KR0184641B1 - 항혈전성 화합물 - Google Patents

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KR0184641B1 KR1019900021184A KR900021184A KR0184641B1 KR 0184641 B1 KR0184641 B1 KR 0184641B1 KR 1019900021184 A KR1019900021184 A KR 1019900021184A KR 900021184 A KR900021184 A KR 900021184A KR 0184641 B1 KR0184641 B1 KR 0184641B1
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Abstract

본 발명은 항혈전약 및 세로토닌 5HT2길항제로서 유용한 신규 계열의 피페리디닐 의약에 관한 것이다.

Description

항혈전성 화합물
본 발명은 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 및 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논, 항혈전제로서의 이들의 용도, 세로토닌 5HT2길항제로서 이들의 용도, D2길항제로서 이들의 용도 및 항부정맥제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 제0,235,752호에는 다음 일반식으로 표시되는 술폰아미도-유도체 계열이 기술되어 있다.
식중, R'는 저급 알킬 또는 톨릴이고, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 수소, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며; X는 카르보닐, 히드록시메틸렌 또는 메틸렌이고; h 및 i는 모두 1 내지 3의 정수이며; Y는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노, 아세틸 에스테르 또는 A-B(여기서, A는 임의로 치환되거나 또는 불포화될 수 있는 1 내지 5개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 알킬렌 가교기이고, B는 28 아릴 중 하나 또는 헤테로시클릭 잔기로부터 선택됨)이다. 이들 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 푸라닐, 피롤리닐, 티아졸리닐, 피리디닐, 인돌리닐 등을 포함한다. 유럽 특허 출원에서는 이들 화합물이 항부정맥제인 것으로 기술되어 있다.
상기 참고 문헌은 화합물, 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 및 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논이 기술되어 있지 않다.
유럽 특허 출원 제0,320,983호에는 다음 일반식 (I)의 몇가지 술폰아미도 및 아세트아미도 유도체들이 기술되어 있다.
식중, Y는 H, CO(CH2)nCH3(여기서, n은 0-3의 정수임) 또는 SO2(CH2) nCH3(여기서, n은 0-3의 정수임)이고, X는 CO, CHOH 또는 C=N-O-A(여기서, A는 수소 또는 C1-4알킬임)이며, R은 할로겐, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 수소로 이루어진 군중에서 선택되거나 또는 3,4-메틸렌디옥시 또는 3,4-에틸렌디옥시기 중 하나인 2가 치한체이고, m은 1 내지 5의 정수이다. 이 출원서에는 상기 화합물이 항부정맥제, 세로토닌 5HT2길항제이며, 이들 화합물이 혈전증 및 색전증 관련 질병의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.
이 출원서의 개시에 의하면, 목적 화합물은 피페리디닐 고리의 1-위치와 페닐고리 사이의 비치환된 알킬렌 가교기를 갖는 화합물에 한정되어 있다. 이 참고 문헌에는 카르보닐기가 상기 위치에 존재하는 어떠한 화합물도 기재되어 있지 않다. 또한 이 출원서에는 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 및 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 중 어느 것도 기재되어 있지 않다.
매해 거의 100만명의 미국인들이 급성 심근 경색증으로 고통을 겪고 있으며, 이들 중 약 20%가 사망한다. 최근의 증거에 의하면 급성 혈전 형성은 대부분의 심근 경색에 중요한 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 실제로 급성 혈전증은 급성 경벽 경색의 80%-90%에 있어서 주된 병리생리학적 기전인 것으로 추정되고 있다. 놀랄것도 없이, 심근 경색에 있어서 혈전 및 혈소판 응집의 주된 역할을 인식함으로써 안전하고 유효한 항혈전제를 개발하려는 노력이 증대되었다.
혈전은 혈액 인자의 응집물로서, 혈액의 기타 형성된 혈액 요소와 뒤섞인, 주로 혈소판 및 피브린의 응집물이다. 혈전은 또한 주로 혈소판 응집물로 이루어질 수도 있다. 혈전은 통상적으로 손상된 혈관의 과도한 출혈을 막기 위해서 형성된다. 혈전은 일반적으로 다음의 방식으로 형성된다.
혈관의 내피는 체내를 통해 연속적으로 순환하는 혈액에서 생성된 혈소판과 주로 콜라겐으로 된 응집전 내피하층 성분 사이의 차단벽으로서 작용한다. 물리적 장벽으로서 작용하는 것 이외에도, 내피 내층의 세포막은 혈소판 및 혈관의 내층 사이의 정전 반발력을 일으키도록 작용하는, 음으로 하전된 성분들을 함유한다. 혈관이 상해를 입게 되면 이 내피의 내층이 파괴되어 혈소판은 하부에 있는 콜라겐 및 피브리노넥틴과 접촉하게 된다. 이 작용으로 인해 혈소판은 내피하층의 표면에 응집된다. 이 초기의 응집으로 말미암아 이들 혈소판으로부터 아데노신 디포스페이트, 세로토닌 및 트롬복산 A2와 같은 다수의 화학 물질들이 방출되고, 이들 모두는 초기에 혈소판이 응집 또는 전색될 때 응집전 효과를 가지며 기타 순환하는 혈소판이 이 새로이 형성된 전색에 응집되는 것을 자극한다. 이들 혈소판이 추가로 응집되게 되면 이들 응집 전구 화학 물질들이 더 방출되도록 자극되어 혈소판 전색의 추가 성장이 유발된다. 따라서, 자체-연속적인 사이클이 개시되어 전색의 성장을 촉진한다.
상처입은 혈관벽에 부착하여 응집물을 형성하는 것 이외에, 활성화된 혈소판은 트롬빈의 생성을 가속화시키고 이것은 혈장 단백질인 피브리노겐을 피브린으로 전환시켜 혈전을 안정화시키고 그의 성장을 촉진하도록 작용한다. 피브리노겐의 피브린으로의 전환에 앞서, 일련의 효소적 전환이 혈소판 표면에서 일어나 최종적으로 피브린의 형성을 유도한다. 혈소판 표면 상의 음으로 하전된 인지질 및 칼슘 모두는 인자 X를 최대로 활성화시키는데 필수적이다. 일단 인자 X가 활성화되면, 프로트롬빈은 트롬빈으로 전환되어, 이것은 피브리노겐을 피브린으로 절단하여 인자 XIII을 활성화시킨다. 이 인자는 피브린의 가교 결합 반응을 촉매하여, 혈소판 덩어리를 안정화시킨다. 또한, 트롬빈은 강력한 혈소판 활성화제로서 이 과정이 지속되도록 작용한다.
따라서, 혈소판이 내피하층의 표면과 접촉하게 되면 다수의 양성 피이드백 제어 기구가 혈전을 생성시켜 상처입은 혈관계를 차단시키는 반응이 개시된다. 이 전체의 과정(즉, 혈소판 응집, 피브린 생성 및 중합화)을 지혈이라 일컬으며 상처 부위로부터 과도한 출혈을 막는데 있어서 중요한 것이다.
혈전은 출혈하는 혈관내에서 형성되는 것이 바람직하나 손상되지 않은 혈관에 있어서만 병인이 된다. 손상되지 않은 혈관에서 발생하는 혈전은 내피 세포 표면에 있어서의 작은 변화 또는 내피의 내층의 파괴를 초래하는 부상에 기인한다. 비교적 작은 변형이 생겨나더라도 혈소판이 콜라겐과 접촉하여 상기의 과정이 개시된다. 이들 작은 변형은 여러 가지의 원인으로부터 일어난다. 이들 원인은 울체(즉, 심방 또는 혈관에 있어서 혈액의 감소된 운동)를 포함하며 이것은 산소의 결핍으로 인하여 손상을 유발하여 전단력을 감소시킴으로써, 통상적으로 혈소판 상호작용을 억제한다. 또다른 원인은 아테롬성 동맥경화증의 과정이 내피의 내층상에 일으키는 손상이다. 내피의 내층은 아테롬성 동맥 경화증 병변의 부위에서 파괴되는 것으로 알려져 있다.
따라서, 내피의 내층에서 흔히 발견되는 이들 작은 변형에 기인하여 혈소판이 응집되는 것을 막는 약제를 발견하는데 수많은 연구들이 집중되어 왔었다. 이들 연구중 한 부분은 혈소판이 초기에 응집하기 시작할 때 방출되는 응집 전구 물질 중 하나인 세로토닌의 길항제를 투여함으로써 얻을 수 있는 효과를 발견하는 것이었다. 세로토닌은 비교적 약한 응집 전구 인자이나, 세로토닌은 일차 응집 전구 응괴 인자인 ADP에 대하여 상승 작용을 가지는 것으로 밝혀졌다. 따라서 세로토닌은 ADP 응집 전구 효과를 증폭시킨다.
케탄세린은 세로토닌 길항제이다. 이것은 5HT2수용체에서 반응한다. 부시(Bush) 등은 이 화합물이 이러한 작용을 시험하기 위해 설계된 개의 모델에서 혈전 형성을 막는데 극히 효과적인 것으로 보고하였다[Bush et al, Drug Development Research, Vol, 7. 319-340페이지(1986년)].
본 발명에 의하여, 본 발명자들은 세로토닌 5HT2길항제인 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 및 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 및 이들의 제약상 허용되는 산부가염들이 급성 혈전증, 특히 관상 동맥의 혈전증을 예방하는데 효과적임을 발견하였다. 이들 화합물들은 혈관계의 내피의 내층에 있어서 작은 변형의 결과로서 혈소판이 응집되는 속도를 감소시키며 따라서 급성의 병리학적 혈전의 형성을 막는다. 이들 화합물들은 세로토닌 5HT2길항제이므로, 이들은 다수의 질병을 치료하는데 유용하다.
1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 및 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논은 다음의 일반식 (I)로 표시될 수 있다.
식중, X는 CO 또는 SO2이다.
제약학상 허용되는 산부가염은 일반식(I)로 표시되는 염기성 화합물 또는 그의 중간체의 모든 비독성의 유기 또는 무기산 부가염을 포괄하도록 의도하였다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산 수소 칼륨과 같은 산 금속 염을 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디-, 및 트리-카르복실산을 포함한다. 이들 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, P-톨루엔술폰산 및 술폰산(예, 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산)을 들 수 있다. 일 또는 이산염이 형성될 수 있으며, 이들 염은 수화되거나 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 신부가염은 물 및 여러 가지 친수성 유기 용매중에서 가용성이며, 이들의 유리 염기 형태에 비하여 일반적으로 높은 융점을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하는 한가지 방법은, Y가 할로겐 원자(예, 염소 또는 브롬)인 일반식(II)와 같은 2-할로-4'-플루오로-아세토페논 및 X가 CO 또는 SO2인 일반식(III)과 같은 아세트아미도- 또는 메탄술폰아미도-유도체 사이의 N-알킬화에 의한 것이다.
당업계에 숙련된 자들에게 명백한 바와 같이, 아세트아미도 유도체가 요망되는 경우 일반식 (III)의 화합물에서 X는 CO이어야 하고, 메탄술폰아미도 유도체가 요망되는 경우에는 X는 SO2이어야 한다. N-알킬화는 다음의 방식으로 행할 수 있다. 대략 동량의 일반식 (II) 및 (III)의 화합물을 적절한 용매 중에서 몰과량의 염기(예, 중탄산나트륨)의 존재 하에서 접촉반응시킨다. 이 반응은 임의로 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 촉매의 존재하에서 행할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 테트라히드로푸란/물의 혼합물과 같은 용매 중에서, 25-70℃의 온도 범위에서 약 0.5-24시간 범위에 걸친 시간동안 행해진다.
이어서 염수를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 클로로포름과 같은 유기 용매로 추출함으로서 일반식 (I)의 목적 화합물을 회수한다. 목적 화합물은 유기 상 중에 존재할 것이다. 이어서 유기 상을 통상적으로 건조시켜 여과한 후 농축시켜 일반식 (I)의 조 화합물을 얻는다. 일반식 (I)의 화합물은 그 자체로 당업계에 공지된 재결정화법에 의해 정제시킬 수 있다. 재결정화에 적합한 유기 용매계의 예로는 2-부타논/시클로헥산 또는 메탄올/2-부타논이 있다.
일반식 (II)의 아세토페논류는 이들의 제조 방법과 마찬가지로 당업계에 공지되어 있다. 일반식 (III)의 피페리디닐 유도체들 역시 당업계에 공지되어 있다. 유럽 특허 출원 제0320983호에는 이들의 제조 방법이 기술되어 있다.
상기한 바와 같이, 일반식 (I)의 피페리디닐 유도체들은 항혈전성 화합물이다. 본 명세서에 사용되는 항혈전성이란 급성 병리학적인 혈전 또는 색전의 형성을 방해하거나 또는 감소시키는 능력을 의미하는 것이다. 이미 형성된 혈전을 용해하는 능력으로서 이해되어서는 안된다. 본 발명의 목적에 따라서, 혈전과 색전의 차이는 색전은 순환계의 다른 부분으로부터 폐색 부위까지 이동함으로써 폐색을 생성하는 전체 혈전 또는 혈전의 일부분일 수 있다는 점이다. 이것은 혈전에서와 같이 폐색 부위에서 생성되지 않는다.
항혈전제로서 이들 화합물들의 이용성을 입증하는 한가지 방법은, 순환성 관상 혈류 감소에 대한 개의 모델을 이용하는 것이다. 이 과정은 당업계에 잘 알려져 있으며 폴트 등[John D. Folts, Edward B. Crowell Jr. 및 George G. Rowe, Circulation Vol 54, 365-370(1976)]에 의해 기술되었다.
폴트의 모델에 있어서, 개의 좌복측을 따라 내려가는 관상 동맥을 외과적으로 단리하여 이 동맥의 내피 내층을 혈관을 쥐어짬으로서 고의적으로 손상시켜 혈소판이 내피 내층의 아래에 있는 콜라겐과 접촉되도록 하였다. 이로 인하여 상기한 바와 같은 혈전 형성의 과정이 개시되었다. 이어서 전자 흐름 탐침을 동맥 상에 위치시켜 이 혈관을 통하는 혈액 흐름을 측정할 수 있다. 이어서 압박기를 동맥 주위에 설치하여 임계 협착증을 일으켰다. 협착증은 이것의 정도가 동맥을 폐쇄한지 15초 후에는 충혈 응답을 폐지시키도록 조정되었기 때문에 임계적인 것으로 일컬어진다. 임계 협착증을 유발시킨 후 곧바로, 관상 동맥의 이 절편을 통한 혈액 흐름은 거의 0에 이르기까지 서서히 감소되고 이어서 갑자기 본래의 수준으로 회복되었다. 혈류에 있어서의 급작스런 감소는 동맥을 폐쇄하는 혈소판 혈전의 형성에 의해 유발된다. 혈액 흐름의 갑작스런 회복은 혈전의 제거 및(또는) 결과적인 색전으로의 전환에 기인한다.
이 모델은 혈소판 응집을 억제하여 혈전의 형성을 방지하는 화합물의 능력을 시험하는데 이용될 수 있다. 상기 항혈전성 효과를 갖는 화합물로 전처리된 개들은 혈액 흐름에 있어서 상기의 감소(순화 흐름 감소, CFR)를 겪지 않거나 또는 상당히 적은 정도의 이러한 현상을 겪거나 또는 시험 기간 동안에 보다 작은 정도의 이들 현상을 경험할 것이다.
1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 (화합물 번호 1) 및 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 (화합물 번호 2)를 이 모델로 시험하였다. 비교할 목적으로, 1-(3-피리딜)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 (화합물 번호 3)도 역시 이 모델로 시험하였다. 이 화합물은 상기 유럽 특허 출원 제0235752호의 실시예 35에서 제조되고 기술되었다. 다음의 결과를 얻었다.
상기 화합물들은 항혈전제로서 유효하기 때문에, 이들은 환자가 병리학적 급성 혈전이 유발될 위험에 있을 경우 여러 가지 임상적 환경에서 이용될 수 있다. 상기한 바와 같이, 이들 약물은 예방적인 토대에서 급성 혈전 형성 현상의 발생을 막기 위해 투여되어야 하며, 이미 형성된 혈전을 용해시키기 위해 투여되는 것은 아니다.
예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성화제와 같은 약으로 혈전 붕괴를 겪은 환자는 차후에 급성 관상 동맥의 혈전 형성의 고통을 겪을 위험이 아주 높다. 일반식 (I)의 화합물을 이들 환자들에게 투여하여 추가의 급성 관상 동맥의 혈전 형성 및 잇달아 일어나는 심근 경색으로부터 고통을 겪는 것을 예방할 수 있다.
이들은 또한 급성 혈전 현상을 막기 때문에, 혈전을 붕괴시키면서 환자의 혈액 흐름을 회복시키는데 걸리는 시간을 감소시키는데 사용될 수 있다. 급성 혈전 형성 현상은 혈전 붕괴를 겪는 환자에서는 일상적으로 발생하며, 환자의 혈액 흐름을 회복시키는데 필요한 시간을 지연시킨다. 관상 우회 처리 또는 혈관형성시술을 받은 환자들도 또한 일반적으로 혈전이 형성될 위험이 크며, 따라서 상기 화합물로 치료 효과를 누릴 수 있다. 치료 효과를 누릴 수 있는 기타의 환자들은 복재성 정맥 우회 조직 이식 환자를 포함하며, 또한 관상 혈관성형 후 급성 폐색의 예방 치료, 발작 재발의 2차 예방, 혈액 투석시 환자의 동정맥 카뉼라의 혈전 및 동맥 세동질환을 가진 환자에 있어서 발작 발생의 예방 및 관상 동맥 혈전 형성의 방지에 사용될 수 있다.
이들 화합물들은 또한 일과성 뇌허혈 발작(TIA)의 발생을 방지하기 위해 환자에 투여할 수 있다. 이들 발작은 통상 경동맥 중 하나인 심한 이테롬성동맥경화증의 동맥에 있어서 혈소판의 색전 형성에 기인하며 이들 발작은 뇌혈전(졸증)의 전증상이다.
따라서, 이들 화합물들은 병리학적 급성 혈전 또는 색전증의 발생을 예방하는데 사용될 수 있다. 이 결과를 얻기 위해서는, 상기 화합물을 항혈전량으로 환자에 투여하는 것이 필요하다. 이들 화합물들이 항혈전성 효과를 나타내는 투여량 범위는 투여되는 특정 화합물, 혈전증의 심도, 개개 환자가 고통을 겪고 있는 기타 기초 질병 상태 및 환자에 동시 투여될 수 있는 기타 의약에 따라 변화된다. 일반적으로 볼 때, 이들 화합물들은 환자의 체중 1kg당 약 0.01mg/일 내지 약 4mg/일의 투여량으로 항혈전성 효과를 나타낼 것이다. 투약 계획도 역시 매우 다양할 것이나, 일반적으로는 일일 1 내지 4회이다. 이 화합물들은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여될 경우 이들 화합물들은 효과적이다.
필요할 경우, 이들 화합물들은 기타 항응집성 물질과 조합하여 투여할 수 있으며, 이것들의 예로는 아스피린(300-1200mg/일), 디피리다몰(300-400mg/일), 티클로피딘(50-500mg/일), 와르파린(25-300mg/일), 히루딘(0.1-100mg/kg/일) 또는 MDL 28,050이 있다. 이들 화합물들은 또한 트롬복산 합성효소 억제제(예, 오자그렐, 다즈메그렐, SQ 29,548 또는 SQ 30741)와 조합하여 투여될 수 있다. 이들 트롬복산 합성효소 억제제는 통상 0.5-50mg/kg/일의 투여량 범위로 투여된다. 일반식 (I)의 화합물 및 트롬복산 합성효소 억제제는 단일 투여 형으로 화합되어 조합물로서 투여될 수 있다. 이들 투여형을 제조하는 방법들은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이,
a) 항혈전성은 병리학적 급성 혈전 또는 색전증의 발생을 예방하거나 또는 발생율을 저하시키는 능력을 의미하는 것으로 간주되어야 하며,
b) 병리학적 급성 혈전증상은 무손상 혈관에서 혈전의 형성 또는 심근 또는 뇌의 경색증, 졸증, TIA 또는 혈액 흐름의 손상에 관계된 기타 증후군을 유발할 잠재력을 갖는 색전에 의한 혈액 흐름의 장해를 의미하고,
c) 혈전 질환의 치료는 병리학적 급성 혈전 또는 색전의 발생을 예방하거나 또는 발생율을 저하시키는 것을 의미하는 것으로서 간주되어야 한다.
상기한 바와 같이, 상기 화합물들은 세로토닌 5HT길항제들이다. 5HT수용체에서 세로토닌의 효과에 길항하는 이 화합물의 능력은 페롯카 등[Peroutka et al., Mol. Pharmacol., 제16권, 687-699페이지(1979)]에 의해 기술된 스피로페리돌 결합 시험에 의해 입증될 수 있다. 이 시험에 있어서, 5HT수용체들은 [ H]스피로페리돌(수용체에 대해 특이적 친화도를 갖는 것으로 알려진 물질) 및 시험 화합물 모두에 노출시켰다. 수용체에 대한 [3H] 스피로페리돌의 결합에 있어서 감소되는 정도가 시험 화합물의 5HT수용체에 대한 친화도의 표시가 된다.
1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 (화합물 번호 1) 및 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 (화합물 번호 2)를 이 방법으로 시험하였다. 비교할 목적으로, 1-(3-피리딜)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논 (화합물 번호 3)을 역시 시험하였다. 다음의 결과를 얻었다.
생체내에서 5HT수용체에 길항하는 화합물의 능력은 프리드만 등 [Friedman et al. in Commun Psychopharmacol., 제3권, 89-92페이지(1979)]에 의해 기술된 5-DMT 두부 연축 시험(Head twitch test)를 통하여 입증될 수 있다. 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민(DMT)을 쥐에 투여하면 쥐에서 특징적인 두부 연축이 일어난다. 이 시험에 있어서, 생쥐에 5-DMT 및 시험 화합물을 투여하였다. 생쥐에서 두부 연축이 없는 것은 시험 화합물이 생체 내에서 5HT수용체에 길항하는 능력을 가진 것으로 고려될 수 있다. 표 3에서 얻은 결과를 나타냈다.
이들 화합물이 5HT수용체에서 세로토닌의 효과를 차단하는 이들의 능력을 나타내는 투여량 범위는 투여되는 특정 화합물, 치료되는 특정 질병 또는 상태 및 이들의 심도, 환자, 환자가 고통을 겪고 있는 기타의 기초 질환 및 환자에 동시 투여할 수 있는 기타의 의약에 따라 다르다. 일반적으로 볼 때, 이들 화합물은 환자 체중 1kg당 약 0.001mg/일 내지 약 4.0mg/일의 투여량 범위에서 세로토닌 5HT길항제 특성을 나타낼 것이다. 화합물을 경구 또는 비경구로 투여하여 이들 효과를 얻을 수 있다.
최근에 두 아형(subtype)의 세로토닌 5HT수용체가 존재하는 것으로 보고되었다. 이들 두 아형은 5HT및 5HT아형으로 언급되었다[참조 문헌 : Mckenna et al., Neuropharmacology, 제29권, 제3호, 193-198페이지(1990) 및 Pierce et al., Journal of Neurochemistry, 제52권, 제2호, 656페이지(1989)]. 일반식 (I)의 화합물은 5HT수용체보다 5HT수용체에 더 높은 친화도를 갖는다. 이 친화도는 상기 멕케나(Mckenna) 및 피어스(Pierce)의 방법에 의해 입증될 수 있다.
상기 화합물들은 세로토닌 5HT길항제이기 때문에, 이들은 여러 가지 질병 상태 및 증상의 치료에 있어서 유용하다. 일반식 (I)의 화합물은 불안증, 변형 앙기나, 신경성 식욕불량, 레너드 현상(Rayaud's Phenomenon), 간헐적인 파행성 및 관상 또는 말초 혈관경련의 치료에 유용하다. 이들 증상 또는 질병들은 일반식 (I)의 화합물을 필요로 하는 환자에게 이 화합물을 상기 질병 또는 증상을 치료하기에 충분한 양(예, 불안 해소량, 항앙기나량, 식욕불량 치료량)으로 투여함으로서 완화될 수 있다. 이러한 양은 화합물이 이들의 세로토닌 5HT길항 특성을 나타내는 투여량 범위 내일 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 섬유근육통의 치료에도 유용하다. 본 명세서에 사용된 섬유근육통은 환자가 예컨대, 널리 번져서 일반화된 근골격의 통증, 통증, 피로, 아침 강직현상 및 제4단계의 수면이 불충분한 수명 장해와 같은 여러 가지 증세로 고통을 겪는 만성적 질환 상태를 의미한다. 일반식 (I)의 화합물을 섬유근육통 치료량으로 투여하면 환자가 경험하는 증세가 없어지거나 완화된다. 섬유근육통 치료량은 이들 화합물이 세로토닌 5HT길항 작용을 나타내는 상기 투여량 범위 내일 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 종종 할로페리돌, 클로르프로마진 등과 같은 신경이완제의 투여를 수반하는 추체외로 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 추체외로 부작용(EPS)은 이들 자체를 여러 가지 방식으로 나타낼 수 있다. 몇몇 환자는 파킨슨-유사 증후군을 경험하며, 이들은 근육의 경축 또는 진전을 경험한다. 다른 사람들은 환자에게 일정한 운동이 필요한 것으로 특성화될 수 있는 장시간 정좌불능증을 경험한다. 소수의 환자들은 면상 찌프림 및 사경(斜經)과 같은 급성 근긴장 이상을 경험한다.
일반식 (I)의 화합물을 이것을 요하는 환자에게 항-추체외로 부작용량으로 투여하면 환자가 겪는 증후군이 없어지거나 완화된다. 이 항-추체외로 부작용 효과를 나타내는 화합물의 양은 화합물이 이들의 세로토닌 5HT길항 작용을 나타내는 투여량 범위 내의 양이다.
본 명세서에서 사용된 바의,
a) 불안, 변형 앙기나, 신경성 식욕불량, 레너드 현상 및 관상 혈관경련은 문헌[Dorland's Illustrated Medical Dictonary 제27판]에 정의된 방식으로 사용하였으며,
b) 환자는 예컨대 쥐, 생쥐, 개, 고양이, 기니아 피그와 같은 온혈 동물 및 사람과 같은 영장류를 의미하고,
c) 치료는 환자의 질병 또는 상태를 제거하거나 완화시키는 것을 의미한다.
일반식 (I)의 화합물은 심근 조직의 무반응 기간의 증가를 유발하는 심근 조직의 작용 포텐셜의 지속기를 증가시킨다. 따라서, 보간 윌리엄스(Vauguan Williams)의 분류체계에 의하여, 이들 화합물들을 계열 III (Class III) 항부정맥 작용을 나타낸다.
계역 III의 항부정맥 특성을 나타내는 본 발명의 화합물은 심장의 여러 가지 부정맥 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물로써 치료가능한 부정맥 질환의 대표적인 예로는, 동맥 빈맥, 동맥 심박동, 동맥 세동과 같은 상부 뇌실 부정맥증 및 뇌실 빈맥 또는 뇌실 세동과 같은 생명을 위협하는 뇌실 부정맥증을 들 수 있다.
부정맥증을 치료하거나 또는 부정맥증의 발생을 예방하는데 필요한 화합물의 양(즉, 항부정맥적 양)은 투여 경로, 환자, 환자의 증상의 경중, 다른 질병의 존재 여부 및 사용된 특정 화합물에 따라 다르다. 그러나, 일반적인 처방으로서, 화합물이 경구로 투여되는 경우, 투약량은 환자의 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 400mg/일 범위가 바람직하다. 마찬가지로, 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 투약량은 환자의 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 40mg/일 범위가 바람직하다. 화합물에 대한 환자의 반응은 EKG나 또는 당 업계에서 통상 사용되는 다른 기술에 의해서 확인될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의,
(a) 부정맥은 정상적인 심장 박동 리듬에서 벗어난 어떠한 변화를 의미하고,
(b) 부정맥 치료제는 부정맥을 예방하거나 또는 완화시킬 수 있는 화합물을 의미한다.
일반식 (I)의 화합물은 현재 사용되고 있는 계열 III의 부정맥 치료제에 비해 상당한 임상적 잇점을 제공한다. 이들 화합물들은 불안 해소, 항혈전 및 항부정맥 작용을 나타낸다. 심근 허혈 및 불안증은 심장 부정맥증의 병인학에 있어서 주된 역할을 한다. 따라서 일반식 (I)의 화합물은 허혈 또는 불안에 의해 유발되는 부정맥의 발생을 막을 뿐만 아니라 그의 병인학과는 무관하게 일어나는 부정맥을 제어하는데 도움이 된다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 도파민 길항제이다. 이들은 D수용체에서 도파민의 효과에 길항한다. 이 길항작용은 크리스[Creese et al., European Journal of Phar macology, 제46권, 377페이지(1977)]의 방법에 의해 입증될 수 있다. 이들 화합물은 도파민 길항제이기 때문에, 이들은 정신분열증, 조병 등과 같은 정신병을 치료하는데 효과적일 것이다. 이들은 할로페리돌 또는 티오리다진과 같은 공지의 도파민 길항제가 사용되고 있는 증상의 치료에 유용할 것으로 전망된다. 이 화합물은 또한 세로토닌 5HT길항제이기 때문에, 이들은 티오리다진, 할로피리돌 등과 같은 임상의에게 유용한 기타 공지의 도파민 길항제보다 추체외로 부작용 빈도가 낮을 것으로 예견된다.
이들 항-정신병 특성을 나타내기 위해, 본 발명의 화합물들은 도파민이 도파민 수용체에 미치는 영향에 길항하기에 충분한 양으로 투여하는 것이 요망된다. 이들 화합물이 이 길항 효과를 나타내는 투여량 범위는 치료할 특정 질병, 환자의 질병의 심도, 환자, 투여될 특정 화합물, 투여 경로 및 환자의 다른 기초 질환 상태의 유무 등에 따라 변화될 수 있다. 통상적으로 이 화합물은 약 0.01mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일의 투여량 범위에서 항정신병 효과를 나타낸다. 매일 반복 투여하는 것이 바람직하며, 상기 조건에 따라 다양할 수 있을 것이다. 전형적으로는 화합물을 1일 1 내지 4회 투여한다.
본 명세서에 사용된 바의,
a) 정신병은 환자(예, 사람)가 인격 장애 및 때때로 망상, 환각 또는 착각을 수반하는 현실감의 상실에 의해 특성화되는 유기적 및(또는) 정서적 기원의 주된 정신적 장해를 경험하는 증상을 의미한다. 본 발명의 화합물로 치료가능한 정신병의 대표적인 보기로는 정신 분열증 및 조병을 들 수 있다.
경구 투여용으로서, 본 발명의 화합물들을 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 멜트제, 산제, 현탁제 또는 에멀젼제와 같은 고상 또는 액상 제제로 제형화시킬 수 있다. 고상 단위 투여형은 예컨대 계면활성제, 윤활제 및 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상의 젤라틴 형의 캡슐제이거나 또는 이들은 지속 방출형 제제일 수 있다. 다른 실시 태양에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 통상의 정제 베이스(예, 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분)를 결합제(예, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴), 붕해제(예, 감자 전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘)와 조합하여 타정시킬 수 있다. 액상 제제는 유효 성분을 당 업계에 공지된 현탁제, 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있는 수성 또는 비수성 제약상 허용되는 용매 중에 용해시킴으로써 제조된다.
비경구 투여용으로서, 본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 제약 담체 중에 용해시켜 용액제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예로는 물, 염수, 포도당 용액, 과당 용액, 에탄올, 또는 동물유, 식물유 또는 합성유가 있다. 제약 담체들은 또한 당업계에 공지된 방부제, 완충액 등을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 불활성 담체와 혼합시켜 당 업계에 공지된 바와 같이, 환자의 뇨, 혈청 등에서 화합물의 농도를 측정하기 위해 연구소 분석에 사용할 수도 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 설명할 목적으로 제시되었으나 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
[실시예 1]
이 실시예의 목적은 X가 CO인 일반식 (III)의 피페리디닐 유도체의 제조를 위한 것이다.
N-페닐-아세트아미드 33.9g(251 밀리몰)을 AlCl45g(338 밀리몰)과 혼합하였다. 이 혼합물은 5리터들이 둥근 바닥 플라스크 중에 넣고, 기계적으로 교반시키고, 암색 점성 용액이 얻어질 때까지 증기로 가열하였다.
이 용액에 4-클로로-카르보닐 피페리딘 염산염 46.0g(250 밀리몰) 및 AlCl90g(675밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 암적색 페이스트를 얻었다.
이 페이스트를 15분동안 증기로 가열하고, 이어서 1,1,2,2-테트라클로로에탄 100ml를 첨가하니 반투명한 적색 용액이 얻어졌다. 이어서 이 용액을 10분동안 추가로 가열하였다.
이어서 증기욕을 제거하고, 분새된 얼음 2kg을 서서히 가하여 반응을 급냉시켰다. 50% NaOH 용액으로 용액을 염기성이 되게 하였다. 이어서, 이러한 찬 수용액을 톨루엔으로 2회 세척한 후 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 MgSO상에서 건조시킨 후, 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 76℃에서, 환류하는 에틸 아세테이트 중에서 세척한 후 여과하여 담황색 고상물로서 N-[4-(4-피페리디닐카르보닐)페닐]-아세트아미드를 얻었다. 이어서 이 생성물 일부분을 다음의 방식으로 염산 부가염으로 전환시켰다.
아르곤 분위기하 0℃에서 교반된 메탄올 30ml에 시린지를 사용하여 염화 아세틸 0.95ml(0.86g, 13.4 밀리몰)을 적가하였다. 이어서, 이 용액을 메탄올 50ml 중에 용해시킨 N-[4-(4-피페레리디닐-카르보닐)페닐]-아세트아미드 3.0g(12.2 밀리몰, 앞에서 제조됨)에 적가하였다.
이어서 이 용액을 환류 온도로 가열시킨후, 환류하는 에탄올 100ml로 희석시켰다. 이 용액을 75ml 용적으로 농축시켰다.
용액을 실온까지 냉각시켜 일염산염 형태로 융점이 285℃인, 중간체 N-[4-(4-피페리디닐카르보닐)페닐]-아세트아미드를 침전시켰다.
[실시예 2]
이 실시예의 목적은 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페레리디닐]-에타논(즉, X가 CO인 일반식 (I)의 화합물)의 제조를 위한 것이다.
물 10ml 및 테트라히드로푸란 100ml중의 N-[4-(4-피페레리디닐-카르보닐)페닐]-아세트아미드 3.0g(12.2 밀리몰)의 용액에 2-클로로-4'-플루오로-아세토페논 2.3g(13.4 밀리몰)에 이어 중탄산나트륨 2.0g(24.4 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 500ml의 염수에 붓고 클로포름으로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 고상물을 얻고 이것을 2-부타논/시클로헥산으로부터 재결정화시켰다. 융점이 168-170℃인 회백색 고상물로서 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-아세트아미도페닐)카르보닐]-1-피페레리디닐]-에타논을 얻었다.
[실시예 3]
이 실시예의 목적은 X가 SO인 일반식 (III)의 화합물을 제조하는 방식을 나타내기 위한 것이다.
N-페닐 메탄술폰아미드 42.8g(250 밀리몰)을 5리터들이 둥근 바닥 플라스크 중에서 AlCl45g(338 밀리몰)과 혼합시키고, 증기로 가열하는 한편 기계적으로 교반시켰다. 암색의 점성 용액을 얻었다.
이 용액을 4-클로로카르보닐 피페리딘 염산염 46.0g(250 밀리몰) 및 AlCl90.0g(675 밀리몰)과 혼합시켜 암갈색 슬러지를 생성하였다.
1,1,2,2-테트라클로로메탄 100ml을 가하고 이 혼합물을 추가로 15분동안 가열하였다.
가열을 멈추고, 반응을 분쇄된 얼음 4kg을 첨가하여 급냉시켰다. 회색 침전물이 얻어졌다.
이 침전물을 여과시켜 회수하였다. 생성된 고체를 물 및 에틸 에테르로 연속적으로 세척한 후 공기 건조시켰다.
생성된 고상물을 뜨거운 물중에 용해시키고, 활성 목탄과 혼합시켜 여과하였다. 이어서 용액을 약 22℃로 냉각시켰으며, 이 온도에서 목적하는 생성물이 용액으로부터 침전되었다.
고상 물질을 여과하고 건조시켜 융점이 303-305℃인 N-[4-(4-피페리티닐-카르보닐)페닐]-메탄술폰아미드 일염산염을 얻었다.
[실시예 4]
본 실시예의 목적은 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논(즉, X가 SO인 일반식 (I)의 화합물)의 제조 방법을 위한 것이다.
물 10ml 및 테트라히드로푸란 100ml 중의 N-[4-(4-피페리디닐 카르보닐)페닐]-메탄술폰아미드 일염산염 2.0g(6.3 밀리몰)의 용액에 2-클로로-4'-플루오로-아세토페논 1.3g(7.5 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 1.3g(15.7 밀리몰) 및 요오드화사부틸암모늄 촉매량을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 1시간동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 500ml중에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 농축시켜 진한 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올성 염산으로 처리하여 고상물을 얻고, 이 고상물을 메탄올/2-부타논으로부터 재결정화시켰다. 생성된 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-[(4-메탄술폰아미도페닐)카르보닐]-1-피페리디닐]-에타논의 염산염을 융점 233-237℃를 갖는 백색 고상물로서 얻었다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 산부가염.
    상기 식에서 X는 CO 또는 SO2이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CO인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 SO2인 화합물.
  4. 다음 일반식 (II)로 표시되는 2-할로-4'-플루오로-아세토페논과 다음 일반식 (III)으로 표시되는 아세트아미도-또는 메탄술폰아미도 유도체 간에 N-알킬화를 행하는 것으로 이루어진, 다음 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식들 중, X는 CO 또는 SO2이고; Y는 할로겐 원자이다.
  5. 제1항의 화합물과 불활성 담체로 이루어진, 혈전증 치료를 위한 제약 조성물.
KR1019900021184A 1989-12-21 1990-12-20 항혈전성 화합물 KR0184641B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

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US45449789A 1989-12-21 1989-12-21
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US60465190A 1990-11-01 1990-11-01
US454,497 1990-11-01
US604651 1990-11-01
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