TW199145B

TW199145B -

Info

Publication number: TW199145B
Application number: TW079110633A
Authority: TW
Inventors: Mark W Dudley
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-18
Publication date: 1993-02-01
Also published as: CN1052664A; FI906246A; IE71039B1; JP2934323B2; NO905511D0; EP0437790B1; FI96946C; HU908370D0; CN1025853C; EP0437790A2; CA2032797C; KR0184641B1; DE69024933D1; FI906246A0; CA2032797A1; JPH04145068A; ATE133163T1; PT96291A; HU210590B; PT96291B

Description

199145 A6 B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（1 ) 本發明乃1 9 8 9年1 2月2 1日公布之專利申請書糸列號碼〇 7 / 4 5 4，4 9 7之追加案。本發明之略要說明本發明俗說明1一（4 一氟苯基）一 2 -〔4 一〔（ 4 -甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕- 1 -哌啶基〕-乙酮及 1 一（4 一氣苯基）一 2-〔4 一〔（4 一乙醯胺基苯基 )羰基〕- 1-哌啶基〕-乙酮，彼等作為抗血栓形成劑方面之用途，彼等作為血清素5 HT2拮抗劑方面之用途，彼等作為括抗劑方面之用途’及彼等作為_抗心律不整劑方面之用途。先前技蓊之説明歐洲專利申請書〇 2 3 5 7 5 2 說明磺醯胺基 -衍生物類，其可以下列公式表示：R，-S〇2顧3_^gyx_^陶i \ (CH2)h / Y 其中R ζ為低级烷基或甲苯基，為低级烷基，低级烯基，氫，環烷基或環烷基烷基；X為羰基，羥基甲撑，或甲撑；h及i均為1至3之整數；Y且可為氫，低級烷基，低级稀基，氰基，乙醇基醋，或Α-Β，又其中Α為可任經取代或未經取代之含1至5個碩原子之直鍵烷撑橋連基團，B為由2 8芳基或雜環部分中所擇定之一者。這些芳基及雜環部分之實例包括苯基，某基，苯硫基，嘧啶基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·_ •訂. .線· 甲 4 (210X297公釐） -3 - 199145 A 6 B 6 五、發明説明（2 ) ，吡咯烷基，喹啉基，呋喃基，吡咯啉基，_唑啉基，吡啶基，吲跺滿基等。歐州專利申請書指出，這些化合物傜抗心律不整劑。這些參考資料並未說明化合物，1- （4-氟苯基）一 2 -〔 4 -〔（4 一甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕一1 -哌啶基〕—乙酮及1— (4 —氣苯基）—2 —〔4 —〔（ 4-乙烷醛胺基苯基）羰基〕_1_哌啶基〕一乙酮。歐洲專利申請書0 320 983說明下式之一些磺醯胺基-及乙磺醯胺-衍生物：

NHY

(請先閲讀背面之注意事項再f本頁) •訂· •線·_ 經濟部中央標準局印製其中Y為H，CO (CH2) „CH3 (其中η為0 — 3之整數），或S〇2 ( C H 2) „C Η 3 (其中η為0-3之整數）；\為00，€：11011，或〇 = 14-0 —入，且其中Α為氫或C,-4烷基；R傜由鹵素，低级烷基圍，低級院氧基團，及氫中所擇定，或者R為二價取代基且代表3 ，4 —甲撑二氣基或3，4-乙撑二氧基圍；„1為1一5 之整數。此專利申請書說明這些化合物為抗心律不整劑，甲 4 (210X297公釐） -4 — 199145 A 6 B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（3 ) 血清素5 Η T 2拮抗劑，且指出這些化合物乃有用以治療與血栓及栓塞有關之病症。此專利申請文中限定化合物中介於哌啶基環第1位置與苯基環間者為未經取代之烷撑橋連基圍。此參考資料並芣説明任何其中之鹚基團佔據此位置名俾合物。此專利申請書亦未說明1 一（4-氟苯基）一 2 —〔4 _〔.（4-甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕-1-哌啶基〕_乙酮基及1 一（4 —氟苯基）一 2 〔4 一〔（4 —乙醯胺基苯基）羰基〕-哌啶基J -乙酮。— 太0明夕赀景：每年幾近有一百萬人受急性心肌梗塞所苦，約有百分之2 0的人將會死亡。新近之證據顯示急性血栓在大多數心肌梗塞中扮演重要之角色。事實上據估計，急性血栓為 8 0 - 9 0%急性經壁梗塞中之主要病理生理學機轉。如所預料，於血栓重要角色及對於心肌梗塞中血小板集結作用之認知乃增強了對發展安全及有效抗血拴形成劑之努力 Ο 血栓乃血因子（主要為血小板及繊維蛋白）之集結作用與其它血形成元素之截留作用。血栓主要亦可由血小板集結塊所組成，血栓之形成目的主要偽避免受損血管之過量出血。血栓之形成方式如下。血管内皮乃作為産血小板之血液間之障壁，彼乃連續地循環以通過身體及原集結性下内皮組份（主要為膠原）。除了作為身體障壁外，内皮襯之細胞膜所含有之負電荷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297公釐） -5 一 A6 B 6 j 99145 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 組份偽於血小板與血管内壁間製造靜電排斥作用。血管之外傷將破壞此内皮壁，因而令血小板與基本膠原及纖維蛋白接合，此將導致血小板黏附至下内皮表面上◊此種初始黏附作用導致多種化學物質諸如二磷酸腺苷，血清素及凝血噁烷A 2由血小板中釋出，這些化學物質均對初始血小板集結塊或填塞塊具有原集結效應，且可剌激其它之循環血小板黏附至此新形成之瑱塞塊上，這些血小板之添加黏附作用可更進一步剌激這些原集結性化學物質之釋出，因而更進一步導致血小板填塞塊之增|，故自身之永存化循璟乃予開始以促進填塞塊之增長。 .订. .線· 除了黏附至受傷之血管壁上且形成集結塊以外，活化之血小板可促進凝血酵素之産生以將血漿蛋白，纖維蛋白原轉換成纖維蛋白，故可使栓塞穩定並促進其增長。位於血小板表面上之帶負電荷之磷脂，以及鈣均為供因子X之最大活化作用所必要者◊一旦因子X被活化，凝血酵素原乃轉換成凝血酵素，後者則使纖維蛋白原斷裂成纖維蛋白並使因子XIII活化。此因子可催化纖維蛋白之交聯反應而使血小板塊安定，此外，凝血酵素係有力之血小板活化劑，其將使此過程永恒存在。經濟部中央標準局印製故一旦血小板與下内皮之表面接觸，則反應開始，其中之多數正回饋控制糸統用以製造血栓以阻斷受影響之血管之分佈。整値過程（亦即血小板集結作用，纖維蛋白之生成作用，及聚合作用）乃稱為止血，其重要性乃用以預防傷口之過度出血。甲 4 (210X297公釐）一 6 一經濟部中央標準局印製 A6 1PQ1 d5_B6 五、發明説明（5 ) 雖然吾人期望在出血之血管中形成血栓，但如在完整之血管中發生則為病態◊因内皮細胞表面之較小變化或因受傷所致之完整血管中所發生之血栓將使内皮襯破裂。即使極小之變化亦可令血小板與膠原接觸而開始上述之過程。這些小變化傺因各種不同之因素發生。這些因素包括鬱血，（亦即，心室或血管中之血液移動速度減低），此將因為氧之缺乏而破壞，並降低切變力而使一般，血小板交互反應受阻。另一種原因為施加在内皮襯上之動脈硬化過程所致之破壞。吾人已知内皮襯乃在動脈硬化受損處破裂 Ο 故，已有顯著量之研究乃著重於發現藥物以避免因為這些常發生在内皮襯上之較小變化所致之血小板集結作用。有一部分之研究乃探究施用血清素（一種原集結性物質，其偽於血小板開始集結時釋出）之拮抗劑後能獲得何種效應。雖然血清素為極弱之原集結性因子，但吾人發現血清素對主要之原集結性凝血因子，ADP，具有協同效應。故血清素可擴大A D P之原集結效應。 Ketanserin為血清素拮抗劑。其偽0 Η T 2接受體上反應。Bush等人指出，化合物乃極有效以預防犬型（乃設計以飾檢此效力）之血检形成。Drug Development Research. Vol· 7， p. 319-340 (1986) 〇太發明詳細説明本發明業已發現血清素5«[>1'2拮抗劑，1 一（4 一氟苯基）一2_ 〔4- 〔（4-甲烷磺醯胺基苯基）羰基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装一. .订· •線· 甲 4 (210X297公釐） -7 - 199145 A 6 B 6 五、發明説明（6 ) 〕-1—哌旋基〕一乙顚1及1-_(4 一氣苯基）—2—〔 4一〔（4 -乙醯胺基苯基）羰基〕—1-哌啶基〕一乙酮，以及其製藥上可接受性酸加成塩，乃有效以預防急性血栓，尤其是冠狀動脈之急性血栓。這些化合物可減少因為内皮壁血管分佈之小變化所引起之血小板集結速率，因此可預防急性病態血栓之形成◊既然此化合物為血清素5 HT2拮抗劑，故有用以治療多種病狀。 1- (4 一氟苯基）_2-〔4-〔（4 一甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕-1 -哌啶基〕-乙酮及1 - ( 4 -氟苯基）—2—〔4 一〔（4 —乙醯胺基苯基）羰基〕一 1 -哌啶基〕-乙酮可藉下列公式代表： NHXCH3

CO (請先閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) 經濟部中央標準局印製甲 4 (210X297公釐）

X _ 8 _ 199145 A6 B 6 五、發明説明（7 ) 其中X為C 0或S 0 2 。所諝 ''製藥上可接受性酸加成塩"係指式1至化合物或任何其中間體之任何無毒性有機或無機酸加成塩，形成適當塩類之無機酸實例包括氫氯酸，氫漠酸，硫酸及硫酸及酸式金屬塩諸如正磷酸氫二鈉及硫酸氫鉀等。形成適當塩類之有機酸實例包括一，二及三元羧酸。此酸之實例為乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸*蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，經基馬來酸，苯甲酸，羥基華甲酸，苯基乙酸，肉鞋酸，水楊酸，2 -苯氧基苯甲酸，對位-甲苯磺酸及磺酸類諸如由甲烷磺酸及2 -羥基乙烷磺酸等。一元或二元酸塩可予形成，且此塩類可以水合或以賁質之無水形式存在。通常，這些化今物之酸加成塩可溶於水及各種親水性有機溶劑中，當將之與游離鹼形成相比，通常證實具有較高之熔點。式I化合物可使用技藝中詳知之技術製得，製備此些化合物之一種方法係令式1之2 -鹵基-4 —-氟基-乙醯苯（其中Y為鹵素原子，諸如氣或溴等），與式Π之乙醯胺基-或甲烷磺醯胺基-衍生物（其中X為C0或 S 0 2 )間進行Ν -烷基化作用： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製甲 4 (210X297公釐） -9 - 199145 A6 ____B_6 五、發明説明（8 )

Y 、厂 Η 式I 式]Ί (請先閱讀背面之注意事項再f本頁) 經濟部中央標準局印製如同熟知技藝者所知，當期望乙醯胺基衍生物時，則式I I I化合物中之X必需為CO，當期望甲烷磺醯胺基衍生物時，則X必需為S Ο 2 ，Ν -烷基化作用可以下列之方法進行。令約等量之式II及III化合物於適當溶劑中，於莫耳過量之鹼諸如碳酸氫鈉之存在下接合。此反應可任於催化劑諸如四丁基碘化銨之存在下進行。此反應通常像於溶劑諸如如四氫呋喃/水混合液中，於約2 5 -7 0 °C之溫度下進行約0 . 5 - 2 4小時。而後藉加入塩水以令反應驟冷，再藉以有機溶劑諸如氛仿等萃取以復收期望之式I化合物。期望化合物乃坐落於有機相中。繼而將有機相乾燥，再予以過濾及濃縮以得粗製之式I化合物。式I化合物可依技藝中已知之方法再結晶而予以純化，2 - 丁酮/環己烷或甲醇/2 - 丁酮為 f 4 (210X297公釐） -10 - A 6 B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（9 > 供再結晶作用所用之適當溶劑糸統實例。式I I之乙醯苯及其製法乃於技藝中已知。式I I I 之哌疲基化合物亦已於技藝中得知。歐州專利申請書0 3 20983乃說明彼等之製法。 .如上所示，式I之哌啶基衍生物為抗血栓形成性化合物，本專利申請書中所諝、'抗血栓形成性〃必需解釋為預防或減少急性病態血栓或栓塞形成之能力。但不可定義為溶解已形成之血拴之能力。欲達本專利申請書之目的，血栓與拴塞之間昀奪異為，栓塞可為整個血栓或一邰分血栓，其係藉由其它循環之部分移動至閉合位置而産生閉合現象。其不像血栓一樣是在閉合位置所産生。證實這些化合物抗血栓形成之用途之方法傣經由犬循環冠狀血流降低法得知◊此步驟已於技藝中詳知，且業已述於 John D · Fo 1 t s » Edward B. Crowell Jr 及 George G. Rowe. Circulation Vol 54, p 365-370 (1976)中〇在Folts’s 之試驗中，偽先將犬之左前下行冠狀動脈以手術分離出，再將此動脈之内皮襯有目的地藉擠壓血管而破壞以確保血小板有機會能與内皮襯之下之膠原接觸。此乃開始上述血栓形成之過程。繼而將電子探針置於動脈上以得以測量通過此血管中之血流。而後將壓縮器置於動脈周圍以産生臨界狹窄現象。狹窄現象之所以臨界乃因狹窄之程度乃於15秒之動脈閉合後，被調整以廢止充血反應。在産生臨界狹窄現象後不久，通過此段冠狀動脈中之血流乃徐缓地降至幾近零，繼而驟然轉換成控制值。血 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297公変） " -11 - 199145 A 6 B 6 五、發明説明（10) 流之驟然降低乃因血小板血栓之形成所致，彼將使動脈閉合，血流之驟然轉換偽因血栓之移動及/或其轉換成栓塞之結果所致。此試驗可用以測試化合物抑制血小板集結作用之能力，故可預J方血t全之形成，已以具有此抗血栓形成效應之化合物預處理之犬則不會使血流降低（亦即循環流動降低， CFR)或使這些事件顯著減少，或使測試期間之事件程度減小。 1 — ( 4 -氟苯基）—2 -〔 4 —〔（ 4 一甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕_1_哌啶基〕_乙酮（化合物#1) 及1一（4 一氟苯基）-2 -〔4. _〔（4 -乙醯胺基苯基）羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮）（；化合物#2)乃用以進行本試驗欲供比較之目的，亦令1 - ( 3 -吡啶基）-2 -〔4 一〔（4 一甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕_1 一哌啶基〕-乙酮（化合物#3)進行本試驗。此化合物係依歐州專利申請書0 2 3 5 7 5 2 (同上）實例3 5予以製備及說明。 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂. .線. 經濟部中央標準局印製甲 4 (210X297公釐） -12 -

199145 A6 ______ B 6 五、發明説明（11) 表_I 化会物伯合物# 1 化合物# 2 化合物# 3 經濟部中央標準局印製栢防CFR之劑鼉 0.001 mg/kg (靜默内） 0-001 mg/kg (靜脈内） >0.1 mg/kg (靜脈内）2 2於此劑量下無效既然化合物有效以作為抗血栓形成劑，故彼等可用於各種臨床病症（其中病患乃處於漸産生病態急性血栓之危險中）中。如上所述，彼等必需在預防之基本點上施用以避免急性血栓之發生，而非使已發生之血栓溶解。例如，己使用製劑諸如組織胞漿素活化劑等以進行栓塞溶解作用之病患乃處於承受接缅急性冠狀動脈血栓之高度危險下。式I化合物則可施至這些病患體内以避免病患受到添加之急性冠狀動脈血栓症及任何因而發生之心肌梗塞。既然可預防急性血栓故彼等亦可用以降低以血栓溶解作用復原之病患之血流時間。急性血栓乃例行地發生在承受血栓溶解作用之病患體内，且延長病患血流復原所需之時間。進行冠狀迂迴術或血管造形術之病患通常亦處於較大栓之血危險中，故亦可藉治療而獲益◊其它可因治療而 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 甲 4 (210X297公釐） ~ 13 — 199145 A 6 B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（12) 獲益之病患包括使用隱靜脈迂迴移植片之病患，冠狀血管造形術後對急性閉合之預防性治療，中風復發之二度預防，血液透析病患之動脈靜脈套管之血栓，並預防心房纖維顔動病患之中風及冠狀血栓之發生。化合物亦可施用至病患體内以預防暫時性缺血發作（ TIA)之發生。這些發作係因嚴重動脈硬化之動脈（通常為頭動脈之一）内之血小板栓塞形成所致，且這些發作傜腦血栓（亦即中風）之先驅。這些化合物可用以預防病態急性Jill栓或栓.塞之發生，欲獲得此結果，化合物必需以抗血栓形成之量施至病患體内。顯現此抗血栓效應之這些化合物之劑量範圍可依所施用之將定化合物，血栓之嚴重性，病患之其它疾病狀況，及可同時施用至病患體内之其它藥物而定。雖然如此，這些化合物顯現抗血栓形成效應之劑量範圍約為0. 001 m g/kg病患體重/天至4 m g/kg病患體重/天。施用時間表亦可廣泛地變化，但通常為每天1至4次，化合物可藉由各種不同之路徑施用。有效之施用路徑為口部或非經腸部。如期望的話，化合物可與其它抗集結物質諸如阿斯匹靈（300 - 1200mg/天），潘生丁（300 -4 0 Omg /天），ticlopidine (5 0 - 5 0 Omg/ 天），苄丙酮香豆素（2 5 — 3 0 Omg/天），水姪素 (0. 1 - 1 00mg/kg/天）或 MDL28，050 等結合使用◊化合物亦可與凝血噁烷合成酶抑制劑諸如 (請先閲讀背面之注意事項再S本頁) .訂· .線· 甲 4 (210X297公釐） -14 - 經濟部中央標準局印製 199145 A6 __B6_ 五、發明説明（13) ozagrel， dazmegre1. S Q 2 9 · 548 » 或S Q 3 0 7 4 1等結合使用。式1化合物及凝血噁烷合成酶抑制劑可組成單一劑量形式，並以併用藥物形式施用。此劑型之製法已於技藝中詳知。本專股申請書中： . a ) 所諝''抗血栓形成"偽指預防病態急性血栓或栓塞之發生或降低其發生之速率之能力。 b ) 所諝 ''病態急性血栓〃係指完整血管内之血栓之形成，或指因栓塞所致之血流之閉塞，其具有導致心肌或腦梗塞，中風，T I A或其它與血流損害有關之症狀之可能性。 c ) 所謂 ''治療血栓病痺〃係指預防病態急性血栓或栓塞之發生或降低其發生之速率之能力。如上所述，化合物亦為血清素5 Η T 2拮抗劑。化合物於5 ΗΤ2接受體上拮抗血清素效應之能力可藉由 peroutka 等人於 Mol Pharmacol . » Vo 1 » 16, 687-699 ( 1979)頁所述之螺環呋哌啶酮結合試驗而證實，此試驗中，5HT2接受體乃暴露至（3 H〕螺環呋哌啶酮（已知為對接受體具有專一親合力之物質）及測試化合物上。使〔3 Η〕螺環呋哌啶酬結合至接受體上之能力減少之程度則被視為測試化合物對5 Η Τ 2接受體之親合力指標。 1 一（4-氟苯基）-2 -〔4 -〔（4 一甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕-1_哌啶基〕-乙酮（化合物#1) 及1_ (4 —氣苯基）—2 —〔4-〔（4_乙醯胺基苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂， •線· 甲4 (2丨0X297公釐） -15 - 199145 A6 B 6 五、發明説明（I4) 基）羰基〕-1-哌啶基〕-乙國（化合物#2)乃於此步驟中進行測試欲供比較之目的，亦對1 - （ 3 _吡啶基 )-2 -〔4 一〔（4 一甲烷磺醛胺基苯基）羰基〕—1 -呢啶基〕-乙酮（化合物# 3 )進行測試。由此即得下列之結果。表化合物化合物# 1 化合物# 2 化合物# 3

C

78 nM 20 nM >5000 nM 化合物於活體内拮抗5 HT2接受體之能力可經由 Ffiedman等人於h mmun . Psychopharmacol . , Vo 1 . 3， p. 89-92 ( 1979 ) 中所述之5 - DMT頭疼等試驗來證實◊將5-甲氧基_N，N -二甲基色胺（DMT)施至鼷鼠體内後通常可使鼷鼠之頭産生特有之痙孿現象。此試驗中，鼷鼠體内乃施入5 - D Μ T及測試化合物，_鼠若未産生頭痙攣現象，則被視為測試化合物於活體内拮抗5 ΗΤ2接受體之能力指標，表III乃公佈所得之結果：經濟部中央標準局印製甲 4 (210X297公釐） -16 - (請先閲讀背面之注意事項再？^本頁)

199145 A6 B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（15) 表 III 化合物停止頭癉顰之E D 50倌（mg/kg，腹膜内）化合物# 1 0.034 化合物# 2 0.051 化合物# 3 >200 這些化合物於5 Η T 2接受體上顯現其阻斷血清素效應之能力之劑量範圍可依所施用之特定化合物，待治療之特定疾病或狀況及其嚴重，病患之其它疾病狀況，及可同時施至病患體内之其它藥物而變。雖然如此，但這些化合物顯現其血清素5 ΗΤ2拮抗劑性質之劑量範圍通常約為 0. 0 0 1mg/kg病患體重/天至約4. Omg/kg病患體重/天◊化合物可經由口部或非經腸部施用以得到這些效應。最近.已有報告指出，血清素5 Η T 2接受體乃具有兩種亞型。這兩種亞型稱為5ΗΤ2Λ亞型， Mckenna et al·, Neuro pharmacology， Vol· 29，No· 2，p 193-198 (1990)及Pierce et a 1· > Joruna1 of Neurochemistry，Vo· 52， 2, p 656 (1989)式 I 化合物對5 Η T 接受體之親合力乃高於對5 Η T 25接受體者，此親合力可藉Mckenna及Pierce之方法證實。 (請先閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) •裝. .訂. .線. 甲 4 (210X297公釐） -17- 199145 A6 B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（l6) 既然化合物為血清素5 Η T 2拮抗劑，故彼等乃有用以治療各種不同之疾病狀態及狀況。式I化合物乃有用以治療焦慮症，變種咽峽炎，神經性厭食，雷諾氏現象，間歇跛及冠狀或周邊血管痙孿。這些狀況及疾病可藉將足以治療疾病或狀況之量（亦即抗焦慮量，抗咽峽炎量，抗厭食量等）之式I化合物施至需此治療之病患體内而缓解。此量乃在能使化合物顯現其血清素5 Η Τ 2拮抗性質之劑量範圍内。式I化合物亦有用以治療Ρ維肌痛。本文中所用之纖維肌痛傺指一種慢性病態，其病患乃受多種症狀諸如普通化之骨骼肌痛，酸痛，疲勞，早晨僵硬及睡眠障礙（可以第4階段之睡眠缺乏為特徵）所苦。施用抗纖維肌痛量之式I化合物後可缓解或減輕病患所遭遇之症狀。抗纖維肌痛量為可使這些化合物顯現其血清素5 ΗΤ2拮抗劑效應之上述劑量範量。式I化合物亦可用以治療因為施用神經安定劑諸如氟哌啶醇，氣丙嗪等所常伴隨之錐髖外症狀。這些錐體外副作用可經由各種不同方式顯現。某些病患産生類似巴金森之症狀，其係産生肌肉僵硬及震顔現象。其它病患則不能靜坐，其傜以強迫病患需要持鑛不斷地移動為特徵◊少數一些病患則有急性緊張不足反應，諸如面部歪扭及斜頸等〇 I . 將抗E P S量之式I化合物施至需此治療之病患體内，則可缓解或減輕病患所遭遇之症狀，産生此抗E P S效 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -…線. 甲 4 (210X297公釐） -18 - 199145 A 6 B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（I7) 應之化合物量為可使化合物顯現其血清素5 Η T 2拮抗劑之劑量範圍。本專利申請書中： a ) 所謂 ''焦慮症，變種咽峽炎，神經性厭食，雷諾氏現象，及冠狀血管痙孿〃係指道氏圖解醫學辭典第 2 7販中所定義者。 b ) 所謂、x病患〃像指溫血動諸如鼠，鵾鼠，狗，貓，天竺鼠，及Μ長類諸如人類等。 c )—所謂''治療〃係指缓解或減輕病患之疾病或狀況。式I化合物可增加心肌組織動作電位之期限，而使彼士 W 組織反Λ期增加。故在Vaugkan Wi Ilians之分類条統中，這些化合物乃顯現第III级之抗心率不整效力 0 具有第III级抗心律不整性質之本發明化合物乃有用以治療各種不同之心律不整狀況。可使用本發明化合物而加以改良之心律不整狀況之代表性實例包括，心室上端之心律不整諸如心房心跳過速，心房撲動，心房顫動，及危急生命之心室心律不整諸如心室心跳過速或心室顫動等。這些化合物亦可預防上述心律不整之復發。需要終止心律不整或預防心律不整發生之化合物量（亦即抗心律不整量）乃依施用路徑，病患，病患狀況之嚴重性，其它疾病狀態之存在，及所用之特定化合物而定。然而依照一般之導引線，如果化合物係經由口部施用，則劑量範圍最好約為1. 〇至4 0 0mg/kg病患體重/天 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .订· .線. 甲 4 (210X297公釐） -19 ~ 199145 A 6 B6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（18) 。同樣地，如果化合物偽經由非經腸部施用，則劑量範圍最好約為0. 1至4 0mg/kg病患體重/天。病患化合物之反應可經由EKG或技藝中慣用之任何其它技術來監視。 j專利申請書Ψ: a ) 所謂心律不整傜指正常心跳節律之任何變異，及； b ) 所諝抗心律不整偽指可預防或減輕心律不整之化合物。式I体合物可提供比現用第I I I级抗心律不整劑更顯著之臨床優點。這些化合物有解除焦慮，抗血栓，以及抗心律不整之效力。心肌缺血及焦慮症在心律不整之原因中扮演主要之角色。故式I化合物有助於預防因缺血或焦慮所致之心律不整之鉍生，以及有助於控制任何真正發生之心律不整而不視其原因為何。式I化合物亦為多巴胺拮抗劑。彼等可拮抗多巴胺於 D2接受體上之效應。此拮抗作用可藉Creese et ai., European Journal of Pharmacology, Vo 1 . 46, p 377 ( 1977)之方法證實。既然化合物為多巴胺拮抗劑，故彼等乃有效以治療精神病症諸如精神分裂症，躁狂症等，彼被想像能有用以治療任何供已知多巴胺拮抗劑諸如氟哌啶醇，或甲硫噠嗪等所用之醫療狀況。既然化合物亦為血清素 5 HT2拮抗劑，其乃被想像比臨床醫師所用之其它已知多胺拮抗劑諸如甲硫噠嗪，氟哌啶醇等具有更低之錐體外副作用發生率。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .訂· .線. 甲 4 (210X297公釐） -20 - 經濟部中央標準局印製 199145 A6 _B6__ 五、發明説明（19) 欲顯現這些抗精神病性質，化合物需以足以拮抗巴胺接受體上多巴胺效應之量施用。顯現此拮抗效應之這些化合物之劑量範圍可依待治療之特定疾病，病患疾病之駸重性，病患，等施用之特定化合物，施用路徑，及病患其它疾病狀況而廣泛地變化。化合物顯現此抗精神病效應之劑量範圍約為〇. 〇lmg/kg /天至25mg/kg /天，重覆每日施用之效果令人滿意，且可根據上述之狀況而變化，通常化合物係毎日施用1 - 4次。本專利申請書中： .—— . a ) 所謂 ''精神病"傜指病患（例如人類）遭受器官及 /或情緒來源之重型精神病症，其特徵為性格之發狂及與現實接觸之能力喪失，通常伴隨妄想，幻覺或錯覺。可以本發明化合物治療之精神病症之代表性實例包括精神分裂症，及躁狂症。 _ / ---------. —. 供口部施用方面，化合物可組成固體或液體製劑之形式諸如膠囊，九劑，藥Μ，錠劑，熔化物，粉末，懸浮液. ，或乳膠等。固體單位劑型可為含有（例如）表面活化劑，潤滑劑及惰性填料諸如乳糖，蔗糖及玉米澱粉等之一般凝膠形式之膠囊，或者彼等可為緩釋製劑之形式，另一體現中，式I化合物可使用慣用之藥片藥基諸如乳糖，蔗糖及玉米澱粉等，並結合上結合劑，諸如金合歡膠，玉米澱粉，或凝膠等，崩解劑諸如馬鈐薯澱粉或藻朊酸等，及潤滑劑諸如硬脂酸或硬脂酸鎂等以製成藥片。液體製劑係藉令有效成分溶於水性或非水性製藥上可接受性溶劑中而製 (請先閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) .裝- •訂· •線. 甲 4 (210X297公釐） -21 - 199145 A6 B6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（20) 得，彼如同技藝中已知亦可含有懸浮劑，甜化劑，增香劑及防腐劑。供非經腸部施用方面，化合物可溶於生理上可接受性製藥載體中，且以溶液或懸浮液之形式施用，適當製藥載體之實例為水，塩水，右旋糖溶液，果糖溶液乙醇，或動物油，植物油或合成原油。製藥載體亦可含有技藝中已知之防腐劑，緩衝劑等。如同技藝中已知，式I化合物可與任何惰性載體混合，並用於實驗室之分析中以測定病患之尿，血清中之化合物濃度。下列實例係用以更進一步閫述本發明〇然而，不可因彼而限定本發明之範圍。窨例1 本實例之目的係說.明式I I I哌啶基衍生物（其中X 為C 0 )之製法。將3 3. 9 gN_苯基一乙醯胺（2 5 1毫莫耳）與 4 5 (3 3 8毫莫耳）混合。再將此混合物置於5升圓底燒瓶中，進行機械攪拌，而後使用蒸汽加熱直至得到暗色之黏滞溶液為止。將46. 0g4 -氯基-羰基哌啶化氫氣（250毫莫耳）及90gAeCi23 (6 75毫莫耳）連績加至此溶液中。由此可得暗紅色糊狀物。將此糊狀物以蒸汽加熱1 5分鐘，而後加入1 〇〇 m 又，1，1，2，2 -四氯乙烷以得半透明紅色溶液。繼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝r •訂· •線. 甲 4 (210X297公釐） -22 - 199145 A6 _ B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（21) 而將此溶液加熱另1 0分鐘。而後將蒸汽浴移去，再藉徐緩加入2 kg碎冰以令反應驟冷。繼而加入5 0%NaOH溶液使此溶液成為鹼性，而後將此冷水性溶液以甲苯清洗兩次，並以氛仿萃取兩次。繼而將結合之氛仿萃取液於M g S 0 4上乾燥，並予蒸發以得黃色固狀物。將此固狀物於迴流之乙酸乙酸中，於 7 6 °C下清洗，再予過濾，即得淡黃色固狀之N -〔4 -(4-哌啶基-羰基）苯基〕-乙醯胺。艰後將一部分之此産物以下列之方法轉換成氫氣化物酸加成墙。於氬下，於〇°C下，使用注射器將乙醯氛（0. 9 5 mj?，0. 86g，13. 4毫莫耳）逐滴加至已攪拌之 30mj2甲醇中。而後將3· OgN —〔4一（4 —哌啶基-羰基）苯基〕-乙醯胺（1 2. 2毫莫耳，依上法所製得）之5 0 m艾甲醇溶液逐滴加至此溶液中。繼而將此溶液加熱至迴流，並以1 0 Omj?迴流之乙醇稀釋◊再將此溶液濃縮成7 5mp之量。將溶液冷卻至室溫後，可導致中間體N -〔 4 - （ 4 -哌啶基-羰基）苯基〕-乙醯胺以一氫氣化物塩之形式沈澱，熔點2 8 5 -C。奮例1 1 本實例之目的係說明1_ (4-氟苯基）—2 -〔4 一〔（4 —乙醯胺基苯基）羰基〕-1—哌啶基〕-乙酮 (亦即X為CO之式I化合物）之製法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂. 線· 甲 4 (210X297公釐） -23 - 199145 A6 B 6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（22) 將2. 3g (13. 4毫莫耳）2-氯基一4，一氟基-乙醯苯及2. Og (24. 4毫莫耳）碩酸氫鈉先後加至3. Og (12. 2毫莫耳）N —〔4 一（4一哌基一毅基）苯基〕一乙醒胺之1 0mJ2水及1 〇〇mj^四氫呋喃溶液中。再將此混合物加熱至迴流1 . 5 /_]、時。繼而將反應混合物倒至5 0 0 mi塩水中，並以氛仿宰取。再將有機層以硫酸鎂乾燥，並予過濾及濃縮，而後將所得固狀物由2 - 丁酮/環己烷中予以再結晶。即得熔點為1 6 8 - 1 2 〇它之_灰自色固狀之^ 1 ~ ( 4 -氟苯基）-2 - 〔4—〔（4 —乙醒胺基苯基〕—1_呢淀基〕—乙酮。音例I I I 本實例之目的係說明X為S02之式I I I化合物之製法。將4 2 . 8 gN_苯基甲熔磺醯胺（2 5 0毫荑耳）與4 5gAj?CJ?3 (3 3 8毫莫耳）於5升圓底燒瓶中混合，再以蒸汽加熱，同時予以機械攪拌。即得暗色黏滯溶液。將此溶液與4 6 · 0 g 4 -氣基-羰基哌啶化氫氣（ 250毫莫耳）及90.0gA芡(675毫莫耳 )混合，以得暗棕色泥漿狀物。加入1 ，1 ，2，2 -四氯乙烷（1 OOmjM ，再將混合物加熱另15分鐘。令加熱作用中止，再藉加入4 kg碎冰以令反應驟冷。即得灰色沈澱物。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 甲 4 (210X297公釐） -24 - 經濟部中央標準局印製 199145 A6 _B6_ 五、發明説明（23) 藉過濾法以復收沈澱物。再將所得固狀物以水及乙醚連續清洗，繼而予以風乾。令所得固狀物溶於熱水中.，與活性炭混合，並予過濾。繼而將溶液冷卻至約2 2 °C *此時乃由溶液中沈澱出期望之産物。 _ 將此固體物質過濾及乾燥，即得熔點為3 0 3 - 3 0 5°C之η -〔4_ (4 -哌啶基一羰基）苯基〕-甲烷磺醯胺_氫氣化物。窨例I V ..... _ 本實例之目的傜說明1- (4-氟苯基）-2-〔4 一〔（4_甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕_1_哌啶基〕— 乙酮（亦即X為S〇2之式I化合物）之製法。先將1. 3g (7. 5毫莫耳）2 -氯基一 4’一氟基-乙醯苯後將1. 3g (15. 7毫莫耳）碩酸氫鈉及催化量之四丁基碘化銨先後後加至2. 0 g (6. 3毫莫耳）N -〔4 - (4 一哌啶基羰基）苯基〕_甲烷磺醯胺 -氫氣化物之1 Omj?水及1 0 〇m {四氯呋喃溶液中，再將此混合物加熱至迴流約一小時。而後將反應混合物倒至5 0 OmJ?塩水中並以氯仿萃取。繼而將有機層以硫酸鎂乾燥，並予過濾及濃縮以得稠厚油狀物，以甲醇性氯化氫將此油狀物處理後，再將所得固狀物由甲醇/2 - 丁酮中予以再結晶，即得熔點為2 3 3 - 7 °C之白色固狀之1 -(4 —氟苯基）_2 -〔4 -〔（4 —甲烷磺醯胺基苯基）羰基〕一 1—呢啶基〕一乙酮。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .订. •線. 甲 4 (210X297公釐） -25 -

Claims

co 告公正充修π ΐ Q 12.=: 81# 7 7 7 t AlbpbL ju/ 民國8 1年1 2月修正六、申請專利範圍第79110633號專利申請案中文申諳專利範圍修正本 .一種如下式所示之化合物請先閲讀背面 CH 3 意事項再填寫本- 頁〇

式裝訂經濟部中央揉準局MR工消費合作社印製 2. —種供治療血栓病症之藥學組成物，其包括抗血栓形成量之申請專利範圍第1項化合物，並結合至少一種製藥上可接受性載體或賦形劑。 3. —種供缓解或減輕焦慮之藥學組成物，其包括解除焦慮劑量之申請專利範圍第1項化合物，並结合至少一本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X39^•公_定） 81.9.10.000 199145 六、申請專利範圍 ^製藥""上可接受性載體或賦形劑 A7 B7 C7 D7 請先閲讀背面之注意事項再填寫裝訂經濟部中央標準局员工消费合作社印M 本紙張又度適用中國囿家標準（CNS)甲4規格（210 X 2沉备趸) 81.9.10,000 199145 SO. 10· .jj 第79110633號專利申請案中文補充藥理實驗報告民國日Q年月呈 s 本案彳h会物對杭賴才申庙病末α隹戚：> 越壬宙f其由X從為証明本案化合物對抗精神疾病之用途的方法之一，傲藉由於已聚積安非他命（amphetamine)之鼠中該化合物可括抗安非他命之致命性而加以証實。熟悉此一技藝之人士 10 皆知於測試抗精神疾病活性上，該實驗方法俗可作為驗証。進行該測試之方法之一係》於擁擠之環境下將2 Ο隻鼠關入籠中。同樣地，亦將另2 0隻鼠於擁擠之環境下關入籠中以作為對照組。本實驗係利用典型2 9X18X13 cm 大小之籠子。 Μ 將各組2 Ο鼠分別經腹膜内投藥給予載體或測試化合物。約3 0分鐘後，對每一隻實驗鼠皆經腹膜内投藥給予 20mg/kg d-安非他命硫酸醋。約8 0%對照組實驗鼠於隨後之1 8至24小時内死亡。相對於對照組實驗鼠，施予測試化合物之實驗鼠明顯地具有統計上較低之死亡率。該 20 測試化合物（其中乂像為5〇2)之E〇5〇值你為6.2mg/kg。該化合物之抗焦廉活性可藉由其可阻斷幼鼠愛愁痛苦叫聲之能力而獲得証實。該測試係基於一種現象，即當幼鼠被移開遠離其窩時，幼鼠會發出一種超音波之叫聲。申請人發現該解除憂廉劑可阻斷此種超音波叫聲。該測試方法偽已 T4 («0ΧΜ7»釐） 199145 1 描述方 $ Gardner , C . R . , D istress vocalization in rat pups： a simple screening method for anxiolytic drugs . J . Pharmacol· . 1 4 ： 1 81-187 (1985) fD Insel et a 1., Rat pup ultrasonic isolation calls: 6 Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol- R i . Reha v . . 24 ： 1 26/S-1 267(1986). 該測試化合物（其中X係為S 〇2)之E Os0值係為 1 - 3 2mg/kg〇一種証實本案化合物抗血检形成活性之方法係已描述於〇 _^本案中文說明書第11至1 3頁（英文詋明書第1 〇至1 1 頁）中。熟悉此一技越之人士皆知該方法可証實本案化合物確具防止血检形成之能力（而非溶解已形成之血检的能力）〇 U T4 UI0X307A麓） 20