 本分野の当業者には明らかなように、アセトアミド誘導
体を希望する場合は、式ＩＩＩの化合物のＸはＣＯによ
り表されねばならず、またメタンスルホンアミド誘導体
を希望する場合は、ＸはＳ０２により表されねばならな
い。Ｎ−アルキル化は下記のように実施できる。炭酸水
素ナトリウムのような塩基のモル過剰分の存在下におい
て、適当な溶媒中でほぼ等量の式ＩＩおよびＩＩＩの化
合物を接触させる。この反応は任意付加的にヨウ化アン
モニウムテトラブチルのような触媒の存在下で実施でき
る。この反応は通常はテトラヒドロフラン／水の混合物
のような溶媒中において、２５〜７０℃の温度範囲で、
約０．５〜２４時間にわたり実施される。 ついで、ブラインを加えて反応体を冷却し、クロロホル
ムのような有機溶媒を用いて抽出により式■の希望の化
合物を回収する。希望の化合物は有機相に置かれるだろ
う。ついで、通常は有機相を乾燥させ、ろ過お、よび濃
縮により、式Ｉの粗化合物を得る。その後、式■の化合
物は本技術において周知のように再結晶化により精製で
きる。再結晶化に適した溶媒系の例は２−ブタノン／シ
クロヘキサンまたはメタノール／２−ブタノンである。 式ＩＩのアセトフェノンならびにその製法は本技術にお
いて周知である。式ＩＩＩのピペリジニル誘導体もまた
本技術において周知である。欧州特許出願０３２０９８
３はその製法を開示している。 先に述べたように、式■のピペリジニル誘導体は抗血栓
性化合物である。本出願において使用する″抗血栓性″
という用語は急性の病理学的血栓または塞栓の形成を防
止もしくは減少させる能力を意味すると解釈する必要が
ある。すでに形成された血栓を溶かす能力を意味すると
解釈してはならない。本出願の目的上、血栓と塞栓の違
いは、塞栓は血栓の全体または血栓の一部でありえ、循
環の他の部分から閉塞部位に移動することにより閉塞を
生じさせる点である。塞栓は血栓のように閉塞部位に生
じることはない。 これらの化合物の抗血栓性を実証する１方法は周期的な
冠状動脈血流減少を起こすイヌのモデルによるものであ
る。この手順は本技術において周知であり、ジョン・Ｄ
・フオルツ、ニドワード・Ｂ・クロウエルＪｒ、および
ジョージ・Ｇ・ロウ、「サーキュレーションｖＯ１５４
」、ｐ、３６５−３７０（１９７６）ニ記述されティる
。 フオルツのモデルでは、イヌの左前下行冠状動脈を外科
手術により隔離し、また血管を締め付けてこの動脈の内
皮の内層を故意に傷つける。これは血小板が内皮の内層
の下のコラーゲンに接触できるようにするためである。 こうして前記のような血栓の形成過程が開始する。この
血管を通る血流を測定できるように、電子血流プローブ
を動脈に配置する。ついで、臨界的な狭窄を起こすため
に動脈の回りに収縮手段を配置する。狭窄が臨界的とい
うのは、動脈の１５秒の閉塞後に充血反応を終らせるよ
うに狭窄度を調整するからである。臨界的な狭窄を起こ
したやや後に、この冠状動脈部分を通る血流はゆっくり
ゼロ近くまで減少し、ついで対照レベルに突然復帰する
。血流の突然の減少は動脈を閉塞させる血小板の血栓の
形成により生じるものである。血流の突然の復帰は血栓
の除去または結果的に生じる塞栓への転換によるもので
ある。 血小板の凝集を阻止することにより血栓の形成を防止す
る能力があるかどうか化合物を試験するためにこのモデ
ルを採用できる。こうした抗血栓効果をもつ化合物で予
備処置を行ったイヌは血流の減少（すなわち、周期的血
流減少、ＣＦＲ）を示さないか、血流減少の事態が目立
って少ないか、もしくは試、験期間中における血流減少
の事態の程度が小さいかのいずれかだろう。 １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（４−メ
タンスルホンアミドフェニル）カルボニル］−１−ピペ
リジニル］−エタノン（化合物＃１）および１−（４−
フルオロフェニル）−２−［４−［（４−アセトアミド
フェニル）カルボニル］−１−ピペリジニル］−エタノ
ン（化合物＃２）をこのモデルで試験した。比較の目的
で、１−（３−ピリジル）−２−［４−［（４−メタン
スルホンアミドフェニル）カルボニル］−１−ピペリジ
ニル］−エタノン（化合物＃３）もこのモデルで試験し
た。この化合物は前記の欧州特許出願０２３５７５２の
実施例３５で製造され、記述されたものである。 表■ 化合物＃１　　　　　　　　　０．００１　ｍｇ／ｋｇ
　（ｉｖ）化合物＃２　　　　　　　　　０．００１　
ｍｇ／ｋｇ　（ｉｖ）化合物＃３　　　　　　　　　　
＞　０．１　ｍｇ／ｋｇ　（ｉｖ）１１この用量では効
果なし これらの化合物は抗血栓体として効果的なので、患者が
病理学的な急性血栓を起こすリスクがあるようなさまざ
まな臨床状況において使用できる。先に述べたように、
これらの化合物はすでに生じた血栓を溶解させるためで
はなく、急性の血栓の発生を防止するために、予防療法
に基づいて投与する必要がある。 たとえば、組織プラスミノーゲン活性化因子のような物
質で血栓崩壊を起こした患者はその後に急性冠状動脈血
栓を発生させるリスクが高い。その後の急性冠状動脈血
栓の事態ならびにその後の心筋梗塞を防止するため、こ
うした患者に式■の化合物を投与することができる。 再確立時間の短縮にも使用できる。急性血栓は通常は血
栓崩壊を起こす患者に生じ、開通血流の再確立に要する
時間を長引かせる。冠状動脈バイパス処理または血管形
成術のいずれかを受けた患者も一般的に血栓症にかかる
リスクが大きいので、治療から利益を得ることができる
。治療から利益を得ると思われるその他の患者としては
伏在静脈バイパス移植の患者があり、また冠状動脈血管
形成術後の急性閉塞に対する予防療法、卒中の再発の二
次的予防、血液透析時の患者の動静脈カニユーレの血栓
症の予防、心房細動のある患者における卒中と冠状動脈
血栓症の予防にも利益がある。 また、これらの化合物は一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の
発生防止のためにも患者に投与できる。これらの発作は
ひどいアテローム硬化性の動脈、通常は頚動脈のひとつ
における血小板の塞栓の形成から生じるもので、脳血栓
、すなわち卒中の前ぶれとなる。 このように、これらの化合物は病理学的な急性の血栓や
塞栓の事態を防止するために使用できる。この結果を得
るには、抗血栓作用をもつ量の化合物を患者に投与する
必要がある。化合物がこうした抗血栓効果を示す投薬量
の範囲は、投与する特定の化合物、血栓の事態の重症度
、患者、患者のその他の潜在的病状、患者に同時投与さ
れている他の薬剤によって異なるだろう。とはいえ、一
般的にはこれらの化合物は約０．００１　ｍｇ／ｋｇ　
（患者の体重）７日から約４　ｍｇ／ｋｇ　（患者の体
重）７日までの投薬量の範囲で抗血栓効果を示すだろう
。投与回数も大きく異なるだろうが、通常は１日に１〜
４回であろう。これらの化合物はさまざまな経路で投与
できる。経口もしくは非経口投与すれば効果的である。 希望する場合は、これらの化合物は、たとえばアスピリ
ン（３００−１２００ｍｇ／日）ジピリダモル（３００
−４００ｍｇ／日）、チクロピジン（５０−５００ｍｇ
７日）、ワルファリン（２５−３００ｍｇ／日）、ヒル
ジン（０，１−１００ｍｇ／ｋｇ／日）、またはＭＤＬ
　２８．０５０なと゛のような他の抗凝集性物質と組み
合わせて投与できる。また、たとえばオザグレル、ダズ
メグレル、ＳＱ　２９．５４８、またはＳＱ　３０７４
１のようなトロンボキサンシンセターゼ阻害体と組み合
せて投与することもできる。これらのトロンボキサンシ
ンセターゼ阻害体は通常は０．５〜５０　ｍｇ／ｋｇ／
日の投薬量の範囲で投与される。式１の化合物とトロン
ボキサンシンセターゼ阻害体は単一の投薬形式に調合し
、組み合わせ製剤として投与できる。かかる投薬形式の
製法は本技術において周知である。　本出願において使
用する用語の定義：ａ）　　“′抗血栓性″という用語
は病理学的な急性の血栓または塞栓の発生を防止するか
、もしくは発生速度を低下させる能力を意味すると解釈
しなければならない。 ｂ）゛病理学な急性血栓の事態“′という用語は、心筋
梗塞または脳梗塞、卒中、ＴＩＡ、または血流障害に関
連するその他の症状を引き起こす可能性のある、無傷の
血管における血栓の形成、もしくは塞栓症による血流の
閉塞を意味する。 Ｃ）　　″血栓症の治療゛′という用語は病理学的な急
性の血栓または塞栓の発生を防止するか、もしくは発生
速度を低下させる能力を意味すると解釈しなければなら
ない。 先述したように、これらの化合物はセロトニンの５ＨＴ
２拮抗体でもある。５ＨＴ２受容体におけるセロトニン
の影響に拮抗するこれらの化合物の能力は、「Ｍｏｌ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｖｏｌ、１６　」、ｐ、　６８
７−６９９　（１９７９）においてペルート力らが述べ
たスロペリドル（受容体に対して特定の親和性をもつこ
とが知られた物質）と試験化合物の両方に曝露する。受
容体への［３Ｈ］スピロペリドルの結合が減少する度合
が５ＨＴ２受容体に対する試験化合物の親和性を示すこ
とになる。 この方法で１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−
［（４−メタンスルホンアミドフェニル）カルボニル］
−１−ピペリジニル］−エタノン（化合物＃１）および
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（４−ア
セトアミドフェニル）カルボニル］−１−ピペリジニル
コーエタノン（化合物＃２）を試験した。比較の目的で
、１−（３−ピリジル）−２−［４−［（４−メタンス
ルホンアミドフェニル）カルボニル］−１−ピペリジニ
ル］−エタノン（化合物＃３）も試験した。次の結果が
得られた。 表ＩＩ 化合物＃１ 化合物＃２ 化合柳井３ ８　ｎＭ ０　ｎＭ ＞５０００　ｎＭ 生体内において５ＨＴ２受容体に拮抗するこれらの化合
物の能力は「コミエン。サイニア　７７−　マコル、Ｖ
ｏｌ、３Ｊ　、ｐ、８９−９２、（１９７９）において
フリートマンらが述べた５−ＤＭＴ頭部彎縮試験により
立証できる。マウスに５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル
トリプタミン（ＤＭＴ）を投与すると通常はマウスに特
徴的な頭部の彎縮が生じる。この試験では、マウスに５
−ＤＭＴと試験化合物を投与する。マウスに頭部の彎縮
がなければ、生体内で５ＨＴ２受容体に拮抗する能力が
試験化合物にあるとみなされる。 得られた結果を表ＩＩＩに示す。 表ＩＩＩ 化合物＃１　　　　　　　　　　　　　０．０３４化合
物＃２　　　　　　　　　　　　　０．０５１化合物＃
３　　　　　　　　　　　　　　＞２００これらの化合
物が５ＨＴ２受容体におけるセロトニンの影響の阻止能
力を発揮する投薬量の範囲は、投与する特定の化合物、
治療する特定の疾患または病状およびその重症度、患者
、患者がもつその他の潜在的病状、および患者に同時投
与されているその他の薬剤によって異なるだろう。とは
いえ、一般的にこれらの化合物は約０．００１　ｍｇ／
ｋｇ　（患者の体重）７日から約４　ｍｇ／ｋｇ　（患
者の体重）７日までの投与量範囲でセロトニンの５ＨＴ
２拮抗体としての特性を示すだろう。こうした効果を上
げるためにこれらの化合物は経口もしくは非経口投与で
きる。 最近セロトニンの５ＨＴ２受容体には２つのサブタイプ
があることが報告された。 これらの２つのサブタイプは５ＨＴ　　および５ＨＴ２
Ｂサブタイプと呼ばれた。マツケンＡ すら、「ニューロファーマコロジー、Ｖｏｌ、２９」、
Ｎｏ、３、ｐ、　１９３−１９８　（１９９０）および
ピアースら、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリ
ー、Ｖｏｌ、５２Ｊ　、Ｎｏ、２、ｐ、６５６　（１９
８９）。式■の化合物は５ＨＴ　　受容体よりも５ＨＴ
２Ａ＋容体に対してより高Ｂ い親和性をもつ。この親和性はマッケンナとピアースの
方法により立証できる。 これらの化合物はセロトニンの５ＨＴ２拮抗体であるこ
とから、さまざまな病状の治療に有用である。式１の化
合物は不安、種々のアンギア、神経性食欲不振、レイノ
ー現象、間欠性跋行、および冠状動脈または末梢動脈血
管痙彎の治療に有用である。疾患または病状を治療する
のに十分な量（すなわち、抗不安作用をもつ量、抗アン
ギア作用をもつ量、抗食欲不振作用をもつ量など）の式
■の化合物を治療を必要とする患者に投与することによ
り、これらの病状および疾患を軽減できる。前記の量は
化合物がセロトニンの５ＨＴ２拮抗特性を示す投薬量の
範囲内に収まるだろう。 式Ｉの化合物は線維筋痛の治療にも有用である。本出願
において使用する場合、線維筋痛とは、たとえば広範な
全身的筋骨格の痛み、うずき、疲労、早朝強直および不
十分な第４段階睡眠という特徴をもつ睡眠障害などのよ
うな多数の症状を患者が示す慢性の病状を意味する。抗
線維筋痛作用をもつ量の式■の化合物を投与すると患者
の症状が緩和または軽減さ′れる。抗線維筋痛作用をも
つ量はこれらの化合物がセロトニンの５ＨＴ２拮抗体の
効果を示すような上記の投薬量の範囲内に収まるだろう
。 式Ｉの化合物は、ハロペリドール、クロルプロマジンな
どの神経弛緩薬の投与にしばしばともなう錐体外路の症
状の治療にも使用できる。こうした錐体外路の副作用（
ＥＰＳ）はさまざまな形で現れることがありうる。一部
の患者はパーキンソン症候群のような症状を示し、筋肉
の強直とふるえを起こす。他の患者は静座不能を起こす
が、これは患者が絶え間ない動作に駆り立てられる状態
を特徴とする。また、少数の患者はしかめづらや斜頚な
どの急性の失調反応を示す。 抗ＥＰＳ作用をもつ量の式■の化合物を治療を必要とす
る患者に投与すると患者の症状が緩和または軽減される
だろう。この抗ＥＰＳ効果を生み出す化合物の量はこれ
らの化合物がセロトニンの５ＨＴ２拮抗体の効果を示す
投与量の範囲内に収まる量である。 本出願において使用する用語の定義： ａ）　　“不安、種々のアンギア、神経性食欲不振、レ
イノー現象、および冠状動脈血管痙攣″　という用語は
ドーランドの図解医学辞典の第２７版で定義されたよう
に使用する。 ｂ）　　゛′患者″という用語は、たとえばラット、マ
ウス、イヌ、ネコ、モルモット、およびヒトのような霊
長類のような温血動物を意味する。 Ｃ）　　“治療°′という用語は患者の疾患または病状
の緩和または軽減のいずれかを意味する。 式■の化合物は心筋組織の活動電位の持続時間を増加さ
せ、心筋組織の不応期の増加が生じる。このため、ボー
ン・ウィリアムスの分類システムに基づき、これらの化
合物はクラスＩＩＩの抗不整脈活性を示す。 クラスＩＩＩの抗不整脈特性をもつ本発明の化合物は心
臓のさまざまな不整脈状態の治療に有用である。本発明
の化合物を用いる治療の対象となる不整脈状態の代表的
な例としては、心房性頻拍、心房粗動、心房細動などの
上室の不整脈、および心室性頻拍や心室細動などの生命
を脅かす心室の不整脈がある。これらの化合物は以上の
不整脈の再発も防止するだろう。 不整脈の事態を終らせるか、不整脈の事態の発生を防止
するのに必要な化合物の量（すなわち、抗食欲不振作用
をもつ量）は投与経路、患者、患者の病状の重症度、他
の潜在的病状の存在、および使用する特定の化合物によ
って異なるだろう。とはいえ、一般的な目安として、化
合物を経口投与する場合は、約１．０〜約４００ｍｇ／
ｋｇ　（患者の体重）７日の投薬量の範囲内で投与する
のが好ましい。同様に、化合物を非経口投与する場合は
、約０．１〜約４０　ｍｇ／ｋｇ　（患者の体重）７日
の投薬量の範囲内で投与するのが好ましい。化合物に対
する患者の反応は本技術において一般に使用されるＥＫ
Ｇまたはその他の技法によりモニターできる。 本出願において使用される用語の定義：ａ）　不整脈と
いう用語は心拍の正常なリズムからの変化を意味する。 ｂ）　抗不整脈薬という用語は不整脈を防止もしくは軽
減できる化合物を意味する。 式１の化合物は現在入手できるクラスＩＩＩの抗不整脈
薬をしのぐかなりの臨床的利点をもたらすだろう。これ
らの化合物は抗不安活性、抗血栓活性、ならびに抗不整
脈活性を示す。心筋虚血と不安は心臓の不整脈の病因に
おいて大きな役割をもつことがありうる。このため、式
１の化合物は、病因にかかわらずに生じる不整脈を抑制
しながら、虚血または不安のいずれかにより生じる不整
脈を防止するのにも役立つだろう。 式１の化合物はドーパミンの拮抗体でもある。これらの
化合物はＤ２受容体におけるドーパミンの影響に拮抗す
る。この拮抗性はクレスら、「ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ”７フーマ：７Ｄジー、Ｖｏｌ、４６Ｊ　、ｐ
、３１１　（１９７７）　（１）方法により立証できる
。これらの化合物はドーパミンの拮抗体であるため、精
神分裂病、踊病などの精神病の治療に有効だろう。これ
らの化合物はハロペリドールやチオリダジンのような既
知のドーパミンの拮抗体を使用する医療状態の治療に有
用と考えられる。これらの化合物はセロトニンの５ＨＴ
２拮抗体でもあるので、チオリダジンハロペリドールな
どの臨床医が利用できるその他の既知のドーパミンの拮
抗体よりも錐体外路の副作用の発生率が低いと考えられ
る。 こうした抗精神病特性を発揮するには、ドーパミンがド
ーパミン受容体に及ぼす影響に拮抗するのに十分な量の
化合物を投与する必要がある。これらの化合物がこうし
た拮抗効果を示す投薬量の範囲は治療する特定の疾患、
患者の疾患の重症度、患者、投与する特定の化合物、投
与経路、および患者内のその他の潜在的病状の存在など
により大きく異なるだろう。一般に、これらの化合物は
約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２５　ｍｇ／ｋｇ／日
までの投薬量範囲で抗精神病効果を示す。毎日の反復投
与が望ましいだろうが、この点は上記のような諸条件に
応じて異なるだろう。 通常は、これらの化合物は１日こ１〜４回投与される。 本出願において使用する用語の定義： ａ）　　“精神病′”という用語は、患者（たとえば人
間）がパーソナリティ−の障害、ならびにしばしば妄想
、幻覚または錯覚をともなう現実との接触の欠如により
特徴づけられる容質／情動に原因をもつ大きな精神障害
を起こす状態を意味する。本発明の化合物を用いて治療
できる代表的な精神病の例としては精神分裂病、繰病な
どがある。 経口投与の場合は、これらの化合物はカプセル、ピル、
タブレット、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液、または
乳濁液のような固体または液体の薬剤に調合できる。固
体の単位投薬形式は、たとえば界面活性剤、潤滑剤、お
よびラクトーススクロース、コーンスターチのような不
活性充填剤を含む通常のゼラチンタイプのカプセルにす
ることも、また持続放出性の薬剤にすることもできる。 別の実施例では、式Ｉの化合物はアラビアゴム、コーン
スターチ、またはゼラチンのような結合剤、ポテトスタ
ーチやアルギン酸のような崩壊剤、ステアリン５酸やス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせ、
ラクトース、スクロース、およびコーンスターチのよう
な従来のタブレットベースを用いてタブレットにするこ
とかできる。水性または非水性の製薬上容認できる溶媒
に活性成分を溶かせば液体薬剤が作成される。溶媒には
本技術において周知の懸濁剤、甘味料、着香料、保存料
を含めることもできる。 非経口投与の場合は、化合物を生理学的に容認できる製
薬担体に溶かし、溶液または懸濁液のいずれかとして投
与することができる。適当な製薬担体の例としては水、
食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタ
ノール、または動物、植物または合成油がある。製薬担
体には本技術において周知の保存料、緩衝液などを加え
ることもできる。 本技術において周知のように、弐Ｉの化合物は患者の尿
、血清などの中の化合物の濃度を決定するため、任意の
不活性担体と混合し、実験室分析で使用することができ
る。

【実施例】

さらに本発明を例示するために下記の実施例を示す。と
はいえ、これらの実施例は本発明の範囲を限定するもの
と解釈してはならない。 参考例１ この参考例の目的はＸがＣＯにより表される式ＩＩＩの
ピペリジニル誘導体の製法を実証することにある。 ３３．９ｇのＮ−７ｘ　ニール−アセトアミド（２５１
ｍｍｏｌ）を４５　ｇのＡｌＣｌ５（３３８ｍｍｏｌ）
と混合した。この混合物を５Ｌの丸底フラスコに入れ、
機械的に攪拌し、暗色の粘性溶液が得られるまで蒸気を
用いて加熱した。 この溶液に４６．０ｇの４−クロロ−カルボニルピペリ
ジンヒドロクロリド（２５０ｍｍ。 １）と９０　ｇのＡｌＣｌ３　（６７５ｍｍｏｌ）を連
続的に加えた。これにより濃い赤色のペーストが生じた
。 このペーストを１５分間蒸気で加熱した後、１００　ｍ
Ｌの１．１．２．２−テトラクロロエタンを加えると、
半透明の赤色の溶液が生じた。ついで、この溶液をもう
１０分間加熱した。 次に蒸気浴を取り外し、２ｋｇの砕いた氷をゆっくり加
えて反応体を冷却した。５０％のＮａＯＨ溶液を用いて
溶液を塩基性にした。この冷却した水溶液を２度トルエ
ンで洗い、クロロホルムを用いて２度抽出した。結合し
たクロロホルム抽出物をＭｇＳＯ４上で無水化し、蒸発
させて黄色の固体を得た。この固体を７６℃の還流酢酸
エチル中で洗い、ろ過してＮ−［４−（４−ピペリジニ
ル−カルボニル）フェニルヨーアセトアミドを明るい黄
色の固体として得た。 次に、この生成物の一部を下記のようにヒドロクロリド
の酸付加塩に転換させた。 ０℃のアルゴン下の３０　ｍＬの攪拌メタノールにスポ
イトを用いて滴下状態で塩化アセチル（０，９５ｍＬ、
０．８６ｇ、１３．４　ｍｍｏｌ）を加えた。ライで、
この溶液を５０　ｍＬのメタノール中に溶かした３、０
ｇのＮ−［４−（４−ピペリジニル−カルボニル）フェ
ニルヨーアセトアミド（１２，２ｍｍｏｌ、上記のよう
に作成したもの）に滴下状態で加えた。 次に、この溶液を加熱して還流させ、１００　ｍＬの還
流エタノールで希釈した。ついで、この溶液を７５　ｍ
Ｌの容積になるまで濃縮した。 この溶液を室温まで冷ますと中間体Ｎ−［４−（４−ピ
ペリジニル−カルボニル）フェニルヨーアセトアミドの
一沈澱物がモノヒドロクロリドの塩、融点２８５℃とし
て生じた。　　　　実施例１ この実施例の目的は１−（４−フルオロフェニル）−２
−［４−［（４−アセトアミドフェニル）カルボニル］
−１−ピペリジニル］−エタノン（すなわち、ＸがＣＯ
である式■の化合物）の製造を実証することにある。 １００　ｍＬのテトラヒドロフランと１０　ｍＬの水中
の３．０　ｇ　（１２，２ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（４
−ピペリジニル−カルボニル）フェニルヨーアセトアミ
ドの溶液に２．３　ｇ　（１３，４ｍｍｏｌ）の２−ク
ロロ−４′−フルオロ−アセトフェノンを加え、ついで
２．０　ｇ　（２４，４ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウ
ムを加えた。この混合物を加熱し、１．５時間還流させ
た。反応混合物を５００　ｍＬのブライン中に注ぎ、ク
ロロホルムを用いて抽出した。硫酸マグネシウムを用い
て有機層を無水化し、ろ過し、濃縮して得た固体を２−
ブタノン／シクロヘキサンから再結晶化させた。こうし
て１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（４−
アセトアミドフェニル）カルボニル］−１−ピペリジニ
ルコーエタノンを１６８−１７０℃の融点をもつオフホ
ワイトの固体として得た。 参考例２ この参考例の目的はＸがＳ０２により表される式ＩＩＩ
の化合物の製法を実証することにある。 ５Ｌの丸底フラスコ中で４２．８ｇのＮ−フェニル−メ
タンスルホンアミド（２５０ｍｍｏｌ）を４５　ｇのＡ
ｌＣｌ３　（３３８ｍｍｏｌ）と混合し、機械的に攪拌
しながら蒸気を用いて加熱した。暗色の粘性溶液が得ら
れた。 この溶液を４６．０ｇの４−クロロ−カルボニルピペリ
ジンヒドロクロリド（２５０ｍｍ。 ｌ）と９０　ｇのＡｌＣｌ３　（６７５ｍｍｏｌ）と混
合すると、濃い茶色のスラッジが生じた。 、、１．２．２−テトラクロロエタン（１００ｍＬ）を
加え、混合物をもう１５分間加熱した加熱を中止し、４
　ｋｇの砕いた氷を加えて反応体を冷却した。灰色の沈
澱物が得られた。 沈澱物をろ過により回収した。得られた固体を水とエチ
ルエーテルで連続して洗い、ついで空気乾燥させた。 得られた固体を熱水に溶かし、活性炭と混合し、ろ過し
た。ついで、溶液を約２２℃まで冷ますと、この点で希
望の生成物が溶液から沈澱した。 固体の物質をろ過し、乾燥させると、３０３−３０５℃
の融点をもつＮ−［４−（−ピペリジニル−カルボニル
）フェニル］−メタンスルホンアミドモノヒドロクロリ
ドが得られた。 実施例２ この実施例の目的は１−（４−フルオロフェニル）−２
−［４−［（４−メタンスルホンアミドフェニル）カル
ボニルコー１−ピペリジニルコーエタノン（すなわち、
Ｘがｓｏ２である式■の化合物）の製造を実証すること
にある。 １００　ｍＬのテトラヒドロフランと１０　ｍＬの水中
の２．０　ｇ　（６，３ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（４−
ピペリジニル−カルボニル）フェニル］−メタンスルホ
ンアミドモノヒドロクロリドの溶液に１．３　ｇ　（７
，５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４′−フルオロ−アセト
フェノンを加え、ついで１．３　ｇ（１５，７ｍｍｏｌ
）の炭酸水素ナトリウムと触媒量のヨウ化テトラブチル
アンモニウムを加えた。この混合物を加熱し、１時間還
流させた。反応混合物を５００ｍＬのブライン中に注ぎ
、クロロホルムを用いて抽出した。硫酸マグネシウムを
用いて有機層を無水化し、ろ過し、濃縮して濃い油を得
た。メタノール塩化水素を用いて油を処理して得た固体
をメタノール／２−ブタノンから再結晶化させた。こう
して１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（４
−メタンスルボンアミドフェニル）カルボニル］−１−
ピペリジニル］−エタノンのヒドロクロリド塩を２３３
−７℃の融点をもつ白い固体として得た。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ＸがＣＯまたはＳＯ＿２により表される次
   式の化合物および製薬上容認できるその酸付加塩。 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I
2. 【請求項２】ＸがＣＯであることを特徴とする請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】ＸがＳＯ＿２であることを特徴とする請求
   項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】抗血栓作用をもつ量の請求項１に記載の化
   合物を含む、血栓症の治療剤。
5. 【請求項５】抗アンギア作用をもつ量の請求項１に記載
   の化合物を含む、種々のアンギアの治療剤。
6. 【請求項６】抗食欲不振作用をもつ量の請求項１に記載
   の化合物を含む、神経性食欲不振の治療剤。
7. 【請求項７】患者の総体的症状を緩和または軽減するの
   に十分な量の請求項１に記載の化合物を含む、レイノー
   現象の治療剤。
8. 【請求項８】抗痙攣作用をもつ量の請求項１に記載の化
   合物を含む、冠状動脈血管痙攣の治療剤。
9. 【請求項９】抗線維筋痛作用をもつ量の請求項１に記載
   の化合物を含む、線維筋痛の治療剤。
10. 【請求項１０】抗ＥＰＳ作用をもつ量の請求項１に記載
    の化合物を含む、、神経弛緩療法に関連する錐体外路の
    副作用の治療剤。
11. 【請求項１１】抗不安作用をもつ量の請求項１に記載の
    化合物を含む、、不安の緩和または軽減剤。
12. 【請求項１２】抗不整脈作用をもつ量の請求項１に記載
    の化合物を含む、不整脈の治療剤。
13. 【請求項１３】有効量の請求項１に記載の化合物を含む
    、精神病の治療剤。
14. 【請求項１４】不活性担体と混合した請求項１に記載の
    化合物からなる組成物。
15. 【請求項１５】前記の不活性担体は製薬担体であること
    を特徴とする請求項１４に記載の組成物。
16. 【請求項１６】トロンボキサンシンセターゼ阻害体を含
    む請求項１５に記載の組成物。
17. 【請求項１７】次式の化合物 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔ＸはＣＯまたはＳＯ＿２により表される〕の製造方法
    であって、Ｙがハロゲン原子により表される式IIに示す
    ような２−ハロ−４′−フルオロ−アセトフェノンと、
    ＸがＣＯまたはＳＯ＿２により表される式IIIに示すよ
    うなアセトアミド−またはメタンスルホンアミド−誘導
    体 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼式II▲数式、化学式
    、表等があります▼III との間のＮ−アルキル化を実施することからなる方法。