KR100195809B1

KR100195809B1 - 세로토닌 수용체 작용제

Info

Publication number: KR100195809B1
Application number: KR1019950701026A
Authority: KR
Inventors: 로날드 씨. 베르노타주; 제프리 에스. 스프로우즈; 시엔 씨. 쳉
Original assignee: 슈테펜엘.네스비트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1992-09-17
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1999-06-15
Also published as: KR950703558A; DE69316377T2; NO951015D0; US5436246A; EP0660832B1; NO310461B1; FI951249A0; CA2144947C; NO951015L; HU222725B1; WO1994006789A1; NZ256561A; JPH08501559A; HU9500796D0; EP0660832A1; CA2144947A1; AU671494B2; AU5132193A; DE69316377D1; ES2112434T3

Abstract

본 발명은 세로토닌 5-HT_1A및 5-HT_1D수용체 작용제인 신규한 부류의 2-임의 치환된 4-피페라진-벤조티오펜 유도체에 관한 것이다.

Description

세로토닌 수용체 작용제

본 발명은 효능제이면서 길항제인, 신규한 세로토닌 5HT_1A및 5HT_1D수용체 작용제류, 불안, 우울증, 편두통, 발작, 앙기나(angina) 및 고형압 치료에 있어서 이들의 용도 뿐만 아니라 이들을 함유하는 약제 및 진단 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면 하기 일반식(I)로 기술될 수 있는 신규한 세로토닌 5HT_1A및 5HT_1D수용체 작용제류 및 이들의 제약상 허용되는 부가염이 발견되었다.

상기 식에서

Y는 수소 또는 C_1-3알킬이고;

R은 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로겐, -CF₃, -OCF₃및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이며;

R₁은 수소, 시클로알킬, C_1-6알킬, 임의 치환된 페닐, 페닐알킬 또는 페닐아미도알킬이고;

X는 수소, -(CH₂)_NX₁, -CH=CHX₁또는 -CHX₂-(CH₂)_q-CH₃이며;

n은 0내지 2의 정수이고;

q는 0 또는 1의 정수이며;

X₁은 -OH, -OR₂, -NR₂R₃, -CO₂R₂, -CONR₂R₃, -CN, CH₂OH 또는 -COR₂이고;

R₂및 R₃는 서로 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 임의 치환된 페닐, 페닐알킬이거나, 또는 R₂및 R_3는가 함께 (CH₂)_m시클로알킬(여기서, m은 2내지 6임)을 형성하며;

X₂는 -OR₄또는 -NR₄R₅,(여기서, R₄및 R₅는 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬임)이고;

단, n이 0이거나 X가 -CH=CHX₁일 때,X₁은 OH, OR₂, 또는 NR₂R₃,가 아니다.

이들 벤조티오펜 유도체는 5HT_1A및 5HT_1D수용체에서 세로토닌의 효과를 모방하거나 차단한다. 이들은 불안, 우울증, 편두통, 발작, 앙기나 및 고혈압 치료에 유용하다.

본 출원에서 사용되는 용어는 다음과 같다 :

a) 용어 할로겐은 불소, 염소 또느 브롬 원자를 말한다.

b) 용어 저급 알킬기 및 C_1-4알킬,이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등과 같은, 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 말한다.

c) 용어 저급 알콕시기 및 C_1-4알콕시란 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등과 같은, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 말한다.

d) 용어 임의 치환된 페닐이란 각 치환체가 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, CF₃, OCF₃및 OH, CN, NH₂및 NO₂로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 잔기(C₆H₅)를 말한다. 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 곳에나 위치할 수 있다.

e) 용어 페닐알킬 치환체란 다음 구조식 -(CH₂)_b-C₆H₅(여기서 b는 정수 1내지 4임)를 말한다. 상기 페닐 고리는 상술한 방식으로 치환될 수 있다.

f) 용어 제악상 허용되는 염이란 염기성 부가염 또는 산부가염을 말한다.

g) 용어 C_1-3알킬이란 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필과 같은 탄소수 1 내지 3의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 말한다.

h) 용어 시클로알킬이란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로텐틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 치환제를 말한다.

i) 용어 C_1-6알킬이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같이 탄소수 1 내지 6의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 말한다.

j) 용어 페닐아미도알킬이란 다음 구조식 -(CH₂)₁-CONH-C₆H₅(여기서, i는 정수 1 내지 6임)를 말한다. 상기 페닐 고리는 상술한 방법으로 치환될 수 있다.

제약상 허용되는 산부가염이란 일반식(I)의 기본 화합물 또는 이의 중간체의 비독성하여금 유기 또는 무기 산 부가염에 적용된다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 부롬화수소산, 황산 및 인산, 및 오르토인산 1수소 나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 여로는 일-, 이- 및 삼카르복실산이 있다. 그러한 산의 예를 들면 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르나르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산, 및 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산과 같은 술폰산이 있다. 상기와 같은 염은 수화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산 부가염은 물 및 여러 가지 친수성 유기 용매 중에 가용성이며, 일반적으로 이들의 유리 염기형과 비교하여 융점이 더 높다.

제약상 허용되는 염기성 부가염이란 일반식(I)의 화합물 또는 이의 중간체의 비속성 유기 또는 무기 염기성 부가염에 적용된다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물; 암모니아, 및 메틸아민,디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민이 있다. 이들 화합물로 일- 또는 이-염기성 염을 형성할 수 있다.

일반식(I)의 화합물 일부는 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 에난티오머로서 존재한다. 본 출원에서 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 중간체에 대한 언급은 특정한 광학 이성체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특정한 광학 이성체는 키랄 정지상에서의 크로마토그래피, 키랄 염 형성 및 선택적 결정화에 의한 후속적 분리 단계를 통한 분할, 또는 당해 분야에 공지된 입체선택적 에스테라아제를 사용한 효소적 가수분해와 같은, 당해 분야에 공지된 기술로 분리하고 회수할 수 있다. 다른 방법으로는, 비대칭적으로 순수한 출발 물질을 활용할 수 있다.

일반식(I)의 모든 화합물은 벤조티오펜 고리를 함유하는 데 이 고리는 R 및 Y 치환체에 의해 지시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 본 발명을 상세히 설명하기 위하여, 이고리에 대한 번호 체계를 하기에 제시한다.

R은 2개 이하의 치환체일 수 있다. 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 벤조티오펜 고리의 5, 6 또는 7 위치에 존재할 수 있다.

일반식(I)로 표시할 수 있는 화합물의 예는 다음과 같다:

일반식(I)의 화합물은 당 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 적합한 방법 중 하나를 Y가 -(CH₂)_nX₁(여기서, n은 0임)인 화합물의 제조 방법에 대한 하기 반응도(I)에 기술한다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 본 방법에서 사용되는 시약 및 출발 물질은 당해 분야의 숙련자에게 입수 용이한 것들이다.

단계 A에서, 치환 반응은 일반적으로 공지된 방법[문헌(Nijhuis 등 Synthesis-Stuttgart 1987, 7, 641)]에 따라서, 구조식(1)의 적합하게 치환된 2,6-디플루오로벤즈알데히드 또는 2,6-디플루오로아세토페논(즉, R 및 Y 가 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 것)을 온화한 염기성 조건하에서 적합하게 치환된 피페라진으로 처리하여 구조식 (2)의 치환 생성물을 수득함으로써 수행한다.

예를 들면, 단계 A에서는, N,N-디메틸푸름아미드와 같은 적당한 유기 용매 중에서 구조식(1)의 적합하게 치환된 2,6-디플루오로벤즈알데히드를 약과량의 적합한 피페라진, 예를 들어 1-벤질피레라진과 결합시킨다. 탄산칼륨과 같은, 약과량의 적당한 약염기를 가하고 반응물을 대략 4시간 동안 약 80℃로 가열한다. 냉각시킨후, 구조식(2)의 치환 반응 생성물을 추출하여 분리한다. 그 다음 이것을 에틸 아세테이트 : 헥산의 30:70 혼합물과 같은 적당한 용출제로 플래쉬 크로마토 그래피하여 정제하고 뜨거운 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매로부터 재결정화 시킨다.

단계 B에서, 고리화 반응은 일반적으로 공지 방법[문헌(Scroweton등, J.Chem. Soc. Perkin Trans. I 1976, 749)]에 따라서, 강한 염기성 조건하에서 구조식(2)의 화합물을 적절하게 치환된 알킬 2-메르캅토아세테이트로 처리하여 X가 에스테르 유도체인 일반식(I), 이후 구조식(3)의 고리화 생성물을 수득함으로써 수행한다. 적절하게 치환된 알킬 머캅탄의 예로는 에틸-2-메르캅토아세테이트, 메틸-2-메르캅토아세테이트 등이 있다.

예를 들면, 단계 B에서는, 질소와 같은 적합한 불활성 대기하에서 구조식(2)의 치환 반응 생성물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 무수 유기 용매에 용해시킨다. 에틸-2-메르캅토아세테이트와 같은 적합한 알킬 2-메르캅토아세테이트 약과량을 가한 다음 수소화나트륨과 같은 적당한 강염기 약과량을 가한다. 반응물을 실온에서 약6시간 동안 교반시킨다. 그 다음 추출에 의해 구조식(3)의 고리화 반응 생성물을 유리 염기로서 분리한다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트 헥산의 50:50 혼합물과 같은 적당한 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 아세토니트릴과 같은 적당한 용매로부터 재결정화시킨다. 그 다음 우리 염기를 염산과 같은 적당한 산으로 처리하여 구조식(3)의 산 부가염으로 전환 시키고, 아세토니트릴과 같은 적당한 용매로부터 재결정화시킨다.

목적하는 일반식(I)의 생성물에 따라서서는, 상기 임의 단계 C 내지 E에 제시된 관능기 도입 반응을 수행하는 것이 필요할 수 있다. X 또는 R₅로 나타내는 특정 치환체는 각 반응에서 제시된다.

단계 C에서, 탈보호 반응은 일반적으로 공지 방법[문헌(Senet 등, J. Org. Chem. 1984, 49, 2081)]에 따라서,고리화 반응 생성물(3)을 1-클로로에틸 클로로 포르메이트로 처리하여 R₅가 H인 일반식(I)(이후 구조식 4)의 화합물을 수득함으로써 수행한다.

예를 들면, 단계 C에서는, 질소 대기하엥서 고리화 반응 생성물(3)을 1,2-디클로로에탄과 같은 적당한 유기 용매에 용해시키고, 대략 0℃로 냉각 시킨다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 1 내지 3몰 당량을 가하고, 반응물을 실온으로 가온한다. 약 30분간 교반시킨 후, 반응물을 환류 온도에서 약 4,5시간 동안 가열한다. 냉각시키고 진공 하에서 용매르 제거한 후, 원래 유기 용매 부피와 동등한 부피의 에탈올을 가하고, 반응물을 환류 온도에서 약 1.5시간 동안 다시 가열한다.. 그 다음 반응물을 실온에서 약 15시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하고 구조식(4)의 화합물을 따뜻한 에탄올과 같은 적당한 용매로부터 재결정화시켜 산 부가염으로서 정제한다.

단계 D에서, 임의 환원 반응은 고리화 반응 생성물(3)을 적당한 환원제로 처리하여 X가 알콜을 함유하는 일반식(I), 이후 구조식(5)의 화합물을 수득함으로써 수행한다.

예를 들면 단계 D에서는, 질소와 같은 불활성 가스 대기하에서 고리화 반음 생성물 (3)을 테트라히드로푸란과 같은 적당한 무수 유기 용매에 용해시킨다. 이 용액에, 수소화리툼알루미늄과 같은 적당한 환원제 2 당량을 가하고, 반응물을 실온에서 약 1 내지 4시간 동안 교반시킨다. 물, 10% 수산화나트륨 및 이어서 추가량의 물을 1.0:1, 5:3.0의 부피비로 순차적으로 가하여 반응물을 괜칭시키는데, 여기서 1차로 첨가되는 물은 사용된 수소화리튬알루미늄 중량에 상응한다. 예를 들면, 수소화리튬알루미늄 1g에는 물 1ml가 요구된다. 그 다음 생성된 구조식 (5)의 화합물을 추출에 의해 유리 염기로서 분리한다. 이어서, 이것을 에틸·아세테이트:헥산의 40:60 내지 100:0 혼합물과 같은 적당한 용출제를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 그 다음 유리 염기를 염산과 같은 적당한 산으로 처리하여 구조식 (5)의 산 부가염으로 전환시키고, 아세토니트릴/에탄올과 같은 적당한 용매로부터 재결정화시킨다.

단계 E의 임의의 가아민분해반응은 X가 니트릴 또는 아미도 관능기이도록 할 경우 수행한다. 단계 E에서, 가이민분해 반응은 일반적으로 공지 방법 [문헌 (Weinreb등, Tetrahedron Lett. 1977, 4171 및 Syn. Comm. 1982, 12, 989)]에 따라서 수행한다. 구조식 (3)의 고리화 반응 생성물을 트리메틸 알루미늄의 존재하에서 적합한 아민 공급원으로 처리하여 상기에서 구조식 (6a)또는 (6b)로 나타낸 아미드 또는 니트릴을 수득한다. 적합한 아민 공급원의 예로는 염화암모늄, 아닐린, 벤질아민, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 시클로프로필아민, 시클로헥실아민 등이 있다.

예를 들면 단계 E에서는, 디클로로메탄과 같은 적당한 무수 유기 용매 중에서 염화암모늄과 같은 적합한 아민 공급원을 트리메틸 알루미늄 1 당량으로 처리한다. 가스 방출이 진정된 후 (약 5 내지 30분), 구조식(3)의 고리화 반응 생성물 0.2 내지 1.0 몰 당량을 가하고, 반응물을 대략 10내지 20시간 동안 환류 시킨다. 냉각 후, 반응을 물로 주의하여 괜칭시킨다. 구조식 (6a) 또는 (6b)의 니트릴 및 아미드를 추출로 단리한다. 그 다음 이들을 분리하고, 에틸 아세테이트:헥산의 40:60 내지 100:0 혼합물과 같은 적당한 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 유리 염기로서 정제한다. 이어서, 이들을 염산과 같은 적당한 산으로 처리하여 구조식 (6a) 및 (6b)의 산 부가염으로 전환시키고, 에테르와 같은 적당한 용매로 처리한다.

피페라진 고리의 4-위치에서의 치환체는 하기 반응도 Ⅱ에 제시된 바와 같이 용이하게 변경시킬 수 있다.

단계 A에서, 반응도 I에서 제조된 구조식 (4)의 탈보호된 생성물을 온화한 염기성 조건하에서 적합하게 치환된 알킬 할라이드로 처리하여 일반식(I), 이후 구조식 (7)의 N-알킬화생성물을 수득할 수 있다. 적합하게 치환된 알킬 할라이드의 예로는 1-브로모-3-페닐프로판, (2-브로모에틸)-벤젠, 1-브로모-4-부틸벤젠, 4-메톡시텔에틸 브로마이드, 6-브로모-N-페닐-1-헥산아미드, 7-브로모-N-(4-메틸페닐)-1-헵탄아미드 등이 있다.

예를 들면, 단계 A에서 구조식 (4)의 탈보호된 생성물의 산 부가염을 디메틸술폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 무수 유기 용매에 용해시킨다. 1-브로모-3-페닐프로판과 같은 적합하게 치환된 알킬 할라이드 1 당량을 가한 다음 중탕산나트륨과 같은 적당한 온화 염기 2 당량을 가한다. 반응물을 약 80℃로 대략 15 내지 20 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 구조식 (7)의 N-알킬화 생성물을 추출에 의해 유리 염기로 단리한다. 이후 이것을 에틸 아세테이트:헥산의 20:80 내지 100:0 혼합물과 같은 적당한 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 그 다음 유리 염기를 염산과 같은 적당한 산으로 처리하여 구조식 (7)의 산 부가염으로 전환시키고, 메탄올 또는 메탄올:아세토니트릴과 같은 적당한 용매로부터 재결정화시킨다.

이후 구조식(7)의 N-알킬화 생성물은 상술한 반응도 I의단계D 또는 E에 따라 구조식(5)의 알콜, 구조식(6b)의 아미드 또는 구조식(6a)의 니트릴로 전환시킬 수 있는데 , 여기서 R₅는 R₁으로 대체된다.

다음 반응도 Ⅲ에 따라서, n이 1이고 X₁이 CO₂R₂,인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

단계 A 1)에서, 구조식 (7)의 에스테르는 당 분야 숙련자에게 숙지된 기술로 카르복실산으로 가수분해시킬 수 있다. 예를 들면, 적합한 수혼화성 용매, 예로는 메탈올 또는 테트라히드로푸란 중에서 에스테르(7)을 수산화리튬과 같은 적당한 염기 1 당량으로 처리할 수 있다. 12 내지 48 시간 후 반응물을 염산과 같은 적당한 산 수용액 1 당량으로 처리하고, 이어서 진공하에서 농축시킨다. 5:95 아세트산:아세토니트릴과 같은 적당한 용출제를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 R₂가 H인 구조식 (7)의 카르복실산 유도체를 수득할 수 있다.

단계 A 2)에서, 상기 산의 일탄소 동족화는 먼저 구조식 (7)의 카르복실산을 디콜로로메탄과 같은 적당한 유기 용매에 0.2 내지 1.0 M농도로 용해시켜 수행할 수 있다. 이후 이 용액을 염화티오닐 1당량 및 촉매량의 디메틸포름아미드로 처리하여 R₂가 C1인 구조식 (7)의 산 염화물을 수득할 수 있다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 조 산 염화물을 무수 에테르에 용해시키고(0.1 내지 1.0M), 에테르 중 디아조메탄 용액으로 디아조메틴이 더 이상 흡수되지 않을 때까지 처리한다. 그 다음 구조식 (8)의 알파-디아조케톤을 당 분야의 숙련가에게 숙지된 기술로 단리한다.

단계 B에서, 알파-디아조케톤 (8)은 문헌 (V. Lee 및 M.S. Newman, Organic Syntheses 1970, 50, 77)에 기술된 바와 같이 에탄올과 벤조산은으로 처리하여 볼프 재배열 (Wolff Rearrangement)시켜 구조식 (9)의 일탄소 동족화된 에스테르를 수득할 수 있다.

임의 단계 C에서, 구조식 (9)의 일탄소 동족화된 에스테르를 일반적으로 반응도 Ⅲ의 단계 A 1)에 기술된 공정에 따라서 R₂가 H인 카르복실산 (9a)로 전환시킬 수 있다.

하기 반응도 Ⅳ에 기술된 방법에 따라서, n이 2이고 X₁이 CO₂R₂,인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

단계 A에서, 구조식 (7)의 화합물의 가아민분해를 일반적으로 반응도 I의 단계 E에 기술된 공정에 따라서 수행하여 (여기서 사용된 아민은 N-메틸-0-메틸히드록실아민이다)구조식 (10)의 아미드를 수득한다. 다른 방법으로, 반응도 Ⅲ의 단계 A 2)에 기술된 산 염화물 중간체(여기서, R₂가 C1임)를 테트라히드로푸란과 같은 적당한 유기 용매에 용해시킨 다음 N-메틸-0-케틸히드록실아민으로 처리하여 구조식 (10)의 아미드를 수득할 수 있다.

단계 B에서, 구조식 (10)의 아미드를 문헌(Tetrahedron Lett. 1984, 25(15) 1561)에 기술된 바와 같이 수소화 디이소부틸 알루미늄 1 내지 3 당량으로 처리하거나 문헌 (Tetrahedron Lett. 1989, 30(29) 3779)에 기술된 바와 같이 테트라히드로푸란 중 수소화리튬알루미늄 1 내지 3 당량으로 처리하여 구조식(11)의 알데히드로 환원시킬 수 있다.

단계 C에서, 구조식 (11)의 알데히드로 문헌(W.S. Wadsworth, Organic Synthesis 1977, 25, 73)에 기술된 바와 같은 변형된 비티히 반응을 통하거나, 달리는 문헌(A. Suzuki 등 Tetrahedron Lett. 1989. 30(38), 5153)의 방법으로 2개의 탄소 동족화를 수행할 수 있다. 알데히드 (11)을 적합하게 치환된 포스포네이트음이온으로 처리하여 γβ-불포화 에스테르를 수득하낟. 이것을 문헌(J. Chem. Soc., Perkin Transations I 1982, 2405)에 기술된 바와 같이 붕수소화니켈과 같은 적당한 환원제로 처리하여 환원시켜서 구조식 (12)의 포화 에스테르를 수득할 수 있다.

임의 단계 D에서, 포화 에스테르 (12)는 일반적으로 상기 반응도 Ⅲ의 단계 A 1)에 기술된 방법에 따라서 포화 카르복실산 (12a)(여기서, R₂가 H임)로 전환시킬 수 있다.

하기 반응도 V에 기술된 방법에 따라서, X가 CHX₂-(CH₂)_q-CH₃인 일반식(I)의 화합물을 제조 할 수 있다.

단계 A에서, 구조식 (10)의 아미드를 그리냐르 시약으로 처리하여 구조식 (13)의 케톤을 수득할 수 있다. 예르 들면, 아미드 (10)을 에테르 또는 테트라히디로 푸란과 같은 적당한 유기 용매에 0℃에서 용해시키고 식 CH₃(CH₂)_qMgX(여기서, X는 Br 또는 C1임)의 적합하게 치환된 그리냐르 시약으로 처리한다. 약 1 내지 4시간후 물로 처리하고, 에테르와 같응 적당한 유기 용매 중으로 추출하여 생성물을 단리한다. 이것을 이후 50:50 에틸 아세테이트:헥산과 같은 적당한 용출제를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 구조식 (13)의 케톤을 수득한다.

단계 B에서, 구조식 (13)의 케톤을 환원제로 처리하여 구조식 (14)의 알콜을 수득할 수 있다. 예를 들면 케톤(13)을 실온에서 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적당한 유기 용매에 용해시킨다. 이후 반응물을 붕수소나트륨과 같은 적당한 환원제 1 내지 2 당량으로 처리한다. 1 내지 4시간 후 반응물을 물로 희석하고 디클로로메탄과 같은 적당한 유기 용매로 추출한다. 조 물질을 단계 A에 기술된 바와 같이 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 구조식 (14)의 알콜을 수득할 수 있다.

단계 C에서, 구조식 (13)의 케톤을 또한 일반적으로 문헌 (Borch 등, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897)에 기술된 방법에 따라서 환원적으로 아미노화시켜 구조식 (15)의 아민을 수득할 수 있다. 예를 들면, 케톤 (13)을 메탄올과 같은 적당한 유기 용매에 0.5 내지 1.0M의 농도로 용해시킨다. 이후 반응물을 실온에서 식 NHR₂R₃·HCI의 적합하게 치환된 아민 히드로클로라이드 5 내지 10 당량으로 처리한다. 이어서 반응물을 시아노웁수소화나트륨과 같은 적당한 환원제 1 내지 2 당량으로 처리하고, 12내지 72시간 동안 교반시킨다. 그 다음 반응물을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 1 내지 2 시간 동안 교반시키고, 물로 희석하고 디클로로메탄과 같은 적당한 유기 용매로 추출한다. 이어서, 조생성물을 트리에틸아민 : 에탄올 : 에틸 아세테이트 5:10:90과 같은 적당한 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 2급 아민 히드로클로라이드를 사용하는 경우, 반응물을 40내지 65℃로 가열하거나 또느 문헌 (J. Org. Chem. 1990, 55, 2552)에 기술된 바와 같이 이소프폭시화티탄을 첨가하여 반응물을 개질시켜 구조식 (15)의 아민을 수득할 수 있다.

임의 단계 D에서, 알콜 (14)를 알킬화시켜 구조식 (16)의 에테르를 수득할 수 있다. 예를 들면, 알콜 (14)를 디메틸포름아미드와 같은 적당한 극성 비양자성 유기 용매에 용해시키고, 수소화나투륨과 같은 적당한 강염기 1당량으로 실온에서 처리한다. 가스 방출이 진정된후, 반응물을 식 R₂X(여기서 X는 Br, C1 또느 I임)의 적절한 알킬화제 1 당량으로 처리한다. 적절한 알킬화제의 예는 요오드화 메틸, 브롬화 n-프로필, 브롬화벤질 등이다. 2 내지 24시간 후 반응물을 물로 희석하고 에테르와 같은 적당한 유기 용매로 추출한다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 또는 산 부가염의 재결정화와 같은, 당 분야의 숙련가에게 숙지된 기술로 정제하여 구조식 (16)의 에테르를 수득한다.

하기 반응도 Ⅵ의 방법에 따라서, X가 -(CH₂)_nX₁인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

임의 단계 A에서는, 반응도 I 내지 Ⅲ에 기술된 바와 같이 제조할 수 있는 구조식 (17)(여기서, n은 0 내지 2)의 에스테르를 일반적으로 반응도 I의 단계 D에 기술된 방법에 따라서 구조식 (18)의 알콜로 환원시킬수 있다.

임의 단계 B에서는 알콜 (18)을 일반적으로 반응도 V의 단계 D에 기술된 방법에 따라서 알킬화시켜 상응하는 에테르(18a)를 수득할 수 있다.

임의 단계 C에서는, 구조식(17)의 에스테르를 일반적으로 반응도 I의 단계 E에 기술된 방법에 따라서 가이민분해시켜 구조식 (19)의 아미드 또는 구조식 (20)의 니트릴을 수득할 수 있다.

임의 단계 D에서는, R₂가 OCH₃이고R₃가 CH₃인 아미드 (19)를 일반적으로 반응도 V도 단계 A에기술된방법에 따라서 그리냐르 첨가반응시켜 구조식 (21)의 케톤을 수득할 수 있다.

임의 단계 E에서는 아미드 (19)를 구조식 (22)의 아민으로 환원시킬 수 있다. 예를 들면, 아미드 (19)를 테트라히드로푸란과 같은 적당한유기 용매에 0.2내지 1.0M의 농도로 용해시키고 적당한 환원제 2 내지 4당량으로 처리한다. 적당한 환원제 2 내지 4당량으로 처리한다. 적당한 환원제의 예는 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄 등이다. 반응물을 질소와 같은 불활성 대기하에서 40℃ 내지 환류 온도로 4 내지 48시간 동안 가열 한다. 반응물을 괜칭시키고 조생성물을 일반적으로 반응도 I의단계 D에 기술된 방법에 따라서 단리한다. 조생성물을 디에틸아민:에탄올:에틸 아세테이트,10:50:50과 같은 적당난 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 구조식 (22)의 아민을 수득한다.

반응도 I 내지 Ⅵ에서 사용되는 출발 물질 및 시약은 당 분야의 숙련자에게 임수 용이한 것들이다.

다음 실시예는 모든 반응도 I 및 II에 기술된 바와 같은 전형적인 합성 방법을 제시한다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것으로 이해되어야 하며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 다음 실시예에서 사용되는 g은 그램, mg은 밀리그램, mmol은 밀리몰, ml는 밀리리터, ℃는 섭씨도, TLC는 박층 크로마토그래피, Rf는 체류 계수, μl는 마이크로리터, δ는 테트라메틸실란으로부터 낮은 장 쪽으로의 ppm이고, ph는 구조식 중에 기술되는 경우 페닐환을 의미한다.

다음 실시예에서, 5HT_1A수용체 및 5HT_1D수용체 양자에 대한 해당 화합물의 결합 친화도가 기록된다. 5HT_1D부위에 대한 화합물 친화도는 문헌 [Peroutka등, European Journal of Pharmacology, vol. 163, 제133-166쪽(1989)] 결합 방법으로 측정하였다. 5HT_1A수용체에 대한 화합물 친화도는 문헌 [Gozlan 등, Nature, Vol. 305, 제140-142쪽(1983)]의 방법으로 측정하였다. 결합 친화도를 반복 축정한 경우, 평균치에 이어 측정 회수를 괄호 안에 표시하였다. 또한, 본 출원에 기술된 복재 정맥 제제에 대한 pA₂값을 기재하고, 이어서 %로 표기된 고유 (효능제) 활성을 괄호안에 나타내었다.

[에틸 4-[4-(페닐메틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 A: 2,6-디플루오로벤즈알데히드(5.00 g, 35.2 mmol), 1-벤질피페라진(7.30ml, 42.2mmol) 및 탄산칼륨(5.83 g, 42.2mmol)을 질소 대기하에 무수 N,N-디메틸푸롬아미드(10ml) 중에서 혼합하였다. 반응물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온(20℃)으로 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 반응을 물(100ml)로 괜칭시키고 에틸 아세테이트 ( 3 x 100ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 염화암모늄 포화 용액( 4 x 100ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켜 황색 오일로서 조생성물을 수득하였다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피하고 (에틸 아세테이트:헥산, 30:70, TLC R_f= 0.40), 이어서 뜨거운 에틸 아세테이트 (50ml)로 재결정화시켜 정제하였다. 결정을 흡인 여과로 수거하고 헥산으로 세정하여 5.16g을 수득하였다. 모액을 농축시키고 에틸 아세테이트 (15ml)로부터 고체를 재결정화 시켰다. 상기와 같이 결정을 단리하여 1.71g을 수득하였다. 상기 공정을 반복하여 추가로 0.95g을 수득하였다. 이렇게 하여 융점이 94 내지 95℃인 황색 결정으로서 2-플루오르-6-[4-벤질피페라진-1-일]-벤즈알데히드(7.82g)를 수득하였다.

반응도 I, 단계 B: 2-플루오르 -6-[4-벤질피레라진-1-일]-벤즈알데히드(7.73g 25.9 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(130ml)에 질소 대기하에서 용해시켰다. 에틸-2-메르캅토아세테이트(4.30ml, 38.9mmol) 및 수소화나트륨(60% 광유중 분산액 1.55g, 38.9 mmol)을 가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 10% 수산화 나투륨(60ml)을 가하고 반응물을 에테르 ( 4 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 물( 2 x 200ml), 염수(100ml)로 세정하고 무수 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켜 황색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 20:80, TLC R_f= 0.60)로 정제하고 아세토니트릴 (25ml)로부터 재결정화하였다. 결정을 흡인 여과로 수거하여 8.12g을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 상기와 같이 재결정화시켜 추가로 0.60g을 수득하였다. 이렇게 하여 융점이 81내지 83℃인 오렌지색 결정으로서 표제 화합물의 유리 염기(8.72g)를 수득하였다.

상기 화합물의 유리 염기(2.00g, 5.3mmol)를 에탄홀(50ml)에 용해시키고, 이 용액에 1.0M염산(5.5ml)을 가하였다. 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화시켜 융점이 232내지 234℃인 백색 고체로서 표제 화합물 (1.89g)을 수득하였다.

[실시예 2]

[4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 D; 에틸 4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.50g, 3.94 mmol, 실시예 1에서 제조)를 무수 테트라히드로푸란(40ml)에 용해시켰다. 수소화리튬알루미늄(0.30g, 7.89mmol)을 가하고, 반응물을 20℃에 질소 대기하에서 26시간 동안 교반시켰다. 반응물을 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(0.3ml), 10% 수산화나트륨 (0.45ml) 및 추가량의 물(1.8ml)을 가하였다. 반응물을 물 (50ml)로 희석시키고 에테르 ( 3 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 염수 (50ml)로 세척하여 무수 황산마그네슘/황산 나트륨 상에서 건조시킨 사음, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 황색의 조 잔류뮬을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.30, 이후 100:0)로 정제하여 담황색 고체로서 유리 염기를 수득하였다. 이것을 따뜻한 에탄올 (50ml)에 용해시키고, 1 M 염산(4ml)을 가한 다음 진공하에서 농축시켰다. 잔류뮬을 아세토니트릴(15ml) 및 에탄올(20ml)로부터 재결정화 하여 융점이 229 내지 231℃인 황색 결정으로서 표제 화합물 (1.08g)을 수득하였다.

[실시예 3]

[4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-니트릴 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E: 실온에서 트리메틸 알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액 11.8ml, 23.7mmol)을 무수 디클로로메탄(155ml) 중 무수 염화암모늄(1.27g, 23.7mmol)에 가하였다. 33분후, 에틸4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(디클로로메탄 27ml 중 3.00g, 7,89mmol, 실시예 1에서 제조)를 가하고, 질소하에 환류 온도에서 21시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고,물(250ml)에 주의해서 붓고, 디클로로메탄 (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 염수(100ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 혼합물로부터 플래쉬 크로마토그래(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.4, 이후 100:0)로 유리 염기를 분리시켜 0.62g을 수득하였다. 유리 염기를 에탄올 (25ml)에 용해시키고, 1M 염산 (2ml)으로 처리하여 진공하에서 농축시켰다. 고체를 에테르(20ml)로 처리하고, 진공하에 150℃에서 3일간 가열하여, 윰점이 256 내지 259℃(분해)인 갈색 고체로서 표제 화합물(0.68g)을 수득하였다.

[실시예 4]

[4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 표제 화합물의 유리 염기 또한 실시예 3의 반응으로부터 제조하고 상기 혼합물로부터 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.1, 이후 100:0)로 분리하여 2.26g을 수득하였다. 유리 염기를 에탄올(100ml)에 용해시키고 1M 염산 (6.5ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 고체를 에테르(40ml)로 처리하여 융점이 192 내지 195℃인 담황색 분말로서 표제 화합물(2.28g)을 수득하였다.

[실시예 5]

[에틸 4-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 C; 에틸 4-[4-(페닐메틸)-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(2.00g, 5,26mmol, 실시예 1에서 제조)를 질소 대기하에서 1,2-디클로로에탄(40ml)에 용해시키고, 이 용액을 입욕으로 냉각시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.40ml, 13.1mmol)를 가하고 반응물을 실온 (20℃)으로 가온시켰다. 30분간 교반시킨 다음 반응물을 환류 온도로 4.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후 진공하에서 농축하고, 잔류물에 에탄올(40ml)을 가하고, 질소하에서 1.5시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 진공하에서 농축시키고 따뜻한 에탄올(50ml)로부터 잔류물을 재결정화시켰다. 흡인 여과로 생성물을 수거하고, 에테르로 세척하여 융점이 238 내지 240℃인 백색 고체로서 표제 화합물(1.14g)을 수득하였다.

[실시예 6]

[에틸 4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 A: 2,6-디오플루오로벤젠알데히드(7.48g, 52.3mmol) 및 1-(2-페닐에틸)-피페라진(10.94g, 57.5mmol)을 혼합하였다[발열]. 무수 디메틸포름 아미드(55ml) 및 탄산칼륨(7.95g, 57.5mmol)을 가하였다. 교반시키면서, 질소하에서 반응물을 75 내지 85℃로 7시간 동안 가열하였다. 빙수(200ml)를 가하고, 반응물을 에테르(250ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 염수(2 x 50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 정치시 고화되는 갈색 오일을 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 50:50, TLC R_f= 0.3, 이후 100:0)로 정제하여 융점이 85.5 내지 87.5℃인 황색 고체로서 4-(2-페닐에틸)-1-(3-카르복시-2-플루오로페닐)-피페라진(10.24g)을 수득하였다.

반응도 I, 단계 B: 에틸 메르캅토아세테이트(4.93ml, 45.0mmol)를 질소하에서 무수 디메틸포름아미드(100ml) 중 4-(2-페닐에틸)-1-(3-카르복시-2-플루오로페닐)-피레라진(9.97g, 30.0mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 3분간에 결쳐 수소화나트륨(60% 오일분산액 1.80g, 45.0mmol)으로 처리하였다(가스 방출). 20분후 냉각욕을 제거하였다. 6시간 후 추가량의 수소화나트륨(0.18g) 및 에틸 메르캅토아세테이트(0.5ml)를 황색의 탁한 반응물에 가하였다. 24시간 동안 교반시킨 후 물(300ml)에 붓는다. 에테르(500ml)로 추출하고, 추출액을 물 (100ml), 염수(100ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 50:50, TLC R_f= 0.6)로 정제하여 융점이 97.5 내지 100.0℃인 황색 고체로서 표제 화합물의 유리 염기(10.15g)를 수득하였다.

[표제 화합물의 다른 제조 방법]

반응도 II 단계 A; 에틸 4-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드(2.50g, 8.61 mmol, 실시예 5에서 제조)를 디메틸 술폭사이드(45ml)에 용해시키고, (2-브로모에틸)-벤젠(1.20ml, 8.61mmol) 및 중탄산나트륨(0.72g, 8.6mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새, 이어서 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 냉각 후 중잔산나트륨 포화 용액(50ml) 및 물(150ml)을 가하고, 에테르(4 x 100ml)로 추출하였다. 에테르 추출액을 합하고, 물(100ml), 염수(100ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로카토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 20:80, TLC R_f= 0.5, 이후 40:60)로 정제하여 오렌지색 결정으로서 유리 염기(2.20g)를 수득하였다. 유리 염기(0.95g)를 디클로로메탄(2ml) 및 에탄올(50ml)에 용해시키고, 1M 염산(2.5ml)을 가하여 진공하에서 농축시켰다. 고체를 에테르(20ml)로 처리하여 융젖이 237 내지 240℃인 백색 고체로서 표제 화합물(0.96g)을 수득하였다.

[실시예 7]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 D; 실시예 2와 유사한 방법으로, 에틸4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카시복실레이트(1.20g, 3.04mmol. 실시예 7에서 제조) 및 수소화리튬알류미늄(0.23g, 6.08mmol)으로부터 표제 화합물 (1.05g)을 갈색 고체로서 제조하였다; 융점 230 내지 232℃

[실시예 8]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-니트릴 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 실시예 3과 유사한 방법으로, 에틸4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카시복실레이트(1.73g, 4.39mmol. 실시예 6에서 제조), 무수 염화암모늄(0.70g, 13.2mmol) 및 톨루엔 중 2M 트리메틸 알루미늄(6.6ml, 13.2mmol)으로부터 표제 화합물(0.60g)을 융점이 252 내지 255℃인 백색 고체로서 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.4, 이후 에탄올:에틸 아세테이트, 50:50)로 유리 염기를 단리하였다.

[실시예 9]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 표제 화합물의 유리 염기를 실시예 8의 분리 단계 중 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, R_f= 0.1, 이후 에탄올:에틸 아세테이트, 50:50)로 단리하여 0.96g을 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄(10ml) 및 에탄올(50ml)에 용해시켰다. 1M 염산(3ml)을 가하고 진공하에서 농축시켰다. 고체를 에테르(50ml)로 처리하고 흡인 여과로 수거하여 진공하에 120℃에서 2일간 건조시킨 후 표제 화합물(융점280℃)(0.91g)을 수득하였다.

[실시예 10]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N-메틸)-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 무수 톨루엔 (10nl)중 메틸아민 히드로클로라이드(0.42g, 6.0mmol)의 현탁액에 5분에 결쳐 트리메틸 알루미늄(톨루엔 중 2M 용액, 3.0ml, 6.0mmol)을 가하였다(강렬한 가스 방출). 10분 후 에틸4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카시복실레이트(1.24g, 3.0mmol. 실시예 6에서 제조)를 가하였다. 반응물을 20℃에서 18시간 동안 교반시킨 다음 60℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 냉각 후 물(30ml)을 주의하여 가하고 디클로로메탄(4 x 50ml)으로 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에탄올:에틸 아세테이트, 0:100, TLC R_f= 0.4, 이후 20:80)로 정제하였다. 유리 염기르 뜨거운 에탄올(50ml)에 용해시키고, 1M 염산(3.0ml)을 가한 다음 진공하에서 농축 시켰다. 뜨거운 아세토니트릴(50ml) 및 소량의 에테르로부터 재결정화하여 융점이 256 내지 258℃인 갈색 고체로서 표제 화합물(1.10g)을 수득하였다.

[실시예 11]

4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N,N-디메틸)-카스복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조

반응도 I, 단계 E; 실시예 10과 유사한 방법으로, 에틸4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카시복실레이트(1.24g, 3.0mmol. 실시예 6에서 제조), 디메틸아민 히드로클로라이드(0.489g, 6.0mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2M 용액 , 3.0 ml, 6.0mmol)으로부터 융점이 253 내지 255℃인 백색 고체로서 표제 화합물(1.10g)을 제조하였다. 반응 시간은 20℃에서 1.5시간, 이후 60℃에서 20시간이다.

[실시예 12]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N-페닐)-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 무수 디클로로메탄(10ml) 중 아닐린(0.41ml, 4.5mmol)의 용액에 질소하에서 5분에 걸쳐 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2M용액, 2.25ml; 4.5mmol)을 가하였다[느린 가스방출]. 10분후 에틸4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카시복실레이트(1.24g, 3.0mmol. 실시예 6에서 제조)를 가하였다. 반응물을 20℃에서 20시간, 이후 환류 온도에서 8시간 동안 교반시키고 추가로 20℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(100ml)에 붓고, 프로판올:디클로로메탄(20:80, 50ml)을 가하고 30분간 교반시켰다. 유기상을 분리하고 수상을 프로판올:디클로로메탄(20:80, 50ml)으로 다시 추출하였다. 유기 추출액을 합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.3, 이후 50:50에 이어 100:0)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물의 유리 염기(1.26g)를 수득하였다. 우리 염기를 아세토니트릴(50ml)에 용해히키고, 1M염산(3.0ml)을 가하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류믈을 에테르(30ml)로 처리하여 융점이 160 내지 166℃인 백색 고체로서 표제 화합물(1.36g)을 수득하였다.

[실시예 13]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N-페닐메틸)-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 실시예 12와 유사한 방법으로, 에틸4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카시복실레이트(1.24g, 3.0mmol. 실시예 6에서 제조), 벤질아민(4,5mmol) 및 트리메틸 알루미늄(톨루엔 중 2M 용액, 2.25ml, 4.5mmol)으로부터 190 내지 220℃에서 서서히 연화되어 230℃에서 액체가 되는 백색 고체로서 표제 화합물(1.26g)을 제조항였다. 반응물을 환류 온도로 18시간 동안 가열하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유리 염기를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 50:50, TLC R_f= 0.2, 이후 100:0)로 정제하였다.

[실시예 14]

[에틸 4-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 II, 단계 A; 실시예 6과 유사한 방법으로 에틸4-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (2.40g, 8.27mmol, 실시예 5에서 제조), 무수 디메틸 술폭사이드(45ml), 1-브로모-3-페닐프로판(1.20ml, 8.27mmol) 및 중탄산나트륨(0.69g, 8.27mmol)으로부터 융점이 210.5 내지 213℃인 갈색 고체로서 표제 화합물(0.99g)을 제조하였다. 따뜻한 메탄올(10ml)로부터 표제 화합물을 재결정화하였다.

[실시예 15]

[4-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 D; 실시예 2와 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.60g, 9.92mmol, 실시예 14에서 제조), 무수 테트라히드로푸란(40ml) 및 수수화리튬알루미늄(0.30g, 7.83mmol)으로부터 융점이 166 내지 169℃인 갈색 고체로서 표제 화합물(1.29g)을 제조하였다.

[실시예 16]

[4-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-니트릴 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 무수 디클로로메탄(100ml)을 무수 염화암모늄(0.820g, 15.3 mmol)에 가하고 트리메틸 알루미늄(톨루엔 증 2M 용액 7.8ml, 15.3mmol)으로 처리하였다. 30분후, 무수 디클로로메탄(19ml)중 에틸4-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(2.09g, 5.12mmol, 실시예 14에서 제조)의 용액을 반응물에 가하고 환류 온도로 19시간 동안 가열하였다. 냉각후 반응물을 물(200ml)에 주의해서 붓고 디클로로메탄 (4 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 추출액을 합하고 염수 (100ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 혼합물로부터 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.4)로 유리 염기를 분리시켜 0.69g을 수득하였다. 유리 염기를 에탄올(25ml)에 용해시키고, 1M 염산(2ml)으로 처리하고 진공하에 농축시켰다. 고체를 에테르(30ml)로 처리하고 흡인 여과로 수거하여 융점이 241 내지 245℃(분해)인 회색 고체로서 표제 화합물(0.73g)을 수득하였다.

[실시예 17]

[4-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 실시예 16의 반응으로부터 표제 화합물의 유리 염기를 또한 제조하고 혼합물로터 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.1)로 분리하여 1.10g을 수득하였다. 유리 염기를 에탄올(50ml)에 용해시키고, 1M 염산(3ml)으로 처리한 다음 진공하에서 농축시켰다. 고체를 에테르(50ml)로 처리하고 흡인여과로 수거하여 융점이 194 내지 196℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물(1.08g)을 수득하였다.

[실시예 18]

[4-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 II, 단계 A; 실시예 6과 유사한 방법으로, 에틸 4-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드(4.63g, 14.2mmol, 실시예 5에서 제조), 4-클로로펜에틸 브로마이드(3.27g, 14.9mmol), 중탄산나트륨(2.44g) 29.1mmol) 및 무수 디메틸술폭사이드(75ml)로부터 융점이 263 내지 266℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물(0.56g)을 제조하였다. 표제 화합물을 메탄올(35ml) 및 아세토니트릴(35ml)로부터 재결정화시켰다.

[실시예 19]

[4-[4-[2-(4-클로로페닐)에틸]-1-피페라지닐-벤조[b]티오펜-2-메탄올 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 D; 실시예 2와 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-[2-(4-클로로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.20g, 2.80mmol. 실시예 18에서 제조) 및 수소화리튬알류미늄(0.21g, 5.6mmol)으로부터 융점이 248 내지 249℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물(0.89g)을 제조하였다. 표제 화합물을 메탄올(25ml) 및 아세토니트릴(10ml)로부터 재결정화시켰다.

[실시예 20]

[4-[4-[2-(4-클로로페놀)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-니트릴 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 실시예 3과 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-[2-(4-클로로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.60g, 3.73mmol. 실시예 18에서 제조), 무수 염화암모늄(0.60g, 11.2mmol) 및 톨루엔 중 2M 트리메틸 알루미늄(5.6ml, 11.2mmol)으로부터 융점이 267 내지 269℃인 백색 고체로서 표제 화합물(0.39g)을 제조하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 50:50, 이후 에틸 아세테이트, 그 다음 에탄올 : 에틸 아세테이트 50:50, 에틸 아세테이트:헥산 40:60 중 R_f=0.4)로 단리하였다.

[실시예 21]

[4-[4-[2-(4-클로로페놀)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 표제 화합물의 유리 염기를 실시예 20의 분리 단계 중 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.1, 이후 에탄홀:에틸 아세테이트, 50:50)로 단리하여 0.86g을 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄(15ml) 및 에탄올(50ml)에 용해시켰다. 1M 염산(2.1ml)을 가하고, 진공하에서 농축시켰다. 고체를 따뜻한 아세토니트릴(30ml) 및 메탄올(25ml)로부터 재결정화하여 융점이 263.5 내지 264.5℃인 갈색 고체로서 표제 화합물(0.84)을 수득하였다.

[실시예 22]

[에틸 4-[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 II, 단계 A; 실시예 6과 유사한 방법으로 에틸4-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (5.5g, 16.8mmol, 실시예 5에서 제조), 4-플루오로펜에틸 브로마이드(3.42g, 16.8mmol), 중탄산나트륨(2.83g, 33.7mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(85ml)로부터 융점이 265 내지 270℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물(0.83g, 메타놀 27ml 및 아세토니트릴 15ml로부터 재결정화)을 제조하였다.

[실시예 23]

[4-[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 ; 실시예 2와 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(2.00g, 4.85mmol, 실시예 22에서 제조), 수소화리튬알루미늄(0.37g, 9.7mmol)으로부터 융점이 238 내지 240℃인 백색 고체로서 표제 화합물(1.67g, 메탄올 20ml 및 아세토니트릴 8ml로부터 재결정화)를 제조하였다.

[실시예 24]

[4-[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-니트릴 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 실시예 3과 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(3.00g, 7.27mmol, 실시예 22에서 제조), 트리메틸 알루미늄(톨루엔 증 2M 용액 11.0ml, 21.8mmol), 염화암모늄(1.17g, 21.8mmol) 및 무수 디클로로메탄(142ml)으로부터 융점이 약 265℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물(0.64g, 메탄올 15ml 및 아세토니트릴 6ml로부터 재결정화)을 제조하였다. 유기 염기를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f=0.4)로 단리하였다.

[실시예 25]

[4-[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 표제 화합물의 유리 염기를 실시예 24의 분리 단계에서 플래쉬 크로마토 그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.1)로 분리하여 1.90g을 수득하였다. 유리 염기를 에탄올(50ml)에 용해시키고, 1M 염산(5ml)으로 처리한 다음 진공하에 농축시켰다. 메탄올(35ml) 및 아세토니트릴(20ml)로부터 고체를 재결정화하여 융점이 286 내지 292℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물(1.83g)을 수득하였다.

[실시예 26]

[4-[4-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 II, 단계 A; 실시예 6과 유사한 방법으로, 에틸 4-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드(4.63g, 14.2mmol, 실시예 5에서 제조), 4-메틸펜에틸 브로마이드(0.77g, 3.9mmol), 중탄산나트륨(0.65g, 7.7mmol)으로부터 융점이 267 내지 270℃(분해)인 표제 화합물(0.97g)을 제조하였다. 표제 화합물을 아세토니트릴:메탄올로부터 재결정화하였다.

[실시예 27]

[4-[4-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 D; 실시예 2와 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.20g, 2.80mmol. 실시예 26에서 제조) 및 수소화리튬알류미늄(0.24g, 6.4mmol)으로부터 융점 243 내지 245℃(분해)인 백색 침상으로 표제 화합물(1.02g)을 제조하였다. 표제 화합물을 메탄올(25ml) 및 아세토니트릴(5ml)로부터 재결정화시켰다.

[실시예 28]

[4-[4-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-니트릴 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 실시예 3과 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.30g, 3.18mmol. 실시예 26에서 제조), 무수 염화암모늄(0.51g, 9.6mmol) 및 트리메틸 알루미늄(톨루엔 중 2M 용액 4.8ml, 9.6mmol)으로부터 융점이 260.5 내지 264.0℃인 백색 고체로서 표제 화합물(0.28g)을 제조하였다. 표제 화합물의 유기 염기를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, TLC R_f= 0.4)로 단리하였다.

[실시예 29]

[4-[4-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 E; 표제 화합물의 유리 염기를 실시예 28의 분리 단계에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 40:60, R_f= 0.4)로 단리하여 0.63g을 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄(10ml) 및 에탄올(50ml)에 용해시키고, 1M 염산(1.1ml)으로 처리한 다음 진공하에서 농축시켰다. 고체를 에테르로 처리하여 융점이 260℃(분해)인 갈색 고체로서 표제 화합물(0.77g)을 수득하였다.

[실시예 30]

[에틸 4-[4-[2-(4-메틸페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 II, 단계 A; 실시예 6과 유사한 방법으로 에틸4-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드(5.04g, 15.4mmol, 실시예 5에서 제조), 4-메톡시펜에틸 브로마이드(3.45g, 16.2mmol) 및 중탄산나트륨(2.59g, 30.8mmol)으로부터 융점이 249 내지 251℃인 백색 고체로서 표제 화합물(0.56g, 메탄올 10ml 및 아세토니트릴 50ml로부터 재결정화)를 제조하였다.

[실시예 31]

[4-[4-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 모노히드로클로라이드의 제조]

반응도 I, 단계 D; 실시예 2와 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.30g, 3.06mmol, 실시예 30에서 제조), 및 수소화리튬알루미늄(0.23g, 6.12mmol)으로부터 융점이 236.5 내지 238℃인 옅은 청녹색 결정으로서 표제 화합물(0.69g, 메탄올 25ml 및 아세토니트릴 5ml로부터 재결정화)을 제조하였다.

[실시예 32]

[에틸 4-[4-(2-(페닐에틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-3-메틸-2-카르복실레이트의 제조]

반응도 I, 단계 A: 실시예 1의 단계 A과 유사한 방법으로 2,6-디플루오로아세토페논(6.91 g, 32.0mmol), 1-벤질피페라진(6.63ml, 38.4mmol) 탄산칼륨(5.30g, 38.4mmol) alc N,N-디메틸푸롬아미드(9ml)로부터 융점이 89 내지 90℃인 황색 결정으로서 4-(2-페닐에틸)-1-(-3-플루오로-2-아세틸-1-페닐)피페라진(4.60g)을 제조하였다.

반응도 I, 단계 B: 실시예 1, 단계 B와 유사한 방법으로, 4-(2-페닐에틸)-1-(3-플루오로-2-아세틸-1-페닐)피페라진(4.83g, 14.8mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드(50ml), 에틸-2-메르캅토아세테이트(2.76ml, 23.0mmol) 및 수소화나트륨(60% 오일 분산액 0.92g, 23mmol)로부터 융점이 92.5 내지. 94.5℃인 황색 고체로서 표제 화합물(1.01g)을 제조하였다.

[실시예 33]

[4-[4-(2-(페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-3-메틸-2-메탄올 모노히드로클로라이드 0.5 수화물의 제조]

반응도 I, 단계 D; 실시예 2와 유사한 방법으로, 에틸 4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-3-메틸-2-카르복실레이트(950g, 2.33mmol, 실시예 32에서 제조) 및 수소화리튬알루미늄(177mg, 4.6mmol)으로부터 융점이 254 내지 256℃인 백색 고체로서 표제 화합물(0.75g)을 제조하였다.

[실시예 34]

[에틸 4-[(4-프로필)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조]

무수 디메틸포름아미드 중 에틸 4-(1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(3.27g, 10.0mmol)의 교반 용액에 질소 대기하에서 중탄산나트륨(1.68g, 20.0mmol) 및 1-브로모프로판(1.36ml, 15mmol)을 가하였다. 20℃에서 24시간 후, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열시킨 다음 냉각시키고, 물(75ml)로 처리하고, 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 추출액을 합하면 물(50ml)로 세척한 다음 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘/ 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 정치시 고화되는 황색-오렌지색 오일로서 R_f=0.2인 성분(2.85g)을 수득하였다.

일정 분획(0.50g, 1.5mmol)을 에탄올(20ml)에 용해시키고, 1.0M 염산 수용액(0.55ml)으로 처리한 다음 진공하에서 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 이를 아세토니트릴로 처리하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.43g)을 수득하였다.

[실시예 35]

[4-[(4-프로필))-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 히드로클로라이드의 제조]

무수 테트라히드로푸란(33ml) 중 에틸 4-[(4-프로필)-1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.10g, 3.30mmol, 실시예 34)의 자기 교반 용액에 질소하에서 수소화리튬알루미늄(0.150g, 3.96mmol)을 가하였다. 20℃에서 3시간 후, 반응물을 물(0.15ml)로, 10% 수산화나트륨 수용액(0.22ml), 및 물(0.45ml)로 주의해서 순차적으로 처리하였다. 거친 여과지를 통해 여과한 후, 여액을 물(50ml)로 처리하고, 20:80 2-프로판올:디클로로메탄 혼합물(3×50ml)로 추출하였다. 추출액을 건조(황산나트륨)시키고 진공하에서 습고체로 농축시키고 이를 아세토니트릴로 처리하여 회색 고체(0.72g)을 수득하였다. 상기 고체를 에탄올(20ml)에 용해시키고, 1.0M 염산 수용액으로 처리하고 진공하에서 농축시킨 다음, 에탄올(20ml), 이후 4:1 아세토니트릴:에탄올(20ml)로부터 재농축시키고 생성된 고체를 아세토니트릴로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.73g)을 수득하였다.

[실시예 36]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N-에틸)카르복실레이트 히드로클로라이드]

실시예 10의 방법 및 규모에 따라서 표제 화합물을 제조하되, 단 아민으로서 에틸아민 히드로클로라이드를 사용하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 R_f=0.4(자국)인 성분을 수득하고 이를 담황색 고체(1.17g)로서 분리시켰다. 이를 에탄올(50ml)에 용해시키고 1.0M 염산 수용액으로 처리한 다음, 진공하에서 농축시키고, 아세토니트릴(3×50ml)로 재농축시켜 염산염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물을 침전물로 얻었다. 상기 생성물을 60℃ 진공하에서 8시간 동안 건조시켰다.

[실시예 37]

4-[4-(2-페닐에틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(0-메틸)-메탄올 히드로클로라이드

무수 디메틸포름아미드(10ml) 중 4-[4-(2-페닐에틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 (725mg, 2.06mmol)의 교반 현탁액에 질소하에서 수소화 나트륨(오일 중 60% 현탁액, 비세척, 124mg, 3.1mmol)을 가하였다. 10분 후, 요오드화 메틸(0.145ml, 2.3mmol)을 가하였다. 30분 경과 후 물(80ml)을 가하여 반응을 중단시키고 에테르(1.0ml)로 추출하였다. 추출액을 물(50ml), 이후 염수(50ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 고체로 농축시켰다. 크로마토그래피(50:50 에틸 아세토니트릴:헥산)하여 약간의 유리상 고체로서 단리된 R_f가 0.5인 성분(630mg)을 수득하였다. 이 생성물 600mg을 에탄올(20ml) 및 1.0M 염산 수용액(1.9ml)에 용해시틴 용액을 진공하에서 농축시켜 상기 생성물을 염산염으로 전환시켰다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(455mg)을 수득하였다.

[실시예 38]

[4-[4-프로필-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N-메틸)카르복스아미드 히드로클로라이드 0.4 수화물]

표제 화합물을 실시예 10의 방법 및 규모(에스테르 3.3mmol)에 따라서 제조하되, 단 아민으로서 메틸아민 히드로클로라이드 및 출발 에스테르로서 에틸 4-[4-프로필-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 사용하였다. 추출 단계는 20:80 2-프로판올:디클로로메탄을 사용하여 수행하였다. 20:80 에탄올:에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피로 R_f가 0.2(자국)인 성분을 수득하고, 이를 담황색 고체(0.96g)로서 분리시켰다. 이를 에탄올(50ml)에 용해시키고 1.0M 염산 수용액 1:1 당량으로 처리하고 진공하에서 농축시킨 다음, 아세토니트릴(3×50ml)로부터 재농축시켜 염산염으로 전환시켰다. 아세토니트릴로 연화 처리하면서 에탄올/아세토니트릴로부터 재결정화한 다음 진공하에 70℃[서 8시간 동안 건조시켜 백색 결정(1.03g)으로서 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 39]

[4-[4-메틸-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 히드로클로라이드]

무수 테트라히드로푸란(32ml) 중 에틸 4-[4-메틸-1-피페라지닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.04g, 3.20mmol)의 교반 용액을 질소하에서 수소화리튬알루미늄(242g, 6.4mmol)을 가하였다. 1시간 후, 물(30ml)로, 염화나트륨 및 20:80 2-프로판올:디클로로메탄(60ml)을 가하고 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2-프로판올:디클로로메탄으로 2회 이상 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 0:50:50, 이후 5:50:50 디에틸아민:에탄올:에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 오일을 수득하고, 이를 밤새 고화시켰다(0.75g). 에탄올로부터 수회 재농축시킨 다음 에탄올(30ml)에 용해시키고, 1.0M 염산(3ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 수득하였다. 아세토니트릴:메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체(0.66g)를 수득하였다.

[실시예 40]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N-메틸-N-메톡시)카르복실레이트 히드로클로라이드]

표제 화합물을 실시예 10의 방법 및 규모에 따라서 제조하되, 단 아민으로서 트리메틸알루미늄 5당량과 함께 N,0-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 5당량을 사용하고 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하였다. 반응물을 약 20℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 50:50, 이후 0:100 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피로 R_f=0.4(에틸 아세테이트)인 성분을 수득하고, 이를 담황색 고체(0.88g)로서 단리시켰다.

이를 에탄올에 용해시키고 1.0M 염산 수용액으로 처리하고, 진공하에서 농축시킨 다음, 질소 기류하에서 뜨거운 에탄올로부터 서서히 재농축시킴으로써 염산염으로 전환시켜 백색 고체(0.83g)를 수득하였다.

[실시예 41]

[2-[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2]-(프로판올) 히드로클로라이드 반수화물]

무수 테트라히드로푸란(15ml) 중 에틸 4-[4-(2-페닐에틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.24g, 3.14mmol)의 교반 용액에 0℃, 질소하에서 테트라히드로푸란(2.2ml) 중 3M 염화메틸 마그네슘을 가하였다. 5분 후, 반응물을 약 20℃로 가온시켰다. 6시간 후, 물(100ml)을 가하여 반응물을 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하였다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 오일로 농축시키고, 50:50 에틸 아세테이트:헥산으로 크로마토그래피하였다. 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고 1.0M 염산 1.1당량으로 처리하여 히드로클로라이드를 백색 고체(0.865g)로 침전시켜 염산염을 형성시켰다.

[실시예 42]

[1-[4-(4-펜에틸-피레라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]에탄올 히드로클로라이드]

무수 테트라히드로푸란(25ml) 중 4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]벤조[b]티오펜-2-(N-메틸-N-메톡시)-카르복스아미드(실시예 40, 2.15g, 5.25mmol)의 용액에 테트라히드로푸란(3.5ml) 중 3.0M 염화메틸 마그네슘을 가하여 갈색 침전물을 형성하였다. 0.5시간 후, 냉각욕을 제거하였다. 총 3시간 후, 1.0M 염산 수용액으로 반응물을 산성화시키고 0.33시간 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축시킨 후, 황생 생성물을 50:50, 이후 100:0 에틸 아세테이트:헥산으로 크로마토그래피하여 제1 시스템에서 Rf가 0.3인 성분을 단리시켰다. 이 황색 고체는 표제 화합물의 유리아민(1.90g)이다.

상기 화합물 중 0.94g을 에탄올(50ml)에 용해시키고 1.0M 염산(2.3ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시킨 다음, 아세토니트릴(2×50ml)로부터 재농축시키고 70℃에서 9시간 동안 진공 농축시켜 표제 화합물(0.98g)을 수득하였다.

[실시예 43]

메탄올(70ml) 중의 부분 용해된 1-[4-(4-펜에틸-피레라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]에탄온 히드로클로라이드(0.92g, 2.5mmol, 실시예42의 생성물)에 봉수소화나트륨(0.19g, 5.0mmol)을 가하였다. 0.33시간 후, 반응물은 맑고 균질해졌다. 2시간 후 반응물을 물(10ml)에 붓고, 디클로로메탄(3×75ml)으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축시킴으로써 워크업시켰다. 생성물(에틸 아세테이트 중 Rf=0.3)을 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고 1.0M 염산(2.5ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시킨 다음 아세토니트릴:메탄올로부터 재농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 70℃에서 9시간 동안 진공 건조시킨 후, 표제 화합물을 백색 고체(0.865g)으로 단리시켰다.

[실시예 44]

[4-[4-페닐메틸-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메톡시메틸 히드로클로라이드]

무수 디메틸술폭사이드(30ml) 중 4-[4-페닐메틸-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올(2.33g, 6.88mmol)(실시예 2에서 제조)의 용액에 질소하에서 오일 분산액 중 60% 수소화나트륨(0.413g, 10.3mmol)을 가하였다. 0.16시간 후, 요오드화 메틸(0.57ml, 8.3mmol)을 가하였다. 1시간 후 물(100ml)을 가하고 반응물을 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 에테르 추출액을 합하고, 물, 이후 염수(각각 50ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에서 점성 오일을 농축시켰다. 크로마토그래피(50:50 에틸 아세테이트:헥산)하여 오일로서(1.84g) R_f0.6인 성분을 수득하였다. 이 오일을 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고, 1.0M 염산(2.5ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시킨 다음 아세토니트릴(50ml)로부터 재농축시켜 표제 화합물을 회색 고체(0.94g)로서 수득하였다.

[실시예 45]

[4-(1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메톡시메틸 히드로클로라이드 반수화물]

반응은 출발 물질로서 실시예 44에서 제조된 4-[4-페닐메틸-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올 1.0g을 가용하여 실시예 5에서와 같이 N-탈벤질화시켜 수행하였다. 조생성물을 35:65 에틸 아세테이트:헥산으로 연화처리한 다음, 아세토니트릴:메탄올의 1:1 혼합물(30ml)과 함께 환류 온도로 가열하고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 냉각시키고, 질소 기류하에서 약 10ml로 농축시킨 다음 아세토니트릴(20ml)을 가하여 각색 고체를 수득하였다. 70℃에서 4시간 동안 진공 건조시킨 후, 회색 고체(0.77g)를 수득하였다.

[실시예 46]

[4-[4-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)-1-피페라지닐]벤조[b]티오펜 -2-메톡시메틸 히드로클로라이드, 0.2 수화물]

표제 화합물을 실시예 44에서와 같이 제조하되, 단 출발 알콜로서 4-[4-[2-(4-플루오로페닐)-에틸-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올(1.48g, 4mmol)을 사용하였다. 조 생성물을 50:50 에틸 아세테이트:헥산(R_f=0.6)으로 크로마토그래피하여 황색 고체(1.10g)을 수득하고, 이중 일부(1.02g)을 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고, 1.0M 염산(2.9ml)으로 처리하고 진공하에 농축시키고 진공하에서 건조시켜(70℃, 9시간) 백색 고체(1.08g)을 수득하였다.

[실시예 47]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복스알데히드]

빙욕 중에서 냉각시킨, 무수 테트라히드로푸란(15ml) 중의 4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N-메틸-N-메톡시)-카르복스아미드(1.81g, 4.42mmol; 실시예 40에서 제조)의 교반 용액에 질소하에서 수소화리튬알루미늄(0.338g, 8.9mmol)을 가하였다. 2.5시간 후 반응물을 황산수소칼륨 1.0M 수용액(20ml), 이후 물(20ml) 및 중탄산나트륨 포화 용액(염기성이 될 때까지, 30ml)으로 주의하여 처리하였다. 생성물을 에테르(2×50ml)로 추출하고, 에테르층돌을 합하여 염수(20ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(40:60, 이후 60:40, 이후 100:0 에틸 아세테이트:헥산)하여 제2 용매 시스템 중 Rf가 0.35인 담황색-오렌지색 화합물(1.01g)을 수득하였다. 이를 약간의 디클로로메탄과 함께 헥산으로부터 천천히 증발시키면서 재결정화시켜 오렌지색 고체(0.67g)를 수득하였다.

[실시예 48]

[4-[4-(4-페닐카르바모일-부틸)-피페라진-1-일]벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드]

무수 N,N-디메틸포름아미드(31ml) 중 에틸-4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 모노히드로클로라이드(2.00g, 6.12mmol, 실시예 5에서 제조)의 용액에 중탄산나트륨(1.03g, 12.2mmol) 및 5-요오드-N-페닐펜탄아미드(1.86g, 6.12mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소하에 80℃에서 24시간 동안 가열하고 20℃로 냉각시킨 다음 중탄산나트륨 포화 수용액(50ml) 및 물(100ml)로 처리하고 2:1 에테르:디클로메탄(4×75ml)으로 추출하였다. 추출액을 합하여 에탄올(50ml)로 희석하고 물(50ml), 염수(50ml)로 세척한 다음 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 20:80 에탄올:에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 R_f가 0.5인 성분(2.20g)을 단리시켰다. 5:2 에탄올:디클로로메탄 중 생성물(0.20g)의 용액을 1.0M 염산 1당량으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 3:2 메탄올:아세토니트릴(10ml)로부터 재결정화하여 백색 고체(0.19g)로서 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 49]

[4-(-1-피페라지닐)벤조[b]티오펜-2-(N-메틸) 카르복스아미드 디히드로클로라이드 수화물]

무수 1,4-디옥산(20ml) 중 4-[4-(2,2-디메틸 에틸 카르복실레이트)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-(N-메틸)카르복스아미드(0.81g, 2.2ml)의 용액을 4N 염산/1,4-디옥산으로 처리하고 30분간 교반시켰다. 반응물을 아세토니트릴로 희석시키고 진공하에서 고체로 농축시켰다. 고체를 에테르와 함께 메탄올(10ml) 및 아세토니트릴(5ml)로부터 재결정화하였다. 솜털상 고체를 흡인 여과하여 생성물(0.2380g)을 수득하였다.

[실시예 50]

[4-[4-[2-(4-니트로페닐)에틸]-1-피페라지닐]벤조[b]티오펜-2-메탄올 히드로클로라이드]

무수 테트라히드로푸란(25ml) 중 실시예 52의 생성물(1.10g, 2.50mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄(0.095g, 2.50mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 0.5시간 동안 교반시키고 추가량의 테트라히드로푸란(25ml)을 가하고 2시간 동안 계속 교반시켰다. 반응물을 물(0.95ml), 이후 10% 수산화나트륨 수용액(1.5ml), 이후 추가량의 물(3ml)로 처리하고, 물(0.95ml), 이후 수산화나트륨 10% 수용액(1.5ml), 이후 추가량의 물(3ml)로 희석시키고, 물(50ml)로 희석시키고 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하였다. 추출액을 합하여 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 50:50 에틸 아세테이트:헥산, 이후 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트 중 Rf가 0.8인 성분이 단리되었다. 에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(20ml)의 혼합물 중 생성물(0.42g, 1.08mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(1.3ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올(8ml) 및 아세토니트릴(15ml)의 혼합물로부터 재결정화하여 황색 결정(0.42g)을 수득하였다.

[실시예 51]

[4-(-1-피페라지닐)벤조[b]티오펜-2-메탄올 히드로클로라이드]

4-[4-(2,2-디메틸 에틸 카르복실레이트)-1-피레라지닐]-벤조[b]티오펜-2-메탄올(2.48g, 7.12mmol)의 질소하에서 1,4-디옥산(20ml) 중 4N 염산을 가한 다음 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 재결정화를 여러번 시도하였으나 분석적으로 순수한 물질을 수득하는 데는 실패하였다. 최종 생성물은 색상이 담황색이었다(0.64g).

[실시예 52]

[에틸 4-[4-[2-(4-니트로페닐)에틸)-1-피페라지닐]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드]

무수 N,N-디메틸포름아미드(90ml) 중 에틸-4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(6.00g, 18.4mmol, 실시예 5에서 제조)의 용액에 중탄산나트륨(3.08g, 36.7mmol) 및 2-(4-니트로페닐)에틸 브로마이드(4.22g, 18.4mmol)를 가하고, 질소하에 80℃에서 24.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 64시간 동안 교반시켰다. 추가량의 2-(4-니트로페닐)에틸 브로마이드(4.22g, 18.4mmol)를 반응물에 가하고 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액(400ml)으로 처리하고 물(800ml)로 희석시키고 에테르(5×200ml)로 추출하였다. 추출액을 합하여 물(200ml), 염수(200ml)로 세척하고 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 20:80 에탄올:에틸 아세테이트 중 R_f가 약 0.9인 성분(4.57g)을 단리되었다. 에탄올(10ml)과 디클로로메탄(10ml)의 혼합물 중 생성물(0.10g, 0.23mmol)의 용액을 1M 염산 수용액(0.25ml)을 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올(5ml) 및 아세토니트릴(3ml)의 혼합물로부터 재결정화하여 갈색 고체(98mg)를 수득하였다.

[실시예 53]

[5-[4-(2-히드록시메틸-벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일]페탄산 페닐 아미드 히드로클로라이드]

무수 테트라히드로푸란 중 4-[4-(4-페닐카르바모일-부틸)-피페라진-1-일]-벤조[b]티오펜 -2-카르복실산 에틸 에스테르(1.20g, 2.58mmol, 실시예 48에서 제조)의 현탁액을 질소하에 실온에서 18시간 동안 수소화리튬알루미늄 1몰 당량으로 처리한 다음, 물(0.10ml), 10% 수산화나트륨 수용액(0.15ml) 및 물(0.3ml)로 연속해서 처리하였다. 반응물을 여과하고 진공하에서 농축시키고, 0:100, 이후 20:80 에탄올:에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 20:80 에탄올:에틸 아세테이트 중 R_f가 0.4인 성분을 단리시켜 0.93g(2,20mmol)을 수득하였다. 이를 5:2 에탄올:디클로로메탄(70ml)에 용해시키고, 1.0M 염산(2.3ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시킨 다음 메탄올:아세토니트릴로부터 재결정화하여 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물(0.86g)을 수득하였다.

[실시예 54]

[2-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 히드로클로라이드]

무수 테트라히드로푸란(30ml)을 4-[-4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]벤조[b]티오펜-2-메탄올(3.20g, 9.08mmol), 트리페닐포스핀(2.50g, 9.53mmol) 및 프탈이미드(1.40g, 9.53mmol)을 함유하는 플라스크에 가하였다. 반응물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시키고 디에틸 아조디카르복실레이트(1.5ml, 9.53mmol)를 3분에 걸쳐 가하였다. 질소하에서 20분간 교반시킨 후 빙욕을 제거하고 실온에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 조생성물을 40:60 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그래피하였다. R_f가 약 0.4인 성분이 단리되었다. 95:5 디클로로메탄:아세톤, 이후 5:95 아세트산:에틸 아세테이트를 사용하여 화합물을 재크로마토그래피하여 부산물을 제거하였다. R_f가 약 0.3인 성분(3.26g)이 아세트산과 함께 단리되었다. 화합물을 디클로로메탄(75ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척하고, 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켰다(2.80g)에 에탄올(50ml)과 디클로로메탄(50ml)의 혼합물 중 생성물(1.00g, 2.08mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(2.10ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올(50ml), 디클로로메탄(80ml) 및 물(8방울)의 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.87g)을 수득하였다.

[실시예 55]

[4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]벤조[b]티오펜-2-메틴아민 디히드로클로라이드]

에탄올(16ml) 중 2-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]이소인돌-1,3-디온(1.80g, 3.74mmol, 실시예 54에서 제조)의 현탁액에 히드라진 일수화물(0.58ml, 12mmol)을 가하였다. 반응물을 질소하에 환류 온도에서 30분간 가열하였다. 추가량의 에탄올(16ml)을 가하고 45분간 계속 환류시켰다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 다음 6시간 동안 다시 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(100ml)로 희석시키고 에테르 세척액으로 흡인 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트, 이후 20:80 에탄올:에틸 아세테이트 이후 50:50 에탄올:에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 제1 용매 시스템 중 R_f가 약 0.1인 성분이 단리되었다. 에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(50ml)의 혼합물 중 생성물(1.23g, 3.50mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(7.0ml)으로 처리하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 유성 고체를 아세토니트릴로부터 재농축시키고 가열하면서 진공 건조시켜 갈색 고체(1.12g)를 수득하였다.

[실시예 56]

[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-피페리딘-1-일 메탄온 히드로클로라이드

무수 톨루엔(40ml) 중 피페리딘(1.13ml, 1.41mmol)의 용액에 톨루엔 중 2.0M 트리메틸알루미늄(6.0ml, 11.41mmol)을 가하였다. 반응물을 5분간 교반시킨 다음 에틸-4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.5g, 3.80mmol, 실시예 6에서 제조)를 가하고 질소하에 60℃에서 23시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(150ml)에 부은 다음 디클로로메탄(4×100ml)으로 추출하였다. 추출액을 합하고 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 조 생성물을 크로마토그래피하였다. R_f가 대략 약 0.5인 성분이 단리되었다. 에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(10ml)의 혼합물 중 생성물(1.52g, 3.62mmol)의 용액을 1M 염산 수용액(3.65ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올(15ml) 및 아세토니트릴(10ml)로부터 재결정화하여 회색 고체(1.47g)를 수득하였다.

[실시예 57]

[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-피롤리딘-1-일 메탄온 히드로클로라이드

무수 톨루엔(40ml) 중 피롤리딘(1.0ml, 11.4mmol)의 용액에 질소하에서 톨루엔 중 2.0M 트리메틸알루미늄(6.0ml, 12.0mmol)을 가하고 실온에서 15분간 교반시켰다. 상기 용액에 실시예 6에서 제조한 에틸-4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.5g, 3.8mmol)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 26.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(150ml)에 붓고 디클로로메탄(4×100ml)으로 추출하였다. 추출액을 합하고 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 조생성물을 크로마토그래피하였다. R_f가 약 0.5인 성분이 단리되었다. 에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(10ml)의 혼합물 중 생성물(1.57g, 3.62mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(3.65ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올(20ml) 및 아세토니트릴(20ml)의 혼합물로부터 재결정화하여 회색 결정(1.56g)를 수득하였다.

[실시예 58]

3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르 히드로클로라이드

트리에틸포스포노아세테이트(0.57ml, 2.85mmol)를 질소 대기하에 실온에서 무수 테트라히드로푸란(4.0ml) 중 수소화나트륨(0.11g, 2,85mmol)의 현탁액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 4-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(1.00g, 2.85mmol, 실시예 47에서 제조)를 가하였다. 추가량의 테트라히드로푸란(4.0ml)을 가하고 반응물을 환류 온도에서 17시간 동안 가열시킨 다음 물(100ml)에 붓고 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 추출액을 합하고 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 30:70 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 조 생성물을 크로마토그래피하였다. R_f가 약 인(40:60 에틸 아세테이트:헥산) 성분이 단리되었다(0.71g). 에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(10ml) 중 생성물(0.71g, 1.69mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(1.75ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물로부터 재결정화하여 황색 고체(0.55g)로서 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 59]

3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-프로프-2-엔-1-올 히드로클로라이드

3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르(1.25ml, 2.97mmol, 실시예 58에서 제조)를 78℃로 냉각시킨 디클로로메탄(30ml) 중 수소화 다이소부틸 알루미늄(톨루엔 중 1.0M 15ml, 15.0mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 1.75시간 동안 교반시키고 메탄올(30ml)로 괜칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 에테르로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 진공하에 증발시켰다. 40:60 에틸 아세테이트:헥산, 이후 에틸 아세테이트를 사용하여 조 생성물을 크로마토그래피하였다. R_f가 약 0.1(40:60 에틸 아세테이트:헥산)인 성분이 단리되었다. 에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(10ml) 중 생성물(0.87g, 2.30mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(2.40ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 고체(0.86g)를 수득하였다.

[실시예 60]

A) 3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-아크릴로니트릴 히드로클로라이드

B) 3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-아크릴아미드 히드로클로라이드 수화물

염화암모늄(0.61g, 11.41mmol)에 무수 디클로로메탄(95ml) 및 톨루엔 중 2.0M 트리메틸 암모늄(5.7ml, 11.4mmol)에 가하였다. 15분간 교반시킨 후, 3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-아크릴산 에틸 에테르(1.60g, 3.80mmol, 실시예 58에서 제조)를 가하였다. 반응물을 질소하에 환류 온도에서 21.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(200ml)에 붓고 디클로로메탄(4×100ml)으로 추출하였다. 추출액을 합하여 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 60:40 에틸 아세테이트:헥산, 이후 에틸 아세테이트, 이후 20:80 에탄올:에틸 아세테이트로 조생성물을 크로마토그래피하였다. 2개의 성분, 즉 A(60:40 에틸 아세테이트:헥산 중 R_f약 0.4) 및 B(40:60 에틸 아세테이트:헥산 중 R_f약 0.1)가 단리되었다.

에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(10ml) 중 성분 A(0.14g, 0.37mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(0.40ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올 및 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 황색 결정으로서 표제 화합물 A(0.13g)를 수득하였다.

에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(25ml) 중 성분 B(1.12g, 2.86mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(3.0ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올 및 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 황색 고체로 표제 화합물 B(0.85g)를 수득하였다.

[실시예 61]

3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드

아연 분말(5.72g, 87.51mmol)을 에탄올(100ml) 중 3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르(4.60g, 10.94mmol, 실시예 58에서 제조) 및 염화니켈(II) 육수화물(5.20g, 21.88mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응물을 질소하에 환류 온도에서 21시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에테르 세척액과 함께 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여액을 진공하에서 농축시켰다. 40:60 에틸 아세테이트:헥산, 이후 에틸 아세테이트를 사용하여 조생성물을 크로마토그래피하였다. 40:60 에틸 아세테이트:헥산 중 R_f약 0.5인 성분을 단리시켜 표제 화합물의 유리 아민(3.39g)을 수득하였다. 에탄올(50ml) 중 생성물(0.89g, 2.11mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(2.2ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올 및 에테르로부터 재결정화하여 백색 고체(0.68g)를 수득하였다.

[실시예 62]

3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-프로판-1-올 히드로클로라이드

수소화리튬알루미늄(0.22g, 5.68mmol)을 무수 테트라히드로푸란(28ml) 중 3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(1.20g, 2.84mmol, 실시예61에서 제조)의 용액에 가하였다. 반응물을 질소하에 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H₂O(0.22ml), 10% 수산화나트륨 수용액(0.33ml), 추가량의 H₂O(0.66ml)로 처리한 다음 H₂O(50ml)로 희석시키고 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 추출액을 합하여 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 60:40 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 조생성물을 크로마토그래피하였다. 40:60 에틸 아세테이트:헥산 중 R_f가 0.1인 성분이 단리되었다. 에탄올(50ml) 중 생성물(1.03g, 2.71mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(2.75ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올과 에테르로부터 재결정화하여 백색 결정(0.95g)를 수득하였다.

[실시예 63]

A) 3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-프로피오니트릴 히드로클로라이드

B) 3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-프로피온아미드 히드로클로라이드

염화암모늄(0.49g, 9.23mmol)에 디클로로메탄(75ml) 및 톨루엔 중 2.0M 트리메틸 암모늄(4.6ml, 9.23mmol)에 가하였다. 15분간 질소하에서 교반시킨 후, 3-[4-(4-펜에틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(1.30g, 3.08mmol, 실시예 61에서 제조)를 가하고, 반응물을 환류 온도에서 21시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에테르(200ml)에 붓고 디클로로메탄(4×100ml)으로 추출하였다. 추출액을 합하여 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘/황산나트륨 상에서 건조시켜 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 40:60 에틸 아세테이트:헥산, 이후, 에틸 아세테이트, 이후 20:80 에탄올:에틸 아세테이트를 사용하여 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 2가지 성분, 즉 A(40:60 에틸 아세테이트:헥산 중 R_f약 0.4) 및 (R_f약 0.1)가 단리되었다. 성분 B는 5:95 에탄올:에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다.

에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(10ml) 중 성분 A(0.33g, 0.88mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(0.9ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올 및 아세토니트릴로부터 재결정화하여 갈색 고체로서 제1 표제 화합물(0.31g)을 수득하였다.

에탄올(50ml) 및 디클로로메탄(10ml) 중 재크로마토그래피한 성분 B(0.71g, 1.8mmol)의 용액을 1.0M 염산 수용액(1.85ml)으로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올 및 아세토니트릴로부터 재결정화하여 희색 고체로서 제2 표제 화합물(0.56g)을 수득하였다.

일반식(I)의 화합물은 세로토닌 5HT_1A수용체 작용제이며, 따라서 불안, 고혈압 및 우울증의 치료에 유용하다. 5HT_1A수용체에 대한 이 화합물의 친화도는 문헌[Gozlan 등, Nature, Volume 305, 제140-142쪽(1983)]에 기술된 바와 같은 수용체 결합 분석 방법으로 증명할 수 있다. 문헌[European Journal of Pharmacology, Volume 154, 제255-261쪽(1988)]에 보고된 슬라이트(Sleight) 등의 방법을 이용하여 상기 친화도가 수용체에 대해 효능 효과를 준다는 것을 밝힐 수 있다.

본 화합물은 중추 신경계에서 최대 밀도의 5HT_1A수용체를 함유하는 것 중 하나인 배선핵 중에서 뉴우런의 흥분을 느리게 한다. 세포 흥분이 억제되면 배선으로부터의 입력을 수용하는 뇌 영역에서 방출되는 세로토닌의 양이 감소되고, 따라서 시스템 중 세로토닌 농도를 변화시킨다. 흥분 속도의 둔화는 배선을 함유하는 설치류의 뇌 편(slice)에 본 발명의 화합물을 적용시키고 개별 뉴우런의 활성을 측정함으로써 증명할 수 있다. 이 방법은 문헌[Sprouse 등, European Journal of Pharmacology, Vol. 167, 제375-383쪽(1989)]에 기술되어 있다. 부스피론과 같은 기타 5HT_1A효능제가 배선 세포 흥분을 억제하는 것으로 밝혀져 있는데, 이는 이들 약물류의 모든 구성원에 공통적인 것으로 보이는 효과이다[참조 : Vandermaelen 등, European Journal of Pharmacology, Vol. 129, 제123-130쪽(1986)].

5HT_1A수용체 작용제는 우울증 치료에 효과적인 것으로 보고된 바 있다. 5HT_1A효능제인 8-히드록시-2-(디-N-프로필아미노)테트랄린(8-OH DPAT)은 설치류 모델에 있어서 우울증에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다 European Journal of Pharmacology, Vol. 144, 제223-229쪽(1987), Ceroo 등; European Journal of Pharmacology, Vol. 158, 제53-59쪽(1988), Ceroo 등].

슈바이쩌(Schweizer) 등은 부분적 5HT_1A효능제인 부스피론이 우울증 치료에 유용하다고 보고하였다[Pharmacology Bulletin, Vol. 22, 제1(1986)]. 본 발명의 화합물은 5HT_1A수용체 작용제이기 때문에 우울증 치료에 유용할 것이다.

항우울 효과를 나타내기 위해서는 본 발명의 화합물을 환자에게 유효량으로 투여해야 한다. 이들 화합물이 이러한 항우울 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자의 우울증 정도, 투여할 특정 화합물, 투여 경로, 기타 치료제의 병용, 및 기타 질환의 존재에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 전형적으로, 본 화합물의 투여량 범위는 0.5mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일이다. 일일 반복 투여가 요구될 수 있으며 상술한 조건에 따라 변화될 것이다. 그러나, 본 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여한다.

일반식 (I)의 화합물은 환자가 우울증인 경우 환자의 기분을 상승시키며 환자가 경험하는 신체적 불편을 완화 또는 경감시킨다.

상기한 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 세로토닌 5HT_1A효능제이다. 5HT_1A수용체 에 상기 효과를 일으키는 화합물은 또한 불안 해소 특성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다[European Journal of Pharmacology, Vol. 88, 제137-138쪽(1983), Gloser 등; Drugs of the Future Vol. 13 제429-439쪽(1988) Glaseat]. 부스피론으로 공지된 5HT_1A부분 효능제가 현재 불안 해소제로 시판되고 있다. 본 발명의 화합물은 5HT_1A효능제이므로 불안 치료에 유용할 것이다.

쥐 새끼에서의 고통 발성을 차단하는 이들 화합물의 능력으로 이들의 불안 해소 활성을 또한 증명할 수 있다. 이 시험은 쥐 새끼를 그의 보금자리로부터 뗄 경우, 초음파 발성을 내는 현상을 기초로 한다. 불안 해소제는 이러한 발성을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 시험 방법은 문헌[Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs., J. Pharmacol. Methods 14; 181-1879 (1985); Insel 등, Rat pup ultrasonic isolation calls;\: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav. 24: 1263-1267(1986)]에 기술되어 있다.

다른 방법으로는, 하기 방법을 이용하여 이의 용도를 증명할 수 있다. 히치코크와 데이비스(Hitchcock Davis : 1991)에서 보고된 방법을 변형시킨 방법으로 동물을 훈련시키고 공포-강화된 놀라기에 대해 시험하였다. 간단히 말하면, 쥐에게 먼저 30개의 놀라기 자극으로 이루어진 매칭 기간(matching session)을 갖게 하였다. 상기 데이터를 사용하여 쥐를 유사한 기본 놀라기 강도를 갖는 군으로 매칭시켰다. 1 내지 2일 경과 후 훈련 기간을 갖도록 하는데, 이때 쥐에게 조종된 시각적 자극(빛)에 곧이어서 비조정된 자극(발소리)로 이루어진 10회의 짝지워진 자극을 주었다. 시험 기간은 2일 경과 후 시작하였다. 실시예 15의 생성물을 옆구리에 피하내 투여하고 15분 경과 후, 쥐에게 조정된 자극 부재하에서(기본 놀라기 측정; 소음 단독 시도) 또는 조정된 자극 존재하에서(공포 강화된 놀라기 측정; 빛-소음 시도) 놀라기 자극을 주었다. 공포-강화된 놀라기는 조정된 공포 자극 부재하에서보다 이의 존재하에서 보다 높은 놀라기로 정의된다.

소음 단독 및 빛-소음 시도에 대해 평균 놀라기 강도, 및 평균 차이 점수((빛-소음)-(소음 단독) 평균)에 대해 통계적으로 분석하였다. 차이 점수 및 소음 단독 점수에 대해 일방 분산 분석을 하였다. 다중 비교 시험(Fisher PLSD)을 이용하여 각 투여 군과 부형제 대조 군을 비교하였다. 다음 결과가 수득되었다.

제1도 : 공포-강화된 놀라기에 대한 화합물의 효과. 그래프는 부형제 또는 여러 가지 투여량의 화합물을 피하내 투여한 후 평균 강화(빛-소음과 소음 단독 평균 놀라기 강도간의 차이)를 나타낸다. *피셔(Fisher) PLSD에 의해 부형제 군과 유의적으로 상이함(p0.5).

본 화합물은 공포-강화된 놀라기 시험에서 현저한 불안해소 활성을 나타낸다. 이는 쥐가 이전에 쇼크와 연관되었던 신호의 존재하에서 증대된 청각적 놀라기 반사를 나타내는 조정된 공포의 척도이다. 공포-강화된 놀라기 시험은 5HT_1A부분 효능제 및 벤조디아제핀 효능제의 불안해소 특성에 대해 감응성이다. 상기 화합물은 2.5, 20.0 및 40.0mg/kg(피하내) 투여량에서 통계적으로 유의한 효과로 공포-강화된 놀라기를 감소시킨다. 본 화합물은 기본 놀라기 반사는 감소시키지 않는데, 이는 근육 이완제 활성은 갖지 않음을 나타내는 것이다.

상기한 불안해소 효과를 나타내기 위해서는, 본 발명의 화합물을 유효량으로 환자에게 투여해야 한다. 이들 화합물이 불안해소 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자의 불안 정도, 투여할 특정 화합물, 투여 경로, 기타 치료제의 병용 투여, 및 기타 질병의 존재에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 전형적으로, 본 화합물은 약 0.5mg/kg/일 내지 100mg/kg/일의 투여량 범위로 투여한다. 일일 반복 투여가 요구될 수 있으며 상술한 조건에 따라 변화된다. 그러나, 본 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여한다.

일반식 (I)의 화합물은 혈압 강화 효과를 나타내며 따라서 고혈압 치료에 유용하다. 8-OH-DPAT 및 플레시녹산과 같은 다른 5HT_1A효능제가 설치류 모델에서 고혈압 치료에 대해 효과적은 것으로 알려져 있다[(European Jouranal of Pharmacology, Vol. 180, 제339-349쪽(1990); European Journal of Pharmacology, Vol. 182, 제63-72쪽(1990)]. 또한 자발적 고혈압 쥐와 같은 설치류 모델을 사용하여 이들 화합물의 항고혈압 효과를 증명할 수 있다. 이 모델에는 쥐에게 부형제를 경구적으로 또는 정맥내 투여하고 기본 혈압을 설정한다. 이어서, 동일한 경로로 시험 화합물을 투여하고 혈압 감소를 지켜본다. 일반식 (I)의 화합물은 혈압 강화 효과를 나타낸다.

항고혈압 효과를 나타내기 위해서는, 본 발명의 화합물을 유효량으로 환자에게 투여해야 한다. 이들 화합물이 혈압 강화 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자 고혈압의 심각성, 투여할 특정 화합물, 투여 경로, 기타 치료제의 병용 투여, 및 기타 질병의 존재에 따라 광범위하게 변화된다. 전형적으로, 본 화합물은 약 0.5mg/kg/일 내지 100mg/kg/일의 투여량 범위로 투여한다. 일일 반복 투여가 요구될 수 있으며 상기한 조건에 따라 변화된다. 그러나, 본 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여한다.

8-OH-DPAT와 같은 세로토닌 5HT_1A효능제는 또한 진통제로서 효과적인 것으로 알려져 있다[Eide, Neuropharm. 31, 541(1992)]. 이 활성에 대한 선행 문헌 외에, 일반식 (I)의 화합물은 당 분야에서 공지된 생체내 모델에서 진통 효과를 보여준다. 이러한 모델 중 하나는 아세트산 고통 시험이다. 이 시험에서는, 5 내지 10 마리의 생쥐로 이루어진 군에게 시험 화합물을 피하내로 투여한다. 시험 화합물을 투여한 지 30분 후, 생쥐에게 아세트산을 복강내로 투여한다(0.25%v/v, 0.4ml). 이후 생쥐를 몸부림과 뒤트는 것에 대해 관찰한다. 진통제는 이러한 몸부림과 뒤트는 것을 차단한다. 다음 결과가 얻어졌다.

본 화합물은 불안증에 대해 상기한 바와 동일한 투여량에서 진통 효과를 나타낼 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 앙기나 치료에 유용한 것으로 관찰되었다. 5-HT의 농도 증가가 복합 관상 동맥 병소를 갖고 있는 환자의 관상 정맥동에서 발견되었다. 불안정 앙기나에서는, 관상 혈류의 일시적인 감소가 반복적인 허혈 사건을 일으킨다. 이러한 혈류의 감소는 중심외적으로 성형된 관상 동맥 협착 및 내피 기능 장해 부위에서의 주기적인 혈소판 응고, 혈전 형성 또는 둘 다에 의해 일어난다. 혈소판이 응고되면 5-HT가 방출되고 이는 또한 응고 및 혈관 수축을 가속시킨다. 5-HT₁(5-HT_1D) 및 5-HT₂수용체가 둘다 사람의 관상 동맥에서 혈관 수축을 매개하는 것이 보고되어 있다. 5-HT는 또한 5-HT_1D수용체를 통해 정상적인 관상 동맥에서 내피-의존성 혈관확장을 자극한다. 그러나, 내피 손상된 관상 동맥에서 5-HT는 저항없는 혈관수축 효과를 갖는다. 따라서 5-HT_1D(문헌[Saxena P.R. Villalon, C. M. : 5-Hydroxytryptamine: a chameleon in the heart, Trends in Pharmacological Sciences 12: 223-227, 1991] 참조) 및 5-HT₂수용체 길항제 화렁을 갖는 화합물이 앙기나 치료에 유용할 것이다. 특정의 5-HT₂수용체 길항체가 이미 입수 가능하기 때문에, 본 연구에서는 5-HT_1D수용체 길항제에 대해서만 중점을 둔다.

본 발명자들은 사람의 관상 5-HT_1D수용체와 완전히 동일하진 않지만, 유사한 5-HT_1D수용체를 연구하기 위해 개의 복재 정맥을 사용하였다.(참조: Humphrey, P.P.A., Feniuk, W., Perren, M.J., Connor, H.E., Oxofrd, A.W., Coates, I.H. Butina, D.: GR43175. a selective agonist for the 5-HT₁-like receptor in dog isolated saphenous vein. Br. J. Pharmacol. 94: 1123-1132, 1988: Kaumann, A.J.: Human heart 5-HT receptors, Second international Symposium on serotonin, from cell biology to pharmacology and therapeutics, Houston, September 15-18, 1992).

방법 : 체중이 12 내지 18kg인 몽그렐(Mongrel) 개를 나트륨 펜토바르비톨을 과량 정맥내 주사하여 죽인다. 복제 정맥을 분리, 제거한 다음 주변의 연결 조직을 제거하고, 하기 조성을 갖는 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액이 담긴 접시에서 나선형 스트립으로 절단하였다 : NaCl, 110.0mM; KC1, 4.8mM; CaCl₂, 2.5mM; KH₂PO₄, 1.2mM; EDTA(NaEDTA), 0.027mM, 95% O2-5% CO₂를 지속적으로 버블링시켰다. 달리 명시하지 않는 한, 금속 막대로 문질러 경동맥의 내피를 제거한다. 페닐에프린-수축된 조직에서의 아세틸콜린(10^-5M)의 이완 효과의 존재 또는 부재로 기능성 내피의 보전 또는 부재를 검사하였다(참조; Furchgott, R.F. Zawadzki, J.V.: The obligatory role of endothelial cells in the relaxtion of arterial smooth muscle by acetycholine, Nature 288:373-376, 1980). 각 근육 스트립(3×30mm)을 37℃에서 조직 욕에 고정시키고 2g 장력을 부하하였다. 그래스(Grass) FT03 힘-변위 변환기를 사용하여 조직의 수축성을 같은 크기로 측정하고 스트립(Strip) 챠트 기록기에 기록한다. 실험을 시작하기 전에 2시간 동안 조직을 안정화시키는데, 이때 조직을 반복하여 세척한다. 3.162×10^-6M 페닐에프린 및 40mM KCl로 조직을 수축시켜 이들의 최대 수축 반응의 60 내지 70%를 일으켜서 조직을 조절하였다. 5-HT 투여량 반응 실험을 수행하였다. 2차 5-HT 투여량 반응 실험을 수행하기 전에 시험 화합물을 조직과 함께 배양하였다. 데이터는 pA₂값, 즉 5-HT 투여량 반응 곡선의 ED₅₀값에서 2배 이동을 가져오는 길항제 몰 농도의 네가티브 로그값으로 나타낸다.(참조: Van Rossum, J.M.: Cumulative dose-respinse curve: Technique for the making of dose-respinse curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143:299-330, 1963).

본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여할 수 있다. 이들은 경구 투여될 경우 효과적이다. 본 화합물은 또한 비경구적으로(즉, 피하내, 정맥내, 근육내, 또는 복강내) 투여할 수 있다.

본 원에서 사용되는 용어는 다음과 같다.

a) 용어 환자는 예를 들면 기니아 피그, 생쥐, 쥐, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지, 및 사람과 같은 온혈 동물을 말한다.

b) 용어 치료는 환자의 질병을 완화, 경감, 또는 그 진행을 둔화시키는 화합물의 능력을 말한다.

c) 용어 불안증이란 인지되지 않는 정신내적 대립에 기인하는 것으로 보이는, 비현실적이거나 상상된 위험의 예상에 대한 정신생리학적 반응으로 이루어진 좋지 못한 감정 상태를 말한다. 생리학적으로 수반되는 것은 심박수 증가, 호흡수 변화, 발한, 떨림, 탈력(weakness) 및 피로가 있으며, 정신적으로 수반되는 것은 위험에 처해있다는 느낌, 무력감, 불안감 및 긴장이다.

d) 용액 우울증이란 의학자들이 주요 울증, 내인성 울증, 신경성 울증, 쇠퇴성 울증, 쇠퇴성 멜랑콜리 등으로 언급한 상태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

이들 상태는 환자들이 전형적으로 경험하는 격렬한 슬픔 및 절망, 정신적 무력감, 집중력 상실, 비관적인 걱정, 절망 및 동요를 경험하는 상태를 기술하는데 사용된다. 환자들은 보통 불면등, 식욕불량, 에너지 감소, 리비도(libido) 감소 등과 같은 신체적 증상을 호소하게 된다.

세로토닌 5-HT_1A효능제는 또한 발작의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 신경 보호 효과를 나타내고, 전형적으로 발작에 수반되는 중추 신경계 손상을 완화하거나 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 신경 보호 효과는 흥분성 신경전달에 대한 세로토닌의 억제 효과에 기인한 것으로 믿어진다. 예를 들면, 비일렌베르크(Bielenberg) 등은 5-HT_1A효능제 8-OH-DPAT, 부스피론, 게피론, 입사피론 및 바이(Bay) R 1531이 발작의 설치류 모델에서 신경 파괴를 억제하거나 감소시키는 것을 밝혔다(Stroke Supplement IV, Volume 21, No.12(1990년 12월)). 일반식 (I)의 화합물은 세로토닌 5-HT_1A효능제이기 때문에 발작 치료에 유용하다.

상기한 신경 보호 효과를 나타내기 위해서는, 유효량의 화합물을 환자에게 투여해야 한다. 이들 화합물이 상기 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자의 상태의 심각성, 투여할 특정 화합물, 투여 경로, 기타 치료제의 병용 투여, 및 기타 질환의 존재에 따라 광범위하게 변화된다. 전형적으로, 본 화합물은 약 0.01mg/kg/일 내지 100mg/kg/일의 투여량 범위로 투여한다. 일일 반복 투여가 필요할 수 있으며 상술한 조건에 따라 변화된다. 그러나, 본 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여한다.

발작은 허혈성 또는 출혈성 병소로 인해 뇌에 손상이 일어난 상태이다. 이는 또한 통상적으로 뇌혈관 사고로 언급된다. 일반식 (I)의 화합물은 이들 질환의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 발작 치료는 전형적으로 발작에 수반되는 중추신경계 손상을 억제하거나 감소시키는 화합물의 능력을 말한다.

당 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 뇌혈관 사고의 결과로서 이미 일어난 중추신경계 손상을 보정하지는 못할 것이다. 본 화합물은 뇌 혈관 사고 개시때, 또는 직후, 광범위한 중추신경계 손상이 일어나기 전에 투여해야 한다.

일반식 (I) 화합물은 또한 세로토닌 5-HT_1D수용체작용제이다. 5-HT_1D부위에 대한 이 화합물의 친화도는 문헌[Peroutka 등, European Journal of Pharmacology, Vol. 163, 제133-166쪽(1989)]에 기술된 바와 같은 결합 방법으로 증명할 수 있다.

5-HT_1D효능제는 편두통 치료에 효과적인 것으로 보고된 바 있다. 5-HT_1D효능제인 수마트립탄은 동물 모델에서 항편두통 유사 효과를 나타내고, 초기 임상 시험에서 급성 편두통을 없애는 것으로 나타났다[Peroutka 등, id.; Saxena 등, TIPS-Vol. 10, 제200쪽, 1989년 5월; Hamel 등, Br. J. Pharmacol.(1991) 102, 227-223]. 일반식 (I)의 화합물은 세로토닌 5-HT_1D효능제이므로 편두통 발작을 치료하는데 사용할 수 있다.

편두통 발작은 뇌외부 두 개 혈관계의 과도한 확장과 관련되어 있다. 세로토닌 5-HT_1D효능제는 이들 혈관을 수축시키기 때문에, 현재는 이것이 이들이 편두통 발작을 종결시키는 메카니즘인 것으로 믿어진다[Saxena 등, 상기]. 이들 뇌외부 두 개 혈관을 수축시키는 일반식 (I)의 화합물의 능력은 문헌(Boer 등, Br. J. Pharmacol. (1991), 102, 323-330)의 방법을 사용하여 증명할 수 있다.

급성 편두통 발작을 종결시키는 것 외에, 본 화합물은 편두통이 일어나는 것을 방지하기 위한 예방용으로 투여될 수 있다. 이러한 항편두통 효과를 나타내기 위해서는, 유효량의 화합물을 환자에게 투여해야 한다. 이들 화합물이 상기 항편두통 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자의 편두통 심각성, 투여할 특정 화합물, 투여 경로, 기타 치료제의 병용 투여, 및 기타 질병의 존재에 따라 광범위하게 변화된다. 전형적으로, 본 화합물은 약 0.5mg/kg/일 내지 100mg/kg/일의 투여량 범위로 투여한다. 일일 반복 투여가 요구될 수 있으며 상기한 조건에 따라 변화된다. 그러나, 본 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여한다.

제약 조성물은 당 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 전형적으로는 항우울증, 불안 해소, 항고혈압, 항발작 또는 항편두통량의 화합물의 제약상 허용되는 담체와 혼합한다.

경구 투여용의 경우, 본 화합물을 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 용융제, 분제, 현탁제, 또는 유제와 같은 고상 또는 액상 제제로 제형화할 수 있다. 고상 단위 투여형은 예를 들면 계면활성제, 활탁제 및 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상의 젤라틴형 캡슐제이거나 서방형 제제일 수 있다. 다른 양태로, 일반식 (I)의 화합물은 통상의 정제 기재, 예를 들면 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수전분을 사용하여 결합제(예 : 아카시아 검, 옥수수전분, 또는 젤라틴), 붕해제(예 : 감자 전분 또는 알긴산) 및 활탁제(예 : 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘)와 함께 정제화할 수 있다. 액상 제제는 활성 성분을 수성 또는 비수성의 제약상 허용되는 용매 중에 용해시켜 제조하는데, 이는 또한 당 분야에 공지되어 있는 현탁제, 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.

비경구투여용의 경우, 본 발명 화합물을 생리학상 허용되는 제약 담체에 용해시켜 용액 또는 현탁제로 투여할 수 있다. 적당한 제약 담체의 예를 들면 물, 염수, 덱스트로오즈 용액, 프럭토오즈 용액, 에탄올, 또는 동물성 오일, 식물성 오일, 또는 합성 오일이 있다. 제약상 담체는 또한 당해 분야에 공지된 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 국소 투여할 수 있다. 이것은 단순히 투여할 본 발명 화합물의 용액을, 바람직하게는 경피적 흡수를 촉진시키는 것으로 공지된 용매(예 : 에탄올 또는 디메틸술록사이드(DMSO))를 사용하여 기타 부형제와 함께 또는 그 없이 제조함으로써 수행할 수 있다. 바람직하기로, 국소 투여는 저장기 및 다공성 막타입 또는 고체 매트릭스 변형의 패치를 사용하여 달성될 것이다.

일부 적합한 경피 기구가 미합중국 특허 제3,742,951호, 동 제3,797,494호, 동 제3,996,934호 및 동 제4,031,894호에 기술되어 있다. 이들 기구는 일반적으로 그 표면의 한쪽이 지지 부재(backing member)이고, 표면의 다른 한쪽은 활성제 투과성 접착층이며, 양쪽 표면 사이에 위치한 활성제를 함유하는 저장기를 적어도 하나 포함한다. 다른 방법으로는, 활성 제제를 투과성 접착층 전체에 분산되어 있는 다수의 미세캡슐에 함유시킬 수 있다. 어느 경우든, 활성제는 저장기 또는 미세캡슐로부터 막을 통해 활성제 투과성 접착층으로 연속적으로 운반되는데, 접착층은 환자의 피부 또는 점막과 접촉하고 있다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 활성제는 조정되고 미리 설정된 유속으로 환자에게 투여된다. 미세캡슐제의 경우, 캡슐화제가 막으로서도 작용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 경구 투여하기 위한 다른 기구에서, 제약상 활성 화합물은 매트릭스 중에 포함되는데, 이로부터 화합물은 점진적이고, 일정하며 조정된 소정의 속도로 운반된다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공성 유동을 통한 화합물 방출에 대해 투과성이다. 방출 속도는 조절된다. 막을 필요로 하지 않는 상기와 같은 시스템은 미합중국 특허 제3,921,636호에 기술되어 있다. 이들 시스템에서는 적어도 2가지 타입의 방출이 가능하다. 매트릭스가 비다공질인 경우 확산에 의한 방출이 일어난다. 제약상 유효한 화합물은 매트릭스 자체에 용해되고 그를 통해 확산된다. 제약상 유효한 화합물이 매트릭스의 기공 중의 액체상을 통해 운송되는 경우 미세다공성 유동에 의한 방출이 일어난다.

본 발명을 이의 특정 양태와 관련해서 기술하였지만, 이를 추가로 변형시킬 수 있으며, 본 원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르며 본 발명이 속하는 기술 분야에 공지되거나 통상적인 실시 범위 내에서 본 기술 내용에서 벗어나는 것을 포함하는 본 발명의 모든 변형, 용도, 또는 응용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이 환자의 혈청, 뇨 등 내의 화합물의 농도를 측정하기 위해 불활성 담체와 혼합하여 실험실 분석에 활용할 수 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 부가염.

상기식에서 Y는 수소 또는 C_1-3알킬이고; R은 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로겐, -CF₃, -OCF₃및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이며; R₁은 수소, 시클로알킬, C_1-6알킬, 임의 치환된 페닐, 페닐알킬 또는 페닐아미도알킬이고; X는 -(CH₂)₂X₁, -CONR₂R₃, CH₂OH, -CH=CHX₁, 또는 -CHX₂-(CH₂)_q-CH₃이며; q는 0 또는 1의 정수이며; X₁은 -OH, -OR₂, -NR₂R₃, -CO₂R₂, -CN, 또는 -COR₂이고; R₂및 R₃는 서로 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 임의 치환된 페닐, 페닐알킬이거나, 또는 R₂및 R_3는가 함께 (CH₂)_m시클로알킬(여기서, m은 2내지 6임)을 형성하며; X₂는 -OR₄또는-NR₄R₅,(여기서, R₄및 R₅는 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬임)이고; 단, X가 -CH=CHX₁일 경우,X₁은 OH, OR₂, 또는 NR₂R₃,가 아니다.
제1항에 있어서, R1이 페닐알킬인 화합물.
제2항에 있어서, Y가 H인 화합물.
제3항에 있어서, X가 CH₂OH인 화합물.
제2항에 있어서, X가 CONR₂R₃(여기서, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4알킬임)인 화합물.