NO176565B

NO176565B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av antitrombotisk aktive forbindelser

Info

Publication number: NO176565B
Application number: NO905511A
Authority: NO
Inventors: Albert Anthony Carr; Richard Cyrus Dage; John Ednar Koerner; Tung Li; Francis Peter Miller; Thaddeus Robert Nieduzak; Mark William Dudley
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1995-01-16
Also published as: CA2032797A1; KR910011787A; NO176565C; NO905511L; EP0437790A2; IE904632A1; DE69024933T2; IL96731A; EP0437790A3; FI96946B; HU908370D0; DE69024933D1; CN1052664A; EP0437790B1; CN1025853C; CA2032797C; NO905511D0; AU6818190A; IE71039B1; AR247200A1

Abstract

Nye forbindelser av formelen. hvori X betegner CO eller S0, utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidofenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon og l-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-acetamidofe-nyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon, som kan anvendes som antitrombotiske midler, som serotonin 5HT2-antagonister, som D2-antagonister og som antiarytmiske midler.

Europapatentsøknad 0.235.752 beskriver en klasse av sulfonamidoderivater som kan beskrives ved følgende formel:

hvori R<1> er lavere alkyl eller tolyl, R 3 betegner lavere alkyl, lavere alkenyl, hydrogen, cycloalkyl eller cyclo-alkylalkyl; X er carbonyl, hydroxymethylen eller methylen;

h og i er begge hele tall på fra 1 til 3; og Y kan være representert ved hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, cyano, acetylester eller A-B, hvori A er en rettkjedet alkylenbrogruppe inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer som eventuelt kan være substituert eller umettet, og B er valgt fra en av 28 aryl- eller heterocykliske grupper. Eksempler på disse aryl- og heterocykliske grupper innbefatter fenyl, nafthyl, thiofenyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, kinolin-yl, furanyl, pyrrolinyl, thiazolinyl, pyridinyl, indolinyl, etc. Europapatentsøknaden beskriver at disse forbindelser er antiarytmiske midler.

Denne referanse beskriver ikke forbindelsene l-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidofenyl)carbonyl]-1-piperidinyl ]-ethanon og 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-acetamido-fenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon.

Europapatentsøknad 0 320 983 beskriver enkelte sul-fonamido- og acetamido-derivater av formelen:

hvori Y betegner H, CO(CH2)n<CH>3 hvori n er et helt tall fra 0-3, eller S02(CH2)nCH3 hvori n er et helt tall fra 0-3;

X betegner CO, CHOH eller C=N-0-A, hvori A betegner hydrogen eller C-^_^ ; R er enten valgt fra gruppen bestående av halogener, lavere alkylgrupper, lavere alkoxygrupper og hydrogen, eller R er en divalent substituent og er representert ved en 3,4-methylendioxy- eller en 3,4-ethylendioxy-gruppe; m er et helt tall fra 1-5. Denne søknad beskriver at disse forbindelser er antiarytmiske midler, serotonin 5HT2~ antagonister, og at forbindelsene er anvendbare ved behandling av trombotisk- og embolisk-relaterte sykdommer.

Søknadens beskrivelse er begrenset til forbindelser hvori det er en usubstituert alkylenbrogruppe mellom 1-still-ingen av piperidinylringen og fenylringen. Denne referanse beskriver ikke forbindelser hvori en carbonylgruppe okku-perer denne stilling. Søknaden beskriver hverken l-(4-fluor-fenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidofenyl)carbonyl]-1-piperidinyl ] -ethanon eller 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-acetamido-fenyl)carbonyl ]-1-piperidinyl]-ethanon.

Hvert år lider praktisk talt 1 million amerikanere av akutt myokardialt infarkt, og ca. 20% av disse individer vil dø. Nylige bevis har fastslått at akutt trombose spiller en viktig rolle i de fleste myokardiale infarkt. Faktisk er det fastslått at akutt trombose er den primære patofysiologiske mekanisme i 80-90% av akutte, transmurale infarkter. Ikke overraskende har erkjennelse av den viktige rolle som spilles av tromber og således blodplateaggregering ved myokardiale infarkter, intensivert anstrengelser for å utvikle sikre og effektive antitrombotiske midler.

En trombe er en aggregering av blodfaktorer, primært blodplater og fibrin med innelukkelse av andre dannede ele-menter av blodet. Tromber kan også primært bestå av blod-plateaggregater. Tromber dannes typisk for å forhindre utstrakt blødning fra skadede blodkar. Tromber dannes typisk på følgende måte.

Det vaskulære endotelium tjener som en barriere mellom de blodbårne blodplater som kontinuerlig sirkulerer gjennom kroppen, og de proaggregerende, subendoteliale komponenter som primært er kollagen. I tillegg til å tjene som en fysikalsk barriere inneholder cellemembranene av den endoteliale féring negativt ladede komponenter som tjener til å skape en elektrostatisk avstøtning mellom blodplatene og f6ringen av karene. Skade på blodkaret vil ødelegge denne endoteliale foring og muliggjøre at blodplatene kommer i kontakt med det underliggende kollagen og fibronektin. Dette forårsaker at platene adhererer til den subendoteliale overflate. Denne første adherens forårsaker frigivelse fra disse blodplater av et antall kjemikalier slik som adenosin-difosfat, serotonin og tromboxan A2 som alle har en proaggregerende effekt på det første blodplateaggregat eller -plugg og stimulerer andre sirkulerende blodplater til å adherere til denne nylig dannede plugg. Den ytterligere adherens av disse blodplater stimulerer ytterligere frigiv-elsen av disse proaggregerende kjemikalier som forårsaker ytterligere vekst av blodplatepluggen. Således initieres en selv-ikke avbrytende syklus som aktiverer veksten av pluggen.

I tillegg til å adherere til den skadede, vaskulære vegg og danne aggregater, akselererer de aktiverte blodplater dannelsen av trombin som virker til å omdanne plasmapro-teinet fibrinogen til fibrin, og derved stabilisere tromben og aktivere dens vekst. Før omdannelsen av fibrinogen til fibrin finner det sted en sekvens av enzymatiske omdannelser på blodplateoverflaten som sluttelig fører til dannelse av fibrin. Både de negativt ladede fosfolipider på blodplateoverflaten og kalsium er essensielle for maksimal aktivering av faktor X. Så snart faktor X er aktivert, omdannes pro-trombin til trombin som spalter fibrinogen til fibrin og aktiverer faktor XIII. Denne faktor katalyserer tverrbind-ingsreaksjonen av fibrin som stabiliserer blodplatemassen.

I tillegg er trombin en kraftig blodplateaktivator og vil virke til å bevare prosessen.

Så snart blodplatene kommer i kontakt med den subendoteliale overflate, initieres en reaksjon hvori et antall positive feedback kontrollsystemer virker til å danne en trombe som blokkerer den angrepne vaskulatur. Hele prosessen (dvs. blodplateaggregering, fibrindannelse og polymeriser-ing) angis som hemostase og er viktig ved forhindring av utstrakt blødning fra såret.

Selv om dannelsen av tromber er ønskelig i et blødende kar, er den patologisk i et intakt kar. Tromber oppstår i intakte kar på grunn av mindre forandringer i den endoteliale celleoverflate eller skader som resulterer i ødeleggelse av de endoteliale foringer. Selv relativt mindre forandringer kan muliggjøre at blodplatene kommer i kontakt med kollagen og starter den ovenfor beskrevne prosess. Disse mindre forandringer oppstår fra et utall av årsaker. Disse årsaker innbefatter stase (dvs. nedsatt bevegelse av blod i hjerte-kamrene eller blodkar) som fremkaller skade på grunn av mangel på oxygen og reduserer skjærkraften som vanligvis motvirker blodplateinteraksjon. En annen årsak er skaden som arteroskleroseprosessen bevirker på de endoteliale foringer. Endoteliale foringer er kjent for å bli ødelagt ved setet for den aterosklerotiske lesjon.

En betydelig mengde forskning er således blitt fokusert på å finne legemidler som vil forhindre blodplatene fra å gjennomgå aggregering på grunn av disse mindre forandringer som vanligvis finnes på de endoteliale foringer. En del av forskningen er blitt rettet på å avdekke hvilken effekt som vil kunne oppnås ved administrering av en anta-gonist av serotonin, en av de proaggregerende substanser som frigis når blodplatene først begynner å aggregere. Selv om serotonin er en relativt svakt proaggregerende faktor, er det blitt funnet at serotonin har en synergistisk effekt på den primære, proaggregerende levringsfaktor, ADP. således for-sterker serotonin den proaggregerende effekt av ADP.

Ketanserin er en serotoninantagonist. Den reagerer ved 5HT2-reseptoren. Bush et al. rapporterte at denne forbindelse var ekstremt effektiv ved forhindring av trombedannelse i kaninmodeller som var blitt konstruert for å avdekke denne aktivitet. Drug Development Research, vol. 7, s. 319-340

(1986) .

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det blitt funnet at serotonin 5HT2-antagonistene 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidofenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon og 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-acetamidofenyl)carbonyl]-1-piperidinyl ]-ethanon, såvel som deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, er effektive ved forhindring av akutt trombose, spesielt de i koronararteriene. Disse forbindelser nedsetter hastigheten ved hvilken blodplatene aggregerer som et resultat av mindre forandringer i den endoteliale féring av vaskulaturen, og forhindrer derfor dannelse av akutte, patologiske tromber. Da forbindelsene er serotonin 5HT2-antagonister, er de anvendbare ved behandling av et utall sykdomstilstander.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

hvori X betegner CO eller S02.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å angi et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel I eller hvilket som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metall-salter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kalium-hydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tri-carboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, p-toluensulfon-syre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxy-ethansulfonsyre. Enten mono- eller di-syresalter kan dannes, og slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydro-file, organiske løsningsmidler, og som i sammenligning med deres frie baseformer generelt utviser høyere smeltepunkter.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjen-netegnet ved at det utføres en N-alkylering mellom et 2-halo-4'-fluoracetofenon som beskrevet ved formel II hvori Y betegner et halogenatom, og et acetamido- eller methansulfonamidoderivat som beskrevet ved formel III hvori X betegner CO eller S02:

Som det vil fremgå for fagmannen, skal X være representert ved CO i forbindelsen av formel III når et acetamidoderivat ønskes, og X skal være representert ved S02 når et methansulfonamidoderivat ønskes. N-alkyleringen kan utføres på følgende måte. Tilnærmet ekvivalente mengder av forbindelsen av formel II og III bringes i kontakt i et egnet løsningsmiddel i nærvær av et molart overskudd av en base slik som natriumbicarbonat. Reaksjonen kan eventuelt utføres i nærvær av en katalysator slik som tetrabutylammoniumjodid. Reaksjonen utføres typisk i et løsningsmiddel slik som en blanding av tetrahydrofuran/vann, ved et temperaturområde på fra 25-70°C i et tidsrom varierende fra 0,5-24 timer.

Reaksjonen stanses deretter ved tilsetning av saltvann, og den ønskede forbindelse av formel I gjenvinnes ved eks-traksjon med et organisk løsningsmiddel slik som kloroform. Den ønskede forbindelse vil være lokalisert i den organiske fase. Den organiske fase tørkes typisk deretter og underkastes filtrering og konsentrering under dannelse av den urene forbindelse av formel I. Forbindelsen av formel I kan renses ved omkrystallisering som kjent innen faget. 2-butanon/cyclohexan eller methanol/2-butanon er eksempler på egnede løsnings-middelsystemer for omkrystalliseringen.

Acetofenonene av formel II er kjent innen faget, såvel som metoder for fremstilling av disse. Piperidinylderivatene av formel III er også kjent innen faget. Europapatentsøknad 0.320.983 beskriver metoder for fremstilling av disse.

Som ovenfor angitt, er piperidinylderivatene av formel I antitrombotiske midler. Som anvendt i foreliggende søknad, skal uttrykket "antitrombotisk" betraktes som å angi evnen til enten å forhindre eller nedsette dannelsen av akutt patologisk trombi eller emboli. Det skal ikke betraktes som å angi evnen til å oppløse en trombe som allerede er blitt dannet. Forskjellen mellom en trombe og en embolus er at en embolus kan være en hel trombe eller en del av en trombe som fremkaller okklusjon ved å bevege seg til okklusjonsstedet fra andre deler av sirkulasjonen. Den dannes ikke ved okklusjonsstedet som en trombe.

En metode for å demonstrere den antitrombotiske an-vendelighet av disse forbindelser er via kaninmodellen for cyklisk, koronar blodstrømningsreduksjon. Denne prosedyre er velkjent innen faget og er blitt beskrevet av John D. Folts, Edward B. Crowell Jr. og George G. Rowe, Circulation, vol. 54, s. 365-370 (1976).

I Folts modell isoleres den venstre, fremre, nedad-stigende koronararterie av en kanin kirurgisk, og den endoteliale foring av denne arterie skades med hensikt ved å klemme karet for å sikre at blodplatene vil ha mulighet til å komme i kontakt med kollagenet som ligger under den endoteliale f6ring. Dette initierer prosessen for trombedannelse som er beskrevet ovenfor. En elektronisk strømningssonde anbringes deretter på arterien slik at blodstrømningen gjennom dette kar kan måles. En konstriktor anbringes deretter rundt arterien for å fremkalle en kritisk stenose. Stenosen er angitt å være kritisk fordi graden av stenose justeres til å motvirke den hyperemiske respons etter en 15 sekunders okklusjon av arterien. Kort etter fremkallelse av den kritiske stenose vil blodstrømningen gjennom dette segment av koronararterie lang-somt avta til nærmest null etterfulgt av en plutselig tilbakevending til kontrollnivåer. Den plutselige nedsettelse i blod-strømning forårsakes av dannelsen av en blodplatetrombe som tilstopper arterien. Den plutselige tilbakevending av blod-strømningen skyldes løsning av tromben og/eller dens resulterende omdannelse til en emboli.

Denne modell kan anvendes for å teste forbindelser med hensyn til evnen til å inhibere blodplateaggregering og derfor forhindre dannelsen av tromber. Kaniner som forbehandles med en forbindelse som har en slik antitrombotisk effekt, vil enten ikke oppleve disse nedsettelser i blodstrømning (dvs. cyklisk strømningsreduksjon, CFR) eller vil oppleve signifi-kant færre av disse episoder eller vil oppleve episoder av mindre størrelse under testperioden.

l-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidofenyl)-carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon (forbindelse nr. 1) og l-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-acetamidofenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon (forbindelse nr. 2) ble testet i denne modell. Av sammenligningsformål ble 1-(3-pyridyl)-2-[4-[(4-methansulfon-

amidofenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon (forbindelse nr. 3) også testet i denne modell. Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 35 i Europapatentsøknad 0.235.752. Følgende resultater ble erholdt.

Da forbindelsene er effektive som antitrombotiske midler, kan de anvendes i et utall av kliniske rammer hvori en pasient kan risikere å utvikle patologisk akutt trombe. Som ovenfor angitt, skal de administreres på profylaktisk basis for å forhindre tilsynekomst av en akutt, trombotisk episode, og ikke for å lyse tromben som allerede har oppstått.

Eksempelvis er pasienter som har gjennomgått trombolyse med midler slik som vevplasminogenaktivator, utsatt for høy risiko for å lide av etterfølgende akutt, koronar arterie-trombose. Forbindelsene av formel I kan administreres til disse pasienter for å forhindre dem fra å lide av ytterligere akutte, koronare, arterietrombotiske episoder og ethvert på-følgende myokardialt infarkt.

De kan også anvendes for å nedsette tiden for reetab-lering av riktig blodstrømning med trombolyse da de forhindrer akutte, trombotiske episoder. Akutte, trombotiske episoder oppstår rutinemessig i pasienter som gjennomgår trombolyse og forlenger den tid som er nødvendig for å reetablere riktig blodstrømning. Pasienter som har gjennomgått enten en koronar "bypass"-prosedyre eller angioplasti, løper også typisk en større risiko for å lide av trombose og kan således dra nytte av behandling. Andre pasienter som vil dra nytte av behandling, innbefatter pasienter med safenøs vene-bypass-implan-tater, forhindrende terapi mot akutt okklusjon etter koronar angioplasti, sekundær forhindring av tilbakevendende slag, trombose i arteriovenøse kanyler i pasienter på hemodialyse, og for å forhindre tilsynekomst av slag og koronar trombose i pasienter med atrial fibrillering.

Forbindelsene kan også administreres til pasienter for å forhindre tilsynekomst av forbigående ishemiske angrep (TIA). Disse angrep resulterer fra dannelsen av blodplate-emboli i alvorlig aterosklerotiske arterier, vanligvis en av karotidarteriene, og disse angrep er forløpere for cerebral trombus, dvs. slag.

Disse forbindelser kan således anvendes for å forhindre tilsynekomst av patologiske, akutte, trombotiske eller emboliske episoder. For å oppnå dette resultat er det nødvendig at forbindelsene administreres til pasienten i en antitrombotisk mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne antitrombotiske effekt, kan variere avhengig av den bestemte forbindelse som administreres, strengheten av den trombotiske episode, pasienten, andre underliggende sykdomstilstander som pasienten lider av, og annen medikamentering som samtidig kan administreres til pasienten. Generelt vil disse forbindelser utvise en antitrombotisk effekt ved et doseområde på fra 0,001 mg/kg kroppsvekt/dag til 4 mg/kg kroppsvekt/dag. Administreringssystemet vil også variere vidt, men vil typisk være fra 1 til 4 ganger daglig. Forbindelsene kan administreres på et utall forskjellige måter. De er effektive hvis de administreres oralt eller parenteralt.

Om ønsket, kan forbindelsene administreres i kombinasjon med andre antiaggregerende substanser, slik som f.eks. aspirin (300-1200 mg/dag), dipyridamol (300-400 mg/dag), ticlopidin (50-500 mg/dag), warfarin (25-300 mg/dag), hirudin (0,1-100 mg/kg/dag) eller MDL 28.050. Forbindelsene kan også administreres i kombinasjon med en tromboxan-syntetase-inhibitor slik som f.eks. ozagrel, dazmegrel, SQ 29.548 eller SQ 30741. Disse tromboxan-syntetaseinhibitorer administreres typisk ved et doseområde på fra 0,5-50 mg/kg/dag. Forbindelsene av formel I og tromboxan-syntetaseinhibitorene kan sammensettes i en enkelt doseringsform og administreres som kombinasjonsprodukt. Metoder for fremstilling av slike doser-ingsformer er velkjente innen faget.

Som anvendt i foreliggende søknad:

a) angir uttrykket "antitrombotisk" evnen til enten å forhindre tilsynekomst av eller nedsettelse av graden av tilsynekomst av patologiske, akutte, trombotiske eller emboliske episoder; b) uttrykket "patologiske, akutte, trombotiske episoder" angir dannelsen av en trombe i et intakt blodkar, eller obstruksjonen av blodstrømning av en embolisme som har mulighet til å forårsake et myokardialt eller cerebralt infarkt, et slag, en TIA eller andre symptomer asso-siert med svekkelse av blodstrømning, og c) uttrykket "behandling av trombotisk sykdom" betegner evnen til enten å forhindre tilsynekomst av eller nedsettelse av graden av tilsynekomst av patologisk, akutt trombi eller emboli. Som ovenfor angitt, er forbindelsene også serotonin 5HT2~antagonister. Forbindelsenes evne til å antagonisere effekten av serotonin ved 5HT2~reseptoren kan demonstreres ved spiroperidolbindingstesten som beskrevet av Peroutka et al., i Mol. Pharmacol., vol. 16, s. 687-699 (1979). I denne test utsettes 5HT2-reseptorer både for [^H] spiroperidol (en sub-stans kjent for å ha spesifikk affinitet overfor reseptoren) og testforbindelsen. Graden til hvilken det er en nedsettelse i binding av [^H] spiroperidol til reseptoren, er indikativ for testforbindelsens affinitet overfor 5HT2-reseptoren. 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidofenyl)-carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon (forbindelse nr. 1) og l-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-acetamidofenyl)carbonyl]-1-piperidinyl ]-ethanon (forbindelse nr. 2) ble testet ved denne prosedyre. For sammenligningsformål ble 1-(3-pyridyl)-2-[4-[(4-methan-sulfonamidof enyl ) carbonyl ]-l-piperidinyl]-ethanon (forbindelse nr. 3) også testet. Følgende resultater ble erholdt.

Forbindelsenes evne til å antagonisere 5HT2~reseptoren in vivo kan demonstreres via 5-DMT-hoderykningstesten som beskrevet av Friedman et al., i Commun. Psychopharmacol., vol. 3, s. 89-92 (1979). Administrering av 5-methoxy-N,N-dimethyl-tryptamin (DMT) til mus fremkaller typisk en karakteristisk hoderykning hos mus. I denne test administreres musene 5-DMT og en testforbindelse. Fravær av hoderykninger hos musene betraktes som å være et tegn på testforbindelsens evne til å antagonisere 5HT2~reseptoren in vivo. Tabell III angir de erholdte resultater:

Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser sin evne til å blokkere effektene av serotonin ved 5HT2~reseptoren, kan variere avhengig av den bestemte forbindelse som administreres, den bestemte sykdom eller tilstand som behandles, og dens strenghet, pasienten, andre underliggende sykdomstilstander pasienten lider av, og annen medikamentering som samtidig kan bli administrert til pasienten. Generelt vil imidlertid disse forbindelser utvise sine serotonin 5HT2~ antagonistegenskaper ved et doseområde på fra 0,001 mg/kg kroppsvekt/dag til ca. 4,0 mg/kg kroppsvekt/dag. Forbindelsene kan administreres oralt eller parenteralt for å oppnå disse effekter.

Det er nylig blitt rapportert at det er to subtyper av serotonin 5HT2~reseptoren. Disse to subtyper er blitt angitt som 5HT2A- og 5HT2g-subtyper. HcKenna et al., Neuropharmaco-logy, vol. 29, nr. 3, s. 193-198 (1990) og Pierce et al., Journal of Neurochemistry, vol. 52, nr. 2, s. 656 (1989). Forbindelsene av formel I har større affinitet overfor ^ >^ 2A~ reseptoren enn for 5HT2B-reseptoren. Denne affinitet kan demonstreres ved metodene ifølge McKenna og Pierce.

Da forbindelsene er serotonin 5HT2-antagonister, er de anvendbare ved behandling av et utall sykdomstilstander. Forbindelsene av formel I er anvendbare ved behandling av angst, variantangina, anorexia nervosa, Raynauds fenomen, periodevis tilbakevendende tåkethet og koronare eller perifere vasospasmer. Disse tilstander og sykdommer kan lindres ved administrering til en pasient med behov for en forbindelse av formel I i en mengde tilstrekkelig til å behandle sykdommen eller tilstanden (dvs. en anxiolytisk mengde, anti-anginal mengde, anti-anorexisk mengde, etc). Denne mengde vil være innen det doseområde ved hvilket forbindelsene utviser sine serotonin 5HT2~antagonistiske egenskaper.

Forbindelsene av formel I er også anvendbare ved behandling av fibromyalgi. Som anvendt i foreliggende søknad, angir fibromyalgi en kronisk sykdomstilstand hvori pasienten lider av et utall symptomer slik som f.eks. utbredt general-iserte muskelskjelettsmerter, smertefullhet, utmattelse, morgenstivhet og søvnforstyrrelser som kan karakteriseres som en mangel på søvn av trinn 4. Administrering av forbindelsene av formel I i en anti-fibromyalgimengde lindrer symptomene pasienten opplever. En anti-fibromyalgimengde vil være innen det ovenfor beskrevne doseområde hvori disse forbindelser utviser sine serotonin 5HT2-antagonistiske virkninger.

Forbindelsene av formel I kan også anvendes for å behandle ekstrapyramidale symptomer som ofte ledsager administrering av neuroleptiske midler slik som haloperidol, klor-promazin, etc. Disse ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) kan vise seg på et utall måter. Enkelte pasienter opplever et parkinson-lignende syndrom hvori de opplever muskelstivhet og skjelvinger. Andre opplever akatisia som kan karakteriseres som et tvingende behov for pasienten for å være i konstant bevegelse. Noen få pasienter opplever akutte, dystoniske reaksjoner slik som ansiktsgrimaser og nakkeskjevhet.

Administrering av en forbindelse av formel I til en pasient med behov for denne, i en anti-EPS-mengde, vil lindre symptomene som pasienten opplever. Mengden av forbindelse som vil fremkalle denne anti-EPS-effekt, er en mengde innen det doseområde ved hvilket forbindelsene utøver sine serotonin 5HT2-antagonistiske virkninger.

Som anvendt i foreliggende søknad:

a) angir uttrykkene "angst, variantangina, anorexia nervosa, Raynauds fenomen og koronare vasospasmer,

hva som er definert i 27. utgave av Dorland's Illus-trated Medical Dictionary;

b) uttrykket "pasient" angir et varmblodig dyr slik som f.eks. rotter, mus, hunder, katter, marsvin og

primater slik som mennesker, og

c) og uttrykket "behandle" angir lindring av pasientens sykdom eller tilstand.

Forbindelsene av formel I øker varigheten av virk-ningspotensialet av myokardialt vev som fremkaller en økning i motstandsperioden til dette vev. Under klassifiserings-systemet ifølge Vaughan Williams utviser således disse forbindelser en antiarytmisk aktivitet av klasse III.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som har antiarytmiske egenskaper av klasse III, er anvendbare for behandling av et utall arytmiske tilstander i hjertet. Representative eksempler på arytmiske tilstander som er egnet for behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter supraventrikulære arytmier slik som atrial tachycardia, atrial hjertebank, atrial fibrillering og livstruende, ventrikulære arytmier slik som ventrikulær tachycardia eller ventrikulær fibriller-

ing. Disse forbindelser vil også forhindre tilbakevendende episoder av de ovenfor anvendte arytmier.

Mengdene av en forbindelse som er nødvendig for enten å avslutte en arytmisk episode eller forhindre tilsynekomst av en arytmisk episode (dvs. en antiarytmisk mengde), vil variere avhengig av administreringsmåte, pasienten, strengheten av pasientens tilstand, nærvær av andre underliggende sykdomstilstander, og den bestemte forbindelse som anvendes. Hvis forbindelsen skal administreres oralt, administreres den generelt fortrinnsvis innen et doseområde på fra 1,0 til 400 mg/kg kroppsvekt/dag. Hvis likeledes forbindelsen skal administreres parenteralt, administreres den fortrinnsvis innen et doseområde på fra 0,1 til 40 mg/kg kroppsvekt/dag. Pasientens respons på forbindelsen kan overvåkes via EKG eller andre teknikker som konvensjonelt anvendes innen faget.

Som anvendt i foreliggende søknad:

a) angir arytmi enhver variasjon fra den normale rytmen av hjerteslaget, og b) uttrykket antiarytmisk angir en forbindelse som er i stand til enten å forhindre eller lindre en arytmi.

Forbindelsene av formel I vil tilveiebringe signifi-kante, kliniske fordeler overfor de for tiden tilgjengelige antiarytmiske midler av klasse III. Disse forbindelser utviser anxiolytisk, antitrombotisk såvel som antiarytmisk aktivitet. Myokardial ischemi og angst kan spille hovedroller i etio-logien av hjertearytmier. Således vil forbindelsene av formel I hjelpe til å forhindre tilsynekomst av arytmier forårsaket av enten ischemi eller angst, såvel som å kontrollere enhver arytmi som oppstår uten hensyn til dens etiologi.

Forbindelsene av formel I er også dopaminantagonister. De antagoniserer effekten av dopamin ved D2~reseptoren. Denne antagonisme kan demonstreres ved metoden ifølge Creese et al., European Journal of Pharmacology, vol. 46, s. 377 (1977). Da forbindelsene er dopaminantagonister, vil de være effektive ved behandling av psykotisk sykdom slik som schizofreni, mani, etc. Det tas i betraktning at de vil være anvendbare ved behandling av enhver medisinsk tilstand for hvilken kjente dopaminantagonister slik som haloperidol eller thioridazin, anvendes. Da forbindelsene også er serotonin 5HT2~antagonister, tas det i betraktning at de vil ha mindre tegn på ekstrapyrimidale bivirkninger enn.andre kjente dopaminantagonister som er tilgjengelige for legen, slik som thioridazin, haloperidol, etc.

For å utvise disse antipsykotiske egenskaper må forbindelsene administreres i en mengde tilstrekkelig til å antagonisere effekten som dopamin har på dopaminreseptorer. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne antagonistiske effekt, kan variere vidt avhengig av den bestemte sykdom som behandles, strengheten av pasientens sykdom, pasienten, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander hos pasienten, etc. Typisk utviser forbindelsene sine antipsykotiske effekter ved et doseområde på fra 0,01 mg/kg/dag til ca. 25 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere i henhold til de ovenfor angitte betingelser. Typisk vil forbindelsene bli administrert fra 1-4 ganger daglig.

Som anvendt i foreliggende søknad:

a) angir uttrykket "psykose" en tilstand hvor pasienten, f.eks. et menneske, opplever en alvorlig mental sykdom av organisk og/eller emosjonell opprinnelse karakterisert ved sinnsforstyrrelse av personligheten og tap av virkelighetskontakt, ofte med vrangfore-stillinger, hallusinasjoner og illusjoner. Representative eksempler på psykotiske sykdommer som kan behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter schizofreni og mani.

For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller,

tabletter, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. overflateaktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med forlenget frigivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av formel I tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, opp-brytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som også kan inneholde suspender-ingsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler og konserveringsmidler, hvilket er velkjent innen faget.

For parenteral administrering kan forbindelsene opp-løses i en fysiologisk akseptabel, farmasøytisk bærer og administreres enten som en løsning eller suspensjon. Eksempler på egnede farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dextrose-løsninger, fructoseløsninger, ethanol eller oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere, etc, hvilket er velkjent innen faget.

Forbindelsene av formel I kan blandes med en hvilken som helst inert bærer og anvendes i laboratorieutprøvninger for å bestemme konsentrasjonen av forbindelsene i urin, serum, etc. fra pasienten, hvilket er velkjent innen faget.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Formålet med dette eksempel er å demonstrere en måte for fremstilling av et piperidinylderivat av formel III hvori X betegner CO.

33,9 g N-fenylacetamid (251 mmol) ble blandet med 45 g AICI3 (338 mmol). Denne blanding ble anbrakt i en 5—liters rundkolbe, mekanisk omrørt og oppvarmet med damp inntil en mørk viskøs løsning ble erholdt.

Til denne løsning ble det tilsatt suksessivt 46,0 g 4-klorcarbonylpiperidin-hydroklorid (250 mmol) og 90 g AICI3 (675 mmol). Dette ga en mørkerød pasta.

Pastaen ble oppvarmet med damp i 15 minutter, hvorpå 100 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble tilsatt som dannet en gjennomskinnelig, rød løsning. Denne løsning ble deretter oppvarmet i ytterligere 10 minutter.

Dampbadet ble deretter fjernet, og reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning av 2 kg knust is. Løsningen ble gjort basisk med en 50% NaOH-løsning. Denne kalde, vandige løsning ble vasket to ganger med toluen og ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over MgSO^ og fordampet under dannelse av et gult, fast materiale. Det faste materiale ble vasket i tilbakeløpskokende ethylacetat ved 76°C og ble filtrert under dannelse av N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid som et lyst, gult, fast materiale.

En del av dette produkt ble deretter omdannet til saltsyreaddisjonssaltet på følgende måte.

Til 30 ml omrørt methanol under argon ved 0°C ble det tilsatt dråpevis 0,95 ml (0,86 g, 13,4 mmol) acetylklorid via en sprøyte. Denne løsning ble deretter dråpevis tilsatt til 3,0 g N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-acetamid (12,2 mmol, fremstilt ovenfor) som var blitt oppløst i 50 ml methanol.

Denne løsning ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-kokning og ble fortynnet med 100 ml tilbakeløpskokende ethanol. Denne løsning ble deretter konsentrert til et volum på 75 ml.

Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, hvilket forårsaket utfelling av N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl] - acetamid-mellomprodukt som monohydrokloridsalt med sm.p. 285°C.

Eksempel 2

Formålet med dette eksempel er å demonstrere fremstilling av 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-acetamidofenyl)-carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon (dvs. en forbindelse av formel I hvori X er CO).

Til en løsning av 3,0 g (12,2 mmol) N-[4-(4-piperi-dinylcarbonyl ) f enyl ] -acetamid i 10 ml vann og 100 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,3 g (13,4 mmol) 2-klor-4'-fluoracetofenon etterfulgt av 2,0 g (24,4 mmol) natriumbicarbonat. Denne blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskok-ning i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 500 ml saltvann og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra 2-butanon/cyclohexan. 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-acetamido-fenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon ble erholdt som et off-hvitt, fast materiale med et smeltepunkt på 168-170°C.

Eksempel 3

Formålet med dette eksempel er å demonstrere en måte for fremstilling av en forbindelse av formel III hvori X er representert ved SO2.

42,8 g N-fenylmethansulfonamid (250 mmol) ble blandet

med 45 g AICT3 (338 mmol) i en 5 liters rundkolbe og ble oppvarmet med dampbad og mekanisk omrørt. En mørk, viskøs løsning ble erholdt.

Denne løsning ble blandet med 46,0 g 4-klorcarbonylpiperidin-hydroklorid (250 mmol) og 90,0 g AICI3 (675 mmol) som ga et mørkebrunt slam.

100 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble tilsatt, og bland-ingen ble oppvarmet i ytterligere 15 minutter.

Oppvarmingen ble avsluttet, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 4 kg knust is. Et grått bunnfall ble erholdt.

Bunnfallet ble gjenvunnet ved filtrering. Det resulterende, faste materiale ble vasket med vann og ethylether og ble deretter lufttørket.

Det resulterende, faste materiale ble oppløst i varmt vann, ble blandet med aktivert carbon og filtrert. Løsningen ble deretter avkjølt til ca. 22°C ved hvilket punkt det ønskede produkt utfeltes fra løsningen.

Det faste materiale ble filtrert og tørket under dannelse av N-[4-(4-piperidinylcarbonyl)fenyl]-methansulfonamid-monohydroklorid som hadde et smeltepunkt på 303-305°C.

Eksempel 4

Formålet med dette eksempel er å demonstrere fremstilling av 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamido-fenyl)carbonyl]-1-piperidinyl]-ethanon (dvs. en forbindelse av formel I hvori X er S02)•

Til en løsning av 2,0 g (6,3 mmol) N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl )fenyl]-methansulfonamid-monohydroklorid i 10 ml vann, og 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 1,3 g (7,5 mmol) 2-klor-4'-fluoracetofenon etterfulgt av 1,3 g (15,7 mmol) natriumbicarbonat og en katalytisk mengde av tetrabutylammoniumjodid. Denne blanding ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 500 ml saltvann og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket med magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert under dannelse av en tykk olje. Behandling av oljen med methanolisk saltsyre ga et fast materiale som ble omkrystallisert fra methanol/2-butanon. Det resulterende hydroklorid-salt av l-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-methansulfonamidofenyl)-carbonyl ]-l-piperidinyl]-ethanon ble erholdt som et hvitt, fast materiale med sm.p. 233-7°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

hvori X betegner CO eller S02, karakterisert ved at det utføres en N-alkylering mellom et 2-halo-4<1->fluoracetofenon som beskrevet ved formel II hvori Y betegner et halgeonatom, og et acetamido-eller methansulfonamidoderivat som beskrevet ved formel III hvori X betegner CO eller S02: