JP2934323B2 - 抗血栓性化合物 - Google Patents
抗血栓性化合物Info
- Publication number
- JP2934323B2 JP2934323B2 JP2411705A JP41170590A JP2934323B2 JP 2934323 B2 JP2934323 B2 JP 2934323B2 JP 2411705 A JP2411705 A JP 2411705A JP 41170590 A JP41170590 A JP 41170590A JP 2934323 B2 JP2934323 B2 JP 2934323B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- amount
- compounds
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【産業上の利用分野】本発明は1-(4-フルオロフェニル)
-2-[4-[(4-メタンスルホンアミドフェニル) カルボニ
ル]-1-ピペリジニル]-エタノンおよび1-(4-フルオロフ
ェニル)-2-[4-[(4-アセトアミドフェニル)カルボニル)-
1-ピペリジニル]-エタノン、抗血栓薬としてのこれらの
利用、セロトニンの5HT2拮抗体としてのこれらの利用、
D2拮抗体としてのこれらの利用、および抗不整脈薬とし
てのこれらの利用に向けられるものである。
-2-[4-[(4-メタンスルホンアミドフェニル) カルボニ
ル]-1-ピペリジニル]-エタノンおよび1-(4-フルオロフ
ェニル)-2-[4-[(4-アセトアミドフェニル)カルボニル)-
1-ピペリジニル]-エタノン、抗血栓薬としてのこれらの
利用、セロトニンの5HT2拮抗体としてのこれらの利用、
D2拮抗体としてのこれらの利用、および抗不整脈薬とし
てのこれらの利用に向けられるものである。
【従来の技術】欧州特許出願0 235 752はスルホンアミ
ド誘導体の一種を開示しており、これらの誘導体は次式
により表すことができる。
ド誘導体の一種を開示しており、これらの誘導体は次式
により表すことができる。
【化４】 式中R′は低級アルキルまたはトリルであり、R3は低級
アルキル、低級アルケニル、水素、シクロアルキル、ま
たはシクロアルキルアルキルにより表され、Ｘはカルボ
ニル、ヒドロキシメチレン、またはメチレンであり、ｈ
およびｉはともに１〜３の整数であり、Ｙは水素、低級
アルキル、低級アルケニル、シアノ、アセチルエステ
ル、またはA-Bにより表すことができ、ここでＡは任意
付加的に置換または不飽和状態にすることのできる１〜
５個の炭素原子を含む直鎖アルキレン橋かけ基であり、
Ｂは28のアリルまたはヘテロ環式部分のひとつから選ば
れる。これらのアリルおよびヘテロ環式部分の例として
は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリミジニ
ル、ピロリジニル、キノリニル、フラニル、ピロリニ
ル、チアゾリニル、ピリジニル、インドリニルなどがあ
る。この欧州出願はこれらの化合物が抗不整脈薬である
ことを開示している。この引例は次の化合物、すなわち
1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-メタンスルホンアミ
ドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノンお
よび1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-アセトアミドフ
ェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノンを開示
していない。欧州特許出願0 340 983は次式のいくつか
のスルホンアミド−およびアセトアミド−誘導体を開示
している。
アルキル、低級アルケニル、水素、シクロアルキル、ま
たはシクロアルキルアルキルにより表され、Ｘはカルボ
ニル、ヒドロキシメチレン、またはメチレンであり、ｈ
およびｉはともに１〜３の整数であり、Ｙは水素、低級
アルキル、低級アルケニル、シアノ、アセチルエステ
ル、またはA-Bにより表すことができ、ここでＡは任意
付加的に置換または不飽和状態にすることのできる１〜
５個の炭素原子を含む直鎖アルキレン橋かけ基であり、
Ｂは28のアリルまたはヘテロ環式部分のひとつから選ば
れる。これらのアリルおよびヘテロ環式部分の例として
は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリミジニ
ル、ピロリジニル、キノリニル、フラニル、ピロリニ
ル、チアゾリニル、ピリジニル、インドリニルなどがあ
る。この欧州出願はこれらの化合物が抗不整脈薬である
ことを開示している。この引例は次の化合物、すなわち
1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-メタンスルホンアミ
ドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノンお
よび1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-アセトアミドフ
ェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノンを開示
していない。欧州特許出願0 340 983は次式のいくつか
のスルホンアミド−およびアセトアミド−誘導体を開示
している。
【化５】 式中ＹはH, CO(CH2)nCH3 （ｎは０〜３の整数）、また
はSO2(CH2)nCH3 （ｎは０〜３の整数）により表され、
ＸはCO、CHOH、またはC=N-0-Aにより表され、ここでＡ
は水素またはCl-4アルキルにより表され、Ｒはハロゲ
ン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、および水素か
らなる群から選ばれるか、もしくはＲは二価の置換基で
あり、かつ3,4-メチレンジオキシまたは3,4-エチレンジ
オキシ基により表されるかのいずれかであり、ｍは１〜
５整数である。この出願はこれらの化合物は抗不整脈
薬、セロトニンの5HT2拮抗体であり、かつこれらの化合
物は血栓と塞栓に関連する疾患の治療に有用であること
を開示している。この出願が開示するのは、フェニル環
とピペリジニル環の１位置の間に不飽和のアルキレン橋
かけ基が存在するような化合物に限定される。この引例
はカルボニル基がこの位置を占めるような化合物を開示
していない。この出願は1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-
[(4-メタンスルホンアミドフェニル)カルボニル]-1-ピ
ペリジニル]-エタノンも、1-(4-フルオロフェニル)-2-
[4-[(4-アセトアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジ
ニル]-エタノンも開示していない。
はSO2(CH2)nCH3 （ｎは０〜３の整数）により表され、
ＸはCO、CHOH、またはC=N-0-Aにより表され、ここでＡ
は水素またはCl-4アルキルにより表され、Ｒはハロゲ
ン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、および水素か
らなる群から選ばれるか、もしくはＲは二価の置換基で
あり、かつ3,4-メチレンジオキシまたは3,4-エチレンジ
オキシ基により表されるかのいずれかであり、ｍは１〜
５整数である。この出願はこれらの化合物は抗不整脈
薬、セロトニンの5HT2拮抗体であり、かつこれらの化合
物は血栓と塞栓に関連する疾患の治療に有用であること
を開示している。この出願が開示するのは、フェニル環
とピペリジニル環の１位置の間に不飽和のアルキレン橋
かけ基が存在するような化合物に限定される。この引例
はカルボニル基がこの位置を占めるような化合物を開示
していない。この出願は1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-
[(4-メタンスルホンアミドフェニル)カルボニル]-1-ピ
ペリジニル]-エタノンも、1-(4-フルオロフェニル)-2-
[4-[(4-アセトアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジ
ニル]-エタノンも開示していない。
【発明が解決しようとする課題】米国では毎年約100万
人が急性心筋梗塞を起こし、そのうち約20％が死亡する
に至る。大部分の心筋梗塞で急性血栓症が重要な役割を
果たすことが最近の調査で示された。事実、急性壁内心
筋梗塞の80〜90％では、急性血栓症が主要な病態生理学
的メカニズムであると推定される。血栓の重要な役割、
つまりは心筋梗塞における血小板凝集の重要な役割が認
識されたため、安全かつ効果的な抗血栓薬の開発努力が
強化されてきたのは驚くに当らない。血栓は複数の血液
因子、主として血小板と線維素の凝集であり、血液のそ
の他の形成要素の補捉をともなう。また、血栓は主とし
て血小板の凝集物からなることもありうる。通常は血栓
は傷ついた血管からの過剰な出血を防止するために形成
される。一般に、血栓は次のようにして形成される。血
管内皮は、体全体を絶え間なく循環する血液で運ばれる
血小板と、主としてコラーゲンである前駆凝集性内皮下
成分との間の障壁の役割を果たす。物理的障壁としての
役割を果たすほかに、内皮の内層の細胞膜は負電荷の成
分を含んでおり、これらの成分により血小板と血管の内
層の間に静電反発が生み出される。血管が損傷するとこ
の内皮の内層が破裂し、血小板がその下のコラーゲンや
フィブロネクチンと接触できるようになる。これにより
血小板が内皮下の表面に付着する。この最初の付着によ
り、アデノシン二リン酸、セロトニン、およびトロンボ
キサンA2などような多数の化学物質がこれらの血小板か
ら放出される。これらの化学物質はすべて最初の血小板
の凝集物つまり栓に対する前駆凝集効果をもち、この新
形成の栓への他の循環血小板の付着を促進する。これら
の血小板が追加付着すると、これらの前駆凝集性化学物
質がさらに放出されるので、血小板の栓がさらに成長す
る。こうして、栓の成長が促進する持続的サイクルが開
始する。損傷した血管壁に付着し、凝集物を形成するほ
か、活性状態の血小板は血しょうたんぱく、線維素原を
線維素に転換する働きをするトロンビンの生成を加速
し、そのため血栓が安定化し、血栓の成長が促進され
る。線維素原が線維素に転換する前に、最終的に線維素
の形成につながる一連の酵素転換が血小板の表面上でな
される。Ｘ因子を最大限に活性化するには血小板の表面
上の負電荷のリン脂質とカルシウムがともに肝要であ
る。Ｘ因子が活性化されると、プロトロンビンがトロン
ビンに転換され、これにより線維素原が線維素に分裂
し、XIII因子を活性化する。この因子は血小板のかたま
りを安定化させる線維素の橋かけ反応の触媒となる。ま
た、トロンビンは強力な血小板の活性化物質であり、こ
の過程を持続させる働きをなす。このように、いったん
血小板が内皮下の表面に接触すると、多数の活発なフィ
ードバック制御系が作用し、当の血管系を閉塞させる血
栓を生み出す反応が開始する。この過程の全体（すなわ
ち、血小板の凝集、線維素の生成、および重合）は止血
と呼ばれ、傷口からの過剰な出血を防止するのに重要で
ある。出血する血管の場合は血栓の形成が望ましいとは
いえ、無傷の血管ではそれは病理的である。無傷の血管
では、内皮の細胞の表面の小さな変質や、内皮の内層の
破裂につながる損傷によって血栓が生じる。比較的小さ
な変質でも、血小板がコラーゲンと接触し、上記のよう
な過程が開始することがありうる。こうした小さな変質
はさまざまな原因から生じる。この原因としてうっ血
（すなわち、心室や血管中の血行の減少）があり、これ
は酸素の欠乏による障害を誘発し、通常は血小板の相互
作用を阻止するせん断力を減少させる。もうひとつの原
因はアテローム硬化の過程が内皮の内層に与える障害で
ある。内皮の内層はアテローム硬化の病変部位で破裂す
ることが知られている。こうして、内皮の内層に一般的
にみられる小さな変質のために血小板が凝集するのを防
止する薬剤を探すためにかなりの研究がなされてきた。
この研究の一部は、血小板が凝集しはじめるときに放出
される前駆凝集性物質のひとつであるセロトニンの拮抗
体の投与により得られる効果の調査に向けられた。セロ
トニンは比較的弱い前駆凝集因子であるが、セロトニン
は主要な前駆凝集性凝固因子であるADPに対して相乗効
果をもつことが見出された。こうして、セロトニンはAD
Pの前駆凝集効果を増幅する。ケタンセリンはセロトニ
ンの拮抗体である。これは5HT2受容体において反応す
る。ブッシュらはこの活性の審査用のイヌのモデルの場
合、この化合物は血栓の形成の防止にきわめて有効であ
ると報告した。「ドラッグ・デベロップメント・リサー
チ、Vol.7」、 p.319-340 （1986)。
人が急性心筋梗塞を起こし、そのうち約20％が死亡する
に至る。大部分の心筋梗塞で急性血栓症が重要な役割を
果たすことが最近の調査で示された。事実、急性壁内心
筋梗塞の80〜90％では、急性血栓症が主要な病態生理学
的メカニズムであると推定される。血栓の重要な役割、
つまりは心筋梗塞における血小板凝集の重要な役割が認
識されたため、安全かつ効果的な抗血栓薬の開発努力が
強化されてきたのは驚くに当らない。血栓は複数の血液
因子、主として血小板と線維素の凝集であり、血液のそ
の他の形成要素の補捉をともなう。また、血栓は主とし
て血小板の凝集物からなることもありうる。通常は血栓
は傷ついた血管からの過剰な出血を防止するために形成
される。一般に、血栓は次のようにして形成される。血
管内皮は、体全体を絶え間なく循環する血液で運ばれる
血小板と、主としてコラーゲンである前駆凝集性内皮下
成分との間の障壁の役割を果たす。物理的障壁としての
役割を果たすほかに、内皮の内層の細胞膜は負電荷の成
分を含んでおり、これらの成分により血小板と血管の内
層の間に静電反発が生み出される。血管が損傷するとこ
の内皮の内層が破裂し、血小板がその下のコラーゲンや
フィブロネクチンと接触できるようになる。これにより
血小板が内皮下の表面に付着する。この最初の付着によ
り、アデノシン二リン酸、セロトニン、およびトロンボ
キサンA2などような多数の化学物質がこれらの血小板か
ら放出される。これらの化学物質はすべて最初の血小板
の凝集物つまり栓に対する前駆凝集効果をもち、この新
形成の栓への他の循環血小板の付着を促進する。これら
の血小板が追加付着すると、これらの前駆凝集性化学物
質がさらに放出されるので、血小板の栓がさらに成長す
る。こうして、栓の成長が促進する持続的サイクルが開
始する。損傷した血管壁に付着し、凝集物を形成するほ
か、活性状態の血小板は血しょうたんぱく、線維素原を
線維素に転換する働きをするトロンビンの生成を加速
し、そのため血栓が安定化し、血栓の成長が促進され
る。線維素原が線維素に転換する前に、最終的に線維素
の形成につながる一連の酵素転換が血小板の表面上でな
される。Ｘ因子を最大限に活性化するには血小板の表面
上の負電荷のリン脂質とカルシウムがともに肝要であ
る。Ｘ因子が活性化されると、プロトロンビンがトロン
ビンに転換され、これにより線維素原が線維素に分裂
し、XIII因子を活性化する。この因子は血小板のかたま
りを安定化させる線維素の橋かけ反応の触媒となる。ま
た、トロンビンは強力な血小板の活性化物質であり、こ
の過程を持続させる働きをなす。このように、いったん
血小板が内皮下の表面に接触すると、多数の活発なフィ
ードバック制御系が作用し、当の血管系を閉塞させる血
栓を生み出す反応が開始する。この過程の全体（すなわ
ち、血小板の凝集、線維素の生成、および重合）は止血
と呼ばれ、傷口からの過剰な出血を防止するのに重要で
ある。出血する血管の場合は血栓の形成が望ましいとは
いえ、無傷の血管ではそれは病理的である。無傷の血管
では、内皮の細胞の表面の小さな変質や、内皮の内層の
破裂につながる損傷によって血栓が生じる。比較的小さ
な変質でも、血小板がコラーゲンと接触し、上記のよう
な過程が開始することがありうる。こうした小さな変質
はさまざまな原因から生じる。この原因としてうっ血
（すなわち、心室や血管中の血行の減少）があり、これ
は酸素の欠乏による障害を誘発し、通常は血小板の相互
作用を阻止するせん断力を減少させる。もうひとつの原
因はアテローム硬化の過程が内皮の内層に与える障害で
ある。内皮の内層はアテローム硬化の病変部位で破裂す
ることが知られている。こうして、内皮の内層に一般的
にみられる小さな変質のために血小板が凝集するのを防
止する薬剤を探すためにかなりの研究がなされてきた。
この研究の一部は、血小板が凝集しはじめるときに放出
される前駆凝集性物質のひとつであるセロトニンの拮抗
体の投与により得られる効果の調査に向けられた。セロ
トニンは比較的弱い前駆凝集因子であるが、セロトニン
は主要な前駆凝集性凝固因子であるADPに対して相乗効
果をもつことが見出された。こうして、セロトニンはAD
Pの前駆凝集効果を増幅する。ケタンセリンはセロトニ
ンの拮抗体である。これは5HT2受容体において反応す
る。ブッシュらはこの活性の審査用のイヌのモデルの場
合、この化合物は血栓の形成の防止にきわめて有効であ
ると報告した。「ドラッグ・デベロップメント・リサー
チ、Vol.7」、 p.319-340 （1986)。
【課題を解決する手段】本発明によれば、セロトニンの
5HT2の拮抗体である1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-
メタンスルホンアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリ
ジニル]-エタノンおよび1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-
[(4-アセトアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニ
ル]-エタノン、ならびにこれらの製薬上容認できる酸付
加塩は、急性血栓症、特に冠状動脈の急性血栓症の防止
に有効であることが見出された。これらの化合物は、血
管系の内皮の内層における小さな変質の結果としての血
小板の凝集速度を低下させ、このため急性の病理学的血
栓の形成を防止する。これらの化合物はセロトニンの5H
T2の拮抗体であることから、多数の病状の治療に有用で
ある。1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-メタンスルホ
ンアミド−フェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エ
タノンおよび1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-アセト
アミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノ
ンは次式により表すことができる。
5HT2の拮抗体である1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-
メタンスルホンアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリ
ジニル]-エタノンおよび1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-
[(4-アセトアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニ
ル]-エタノン、ならびにこれらの製薬上容認できる酸付
加塩は、急性血栓症、特に冠状動脈の急性血栓症の防止
に有効であることが見出された。これらの化合物は、血
管系の内皮の内層における小さな変質の結果としての血
小板の凝集速度を低下させ、このため急性の病理学的血
栓の形成を防止する。これらの化合物はセロトニンの5H
T2の拮抗体であることから、多数の病状の治療に有用で
ある。1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-メタンスルホ
ンアミド−フェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エ
タノンおよび1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-アセト
アミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノ
ンは次式により表すことができる。
【化６】 式中ＸはCOまたはSO2により表される。“製薬上容認で
きる酸付加塩”という表現は式Ｉでえ表される基本化合
物またはその何らかの中間体の無毒性の有機または無機
酸付加塩に適用するためものものである。適当な塩を形
成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸お
よびリン酸、ならびにオルトリン酸モノ水素ナトリウム
や硫化水素カリウムのような酸金属塩がある。適当な塩
を形成する有機酸の例としては、モノ−、ジ−およびト
リ−カルボン酸がある。こうした酸の例は、たとえば、
酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢
酸、ケイ皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-
トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸や2-ヒ
ドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸がある。
モノ−およびジ−のいずれの酸付加塩も形成でき、これ
らの塩は水和形式でもほぼ無水の形式でも存在しうる。
通常、これらの化合物の酸付加塩は水ならびに各種の親
水性有機溶媒に溶解でき、またそれらの遊離塩基形式に
比べ、通常はより高い融点を示す。式Ｉの化合物は本技
術においてよく知られた技法を用いて製造できる。これ
らの化合物のひとつの製法は、式IIに示すような2-ハロ
-4′-フルオロ-アセトフェノン（式中Ｙは塩素や臭素の
ようなハロゲン原子により表される）と式IIIに示すよ
うなアセトアミド−またはメタンスルホンアミド−誘導
体（式中ＸはCOまたはSO2により表される）との間のN-
アルキル化を実施することである。
きる酸付加塩”という表現は式Ｉでえ表される基本化合
物またはその何らかの中間体の無毒性の有機または無機
酸付加塩に適用するためものものである。適当な塩を形
成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸お
よびリン酸、ならびにオルトリン酸モノ水素ナトリウム
や硫化水素カリウムのような酸金属塩がある。適当な塩
を形成する有機酸の例としては、モノ−、ジ−およびト
リ−カルボン酸がある。こうした酸の例は、たとえば、
酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢
酸、ケイ皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-
トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸や2-ヒ
ドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸がある。
モノ−およびジ−のいずれの酸付加塩も形成でき、これ
らの塩は水和形式でもほぼ無水の形式でも存在しうる。
通常、これらの化合物の酸付加塩は水ならびに各種の親
水性有機溶媒に溶解でき、またそれらの遊離塩基形式に
比べ、通常はより高い融点を示す。式Ｉの化合物は本技
術においてよく知られた技法を用いて製造できる。これ
らの化合物のひとつの製法は、式IIに示すような2-ハロ
-4′-フルオロ-アセトフェノン（式中Ｙは塩素や臭素の
ようなハロゲン原子により表される）と式IIIに示すよ
うなアセトアミド−またはメタンスルホンアミド−誘導
体（式中ＸはCOまたはSO2により表される）との間のN-
アルキル化を実施することである。
【化７】 本分野の当業者には明らかなように、アセトアミド誘導
体を希望する場合は、式I4IIの化合物のＸはCOにより表
されねばならず、またメタンスルホンアミド誘導体を希
望する場合は、ＸはSO2により表されねばならない。N-
アルキル化は下記のように実施できる。炭酸水素ナトリ
ウムのような塩基のモル過剰分の存在下において、適当
な溶媒中でほぼ当量の式IIおよびIIIの化合物を接触さ
せる。この反応は任意付加的にヨウ化アンモニウムテト
ラブチルのような触媒の存在下で実施できる。この反応
は通常はテトラヒドロフラン／水の混合物のような溶媒
中において、25〜70℃の温度範囲で、約0.5〜24時間に
わたり実施される。ついで、ブラインを加えて反応体を
冷却し、クロロホルムのような有機溶媒を用いて抽出に
より式Ｉの希望の化合物を回収する。希望の化合物は有
機相に置かれるだろう。ついで、通常は有機相を乾燥さ
せ、ろ過および濃縮により、式Ｉの粗化合物を得る。そ
の後、式Ｉの化合物は本技術において周知のように再結
晶化により精製できる。再結晶化に適した溶媒系の例は
2-ブタノン／シクロヘキサンまたはメタノール／2-ブタ
ノンである。式IIのアセトフェノンならびにその製法は
本技術において周知である。式IIIのピペリジニル誘導
体もまた本技術において周知である。欧州特許出願0 32
0 983はその製法を開示している。先に述べたように、
式Ｉのピペリジニル誘導体は抗血栓性化合物である。本
出願において使用する。“抗血栓性”という用語は急性
の病理学的血栓または塞栓の形成を防止もしくは減少さ
せる能力を意味すると解釈する必要がある。すでに形成
された血栓を溶かす能力を意味すると解釈してはならな
い。本出願の目的上、血栓と塞栓の違いは、塞栓は血栓
の全体または血栓の一部でありえ、循環の他の部分から
閉塞部位に移動することにより閉塞を生じさせる点であ
る。塞栓は血栓のように閉塞部位に生じることはない。 これらの化合物の抗血栓性を実証する１方法は周期的
な冠状動脈血流減少を起こすイヌのモデルによるもので
ある。この手順は本技術において周知であり、ジョン・
Ｄ・フォルツ、エドワード・Ｂ・クロウェル Jr.および
ジョージ・Ｇ・ロウ、「サーキュレーション Vol 5
4」、 p.365-370 （1986） に記述されている。フォル
ツのモデルでは、イヌの左前下行冠状動脈を外科手術に
より隔離し、また血管を締め付けてこの動脈の内皮の内
層を故意に傷つける。これは血小板が内皮の内層の下の
コラーゲンに接触できるようにするためである。こうし
て前記のような血栓の形成過程が開始する。この血管を
通る血流を測定できるように、電子血流プローブを動脈
に配置する。ついで、臨界的な狭窄を起こすために動脈
の回りに収縮手段を配置する。狭窄が臨界的というの
は、動脈の15秒の閉塞後に充血反応を終らせるように狭
窄度を調整するからである。臨界的な狭窄を起こしたや
や後に、この冠状動脈部分を通る血流はゆっくりゼロ近
くまで減少し、ついで対照レベルに突然復帰する。血流
の突然の減少は動脈を閉塞させる血小板の血栓の形成に
より生じるものである。血流の突然の復帰は血栓の除去
または結果的に生じる塞栓への転換によるものである。
血小板の凝集を阻止することにより血栓の形成を防止す
る能力があるかどうか化合物を試験するためにこのモデ
ルを採用できる。こうした抗血栓効果をもつ化合物で予
備処置を行ったイヌは血流の減少（すなわち、周期的血
流減少、CFR） を示さないか、血流減少の事態が目立
って少ないか、もしくは試験期間中における血流減少の
事態の程度が小さいかのいずれかだろう。1-(4-フルオ
ロフェニル)-2-[4-[4(4-メタンスルホンアミドフェニ
ル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノン（化合物#
1）および1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-アセトア
ミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノン
（化合物#2）をこのモデルで試験した。比較の目的で、
1-(3-ピリジル)2-[4-[(4-メタンスルホンアミドフェニ
ル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノン（化合物#
3）もこのモデルで試験した。この化合物は前記の欧州
特許出願0 235 752の実施例35で製造され、記述された
ものである。 表Ｉ 化合物 CFRを防止するための投薬量 化合物 #1 0.001 mg/kg (iv) 化合物 #2 0.001 mg/kg (iv) 化合物 #3 > 0.1 mg/kg (iv)1 1 この用量では効果なし これらの化合物は抗血栓薬として効果的なので、患者が
病理学的な急性血栓を起こすリスクがあるようなさまざ
まな臨床状況において使用できる。先に述べたように、
これらの化合物はすでに生じた血栓を溶解させるためで
はなく、急性の血栓の発生を防止するために、予防療法
に基づいて投与する必要がある。たとえば、組織プラス
ミノーゲン活性化因子のような物質で血栓崩壊を起こし
た患者はその後に急性冠状動脈血栓を発生させるリスク
が高い。その後の急性冠状動脈血栓の事態ならびにその
後の心筋梗塞を防止するため、こうした患者に式Ｉの化
合物を投与することができる。これらの化合物は急性血
栓の事態を防止するので、血栓崩壊による開通血流の再
確立時間の短縮にも使用できる。急性血栓は通常は血栓
崩壊を起こす患者に生じ、開通血流の再確立に要する時
間を長引かせる。冠状動脈バイパス処理または血管形成
術のいずれかを受けた患者も一般的に血栓症にかかるリ
スクが大きいので、治療から利益を得ることができる。
治療から利益を得ると思われるその他の患者としては伏
在静脈バイパス移植の患者があり、また冠状動脈血管形
成術後の急性閉塞に対する予防療法、卒中の再発の二次
的予防、血液透析時の患者の動静脈カニューレの血栓症
の予防、心房細動のある患者における卒中と冠状動脈血
栓症の予防にも利益がある。また、これらの化合物は一
過性脳虚血発作（TIA）の発生防止のためにも患者に投
与できる。これらの発作はひどいアテローム硬化性の動
脈、通常は頸動脈のひとつにおける血小板の塞栓の形成
から生じるもので、脳血栓、すなわち卒中の前ぶれとな
る。このように、これらの化合物は病理学的な急性の血
栓や塞栓の事態を防止するために使用できる。この結果
を得るには、抗血栓作用をもつ量の化合物を患者に投与
する必要がある。化合物がこうした抗血栓硬化を示す投
薬量の範囲は、投与する特定の化合物、血栓の事態の重
症度、患者、患者のその他の潜在的病状、患者に同時投
与されている他の薬剤によって異なるだろう。とはい
え、一般的にはこれらの化合物は約0.001 mg/kg（患者
の体重）／日から約4 mg/kg（患者の体重）／日までの
投薬量の範囲で抗血栓効果を示すだろう。投与回数も大
きく異なるだろうが、通常は１日に１〜４回であろう。
これらの化合物はさまざまな経路で投与できる。経口も
しくは非経口投与すれば効果的である。希望する場合
は、これらの化合物は、たとえばアスピリン（300-1200
mg/日）、ジピリダモル（300-400 mg/日）、チクロピ
ジン（50-500 mg／日）、ワルファリン（25-300 mg/
日）、ヒルジン（0.1-100 mg/kg/日）、またはMDL 28,0
50などのような他の抗凝集性物質と組み合わせて投与で
きる。また、たとえばオザグレル、ダズメグレン、SQ 2
9,548、またはSQ 30741のようなトロンボキサンシンセ
ターゼ阻害体と組み合せて投与することもできる。これ
らのトロンボキサンシンセターゼ阻害体は通常は0.5〜5
0 mg/kg/日の投薬量の範囲で投与される。式Ｉの化合物
とトロンボキサンシンセターゼ阻害体は単一の投薬形式
に調合し、組み合わせ製剤として投与できる。かかる投
薬形式の製法は本技術において周知である。本出願にお
いて使用する用語の定義： ａ） “抗血栓性”という用語は病理学的な急性の血栓
または塞栓の発生を防止するか、もしくは発生速度を低
下させる能力を意味すると解釈しなければならない。 ｂ） “病理学な急性血栓の事態”という用語は、心筋
梗塞または脳梗塞、卒中、TIA、または血流障害に関連
するその他の症状を引き起こす可能性のある、無傷の血
管における血栓の形成、もしくは塞栓症による血流の閉
塞を意味する。 ｃ） “血栓症の治療”という用語は病理学的な急性の
血栓または塞栓の発生を防止するか、もしくは発生速度
を低下させる能力を意味すると解釈しなければならな
い。 先述したように、これらの化合物はセロトニンの5HT2拮
抗体でもある。5HT2受容体におけるセロトニンの影響に
拮抗するこれらの化合物の能力は、「 Mol. pharmaco
l.、Vol.16」、p. 687-699（1979）においてペルートカ
らが述べたスピロペリドル結合試験により立証できる。
この試験では、5HT2受容体を[3H]スピロペリドル（受容
体に対して特定の親和性をもつことが知られた物質）と
試験化合物の両方に曝露する。受容体への[3H]スピロペ
リドルの結合が減少する度合が5HT2受容体に対する試験
化合物の親和性を示すことになる。この方法で1-(4-フ
ルオロフェニル)-2-[4-[(4-メタンスルンホンアミドフ
ェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノン（化合
物#1）および1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-アセト
アミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノ
ン（化合物#2）を試験した。比較の目的で、 1-(3-ピリ
ジル)-2-[4-[(4-メタンスルホンアミドフェニル)カルボ
ニル]-1-ピペリジニル]-エタノン（化合物#3）も試験し
た。次の結果が得られた。 表II 化合物 IC50 化合物 #1 78 nM 化合物 #2 20 nM 化合物 #3 >5000 nM 生体内において5HT2受容体に拮抗するこれらの化合物の
能力は「コミュン．サイコファーマコル、 Vol.3」、p.
89-92、（1979）においてフリードマンらが述べた5-DMT
頭部攣縮試験により立証できる。マウスに5-メトキシ-
N,N-ジメチルトリプタミン（DMT）を投与すると通常は
マウスに特徴的な頭部の攣縮が生じる。この試験では、
マウスに５−ＤＭＴと試験化合物を投与する。マウスに
頭部の攣縮がなければ、生体内で5HT2受容体に拮抗する
能力が試験化合物にあるとみなされる。得られた結果を
表IIIに示す。 表III 化合物 頭部攣縮をなくすためのED50（mg/kg、ip） 化合物 #1 0.034 化合物 #2 0.051 化合物 #3 >200 これらの化合物が5HT2受容体におけるセロトニンの影響
の阻止能力を発揮する投薬量の範囲は、投与する特定の
化合物、治療する特定の疾患または病状およびその重症
度、患者、患者がもつその他の潜在的病状、および患者
の同時投与されているその他の薬剤によって異なるだろ
う。とはいえ、一般的にこれらの化合物は約0.001 mg/k
g（患者の体重）／日から約4 mg/kg（患者の体重）／日
までの投与量範囲でセロトニンの5HT2拮抗体としての特
性を示すだろう。こうした効果を上げるためにこれらの
化合物は経口もしくは非経口投与できる。最近セロトニ
ンの5HT2受容体には２つのサブタイプがあることが報告
された。これらの２つのサブタイプは5HT2Aおよび5HT2B
サブタイプと呼ばれた。マッケンナら、「ニューロファ
ーマコロジー、Vol.29」、No.3、p.193-198（1990）お
よびピアースら、「ジャーナル・オブ・ニューロケミス
トリー、Vol.52」、No.2、p.656（1989）。式Ｉの化合
物は5HT2B受容体よりも5HT2A受容体に対してより高い親
和性をもつ、この親和性はマッケンナとピアースの方法
により立証できる。これらの化合物はセロトニンの5HT2
拮抗体であることから、さまざまな病状の治療に有用で
ある。式Ｉの化合物は不安、種々のアンギナ、神経性食
欲不振、レイノー現象、間欠性跛行、および冠状動脈ま
たは末梢動脈血管痙攣の治療に有用である。疾患または
病状を治療するのに十分な量（すなわち、抗不安作用を
もつ量、抗アンギナ作用をもつ量、抗食欲不振作用をも
つ量など）の式Ｉの化合物を治療を必要とする患者に投
与することにより、これらの病状および疾患を軽減でき
る。前記の量は化合物がセロトニンの5HT2拮抗特性を示
す投薬量の範囲内に収まるだろう。式Ｉの化合物は線維
筋痛の治療にも有用である。本出願において使用する場
合、線維筋痛とは、たとえば広範な全身的筋骨格の痛
み、うずき、疲労、早朝強直、および不十分な第４段階
睡眠という特徴をもつ睡眠障害などのような多数の症状
を患者が示す慢性の病状を意味する。抗線維筋痛作用を
もつ量の式Ｉの化合物を投与すると患者の症状が緩和ま
たは軽減される。抗線維筋痛作用をもつ量はこれらの化
合物がセロトニンの5HT2拮抗体の効果を示すような上記
の投薬量の範囲内に収まるだろう。式Ｉの化合物は、ハ
ロペリドール、クロルプロマジンなどの神経弛緩薬の投
与にしばしばともなう錐体外路の症状の治療にも使用で
きる。こうした錐体外路の副作用（EPS）はさまざまな
形で現れることがありうる。一部の患者はパーキンソン
症候群のような症状を示し、筋肉の強直とふるえを起こ
す。他の患者は静座不能を起こすが、これは患者が絶え
間ない動作に駆り立てられる状態を特徴とする。また、
少数の患者はしかめづらや斜頸などの急性の失調反応を
示す。抗EPS作用をもつ量の式Ｉの化合物を治療を必要
とする患者に投与すると患者の症状が緩和または軽減さ
れるだろう。この抗EPS効果を生み出す化合物の量はこ
れらの化合物がセロトニンの5HT2拮抗体の効果を示す投
与量の範囲内に収まる量である。本出願において使用す
る用語の定義： ａ） “不安、種々のアンギナ、神経性食欲不振、レイ
ノー現象、および冠状動脈血管痙攣”という用語はドー
ランドの図解医学辞典の第27版で定義されたように使用
する。 ｂ） “患者”という用語は、たとえばラット、マウ
ス、イヌ、ネコ、モルモット、およびヒトのような霊長
類のような温血動物を意味する。 ｃ） “治療”という用語は患者の疾患または病状の緩
和または軽減のいずれかを意味する。 式Ｉの化合物は心筋組織の活動電位の持続時間を増加さ
せ、心筋組織の不応期の増加が生じる。このため、ボー
ン・ウィリアムスの分類システムに基づき、これらの化
合物はクラスIIIの抗不整脈活性を示す。クラスIIIの抗
不整脈特性をもつ本発明の化合物は心臓のさまざまな不
整脈状態の治療に有用である。本発明の化合物を用いる
治療の対象となる不整脈状態の代表的な例としては、心
房性頻拍、心房粗動、心房細動などの上室の不整脈、お
よび心室性頻拍や心室細動などの生命を脅かす心室の不
整脈がある。これらの化合物は以上の不整脈の再発も防
止するだろう。不整脈の事態を終らせるか、不整脈の事
態の発生を防止するのに必要な化合物の量（すなわち、
抗不整脈作用をもつ量）は投与経路、患者、患者の病状
の重症度、他の潜在的病状の存在、および使用する特定
の化合物によって異なるだろう。とはいえ、一般的な目
安として、化合物を経口投与する場合は、約1.0〜約400
mg/kg（患者の体重）／日の投薬量の範囲内で投与する
のが好ましい。同様に、化合物を非経口投与する場合
は、約0.1〜約40 mg/kg（患者の体重）／日の投薬量の
範囲内で投与するのが好ましい。化合物に対する患者の
反応は本技術において一般に使用されるEKGまたはその
他の技法によりモニターできる。本出願において使用さ
れる用語の定義： ａ） 不整脈という用語は心拍の正常はリズムからの変
化を意味する。 ｂ） 抗不整脈薬という用語は不整脈を防止もしくは軽
減できる化合物を意味する。 式Ｉの化合物は現在入手できるクラスIIIの抗不整脈薬
をしのぐかなりの臨床的利点をもたらすだろう。これら
の化合物は抗不安活性、抗血栓活性、ならびに抗不整脈
活性を示す。心筋虚血と不安な心臓の不整脈の病院にお
いて大きな役割をもつことがありうる。このため、式Ｉ
の化合物は、病因にかかわらずに生じる不整脈を抑制し
ながら、虚血または不安のいずれかにより生じる不整脈
を防止するのにも役立つだろう。式Ｉの化合物はドーパ
ミンの拮抗体でもある。これらの化合物はD2受容体にお
けるドーパミンの影響に拮抗する。この拮抗性はクレス
ら、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・フォーマコロ
ジー、Vol.46」、p.377 （1977）の方法により立証でき
る。これらの化合物はドーパミンの拮抗体であるため、
精神分裂病、躁病などの精神病の治療に有効だろう。こ
れらの化合物はハロペリドールやチオリダジンのような
既知のドーパミンの拮抗体を使用する医療状態の治療に
有用と考えられる。これらの化合物はセロトニンの5HT2
拮抗体でもあるので、チオリダジン、ハロペリドールな
どの臨床医が利用できるその他の既知のドーパミンの拮
抗体よりも錐体外路の副作用の発生率が低いと考えられ
る。こうした抗精神病特性を発揮するには、ドーパミン
がドーパミン受容体に及ぼす影響に拮抗するのに十分な
量の化合物を投与する必要がある。これらの化合物がこ
うした拮抗効果を示す投薬量の範囲は治療する特定の疾
患、患者の疾患の重症度、患者、投与する特定の化合
物、投与経路、および患者内のその他の潜在的病状の存
在などにより大きく異なるだろう。一般に、これらの化
合物は約0.01 mg/kg/日から約25 mg/kg/日までの投薬量
範囲で抗精神病効果を示す。毎日の反復投与が望ましい
だろうが、この点は上記のような諸条件に応じて異なる
だろう。通常は、これらの化合物は１日に１〜４回投与
される。本出願において使用する用語の定義： ａ） “精神病”という用語は、患者（たとえば人間）
がパーソナリテイーの障害、ならびにしばしば妄想、幻
覚または錯覚をともなう現実との接触の欠如により特徴
づけられる器質／情動に原因をもつ大きな精神障害を起
こす状態を意味する。本発明の化合物を用いて治療でき
る代表的な精神病の例としては精神分裂病、躁病などが
ある。経口投与の場合は、これらの化合物はカプセル、
ピル、タブレット、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液、
または乳濁液のような固体または液体の薬剤に調合でき
る。固体の単位投薬形式は、たとえば界面活性剤、潤滑
剤、およびラクトース、スクロース、コーンスターチの
ような不活性充填在を含む通常のゼラチンタイプのカプ
セルにすることも、また持続放出性の薬剤にすることも
できる。別の実施例では、式Ｉの化合物はアラビアゴ
ム、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤、
ポテトスターチやアルギン酸のような崩壊剤、ステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み
合わせ、ラクトース、スクロース、およびコーンスター
チのような従来のタブレットベースを用いてタブレット
にすることができる。水性または非水性の製薬上容認で
きる溶媒に活性成分を溶かせば液体薬剤が作成される。
溶媒には本技術において周知の懸濁剤、甘味料、着香
料、保存料を含めることもできる。非経口投与の場合
は、化合物を生理学的に容認できる製薬担体に溶かし、
溶液または懸濁液のいずれかとして投与することができ
る。適当な製薬担体の例としては水、食塩水、デキスト
ロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動
物、植物または合成油がある。製薬担体には本技術にお
いて周知の保存料、緩衝液などを加えることもできる。
本技術において周知のように、式Ｉの化合物は患者の
尿、血清などの中の化合物の濃度を決定するため、任意
の不活性担体の混合し、実験室分析で使用することがで
きる。
体を希望する場合は、式I4IIの化合物のＸはCOにより表
されねばならず、またメタンスルホンアミド誘導体を希
望する場合は、ＸはSO2により表されねばならない。N-
アルキル化は下記のように実施できる。炭酸水素ナトリ
ウムのような塩基のモル過剰分の存在下において、適当
な溶媒中でほぼ当量の式IIおよびIIIの化合物を接触さ
せる。この反応は任意付加的にヨウ化アンモニウムテト
ラブチルのような触媒の存在下で実施できる。この反応
は通常はテトラヒドロフラン／水の混合物のような溶媒
中において、25〜70℃の温度範囲で、約0.5〜24時間に
わたり実施される。ついで、ブラインを加えて反応体を
冷却し、クロロホルムのような有機溶媒を用いて抽出に
より式Ｉの希望の化合物を回収する。希望の化合物は有
機相に置かれるだろう。ついで、通常は有機相を乾燥さ
せ、ろ過および濃縮により、式Ｉの粗化合物を得る。そ
の後、式Ｉの化合物は本技術において周知のように再結
晶化により精製できる。再結晶化に適した溶媒系の例は
2-ブタノン／シクロヘキサンまたはメタノール／2-ブタ
ノンである。式IIのアセトフェノンならびにその製法は
本技術において周知である。式IIIのピペリジニル誘導
体もまた本技術において周知である。欧州特許出願0 32
0 983はその製法を開示している。先に述べたように、
式Ｉのピペリジニル誘導体は抗血栓性化合物である。本
出願において使用する。“抗血栓性”という用語は急性
の病理学的血栓または塞栓の形成を防止もしくは減少さ
せる能力を意味すると解釈する必要がある。すでに形成
された血栓を溶かす能力を意味すると解釈してはならな
い。本出願の目的上、血栓と塞栓の違いは、塞栓は血栓
の全体または血栓の一部でありえ、循環の他の部分から
閉塞部位に移動することにより閉塞を生じさせる点であ
る。塞栓は血栓のように閉塞部位に生じることはない。 これらの化合物の抗血栓性を実証する１方法は周期的
な冠状動脈血流減少を起こすイヌのモデルによるもので
ある。この手順は本技術において周知であり、ジョン・
Ｄ・フォルツ、エドワード・Ｂ・クロウェル Jr.および
ジョージ・Ｇ・ロウ、「サーキュレーション Vol 5
4」、 p.365-370 （1986） に記述されている。フォル
ツのモデルでは、イヌの左前下行冠状動脈を外科手術に
より隔離し、また血管を締め付けてこの動脈の内皮の内
層を故意に傷つける。これは血小板が内皮の内層の下の
コラーゲンに接触できるようにするためである。こうし
て前記のような血栓の形成過程が開始する。この血管を
通る血流を測定できるように、電子血流プローブを動脈
に配置する。ついで、臨界的な狭窄を起こすために動脈
の回りに収縮手段を配置する。狭窄が臨界的というの
は、動脈の15秒の閉塞後に充血反応を終らせるように狭
窄度を調整するからである。臨界的な狭窄を起こしたや
や後に、この冠状動脈部分を通る血流はゆっくりゼロ近
くまで減少し、ついで対照レベルに突然復帰する。血流
の突然の減少は動脈を閉塞させる血小板の血栓の形成に
より生じるものである。血流の突然の復帰は血栓の除去
または結果的に生じる塞栓への転換によるものである。
血小板の凝集を阻止することにより血栓の形成を防止す
る能力があるかどうか化合物を試験するためにこのモデ
ルを採用できる。こうした抗血栓効果をもつ化合物で予
備処置を行ったイヌは血流の減少（すなわち、周期的血
流減少、CFR） を示さないか、血流減少の事態が目立
って少ないか、もしくは試験期間中における血流減少の
事態の程度が小さいかのいずれかだろう。1-(4-フルオ
ロフェニル)-2-[4-[4(4-メタンスルホンアミドフェニ
ル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノン（化合物#
1）および1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-アセトア
ミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノン
（化合物#2）をこのモデルで試験した。比較の目的で、
1-(3-ピリジル)2-[4-[(4-メタンスルホンアミドフェニ
ル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノン（化合物#
3）もこのモデルで試験した。この化合物は前記の欧州
特許出願0 235 752の実施例35で製造され、記述された
ものである。 表Ｉ 化合物 CFRを防止するための投薬量 化合物 #1 0.001 mg/kg (iv) 化合物 #2 0.001 mg/kg (iv) 化合物 #3 > 0.1 mg/kg (iv)1 1 この用量では効果なし これらの化合物は抗血栓薬として効果的なので、患者が
病理学的な急性血栓を起こすリスクがあるようなさまざ
まな臨床状況において使用できる。先に述べたように、
これらの化合物はすでに生じた血栓を溶解させるためで
はなく、急性の血栓の発生を防止するために、予防療法
に基づいて投与する必要がある。たとえば、組織プラス
ミノーゲン活性化因子のような物質で血栓崩壊を起こし
た患者はその後に急性冠状動脈血栓を発生させるリスク
が高い。その後の急性冠状動脈血栓の事態ならびにその
後の心筋梗塞を防止するため、こうした患者に式Ｉの化
合物を投与することができる。これらの化合物は急性血
栓の事態を防止するので、血栓崩壊による開通血流の再
確立時間の短縮にも使用できる。急性血栓は通常は血栓
崩壊を起こす患者に生じ、開通血流の再確立に要する時
間を長引かせる。冠状動脈バイパス処理または血管形成
術のいずれかを受けた患者も一般的に血栓症にかかるリ
スクが大きいので、治療から利益を得ることができる。
治療から利益を得ると思われるその他の患者としては伏
在静脈バイパス移植の患者があり、また冠状動脈血管形
成術後の急性閉塞に対する予防療法、卒中の再発の二次
的予防、血液透析時の患者の動静脈カニューレの血栓症
の予防、心房細動のある患者における卒中と冠状動脈血
栓症の予防にも利益がある。また、これらの化合物は一
過性脳虚血発作（TIA）の発生防止のためにも患者に投
与できる。これらの発作はひどいアテローム硬化性の動
脈、通常は頸動脈のひとつにおける血小板の塞栓の形成
から生じるもので、脳血栓、すなわち卒中の前ぶれとな
る。このように、これらの化合物は病理学的な急性の血
栓や塞栓の事態を防止するために使用できる。この結果
を得るには、抗血栓作用をもつ量の化合物を患者に投与
する必要がある。化合物がこうした抗血栓硬化を示す投
薬量の範囲は、投与する特定の化合物、血栓の事態の重
症度、患者、患者のその他の潜在的病状、患者に同時投
与されている他の薬剤によって異なるだろう。とはい
え、一般的にはこれらの化合物は約0.001 mg/kg（患者
の体重）／日から約4 mg/kg（患者の体重）／日までの
投薬量の範囲で抗血栓効果を示すだろう。投与回数も大
きく異なるだろうが、通常は１日に１〜４回であろう。
これらの化合物はさまざまな経路で投与できる。経口も
しくは非経口投与すれば効果的である。希望する場合
は、これらの化合物は、たとえばアスピリン（300-1200
mg/日）、ジピリダモル（300-400 mg/日）、チクロピ
ジン（50-500 mg／日）、ワルファリン（25-300 mg/
日）、ヒルジン（0.1-100 mg/kg/日）、またはMDL 28,0
50などのような他の抗凝集性物質と組み合わせて投与で
きる。また、たとえばオザグレル、ダズメグレン、SQ 2
9,548、またはSQ 30741のようなトロンボキサンシンセ
ターゼ阻害体と組み合せて投与することもできる。これ
らのトロンボキサンシンセターゼ阻害体は通常は0.5〜5
0 mg/kg/日の投薬量の範囲で投与される。式Ｉの化合物
とトロンボキサンシンセターゼ阻害体は単一の投薬形式
に調合し、組み合わせ製剤として投与できる。かかる投
薬形式の製法は本技術において周知である。本出願にお
いて使用する用語の定義： ａ） “抗血栓性”という用語は病理学的な急性の血栓
または塞栓の発生を防止するか、もしくは発生速度を低
下させる能力を意味すると解釈しなければならない。 ｂ） “病理学な急性血栓の事態”という用語は、心筋
梗塞または脳梗塞、卒中、TIA、または血流障害に関連
するその他の症状を引き起こす可能性のある、無傷の血
管における血栓の形成、もしくは塞栓症による血流の閉
塞を意味する。 ｃ） “血栓症の治療”という用語は病理学的な急性の
血栓または塞栓の発生を防止するか、もしくは発生速度
を低下させる能力を意味すると解釈しなければならな
い。 先述したように、これらの化合物はセロトニンの5HT2拮
抗体でもある。5HT2受容体におけるセロトニンの影響に
拮抗するこれらの化合物の能力は、「 Mol. pharmaco
l.、Vol.16」、p. 687-699（1979）においてペルートカ
らが述べたスピロペリドル結合試験により立証できる。
この試験では、5HT2受容体を[3H]スピロペリドル（受容
体に対して特定の親和性をもつことが知られた物質）と
試験化合物の両方に曝露する。受容体への[3H]スピロペ
リドルの結合が減少する度合が5HT2受容体に対する試験
化合物の親和性を示すことになる。この方法で1-(4-フ
ルオロフェニル)-2-[4-[(4-メタンスルンホンアミドフ
ェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノン（化合
物#1）および1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-アセト
アミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノ
ン（化合物#2）を試験した。比較の目的で、 1-(3-ピリ
ジル)-2-[4-[(4-メタンスルホンアミドフェニル)カルボ
ニル]-1-ピペリジニル]-エタノン（化合物#3）も試験し
た。次の結果が得られた。 表II 化合物 IC50 化合物 #1 78 nM 化合物 #2 20 nM 化合物 #3 >5000 nM 生体内において5HT2受容体に拮抗するこれらの化合物の
能力は「コミュン．サイコファーマコル、 Vol.3」、p.
89-92、（1979）においてフリードマンらが述べた5-DMT
頭部攣縮試験により立証できる。マウスに5-メトキシ-
N,N-ジメチルトリプタミン（DMT）を投与すると通常は
マウスに特徴的な頭部の攣縮が生じる。この試験では、
マウスに５−ＤＭＴと試験化合物を投与する。マウスに
頭部の攣縮がなければ、生体内で5HT2受容体に拮抗する
能力が試験化合物にあるとみなされる。得られた結果を
表IIIに示す。 表III 化合物 頭部攣縮をなくすためのED50（mg/kg、ip） 化合物 #1 0.034 化合物 #2 0.051 化合物 #3 >200 これらの化合物が5HT2受容体におけるセロトニンの影響
の阻止能力を発揮する投薬量の範囲は、投与する特定の
化合物、治療する特定の疾患または病状およびその重症
度、患者、患者がもつその他の潜在的病状、および患者
の同時投与されているその他の薬剤によって異なるだろ
う。とはいえ、一般的にこれらの化合物は約0.001 mg/k
g（患者の体重）／日から約4 mg/kg（患者の体重）／日
までの投与量範囲でセロトニンの5HT2拮抗体としての特
性を示すだろう。こうした効果を上げるためにこれらの
化合物は経口もしくは非経口投与できる。最近セロトニ
ンの5HT2受容体には２つのサブタイプがあることが報告
された。これらの２つのサブタイプは5HT2Aおよび5HT2B
サブタイプと呼ばれた。マッケンナら、「ニューロファ
ーマコロジー、Vol.29」、No.3、p.193-198（1990）お
よびピアースら、「ジャーナル・オブ・ニューロケミス
トリー、Vol.52」、No.2、p.656（1989）。式Ｉの化合
物は5HT2B受容体よりも5HT2A受容体に対してより高い親
和性をもつ、この親和性はマッケンナとピアースの方法
により立証できる。これらの化合物はセロトニンの5HT2
拮抗体であることから、さまざまな病状の治療に有用で
ある。式Ｉの化合物は不安、種々のアンギナ、神経性食
欲不振、レイノー現象、間欠性跛行、および冠状動脈ま
たは末梢動脈血管痙攣の治療に有用である。疾患または
病状を治療するのに十分な量（すなわち、抗不安作用を
もつ量、抗アンギナ作用をもつ量、抗食欲不振作用をも
つ量など）の式Ｉの化合物を治療を必要とする患者に投
与することにより、これらの病状および疾患を軽減でき
る。前記の量は化合物がセロトニンの5HT2拮抗特性を示
す投薬量の範囲内に収まるだろう。式Ｉの化合物は線維
筋痛の治療にも有用である。本出願において使用する場
合、線維筋痛とは、たとえば広範な全身的筋骨格の痛
み、うずき、疲労、早朝強直、および不十分な第４段階
睡眠という特徴をもつ睡眠障害などのような多数の症状
を患者が示す慢性の病状を意味する。抗線維筋痛作用を
もつ量の式Ｉの化合物を投与すると患者の症状が緩和ま
たは軽減される。抗線維筋痛作用をもつ量はこれらの化
合物がセロトニンの5HT2拮抗体の効果を示すような上記
の投薬量の範囲内に収まるだろう。式Ｉの化合物は、ハ
ロペリドール、クロルプロマジンなどの神経弛緩薬の投
与にしばしばともなう錐体外路の症状の治療にも使用で
きる。こうした錐体外路の副作用（EPS）はさまざまな
形で現れることがありうる。一部の患者はパーキンソン
症候群のような症状を示し、筋肉の強直とふるえを起こ
す。他の患者は静座不能を起こすが、これは患者が絶え
間ない動作に駆り立てられる状態を特徴とする。また、
少数の患者はしかめづらや斜頸などの急性の失調反応を
示す。抗EPS作用をもつ量の式Ｉの化合物を治療を必要
とする患者に投与すると患者の症状が緩和または軽減さ
れるだろう。この抗EPS効果を生み出す化合物の量はこ
れらの化合物がセロトニンの5HT2拮抗体の効果を示す投
与量の範囲内に収まる量である。本出願において使用す
る用語の定義： ａ） “不安、種々のアンギナ、神経性食欲不振、レイ
ノー現象、および冠状動脈血管痙攣”という用語はドー
ランドの図解医学辞典の第27版で定義されたように使用
する。 ｂ） “患者”という用語は、たとえばラット、マウ
ス、イヌ、ネコ、モルモット、およびヒトのような霊長
類のような温血動物を意味する。 ｃ） “治療”という用語は患者の疾患または病状の緩
和または軽減のいずれかを意味する。 式Ｉの化合物は心筋組織の活動電位の持続時間を増加さ
せ、心筋組織の不応期の増加が生じる。このため、ボー
ン・ウィリアムスの分類システムに基づき、これらの化
合物はクラスIIIの抗不整脈活性を示す。クラスIIIの抗
不整脈特性をもつ本発明の化合物は心臓のさまざまな不
整脈状態の治療に有用である。本発明の化合物を用いる
治療の対象となる不整脈状態の代表的な例としては、心
房性頻拍、心房粗動、心房細動などの上室の不整脈、お
よび心室性頻拍や心室細動などの生命を脅かす心室の不
整脈がある。これらの化合物は以上の不整脈の再発も防
止するだろう。不整脈の事態を終らせるか、不整脈の事
態の発生を防止するのに必要な化合物の量（すなわち、
抗不整脈作用をもつ量）は投与経路、患者、患者の病状
の重症度、他の潜在的病状の存在、および使用する特定
の化合物によって異なるだろう。とはいえ、一般的な目
安として、化合物を経口投与する場合は、約1.0〜約400
mg/kg（患者の体重）／日の投薬量の範囲内で投与する
のが好ましい。同様に、化合物を非経口投与する場合
は、約0.1〜約40 mg/kg（患者の体重）／日の投薬量の
範囲内で投与するのが好ましい。化合物に対する患者の
反応は本技術において一般に使用されるEKGまたはその
他の技法によりモニターできる。本出願において使用さ
れる用語の定義： ａ） 不整脈という用語は心拍の正常はリズムからの変
化を意味する。 ｂ） 抗不整脈薬という用語は不整脈を防止もしくは軽
減できる化合物を意味する。 式Ｉの化合物は現在入手できるクラスIIIの抗不整脈薬
をしのぐかなりの臨床的利点をもたらすだろう。これら
の化合物は抗不安活性、抗血栓活性、ならびに抗不整脈
活性を示す。心筋虚血と不安な心臓の不整脈の病院にお
いて大きな役割をもつことがありうる。このため、式Ｉ
の化合物は、病因にかかわらずに生じる不整脈を抑制し
ながら、虚血または不安のいずれかにより生じる不整脈
を防止するのにも役立つだろう。式Ｉの化合物はドーパ
ミンの拮抗体でもある。これらの化合物はD2受容体にお
けるドーパミンの影響に拮抗する。この拮抗性はクレス
ら、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・フォーマコロ
ジー、Vol.46」、p.377 （1977）の方法により立証でき
る。これらの化合物はドーパミンの拮抗体であるため、
精神分裂病、躁病などの精神病の治療に有効だろう。こ
れらの化合物はハロペリドールやチオリダジンのような
既知のドーパミンの拮抗体を使用する医療状態の治療に
有用と考えられる。これらの化合物はセロトニンの5HT2
拮抗体でもあるので、チオリダジン、ハロペリドールな
どの臨床医が利用できるその他の既知のドーパミンの拮
抗体よりも錐体外路の副作用の発生率が低いと考えられ
る。こうした抗精神病特性を発揮するには、ドーパミン
がドーパミン受容体に及ぼす影響に拮抗するのに十分な
量の化合物を投与する必要がある。これらの化合物がこ
うした拮抗効果を示す投薬量の範囲は治療する特定の疾
患、患者の疾患の重症度、患者、投与する特定の化合
物、投与経路、および患者内のその他の潜在的病状の存
在などにより大きく異なるだろう。一般に、これらの化
合物は約0.01 mg/kg/日から約25 mg/kg/日までの投薬量
範囲で抗精神病効果を示す。毎日の反復投与が望ましい
だろうが、この点は上記のような諸条件に応じて異なる
だろう。通常は、これらの化合物は１日に１〜４回投与
される。本出願において使用する用語の定義： ａ） “精神病”という用語は、患者（たとえば人間）
がパーソナリテイーの障害、ならびにしばしば妄想、幻
覚または錯覚をともなう現実との接触の欠如により特徴
づけられる器質／情動に原因をもつ大きな精神障害を起
こす状態を意味する。本発明の化合物を用いて治療でき
る代表的な精神病の例としては精神分裂病、躁病などが
ある。経口投与の場合は、これらの化合物はカプセル、
ピル、タブレット、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液、
または乳濁液のような固体または液体の薬剤に調合でき
る。固体の単位投薬形式は、たとえば界面活性剤、潤滑
剤、およびラクトース、スクロース、コーンスターチの
ような不活性充填在を含む通常のゼラチンタイプのカプ
セルにすることも、また持続放出性の薬剤にすることも
できる。別の実施例では、式Ｉの化合物はアラビアゴ
ム、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤、
ポテトスターチやアルギン酸のような崩壊剤、ステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み
合わせ、ラクトース、スクロース、およびコーンスター
チのような従来のタブレットベースを用いてタブレット
にすることができる。水性または非水性の製薬上容認で
きる溶媒に活性成分を溶かせば液体薬剤が作成される。
溶媒には本技術において周知の懸濁剤、甘味料、着香
料、保存料を含めることもできる。非経口投与の場合
は、化合物を生理学的に容認できる製薬担体に溶かし、
溶液または懸濁液のいずれかとして投与することができ
る。適当な製薬担体の例としては水、食塩水、デキスト
ロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動
物、植物または合成油がある。製薬担体には本技術にお
いて周知の保存料、緩衝液などを加えることもできる。
本技術において周知のように、式Ｉの化合物は患者の
尿、血清などの中の化合物の濃度を決定するため、任意
の不活性担体の混合し、実験室分析で使用することがで
きる。
【実施例】さらに本発明を例示するために下記の実施例
を示す。とはいえ、これらの実施例は本発明の範囲を限
定するものと解釈してはならない。 参考例１ この参考例の目的はＸがCOにより表される式IIIのピペ
リジニル誘導体の製法を実証することにある。33.9 gの
N-フェニル-アセトアミド（251 mmol）を45 gのAlCl
3（338 mmol）と混合した。この混合物を5 Lの丸底フラ
スコに入れ、機械的に攪拌し、暗色の粘性溶液が得られ
るまで蒸気を用いて加熱した。この溶液に46.0 gの4-ク
ロロ-カルボニルピペリジンヒドロクロリド（250 mmo
l）と90 gのAlCl3（675 mmol）を連続的に加えた。これ
により濃い赤色のペーストが生じた。このペーストを15
分間蒸気で加熱した後、100 mLの1,1,2,2-テトラクロロ
エタンを加えると、半透明の赤色の溶液が生じた。つい
で、この溶液をもう10分間加熱した。次に蒸気浴を取り
外し、 2kgの砕いた氷をゆっくり加えて反応体を冷却し
た。50％のNaOH溶液を用いて溶液を塩基性にした。この
冷却した水溶液を２度トルエンで洗い、クロロホルムを
用いて２度抽出した。結合したクロロホルム抽出物をMa
SO4上で無水化し、蒸発させて黄色の固体を得た。この
固体を76℃の還流酢酸エチル中で洗い、ろ過してN-[4-
(4-ピペリジニル-カルボニル)フェニル]-アセトアミド
を明るい黄色の固体として得た。次に、この生成物の一
部を下記のようにヒドロクロリドの酸付加塩に転換させ
た。０℃のアルゴン下の30 mlの攪拌メタノールにスポ
イトを用いて滴下状態で塩化アセチル（0.95 ml、0.86
g、13.4 mmol）を加えた。ついで、この溶液を50 mLの
メタノール中に溶かした3.0 gのN-[4-(4-ピペリジニル-
カルボニル)フェニル]-アセトアミド(12.2 mmol、上記
のように作成したもの）に滴下状態で加えた。次に、こ
の溶液を加熱して還流させ、100 mLの還流エタノールで
希釈した。ついで、この溶液を75 mLの容積になるまで
濃縮した。この溶液を室温まで冷ますと中間体N-[4-(4-
ピペリジニル-カルボニル)フェニル]-アセトアミドの沈
澱物がモノヒドロクロリドの塩、融点285℃として生じ
た。 実施例１ この実施例の目的は1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-
アセトアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-
エタノン（すなわち、ＸがCOである式Ｉの化合物）の製
造を実証することにある。100 mLのテトラヒドロフラン
と10 mLの水中の3.0 g（12.2 mmol）のN-[4-(4-ピペリ
ジニル-カルボニル)フェニル]-アセトアミドの溶液に2.
3 g（13.4 mmol）の2-クロロ-4′-フルオロ-アセトフェ
ノンを加え、ついで2.0 g（24.4 mmol）の炭酸水素ナト
リウムを加えた。この混合物を加熱し、1.5時間還流さ
せた。反応混合物を500 mLのブライン中に注ぎ、クロロ
ホルムを用いて抽出した。硫酸マグネシウムを用いて有
機層を無水化し、ろ過し、濃縮して得た固体を2-ブタノ
ン／シクロヘキサンから再結晶化させた。こうして1-(4
-フルオロフェニル)2-[4-[(4-アセトアミドフェニル)カ
ルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノンを168-170℃の融
点をもつオフホワイトの固体として得た。 参考例２ この参考例の目的はＸがSO2により表される式IIIの化合
物の製法を実証することにある。5 Lの丸底フラスコ中
で42.8 gのN-フェニル-メタンスルホンアミド（250 mmo
l）を45 gのAlCl3（338 mmol）と混合し、機械的に攪拌
しながら蒸気を用いて加熱した。暗色の粘性溶液が得ら
れた。この溶液を46.0 gの4-クロロ-カルボニルピペリ
ジンヒドロクロリド（250 mmol）と90 gのAlCl3（675 m
mol）と混合すると、濃い茶色のスラッジが生じた。1,
1,2,2-テトラクロロエタン（100 mL）を加え、混合物を
もう15分加熱した。加熱を中止し、4 kgの砕いた氷を加
えて反応体を冷却した。灰色の沈澱物が得られた。沈澱
物をろ過により回収した。得られた固体を水とエチルエ
ーテルで連続して洗い、ついで空気乾燥させた。得られ
た固体を熱水に溶かし、活性炭と混合し、ろ過した。つ
いで、溶液を約22℃まで冷ますと、この点で希望の生成
物が溶液から沈澱した。固体の物質をろ過し、乾燥させ
ると、303-305℃の融点をもつN-[4-(-ピペリジニル−カ
ルボニル)フェニル]-メタンスルホンアミドモノヒドロ
クロリドが得られた。 実施例２ この実施例の目的は1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-
メタンスルホンアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリ
ジニル]-エタノン（すなわち、ＸがSO2である式Ｉの化
合物)の製造を実証することにある。100 mLのテトラヒ
ドロフランと10 mLの水中の2.0 g（6.3 mmol）のN-[4-
(4-ピペリジニル-カルボニル)フェニル]-メタンスルホ
ンアミドモノヒドロクロリドの溶液に1.3 g（7.5 mmo
l）の2-クロロ-4′-フルオロ-アセトフェノンを加え、
ついで1.3 g（15.7 mmol）の炭酸水素ナトリウムと触媒
量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。この混
合物を加熱し、１時間還流させた。反応混合物を500 mL
のブライン中に注ぎ、クロロホルムを用いて抽出した。
硫酸マグネシウムを用いて有機層を無水化し、ろ過し、
濃縮して濃い油を得た。メタノール塩化水素を用いて油
を処理して得た固体をメタノール／2-ブタノンから再結
晶化させた。こうして1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-
[(4-メタンスルホンアミドフェニル)カルボニル]-1-ピ
ペリジニル]-エタノンのヒドロクロリド塩を233-7℃の
融点をもつ白い固体として得た。
を示す。とはいえ、これらの実施例は本発明の範囲を限
定するものと解釈してはならない。 参考例１ この参考例の目的はＸがCOにより表される式IIIのピペ
リジニル誘導体の製法を実証することにある。33.9 gの
N-フェニル-アセトアミド（251 mmol）を45 gのAlCl
3（338 mmol）と混合した。この混合物を5 Lの丸底フラ
スコに入れ、機械的に攪拌し、暗色の粘性溶液が得られ
るまで蒸気を用いて加熱した。この溶液に46.0 gの4-ク
ロロ-カルボニルピペリジンヒドロクロリド（250 mmo
l）と90 gのAlCl3（675 mmol）を連続的に加えた。これ
により濃い赤色のペーストが生じた。このペーストを15
分間蒸気で加熱した後、100 mLの1,1,2,2-テトラクロロ
エタンを加えると、半透明の赤色の溶液が生じた。つい
で、この溶液をもう10分間加熱した。次に蒸気浴を取り
外し、 2kgの砕いた氷をゆっくり加えて反応体を冷却し
た。50％のNaOH溶液を用いて溶液を塩基性にした。この
冷却した水溶液を２度トルエンで洗い、クロロホルムを
用いて２度抽出した。結合したクロロホルム抽出物をMa
SO4上で無水化し、蒸発させて黄色の固体を得た。この
固体を76℃の還流酢酸エチル中で洗い、ろ過してN-[4-
(4-ピペリジニル-カルボニル)フェニル]-アセトアミド
を明るい黄色の固体として得た。次に、この生成物の一
部を下記のようにヒドロクロリドの酸付加塩に転換させ
た。０℃のアルゴン下の30 mlの攪拌メタノールにスポ
イトを用いて滴下状態で塩化アセチル（0.95 ml、0.86
g、13.4 mmol）を加えた。ついで、この溶液を50 mLの
メタノール中に溶かした3.0 gのN-[4-(4-ピペリジニル-
カルボニル)フェニル]-アセトアミド(12.2 mmol、上記
のように作成したもの）に滴下状態で加えた。次に、こ
の溶液を加熱して還流させ、100 mLの還流エタノールで
希釈した。ついで、この溶液を75 mLの容積になるまで
濃縮した。この溶液を室温まで冷ますと中間体N-[4-(4-
ピペリジニル-カルボニル)フェニル]-アセトアミドの沈
澱物がモノヒドロクロリドの塩、融点285℃として生じ
た。 実施例１ この実施例の目的は1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-
アセトアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリジニル]-
エタノン（すなわち、ＸがCOである式Ｉの化合物）の製
造を実証することにある。100 mLのテトラヒドロフラン
と10 mLの水中の3.0 g（12.2 mmol）のN-[4-(4-ピペリ
ジニル-カルボニル)フェニル]-アセトアミドの溶液に2.
3 g（13.4 mmol）の2-クロロ-4′-フルオロ-アセトフェ
ノンを加え、ついで2.0 g（24.4 mmol）の炭酸水素ナト
リウムを加えた。この混合物を加熱し、1.5時間還流さ
せた。反応混合物を500 mLのブライン中に注ぎ、クロロ
ホルムを用いて抽出した。硫酸マグネシウムを用いて有
機層を無水化し、ろ過し、濃縮して得た固体を2-ブタノ
ン／シクロヘキサンから再結晶化させた。こうして1-(4
-フルオロフェニル)2-[4-[(4-アセトアミドフェニル)カ
ルボニル]-1-ピペリジニル]-エタノンを168-170℃の融
点をもつオフホワイトの固体として得た。 参考例２ この参考例の目的はＸがSO2により表される式IIIの化合
物の製法を実証することにある。5 Lの丸底フラスコ中
で42.8 gのN-フェニル-メタンスルホンアミド（250 mmo
l）を45 gのAlCl3（338 mmol）と混合し、機械的に攪拌
しながら蒸気を用いて加熱した。暗色の粘性溶液が得ら
れた。この溶液を46.0 gの4-クロロ-カルボニルピペリ
ジンヒドロクロリド（250 mmol）と90 gのAlCl3（675 m
mol）と混合すると、濃い茶色のスラッジが生じた。1,
1,2,2-テトラクロロエタン（100 mL）を加え、混合物を
もう15分加熱した。加熱を中止し、4 kgの砕いた氷を加
えて反応体を冷却した。灰色の沈澱物が得られた。沈澱
物をろ過により回収した。得られた固体を水とエチルエ
ーテルで連続して洗い、ついで空気乾燥させた。得られ
た固体を熱水に溶かし、活性炭と混合し、ろ過した。つ
いで、溶液を約22℃まで冷ますと、この点で希望の生成
物が溶液から沈澱した。固体の物質をろ過し、乾燥させ
ると、303-305℃の融点をもつN-[4-(-ピペリジニル−カ
ルボニル)フェニル]-メタンスルホンアミドモノヒドロ
クロリドが得られた。 実施例２ この実施例の目的は1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-[(4-
メタンスルホンアミドフェニル)カルボニル]-1-ピペリ
ジニル]-エタノン（すなわち、ＸがSO2である式Ｉの化
合物)の製造を実証することにある。100 mLのテトラヒ
ドロフランと10 mLの水中の2.0 g（6.3 mmol）のN-[4-
(4-ピペリジニル-カルボニル)フェニル]-メタンスルホ
ンアミドモノヒドロクロリドの溶液に1.3 g（7.5 mmo
l）の2-クロロ-4′-フルオロ-アセトフェノンを加え、
ついで1.3 g（15.7 mmol）の炭酸水素ナトリウムと触媒
量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。この混
合物を加熱し、１時間還流させた。反応混合物を500 mL
のブライン中に注ぎ、クロロホルムを用いて抽出した。
硫酸マグネシウムを用いて有機層を無水化し、ろ過し、
濃縮して濃い油を得た。メタノール塩化水素を用いて油
を処理して得た固体をメタノール／2-ブタノンから再結
晶化させた。こうして1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-
[(4-メタンスルホンアミドフェニル)カルボニル]-1-ピ
ペリジニル]-エタノンのヒドロクロリド塩を233-7℃の
融点をもつ白い固体として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャ−ド サイラス デイジ アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ シャドウヒル ウェイ 7825 (72)発明者 ジョン エドナ− コアナ− アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シンシナチ ヘイバ−ヒル レイン 8762 (72)発明者 タング リ− アメリカ合衆国 45237 オハイオ州 シンシナチ キャスルトン プレイス 7519 (72)発明者 フランシス ピ−タ− ミラ− アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランド ブロ−ドウェイ 336 (72)発明者 サジェス ロバ−ト ニ−ジュザック アメリカ合衆国 45237 オハイオ州 シンシナチ フェア− オ−クス アベ ニュ− 6444 (72)発明者 マ−ク ウイリアム ダッドレイ アメリカ合衆国 45064 オハイオ州 サマ−ビレ ル−ト 744 714 ストリ −ト (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】 ＸはCOまたはSO2により表される次式の
化合物および製薬上容認できるその酸付加塩。 【化１】 - 【請求項２】 ＸがCOであることを特徴とする請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】 ＸがSO2であることを特徴とする請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項４】 抗血栓作用をもつ量の請求項１に記載の
化合物を含む、血栓症の治療剤。 - 【請求項５】 抗アンギナ作用をもつ量の請求項１に記
載の化合物を含む、種々のアンギアの治療剤。 - 【請求項６】 抗食欲不振作用をもつ量の請求項１に記
載の化合物を含む、神経性食欲不振の治療剤。 - 【請求項７】 患者の総体的症状を緩和または軽減する
のに十分な量の請求項１に記載の化合物を含む、レイノ
ー現象の治療剤。 - 【請求項８】 抗痙攣作用をもつ量の請求項１に記載の
化合物を含む、冠状動脈血管痙攣の治療剤。 - 【請求項９】 抗線維筋痛作用をもつ量の請求項１に記
載の化合物を含む、線維筋痛の治療剤。 - 【請求項１０】 抗EPS作用をもつ量の請求項１に記載
の化合物を含む、、神経弛緩療法に関連する錐体外路の
副作用の治療剤。 - 【請求項１１】 抗不安作用をもつ量の請求項１に記載
の化合物を含む、、不安の緩和または軽減剤。 - 【請求項１２】 不活性担体と混合した請求項１に記載
の化合物からなる抗血栓性薬剤又はセロトニン５ＨＲＴ
2拮抗剤として有用な組成物。 - 【請求項１３】 前記の不活性担体は製薬担体であるこ
とを特徴とする請求項１２に記載の組成物。 - 【請求項１４】 トロンボキサンシンセターゼ阻害体を
含む請求項１３に記載の組成物。 - 【請求項１５】 次式の化合物 【化２】 〔ＸはCOまたはSO2により表される〕の製造方法であっ
て、Ｙがハロゲン原子により表される式IIに示すような
2-ハロ-4′-フルオロ-アセトフェノンと、ＸがCOまたは
SO2により表される式IIIに示すようなアセトアミド−ま
たはメタンスルホンアミド−誘導体 【化３】 との間のN-アルキル化を実施することからなる方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45449789A | 1989-12-21 | 1989-12-21 | |
| US454,497 | 1989-12-21 | ||
| US60465190A | 1990-11-01 | 1990-11-01 | |
| US604,651 | 1990-11-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04145068A JPH04145068A (ja) | 1992-05-19 |
| JP2934323B2 true JP2934323B2 (ja) | 1999-08-16 |
Family
ID=27037488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2411705A Expired - Fee Related JP2934323B2 (ja) | 1989-12-21 | 1990-12-19 | 抗血栓性化合物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437790B1 (ja) |
| JP (1) | JP2934323B2 (ja) |
| KR (1) | KR0184641B1 (ja) |
| CN (1) | CN1025853C (ja) |
| AR (1) | AR247200A1 (ja) |
| AT (1) | ATE133163T1 (ja) |
| AU (1) | AU635098B2 (ja) |
| CA (1) | CA2032797C (ja) |
| DE (1) | DE69024933T2 (ja) |
| DK (1) | DK0437790T3 (ja) |
| ES (1) | ES2084642T3 (ja) |
| FI (1) | FI96946C (ja) |
| GR (1) | GR3018895T3 (ja) |
| HU (1) | HU210590B (ja) |
| IE (1) | IE71039B1 (ja) |
| IL (1) | IL96731A (ja) |
| NO (1) | NO176565C (ja) |
| NZ (1) | NZ236501A (ja) |
| PT (1) | PT96291B (ja) |
| TW (1) | TW199145B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292752A (en) * | 1989-12-21 | 1994-03-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic compounds |
| HU214587B (hu) * | 1990-06-07 | 1998-04-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Eljárás 1-piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5478846A (en) * | 1990-06-07 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia |
| EP0661266A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| AU609385B2 (en) * | 1987-01-12 | 1991-05-02 | Dominic A. Ricchio | Method and apparatus for improved water therapy |
| US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| US5064838A (en) * | 1988-01-21 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
-
1990
- 1990-12-17 NZ NZ236501A patent/NZ236501A/en unknown
- 1990-12-18 TW TW079110633A patent/TW199145B/zh active
- 1990-12-18 FI FI906246A patent/FI96946C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 AU AU68181/90A patent/AU635098B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 JP JP2411705A patent/JP2934323B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 IL IL9673190A patent/IL96731A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 CA CA002032797A patent/CA2032797C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 PT PT96291A patent/PT96291B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 CN CN90110137.0A patent/CN1025853C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 DE DE69024933T patent/DE69024933T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 DK DK90124973.0T patent/DK0437790T3/da active
- 1990-12-20 HU HU908370A patent/HU210590B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 NO NO905511A patent/NO176565C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 EP EP90124973A patent/EP0437790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 AT AT90124973T patent/ATE133163T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 KR KR1019900021184A patent/KR0184641B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 ES ES90124973T patent/ES2084642T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 AR AR90318688A patent/AR247200A1/es active
- 1990-12-20 IE IE463290A patent/IE71039B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-01 GR GR960400292T patent/GR3018895T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0531410B1 (en) | (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol | |
| KR100259107B1 (ko) | 세로토닌 5ht₂길항제로서의 4-이미도메틸-1-[2'-페닐-2'-옥소에틸]피페리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP2934323B2 (ja) | 抗血栓性化合物 | |
| US5292752A (en) | Antithrombotic compounds | |
| US6004980A (en) | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol | |
| US20040176413A1 (en) | Serotonin antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |