KR100259107B1 - 세로토닌 5ht₂길항제로서의 4-이미도메틸-1-[2'-페닐-2'-옥소에틸]피페리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
세로토닌 5ht₂길항제로서의 4-이미도메틸-1-[2'-페닐-2'-옥소에틸]피페리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 종류의 일반식(I)의 세로토닌 5HT2길항제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 각종 질병을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -COF3, -OH 또는 -OCF3이고, A는 하기한 이미드 유도체 중의 하나이다:
[여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이다]
Description
본 발명은 1992년 4월 23일자로 출원된 미합중국 특허원 제078/872,566호의 부분연속 출원이다.
본 발명은 신규한 종류의 세로토닌 길항제, 다수의 질환의 치료시의 이의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 일반식(I)의 신규한 종류의 세로토닌 5HT2길항제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 발견되었다.
상기 식에서,
R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이고,
A는 하기 일반식의 이미드 유도체 중의 하나이다:
(여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 C1-C4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이다)
일반식(I)의 화합물은 세로토닌 5HT2길항제이기 때문에, 다수의 질환을 치료하는데 효과적이다. 이러한 질환은 불안, 앙기나, 신경성 식욕부진, 레이노 현상(Rayn명′s phenmenon) 현상, 간헐성 파행, 관상 또는 말초성 혈관경련, 섬유근통증, 정신병, 약제 남용, 혈전증, 녹내장 및 신경이완 치료와 관련된 추체외로증을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어는 다음과 같다:
“할로겐”이라는 용어는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 뜻한다.
b) “C1-4알킬”이라는 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예:메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸)을 뜻한다.
c) “C1-4알콕시”라는 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예:메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 이소부톡시)을 뜻한다.
d) “C(0)”라는 용어는 카복닐 그룹을 뜻한다.
일반식(I)의 화합물 중의 일부는 약제학적으로 허용되는 염기성 부가염으로서 존재한다. “약제학적으로 허용되는 염기성 부가염”이라는 표현은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 특정한 중간체의 특정한 비독성 유기 또는 무기 염기성 부가염에 적용하고자 하는 것이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드(예:수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨), 암모니아 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기아민(예:메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린)을 포함한다.
일반식(I)의 화합물 중의 일부는 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서 존재한다. “약제학적으로 허용되는 산부가염”이라는 표현은 일반식(I)의 염기 화합물 또는 이의 특정한 중간체의 특정한 비독성 유기 또는 무기 산 부가염에 적용하고자 하는 것이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산 금속염(예:오르토인산일수소화나트륨 및 황산수소칼륨)을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리-카복실산을 포함한다. 이러한 산의 예는, 예를 들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아소크로브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실사이클산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산(예:메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산]이다. 모노산 염 또는 디산 염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화된 형태나 거의 무수인 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물의 산 부가염은 각종 친수성 유기 용매 및 물에 가용성이고 이의 유리 염기 형태와 비교하여 일반으로 고융점을 나타낸다.
R에 대한 가능한 정의로서 나타낸 바와 같이, 피페리딘 환의 1위치에 인접한 페닐 환은 임의로 치환될 수 있다. R은 수소가 아닌 3개 이하의 치환체일 수 있다. 이러한 치환체는 페닐 환의 오르토, 메타 또는 파라 위치 중의 임의의 곳에 위치할 수 있다.
A에 대한 정의로서 나타낸 바와 같이, 피페리딘 환의 4위치는 다수의 이미드 유도체에 의해 치환될 수 있다. 이러한 각종 유도체, 이들의 명칭 및 번호 붙이는 순서를 하기에 나타내어 본 발명을 추가로 설명한다:
일반식(Ia)의 프탈이미드 유도체, 일반식(Ib)의 디페닐말레이미드, 일반식(Ic)의 나프탈이미드 유도체 및 일반식(Ih)의 벤조일렌우레아 유도체는 R1및 R2치환체로 나타낸 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 일반식(Ia)의 프탈이미드 유도체에서, R1은 프탈이미드 구조의 3 내지 6위치 중의 임의의 곳에 위치할 수 있는 수소가 아닌 3개 이하의 치환체를 나타낼 수 있다. 일반식(Ib)의 디페닐말레이미드 유도체에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 각각의 페닐 위의 2 내지 6 위치에 위치할 수 있는 수소가 아닌 3개 이하의 치환체를 나타낼 수 있다. 나프탈이미드에서와 마찬가지로, R1은 이 구조의 2 내지 7 위치에 존재할 수 있는 수소가 아닌 3개 이하의 치환체를 나타낼 수 있으며, 벤조일렌우레아에서, R1은 이 구조의 5 내지 8위치에 위치할 수 있는 수소가 아닌 3개 이하의 치환체를 나타낼 수 있다.
일반식(Id) 및 (Ie)의 사이클로헥산디카복시이미드 유도체는 형태 이성체로서 존재하게 된다. 이러한 화합물은 트랜스 이성체, 시스 이성체 또는 이러한 이성체의 혼합물을 뜻하는 것으로 해석되어야 한다. 개개의 형태 이성체는 목적하는 이성체 형태를 지닌 출발물질을 사용함으로써 수득할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 예는 다음과 같다:
a) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에타노-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
b) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
c) 시스-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
d) 시스-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
e) 트랜스-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
f) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
g) 1-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-3,4-디페닐-1H-피롤-2,5-디온;
h) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-5-메틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
i) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-1H-벤즈[데]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온;
j) 2-[[1-[2-페닐-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
k) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-4-플루오로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및
ℓ) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-벤조일렌우레아.
일반식(I)의 화합물은 당해 분야에 유사하게 공지된 합성법을 사용하여 제조할 수 있다. 한가지 적합한 방법을 하기 반응도식 I(여기서, 모든 치환체는 달리 제시되지 않는 한 위에서 정의한 바와 같다)에 나타낸다.
일반(2)는 하기한 것들 중의 하나로 나타내어진다:
단계 A에서, 이미드화는 일반(2)의 적합한 사이클릭 무수물을 구조식(1)의 4-(아미노메틸)피페리딘으로 처리하여 일반식(3)의 목적하는 사이클릭 이미드를 제공함으로써 수행한다. 단계 B에서, 사이클릭 이미드는 약한 염기성 조건하에서 일반식(4)의 적합한 알킬 할라이드를 사용하여 N-알킬화시켜 목적하는 일반식(I)의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 단계 A에서, 구조식(1)의 4-(아미노메틸)피페리딘을 적합한 유기 용매(예:크실렌) 또는 용매 혼합물(예:크실렌:2-펜탄온)중에서 일반식(2)의 적합하게 치환된 사이클릭 무수물(예:프탈산 무수물) 1당량으로 처리한다. 반응은 대략 12 내지 24시간 동안 물을 제거하면서 환류온도로 가열한다. 이후에, 반응물을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 조악한 물질을 당해 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 분리시키고 정제하여 일반식(3)의 목적하는 사이클릭 이미드를 제공할 수 있다.
임의로, 단계 A에서, 구조식(1)의 4-(아미노메틸)피페리딘을 일반식(2)의 적합하게 치환된 사이클릭 무수물(예:프탈산 무수물) 1당량으로 처리하고 약 1시간 동안 대략 170℃로 가열할 수 있다. 당해 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(3)의 목적하는 사이클릭 이미드를 수득할 수 있다.
단계 B에서, 일반식(3)의 사이클릭 이미드를 테트라하이드로푸란:물과 같은 적합한 용매 혼합물 중에서 과량의 약염기(예:중탄산나트륨 또는 탄산수소칼륨)로 처리한다. 이 혼합물을 단시간 동안 교반하고 일반식(4)의 적합하게 치환된 알킬 할라이드(예:2-클로로-4′-플루오로아세토페논) 1당량을 혼합물에 가한다. 이후에, 반응물을 대략 2시간 동안 환류 온도로 가열한다. 당해 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(I)의 목적하는 생성물을 수득한다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 또다른 적합한 방법을 하기 반응도식 II(여기서, 모든 치환체는 달리 제시되지 않는 한 위에서 정의한 바와 같다)에 나타낸다.
단계 A에서, 구조식(5)의 이소니페코트아미드는 약염기성 조건하에서 일반식(4)의 적합한 알킬 할라이드로 N-알킬화하여 일반식(6)의 3차 아민을 수득한다. 단계 B에서, 일반식(6)의 카보닐 및 아미드 작용기는 적합한 환원제를 사용하여 1차 아민 및 2차 하이드록실로 환원시킴으로써 일반식(7)의 화합물을 수득한다. 단계 C에서, 1차 아민을 반응도식 I에서의 일반식(2)의 적합하게 치환된 사이클릭 무수물과 반응시킴으로써 이미드화를 수행하여 일반식(8)의 사이클릭 이미드를 수득한다. 단계 D에서, 2급 하이드록실 그룹을 적합한 산화제를 사용하여 산화시켜 일반식(I)의 목적하는 생성물을 수득한다.
예를 들면, 단계 A에서, 구조식(5)의 이소니페코트아미드를 적합한 유기 용매(예:2-프로판올) 중에서 일반식(4)의 적합하게 치환된 알킬 할라이드(예:2-클로로-4′-플루오로아세토페논) 1당량과 혼합한다. 이후에, 혼합물을 과량의 약염기(예:중탄산나트륨)로 처리하고, 반응물을 대략 4시간 동안 환류시킨다. 이후에, 반응물을 물로 희석시키고 적합한 유기 용매(예:에틸 아세테이트)를 사용하여 추출시키고, 적합한 건조제(예:무수 황산마그네슘)로 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 일반식(6)의 N-알킬화 3급 아민을 수득한다.
단계 B에서, 위에서 언급한 N-알킬화 화합물을 적합한 비양자성 유기 용매(예:테트라하이드로푸란)에 용해시키고, 적합한 환원제(예:수소화알루미늄리튬) 2당량으로 처리한다. 반응물을 대략 24시간 동안 환류시킨다. 당해 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(7)의 목적하는 1차 아민을 수득한다.
단계 C에서, 위에서 기술한 1차 아민을 적합한 유기 용매(예:테트라하이드로푸란) 중에서 반응 도식(I)에서의 일반식(2)의 적합한 사이클릭 무수물 1당량과 혼합하고 실온에서 단시간 동안 교반한다. 이후에, 용매를 제거하고 반응물을 진공하에서 약 1시간 동안 대략 180℃로 가열한다. 당해 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(8)의 목적하는 사이클릭 이미드를 수득한다.
단계 D에서, 위에서 기술한 사이클릭 이미드를 유기 용매 혼합물(예:디클로로메탄:아세톤)에 용해시키고 약 0℃로 냉각시킨다. 이후에, 용액을 존 시약(Jone′s Reagent; 문헌[참조:Fieser and Fieser I, page 142]에 기술된 바에 따라 제조함)과 같은 적합한 산화제로 처리한 다음, 계속 냉각시키면서 약 45분 동안 교반한다. 당해 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(I)의 목적하는 생성물을 수득한다.
A가 벤조일렌우레아 유도체인 일반식(I)의 화합물을 제조하기에 적합한 방법을 하기 반응 도식 III(여기서, 모든 치환체는 달리 제시되지 않는 한 위에서 정의한 바와 같다)에 나타낸다.
단계 A에서 이미드화는 일반식(10)의 적합한 사이클릭 무수물을 구조식(9)의 4-(아미노메틸)피리딘으로 처리하여 일반식(11)의 목적하는 아미드를 제공함으로써 수행한다.
예를 들면, 단계 A에서, 구조식(9)의 4-(아미노메틸)피리딘을 적합한 유기 용매(예:디메틸포름아미드) 중에서 일반식(10)의 적하하게 치환된 사이클릭 무수물(예:이사토산 무수물) 1당량으로 처리한다. 반응 혼합물을 대략 1 내지 5시간 동안 환류 온도로 가열한다. 당해 분야에 공지된 각종 기술(예:재결정화)을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(11)의 목적하는 아미드를 수득한다.
단계 B에서, 폐환반응은 일반식(11)의 적합한 아미드를 1,1′-카보닐디이미다졸로 처리하여 일반식(12)의 목적하는 피리디노 사이클릭 이미드를 수득한다.
예를 들면, 단계 B에서, 일반식(11)의 적합한 아미드를 적합한 유기 용매(예:테트라하이드로푸란)중에서 대략 등몰량의 1,1′-카보닐디이미다졸로 처리한다. 반응 혼합물을 불활성 대기하에서 대략 10 내지 40시간 동안 가열한다. 당해 분야에서 공지된 각종 기술(예:재결정화)을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(12)의 목적하는 피리디노 사이클릭 이미드를 수득한다.
단계 C에서, 환원반응은 수소화 조건하에서 일반식(12)의 적합한 피리디노 사이클릭 이미드를 환원시켜 일반식(13)의 목적하는 피페리디노 사이클릭 이미드를 수득한다.
예를 들면, 단계 C에서, 일반식(12)의 적합한 피리디노 사이클릭 이미드를 적합한 산성 유기 용매(예:아세트산)중에서 촉매량의 적합한 수소화 촉매(예:PtO2)로 처리한다. 이후에, 반응 혼합물을 수소 대기하에 대략 5 내지 30시간 동안 둔다. 반응 혼합물을 여과시키는 경우 여액을 농축시킨다. 당해 분야에 공지된 각종 기술(예:재결정화)을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(13)의 목적하는 피페리디노 사이클릭 이미드를 수득한다.
단계 D에서, N-알킬화는 일반식(13)의 피페리디노 사이클릭 이미드를 일반식(4)의 적합하게 치환된 알킬 할라이드로 처리하여 일반식(I)의 목적하는 화합물[여기서, A는 벤조일렌우레아 유도체이다]을 수득한다.
예를들면, 단계 D에서, 일반식(13)의 적합한 피페리디노 사이클릭 이미드를 적합한 용매 혼합물(예:테트라하이드로푸란:물)중에서 과량의 약염기(예:중탄산나트륨 또는 탄산수소칼륨)로 처리한다. 이 혼합물을 단시간 동안 교반하고 일반식(4)의 적합하게 치환된 알킬 할라이드(예:2-클로로-4′-플루오로아세토페논) 1당량을 혼합물에 가한다. 이후에, 반응물을 대략 2시간 동안 환류온도로 가열한다. 당해 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 조악한 물질을 분리시키고 정제하여 일반식(I)의 목적하는 생성물(여기서, A는 벤조일렌우레아 유도체이다)을 수득한다.
반응 도식 I, 반응 도식 II 및 반응 도식 III에 사용하기 위한 출발물질 및 시약은 당해 분야의 전문가가 쉽게 입수할 수 있는 것들이다.
하기 실시예는 반응 도식 I, 반응 도식 II 및 반응 도식 III에 기술된 바와 같은 전형적인 합성법을 나타낸다. 이러한 실시예는 예시적인 것에 불과하여 어떤 식으로든 본 발명의 영역을 제한하려는 의도는 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 사용된 용어의 의미는 다음과 같다:“g”은 그램을 뜻하고 “mg”은 밀리그램을 뜻하고 “mol”은 몰을 뜻하고 “mmole”은 밀리몰을 뜻하고 “L”는 리터를 뜻하고 “mL”는 밀리리터를 뜻하고 “μL”는 마이크로리터를 뜻하고 “℃”는 썹씨를 나타내고 “TLC”는 박층 크로마토그래피를 뜻하며“IC50”은 50% 억제시의 화합물을 농도를 뜻한다.
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-4-피페리디닐]메틸]-3a,4,7,7,a-테트라하이드로-4,7-에타노-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응도식 I, 단계 A]
500mL들이 환저 플라스크에 크실렌(200mL), 2-펜탄온(50mL) 및 엔도-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2,3-디카복실산 무수물(7.8g, 43.8mmol)을 충전시킨다. 여기에 4-(아미노메틸)피페리딘(5.0g, 43.8mmol)을 가한다. 플라스크에 딘-스타크 트랩(Dean-Strak trap)을 장착하고 환류하에 밤새 가열한다. 이후에, 열을 제거하고 반응 혼합물을 여전히 뜨거운 상태에서 규조토를 통해 여과시킨다. 이후에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사에 에틸 아세테이트를 가한다. 아세틸 클로라이드(대략 1당량)와 메탄올을 합하고 이를 용액에 가한다. 조악한 하이드로클로라이드 염을 여과시키고 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화 하여 융점이 263 내지 265℃인 사이클릭 이미드(7.5g, 55%)를 수득한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
500mL 들이 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(150mL), 물(50mL), 중탄산나트륨(4.05g, 48.3mmol) 및 위에서 제조한 사이클릭 이미드(5.0g, 16.1mmol)를 충전시킨다. 여기에 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(2.8g, 16.1mmol)을 가한다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 포화 중탄산나트륨을 가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 아세틸 클로라이드(대략 1당량)와 메탄올을 합하고 용액에 가한다. 조악한 하이드로클로라이드염을 여과시키고 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 250℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물(4.8g, 67%)을 수득한다.
IC50=48nM(5HT2결합 친화성)
C24H27FN2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 62.78; H, 6.23; N; 6.66
실측치:C, 62.80; H, 6.31; N, 6.66
[실시예 2]
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조
[반응도식 I, 단계 A]
4-(아미노메틸)피페리딘(8.0g, 70.2mmol)과 프탈산 무수물(10.4g, 70.2mmol)의 혼합물을 170℃에서 1시간 동안 가열한다. 진한 오렌지색 페이스트를 냉각시키고, 메탄올성 염화수소로 처리하여 농축시킨다. 조악한 생성물을 메탄올/2-부탄온으로부터 재결정화하여 융점이 234 내지 237℃인 회색 분말로서 사이클릭 이미드(12.0g)를 수득한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
위에서 제조한 사이클릭 이미드(6.0g, 21.4mmol)를 테트라하이드로푸란(150mL) 및 물(50mL) 중의 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(3.7g, 21.4mmol)과 합한다. 여기에 중탄산나트륨(5.4g, 64.3mmol)을 가하고 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 물(20mL)을 가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로부터 잔사를 재결정화하여 융점이 110 내지 113℃인 백색 고체로서 표제 화합물(6.2g)을 수득한다.
IC50=13nM(5HT2결합 친화성)
C22H21FN2O3에 대한 원소분석;
계산치:C, 69.46; H, 5.56; N; 7.36
실측치:C, 69.63; H, 5.60; N, 7.28
[실시예 3]
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응 도식 I, 단계 A]
실시예 1의 단계 A와 유사한 방법으로, 시스-1,2,3,6-테트라하이드로프탈산 무수물(6g, 39.4mmol) 및 4-(아미노메틸)피페리딘(4.5g, 39.4mmol)으로부터 융점이 179 내지 180℃인 사이클릭 이미드(2.75g, 9.7mmol)를 하이드로클로라이드염으로서 제조한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
실시예 1의 단계 B와 유사한 방법으로, 위에서 기술한 사이클릭 이미드(1.5g, 5.3mmol)) 및 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(0.91g, 5.3mmol))으로부터 융점이 235℃(분해) 이상인 백색 고체로서 표제 화합물(0.95g, 43%)을 제조한다.
IC50=206nM(5HT2결합 친화성)
C22H25FN2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 62.78; H, 6.23; N; 6.66
실측치:C, 62.80; H, 6.31; N, 6.66
[실시예 4]
시스-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응 도식 I, 단계 A]
실시예 1의 단계 A와 유사한 방법으로, 시스-1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물(8.1g, 52.5mmol) 및 4-(아미노메틸)피페리딘(6.0g, 52.5mmol)으로부터 융점이 148 내지 150℃인 사이클릭 이미드(9g, 31.4mmol)를 하이드로클로라이드염으로서 제조한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
실시예 1의 단계 B와 유사한 방법으로, 위에서 기술한 사이클릭 이미드(5.0g, 17.4mmol) 및 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(3.01g, 17.4mmol)으로부터 융점이 246 내지 248℃인 백색 고체로서 표제 화합물(5.1g, 62.9%)을 제조한다.
IC50=162nM(5HT2결합 친화성)
C22H27FN2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 62.48; H, 6.67; N; 6.62
실측치:C, 62.49; H, 6.88; N, 6.54
[실시예 5]
트랜스-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응 도식 I, 단계 A]
실시예 1의 단계 A와 유사한 방법으로, 트랜스-1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물(8.1g, 52.5mmol) 및 4-(아미노메틸)-피페리딘(6g, 52.5mmol)으로부터 사이클릭 이미드(5g, 17.4mmol)를 하이드로클로라이드염으로서 제조한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
실시예 1의 단계 B와 유사한 방법으로, 위에서 기술한 사이클릭 이미드(5.0g, 17.4mmol) 및 2-클로로-4′플루오로아세토페논(3.01g, 17.4mmol)으로부터 융점이 242 내지 243℃인 백색 고체로서 표제 화합물(5.3g, 71.9%)을 제조한다.
IC50=76nM(5HT2결합 친화성)
C22H27FN2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 62.48; H, 6.67; N; 6.62
실측치:C, 62.53; H, 6.76; N, 6.64
[실시예 6]
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응 도식 I, 단계 A]
실시예 1의 단계 A와 유사한 방법으로, 시스-5-노르보르넨-엔도-2,3-디카르복실산 무수물(7.2g, 43.8mmol) 및 4-(아미노메틸)-피페리딘(5g, 3.8mmol)으로부터 하이드로클로라이드염으로서 융점이 289℃(분해)인 사이클릭 이미드(5g, 16.8mmol)를 제조한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
실시예 1의 단계 B와 유사한 방법으로, 위에서 기술한 사이클릭 이미드(5.0g, 16.8mmol) 및 2-클로로-4′플루오로아세토페논(2.9g, 16.8mmol)으로부터 융점이 242 내지 244℃인 백색 고체로서 표제 화합물(4.0g, 54.8%)을 제조한다.
IC50=1728nM(5HT2결합 친화성)
C23H25FN2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 63.81; H, 6.05; N; 6.47
실측치:C, 63.78; H, 6.17; N, 6.06
[실시예 7]
1-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-3,4-디페닐-1H-2,5-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응도식 I, 단계 A]
실시예 1의 단계 A와 유사한 방법으로, 2,3-디페닐말레산 무수물(5g, 19.9mmol) 및 4-(아미노메틸)피페리딘(2.3g, 19.9mmol)으로부터 사이클릭 이미드(2.0g, 5.2mmol)를 하이드로클로라이드염으로서 제조한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
실시예 1의 단계 B와 유사한 방법으로, 위에서 기술한 사이클릭 이미드(1.8g, 4.7mmol) 및 2-클로로-4′플루오로아세토페논(0.81g, 4.7mmol)으로부터 융점이 217 내지 218℃인 담황색 고체로서 표제 화합물(1.25g, 51%)을 제조한다.
IC50=307nM(5HT2결합 친화성)
C30H27FN2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 69.42; H, 5.44; N; 5.40
실측치:C, 62.45; H, 5.39; N, 5.24
[실시예 8]
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-5-메틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응 도식 I, 단계 A]
실시예 1의 단계 A와 유사한 방법으로, 4-메틸프탈산 무수물(7.1g, 43.8mmol) 및 4-(아미노메틸)피페리딘(5g, 43.8mmol)으로부터 융점이 225 내지 226℃인 사이클릭 이미드(8.2g, 27.8mmol)를 하이드로클로라이드염으로서 제조한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
실시예 1의 단계 B와 유사한 방법으로, 위에서 기술한 사이클릭 이미드(5.0g, 16.96mmol) 및 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(2.93g, 16.96mmol)으로부터 융점이 224 내지 226℃인 회색 고체로서 표제 화합물(2.8g, 38%)을 제조한다.
IC50=116nM(5HT2결합 친화성)
C23H23FN2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 64.11; H, 5.61; N; 6.50
실측치:C, 64.25; H, 5.77; N, 6.28
[실시예 9]
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-1H-벤즈[데]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응 도식 I, 단계 A]
실시예 1의 단계 A와 유사한 방법으로, 1,8-나프탈산 무수물(3.5g, 17.5mmol) 및 4-(아미노메틸)-피페리딘(2.0g, 17.5mmol)으로부터 사이클릭 이미드(3.0g, 9.1mmol)을 제조한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
실시예 1의 단계 B와 유사한 방법으로, 위에서 기술한 사이클릭 이미드(1.2g, 3.6mmol) 및 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(0.69g, 4.0mmol)으로부터 융점이 260 내지 262℃인 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(0.7g)을 제조한다.
IC50=96nM(5HT2결합 친화성)
C26H23FN2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 66.88; H, 5.18; N; 6.00
실측치:C, 66.57; H, 5.61; N, 5.72
[실시예 10]
2-[[1-[2-페닐-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응 도식 I, 단계 A]
실시예 1의 단계 A와 유사한 방법으로, 프탈산 무수물(50.0g, 338.0mmol) 및 4-(아미노메틸)피페리딘(38.5g, 338.0mmol)으로부터 사이클릭 이미드(51.6g, 184.3mmol)를 제조한다.
[반응 도식 I, 단계 B]
실시예 1의 단계 B와 유사한 방법으로, 위에서 기술한 사이클릭 이미드(4.0g, 14.25mmol) 및 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(2.98g, 14.96mmol)으로부터 융점이 209 내지 211℃인 베이지색 고체로서 표제 화합물(3.70g, 65%)을 제조한다.
IC50=13nM(5HT2결합 친화성)
C22H22N2O3·HCl에 대한 원소분석;
계산치:C, 66.24; H, 5.81; N; 7.02
실측치:C, 65.94; H, 6.03; N, 6.98
[실시예 11]
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-4-플루오로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노하이드로클로라이드의 제조
[반응 도식 II, 단계 A]
2-프로판올(300mL) 중의 이소니페코트아미드(8.0g, 2.5mmol)와 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(10.7g, 62.5mmol)의 혼합물에 중탄산나트륨(10.5g, 125mmol)을 가한다. 반응물을 4시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 규산마그네슘을통해 여과시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 융점이 169 내지 172℃인 일반식(6)의 N-알킬화 카복스아미드(12.1g)를 수득한다.
[반응 도식 II, 단계 B]
위에서 기술한 카복스아미드(3.0g, 11.3mmol)를 테트라하이드로푸란(150mL)에 용해시키고 수소화알루미늄리튬(0.86g, 22.7mmol)으로 처리한다. 반응물을 24시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 반응물을 물(3mL)과 1N 수산화칼륨(5mL)으로 30동안 처리한다. 슬러리를 규조토를 통해 여과시키고, 여액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 이의 p-톨루엔설폰산 염으로 전환시키고 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 195 내지 197℃인 일반식(7)의 1급 아민(2.3g)을 수득한다.
[반응 도식 II, 단계 C]
위에서 기술한 1급 아민(4.8g, 19.0mmol)을 테트라하이드로푸란(200mL) 중에서 3-플루오로프탈산 무수물(3.2g, 19.0mmol)과 혼합하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이후에, 수득된 슬러리를 180℃에서 1시간 동안 진공하에 농축시킨다. 반응물을 냉각시키고 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로부터 재결정화하여 융점이 179 내지 181℃인 백색 고체로서 일반식(8)의 사이클릭 이미드(6.7g)를 수득한다.
[반응 도식 II, 단계 D]
위에서 기술한 사이클릭 이미드(2.1g, 5.2mmol)를 디클로로메탄(60mL)과 아세톤(40mL)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 존 시약(Jone′s Reagent)(문헌[참조:Fieser and Fieser I, page 142]에 기술된 바와 같이 제조한 2.6M 용액 6mL)으로 처리한다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후에, 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 메탄올성 염화수소로 처리하고 진공하에 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 융점이 253 내지 256℃인 회색 고체로서 표제 화합물(1.9g)을 수득한다. IC50=33nM(5HT2결합 친화성).
[실시예 12]
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]메틸]-벤조일렌우레아의 제조
[반응 도식 III, 단계 A]
4-(아미노메틸)피리딘(15.0g, 138.5mmol)을 디메틸포름아미드(200mL)에 용해시키고 이사토산 무수물(22.71g, 138.7mmol)을 가한다. 1.5시간 동안 환류 온도로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물의 혼합물 속에 붓는다. 에틸 아세테이트:톨루엔(2:1)으로 추출시키고 물(2회), 수성 탄산수소나트륨 및 염수(3회)로 세척한다. 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 용매를 증발시켜 베이지색 고체 25g을 수득한다. 재결정화(2-부탄은/사이클로헥산)하여 융점이 153 내지 155℃인 아미드를 수득한다.
C13H13FN3에 대한 원소분석;
계산치:C, 68.70; H, 5.76; N; 18.49
실측치:C, 68.85; H, 5.79; N, 18.46
[반응 도식 III, 단계 B]
위에서 제조한 아미드(10.0g, 43.9mmol)를 테트라하이드로푸란(400mL)에 용해시키고, 1,1′-카보닐디이미다졸(7.83g, 42.28mmol)을 가한다. 질소 대기하에 환류온도로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 10% 수성 염산(20mL)을 가한다. 10분 동안 교반하고 에틸 아세테이트를 가한 다음, 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 증발시켜 백색 고체 9g을 수득한다. 재결정화(2-부탄온/사이클로헥산)하여 융점이 250℃인 피리디노 사이클릭 이미드를 수득한다.
C14H11N3에 대한 원소분석;
계산치:C, 66.39; H, 4.38; N; 16.59
실측치:C, 66.19; H, 4.47; N, 16.63
[반응 도식 III, 단계 C]
위에서 제조한 피리디노 사이클릭 이미드(7.6g, 30.0mmol)를 아세트산(150mL)에 용해시키고 PtO2(1.5g, 6.6mmol)를 가한다. H2로 충전된 벌룬(balloon)을 반응 용기에 위치시키고 실온 및 상압에서 20시간 동안 교반한다. 벌룬을 제거시키고, 필터를 통해 여과시키고 용매를 진공하에 증발시켜 베이지색 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트를 가하고 수득된 침전물을 여과시킨다. 재결정화(메탄올/에틸 아세테이트)하여 융점이 243 내지 245℃인 피페리디노 사이클릭 이미드를 수득한다.
C14H17N3O2·C2H4O에 대한 원소분석;
계산치:C, 60.14; H, 6.63; N; 13.16
실측치:C, 60.30; H, 6.52; N, 13.13
[반응 도식 III, 단계 D]
위에서 제조한 피페리디노 사이클릭 이미드(4.0g, 12.5mmol), 2-클로로-4′-플루오로아세토페논(2.16g, 12.5mmol), 탄산수소나트륨(3.16g, 37.6mmol), 테트라하이드로푸란(120mL) 및 물(25mL)을 혼합한다. 환류하에 1.5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 탄산수소나트륨을 가한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 크로마토그래피(7% 메탄올/클로로포름)하여 융점이 197 내지 200℃인 베이지색 고체로서 표제 화합물(2.5g)을 수득한다. IC50=14.9nM(5HT2결합 친화성)
C22H22FN3O3+0.3mol H2O에 대한 원소분석;
계산치:C, 65.92; H, 5.68; N; 10.48
실측치:C, 65.73; H, 5.69; N, 10.37
위에서 제조한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 세로토닌 5HT2길항제이다. 5HT2수용체에서 세로토닌의 효과를 길항시키는 화합물의 능력은 문헌[참조:Mol. Pharmacol., Vol. 16, page 687-699(1979)]에 기술된 바와 같은 스피로페리돌 결합 시험(spiroperidol binding test)으로 입증할 수 있다. 이 시험에서, 5HT2수용체를 [3H]스피로페리돌(수용체에 대한 특별한 친화성을 갖는 것으로 알려진 물질) 및 시험 화합물 둘다에 노출시킨다. 수용체에 대한 [3H]스피로페리돌의 결합이 감소되는 정도는 5HT2수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 나타내는 척도이다.
화합물이 5HT2수용체에서 세로토닌의 영향을 차단하는 능력을 나타내는 용량 범위는 치료되는 특별한 질환 또는 상태 및 이의 정도, 환자, 환자가 고통받는 기타의 잠재성 질병 상태, 및 환자에게 동시에 투여할 수 있는 기타의 약물에 좌우되어 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 화합물은 약 0.1mg/환자 체중(kg)/일 내지 약 100mg/환자 체중(kg)/일의 용량 범위에서 이의 세로토닌 5HT2길항 특성을 나타낸다. 화합물은 전형적으로 매일 1 내지 4회 투여한다. 또한, 이들은 연속 주사하여 투여할 수 있다. 화합물은 경구 또는 비경구 투여하여 이러한 효과를 성취할 수 있다.
화합물은 세로토닌 5HT2길항제이기 때문에, 이들은 각종의 질환 상태 및 증세의 치료에 유용하다. 이들은 불안증, 변형성 앙기나, 신경성 식욕부진, 레이노 현상, 간헐성 파행 및 관상 또는 말초성 혈관경련의 치료에 유용하다. 이러한 증상 및 질환은 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 일반식(I)의 화합물은 질환 또는 증상을 치료하는데 충분한 양(즉, 불안완화량, 식용증진량, 앙기나 치료량 등)으로 투여함으로써 경감시킬 수 있다. 이러한 양은, 화합물이 이의 세로토닌 5HT2길항 특성을 나타내는 용량 범위내가 될 것이다.
화합물은 또한 섬유근통증의 치료에 유용하다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 섬유근통증은, 환작, 예를 들면 만연된 골조통, 통증, 피로, 아침 경직증 및 4단계 수면 부족으로 특징지워질 수 있는 안면 장애와 같은 수많은 증세로 고통받는 만성 질환 상태를 뜻한다. 이러한 화합물은 항섬유근통증 양으로 투여하면 환자가 겪고 있는 증상을 완화시키거나 경감시킨다. 항섬유근통증 양은 본 화합물이 이의 세로토닌 5HT2길항 효과를 나타내는 위에서 기술한 용량 범위내에서 변하게 된다.
이 화합물을 사용하여 종종 신경이완제[예:할로페리돌 및 클로르프로마진]의 투여를 동반하는 추체외로증 증상을 치료하는데 사용할 수도 있다. 이러한 추체외로증 부작용(EPS)은 각종 방법으로 그 자체를 나타낼 수 있다. 일부 환자들은 파킨슨씨병과 유사한 증상을 경험하는데, 이들은 근육 강직 및 진전을 경험한다. 다른 환자들은 지속적인 운동에 대한 환자의 경쟁적 필요성으로서 특징지워질 수 있는 정좌 불능을 경험한다. 일부 환자는 안면 경련(grimacing) 및 사경(torticollis)과 같은 급성 실근성 반응을 경험한다. 치료를 필요로 하는 환자에게 이러한 화합물을 항 EPS 양으로 투여하면 환자가 경험하는 증상을 완화시키거나 경감시키게 된다. 이러한 항 EPS 효과를 나타내는 화합물의 양은, 이러한 화합물이 이의 세로토닌 5HT2길항적 효과를 나타내는 용량 범위내의 양이다.
본 발명에서 사용된 용어는 다음과 같다:
a) “불안, 변형성 앙기나, 신경성 식용부진, 레이노 현상 및 관상 혈관경련”이라는 용어는 문헌[참조:27th Edition of Dorland′s Illustrated Medical Dictionary]에 정의된 뜻으로 사용된다.
b) “환자”라는 용어는, 예를 들면, 랫트, 마우스, 도그, 캣트, 기니아 피그 및 영장류(예:사람)와 같은 온혈 동물을 뜻한다.
c) “치료”라는 용어는 환자의 질환 또는 증상을 완화시키거나 경감시킴을 뜻한다.
d) “5HT2결합 친화성”에 대한 특별한 언급은 문헌[참조:Peroutka et al., Mol. Pharmacol., Vol. 16, pages 687-699(1979)]에 기술된 바와 같은 스피로페리돌 결합 시험을 뜻한다.
일반식(I)의 화합물은 또한 혈전증의 치료에 유용하다. 혈전은 혈액 인자, 주로 혈액의 기타 형성된 성분이 포집된 혈소판 및 피브린의 응집물이다. 혈전은 또한 주로 혈소판 응집체로 이루어질 수 있다. 혈전은 전형적으로 손상된 혈관으로부터 과도하게 출혈되는 것을 방지하도록 하기 위해 형성된다. 혈전은 전형적으로 하기 방법으로 형성된다.
혈관 내피는 신체 전반에 걸쳐 계속 순환되는 혈액으로부터 생성된 혈소판과 주로 콜라겐이 전구응집성 내피 내층의 차단제로서 작용한다. 물리적 차단제로서 작용하는 외에도, 내피 내층의 세포막은 혈소판과 혈관 선 사이의 정전기적 반발을 생성시키는 작용을 하는 음으로 하전된 성분들을 포함한다. 혈관에 대한 외상은 이러한 내피 내층을 파괴하고 혈소판이 잠재하는 콜라겐 및 피브로넥틴과 접촉하도록 한다. 이는 혈소판이 내피 표면에 부착되도록 한다. 이러한 초기 부착은 이러한 혈소판으로부터 다수의 화학물질(예:아데노신 이인산염, 세로토닌 및 트롬복산 A2)을 방출시키며, 이들 모두는 초기 혈소판 응집시에 이러한 전구응집성 화학물질의 추가의 방출을 자극하여, 혈소판 충전물을 추가로 성장시킨다. 따라서, 충전물의 성장을 촉진시키는 자체 영구 보존 사이클이 개시된다.
손상된 혈관 벽에 부착되고 응집물을 형성하는 외에도, 활성화 혈소판은 혈장 단백질인 피브리노겐을 피브린으로 전환시킴으로써 혈전을 안정화시키고 이의 성장을 촉진시키는 작용을 하는 혈전의 발생을 가속시킨다. 피브리노겐을 피브린으로 전환시키기 전에, 궁극적으로 피브린을 형성시키는 혈소판 표면에서 효소적 전환 서열이 발생한다. 혈소판 표면의 음으로 하전된 인지질과 칼슘 둘 다는 인자 X의 최대 활성화에 있어서 필수적인 것이다. 일단 인자 X가 활성화되면, 프롬트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 절단시키고 인자 XIII을 활성화시키는 트롬빈으로 전환된다. 이러한 인자는 혈소판 덩어리를 안정화시키는 피브린의 가교결합 반응을 촉진시킨다. 또한, 트롬빈은 강력한 혈소판 활성화제이며 공정을 영구 보존하는 작용을 하게 된다.
따라서, 혈소판이 일단 내피 표면과 접촉하게 되면, 반응이 개시되며 여기에서 많은 양성 피드백 제어 시스템이 작용하여 이완된 혈관계를 차단하는 혈전을 생성한다. 전 과정(즉, 혈소판 응집, 피브린 생성 및 중합)을 지혈로 언급하며 상처로부터의 과도한 출혈의 방지에 중요하다.
혈전의 형성은 출혈 혈관에는 바람직하지만, 무상 혈관에는 병적이다. 혈전은, 내피 세포 표면에서의 작은 변화 또는 내피 내층을 파괴하는 손상에 기인하여 무상 혈관에서 일어난다. 비교적 작은 변화조차도 혈소판이 콜라겐과 접촉하여 상기 과정을 개시할 수 있도록 한다. 이러한 작은 변화는 각종 원인으로부터 일어난다. 이러한 원인은 울혈(즉, 심실 또는 혈관에서의 혈액 이동의 감소)을 포함하는데, 이는 산소 부족에 기인한 손상을 일으키며, 보통 혈소판 상호작용을 방해하는 전단력을 감소시킨다. 다른 원인은 내피 내층에 아테롬성 동맥경화증의 과정이 작용하는 손상이다. 내피층은 아테롬성 동맥경화증 병변 부위에서 파괴되는 것으로 공지되어 있다.
따라서, 혈소판이 내피 내층에서 통상적으로 발견되는 작은 변화에 기인하여 응집되는 것을 방지하는 약제의 발견에 상당한 연구가 집중되었다. 이러한 연구의 일부는 혈소판이 처음에 응집되기 시작할 때 방출되는 전구응집 물질의 하나인 세로토닌의 길항제를 투여함으로써 얻을 수 있는 효과의 탐구에 관한 것이다. 세로토닌은 비교적 약한 전구응집 인자이지만, 세로토닌은 1차 전구응집 혈병 인자인 ADP에 대한 상승 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 세로토닌은 ADP의 전구응집 효과를 확대시킨다.
케탄세린은 세로토닌 길항제이다. 이는 5HT2수용체에서 반응한다. 부시(Bush) 등은 이러한 화합물이 이 활성이 차단되도록 고안된 개(canine) 모델에서 혈전 형성을 방지하는데 효과가 크다고 보고했다[참조:Drug Development Research, Vol. 7, pages 319-340(1986)].
일반식(I)의 화합물은 급성 혈전증, 특히 관상 동맥의 급성 혈전증의 방지에도 유효한 것으로 밝혀졌다. 화합물은 혈소판이 혈관계의 내피 내층에서 작은 변화의 결과로서 응집되는 속도를 감소시키므로, 급성 병적 혈전의 형성을 예방한다.
화합물은 항혈전증제로서 유용하므로, 환자가 병적 급성 혈전으로 발전할 위험에 처해 있는 각종 임상적 상황에 사용할 수 있다. 상기한 바와 같이, 화합물은 예방제 기준으로 투여되어 급성 혈전증 발현의 발생을 예방하지만, 이미 발생된 혈전을 용해시키지는 않는다.
예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성화제와 같은 제제로 혈전이 용해된 환자는 이어지는 급성 관상 동맥 혈전증의 위험이 높다. 이러한 환자에게 투여되어 추가로 급성 관상 동맥 혈전증 발현 및 계속되는 심근층 경색을 예방할 수 있다.
이들은 또한 급성 혈전증 발현을 방지하므로, 환자의 혈류를 혈전용해로 회복시키는 시간을 감소시키는 데에 사용할 수 있다. 급성 혈전증 발현은 보통 혈전이 용해된 환자에게 일어나며 환자의 혈류를 회복시키는데 필요한 시간을 연장 시킨다. 관상 바이패스 과정 또는 혈관형성술을 받은 환자는 또한 혈전증의 위험이 일반적으로 더 크므로 치료에 의해 마찬가지로 이득을 볼 수 있다. 치료에 의해 이득을 보는 다른 환자는 복재 정맥 바이패스 조직이식, 관상 혈관 형성술 후 급성 폐색에 대한 예방 치료, 발작 재발의 2차적 예방, 혈액 투석시에 환자의 동정맥 캐뉼러의 혈전증, 심방성 세동 환자에서의 발작 증상 및 관상 동맥 혈전증의 예방이 처치된 환자를 포함한다.
화합물은 또한 환자에게 투여하여 일시적 허혈성 발작(TIA)의 발생을 방지할 수 있다. 이러한 발작은 보통 경동맥중의 하나인 중증 아테롬성 동맥경화증 동맥의 혈소판 색전의 형성으로부터 초래되며, 이러한 발작은 뇌 혈전의 전구 증상, 즉 발작이다.
따라서, 화합물을 사용하여 병적 급성 혈전증의 발생 또는 색전 발현을 방지할 수 있다. 이러한 결과를 얻기 위해서 화합물을 환자에게 항혈전증 양으로 투여하는 것이 필요하다. 이들 화합물이 항혈전증 효과를 나타내는 용량 범위는 혈전증 발현의 중증도, 환자, 환자의 다른 잠재적 질환 상태 및 환자에게 동시에 투여할 수 있는 다른 의약에 따라 변할 수 있다. 일반적이지만, 이러한 화합물은 약 0.1mg/환자 체중 kg/일 내지 약 100mg/환자 체중 kg/일의 용량 범위에서 항혈전증 효과를 나타낸다. 투여 시간표는 또한 광범위하게 변하지만, 대표적으로는 1일 1 내지 4회이다. 이러한 화합물은 여러 경로로 투여할 수 있다. 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 효과적이다.
필요한 경우, 화합물은 항응집 물질, 예를 들어, 아스피린(300 내지 1200mg/일), 디피리다몰(300 내지 400mg/일), 티클로피딘(5 내지 500mg/일), 와르파린(25 내지 300mg/일), 히루딘(0.1 내지 100mg/kg/일) 또는 M이 28,050과 함께 투여할 수 있다. 화합물은 또한 트롬복산 합성효소 억제제, 예를 들어, 오자그렐, 다즈메그렐, SQ 29,548 또는 SQ 30,741과 함께 투여할 수 있다. 이들 트롬복산 합성효소 억제제는 보통 0.5 내지 50mg/kg/일의 용량 범위로 투여한다. 화합물 및 트롬복산 합성효소 억제제는 단일 투여 형태로 복합되어 혼합 생성물로서 투여할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 “항혈전증”이란 용어는 급성 병적 혈전 또는 색전의 형성을 예방 또는 감소시키는 능력을 언급한다. 이미 형성된 혈전을 용해시키는 능력을 언급하는 것으로 추정해서는 안된다. 본원의 목적을 위해서, 혈전과 색전의 차이는, 색전이 혈전 전체 또는 혈전의 일부일 수 있으며 순환의 다른 부분으로부터 폐색 부위로 이동함으로써 폐색을 유발한다는 것이다. 이는 혈전이기 때문에 폐색 부위에서 생성되지 않는다.
약물 남용과 관련된 중요한 문제점 중의 하나는 약물 재활 프로그램에서 환자 사이에 재발률이 높다는 것이다. 이들 프로그램에서 높은 비율의 환자가 재활센터로부터 퇴원한 후 결국에는 약물 남용을 재개한다. 일반식(I)의 화합물이 재발 가능성 및 약물에의 중독을 감소시키기 위해 약물 남용으로부터 회복되는 환자에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 현재의 연구는 이들 환자가 약물 남용에 의해 나타나는 적극적 감정 상태로 돌아가기 위한 시도로 중독 상태로 되돌아감을 보여준다[참조:J. Stewart, et al., Psycological Reviews 91:251-268, 1984 및 M.A. Bozarth and R. A. Wise, NIDA Res. Monogr. 67:190-6, 1986].
또한, 최근의 연구는 특정한 약물의 남용이 뇌의 핵 측좌 영역(메소 변연계 영역)에서 도파민의 방출을 야기시킴으로써 이러한 적극적 감정 상태를 나타냄을 보여준다[참조:Carbonic, E., Acquas, E. Frau, R. ＆ Di chiara, G. (1989) European Journal of Pharmacology, 164, 515-519; Di Chiara, G. ＆ Imperato, A. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 244, 1067-1080; H. C. Fibiger et al, Annals of the New York Academy of Sciences 537:206-215, 1988 및 C. J. Schmidt, et al, J. Pharmacol Exp. Ther. 256:230-235, 1991]. 핵 측좌의 도파민 방출은 계속되는 약물 남용을 자극하기 때문에, 뇌의 이러한 영역에서 도파민의 방출 및/또는 이의 생리적 효과를 차단하는 화합물은 약물 남용을 통해 만족을 느끼는 것을 방지할 것이다. 뇌의 이러한 영역에서 도파민을 방해하는 화합물은 약물 남용 습성을 재개하는 동기를 없애는데 사용될 수 있다.
슈미트(Schmidt)등은 세로토닌 5HT2길항제가 CNS에서 도파민의 방출을 억제한다는 것을 보고하였다. 미어트(mEEART) 등은 5HT2길항제인 리탄세린이 약물 남용의 설치류 모델에서 알콜과 코카인 둘다에 대한 선호를 없앤다고 보고하였다[참조:T. F. Meert, et al, European Journal of Pharmacology, 183, 1924].
일반식(I)의 화합물은 세로토닌 5HT2길항제이다. 이들은 약물 남용으로부터 얻어지는 만족감을 없애고 재중독의 가능성을 감소시키기 위해 약물 남용 치료시 사용될 수 있다. 이들 화합물은 환자가 알콜, 니코틴, 아편 및 정신자극제(예:코카인, 암페타민, 메탐페타민, 덱스트로암페타민 등)에 재중독되는 것을 방지하는데 사용될 수 있다.
약물 남용 치료시 화합물의 효과는 당해 기술 분야에 공지된 동물 모델 생체 실험으로 실증할 수 있다. 이러한 모델중의 하나는 문헌[참조:R. A. Frank, et al., (1987)] Behvioral Neuroscience, 101, 546-559]에 기술된 설치류 자기 자극 모델이다. 이러한 모델에서, 랫트의 뇌의 배 외피 영역에 쌍극 자극 전극을 이식시킨다. 랫트를 자기 자극시키도록 대조 전류를 설정한다. 이러한 그룹에, 예를 들면, 코카인을 제공하고 자극의 제2수준을 설정한다. 코카인과 같은 약물의 남용은 통상적으로 자기 자극에 요구되는 전류의 수준을 낮춘다. 시험 화합물을 코카인 또는 또다른 남용 약물의 존재하에서 투여한다. 화합물이 메소 변연계 영역에서 도파민의 효과를 방지하는 경우, 자극에 요구되는 전류의 수준은 대조 수준으로 되돌아간다. 다른 모델은 문헌[참조:C. Kornetsky, et al. Testing and Evaluation of Drugs of Abuse, New York, Wiley-Liss, 1990 및 J. R. Stellar, et al, The Neuropharmacological Basis of Reward, Oxford U.K., Clarendon Press, 1989]에 기술되어 있다.
이러한 약물 남용 전위를 알기 위해 화합물을 뇌의 메소 변연계 영역에서 도파민의 방출을 억제하기에 충분한 양으로 투여할 필요가 있다. 이들 화합물이 이러한 효과를 나타내는 투여량 범위는 특정한 남용 약물, 환자의 중독, 중등도, 환자, 투여 경로 및 환자가 다른 질환을 가지고 있는지의 여부에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 전형적으로, 화합물은 약 0.1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 투여량 범위에서 이러한 효과를 나타낸다. 매일 반복 투여하는 것이 바람직할 수도 있으며 위에서 언급한 상태에 따라 변할 수 있다. 전형적으로는, 화합물은 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.
본원에서 사용된 “약물 남용 치료”란 약물을 남용함에 따라 얻어지는 만족을 무효화시킴으로써 예전의 약물 남용 습관을 재개하거나 새로운 약물 남용 습관을 형성시키는 동기를 제거하는 화합물의 능력을 말한다.
일반식(I)의 화합물이 CNS에서 도파민의 방출을 억제하기 때문에, 이들은 정신병, 예를 들면, 정신분열증, 조병 등의 치료에 유효하다. 이들 화합물이 이러한 정신병 치료 효과를 나타내는 투여량 범위는 치료할 특정 질환, 환자의 질환 중증도, 환자, 투여 경로 및 환자가 다른 질환을 가지고 있는지의 여부 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 전형적으로, 화합물은 약 0.1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 투여량 범위에서 정신 치료 효과를 나타낸다. 날마다 반복 투여하는 것이 바람직할 수도 있으며 위에서 언급한 상태에 따라 변할 수 있다. 전형적으로는 화합물을 1일 1 내지 4회 투여한다.
본원에서 사용되는 용어 a) “정신병”은 환자, 예를 들면, 사람이 인간성의 혼란 및 현실과의 접촉 상실, 종종 망상, 환각 또는 환영으로 특징지워지는 기질적 및/또는 감정적 정신 장애를 경험하는 상태이다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 정신병의 대표적인 예는 정신분열증 및 조병이다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 변형성 앙기나의 치료에 유용하다. 변형성 앙기나로 고통받는 환자는 통상적으로 앙기나와 관련되는 가슴 통증을 일으키는 관상 혈관경련을 경험한다. 이들 혈관경련은 통상적으로 환자가 휴식하는 동안 나타난다. 안정 앙기나로 고통받는 환자는 운동, 흥분 등과 관련된 심근 산소 소비 증가에 반응하여 이러한 고통을 경험한다. 안정 앙기나 환자는 광범위한 관상 아테롬성 동맥경화증을 갖는다.
세로토닌은 정상 관상 혈관(즉, 중요한 아테롬성 동맥 손상이 없는 관상 혈관)에서 2상 반응을 일으킨다. 저농도의 세로토닌은 관상 팽창을 초래하는 반면 고농도의 세로토닌은 수축을 일으킨다. 변형성 앙기나로 고통받는 환자는 세로 토닌에 대해 불규칙하게 반응하며 보통 사람보다 더 낮은 투여량으로 수축을 경험한다. 따라서, 세로토닌 5HT2길항제는 이러한 세로토닌에 대한 불규칙 반응을 차단함으로써 이들 환자에게 이롭다.
맥파덴(MacFadden) 등은 최근에 안정 앙기나가 있는 환자는 세로토닌에 대해 이상성 반응을 나타내지 않는다고 발표하였다. 세로토닌의 관내(intracoronary) 주입은 시험된 모든 농도에서 이들 환자에게서 관상 혈관의 협착을 유도하였다. 환자는 또한 이러한 주입 동안 앙기나 발작을 겪었다[참조:New England Journal of Medicine 1991; 324:648-654]. 골리노(Golino) 등도 유사한 발견을 발표하였다[참조:New England Journal of Medicine 1991; 324:641-648]. 골리노 등은 5HT2길항제인 케탄세린인 안정 앙기나가 있는 환자에게서 관상 혈관 협착을 차단하는 것으로 발표하였다. 맥파덴 등과 골리노 등은 그들의 발견이 혈소판의 관내 활성화 후에 방출된 세로토닌이 관상 동맥 질병이 있는 환자에게서 심근 허혈증의 원인이 되거나 심근 허혈증을 일으킨다는 것을 암시한다고 언급하였다.
일반식(I)의 화합물은 세로토닌 5HT2길항제이기 때문에, 이는 변형성 앙기나, 불안정 앙기나 및 안정 앙기나의 치료에 유용하다. 이 화합물은 혈전증 또는 색전증 발현에 의해 촉발된 앙기나는 치료하는데 사용할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 앙기나의 발생을 방지하기 위해 예방적 기준으로 사용하거나 앙기나 발작을 종결시키기 위해 협심증 발작을 겪는 환자에 투여할 수 있다. 이러한 항앙기나 효과를 나타내는 화합물의 양은 화합물이 이의 세로토닌 5HT2길항 효과를 나타내는 용량 범위내의 양이다.
녹내장은 상승된 안내압이 안신경을 손상시킴으로써 실명을 일으키는 질환이다. 녹내장에는 만성 개방각 녹내장 및 급성 협우각 녹내장의 2가지 주 유형이 있다.
안내압은 안방수의 역학에 의해 조절된다. 안방수는 모양체 안에서 분비 및 한외여과 과정에 의해 혈액으로부터 유도된다. 이후에, 안방수는 눈의 후실로부터 동공을 통과하여 각막의 후부와 홍채 및 동공의 평면 사이의 공간인 전실을 채운다. 안방수는 각막과 홍채 사이의 각에 위치하는 소주 망상조직을 통해 재흡수된다. 그런 다음 안방수는 눈으로부터 배수되도록 쉴렘 관으로 들어간다.
가장 흔한 유형인 만성 개방각 녹내장에 있어서, 안방수 재흡수의 결함은 소주 망상조직의 수준에서 존재한다. 안내압은 과도한 안방수로 인해 이의 정상 최대치인 21mm HG를 초과하여 상승한다. 급성 협우각 녹내장에 있어서, 홍채의 팽창은 쉴렘 관으로의 유입을 물리적으로 차단하여 과량의 안방수가 발생된다.
세로토닌 5HT2길항제는 안내압을 강하시키며 녹내장의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다(참조:유럽 특허원 제0434 021호). 일반식(I)의 화합물은 세로토닌 5HT2길항제이기 때문에, 이는 녹내장의 치료에 유용한 것이다. 이 화합물이 이러한 효과를 나타내는 용량 범위는 이 화합물이 이외 5HT2길항 효과를 나타내는 위에서 기술한 용량 범위내일 것이다.
이 효과를 나타나게 하기 위해서 화합물을 전신 투여할 수 있다. 화합물은, 예를 들면, 점안제, 안연고 및 안 디스크와 같은 안 투여 형태를 통해 국소 투여할 수 있다. 본 발명의 점안제는 일반식(I)의 화합물 중의 하나를 0.1 내지 10중량/중량% 함유해야 한다. 전형적으로, 항생 방부제는 함유하는 등장 완충액에 용해시킨다. 안연고는 또한 통상적으로 항생 방부제와 함께 백색 바셀린 및 광유와 같은 적합한 기제와 혼합된 일반식(I)의 화합물 중의 하나를 0.1 내지 10중량/중량% 함유한다. 안 디스크는 전형적으로, 예를 들면, 소수성 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체와 같은 중합체에 의해 둘러싸인 활성 성분의 코어를 함유하도록 제조한다. 이러한 투여 형태를 배합하는 구체적인 방법 및 적합한 안 약제 담체가 본 기술 분야에 공지되어 있다[참조:REMINGTON PHARMACEUTICALS SCIENCES, 16th Ed. Mack Publishing Co. (1980)].
전형적으로, 점안제 또는 안연고는 1일 1 내지 4회 투여한다. 안 디스크는 1주 마다 투여한다.
일반식(I)의 화합물은 선택된 종에서 주변 5HT2수용체에 대한 우선 선택성이 있는 것으로 보인다. 이러한 종에 있어서, 중추신경계와 관련된 질병에 효과를 나타내기 위해서는 5HT2수용체에 대한 화합물 친화성을 기준으로 예상되는 것보다 훨씬 높은 용량의 화합물이 필요하다. 이러한 종에서, 화합물은 최소의 CNS 부작용으로 트롬빈 형성의 방지, 앙기나 치료 또는 녹내장 치료와 같은 질병의 치료에 사용할 수 있다.
이 화합물은 본 기술 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 약제학적 투여 형태로 제형할 수 있다. 경구 투여의 경우, 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 융제, 산제, 현탁제 또는 유제와 같은 고체 또는 액체 제제로 제형시킬 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들면, 계면활성제, 윤활제 및 락토오즈, 슈크로즈 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상의 젤라틴 유형의 캡슐제일 수 있거나 서방성 제제일 수 있다. 또 다른 양태에서, 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알겐산과 같은 붕해제 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 배합된 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 기제로 정제화할 수 있다. 액체 제제는 당해 기술 분야에 공지된 현탁제, 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있는 수성 또는 비수성의 약제학적으로 허용되는 용매에 활성 성분을 용해시켜 제조한다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 용해시키거나 액체 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예에는 물, 염수, 덱스트로오즈 용액, 프럭토오즈 용액, 에탄올, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일이 있다. 약제학적 담체는 또한 당해 기술 분야에 공지된 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국소 투여할 수 있다. 이는 바람직하게는 다른 부형제를 사용하거나 사용하지 않고 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 경피 흡수를 촉진시키는 것으로 공지된 용매를 사용하여, 투여할 화합물의 용액을 제조함으로써 간단히 수행할 수 있다. 바람직하게는 저장소 및 다공막 유형의 패치 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 수행한다.
적합한 경피 장치는 미합중국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호 및 제4,031,894호에 기술되어 있다. 이러한 장치는 일반적으로 이의 외면 중의 하나를 한정하는 이면 부재, 기타의 외면을 한정하는 활성화제 투과성 접착제 층 및 외면 사이에 삽입된 활성화제를 포함하는 하나 이상의 저장소를 포함한다. 또한, 활성화제는 투과성 접착제 층 전반에 걸쳐 분포된 다수의 미세캡슐속에 포함될 수 있다. 어떤 경우에도, 활성화제는 막을 통해 저장소 또는 미세캡슐로부터 수용체의 피부 또는 점막과 접촉되는 활성화제 투과성 접착제로 연속적으로 운반된다. 활성화제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 활성화제의 조절되고 예정된 유체가 수용체에 투여된다. 미세캡슐제의 경우, 캡슐화제는 또한 막으로서 작용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물을 경피 투여하기 위한 또 다른 장치에서, 약제학적으로 활성인 화합물은 목적하는 점진적이고 일정하며 조절된 속도로 운반되는 매트릭스 속에 포함된다. 매트릭스는 분산 또는 미세다공성 유동을 통해 화합물 방출물을 침투시킬 수 있다. 이러한 방출은 속도를 조절한다. 막을 필요로 하지 않는 이러한 시스템은 미합중국 특허 제3,921,636호에 기술되어 있다. 이러한 시스템에는 2가지 형태 이상의 방출이 가능하다. 매트릭스가 비다공성인 경우 확산에 의한 방출이 일어난다. 약제학적으로 유효한 화합물은 매트릭스 자체를 통해 용해되고 확산된다. 약제학적으로 유효한 화합물은 매트릭스의 기공 속의 액체 상을 통해 운반된다.
화합물은 특정한 불활성 담체와 혼합할 수 있으며 실험실 분석에 사용하여 당해 분야에 공지된 바와 같이 환자의 뇨, 혈청 등의 내부에 존재하는 화합물의 농도를 결정한다.
본 발명은 이의 특수한 양태와 관련지어 기술하였지만, 본 발명을 추가로 변형시킬 수 있으며, 본 발명은 일반적으로 발명의 원리에 따르고 당해 기술에서 공지되거나 통상적으로 실시되는 범위내에서의 본 발명에 개시된 바로부터 벗어나는 것들을 포함하는 본 발명의 각종 변형, 용도 또는 개량을 망라하고자 한다는 것을 이해할 것이다.
Claims (13)
- 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.상기 식에서, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이고, A는 하기 일반식의 이미드 유도체 중의 하나이다:(여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이다)
- 제1항에 있어서, R이 파라-할로겐 치환체인 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 불소인 화합물.
- 일반식(i)의 사이클릭 이미드를 약염기성 조건하에서 일반식(ii)의 알킬 할라이드로 처리함을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.상기 식에서, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이고, A는 하기 일반식의 이미드 유도체 중의 하나이고;(여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이다). X는 Cl, Br 또는 I이다.
- 약제학적으로 담체와 함께 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 혈전증 치료용 약제학적 조성물.
- 약제학적으로 담체와 함께 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 앙기나 치료용 약제학적 조성물.
- 약제학적으로 담체와 함께 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 신경성 식욕부진 치료용 약제학적 조성물.
- 약제학적 담체와 함께 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 레이노 현상(Rayn명′s phenomenon) 치료용 약제학적 조성물.
- 약제학적 담체와 함께 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 관상 혈관 경련증 치료용 약제학적 조성물.
- 약제학적 담체와 함께 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 신경이완 치료와 관련된 추체외로증 부작용 치료용 약제학적 조성물.
- 약제학적 담체와 함께 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 불안증의 경감 또는 완화용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 트롬복산 합성효소 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 일반식(iii)의 1차 아민을 실온에서 교반하면서 유기 용매 속에서 일반식(iv)의 그룹으로부터 선택된 사이클릭 무수물과 반응시킨 다음, 유기 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 일반식(v)의 사이클릭 이미드를 형성하기에 충분한 시간 동안 가열한 다음, 사이클릭 이미드를 유기 용매 속에서 산화제로 처리함을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.상기 식에서, R은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이고, A는 하기 일반식의 이미드 유도체 중의 하나이고:(여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 하기에서 정의되는 바와 같다), R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 C1-C4알콕시, -CF3, -OH 또는 -OCF3이다)
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