HU210590B - Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions with anti-thrombothic activity comprising the compounds - Google Patents
Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions with anti-thrombothic activity comprising the compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU210590B HU210590B HU908370A HU837090A HU210590B HU 210590 B HU210590 B HU 210590B HU 908370 A HU908370 A HU 908370A HU 837090 A HU837090 A HU 837090A HU 210590 B HU210590 B HU 210590B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- formula
- piperidinyl
- activity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletbe foglalható l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(4-metánszulfonamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil}-etanon és l-(4-fluorfenil)-2-{4-[(4-acetamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil}-etanon előállítására.
A találmány szerinti vegyületek antitrombotikus, szerotonin 5HT2 antagonista, D2 antagonista és antiaritmiás hatásúak.
A 0 235 752 számú európai szabadalmi leírás ismerteti a (IV) általános képletű - ahol R' rövidszénláncú alkil-csoport vagy tolil-csoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-csoport, cikloalkil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport vagy hidrogénatom; X jelentése karbonil-, hidroxi-metilén- vagy metilén-csoport; h és i jelentése egész szám, melyeknek értéke 1-3 lehet; Y jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, ciano-, acetil-észter csoport vagy A-B általános képletű csoport, ahol A jelentése egyenesláncú alkilén áthidaló csoport, amely 1-5 szénatomot tartalmaz és amely adott esetben telítetlen vagy szubszituált lehet; B jelentése pedig 28 aril vagy heterociklusos csoport lehet. Ezek az aril- és heterociklusos csoportok a következők lehetnek: fenil-, naftil-, tiofenil-, pirimidinil-, pirrolidinil-, kinolinil-, furanil-, pirrolinil-, tiazolinil-, piridinil-, indolinil-csoport, stb. - vegyületeket. A fenti szabadalmi leírás ezeket a vegyületeket antiaritmiás szerként írja le.
A fenti európai szabadalmi leírás nem ismerteti az l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(4-etánszulfonamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil}-etanont és az l-(4-fluor-fenil)-2{4- [(4-acetamido-fenil)-karbonil]-1 -piperidinil} -etanont
A 0 320 983 számú európai szabadalmi leírás az (V) általános képletű - ahol Y jelentése hidrogénatom, CO(CH2)n CH3 csoport, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 0-3; vagy SO2(CH2)nCH3 csoport, ahol n értéke 0-3; x jelentése CO, CHOH vagy C = Ν-Ό-Α csoport, ahol A jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport; R jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy hidrogénatom lehet, vagy R kétértékű szubsztituenst jelenthet, amely 3,4-metiléndioxi- vagy 3,4-etiléndioxi-csoport lehet; m jelentése egész szám, melynek értéke 1-5 - vegyületeket ismertet. A szabadalmi leírás a vegyületeket antiaritmiás szerként és szerotonin 5HT2 antagonistaként és a trombotikus, valamint embóliás betegségekben használható szerként ismerteti.
A leírás oltalmi köre olyan vegyületekre korlátozódik, amelyekben egy szubsztituálatlan alkilén-csoport van a piperidinil-csoport 1-es helyzetű szénatomja és a fenil-csoport között. Ez a leírás olyan vegyületeket nem ismertet, ahol karbonil-csoport kapcsolódik ezen a helyen. A leírás sem az l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(4-metánszulfonamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil}-etanont, sem az l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(4-acetamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil}-etanont nem említi.
Minden évben közel 1 millió amerikai ember szenved szívizom infarktusban, ezeknek körülbelül 20%-a meghal. Napjaink felfedezése, hogy az akut trombózis fontos szerepet játszik a legtöbb szívizom infarktusban. Sőt, az a feltételezés, hogy az akut hátsófali infarktusok 80-90%-ban a primer pathofiziológiás mechanizmus akut trombózis. Ezek után nem meglepő, hogy a thrombusok és így a vérlemezke aggregáció fontos szerepének felfedezése a szívizom infarktusban egyre jobban megvilágítja a hatékony és biztonságos antithrombotikus szerek kifejlesztésének szükségességét.
A thrombus a vér alkotóelemeinek, elsődlegesen a vérlemezkéknek és fibrinnek aggrációja, a vér egyéb alakos elemei által megkötve. A thrombusok szintén elsődleges vérlemezke aggregátumokból állhatnak. A thrombusok tipikusan azért képződnek, hogy megakadályozzák az erőteljes vérzést a megsérült véredényekből. A thrombusok általában a következő módon képződnek.
Az érfal belhámja gátat jelent a vérben született és a testben folyamatosan cirkuláló vérlemezkék és a proaggregációs subendotheliális komponensek - amelyek főleg kollagénből állnak - számára. Emellett az endotheliális belső fal sejtmembránjai negatív töltésű komponenseket tartalmaznak, amely mintegy fizikai gátként egy elektrosztatikus taszítást hoz létre a vérlemezkék és a véredények belső fala között. A véredény traumája szétroncsolja ezt az endotheliális belső falat és ez lehetővé teszi, hogy a vérlemezkék kapcsolatba kerüljenek a mélyben lévő kollagénnel és fibronectinnel. Ez okozza, hogy a vérlemezkék odatapadnak a subendotheliális felülethez. Ennek a kezdeti odatapadásnak következménye, hogy ezekből a vérlemezkékből kémiai anyagok, így adenozin-difoszfát, szerotonin, valamint thromboxane A2 szabadul fel, amelyek mindegyike proaggregációs hatással van a kezdeti vérlemezke aggregátumra vagy dugóra és elősegítik, hogy más cirkuláló vérlemezkék is odatapadjanak a frissen képződött dugóhoz. Az újabb vérlemezkék tapadása stimulálja az előbbi proaggregációs kémiai anyagok további felszabadulását, ami a vérlemezke dugó növekedését okozza. így megindul egy önmagát fenntartó ciklus, amely elősegíti a dugó növekedését. Amellett, hogy a megsérült érfalhoz tapadnak és aggregátumokat képeznek, az aktiválódott vérlemezkék gyorsítják a thrombin létrejöttét, amelynek hatására a plazma protein, fibrinogén, fibrinné alakul, ezáltal stabilizálva a thrombust és elősegítve annak növekedését. A fibrinogénnek fibrinné való átalakulását megelőzően egy sor enzimatikus átalakulás történik a vérlemezke felületén, amely végül a fibrinképződéshez vezet. Az X faktor maximális aktivációja szempontjából mind a negatív töltésű foszfolipidek a vérlemezke felületén, mind a kalcium alapvető fontosságú. Ha egyszer az X faktor aktiválva van, a prothrombin thrombinná alakul, amely a fibrinogént fibrinné hasítja és aktiválja a XIII faktort. Ez a faktor katalizálja a fibrin térhálósodási reakciót, amely stabilizálja a vérlemezke masszát. Emellett a thrombin erőteljes vérlemezke aktivátor, melynek hatására állandósul a folyamat.
így, ha egyszer a vérlemezkék érintkezésbe kerülnek a subendotheliális felülettel, egy reakció indul, amelyben számos pozitív visszacsatolási kontroll rendszer hat a throbusképződés irányában, amely végül lezárja a szóban forgó érrendszert. Az egész folyamatot - azaz a vérlemezke aggregáció, fibrinképződés és
HU 210 590 B polimerizáció - hemostasisnak nevezzük és fontos szerepe van a sérülésből kiinduló erőteljes vérzés megakadályozásában.
A fentiekből nyilvánvaló, hogy erőteljes kutatás összpontosul olyan gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek megakadályozzák ezt az endotheliális belső fal elváltozása okozta vérlemezke aggregációt. A kutatások egy része arra irányul, hogy megállapítsák, milyen hatása van valamilyen szerotonin antagonista beadásának, amely azon proaggregációs anyagok egyike, amelyik a vérlemezkék aggregálódásának kezdetén felszabadul. Bár a szerotonin egy viszonylag gyenge proaggregációs faktor, azt fedezték fel, hogy a szerotonin szinergetikus hatású az ADP-re, a primer proaggregációs rögösítő faktorra. így a szerotonin erősíti az ADP proaggregációs hatását.
A ketanserin egy szerotonin antagonista, amely az 5HT2 receptoron hat. Bush és társai [Drug Development Research, Vol. 7, 319-340 o. (1986)] szerint ez a vegyület különösen hatásos a thrombusképződés megakadályozásában.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ahol X jelentése -CO- vagy -SO2- csoport - l-(4-fluorfenil)-2- {4-[(4-metánszulonamido-fenil)-karbonil]-1 -piperidinilj-etanon és l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(4-acetamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil}-etanon és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. Ezek a vegyületek, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik szerotonin 5HT2 antagonisták és hatásosak az akut trombózis, főként a szívkoszorúér artériák akut trombózisának megakadályozásában.
A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek, vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóit jelentik. Sóképzéshez megfelelő szervetlen savak a hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav, valamint savas fémsók, mint amilyen a nátrium-monohidrogén-orto-foszfát és kálium-hidrogénszulfát. Sóképzéshez megfelelő szerves savak a mono-, di- és trikarbonsavak, ezek például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav; almasav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéj sav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluol-szulfonsav; valamint szulfonsavak, így a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Mono- vagy di-savas sók egyaránt képződhetnek, s ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldódnak, ezt a szabad bázis formával összehasonlítva magasabb olvadáspontjuk bizonyítja.
A találmány oltalmi körébe eső (I) általános képletű vegyületeket az irodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Egy módszer a vegyületek előállítására, hogy valamilyen (II) általános képletű - ahol Y jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom - 2-halo4'-fluor-acetofenon és valamilyen /ΙΠ/ általános képletű acetamido- vagy metánszulfonamido-származék ahol X jelentése -CO- vagy -SO2- csoport - között N-alkilezési reakciót hajtunk végre.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (ΠΙ) általános képletű vegyületben X jelentése -CO- csoport kell legyen, ha acetamido-származékot akarunk előállítani, és X jelentése - SO2-csoport kell legyen, ha metánszulfonamido-származékot kívánunk előállítani. Az N-alkilezést úgy hajthatjuk végre, hogy közelítőleg ekvimoláris mennyiségű (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületet reagáltatunk valamilyen megfelelő oldószerben, molfeleslegben vett bázis, így nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében. A reakciót adott esetben valamilyen katalizátor, így tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként például tetrahidrofurán/víz elegyet alkalmazhatunk, a reakcióhőmérséklet 25-70 °C, a reakcióidő pedig körülbelül 0,5-24 óra.
Ezt követően koncentrált nátrium-klorid oldat hozzáadásával a reakciót lefojtjuk, és a kívánt (I) általános képletű vegyületet valamilyen szerves oldószerrel, így kloroformmal való extrahálással nyerjük ki. A célvegyület a szerves fázisban gyűlik össze, amelyet ezután szárítunk, szűrünk és koncentrálunk, s kinyerjük a nyers (I) általános képletű vegyületet. Az (I) vegyületet ismert módon, átkristályosítással tisztíthatjuk. Átkristályosításhoz megfelelő oldószerrendszerek a 2-butanon/ciklohexán vagy metanol/2-butanon rendszer.
A kiindulási (Π) általános képletű acetofenonok és előállításuk az irodalomban jól ismert. A kiindulási (ΙΠ) általános képletű piperidinil-származékok szintén az irodalomból jól ismert vegyületek. Előállításukat a 0 320 983 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.
Amint a fentiekben ismertettük, az (I) általános képletű piperidinil-származékok antithrombotikus hatású vegyületek. Az „antithrombotikus” kifejezés a vegyületek azon képességére vonatkozik, hogy képesek megakadályozni vagy csökkenteni az akut patológiás thrombusok vagy embóliák képződését. Az antithrombotikus szer kifejezés nem jelent olyan vegyületet, amely képes a már kialakult thrombus feloldására. A bejelentésben foglaltak szerint egy thrombus és egy embolus között az a különbség, hogy egy embolus lehet az egész thrombus, vagy annak egy része, amely elzáródást okoz elmozdulva a keringési rendszer egyéb részeiből. Nem alakul ki az elzáródás helyén mint egy thrombus.
A találmány szerinti vegyületek antithrombotikus hatását John D. Folts, Edward B. Crowell Jr. és George G. Rowe [Circulation vol. 54. p. 365-370 (1976)] jól ismert kutya-modellje alapján bizonyítottuk.
A Folts- féle modell szerint egy kutya bal oldali elülső leszálló szívkoszorúér artériáját sebészi úton izoláltuk és ennek az artériának az endotheliális belső falát a célnak megfelelően megsértettük a véredény összeszorításával, biztosítva ezáltal, hogy a vérlemezkéknek legyen lehetőségük érintkezésbe kerülni az endotheliális belső falban lévő kollagénnel. Ez megindítja az előzőekben tárgyalt thrombus képződést.
Ezután egy elektronikus áramlásmérőt helyeztünk el az artérián úgy, hogy mérhető legyen a véredényen átfolyó véráramlás. Ezután egy szorítót helyeztünk el az artéria körül, a kritikus szűkület létrehozása céljá3
HU 210 590 B ból. A szűkület azért kritikus, mert a szűkület mértékét úgy állítottuk be, hogy az artéria elzáródása után 15 másodperccel megszűnjék a hyperaemizációs válaszreakció. Röviddel a kritikus szűkület létrejötte után a szívkoszorúér artéria ezen szegmensén keresztül átfolyó vér lassan nulláig csökken, majd hirtelen visszatér a kontroll szintekig. A véráram csökkenését egy vérlemezke-throbus kialakulása okozza, amely elzárja az artériát. A véráram hirtelen visszatérése a thrombus elmozdulásának és/vagy embóliákká való alakulásának következménye.
A találmány szerinti vegyületekkel előkezelt kutyákon vagy nem mutatkozott az előbb részletezett véráramlás csökkenés, vagy szignifikánsabb kevesebb esetben mutatták ezt a jelenséget, vagy a jelenségek magnitúdója volt kisebb.
A modell szerint megvizsgáltuk az l-(4-fluor-fenil)-2- {4-[(4-metánszulfonamido-fenil)-karbonil]-1 -piperidinilj-etanont (# 1 vegyület) és az l-(4-fluor-fenil)-2- {4-[(4-acetamido-fenil)-karbonil]-1 -piperidinil} etanont /# 2 vegyület/. Összehasonlító vegyületként l-(3-piridil)-2-{4-[(4-metánszulfonamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil}-etanont /# 3 vegyület/ alkalmaztunk. Ez utóbbi vegyületet a 0 235 752 számú európai szabadalmi leírás 35. példája szerint állítottuk elő. A vegyületek vizsgálatával az alábbi eredményeket kaptuk.
1. táblázat
| Vegyület | a véráramlás csökkenést megakadályozó dózis |
| #1 | 0,001 mg/kg (i. v.) |
| #2 | 0,001 mg/kg (i. v.) |
| #3 | 0,1 mg/kg (i. v.)1 |
1 ennél a dózisnál hatástalan
Mivel a találmány szerinti vegyületek hatékony antithrombotikus szerek, számtalan klinikai esetben alkalmazhatók, amikor a pácienseket patológiás akut thrombusképződés fenyegeti. A vegyületeket profilaktikusan kell beadni az akut thrombotikus epizód megakadályozása céljából.
Például, az olyan pácienseknek, akik thrombolízisen estek át szöveti plazminogén aktivátor szerek szedése következtében, igen nagy a kockázatuk hogy esetükben bekövetkezik egy második akut szívkoszorúér artériás trombózis. Az (I) általános képletű vegyületek szedésével az ilyen betegeknél megelőzhetjük az akut szívkoszorúér artériás thrombotikus epizódokat és a fenyegető szívinfarktust.
A vegyületek alkalmazhatók thrombolízis esetén a normális véráramlás visszaállításához szükséges idő lecsökkentésére is, mivel kivédik az akut thrombotikus epizódokat. Akut thrombotikus epizódok általában thrombolízisen átesett betegeknél lépnek fel, ahol meghosszabbodik a normális véráramlás visszaállásához szükséges idő. A koronaéri bypass műtéten vagy érplasztikán átesett betegek esetében is nagyobb a trombózis kockázata, s így esetükben is hasznos lehet a találmány szerinti vegyületekkel való kezelés. A véna saphena bypass transzplantáción átesett betegek, a szívkoszorúér plasztikán átesett betegek, a hemodialízis esetében arteriovénás kanüllel ellátott betegek, az atriális fibrillációban szenvedő betegek esetében is hasznos lehet a találmány szerinti vegyületekkel való kezelés a szívroham és szívkoszorúér trombózis kivédésre.
A vegyületek hatásosak lehetnek az átmeneti iszkémiás támadások (TIA) kivédésében is. Ezek a támadások atheroszklerotikus artériákban keletkező vérlemezke embóliák keletkezése következtében jönnek létre, általában valamelyik nyaki verőéri artériában, s ezek az attakok az agyi thrombusok, vagyis a gutaütés előfutárai.
A találmány szerinti vegyületek tehát jól alkalmazhatók a patológiás akut thrombotikus vagy embóliás epizódok fellépésének megelőzésében és megakadályozásában. Ennek az eredménynek elérése céljából a vegyületeket a betegeknek antithrombotikus mennyiségben kell beadni. A hatásos dózistartomány a szóban forgó vegyületből, a thrombotikus epizód súlyosságától, a beteg állapotától, valamint a kezelés során alkalmazott egyéb gyógyszerek milyenségétől függ. Általánosságban elmondható, hogy a találmány szerinti vegyületek a körülbelül 0,001 mg/testtömeg kg/nap és körülbelül 4 mg/testtömeg kg/nap közötti dózistartományban hatásosak. A beadás menetrendje is széles határok között változhat, de általában naponta 1-4-szeres beadás a tipikus. A vegyületeket különféle beadási módokon juttathatjuk a betegek szervezetébe: hatékony az orális vagy parenterális beadás.
Kívánt esetben a vegyületeket más aggregációgátló anyagokkal együtt is beadhatjuk. Ilyen például az aszpirin (300-1200 mg/nap), dipyridamol (300-400 mg/nap), ticlopidin (50-500 mg/nap), Warfarin (25300 mg/nap), hirudin (0,1-100 mg/nap), vagy MDL 28,050. A találmány szerinti vegyületeket valamilyen thromboxán szintetizáz enzimmel együtt is beadhatjuk, ilyen például az ozagrel, dazmegrel, SQ 29548 vagy SQ 30 741. A thromboxán szintetizáz inhibitorokat általában a 0,5-50 mg/kg/nap dózistartományban adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket és a thromboxán szintetiáz inhibitorokat összekeverve, egyetlen dózisformában is beadhatjuk, mint kombinációs készítményt. Az ilyen dózisformák előállítási eljárásai az irodalomban jól ismertek.
A leírásban használt néhány kifejezés magyarázata a következő:
a) „antithrombotikus”: a patológiás akut thrombotikus vagy embóliás epizódok megelőzésére, vagy a bekövetkezés gyakoriságának csökkentésére való képesség
b) „patológiás akut thrombotikus epizódok”: thrombusok képződése érintetlen véredényben, vagy a véráramlás elzáródása embóliaképződés következtében, ezek potenciális lehetőséget jelentenek a szívizom vagy agyi infarktus, gutaütés, TLA vagy egyéb, a véráramlás megromlásával kapcsolatos jelenség előfordulásában; és
c) „thrombotikus betegség kezelése”: képesség a patológiás akut thrombózisok vagy embóliák előfordulásának megakadályozására, vagy az előfordulás gyakoriságának csökkenésére.
HU 210 590 B
Amint az előzőekben említettük, a vegyületek 5HT2 antagonisták is, ezt a hatást Peroutka és társai [Mól. Pharmacol., Vol. 16, 687-699 (1979)] módszerével bizonyítottuk. Ebben a vizsgálatban együtt vizsgáltuk a (3H) spiroperidol - amely ismert vegyület az 5HT2 receptorok iránti specifikus affinitása szempontjából - és a találmány szerinti vegyületek 5HT2 receptor hatását. A találmány szerinti vegyületek 5HT2 recetor iránti affinitását a (3H) spiroperidol receptor kötődésének csökkenése jelzi.
A módszer szerint az l-(4-fluor-fenil)-2-[4-[(4-metánszulfonamido-fenil)-karbonil]-1 -piperidinil} -etanon (# 1 vegyület) és az l-(4-fluor-fenil)-2-[4-[(4-acetamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil]-etanon (# 2 vegyület) hatását vizsgáltuk. Összehasonlító anyag volt az 1 -(3-piridil)-2- {4-[(4-metán-szulfonamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil}-etanon (# 3 vegyület). A vizsgálatban az alábbi eredményeket kaptuk
II. táblázat
| Vegyület | IC50 |
| # 1 vegyület | 78 nM |
| # 2 vegyület | 20 nM |
| # 3 vegyület | >5000 nM |
A vegyületek in vivő 5HT2 antagonista hatását az 5-DMT fejrángatózásos vizsgálatban mértük, Friedman és társai [Commun. Psychopharmacol. Vol. 3, p. 89-92 (1979)] módszerével. Az 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamin /DMT/ beadása egerekben egy jellegzetes fejrángatódzást eredményez. A vizsgálatban az egereknek 5-DMT-t és a vizsgálandó vegyületet adtuk be. Az egerek fejrángatódzásának elmaradása a vegyületek in vivő 5HT2 receptor antagonizáló hatását jelenti. AIII. táblázat, ezen vizsgálat eredményeit mutatja.
III. táblázat
| Vegyület | a fejrángatódzás elmaradásához tartozó ED50 érték (mg/kg, i.p.) |
| # 1 vegyület | 0,034 |
| # 2 vegyület | 0,051 |
| # 3 vegyület | 200 |
A vegyületek 5HT2 antagonista hatású széles dózistartományon belül érvénysülhet. A hatásos dózis a konkrét beadott vegyülettől, a szóban forgó betegségtől vagy kezelni kívánt állapottól, annak komolyságától, a beteg egyéb más betegségétől, valamint az egyéb beadott gyógyszerektől függ. Általában, a találmány szerinti vegyületek szerotonin 5HT2 antagonista hatása a körülbelül 0,001 mg/testtömeg kg/nap és körülbelül 4,0 m/testtömeg kg/nap közötti dózistartományban nyilvánul meg. A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan egyaránt beadhatjuk.
Ismeretes, hogy a szerotonin 5HT2 receptornak két altípusa van. Ez a két altípus az 5HT2A és 5HT2B altípus. [McKenna és társi, Neuropharmacology, Vol. 29, No. 3,
p. 193-198 (1990)]. Az (I) általános képletű vegyületek nagyobb affinitást mutatnak az 5HT2A receptorok iránt mint az 5HT2B receptorok iránt. Ezt az affinitást McKenna és Pierce módszereivel demonstrálhatjuk.
Mivel a vegyületek szerotonin 5HT2 antagonisták, jól alkalmazhatók különböző betegségi állapotok kezelésében. így az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a szorongás, variant angina, anorexia nervosa, Raynaud jelenség, intermittent claudication, koronaéri vagy perifériás érszűkületek kezelésére. Ezek az állapotok és betegségek enyhíthetők az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségének beadásával. Ez a mennyiség azon a dózistartományon belül van, ahol a vegyületek szerotonin 5HT2 antagonista tulajdonságai megnyilvánulnak.
Az (I) általános képletű vegyületek a fibromyalgia kezelésére is alkalmazhatók. A fibromyalgia olyan krónikus betegségi állapotot jelent, amelynek számtalan szimptómája van, így például szórt, általános izomfájdalmak, fáradtság, reggeli gyengeség, alvászavarok. Az (I) általános képletű vegyületek anti-fibromyalgiás mennyiségben való beadása enyhíti a fenti szimptómákat. Az anti-fibromyalgiás mennyiség azon a dózistartományon belül van, ahol a vegyületek mutatják szerotonin 5HT2 antagonista hatásukat.
Az (I) általános képletű vegyületek használhatók azon extrapyramidális jelenségek kezelésében, amelyek gyakran jelentkeznek bizonyos neuroleptikus szerek beadásakor, mint amilyen a haloperidol, klórpromazin, stb. Ezek az extrapyramidális mellékhatások (EPS) különféle módokon manifesztálódhatnak. Bizonyos betegeken Parkinson-kór szerű szimptómák jelentkezhetnek, ami izommerevségben és tremorokban nyilvánulhat meg. Bizonyos betegeknél felléphetnek akut disztóniás reakciók, ami grimaszolásban és nyakmerevségben nyilvánul meg.
Az /1/ általános képletű vegyületek anti-EPS mennyiségben való beadása csökkenti vagy megszünteti a fellépő jelenségeket. Az anti-EPS hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség abban a dózistartományban van, ahol a vegyületek kifejtik szerotonin 5HT2 antagonista hatásukat.
Az előbbiekben használt kifejezések magyarázata:
a) „szorongás, variant angina, anorexia nervosa, Raynaud féle jelenség, koronaér szűkület”: Dorland’s Illustrated Medical Dictionary, 27. kiadás szerint;
b) a beteg (páciens) kifejezés melegvérű állatokat, így például patkányokat, egereket, kutyákat, macskákat, tengerimalacokat és főemlősöket, így embereket jelent;
c) a „kezel” kifejezés a betegségi állapot enyhítését vagy könnyítését jelenti.
Az (I) általános képletű vegyületek a Vaughan Williams féle osztályozási rendszer szerint III osztályú antiaritmiás hatású vegyületek. Mint ilyenek, alkalmazhatók számtalan szív-aritmiás állapot kezelésében. Ilyenek a szupra ventrikuláris aritmiák, így a pitvari tachicardia, pitvari lebegés, pitvari fibrilláció; életet fenyegető kamrai aritmiák, így kamrai tachikardia vagy kamrai fibrilláció. A találmány szerinti vegyületek képesek kivédeni az előbb említett aritmiás epizó5
HU 210 590 B dók fellépését. Az ehhez szükséges mennyiség függ a beadás útjától, a betegtől, a beteg állapotának komolyságától, egyéb betegségi állapotoktól és a kezeléshez használt konkrét vegyülettól. Általánosságban, orális beadás esetén előnyös a körülbelül 1,0-400 mg/testtömeg kg/nap dózistartomány. Parenterális beadás esetén az előnyös dózistartomány a körülbelül 0,1 - körülbelül 40 mg/testtömeg kg/nap. A beteg reagálása EKG-val vagy más, az irodalomban ismert módszerekkel figyelhető.
Az előbb használt kifejezések magyarázata:
a) az „aritmia” kifejezés a normál szívverés-ritmustól való bármilyen eltérésre vonatkozik
b) az „antiaritmiás” kifejezés olyan vegyületet jelent, amely képes kivédeni vagy csökkenteni az aritmiát.
Az (I) általános képletű vegyületek jelentős klinikai előnyökkel rendelkeznek a jelenleg kapható ΙΠ osztályú antiaritmiás szerekkel szemben. A vegyületek anxiolitikus, antithrombotikus, valamint antiaritmiás hatással rendelkeznek. A myokardiális ischaemia és a szorongás játszhatják a fő szerepet a szívizom-aritmiák előfordulásában. így, az (I) általános képletű vegyületek kivédik az ischaemia vagy szorongás okozta aritmiákat.
Az (I) általános képletű vegyületek dopamin antagonista hatásúak is, antagonizálják a dopamin hatását a D2 receptorokon. Ez az antagonizmus demonstrálható Creese és társai [European Journal of Pharmacology, Vol. 46, p. 377 (1977)] módszerével. A vegyületek dopamin antagonista hatásuk következtében hatásosak olyan psichotikus betegségek, mint a skizofrénia, mánia, stb. kezelésében. A vegyületek jól alkalmazhatók olyan kórképek kezelésében, ahol az ismert dopamin antagonisták, így a haloperidol vagy thioridazin használhatók. Mivel a találmány szerinti vegyületek szerotonin 5HT2 antagonisták, feltételezhetők, hogy kisebb valószínűséggel lépnek fel extrapyramidális mellékhatások, mint az egyéb más dopamin antagonisták, így thioridazin, haloperidol esetében.
Az anti-psichotikus tulajdonságok kimutatása céljából a találmány szerinti vegyülteket olyan mennyiségben kell beadni, ami ahhoz elégséges, hogy antagonizálják a dopaminnak a dopamin receptorokra gyakorolt hatását. Az antagonista hatás kifejtéséhez szükséges dózistartomány igen széles határok között változik, amely függ a szóban forgó betegségtől, annak komolyságától, a betegtől, a beadott konkrét vegyülettől, a beadás útjától, egyéb, a betegnél meglévő betegségtől, stb. Általában a vegyületek antipszichotikus hatásukat a körülbelül 0,01 mg/kg/nap és körülbelül 25 mg/kg/nap dózistartományban fejtik ki. Az ismételt napi beadás kívánatos lehet, ez a fenti körülményektől függhet. Általában a vegyületeket naponta 1-4-szer adhatjuk be.
A fent alkalmazott kifejezések:
a) a „pszichózis” kifejezés olyan állapotot jelent, amikor egy beteg, például egy ember elveszti a realitását a valósággal, hallucinál, stb. Ilyen pszichotikus betegségek például a skizofrénia, mánia.
Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók, vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szilárd egységdózisformák lehetnek a zselatinkapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmaznak. A készítmények lehetnek késleltetett hatóanyagleadásúak is. Az (I) általános képletű vegyületeket közönséges tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval; kenőanyagokkal, így stearinsavval vagy magnéziumstearattal keverve tablettákká sajtolhatjuk. A folyékony készítmények az aktív anyagok és valamilyen vizes vagy nem-vizes gyógyászatilag alkalmazható oldószer összekeverésével állíthatók elő. A folyékony készítmények szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és konzerválószereket is tartalmazhatnak.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket valamilyen fiziológiásán alkalmazható hordozóanyagban feloldva állíthatjuk elő és oldat vagy szuszpenzió formájában adhatjuk be. Megfelelő hordozóanyagok lehetnek a víz, sóoldat, dextróz oldatok, ffuktóz oldatok, etanol, vagy állati, növényi, illetőleg szintetikus olajok. A hordozóanyagok tartalmazhatnak konzerválószereket, puffereket is, stb.
Áz alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
Olyan (III) általános képletűpiperidinil-származékok előállítása, ahol X = CO-csoport.
33,9 g (251 mmol) N-fenil-acetamidot 45 g (338 mmol) alumínium-kloriddal (A1C13) összekeverünk. A keveréket egy 5 literes gömblombikba tesszük és gőzzel addig melegítjük keverés közben, amíg egy sötét viszkózus oldatot nem kapunk.
Ehhez az oldathoz 46,0 g (250 mmol) 4-klór-karbonil-piperidin-hidrokloridot, majd 90 g alumínium-kloridot (675 mmol) adunk. Sötétvörös pasztát kapunk.
A kapott pasztát gőzzel 15 percig melegítjük, majd 100 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánt adunk hozzá, így áttetsző vörös oldatot kapunk. Ezt az oldatot még további 10 percig melegítjük.
Ezt követően a gőzfürdőt eltávolítjuk, a reakciót 2 kg összetört jég hozzáadásával lefojtjuk. Az oldatot 50%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Ezt a hideg vizes oldatot kétszer mossuk toluollal és kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva sárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetáttal forraljuk 76 ’Con visszafolyató hűtő alatt, szűrés után N-{4-[(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-acetamidot} kapunk világossárga szilárd anyag formájában.
A termék egy részét hidroklorid sóvá alakítjuk át a következő módon.
ml metanolhoz keverés közben, argon atmoszférában 0 ’C-on 0,95 ml (0,86 g, 13,4 mmol) acetil-kloridot adunk cseppenként csepegtetve. Ehhez az oldathoz
HU 210 590 B azután cseppenként 3,0 g (12,2 mmol), 50 ml etanolban feloldott N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-acetamidot adunk. A kapott oldatot ezután visszafolyató hűtő alatt melegítjük és 100 ml etanollal hígítjuk, majd 75 ml-re koncentráljuk.
Az oldatot szobahőmérsékletre hűtve kicsapódik az N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-acetamid monohidroklorid só.
Olvadáspont: 285 °C.
2. példa
-(4-fluor-fenil )-2-{4-[( 4-acetamido-fenil )-karbonil]-l-piperdinil}-etanon ](I) ahol X = CO csoport] előállítása
3,0 g (12,2 mmol/, 10 ml vízben és 100 ml tetrahidrofuránban feloldott N-[4-(4-piperdinil-karbonil)-fenil]acetamidhoz 2,3 g (13,4 mmol] 2-klór-4'-fluor-acetofenont, majd 2,0 g /24,4 mmol/ nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. Ezt az elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 500 ml koncentrált nátrium-klorid oldatra öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot 2-butanon/ciklohexán elegyből átkristályosítva l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(4-acetamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil]-etanont kapunk fehéres szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 168-170 °C.
3. példa (III) általános képletű vegyület előállítása, ahol X = SO2 csoport
42,8 g (250 mmol) N-fenil-metánszulfonamidot 45 g (338 mmol) alumínium-kloriddal összekeverünk egy 5 literes gömblombikban és gőzfürdőn, keverés közben melegítjük. Ily módon egy sötét viszkózus oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz 46,0 g (250 mmol) 4-klór-karbonil-piperidin hidrokloridot, majd 90,0 g (675 mmol) alumínium-kloridot adunk, így sötétbarna iszapot kapunk. Ehhez 100 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánt adunk és a keveréket még további 15 percig melegítjük.
Ezt követően megszakítjuk a melegítést és a reakciót 4 kg tört jég hozzáadásával lefojtjuk. Ekkor szürke csapadékot kapunk. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot vízzel, majd etil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk.
A kapott szilárd anyagot forró vízben feloldjuk, aktív szénnel keverjük és szűrjük. Az oldatot ezután lehűtjük körülbelül 22 ’C-ra, ekkor a kívánt termék kicsapódik, amelyet szűrünk, szárítunk. Ilyen módon N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-feníl]-metánszulfonamid monohidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 303-305 °C.
4. példa
-(4-fluor-fenil)-2-{4-[( 4-metánszulfonamido-fenil)-karbonil]-l-piperidinil]-etanon [(I), ahol X = SO2 csoport] előállítása
2,0 g (6,3 mmol), 10 ml vízben és 100 ml tetrahidrofuránban oldott N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]metánszulfonamid monohidrokloridhoz 1,3 g (7,5 mmol) 2-klór-4'-fluor-acetofenont, majd 1,3 g (15,7 mmol) nátrium-hidrogénkarbonátot és katalitikus mennyiségű tetrabutil-ammónium-jodidot adunk. Ezt az elegyet körülbelül 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 500 ml telített nátrium-kloridba öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vékony olajig koncentráljuk. Ezt az olajat metanolos hidrogén-kloriddal kezeljük, így egy szilárd anyagot kapunk, amelyet metanol/2-butanonból átkristályosítunk. A kapott l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(4-metán-szulfonamido-fenil)-karbonil]-1 -piperidinil} -etanon-hidroklori d só fehér szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 233-7 ’C.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése -CO- vagy -SO2- csoport - és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése halogénatom - valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése a fenti - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X jelentése -CO- csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet az X helyén -CO- csoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagálitjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X jelentése —SO2— csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet az X helyén -SO2 csoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagálitjuk.
- 4. Eljárás hatóanyagként (I) álilános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatiig alkalmazható sóját tarilmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) álilános képletű vegyületet - ahol X jelentése -COvagy -SO2- csoport - és/vagy gyógyászatiig alkalmazható sóját a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45449789A | 1989-12-21 | 1989-12-21 | |
| US60465190A | 1990-11-01 | 1990-11-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU908370D0 HU908370D0 (en) | 1991-07-29 |
| HU210590B true HU210590B (en) | 1995-05-29 |
Family
ID=27037488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU908370A HU210590B (en) | 1989-12-21 | 1990-12-20 | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions with anti-thrombothic activity comprising the compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437790B1 (hu) |
| JP (1) | JP2934323B2 (hu) |
| KR (1) | KR0184641B1 (hu) |
| CN (1) | CN1025853C (hu) |
| AR (1) | AR247200A1 (hu) |
| AT (1) | ATE133163T1 (hu) |
| AU (1) | AU635098B2 (hu) |
| CA (1) | CA2032797C (hu) |
| DE (1) | DE69024933T2 (hu) |
| DK (1) | DK0437790T3 (hu) |
| ES (1) | ES2084642T3 (hu) |
| FI (1) | FI96946C (hu) |
| GR (1) | GR3018895T3 (hu) |
| HU (1) | HU210590B (hu) |
| IE (1) | IE71039B1 (hu) |
| IL (1) | IL96731A (hu) |
| NO (1) | NO176565C (hu) |
| NZ (1) | NZ236501A (hu) |
| PT (1) | PT96291B (hu) |
| TW (1) | TW199145B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292752A (en) * | 1989-12-21 | 1994-03-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic compounds |
| US5478846A (en) * | 1990-06-07 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia |
| ES2096651T3 (es) * | 1990-06-07 | 1997-03-16 | Merrell Pharma Inc | Derivados de 1-piperidinil alcanoilarilsulfonamida. |
| EP0661266A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| AU609385B2 (en) * | 1987-01-12 | 1991-05-02 | Dominic A. Ricchio | Method and apparatus for improved water therapy |
| US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| US5064838A (en) * | 1988-01-21 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
-
1990
- 1990-12-17 NZ NZ236501A patent/NZ236501A/en unknown
- 1990-12-18 FI FI906246A patent/FI96946C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 TW TW079110633A patent/TW199145B/zh active
- 1990-12-18 AU AU68181/90A patent/AU635098B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 IL IL9673190A patent/IL96731A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 JP JP2411705A patent/JP2934323B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 CA CA002032797A patent/CA2032797C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 NO NO905511A patent/NO176565C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 EP EP90124973A patent/EP0437790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 DE DE69024933T patent/DE69024933T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 ES ES90124973T patent/ES2084642T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 AT AT90124973T patent/ATE133163T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 PT PT96291A patent/PT96291B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 HU HU908370A patent/HU210590B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 KR KR1019900021184A patent/KR0184641B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 CN CN90110137.0A patent/CN1025853C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 AR AR90318688A patent/AR247200A1/es active
- 1990-12-20 DK DK90124973.0T patent/DK0437790T3/da active
- 1990-12-20 IE IE463290A patent/IE71039B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-01 GR GR960400292T patent/GR3018895T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2083698C (en) | (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1- [2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol | |
| JP3333878B2 (ja) | セロトニン５ｈｔ２拮抗剤としての４‐イミドメチル‐１‐［２’フェニル‐２’オキソエチル‐］ピペリジン類，それらの製法及び治療用途 | |
| HU210590B (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions with anti-thrombothic activity comprising the compounds | |
| US5292752A (en) | Antithrombotic compounds | |
| US6004980A (en) | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol | |
| US20040176413A1 (en) | Serotonin antagonists | |
| EP0342577A2 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| HU210540A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1. és 2. igénypontra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |