CZ332195A3 - (+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof - Google Patents
(+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ332195A3 CZ332195A3 CZ953321A CZ332195A CZ332195A3 CZ 332195 A3 CZ332195 A3 CZ 332195A3 CZ 953321 A CZ953321 A CZ 953321A CZ 332195 A CZ332195 A CZ 332195A CZ 332195 A3 CZ332195 A3 CZ 332195A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- inden
- imidazole
- fluoro
- enantiomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká nových optických isomerů 4-(5fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu, jejich použití a způsobů výroby. Oba tyto optické isomery jsou účinné při léčbě kogtivních poruch, přestože vykazují poněkud odlišné farmakologické profily. (-)-Enantiomerů se dává přednost, poněvadž vykazuje širší terapeutické okno než odpovídající (+)-enantiomer. (-)-Enantiomer je silným antagonistou a2-adrenoceptorů, který nevykazuje žádný dj-agonismus. (+)-Enantiomer je středně silným antagonistou a2-adrenoceptorů a plným α-j^-agonistou. Oba tyto enantiomery vykazují dobrou perorální biodostupnost.The present invention relates to novel optical isomers of 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole, their use and methods of manufacture. Both of these optical isomers are effective in the treatment of cognitive disorders, although they exhibit somewhat different pharmacological profiles. The (-) - enantiomer is preferred because it exhibits a wider therapeutic window than the corresponding (+) - enantiomer. The (-) - enantiomer is a potent α 2 -adrenoceptor antagonist that shows no β-agonism. The (+) - enantiomer is a moderate α 2 -adrenoceptor antagonist and a full α 1 H -agonist. Both of these enantiomers show good oral bioavailability.
Dosavadní stav technikvBACKGROUND OF THE INVENTION
Cenné antagonisty a2~adrenoceptoru byly již popsány dříve, například v evropských patentových publikacích číslo 183 492, 247 764 a 372 954. V PCT patentové publikaci číslo WO 91/18886 je popsáno použití určitých indanimidazolových derivátů, zejména atipamezolu při léčbě zhoršení paměti způsobeného věkem a jiných kognitivních poruch. V mezinárodní patentové přihlášce PCT/FI 92/00349 je popsána skupina nových 4(5)-substituovaných indanimidazolových derivátů, které jsou užitečné při léčbě kognitivních poruch a vykazují dlouhodobou účinnost. Jedním z těchto indanimidazolových derivátů je racemát 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)1H-imidazolu, který obsahuje v poloze 2 indanového kruhu asymetrický atom uhlíku (označený hvězdičkou) (I)Valuable α 2 -adrenoceptor antagonists have been previously described, for example, in European Patent Publications Nos. 183,492, 247,764 and 372,954. PCT Patent Publication No. WO 91/18886 discloses the use of certain indanimidazole derivatives, particularly atipamezole, in the treatment of age-related memory impairment. and other cognitive disorders. PCT / FI 92/00349 describes a group of novel 4 (5) -substituted indanimidazole derivatives useful in the treatment of cognitive disorders and showing long-term efficacy. One such indanimidazole derivative is the racemate of 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) 1H-imidazole containing an asymmetric carbon atom (indicated by an asterisk) at the 2-position of the indane ring (I)
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem vynálezu jsou opticky aktivní enantiomery 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu. Dále jsou předmětem vynálezu způsoby výroby těchto enantiomerů. Opticky aktivní enantiomery 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden2-yl)-lH-imidazolu podle vynálezu je například možno získat konverzí racemického 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)lH-imidazolu na směs diastereoisomerů a rozdělením této směsi frakční krystalizací. Vzhledem k tomu, že 4-(5-fluor2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol je báze, lze jej převést na směs diastereoisomerických solí reakcí s opticky aktivní kyselinou, přednostně kyselinou L-(+)- nebo D—(—)— vinnou. Vzniklé diastereoisomery je možno od sebe oddělit opakovanou krystalizací, například z vody.The present invention provides optically active enantiomers of 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -ΙΗ-imidazole. The invention further provides processes for the preparation of these enantiomers. For example, the optically active enantiomers of 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole can be obtained by conversion of racemic 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene) -2-yl) 1H-imidazole into a mixture of diastereoisomers and separating this mixture by fractional crystallization. Since 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole is a base, it can be converted to a mixture of diastereoisomeric salts by reaction with an optically active acid, preferably L - (+ ) - or D - (-) - guilty. The resulting diastereoisomers may be separated from each other by repeated crystallization, for example, from water.
Po oddělení diastereoisomerů od sebe je možno vzniklé adiční soli s kyselinami převést zpět na volné báze alkalizací jejich vodných roztoků bází (například hydroxidem sodným) a extrakcí uvolněných bází do vhodných organických rozpouštědel.After separation of the diastereoisomers, the resulting acid addition salts can be converted back to the free bases by alkalinizing their aqueous base solutions (e.g., sodium hydroxide) and extracting the liberated bases into suitable organic solvents.
(-)- a ( + )-Enantiomery 4-(5-f luor-2,3-dihydro-lHinden-2-yl)-lH-imidazolu reagují s organickými nebo anorganickými kyselinami za vzniku odpovídajících adičních solí s kyselinami, které mají stejnou terapeutickou účinnost jako volné báze. Mohou tedy tvořit četné farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, jako jsou chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty a askorbáty.(-) - and (+) - Enantiomers of 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole react with organic or inorganic acids to form the corresponding acid addition salts having the same therapeutic efficacy as the free bases. Thus, they can form a number of pharmaceutically acceptable acid addition salts such as chlorides, bromides, sulfates, nitrates, phosphates, sulfonates, formates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, salicylates and ascorbates.
Racemát 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1Himidazolu je možno vyrobit například nitrací 4-(2,3-dihydrolH-inden-2-yl)-lH-imidazolhydrochloridu silným nitračním činidlem, jako je dusičnan močoviny, za přítomnosti kyseliny sírové a následující redukcí vzniklé nitrosloučeniny na odpovídající aminosloučeninu, například katalytickou hydrogenací za použití oxidu platičitého nebo palladia na uhlíku, jako katalyzátoru. Vzniklá aminosubstituovaná sloučenina se potom převede na odpovídající diazoniumfluoroborát působením dusitanu sodného v kyselině fluoroborité při snížené teplotě. Získaný diazoniumfluoroborát se potom tepelně rozloží na racemát 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lHimidazolu.The racemate of 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1Himidazole can be prepared, for example, by nitration of 4- (2,3-dihydrolH-inden-2-yl) -1H-imidazole hydrochloride with a strong nitration an agent such as urea nitrate in the presence of sulfuric acid and subsequent reduction of the resulting nitro compound to the corresponding amino compound, for example, by catalytic hydrogenation using platinum oxide or palladium on carbon catalyst. The resulting amino substituted compound is then converted to the corresponding diazonium fluoroborate by treatment with sodium nitrite in fluoroboric acid at reduced temperature. The diazonium fluoroborate obtained is then thermally decomposed to the racemate of 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1Himidazole.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat enterálně nebo parenterálně. Přednostní denní dávka v případě léčby kognitivních poruch leží v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg, zejména od 0,2 do 1 mg/kg.The compounds of the invention may be administered enterally or parenterally. A preferred daily dose for the treatment of cognitive disorders is in the range of 0.1 to 10 mg / kg, in particular 0.2 to 1 mg / kg.
Akutní toxicita (LD50) obou enantiomerů je asi 100 mg/kg u myší (p.o) a asi 50 mg/kg u krysy.Acute toxicity (LD50) of both enantiomers is about 100 mg / kg in mice (po) and about 50 mg / kg in rats.
Farmaceutické nosiče, kterých se obvykle používá spolu se sloučeninami podle vynálezu, mohou být pevné nebo kapalné a volí se s ohledem na zamýšlený způsob podávání. Volba pomocných přísad farmaceutických prostředků podle vynálezu je rutinní práce, která leží v rozsahu zkušeností odborníků v tomto oboru.The pharmaceutical carriers commonly used in conjunction with the compounds of the invention may be solid or liquid and are selected with respect to the intended mode of administration. The choice of adjuvants of the pharmaceutical compositions of the invention is routine work and is within the skill of the art.
Přehled obr, na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG
Na obr. 1, 2 a 3 jsou znázorněny účinky (-)-enantiomeru na výuku a paměť.Figures 1, 2 and 3 show the effects of the (-) enantiomer on teaching and memory.
Příklady provedení vvnálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Následuje popis farmakologických zkoušek provedený za použití sloučenin podle vynálezu.The following is a description of pharmacological tests performed using the compounds of the invention.
1) Selektivita vůči α-adrenoreceptoru in vitro a2-Antagonismus se stanovuje na přípravku tvořeném izolovanou elektricky stimulovanou prostatickou částí vas deferens krysy (Virtanen et al., Arch. Int. Pharmacodyn. et Ther., 297, 192 až 204, 1989). V tomto modelu blokuje a2agonista (detomidin) elektricky stimulované svalové kontrakce. Působení a2-antagonisty se hodnotí tak, že se tato látka podá před agonistou a stanovuje se hodnota pA2. Jako referenční látky se přitom používá známého a2-antagonisty, atipamezolu.1) In vitro selectivity to α-adrenoreceptor and 2- Antagonism is determined on a preparation consisting of an isolated electrically stimulated prostate part of rat vas deferens (Virtanen et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Et Ther., 297, 192-204, 1989) . In this model, α 2 agonist (detomidine) blocks electrically stimulated muscle contractions. The α 2 -antagonist activity is evaluated by administering it prior to the agonist and determining the pA 2 value. As a reference substance known and used 2 -antagonists, atipamezole.
Pro zjištění selektivity antagonisty s ohledem na a·^ a a2 receptory, se zkoumá schopnost antagonisty stimulovat a^^-receptory za použití izolované epididymální části vas deferens krysy. Pro stanovení α-^-antagonismu se fenylefrinem vyvolá svalová kontrakce a výše uvedeným způsobem se zjistí hodnota pA2 studované sloučeniny. Účinek aj-agonisty se vyjádří jako hodnota pD2 (záporný logaritmus molární koncentrace sloučeniny poskytující 50 % maximální kontrakce). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.To determine the selectivity of the antagonist with respect to α 1 and α 2 receptors, the ability of the antagonist to stimulate α 1 -receptors is examined using the isolated epididymal portion of the rat vas deferens. To determine α-β-antagonism, phenylephrine is induced by muscle contraction and the pA 2 of the compound under study is determined as described above. The α-agonist effect is expressed as a pD 2 value (negative logarithm of the molar concentration of the compound giving 50% of the maximum contraction). The results are shown in Table 1.
Tabulka 1Table 1
Selektivita racemického 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden2-yl)-lH-imidazolu a jeho enantiomerů ve srovnání s atipamezolemSelectivity of racemic 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden2-yl) -1H-imidazole and its enantiomers as compared to atipamezole
2) Účinky na paměť2) Effects on memory
Účinek (-)-enantiomerú na učení a paměť v lineárním bludišti se studuje na kryse. Lineární bludiště představuje modifikovanou verzi radiálního bludiště, kterého se obecně používá při zkouškách paměti u krys. Hydrochlorid (-)-enantiomeru (0,1 mg/kg s.c.) se rozpustí v destilované vodě.The effect of (-) - enantiomers on learning and memory in a linear maze is studied in a rat. A linear maze is a modified version of a radial maze that is generally used in memory tests in rats. The (-) - enantiomer hydrochloride (0.1 mg / kg s.c.) was dissolved in distilled water.
Vody se také používá jako kontrolního média. Všechny injekce mají objem 1 ml/kg.Water is also used as a control medium. All injections have a volume of 1 ml / kg.
Zařízení: bludiště je tvořeno dřevěnou deskou, která má tvar dvou za sebou zařazených křížů. Přívodní rameno je 90 cm dlouhé a jeho šířka je 12 cm. Pět dalších ramen (cílová ramena) má délku 50 cm a šířku 12 cm. Čtyři cílová ramena jsou umístěna kolmo k přívodnímu rameni a k pátému rameni, které je umístěno naproti přívodnímu rameni. Na obou stranách přívodního ramene a cílových ramen jsou okraje o výšce 2,8 cm. Na konci každého cílového ramene je otvor o hloubce 1 cm a průměru 3 cm, který slouží jako miska pro potravu. Nástupiště (deska o rozměrech 20 x 20 cm) je od přívodního ramene odděleno padacími dvířky. Dvířka jsou 12 cm vysoká a 7 cm široká. Rám dveří má výšku 20 cm a šířku 20 cm. Bludiště je vyzdviženo do výšky 31 cm nad podlahou a je umístěno ve špatně osvětlené místnosti, která kromě zkušebního zařízení obsahuje také jiné předměty. Do otvorů na konci cílových ramen se umístí návnada tvořená 3 peletami potravy, jako odměna (pelety o hmotnosti 45 mg, Bio Serve lne.).Equipment: maze is formed by a wooden board, which has the shape of two consecutive crosses. The supply arm is 90 cm long and 12 cm wide. Five additional arms (target arms) are 50 cm long and 12 cm wide. The four target arms are located perpendicular to the feed arm and to the fifth arm, which is located opposite the feed arm. There are 2.8 cm margins on both sides of the feed arm and target arms. At the end of each target arm there is a hole 1 cm deep and 3 cm diameter serving as a food bowl. The platform (20 x 20 cm board) is separated from the supply arm by a trap door. The door is 12 cm high and 7 cm wide. The door frame is 20 cm high and 20 cm wide. The maze is lifted to a height of 31 cm above the floor and is located in a poorly lit room that contains other items besides the test equipment. A bait consisting of 3 food pellets is placed in the holes at the end of the target arms as a reward (pellets weighing 45 mg, Bio Serve Inc).
Postupy: 2 dny před tréninkem se zvířata převedou na režim s odpíráním potravy, kterým se jejich tělesná hmotnost sníží na 90 % počáteční hmotnosti. V průběhu těchto dní se nechají krysy uvyknout zacházení (3 x denně), zkušební místnosti a potravě, která slouží jako odměna. Druhý den se také nechají uvyknout bludišti, v němž není umístěna návnada: vždy 3 až 5 zvířat ze stejné klece se najednou vpustí do bludiště na dobu 10 minut. Třetí den se do cílových ramen umístí návnada a provede se výuka vždy za použití pouze jedné krysy. Krysa obdrží léčivo nebo destilovanou vodu a po 60 minutách se umístí na nástupiště. Po 10 sekundách se otevřou dveře a kryse umožní zkoumat bludiště tak dlouho, až najde všechny návnady. Nové vstupy do ramen, které krysa již dříve navštívila v průběhu tohoto experimentu jsou považovány za omyly. Zaznamenává se doba, za kterou krysa najde všechny návnady a počet správných voleb až do výskytu prvního omylu. V této době (výuka) se každé kryse umožní setrvat v bludišti přinejmenším 5 minut. Následující den začne řádná zkouška paměti a výuky, která trvá celkem 4 dny (zkušební den 1 až 4). S každou krysou se provádí 8 zkoušek (vždy 2 za den). Interval mezi zkouškami je 50 minut. Léčivo nebo destilovaná voda se podává 30 minut před první zkouškou v tom kterém dni. Jinak jsou zkušební pokusy stejné s výukovými pokusy. V obou skupinách je 20 zvířat.Procedures: 2 days prior to training, the animals are switched to a food deprivation regimen to reduce their body weight to 90% of the initial weight. During these days, rats were allowed to get used to treatment (3 times a day), test room, and reward food. The next day they are also allowed to get used to the maze without the bait: 3 to 5 animals from the same cage are introduced into the maze at the same time for 10 minutes. On the third day, the bait is placed on the target arms and the training is conducted using only one rat at a time. The rat receives the drug or distilled water and is placed on the platform after 60 minutes. After 10 seconds, the door opens, allowing the rat to explore the maze until it finds all the baits. New entrances to the shoulders that the rat has previously visited during this experiment are considered errors. The time it takes for the rat to find all the baits and the number of correct choices until the first mistake occurs. At this time (teaching), each rat is allowed to remain in the maze for at least 5 minutes. The following day, a full memory and teaching session will begin, lasting a total of 4 days (exam day 1 to 4). Eight tests were performed on each rat (2 per day). The interval between tests is 50 minutes. Drug or distilled water is administered 30 minutes before the first test on the same day. Otherwise, the trials are the same as the trials. There are 20 animals in both groups.
Statistická analýza: Výsledky se vyjádří jako střední hodnoty počtu omylů na pokus, střední hodnoty počtu správných voleb na pokus a střední hodnoty doby na pokus (sekundy). Pro srovnání účinků léčiva a pořadí zkušebního dne na výuku a paměť se u opakovaných měření použije analýzy variance (ANOVA).Statistical analysis: Results are expressed as the mean of the number of errors per experiment, the mean of the number of correct choices per experiment, and the mean of time per experiment (seconds). Variance analysis (ANOVA) is used for repeated measurements to compare drug effects and test day order on learning and memory.
Výsledky: účinky (-)-enantiomeru na výuku a paměť jsou znázorněny na obr. 1, 2 a 3. Léčivo snižuje počet omylů (tj. nových vstupů do ramen, která již byla dříve navštívena v průběhu stejného pokusu (obr. 1)). (-)-Enantiomer také zvyšuje počet správných voleb před prvním omylem při dané zkoušce (obr. 2). Tyto výsledky ilustrují účinek na pracovní paměť a na schopnost zvířat zkoncentrovat se při zkoušce. Zkoušené léčivo má také tendenci snižovat čas, za který je úkol splněn (obr. 3). V tom se odráží účinek spočívající v urychlení tvorby správného rozhodnutí, v tomto případě správ né volby. Od zkoušky ke zkoušce se počet omylů a doba snižuje a počet správných voleb zvyšuje, což ukazuje na učení, i v kontrolní skupině. Nedochází k žádným interakcím skupina x pokus, což znamená, že účinek (-)-enantiomeru nezávisí na pokusu. Tyto výsledky dokládají, že (-)-enantiomer vykazuje stimulační účinky na výuku a paměť u dospělých krys.Results: The effects of the (-) enantiomer on teaching and memory are shown in Figures 1, 2 and 3. The drug reduces the number of errors (ie, new arm entries that have been previously visited during the same experiment (Figure 1)). . (-) - The enantiomer also increases the number of correct choices before the first mistake of the assay (Fig. 2). These results illustrate the effect on working memory and on the ability of animals to concentrate in the test. The test drug also tends to reduce the time it takes to accomplish the task (Figure 3). This reflects the effect of speeding up the right decision, in this case the right choice. From trial to trial, the number of errors and time decreases, and the number of correct choices increases, indicating learning, even in the control group. There are no group x experiment interactions, which means that the effect of the (-) enantiomer is independent of the experiment. These results demonstrate that the (-) enantiomer exerts stimulatory effects on learning and memory in adult rats.
3) Příprava opticky aktivních isomerů3) Preparation of optically active isomers
Racemický 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolRacemic 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole
Koncentrovaná kyselina sírová (58 ml) se ochladí na -10’C a při teplotě -10 °C se k ní přidává po malých dávkách směs 4-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolhydrochloridu (Karjalainen, A. J. et al., US 4 689 339; 13,8 g, 0,0625 mol) a dusičnanu močoviny (7,70 g, 0,0625 mol). Po skončení reakce se vzniklý roztok nalije na led, zalkalizuje a tři8 krát extrahuje ethylácetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří do sucha. Získá se 13,0 g, 91 % 4-(2,3-dihydro-5-nitro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu.Concentrated sulfuric acid (58 mL) was cooled to -10 ° C and a mixture of 4- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole hydrochloride was added in small portions at -10 ° C. (Karjalainen, AJ et al., US 4,689,339; 13.8 g, 0.0625 mol) and urea nitrate (7.70 g, 0.0625 mol). After completion of the reaction, the resulting solution was poured onto ice, basified and extracted three times with ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried and evaporated to dryness. 13.0 g, 91% of 4- (2,3-dihydro-5-nitro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole are obtained.
4-(2,3-dihydro-5-nitro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol se redukuje na 4-(2,3-dihydro-5-amino-lH-inden-2-yl)-lHimidazol tak, že se 1,0 g 10% palladia na uhlíku přidá k 11,7 g (0,0512 mol) 4-(2,3-dihydro-5-nitro-lH-inden-2-yl)-lHimidazolu ve 100 ml ethanolu a vzniklá směs se třepe ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti. Když se redukce zastaví (tj. když skončí absorpce vodíku), katalyzátor se oddělí a filtrát se zkoncentruje. Získá se 9,63 g (94 %)4- (2,3-dihydro-5-nitro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole is reduced to 4- (2,3-dihydro-5-amino-1H-inden-2-yl) - 1 H-imidazole by adding 1.0 g of 10% palladium on carbon to 11.7 g (0.0512 mol) of 4- (2,3-dihydro-5-nitro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole in 100 ml of ethanol are added and the mixture is shaken under a hydrogen atmosphere at room temperature. When the reduction is stopped (i.e., when the uptake of hydrogen is complete), the catalyst is separated and the filtrate is concentrated. Yield 9.63 g (94%).
4-(2,3-dihydro-5-amino-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu. Získaný produkt se přečistí rychlou chromatografii za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9,5 : 0,5, jako elučního činidla.4- (2,3-dihydro-5-amino-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole. The product was purified by flash chromatography using a 9.5: 0.5 mixture of methylene chloride and methanol as eluent.
Baňka obsahující kyselinu fluoroboritou (hmotnostně 48% roztok ve vodě, 120 ml) a 9,50 g (0,0475 mol) 4-(2,3-dihydro-5-amino-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu se umístí do lázně ze soli a ledu a ochladí na 0°C. Ke směsi se pomalu připouští roztok 3,30 g (0,0478 mol) dusitanu sodného v 10 ml vody, přičemž teplota se udržuje na 0°C. Potom se směs míchá 1 hodinu při 0’C a další hodinu při teplotě místnosti. Dále se reakční směs dvakrát odpaří do sucha s toluenem. Tepelný rozklad se provádí v baňce zahřívané elektricky vyhřívaným pláštěm. Zahřívání se zastaví, když se přestanou vyvíjet bílé páry fluoridu boritého. Surový produkt se rozpustí v methanolu, vzniký roztok se přefiltruje a odpaří do sucha. Získá se surový 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)lH-imidazol (9,51 g, 99 %). Tento produkt se přečistí rychlou chromatografii za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9,5 : 0,5, jako elučního činidla.Flask containing fluoroboric acid (48% by weight in water, 120 ml) and 9.50 g (0.0475 mol) of 4- (2,3-dihydro-5-amino-1H-inden-2-yl) -1H- Imidazole is placed in a salt / ice bath and cooled to 0 ° C. A solution of 3.30 g (0.0478 mol) of sodium nitrite in 10 ml of water was slowly added to the mixture while maintaining the temperature at 0 ° C. The mixture was then stirred at 0'C for 1 hour and at room temperature for an additional hour. Next, the reaction mixture was evaporated to dryness twice with toluene. Thermal decomposition is carried out in a flask heated by an electrically heated jacket. Heating stops when white boron trifluoride vapors stop developing. The crude product was dissolved in methanol, filtered and evaporated to dryness. Crude 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole (9.51 g, 99%) was obtained. The product was purified by flash chromatography using a 9.5: 0.5 mixture of methylene chloride and methanol as eluent.
NMR (300 MHz, CD-jOD): δ 2,96 - 3,08 (2H, m, jeden H-l a jeden H-3), 3,19 - 3,27 (2H, m, další H-l a další H-3), 3,68 (1H, kvintet, 3JHH 8,3 Hz, H-2), 6,80 6,86 (1H, m, H-6), 6,83 (1H, s, im-5), 6,92 (1H, dd, 3JHF 8,9 HZ, 4JHH 2,4 Hz, H-4), 7,16 (1H, dd, 3JHH 8,1 Hz, 4JHF, 5,3 HZ, H-7), 7,59 (1H, s, ím-4).NMR (300 MHz, CD-iodo): δ 2.96-3.08 (2H, m, one H1 and one H-3), 3.19-3.27 (2H, m, another H1 and another H- 3), 3.68 (1H, quintet, 3J HH 8.3 Hz, H-2), 6.80 6.86 (1H, m, H-6), 6.83 (1H, s, im-5) 6.92 (1H, dd, 3J HF 8.9 Hz, 4J HH 2.4 Hz, H-4), 7.16 (1H, dd, 3J HH 8.1 Hz, 4J HF, 5.3) HZ, H-7), 7.59 (1H, s, m-4).
Oddělování enantiomerůSeparation of enantiomers
Ve 2,5 ml vody o teplotě 60°C se rozpustí kyselina D-(-)-vinná (0,44 g, 0,00293 mol). Ke vzniklému roztoku se přidá racemát 4-(5-fluor-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lHimidazolu (I, 1,03 g, 0,00509 mol) a 178 μΐ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při 60°C tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok, který se potom nechá pomalu zchladnout. Sraženina se oddělí a 5 x překrystaluje z vody. Získá se sůl (-)-enantiomerů s kyselinou D-(-)-vinnou o teplotě tání 186 až 187°C.D - (-) - tartaric acid (0.44 g, 0.00293 mol) was dissolved in 2.5 ml of water at 60 ° C. To the resulting solution was added 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole racemate (1, 1.03 g, 0.00509 mol) and 178 μΐ of concentrated hydrochloric acid. The mixture was stirred at 60 ° C until a clear solution was formed, which was then allowed to cool slowly. The precipitate was collected and recrystallized 5 times from water. The salt of the (-) - enantiomer with D - (-) - tartaric acid is obtained, m.p. 186-187 ° C.
Adiční sůl (-)-enantiomerů s kyselinou D-(-)-vinnou se rozpustí ve vodě o teplotě 60 °C a ke vzniklému roztoku se přidá ethylacetát. Vzniklý roztok se zalkalizuje zředěným hydroxidem sodným na pH 10. Ethylacetátová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 2 x ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou. Ethylacetát se odpaří a suchý zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získaný produkt se odsaje a promyje chladným ethylacetátem. Jeho teplota tání (DSC) je 139°C, specifická rotace při 20°C v methanolovém roztoku je -3,7° (c = 20 mg/ml).The D - (-) - tartaric acid addition salt of (-) - enantiomers was dissolved in water at 60 ° C and ethyl acetate was added to the resulting solution. The resulting solution was basified with dilute sodium hydroxide to pH 10. The ethyl acetate phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water. The ethyl acetate was evaporated and the dry residue was recrystallized from ethyl acetate. The product obtained is filtered off with suction and washed with cold ethyl acetate. Its melting point (DSC) is 139 ° C, its specific rotation at 20 ° C in methanol solution is -3.7 ° (c = 20 mg / ml).
Báze (-)-enantiomerů se rozpustí v ethylacetátu a roztok se přefiltruje přes Millipore. Získaný filtrát se okyselí suchým roztokem chlorovodíku v ethylacetátu na pH 1 a ochladí se na -10°C. Vzniká sraženina se odsaje a promyje ethylacetátem. Potom se tato sraženina překrystaluje z ethylacetátu, a tak se získá hydrochlorid (-)-4-(5-fluor2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání (DSC) 191°C, chromatografické čistotě 99,8 % (HPLC), optické čistotě 99,9 % (HPLC) a specifické rotaci při teplotě okolí ve vodném roztoku -3,5° (c = 20 mg/ml).The (-) enantiomer base was dissolved in ethyl acetate and the solution was filtered through Millipore. The resulting filtrate was acidified to pH 1 with a dry solution of hydrogen chloride in ethyl acetate and cooled to -10 ° C. The precipitate formed is filtered off with suction and washed with ethyl acetate. The precipitate was recrystallized from ethyl acetate to give (-) - 4- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -1H-imidazole hydrochloride as a white crystalline solid, m.p. DSC) 191 ° C, chromatographic purity 99.8% (HPLC), optical purity 99.9% (HPLC), and specific rotation at ambient temperature in an aqueous solution of -3.5 ° (c = 20 mg / ml).
(+)-Enantiomer se vyštěpí stejným způsobem jako (-)-isomer za použití kyseliny L-( + )-vinné, jako štěpícího činidla. Získá se adukt kyseliny L-(+)-vinné s (+)-enantiomerem o teplotě tání 187 až 189°C. Výše uvedeným způsobem se také vyrobí odpovídající báze a hydrochlorid (o teplotě tání 190°C). Chromatografická čistota hydrochloridu je 98,7 % (HPLC), optická čistota je 99,6 % (HPLC) a specifická rotace při teplotě okolí ve vodném roztoku je +3,2° (c = 20 mg/ml).The (+) - enantiomer was resolved in the same manner as the (-) - isomer using L- (+) - tartaric acid as the resolving agent. L-(+) - tartaric acid adduct with the (+) enantiomer, m.p. 187-189 ° C. The corresponding bases and hydrochloride (melting point 190 ° C) were also prepared as described above. The chromatographic purity of the hydrochloride is 98.7% (HPLC), the optical purity is 99.6% (HPLC), and the specific rotation at ambient temperature in the aqueous solution is + 3.2 ° (c = 20 mg / ml).
33^7-ýy33-7-yy
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939312669A GB9312669D0 (en) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | New opticla isomers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ332195A3 true CZ332195A3 (en) | 1996-05-15 |
Family
ID=10737432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953321A CZ332195A3 (en) | 1993-06-18 | 1994-06-16 | (+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0703903A1 (en) |
| JP (1) | JPH08511554A (en) |
| CN (1) | CN1125439A (en) |
| AU (1) | AU6972594A (en) |
| BG (1) | BG100218A (en) |
| CA (1) | CA2165459A1 (en) |
| CZ (1) | CZ332195A3 (en) |
| EE (1) | EE9400010A (en) |
| GB (1) | GB9312669D0 (en) |
| HU (1) | HU211271A9 (en) |
| IL (1) | IL109984A0 (en) |
| LT (1) | LT3468B (en) |
| LV (1) | LV11462B (en) |
| NO (1) | NO955056L (en) |
| NZ (1) | NZ267427A (en) |
| PL (1) | PL312194A1 (en) |
| SK (1) | SK157095A3 (en) |
| WO (1) | WO1995000492A1 (en) |
| ZA (1) | ZA944346B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
| US8188126B2 (en) | 2002-05-16 | 2012-05-29 | Pierre Fabre Medicament | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors |
| FR2839719B1 (en) * | 2002-05-16 | 2004-08-06 | Pf Medicament | NOVEL IMIDAZOLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
| GB0226076D0 (en) | 2002-11-08 | 2002-12-18 | Rp Scherer Technologies Inc | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI81092C (en) | 1986-05-15 | 1990-09-10 | Farmos Oy | Process for the preparation of therapeutically active 4 (5) - (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) imidazole derivatives |
| GB2225782A (en) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Farmos Group Limited | Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes |
| GB2244431A (en) | 1990-05-31 | 1991-12-04 | Farmos Oy | Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1993
- 1993-06-18 GB GB939312669A patent/GB9312669D0/en active Pending
-
1994
- 1994-06-10 IL IL10998494A patent/IL109984A0/en unknown
- 1994-06-15 EE EE9400010A patent/EE9400010A/en unknown
- 1994-06-16 NZ NZ267427A patent/NZ267427A/en unknown
- 1994-06-16 JP JP7502468A patent/JPH08511554A/en active Pending
- 1994-06-16 PL PL94312194A patent/PL312194A1/en unknown
- 1994-06-16 WO PCT/FI1994/000263 patent/WO1995000492A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-06-16 CN CN94192476A patent/CN1125439A/en active Pending
- 1994-06-16 CZ CZ953321A patent/CZ332195A3/en unknown
- 1994-06-16 EP EP94918395A patent/EP0703903A1/en not_active Withdrawn
- 1994-06-16 SK SK1570-95A patent/SK157095A3/en unknown
- 1994-06-16 CA CA002165459A patent/CA2165459A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-16 AU AU69725/94A patent/AU6972594A/en not_active Abandoned
- 1994-06-17 LT LTIP1959A patent/LT3468B/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 ZA ZA944346A patent/ZA944346B/en unknown
-
1995
- 1995-06-23 HU HU95P/P00421P patent/HU211271A9/en unknown
- 1995-12-13 NO NO955056A patent/NO955056L/en unknown
- 1995-12-13 BG BG100218A patent/BG100218A/en unknown
- 1995-12-19 LV LVP-95-376A patent/LV11462B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0703903A1 (en) | 1996-04-03 |
| GB9312669D0 (en) | 1993-08-04 |
| CA2165459A1 (en) | 1995-01-05 |
| LV11462B (en) | 1996-12-20 |
| HU211271A9 (en) | 1995-11-28 |
| IL109984A0 (en) | 1994-12-29 |
| LV11462A (en) | 1996-08-20 |
| SK157095A3 (en) | 1996-06-05 |
| JPH08511554A (en) | 1996-12-03 |
| LT3468B (en) | 1995-10-25 |
| WO1995000492A1 (en) | 1995-01-05 |
| NO955056D0 (en) | 1995-12-13 |
| AU6972594A (en) | 1995-01-17 |
| ZA944346B (en) | 1995-02-15 |
| NZ267427A (en) | 1996-10-28 |
| NO955056L (en) | 1995-12-13 |
| EE9400010A (en) | 1995-12-15 |
| PL312194A1 (en) | 1996-04-01 |
| CN1125439A (en) | 1996-06-26 |
| BG100218A (en) | 1996-06-28 |
| LTIP1959A (en) | 1995-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1499589B1 (en) | Derivatives of n-phenyl(piperidin-2-yl)methyl benzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics | |
| US5498623A (en) | 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use | |
| SI9012429A (en) | New chroman and thiochroman derivatives | |
| SU1156593A3 (en) | Method of obtaining benzamide derivatives or their acid-additive salts or optical isomers | |
| JPH0231077B2 (en) | ||
| LT3966B (en) | Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition | |
| US7145037B2 (en) | Adamantane derivatives with neuroprotective, antidepressant and anti-ischaemic activities, and process for preparing them | |
| FI67544C (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF IMMEDIATE INSULATION | |
| CZ332195A3 (en) | (+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof | |
| FR2540870A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF N-IMINOPYRIDINIUM BETA, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS | |
| CA2264267A1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamines and 2-aminocyclohepta¬b|benzofurans | |
| FI78699C (en) | Process for Preparing New Therapeutically Useful Spiro-imidazolidine-2,2 ', 5-Trion Derivatives | |
| US4567181A (en) | Bicyclo (4.2.0) 1,3,5-octatriene compounds and use as α-adrenergics | |
| CZ51094A3 (en) | 3-(n-isopropyl-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman | |
| US5102914A (en) | Antihypertensive sulfonanilides | |
| US4177291A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| US5096929A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| FR2685637A1 (en) | THERAPEUTIC COMPOSITIONS BASED ON NOVEL BENZOFURANYLIMIDAZOLE DERIVATIVES. | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| CS266586B2 (en) | Method of new racemic or optically active berbane derivatives production | |
| US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates | |
| CS217947B1 (en) | 2-benzylcyclopentylamine,methylderivatives thereof and salts |