BR112014001520B1

BR112014001520B1 - Processo para a produção de composto de benzo[b]tiofeno

Info

Publication number: BR112014001520B1
Application number: BR112014001520-1A
Authority: BR
Inventors: Koichi Shinhama; Naoto Utsumi; Masahiro Sota; Shigeo Fujieda; Shin Ogasawara
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2011-07-28
Filing date: 2012-07-27
Publication date: 2022-05-10
Also published as: KR20140054116A; JP5832558B2; US9206169B2; BR112014001520A2; EP2736894A1; TW201309679A; IL230600A0; ES2601457T3; US20140187782A1; CN103717587A; TWI546299B; WO2013015456A1; CN103717587B; RU2014107545A; KR101911121B1; CA2843241C; EP2736894B1; JP2014523852A; CA2843241A1; RU2601420C2

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE COMPOSTO DE BENZO[B]TIOFENO. A presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto de Fórmula (4): (4) em que R(1) é um átomo de hidrogênio etc. por reação de um composto de Fórmula (2): (2) em que X(1) é um grupo de saída, com um composto de Fórmula (3): (3) em que R(1) é como definido acima, na presença de (a) um composto de paládio e uma fosfina terciária ou (b) um complexo de paládio carbeno, em um solvente inerte ou sem um solvente. A presente invenção pode produzir o composto de Fórmula (4), com grande pureza com alto rendimento e por uma operação simples.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a produ ção de benzo [b] tiofeno.

Antecedentes da Técnica

[002] Um composto 4-(1-piperazinil) benzo [b] tiofeno representa do pela Fórmula (1):

[003] É útil para vários medicamentos tais como fármacos anti- psicóticos.

[004] Além disso, um composto 4-(1-piperazinil) benzo [b] tiofeno Fórmula (4): Representado por

em que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor, é útil como um intermediário para sintetizar o composto representado pela Fórmula (1).

[005] O Exemplo de Referência 30 e o Exemplo 1 de PTL 1 des crevem especificamente um processo para a produção de um composto de benzo [b] tiofeno (o esquema da reação apresentado a seguir). No Exemplo de Referência 30, o 4-(1-piperazinil) benzo [b] tiofeno é produzido por aquecimento sob refluxo de uma mistura que compreende 14,4 g de 4-bromobenzo [b] tiofeno, 29,8 g de piperazina anidra, 9,3 g de terc-butóxido de sódio, 0,65 g de (R)-(+) -2, 2'-bis (difenilfosfi- no)-1, 1 '-binaftil (BINAP), 0,63 g de tris (dibenzilidenoacetona) dipalá- dio (0) e 250 ml de tolueno (etapa X). Etapa

[006] No entanto, a reação da etapa X produz uma quantidade relativamente grande de subprodutos que dificilmente podem ser separados e a pureza do composto (4a) desse modo é inevitavelmente reduzida. Além disso, embora a purificação em coluna seja realizada para aumentar a pureza do composto (4a), é muito difícil remove completamente os subprodutos, mesmo por purificação em cromatografia em coluna. Por esta razão, há uma demanda pelo desenvolvimento de um novo processo (4a) com alto rendimento e grande pureza.

[007] Além disso, os subprodutos contidos no composto (4a) re duzem inevitavelmente a pureza do composto (1) na etapa subsequente Y. Como o processo descrito em PTL 1 requer purificação por cro- matografia em coluna para obter o composto alvo (1) com grande pureza, o processo não é adequado para o processo industrial de produção em massa. Além disso, de acordo com o processo, a incorporação de subprodutos que podem ser separados com dificuldade é inevitável e os produtos de grande pureza que podem ser usados como ingredientes farmacêuticos ativos não podem ser produzidos sem purificação por cromatografia em coluna.

Lista de Citação Literatura de Patente PTL 1: Publicação de Patente Japonesa Não Examinada N°. 2006-316052 Literatura Sem Ser de Patente NPL 1: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9645 Sumário da Invenção Problema Técnico

[008] Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo pro cesso de produção que possa ser vantajoso industrialmente para produzir o composto representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo. Outro objetivo da presente invenção é fornecer um novo processo de produção que possa produzir vantajosamente industrialmente o composto 4-(1-piperazinil) benzo [b] tiofeno representado pela Fórmula (4), que seja um precursor do composto representado pela Fórmula (1).

Solução para o Problema

[009] Os presentes inventores conduziram pesquisa extensive para resolver os problemas acima e descobriram que os compostos alvos podem ser obtidos por etapas específicas com alto rendimento e grande pureza suprimindo ao mesmo tempo a produção de subprodutos, sem realizar a purificação por cromatografia em coluna. A presente invenção foi realizada baseada nestas descobertas.

[010] A presente invenção fornece processos de acordo os se guintes itens 1-1 a 1-19, itens II-l a II-21 e itens III-l a III-39.

[011] Item 1-1. Um processo para a produção de um composto representado pela Fórmula (4):

em que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor ou um sal do mesmo por reação de um composto representado pela Fórmula (2):

em que X1 é um grupo de saída, com um composto representado pela Fórmula (3):

em que R1 é como definido acima ou um sal do mesmo; o processo compreendendo: etapa A: a reação do composto representado pela Fórmula (2) com o composto representado pela Fórmula (3) ou com um sal do mesmo na presença de (a) um composto de paládio e uma fosfina terciária ou (b) um complexo de paládio carbeno, em um solvente inerte ou sem um solvente.

[012] Item 1-2. O processo de acordo com o Item 1-1, em que na etapa A, o composto representado pela Fórmula (2) é reagido com o composto representado pela Fórmula (3) ou com um sal do mesmo na presença de (a) um composto de paládio e uma fosfina terciária, em um solvente inerte ou sem um solvente.

[013] Item 1-3. O processo de acordo com o Item 1-1, em que na etapa A, o composto representado pela Fórmula (2) é reagido com o composto representado pela Fórmula (3) ou com um sal do mesmo na presença de (b) um complexo de paládio carbeno, em um solvente inerte ou sem um solvente.

[014] Item 1-4. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-3, em que a fosfina terciária é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em tri-terc-butilfosfina, 2-(di-terc- butilfosfino)-1, 1' -bifenila, 2-(di-terc-butilfosfino) -2'-metil-1, 1'-bifenila, 2- (di-terc-butilfosfino) -1, 1'-binaftila, 2-diciclo-hexilfosfino-2', 6' - dimetóxi-1, 1'-bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2' ,6' -di-iso-propóxi-1, 1'- bifenila, N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino) pirrol e 1-fenil-2-(di-terc- butilfosfino)-1H-indeno.

[015] Item 1-5. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-4, em que o complexo de paládio carbeno é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em (1, 4-naftoquinona) -[1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (0), alilcloro-[1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (II), alilcloro-[1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil)-4, 5-di-hidroimidazol-2-ilideno] paládio (II) e ( 3-fenilalilcloro) - [1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil)-4, 5-di-hidroimidazol- 2-ilideno] paládio (II).

[016] Item 1-6. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-5, em que a fosfina terciária é tri-terc-butilfosfina e/ou 2-diciclo- hexilfosfino-2', 6'-di-iso-propóxi-1, 1'-bifenila.

[017] Item 1-7. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-6, em que o composto de paládio é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em hexacloropaladato de sódio (IV) tetrahidratado, hexacloropaladato de potássio (IV), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), acetato de paládio (II), acetilacetonato de paládio (II), diclorobis (benzonitrila) paládio (II), diclorobis (acetonitrila) paládio (II), diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II), diclorotetraaminapa- ládio (II), dicloro (ciclo-octa-1, 5-dieno) paládio (II), trifluoroacetato de paládio (II), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), complexo de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) clorofórmio e tetracis (trifenilfosfi- na) paládio (0).

[018] Item 1-8. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-7, em que o composto de paládio é o acetato de paládio (II).

[019] Item 1-9. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-8, em que o complexo de paládio carbeno é o alilcloro- [1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil) -4, 5-di-hidroimidazol-2-ilideno] paládio (II).

[020] Item I-10. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-9, em que na etapa A, o solvente inerte é xileno e/ou tolueno.

[021] Item 1-11. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-10, em que o grupo de saída representado por X1 na Fórmula (2) é um átomo de halogênio.

[022] Item 1-12. O processo de acordo o Item 1-11, em que o grupo de saída representado por X1 na Fórmula (2) é um átomo de cloro.

[023] Item 1-13. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-12, em que o composto de paládio é usado em uma quantidade de 0,01 até 5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2) e a fosfina terciária é usada em uma quantidade de 0,01 até 1.000 moles por mol de átomo de paládio no composto de paládio.

[024] Item 1-14. O processo de acordo com o Item 1-13, em que o composto de paládio é usado em uma quantidade de 0,05 até 0,5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2).

[025] Item 1-15. O processo de acordo com o Item 1-13 ou 1-14, em que a fosfina terciária é usada em uma quantidade de 0,1 a 10 moles por mol de átomo de paládio no composto de paládio.

[026] Item 1-16. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-13 a 1-15, em que a fosfina terciária é usada em uma quantidade de 1 a 5 moles por mol de átomo de paládio no composto de paládio.

[027] Item 1-17. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-16, em que o complexo de paládio carbeno é usado em uma quantidade de 0,001 até 5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2).

[028] Item 1-18. O processo de acordo com o Item 1-17, em que o complexo de paládio carbeno é usado em uma quantidade de 0,01 até 0,5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2).

[029] Item 1-19. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-1 a 1-18, que também compreende a etapa de obtenção do composto representado pela Fórmula (2) por descarboxilação de um composto representado pela Fórmula (6):

em que X1 é como definido acima ou um sal do mesmo na presença de um composto básico de alto ponto de ebulição, em um solvente de alto ponto de ebulição ou sem um solvente.

[030] Item II-l. Um processo para a produção de um composto representado pela Fórmula (1):

ou um sal do mesmo por reação de um composto representado pela Fórmula (4a):

ou um sal do mesmo com um composto representado pela Fórmula (5) em que X2 é um grupo de saída ou um sal do mesmo; o processo que compreende: etapa B: a reação do composto representado pela Fórmula (4a) ou de um sal do mesmo com o composto representado pela Fórmula (5) ou com um sal do mesmo na presença de um composto básico, em um solvente inerte ou sem um solvente; etapa C: a misturação de ácido acético e um álcool com um produto da reação obtido na etapa B e etapa D: a adição de ácido clorídrico à mistura obtida na etapa C para obter um cloridrato do composto representado pela Fórmula (1).

[031] Item II-2. O processo de acordo com o Item II-1, que tam bém compreende que também compreende: etapa E: A reação do cloridrato do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa D na presença de um composto básico para obter o composto representado pela Fórmula (1).

[032] Item II-3. O processo de acordo com o Item II-2, em que na etapa E, o composto básico é o hidróxido de sódio.

[033] Item II-4. O processo de acordo com o Item II-2 ou II-3, que também compreende: etapa F: a conversão do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa E em uma forma de sal.

[034] Item II-5. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-4, em que na etapa C, o álcool é pelo menos um membro se-lecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e álcool isopropí- lico.

[035] Item I1-6. O processo de acordo com o Item II-5, em que na etapa C, o álcool é o etanol.

[036] Item II-7. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até I1-6, em que na etapa B, o composto básico é usado em uma quantidade de desde 0,3 até 5 moles por mol do composto representado pela Fórmula (5).

[037] Item II-8. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-7, em que na etapa B, a reação é realizada ainda na presença de um halogeneto de metal álcali.

[038] Item II-9. O processo de acordo com o Item II-8, em que na etapa B, o halogeneto de metal álcali é o iodeto de potássio.

[039] Item II-10. O processo de acordo com o Item II-8 ou II-9, em que na etapa B, o halogeneto de metal álcali é usado em uma quantidade de desde 0,1 até 10 moles por mol do composto representado pela Fórmula (5).

[040] Item II-11. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-10, em que na etapa C, o ácido acético é usado em uma quantidade de 0,1 ml ou mais por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[041] Item II-12. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-1 até II-11, em que na etapa C, o ácido acético é usado em uma quantidade de 1 ml ou mais por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[042] Item II-13. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-12, em que na etapa C, o ácido acético é usado em uma quantidade de 1,5 ml ou mais por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[043] Item II-14. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-13, em que na etapa C, o ácido acético é usado em uma quantidade de 10 ml ou menor por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[044] Item II-15. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-14, em que na etapa C, o álcool é usado em uma quantidade de 1 até 100 ml por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[045] Item II-16. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l a Ills, em que na etapa D, o ácido clorídrico é usado em uma quantidade de 1 mole ou mais da quantidade molar de cloreto de hidrogênio no ácido clorídrico, por mol do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[046] Item II-17. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-16, em que na etapa D, o ácido clorídrico é usado em uma quantidade de 10 moles ou menos da quantidade molar de cloreto de hidrogênio no ácido clorídrico, por mol do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[047] Item II-18. O processo de acordo itens II-17, em que na etapa D, o ácido clorídrico é usado em uma quantidade de 2 moles ou menos da quantidade molar de cloreto de hidrogênio no ácido clorídrico, por mol do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[048] Item II-19. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-18, em que na etapa D, o cloridrato é obtido por adição de ácido clorídrico a 50°C a uma temperatura de refluxo e resfriamento da mistura até 20°C ou menor.

[049] Item II-20. O processo de acordo com o Item II-19, em que na etapa D, o cloridrato é obtido por resfriamento da mistura até 10°C ou menor.

[050] Item II-21. O processo de acordo com qualquer um dos itens II-l até II-20, em que o ácido clorídrico é um ácido clorídrico con-centrado.

[051] Item III-l. Um processo para a produção de um composto representado por Fórmula (1):

sal do mesmo por reação de um composto representado pela Fórmula

em que X1 é um grupo de saída, com um composto representado pela Fórmula (3a):

ou um sal do mesmo e a reação do composto resultante representado pela Fórmula (4a):

ou um sal do mesmo com um composto representado pela Fórmula (5):

em que X2 é um grupo de saída ou um sal do mesmo; o prcesso compreendendo: etapa A: a reação do composto representado pela Fórmula (2) com o composto representado pela Fórmula (3a) ou com um sal do mesm na presença de (a) um composto de paládio e de uma fosfina terciária ou (b) um complexo de paládio carbeno, em um solvente inerte ou sem um solvente; etapa B: a reação do composto representado pela Fórmula (4a) ou um sal do mesmo com o composto representado pela Fórmula (5) ou com um sal do mesmo na presença de um composto básico, em um solvente inerte ou sem um solvente; etapa C: a misturação de ácido acético e de um álcool com um produto da reação obtido na etapa B e etapa D: a adição de ácido clorídrico à mistura obtida na etapa C para obter um cloridrato do composto representado pela Fórmula (1).

[052] Item III-2. O processo de acordo com o Item III-l, em que na etapa A, o composto representado pela Fórmula (2) é reagido com o composto representado pela Fórmula (3) ou com um sal do mesmo na presença de (a) um composto de paládio e uma fosfina terciária, em um solvente inerte ou sem um solvente.

[053] Item III-3. O processo de acordo com o Item III-l, em que na etapa A, o composto representado pela Fórmula (2) é reagido com o composto representado pela Fórmula (3) ou com um sal do mesmo na presença de (b) um complexo de paládio carbeno, em um solvente inerte ou sem um solvente.

[054] Item III-4. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-3, em que na etapa A, a fosfina terciária é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em tri-terc-butilfosfina, 2- (di-terc-butilfosfino) -1, 1' -bifenila, 2-(di-terc-butilfosfino) -2 ' -metil-1,1'- bifenila, 2- (di-terc-butilfosfino) -1, 1'-binaftil, 2-diciclo-hexilfosfino-2 ', 6' -dimetóxi-1,1* -bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2 ', 6 ' -di-iso-propóxi-1, 1'- bifenila, N-fenil-2- (di-terc-butilfosfino) pirrol e 1-fenil-2-(di-terc- butilfosfino)-1H-indeno.

[055] Item III-5. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-4, em que na etapa A, o complexo de paládio carbeno é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em (1, 4- naftoquinona) - [ 1, 3-bis ( 2, 6-di-isopropilfenil):unidazol-2-ilideno] paládio (0), alilcloro-[1, 3-bis (2,6-di-isopropilfenil] imidazol-2-ilideno] paládio (II), alilcloro-[1, 3-bis ( 2, 6-di-isopropilfenil) -4, 5-di-hidroimidazol- 2-ilideno] paládio (II) e ( 3-fenilalilcloro) - [ 1, 3-bis ( 2, 6-di- isopropilfenil) -4, 5-di-hidroimidazol-2-ilideno] paládio (II).

[056] Item III-6. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-5, em que na etapa A, a fosfina terciária é a tri-terc-butilfosfina e/ou o 2-diciclo-hexilfosfino-2 ', 6 ' -di-iso-propóxi-1,1'-bifenila.

[057] Item III-7. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até II1-6, em que na etapa A, o composto de paládio é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em hexacloropaladato de sódio (IV) tetrahidratado, hexacloropaladato de potássio ( IV), cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), acetato de paládio (II), aceti- lacetonato de paládio (II), diclorobis (benzonitrila) paládio (II), dicloro- bis (acetonitrila) paládio (II), diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II), diclo- rotetra-amina paládio (II), dicloro (ciclo-octa-1, 5-dieno) paládio (II), tri- fluoroacetato de paládio (II), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), complexo de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) e tetracis (trifenil- fosfina) paládio (0).

[058] Item III-8. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-7, em que o composto de paládio é o acetato de paládio (II).

[059] Item III-9. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-8, em que na etapa A, o complexo de paládio carbeno é o alilcloro- [ 1, 3-bis ( 2, 6-di-isopropilfenil) -4, 5-di-hidroimidazol-2- ilideno] paládio (II).

[060] Item III-10, O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-9, em que na etapa A, o solvente inerte é xileno e/ou tolueno.

[061] Item III-11. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-10, em que o grupo de saída representado por X1 na Fórmula (2) é um átomo de halogênio.

[062] Item III-12. O processo de acordo com o Item III-11, em que o grupo de saída representado por X1 na Fórmula (2) é um átomo de cloro.

[063] Item III-13. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-12, em que na etapa A, o composto de paládio é usado em uma quantidade de 0,01 até 5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2) e a fosfi- na terciária é usada em uma quantidade de 0,01 até 1.000 moles por mol de átomo de paládio no composto de paládio.

[064] Item III-14. O processo de acordo com o Item III-13, em que na etapa A, o composto de paládio é usado em uma quantidade de 0,01 até 0,5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2).

[065] Item III-15. O processo de acordo com o Item III-13 ou III 14, em que na etapa A, a fosfina terciária é usada em uma quantidade de 0,1 até 10 moles por mol de átomo de paládio no composto de paládio.

[066] Item III-16. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-13 até III-15, em que na etapa A, a fosfina terciária é usada em uma quantidade de 1 até 5 moles por mol de átomo de paládio no composto de paládio.

[067] Item III-17. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-16, em que na etapa A, o complexo de paládio carbeno é usado em uma quantidade de 0,001 até 5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2).

[068] Item III-18. O processo de acordo com o Item III-17, em que o complexo de paládio carbeno é usado em uma quantidade de 0,01 até 0,5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2).

[069] Item III-19. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-18, que também compreende: etapa E: a reação do cloridrato do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa D na presença de um composto básico para obter o composto representado pela Fórmula (1).

[070] Item III-20, O processo de acordo com o Item III-19, em que na etapa E, o composto básico é o hidróxido de sódio.

[071] Item III-21. O processo de acordo com o Item III-19 ou III 20, que também compreende: etapa F: a conversão do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa E em uma forma de sal.

[072] Item III-22. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-21, em que na etapa C, o álcool é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e álcool isopropílico.

[073] Item III-23. O processo de acordo com o Item III-22, em que o álcool é o etanol.

[074] Item III-24. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-23, em que na etapa B, o composto básico é usado em uma quantidade de desde 0,3 até 5 moles por mol do composto representado pela Fórmula (5).

[075] Item III-25. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-24, em que na etapa B, a reação é realizada ainda na presença de um halogeneto de metal álcali.

[076] Item III-26. O processo de acordo com o Item III-25, em que na etapa B, o halogeneto de metal álcali é o iodeto de potássio.

[077] Item III-27. O processo de acordo com o Item III-25 ou III 26, em que na etapa B, o halogeneto de metal álcali é usado em uma quantidade de 0,1 até 10 moles por mol do composto representado pela Fórmula (5).

[078] Item III-28. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-27, em que na etapa C, o ácido acético é usado em uma quantidade de 0,1 ml ou mais por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[079] Item III-29. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-28, em que na etapa C, o ácido acético é usado em uma quantidade de 1 ml ou mais por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[080] Item III-30. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-29, em que na etapa C, o ácido acético é usado em uma quantidade de 1,5 ml ou mais por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[081] Item III-31. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-30, em que na etapa C, o ácido acético é usado em uma quantidade de 10 ml ou menor por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[082] Item III-32. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-31, em que na etapa C, o álcool é usado em uma quantidade de 1 até 100 ml por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[083] Item III-33. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-32, em que na etapa D, o ácido clorídrico é usado em uma quantidade de 1 mol ou mais da quantidade molar de cloreto de hidrogênio no ácido clorídrico, por mol do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[084] Item III-34. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-33, em que na etapa D, o ácido clorídrico é usado em uma quantidade de 10 moles ou menos da quantidade molar de cloreto de hidrogênio no ácido clorídrico, por mol do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[085] Item III-35. O processo de acordo com o Item III-34, em que na etapa D, o ácido clorídrico é usado em uma quantidade de 2 moles ou menos da quantidade molar de cloreto de hidrogênio no ácido clorídrico, por mol do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[086] Item III-36. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-35, em que na etapa D, o cloridrato é obtido por adição de ácido clorídrico a 50°C a uma temperatura de refluxo e resfriamento da mistura até 20°C ou menos.

[087] Item III-37. O processo de acordo com o Item III-36, em que na etapa D, o cloridrato é obtido por resfriamento da mistura até 10°C ou menos.

[088] Item III-38. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-37, em que o ácido clorídrico é um ácido clorídrico concentrado.

[089] Item III-39. O processo de acordo com qualquer um dos itens III-l até III-38, que também compreende a etapa de obtenção do composto representado pela Fórmula (2) por descarboxilação de um composto representado pela Fórmula (6):

em que X1 é como definido acima ou um sal do mesmo na presença de um composto básico de alto ponto de ebulição em um solvente de alto ponto de ebulição ou sem um solvente.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[090] O processo de produção da presente invenção pode produ zir, com grande pureza e alto rendimento e por uma operação simples, um composto representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo, que é útil para vários medicamentos tais como fármacos antipsicóticos. Adi-cionalmente, o processo de produção da presente invenção pode produzir, com grande pureza e alto rendimento e por uma operação simples, um composto representado pela Fórmula (4a) ou um sal do mesmo, que é um precursor do composto representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo e é útil para vários medicamentos (por exemplo, fár- macos antipsicóticos) e pesticidas. Isto é, de acordo com o processo de produção da presente invenção, o composto representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo e o composto representado pela Fórmula (4a) ou um sal do mesmo podem ser produzidos com grande pureza e alto rendimento por uma operação simples, em lugar de cromatografia em coluna, que é um processo industrialmente desvantajoso.

[091] Portanto, o processo de produção da presente invenção é adequado para aplicações industriais. Descrição das Modalidades Na presente invenção, um composto representado por Fórmula (1):

[092] Ou um sal do mesmo pode ser produzido partindo de um composto de benzo [b] tiofeno representado pela Fórmula (2):

em que X1 é um grupo de saída ou um sal do mesmo pelas etapas específicas apresentadas a seguir. Esquema da Reação1

em que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor e X1 é como definido acima.

[093] O composto benzo [b] tiofeno representado pela Fórmula (2) é produzido, como apresentado no Esquema da Reação 1 acima, pela descarboxilação de um composto representado pela Fórmula (6) ou com um sal do mesmo na presença de um composto básico de alto ponto de ebulição (primeira etapa).

[094] Além disso, o composto de 4- (1-piperazinil) benzo [b] tiofe- no representado pela Fórmula (4a) ou por um sal do mesmo é produzido por reação do composto benzo [b] tiofeno representado pela Fórmula (2) com um composto de piperazina representado pela Fórmula (3) ou por um sal do mesmo (segunda etapa) e opcionalmente removendo o grupo N-protetor do composto obtido (terceira etapa). Na presente invenção, a segunda etapa também é denominada etapa A.

[095] Nas Fórmulas (6) e (2), exemplos do grupo de saída repre sentado por X1 incluem halogênio, alquilsulfonilóxi inferior, perfluoro alquilsulfonilóxi inferior, arilsulfonilóxi, aralquilsulfonilóxi, etc.

[096] Exemplos do átomo de halogênio representados por X1 incluem flúor, cloro, bromo e iodo.

[097] Na presente invenção, "alquila inferior", "alcóxi inferior" e "al- canoila inferior" incluem "C1-6 alquila linear ou ramificado", "C1-6 alcóxi linear ou ramificado" e "C1-6 alcanoíla linear ou ramificado", respectivamente.

[098] Exemplos específicos do grupo alquil sulfonilóxi inferior repre sentado por X1 incluem grupos C1-6 alquilsulfonilóxi lineares ou ramificados tais como metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi, n-propilsulfonilóxi, isopropi- lsulfonilóxi, n-butilsulfonilóxi, terc-butilsulfonilóxi, n-pentilsulfonilóxi e n- hexilsulfonilóxi.

[099] Exemplos específicos do grupo perfluoro alquilsulfonilóxi inferior representados por X1 incluem grupos C1-6 perfluoroalquilsulfoni- lóxi lineares ou ramificados tais como trifluorometilsulfonilóxi, 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoro-1-etilsulfonilóxi, 1, 1, 2, 2, 3, 3, 3-hepta-1-propilsulfonilóxi e 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-nonafluoro-1-butilsulfonilóxi.

[0100] Exemplos do grupo arilsulfonilóxi representados por X1 incluem grupos fenilsulfonilóxi que possuam opcionalmente, no anel fenila, 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos C1-6 alquila lineares ou ramificados, grupos C1-6 alcóxi lineares ou ramificados, grupos nitro e átomos de halogênio e grupos nafilsulfonilóxi. Exemplos específicos do grupo fenilsulfonilóxi que possuem opcionalmente um substituinte incluem fenilsulfonilóxi, 4-metilfenilsulfonilóxi, 2- metilfenilsulfonilóxi, 4-nitrofenilsulfonilóxi, 4-metoxifenilsulfonilóxi, 2- nitrofenilsulfonilóxi, 3-clorofenilsulfonilóxi e similares. Exemplos específicos de grupos naftilsulfonilóxi incluem a-naftilsulfonilóxi, β-naftilsulfonil0xi e similares.

[0101] Exemplos do grupo aralquilsulfonilóxi representados por X1 incluem grupos Cx-6 alquilsulfonilóxi lineares ou ramificados substitui- dos com um grupo fenila que possuem opcionalmente, no anel fenila, 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos C1-6 alquila lineares ou ramificados, grupos C1-6 alcóxi lineares ou ramificados, grupos nitro e átomos de halogênio e grupos C1-6 alquilsulfonilóxi lineares ou ra-mificados substituidos com um grupo naftila. Exemplos específicos de grupos alquilsulfonilóxi substituidos com um grupo fenila incluem benzi- lsulfonilóxi, 2-feniletilsulfonilóxi, 4-feniletilbutilsulfonilóxi, 4- metilbenzilsulfonilóxi, 2- metilbenzilsulfonilóxi, 4-nitrobenzilsulfonilóxi, 4- metoxibenzilsulfonilóxi, 3-clorobenzilsulfonilóxi e similares. Exemplos es-pecíficos de grupos alquilsulfonilóxi substituidos com um grupo naftila incluem a-naftilmetilsulfonilóxi, β- naftilmetilsulfonilóxi e similares.

Primeira etapa:

[0102] O composto representado pela Fórmula (6) ou um sal do mesmo é sujeito a descarboxilação sem um solvente ou em um solvente com alto ponto de ebulição, na presença de um composto básico de alto ponto de ebulição, desse modo produzindo um composto representado pela Fórmula (2).

[0103] Exemplos de solventes com alto ponto de ebulição incluem éteres tais como dietileno glicol dimetil éter e dibutil éter; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e mesitileno; álcoois tais como 1- hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 1- octanol, 2-octanol, 3-octanol, 1- nonanol, 2-nonanol, 1-decanol, 2-decanol e 4-decanol; cetonas tais como 2-octanona, 3-octanona, 2-nonanona, 3- nonanona, 5-nonanona, 2-decanona, 3-decanona e 4-decanona e solventes polares tais como N, N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de di- metila (DMSO), N, N-dimetilacetamida (DMA), 1, 3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), triamida hexametilfosfórica e tris (dimetilamino) fosfina. Entre estes solventes de alto ponto de ebulição, são preferíveis os solventes que possuem um ponto de ebulição de 160°C ou mais e a DMI é particularmente preferível.

[0104] Como o composto básico com alto ponto de ebulição, po dem ser amplamente usados compostos básicos conhecidos que possuem um ponto de fusão de 200°C ou mais. Exemplos dos mesmos incluem bases orgânicas tais como 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7- eno (DBU) e 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DB). Estes compostos básicos com altos pontos de ebulição podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Entre estes o composto básico com alto ponto de ebulição, DBU é preferível.

[0105] A quantidade do composto básico com alto ponto de ebuli ção usado é de modo geral em torno de 0,05 a 10 moles e de preferência em torno de 0,1 a 6 moles, por mol do composto de Fórmula (6).

[0106] A reação da primeira etapa pode ser realizada sob pressão reduzida, normal ou elevada e também pode ser realizada em uma atmosfera de gás inerte tal como nitrogênio ou argônio.

[0107] A reação acima é de modo geral realizada à temperatura ambiente até 300°C, de preferência desde 150 até 250°C e é de modo geral completada em aproximadamente 1 a 30 horas.

[0108] De acordo a primeira etapa, a reação de descarboxilação se processa bem sem o uso de um solvente da reação e a quantidade do composto básico com alto ponto de ebulição (por exemplo, DBU) usada é menor. Desse modo, a primeira etapa não possui apenas vantagens econômicas, porém também benefícios de simplificação do tratamento depois da reação.

Segunda etapa (Etapa A);

[0109] O composto representado pela Fórmula (2) é reagido com um composto representado pela Fórmula (3) sem um solvente ou em um solvente inerte, na presença ou na ausência de um composto básico e na presença (a) de um catalisador que compreende uma fosfina terciária e um composto de paládio ou (b) um complexo de paládio carbeno, desse modo produzindo um composto representado pela Fórmula (4).

[0110] O composto representado pela Fórmula (3) é um composto conhecido ou pode ser facilmente produzido partindo de um composto conhecido.

[0111] Exemplos de solventes inertes incluem água; éteres tais como dioxana, tetrahidrofurano, dietil éter, dietileno glicol dimetil éter e etileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois inferiores tais como metanol, etanol e isopropanol; cetonas tais como acetona e metil etil cetona e solventes polares tais como DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica e acetoni- trila.

[0112] Como o composto de paládio usado na reação, podem ser amplamente usados os compostos de paládio. Exemplos dos mesmos incluem compostos tetravalentes de paládio tais como hexacloropala- dato de sódio (IV) tetrahidratado e hexacloropaladato de potássio (IV); compostos divalentes de paládio tais como cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), acetato de paládio (II), acetilacetonato de paládio (II), diclorobis (benzonitrila) paládio (II), diclorobis (acetonitrila) paládio (II), diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II), diclorotetraaminapaládio (II), dicloro (cicloocta-1, 5-dieno) paládio (II) e trifluoroacetato de paládio (II); compostos de paládio zerovalentes tais como tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), complexo de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) clorofórmio e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) e similares. Estes compostos de paládio podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais.

[0113] A quantidade de composto de paládio usada não é particu larmente limitada e pode ser adequadamente selecionada de uma ampla faixa. Por exemplo, o composto de paládio pode ser de modo geral usado em uma quantidade de 0,000001 até 20% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2). Quando a quantidade de composto de paládio estiver dentro desta faixa, o composto de Fórmula (4) pode ser produzido com alta seletividade. Do ponto de vista da produção do composto alvo com alto rendimento em um breve intervalo de tempo e de um ponto de vista econômico, é preferível usar o composto de paládio em uma quantidade de desde aproximadamente 0,0001 até 20% em mol, mais preferivelmente de aproximadamente 0,0001 até 5% em mol, até mesmo mais preferivelmente aproximadamente de 0,01 até 5% em mol e particularmente de preferência aproximadamente 0,01 a 0,5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2 ).

[0114] Como a fosfina terciária usada em combinação com o com posto de paládio na presente invenção, podem ser amplamente usadas fosfinas terciárias conhecidas. Exemplos específicos dos mesmos incluem trialquilfosfinas tais como trietilfosfina, tri-ciclo-hexilfosfina, tri- isopropilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-iso-butilfosfina, tri-sec-butilfosfina e tri-terc-butilfosfina; as triarilfosfinas tais como trifenilfosfina, tri- pentafluorofenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-m-tolilfosfina e tri-p- tolilfosfina; fenoxifosfinas tais como tri (2, 6-dimetilfenóxi) fosfina, tri (2- terc-butilfenóxi) fosfina, trifenóxi fosfina, tri (4-metilfenóxi) fosfina e tri (2-metilfenóxi) fosfina e biarilfosfinas tais como 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1'-binaftil (corpo racêmico), (R)-(+)-2, 2'-bis (difenilfosfino) -1, 1'- binaftil e (S) -(+) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1'-bibinaftil, 2-(di-terc- butilfosfino)-1, 1' -bifenila (JohnPhos), 2-diciclohexilfosfino-2 ' - metilbifenila (MePhos), 2-diciclo-hexilfosfino-2', 6' -dimetóxi-1, 1' - bifenila (SPhos), 2- (diciclohexilfosfino) -2 '-(N, N-dimetilfosfino) bifenila (DavePhos) e 2- (diciclo-hexilfosfino) -2', 6 ' -di-iso-propóxi-1, 1'-bifenila (RuPhos). Estas fosfinas terciárias podem ser usadas isoladamente ou em combinação de duas ou mais. As fosfinas terciáriais mais preferidas são as trialquilfosfinas tais como a tri-terc-butilfosfina e biarilfosfi- nas tal como 2- (diciclo-hexilfosfino) -2', 6'-di-iso-propóxi-1,1' -bifenila (RuPhos).

[0115] Em termos de supressão do progresso das reações colate rais, as fosfinas terciárias preferíveis a serem usadas na presente invenção são as tri-terc-butilfosfina e as biarilfosfinas tais como 2- (di- terc-butilfosfino) -1,1' -bifenila (aqui a seguir "LI"), 2- (di-terc- butilfosfino) -2 ' -metil-1, 1'-bifenila (aqui a seguir "L2"), 2- (di-terc- butilfosfino) -1, 1'-binaftila (aqui a seguir "L5" ), 2-diciclo-hexilfosfino-2', 6 ' -dimetóxi-1,1" -bifenila (aqui a seguir "L10" ), 2-diciclo-hexilfosfino-2 ', 6' -di-iso-propóxi- 1, 1'-bifenila (RuPhos) (aqui a seguir "L12"), N- fenil-2-(di-terc-butilfosfino) pirrol (aqui a seguir "L16") e 1-fenil-2- (di- terc-butilfosfino)-1H-indeno (aqui a seguir "L17"). Mais preferíveis entre estes são a tri-terc-butilfosfina e L12.

[0116] Além disso, a fosfina terciária usada na presente invenção pode ser preparada em uma forma de sal com antecedência. Exemplos específicos de tais sais incluem o tetrafenilborato de tri-terc- butilfosfônio e o tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio.

[0117] A quantidade de fosfina terciária usada é de modo geral de desde aproximadamente 0,01 até 10.000 moles por mol de átomo de paládio no composto de paládio. É preferível usar a fosfina terciária em uma quantidade de aproximadamente 0,1 até 1.000 moles, mais preferivelmente aproximadamente 0,1 até 10 moles e particularmente de preferência aproximadamente 1 a 5 moles, por mol de átomo de paládio no composto de paládio.

[0118] As combinações adequadas de um composto de paládio e uma fosfina terciária incluem combinações de um composto de paládio selecionadas do grupo que consiste em acetato de paládio, bis (dibenzilidenoacetona) paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, tetrakis (trifenilfosfina) paládio, cloreto de paládio, diclorobis (trifenilfosfina) paládio e diclorobis (tri-o- tolilfosfina) paládio e uma fosfina terciária selecionados do grupo que consiste em 2- (di-terc-butilfosfino) -1, 1' -bifenila, 2, 8, 9-tri-isobutil-2, 5, 8, 9-tetra-aza-1-fosfabiciclo [3, 3, 3] undecano, N-fenil-2- (di-terc- butilfosfino) indol, N-fenil-2- (di-terc-butilfosfino) pirrol, tri-terc- butilfosfina, 4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno, tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfônio e tri-terc- tetrafluoroborato de butilfosfônio. Combinações particularmente preferíveis são a combinação de acetato de paládio e tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfônio e a combinação de acetato de paládio e RuPhos.

[0119] Em termos de supressão do progresso de reações colate rais, as combinações preferíveis de um composto de paládio e uma fosfina terciária são combinações de acetato de paládio e tri-terc- butilfosfina, L1, L2, L5, L10, L12, L16 ou L17 e as combinações mais preferíveis são combinações de acetato de paládio e tri-terc- butilfosfina ou L12.

[0120] O composto de paládio e a fosfina terciária podem ser pre parados em uma forma complexa com antecedência. Quando o composto de paládio e a fosfina terciária forem usadas em uma forma complexa, podem ser usadas as combinações mencionadas antes de um composto de paládio e uma fosfina terciária. A quantidade de complexo é de preferência a mesma que a quantidade de composto de paládio mencionada antes.

[0121] Como o complexo de paládio carbeno, podem ser ampla mente usados complexos de paládio carbeno conhecidos. Exemplos específicos dos mesmos incluem (1, 4-naftoquinona) - [1, 3-bis (2, 6-di- isopropilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (0) (aqui a seguir "CX11"), (1, 4-naftoquinona) - [1, 3-bis (2, 4, 6-trimetilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (0) (aqui a seguir "CX12"), alilcloro- [1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (II) (aqui a seguir "CX21"), alilcloro- [1, 3-bis (2, 4, 6-trimetilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (II) (aqui a seguir "CX22" ), alilcloro- [1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil)-4, 5-dihidroimidazol- 2-ilideno] paládio (II) (aqui a seguir "CX23"), ( 3-fenilalilcloro) - [1, 3-bis (2, 4, 6-trimetilfenil) -imidazol-2-ilideno] paládio (II) (aqui a seguir "CX31"), (3-fenilalilcloro) -[1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil)- 4, 5- di- hidroimidazol-2-ilideno] paládio (II) (aqui a seguir "CX32"), dímero de dicloro- [1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (Il) (aqui a seguir "CX41") e outros complexos de paládio de N- carbeno heterocíclico. Estes complexos de paládio carbeno podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Em termos de su- pressão do progresso de reações colaterais, os complexos de paládio carbeno preferíveis a serem usados na presente invenção são CX11, CX21, CX23, CX32 e outros complexos de paládio de N-carbeno hete- rocíclicos. Mais preferíveis são CX11, CX21, CX23 e CX32.

[0122] A quantidade de complexo de paládio carbeno usada não é particularmente limitada e pode ser adequadamente selecionada de uma ampla faixa. Por exemplo, o complexo de paládio carbeno pode ser usada de modo geral em uma quantidade de desde aproximadamente 0,0001 até 20% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2). Quando a quantidade de complexo de paládio carbeno estiver dentro desta faixa, o composto de Fórmula (4) pode ser produzido com alta seletividade. Do ponto de vista da produção do composto alvo com alto rendimento em um tempo curto e de um ponto de vista econômico, é preferível usar o complexo de paládio carbeno em uma quantidade de aproximadamen-te 0,001 até 5% em mol e mais preferivelmente de aproximadamente 0,01 até 0,5% em mol, em termos de átomo de paládio, por mol do composto representado pela Fórmula (2).

[0123] O complexo de paládio carbeno pode ser preparado em uma forma complexa com antecedência ou pode ser formado em um sistema de reação partindo de um composto de paládio como mencionado antes e um precursor de carbeno correspondentes. Os precursores de carbeno úteis são os sais halogenetos N-heterocíclicos correspondentes. Exemplos específicos dos mesmos incluem cloreto de 1, 3- bis (2, 6-di-isopropilfenil) imidazólio, cloreto de 1, 3-bis (2, 4, 6- trimetilfenil) imidazólio, cloreto de 1, 3-bis (2,6-di-isopropilfenil) -4, 5- dihidroimidazólio, cloreto de 1, 3-bis (2, 4, 6-trimetilfenil) -4,5-di- hidroimidazólio e outros sais de imidazólio 1, 3-dissubstituidos ou sais de di-hidroimidazólio 1, 3-dissubstituidos. A quantidade de composto de paládio usada neste caso pode ser a mesma que a quantidade do complexo de paládio carbeno mencionada antes em termos de átomo de paládio. Além disso, a quantidade de precursor de carbeno usada está de modo geral na faixa de desde aproximadamente 0,0001 até 20% em mol por mol do composto representado pela Fórmula (2). Do ponto de vista da produção do composto alvo com alto rendimento em um tempo curto e de um ponto de vista econômico, é preferível usado o precursor de carbeno em uma quantidade de desde aproximadamente 0,001 até 5% em mol e mais preferivelmente de desde aproximadamente 0,01 até 0,5% em mol, por mol do composto representado pela Fórmula (2).

[0124] Como o composto básico, podem ser amplamente usados compostos básicos conhecidos. Exemplos dos mesmos incluem hidróxidos de metal álcali, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal álcali, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; bicarbonatos de metal álcali, tais como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; metais álcalis, tais como sódio e potássio; bases inorgânicas, tais como amida de sódio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metal álcali, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio e bases orgânicas, tais como trieti- lamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildi- isopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N- metilmorfolina, DBN, DBU e 1, 4-diazabiciclo [2,2,2] octano (DABCO). Estes compostos básicos podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Um composto básico preferido é o alcó- xido de metal álcali.

[0125] O composto básico é usado de modo geral em uma quanti dade de desde aproximadamente 0,5 até 10 moles e de preferência de desde aproximadamente 0,5 até 6 moles, por mol do composto de Fórmula (2).

[0126] O composto de Fórmula (3) é usado de modo geral em uma quantidade de pelo menos aproximadamente 0,5 moles e de preferência de aproximadamente 0,5 a 5 moles, por mol do composto de Fórmula (2).

[0127] A reação da segunda etapa pode ser realizada sob pressão normal ou elevada e também pode ser realizada em uma atmosfera de gás inerte tal como nitrogênio ou argônio.

[0128] A reação acima é de modo geral realizada à temperatura ambiente até 200°C, de preferência à temperatura ambiente até 150°C e de modo geral é completada em aproximadamente 1 a 30 horas.

Terceira etapa:

[0129] No composto representado pela Fórmula (4) ou um sal do mesmo obtido na segunda etapa, quando R1 for um grupo N-protetor, o composto ou um sal do mesmo é sujeito à remoção do grupo N- protetor, desse modo produzindo o composto (4a) ou um sal do mesmo.

[0130] Exemplos preferíveis do "grupo N-protetor" incluem mono-, di-, ou trifenil alquila (inferior) (por exemplo, benzila, fenetila, 1- feniletila, benzidrila e tritila), alcanoila inferior (por exemplo, formila, acetila, propionila, hexanoíla e pivaloíla), mono- (ou di- ou tri-) halo al- canoíla (inferior) (por exemplo, cloroacetila e trifluoroacetila), alcóxi inferior carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila e terc- butoxicarbonila), mono- (ou di- ou tri-) halo alcoxicarbonila (inferior) (por exemplo, clorometoxicarbonila, dicloroetoxicarbonila e tricloroeto- xicarbonila), aroila (por exemplo, benzoíla, toluoíla, xiloíla e naftoíla), fenil alcanoíla (inferior) (por exemplo, fenilacetila e fenilpropionila), fenil alcoxicarbonila (inferior) que possuem opcionalmente nitro ou alcóxi inferior (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila, p- nitrobenziloxicarbonila e p-metoxibenziloxicarbonila), alquil sulfonila inferior (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopro- pilsulfonila, pentilsulfonila e butilsulfonila), arilsulfonila (por exemplo, fenilsulfonila, tolilsulfonila, xililsulfonila e naftilsulfonila) e fenil alquilsul- fonila (inferior) (por exemplo, benzilsulfonila, fenetilsulfonila e benzi- drilsulfonila).

[0131] Os exemplos mais preferíveis do "grupo N-protetor" incluem trifenil (C1-4) alquila, (C1-4) alcanoíla e (C1-4) alcoxicarbonila e particularmente de preferência terc-butoxicarbonila.

[0132] A remoção do grupo N-protetor (desproteção) é realizada por um método conhecido tal como hidrólise ou redução.

Hidrólise:

[0133] A hidrólise é de preferência realizada na presença de base ou de ácido, inclusive de um ácido de Lewis.

[0134] Exemplos de bases adequadas incluem bases inorgânicas tais como hidróxidos de metal álcali (por exemplo, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio), hidróxidos de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio), carbonatos de metal álcali (por exemplo, carbonato de sódio e carbonato de potássio), carbonatos de metal álcali (por exemplo, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio) e bicarbonatos de metal álcali (por exemplo, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio) e bases orgânicas tais como trialquilamina (por exemplo, trimetilamina e trietilamina), picolina, DBN, DBU e DABCO.

[0135] Os ácidos adequados são ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético) e ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico e ácido sulfúrico).

[0136] A desproteção que usa um ácido de Lewis tal como o ácido trihaloacético (por exemplo, ácido tricloroacético ou ácido trifluoroacé- tico), é de preferência realizada na presença de um agente de expulsão de cátion (por exemplo, anisol ou fenol).

[0137] A hidrólise é realizada em um solvente usado comumente que não afeta adversamente a reação. Exemplos dos mesmos incluem água; álcoois tais como metanol, etanol, trifluoroetanol e etileno glicol; acetona; éteres tais como dietil éter, dioxana e tetrahidrofurano; hidro- carbonetos halogenados tais como clorofórmio, cloreto de metileno e cloreto de etileno; ésteres tais como acetato de metila e acetato de eti- la; acetonitrila e DMF e misturas dos mesmos. Quando a base ou o ácido for líquido, a base ou o ácido também pode ser usado como um solvente.

[0138] A reação de hidrólise é de modo geral realizada durante resfriamento ou aquecimento ou à temperatura ambiente.

Redução:

[0139] A reação de redução conhecida tal como redução química e redução catalítica pode ser aplicada à redução.

[0140] Os agentes redutores preferíveis usados em redução quí mica são, por exemplo, combinações de hidretos (por exemplo, hidreto de lítio e alumínio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio e hidreto de diisopropil alumínio), metais (por exemplo, estanho, zinco e ferro) ou compostos de metal (por exemplo, cloreto de cromo e acetato de cromo) com ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido p- toluenossulfônico, ácido clorídrico e ácido bromídrico).

[0141] Os catalisadores preferíveis usados em redução catalítica são catalisadores de platina (por exemplo, placas de platina, esponja de platina, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina e fios de platina), catalisadores de paládio (por exemplo, esponja de paládio, negro de paládio, óxido de paládio, paládio-carbono, paládio coloidal, paládio-sulfato de bário e paládio-carbonato de bário), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel e níquel de Raney), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido e cobalto de Raney), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido e ferro de Raney) e catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney e cobre de Ullmann).

[0142] A reação de redução é realizada em um solvente comu- mente usado que não afeta adversamente a reação. Exemplos dos mesmos incluem água; álcoois tais como metanol, etanol, trifluoroeta- nol e etileno glicol; acetona; éteres tais como dietil éter, dioxana e te- trahidrofurano; hidrocarbonetos halogenado tais como clorofórmio, cloreto de metileno e cloreto de etileno; ésteres tais como acetato de me- tila e acetato de etila; acetonitrila, DMF e piridina e misturas dos mesmos.

[0143] A reação de redução é realizada de modo geral durante resfriamento ou aquecimento ou à temperatura ambiente, de preferência à temperatura ambiente até 100°C, durante aproximadamente 0,5 a 10 horas.

[0144] Além disso, a desproteção mencionada antes do grupo o N- protetor não está limitada às condições de reação acima.

[0145] Por exemplo, a reação descrita em T. W. Green e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a. ed., John Wiley & Sons; Nova York, 1991, p. 309, pode ser aplicada à terceira etapa. Esquema da Reação2

[0146] Na Fórmula (5), exemplos do grupo de saída representados por X2 incluem aqueles mencionados como exemplos do grupo de saí- da representado por X1 tais como halogênio, alquilsulfonilóxi inferior, alquil perfluorosulfonilóxi inferior, arilsulfonilóxi e aralquilsulfonilóxi.

[0147] O composto representado pela Fórmula (5) é um composto conhecido e pode ser produzido por um processo conhecido.

Etapa B:

[0148] Como apresentado no Esquema da Reação acima 2, o composto representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo pode ser produzido por reação de um composto 4- (1-piperazinil) benzo [b] tiofeno representado pela Fórmula (4a) ou de um sal do mesmo com um composto representado pela Fórmula (5) ou um sal do mesmo sem um solvente ou em um solvente inerte, na presença de um composto básico. Na etapa B, um halogeneto de metal álcali está de preferência presente em um sistema da reação.

[0149] O composto de Fórmula (4a) ou um sal do mesmo é usado em uma quantidade de desde aproximadamente 0,5 até 5 moles, de preferência de desde aproximadamente 0,9 até 2 moles e mais prefe-rivelmente de desde aproximadamente 1 até 1,2 mol, por mol do composto de Fórmula (5) ou do sal do mesmo.

[0150] Como o composto básico, os compostos básicos conheci dos podem ser amplamente usados. Exemplos dos mesmos incluem hidróxidos de metal álcali tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal álcali tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; bicarbonatos de metal álcali tais como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; de metais alcalinos, tais como de sódio e de potássio; bases inorgânicas, tais como amida de sódio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metal álcali, tais como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; bases orgânicas, tais como trietila- mina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildi- isopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N- metilmorfolina, DBN, DBU e DABCO. Estes compostos básicos podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Os compostos básicos preferíveis incluem carbonatos de metal álcali.

[0151] O composto básico é usado de modo geral em uma quanti dade de desde aproximadamente 0,3 até 5 moles e de preferência de desde aproximadamente 1 a 2 moles, por mol do composto de Fórmula (5).

[0152] Exemplos de halogenetos de metal álcali incluem iodeto de potássio e iodeto de sódio. Estes halogenetos de metal álcali podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Os ha- logenetos de metal álcali preferíveis incluem iodeto de potássio.

[0153] O halogeneto de metal álcali é usado de modo geral em uma quantidade de desde aproximadamente 0,1 até 10 moles e de preferência de desde aproximadamente 1 até 1,2 mol, por mol do composto de Fórmula (5).

[0154] Exemplos de solventes inertes incluem água; éteres tais como dioxana, tetra-hidrofurano, dietil éter, dietileno glicol dimetil éter e etileno glicol dimetil éter; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois inferiores como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tais como acetona e metil etil cetona e solventes polares, tais como DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica e acetoni- trila.

[0155] A reação acima é de modo geral realizada à temperatura ambiente até 200°C, de preferência à temperatura ambiente até 150°C e de modo geral é completada em aproximadamente 1 a 30 horas.

[0156] Em um Esquema da Reação 2, o composto representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo pode ser produzido com grande pureza por um simples método que inclui as seguintes etapas C e D. Isto é, o composto representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo, que é suficientemente aplicável a aplicações em medicina, pode ser obtido com grande pureza pelas etapas C e D, sem realizar a purificação por cromatografia em coluna.

Etapa C:

[0157] Uma solução do composto representado pela Fórmula (1) pode ser obtida por misturação de um ácido acético e um álcool com o composto representado pela Fórmula (1), que é um produto da reação obtido na etapa B.

[0158] Exemplos de álcoois incluem metanol, etanol, álcool iso- propílico, álcool n-propílico, álcool terc-butílico e similares. Preferíveis são metanol, etanol e álcool isopropílico e mais preferível é o etanol. Estes solventes álcoois podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais.

[0159] Na etapa C, o ácido acético e o álcool podem ser mistura dos simultaneamente ou separadamente. Mais especificamente, um solvente misto do ácido acético e do álcool pode ser misturado com o composto de Fórmula (1) ou um do ácido acético e álcool é primeiro misturado com o composto de Fórmula (1) e o outro é então misturado.

[0160] A quantidade de ácido acético usada pode ser de 0,1 ml ou mais, de preferência de 1 ml ou mais e mais preferivelmente de 1,5 ml ou mais, por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B. Embora o limite superior da quantidade não seja particularmente limitado, a quantidade de ácido acético usada é, por exemplo, 10 ml ou menor por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[0161] O solvente álcool pode ser usado em uma quantidade que permita a dissolução suficiente do composto representado pela Fórmula (1) e a precipitação do cloridrato representado pela Fórmula (1) na etapa D descrita posteriormente. Por exemplo, o método de purificação acima pode ser realizado usando-se de 1 a 100 ml de solvente álcool por grama do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[0162] Na etapa C, os solventes sem ser o ácido acético e o álcool podem ser misturados. Exemplos de tal solvente incluem água e outros solventes.

Etapa D:

[0163] Um cloridrato do composto representado pela Fórmula (1) pode ser obtido por adição de ácido clorídrico à mistura obtida na etapa C.

[0164] Exemplos de ácidos clorídricos incluem ácido clorídricos concentrados e ácidos clorídricos com uma normalidade de 1 a 12. Uma solução mista de um álcool (por exemplo, metanol, etanol ou álcool isopropílico) e um ácido clorídrico concentrado ou ácidos clorídricos com uma normalidade de 1 a 12 também pode ser usada. Além disso, também pode ser usada uma solução preparada por dissolução de cloreto de hidrogênio em um solvente orgânico tais como um álcool (por exemplo, metanol, etanol ou álcool isopropílico), éter (por exemplo, dioxana) ou éster (por exemplo, acetato de etila).

[0165] Como uma quantidade de ácido clorídrico usada, a quanti dade molar de cloreto de hidrogênio no ácido clorídrico é de preferência 1 mol ou mais por mol do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B. Embora o limite superior da quantidade não seja particularmente limitada, a quantidade molar de cloreto de hidrogênio no ácido clorídrico é, por exemplo, de 10 moles ou menor e de preferência de 2 moles ou menor por mol do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa B.

[0166] A temperatura na qual é realizada a etapa D não é particu larmente limitada; por exemplo, o cloridrato pode ser obtido por adição de ácido clorídrico em torno de 50°C a uma temperatura de refluxo e resfriamento da mistura até 20°C (de preferência 10°C) ou menor.

[0167] Por emprego de um método de produção que inclua as eta pas B, C e D acima, produtos dificilmente removíveis podem ser removidos por um método simples, sem utilizar um método de purificação tal como cromatografia em coluna e o composto representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo pode ser produzido com alto rendimento e grande pureza.

Etapa E:

[0168] O composto representado pela Fórmula (1) também pode ser obtido por reação adicional do cloridrato do composto de Fórmula (1) obtido na etapa D em uma mistura de água e álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico) na presença de um composto básico.

[0169] A mistura de água e álcool usada na etapa E pode ser obti da, por exemplo, por misturação de álcool com água em uma quantidade tal que a proporção em volume de água para álcool seja de desde 0,1 até 10.

[0170] Como o composto básico, podem ser amplamente usados compostos básicos conhecidos. Exemplos dos mesmos incluem hidróxidos de metal álcali tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal álcali, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; bicarbonatos de metal álcali, tais como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; metais álcalis, tais como sódio e potássio; bases inorgânicas tais como amida de sódio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metal álcali, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio e bases orgânicas, tais como trieti- lamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N- etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, DBN, DBU e DABCO. Estes compostos básicos podem ser usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Um composto básico preferido é o alcóxido de metal álcali.

[0171] Os compostos básicos preferidos são hidróxidos de metal álcali, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio e hidróxidos de metal alcalino-terroso, tal como hidróxido de cálcio. Um composto básico mais preferido é o hidróxido de sódio.

[0172] A temperatura na qual é realizada a etapa E não é particu larmente limitada; por exemplo, o composto de Fórmula (1) pode ser obtido por adição do composto básico em torno de 60°C a uma temperatura de refluxo e resfriamento da mistura até 50°C (de preferência de 40°C) ou menor.

Etapa F:

[0173] Um sal do composto representado pela Fórmula (1) pode ser obtido por conversão adicional do composto de Fórmula (1) obtido na etapa E em uma forma de sal. Como o processo para a obtenção do sal do composto de Fórmula (1), de modo geral podem ser usados métodos conhecidos. Por exemplo, um composto correspondente ao sal alvo (por exemplo, um ácido como o ácido clorídrico) é reagido em uma solução do composto representado pela Fórmula (1).

[0174] No processo apresentado no Esquema da Reação 1 acima, o composto (6) usado como um material de partida pode ser um composto conhecido facilmente disponível ou pode ser facilmente produzido por um método conhecido. Por exemplo, o composto (6) pode ser produzido por um método apresentado no Esquema da Reação 3 a seguir: Esquema da Reação 3 Hidrólise

em que X1 é como definido acima e X3 é halogênio (flúor, cloro, bromo ou iodo).

[0175] Os compostos representados pelas Fórmulas (7) a (11) são compostos conhecidos ou podem ser facilmente produzidos partindo de compostos conhecidos.

[0176] Estas séries de reações podem ser realizadas pelos pro cessos descritos nos Exemplos de Referência 1 a 8 ou por métodos similares àqueles métodos.

[0177] O composto de partida usado em cada um dos esquemas de reação acima pode ser um sal preferível. Além disso, o composto alvo obtido em cada reação pode formar um sal preferível. Exemplos de tais sais preferíveis incluem os sais preferíveis dos compostos (1) e (4a) exemplificados a seguir.

[0178] Os sais preferíveis dos compostos (1) e (4a) são sais far- macologicamente aceitáveis. Exemplos dos mesmos incluem sais de metal tais como sais de metal álcali (por exemplo, sais de sódio e sais de potássio) e sais de metal alcalino-terroso (por exemplo, sais de cál- cio e sais de magnésio); sais de amônio; sais de outras bases inorgânicas tais como carbonatos de metal álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio), bicarbonatos de metal álcali (por exemplo, bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio) e hidróxidos de metal álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de césio); sais de bases orgânicas, tais como trialqui- laminas (inferiores) (por exemplo, trimetilamina, trietilamina e N-etildi- isopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dime- tilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquilmorfolina (inferior) (por exemplo, N-metilmorfolina), DBN, DBU e DABCO; sais de ácido inorgânico, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato e fosfato; sais de ácido orgânico, tais como formiato, acetato, propionato, oxalato, malo- nato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartarato, citrato, carbonato, picrato, metanossulfonato, etanossulfonato, p- toluenossulfonato e glutamato e similares.

[0179] Cada um dos compostos alvos obtidos de acordo os siste mas de reação acima podam ser isolados e purificados da mistura da reação, por exemplo, por resfriamento de uma mistura da reação, seguido por um procedimento de isolamento, tais como filtração, concentração ou extração, para separar um produto bruto da reação e então sujeitar o produto bruto da reação a um procedimento usual de purificação, tal como recristalização. Do ponto de vista industrial, o procedimento de purificação é de preferência recristalização ou similar.

[0180] Os compostos de Fórmulas (1) e (4a) de acordo com a pre sente invenção incluem naturalmente isômeros geométricos, estereoi- sômeros, isômeros ópticos e isômeros similares.

Exemplos

[0181] A presente invenção é descrita a seguir com mais detalhe com referência aos Exemplos de Referência e aos Exemplos. Exemplo de Referência 1 • Síntese de 2, 6-diclorobenzilidenorodanina 2, 6-Diclorobenzaldeído (77,0 g), rodanina (58,6 g) e ácido acético (539 ml) foram suspensos com agitação à temperatura ambiente. Acetato de sódio anidro (116 g) foi adicionado à suspensão e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura da reação foi resfriada até 45°C e foi adicionada água com gelo (700 ml). Depois que a mistura foi agitada durante 0,2 hora, os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e então secos para obter 2, 6-diclorobenzilidenorodanina. Mesmo na forma não seca, este produto podia ser sujeito à etapa subsequente. Rendimento: 125,4 g 1H RMN (CDCI3) δppm; 7,30-7,44 (3H, m), 7,70 (1H. s), 9,6 (1H, br.). ExempIo de Referência 2 • Síntese de 2-cIoro-6-fIuorobenziIidenorodanina 2-CIoro-6-fIuorobenzaIdeído (9,50 g), rodanina (7,98 g) e ácido acético (57 mI) foram agitados à temperatura ambiente.

[0182] Acetato de sódio anidro (14,0 g) foi adicionado à suspensão obtida e a mistura foi aquecida com agitação durante 2 horas.

[0183] A mistura da reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e água com geIo (190 mI) foi adicionada à mesma. Os cristais precipitados foram coIetados por fiItração, Iavados com água e então secos para obter a 2-cIoro-6-fIuorobenziIidenorodanina. Rendimento: 15,7 g 1H RMN (CDCI3) δ ppm; 7,37-7,64 (4H, m), 13,9 (1H, br.). ExempIo de Referência 3 • Síntese do ácido (Z)-3-(2,6-dicIorofeniI) -2-mercapto-2- propenoico

[0184] Uma suspensão de 2, 6- diclorobenzilidenorodanina (160,4 g) e água (800 ml) foi agitada à temperatura ambiente e hidróxido de sódio (83,0 g) foi adicionado durante um período de 1 hora. A mistura resultante foi aquecida com agitação durante mais 0,5 hora. A mistura da reação foi resfriada com gelo (10°C) e ácido clorídrico concentrado (192 ml) foi adicionado. Depois que a mistura foi agitada durante o resfriamento com gelo durante 0,5 hora, os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais obtidos por filtração foram lavados com água e então secos para obter uma quantidade equivalente de ácido (Z)-3- (2, 6-diclorofenil) -2-mercapto-2-propenoico. Rendimento: 138,9 g 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 7,23-7,67 (4H, m), 3,5-5,7 (1H, br.), 11,7-14,5 (1H, br.). Exemplo de Referência 4 • Síntese de 2-carbóxi-4-clorobenzo [b] tiofeno

[0185] A suspensão de ácido (Z)-3- (2, 6-diclorofenil-2-mercapto-2- propenoico (72,4 g) e água (362 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Além disso, foi adicionado hidróxido de potássio (40,8 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Depois que a mistura foi deixada esfriar, a mistura foi agitada durante 1 hora durante o resfriamento com gelo. Os cristais precipitados (sal de potássio do ácido (Z)- 3- (2, 6-diclorofenil-2-mercapto-2-propenoico) foram coletados por filtração e lavados com água gelada. Depois que os cristais foram suspensos em água, foi adicionado ácido clorídrico concentrado a 35% (32 ml) (pH = 1) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secos para obter o 2-carbóxi-4-clorobenzo [b] tiofeno. Rendimento de 48,8 g 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 7,53 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 0,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz). Exemplo de Referência 5 • Síntese de 4-clorobenzo [b] tiofen-2-carboxilato de sódio

[0186] Depois que o hidróxido de sódio (4,55 g) foi dissolvido em água (50 ml), foi adicionada 2, 6-diclorobenzilidenorodanina (10,00 g).

[0187] A mistura foi agitada sob refluxo durante 5 horas e então resfriada até a temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com água gelada para obter o 4- clorobenzo [b] tiofen-2-carboxilato de sódio. Rendimento: 7,24 g 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H). Exemplo de Referência 6 • Síntese de 2-carbóxi-4-clorobenzo [b] tiofeno

[0188] O 4-clorobenzo [b] tiofen-2-carboxilato de sódio (2,40 g) foi dissolvido em água (33 ml) a 60°C. foi adicionado à solução ácido clorídrico concentrado (1,3 ml) à mesma temperatura e a mistura resultante foi agitada. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e então secos para obter o 2-carbóxi-4- clorobenzo[b] tiofeno. Rendimento: 1,61 g 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 7,53 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 0,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz). Exemplo de Referência 7 • Síntese de 2-carbóxi-4-clorobenzo[b] tiofeno

[0189] Depois que o hidróxido de potássio (30,8 g) foi dissolvido em água (179 ml), o ácido tioglicólico (19,4 g) foi adicionado à solução e foi também adicionado o 2, 6-diclorobenzaldeido (32,0 g). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e então deixada em repouso à temperatura ambiente durante toda a noite. Os cristais precipitados (4-clorobenzo [b] tiofen-2- carboxilato de potássio) foram coletados por filtração e lavados com água gelada. Além disso, os cristais foram dispersos em água (256 ml). Depois foi adicionado ácido clorídrico concentrado (20 ml), a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com água. Os cristais brutos deste 2-carbóxi-4-clorobenzo [b] tiofeno foram dispersos em acetato de etila (96 ml) e lavados à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram lavados com acetato de etila e então secos para fornecer 29,12 g de um produto seco. O produto seco também foi lavado com acetato de etila e o líquido de lavagem foi concentrado até 70 ml. Os cristais precipitados secundários foram coletados e secos para o obter 2- carbóxi- 4-clorobenzo [b] tiofeno (1,35 g). Rendimento: 30,5 g Cristais brancos 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 7,53 (1H, t, J= 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 7,7, 1,3 Hz), 8,03 (1H, d, J= 0,5 Hz), 8,07 (1H, d, J= 7,6 Hz). Exemplo de Referência 8 • Síntese de 4-clorobenzo [b] tiofeno

[0190] Uma mistura de 2-carbóxi-4-clorobenzo [b] tiofeno (7,24 g), quinolina (36 ml) e cobre em pó (1,45 g) foi agitada a 145 até 155°C durante 1 hora. Depois a mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com diisopropil éter (145 ml) e os materiais insolúveis foram removidos por filtração. O filtrado foi lavado com ácido clorídrico diluído (40 ml de ácido clorídrico concentrado a 35% + 200 ml de água gelada) e com água, então seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. Uma quantidade em traços de precipitados foi também removida do concentrado por filtração para obter o 4- clorobenzo [b] tiofeno. Rendimento: 5,59 g Óleo castanho claro 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 7,38 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 5,5, 0,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 5,5, 0,4 Hz), 8,02 (1H, dt, J = 8,0, 0,9 Hz). Exemplo 1 • Síntese de 4-clorobenzo [b] tiofeno

[0191] Uma mistura de 2-carbóxi-4-clorobenzo [b] tiofeno (50,00 g), 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI; 200 ml) e 1, 8-diazabiciclo [5,4,0] -undec-7-eno (140,7 ml) foi aquecida a 160 até 195°C com agitação durante 6 horas. Depois que a mistura foi resfriada até 10°C, a mistura foi adicionada a ácido clorídrico 3N (350 ml) resfriado até 10°C. Depois que a mistura foi extraída com tolueno (500 ml), a camada de tolueno foi lavada com ácido clorídrico 3N, água, solução aquosa de bicarbonato de sódio, água, soro fisiológico e água nesta ordem e então concentrada para obter o 4-clorobenzo [b] tiofeno. Rendimento: 36,78 g 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 7,38 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 5,5, 0,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 5,5. 0,4 Hz), 8,02 (1H, dt, J = 8,0, 0,9 Hz). Exemplo 2 • Síntese de cloridrato de 4- (1-piperazinil) benzo [b] tiofeno

[0192] 4-Clorobenzo [b] tiofeno (5,00 g), piperazina (5,11 g), aceta to de paládio (II) (2,7 mg), tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfônio (6,2 mg), terc-butóxido de sódio (8,548 g) e xileno (70 ml) foram agitados a 120 até 130°C durante 5 horas. Depois que a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionada água e as camadas foram se- paradas. A camada de xileno foi lavada com água e então com soro fisiológico. Depois da adição de carvão ativado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da filtração da mistura, foi adicionado ácido clorídrico concentrado ao filtrado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secos para se obter cloridrato de 4- (1-piperazinil) benzo [b] tiofeno. Rendimento: 6,94 g 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 3,30 (4H, br.s), 3,61 (4H, br.s), 6,97 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,32 (1H, br.dd, J= 8,4, 7,8 Hz), 7,53 (1H, d, J= 5,6 Hz), 7,70 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,76 (1H, d, J= 5,6 Hz), 9,37 (1H, br.s). Exemplo 3 • Síntese de cloridrato de 4- (1-piperazinil) benzo [b] tiofeno

[0193] O 4-clorobenzo [b] tiofeno (10,0 g) e o xileno (100 ml) foram colocados em um reator. O reator foi evacuado e então purgado com argônio. Subsequentemente, foram adicionados piperazina (15,3 g), terc-butóxido de sódio (17,1 g), acetato de paládio (II) (13,0 mg) e 2- diciclo-hexilfosfino-2', 6'-di-iso-propóxi-1, 1'-bifenila (RuPhos) (69,0 mg). Depois da evacuação e da purga com argônio, a mistura foi deixada em refluxo durante 2 horas. Depois que a mistura da reação foi resfriada até aproximadamente 80°C, foram adicionados água (50 ml) e sílica #600H (0,65 g). A mistura foi agitada em torno de 60°C durante aproximadamente 10 minutos e então filtrada. Depois que o filtrado foi separado em camadas, a camada de xileno foi lavada com água. Sub-sequentemente, a camada de xileno foi colocada de novo em um reator. Depois da adição de água (200 ml) e de ácido clorídrico concentrado (8,0 ml), a mistura foi aquecida com agitação para dissolução. As camadas foram separadas a 75°C ou mais. Depois de coletada a camada aquosa, foram adicionados tolueno (150 ml) e solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio (16 ml) e a mistura foi agitada. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi coletada. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada com um evaporador. Foi adicionado metanol (150 ml) ao óleo concentrado para dissolver o óleo, desse modo produzindo uma solução em metanol. O 2-propanol (150 ml) e o ácido clorídrico concentrado (7 ml) foram colocados em outro reator e a solução em metanol foi adicionada gota a gota durante um período de 15 minutos ou mais. Depois de completada a adição gota a gota, a mistura foi resfriada e agitada a 10°C ou a uma temperatura inferior durante aproximadamente 30 minutos e então filtrada (lavada com uma mistura de 5 ml de metanol e 5 ml de 2-propanol). Os cristais foram coletados e então secos para se obter o cloridrato de 4-(1- piperazinil) benzo [b] tiofeno. Rendimento: 11,61 g 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 3,25-3,40 (8H, br.s), 6,96 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,5 Hz). 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,35 (1H, br.s). Exemplo de Referência 9. Síntese de 7- (4-clorobutóxi)-1H-quinolin-2-ona

[0194] Depois que a 7-hidróxi) -1H-quinolin-2-ona (10 g) e DMF (50 ml) foram aquecidos até em torno de 30°C, foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de potássio (carbonato de potássio: 8,6 g, água: 10 ml). Depois que a mistura foi agitada a 30 a 40°C durante aproximadamente 15 minutos, foi adicionado o 1-bromo-4-clorobutano (14,3 ml) e agitado em torno de 40°C durante 5 horas. Água (100 ml) foi adicionada gota a gota durante um período de 30 minutos ou mais enquanto a temperatura foi mantida a 30°C ou mais alta. Depois que a mistura foi agitada em torno de 30°C durante 30 minutos, continuou-se a agitação a 10°C ou menos durante 1 hora, depois disso os cristais precipitados foram coletados por filtração. Depois que foi adicionado metanol (100 ml) aos cristais precipitados, a mistura foi agitada sob refluxo para garantir a dissolução. Esta solução foi resfriada e agitada a 30 a 40°C durante 30 minutos e então a 5°C ou menor durante aproximadamente 1 hora, depois disso os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais foram secos a 60°C para obter a 7- (4- clorobutóxi) -1H-quinolin-2-ona como um pó branco. Rendimento: 12,3 g 1H RMN (300 MHz; CDCI3) δppm; 1,95-2,05 (4H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,0Hz), 4,10 (2H, t. J = 5,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,5 Hz), 12,45 (1H, brs). Exemplo 4 Síntese da 7- [4- (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il) butó- xi] -1H-quinolin-2-ona

[0195] Depois de terem sido agitados o cloridrato de 1-benzo [b] tio- fen-4-il-piperazina (10,6 g), carbonato de potássio (5,8 g) e DMF (50 ml) a 30 até 40°C durante aproximadamente 30 minutos, foram adicionados 7-(4-clorobutóxi) -1H-quinolin-2-ona (10,0 g) e iodeto de potássio (6,9 g). A mistura foi agitada a 90 até 100°C durante 2 horas. Enquanto a temperatura da mistura foi mantida a 60°C ou mais, a água (150 ml) foi adicionada gota a gota durante um período de 10 minutos ou mais.

[0196] Depois que a mistura foi resfriada até 10°C ou menos, os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com água e então com etanol.

[0197] Depois foram adicionados etanol (325 ml) e ácido acético (25 ml) aos cristais precipitados, a mistura foi agitada sob refluxo para dissolução. Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (3,6 ml) em torno de 70°C e a mistura foi resfriada. Depois da confirmação da precipitação dos cristais, a mistura foi aquecida de novo e agitada sob refluxo durante 1 hora. Depois que a mistura foi resfriada até 10°C ou menos, os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com etanol.

[0198] Depois foram adicionados etanol (191 ml) e água (127 ml) aos cristais precipitados, a mistura foi agitada sob refluxo para dissolução. Foi adicionado carvão ativado (0,89 g), a mistura foi agitada sob refluxo durante 30 minutos e então filtrada a quente. Depois de removido o carvão ativado, a mistura foi aquecida de novo para dissolução. Depois foi adicionada uma solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio (5,8 ml) em torno de 70°C, a mistura foi agitada sob refluxo durante 30 minutos, depois disso foi adicionada água (64 ml) em torno de 70°C. Depois que a mistura foi agitada a 40°C durante 30 minutos, os cristais precipitados foram coletados por filtração a 40°C ou menos, então lavados com água e secos para obter a 7- [4- (4-benzo [b] tiofen- 4-il-piperazin-1-il) butóxi] -1H-quinolin-2-ona como cristais brancos. Rendimento: 14,30 g 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm; 1.6- 1,75 (2H, m). 1,75-1,9 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2.55- 2,70 (4H, m), 3,00-3,15 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,58 (1H, bs).

Exemplo 5

[0199] Foram investigados um composto de paládio e um compos to fosfina terciária ou um complexo de paládio carbeno, usado na segunda etapa (etapa A).

Exemplo 5a

[0200] 4-Clorobenzo [b] tiofeno (500 mg) e xileno (5 ml) foram co locados em um reator. Subsequentemente, foi adicionada piperazina (766 mg) e o reator foi purgado com argônio gasoso. Subsequente- mente, terc-butóxido de sódio (855 mg), acetato de paládio (II) (6,6 mg, 1,0% em mol) e 2- (di-terc-butilfosfino) - 1, 1' -bifenila (17,6 mg, 2,0% em mol) foram colocados em um reator. O reator foi evacuado e então purgado com argônio. Subsequentemente, a reação foi deixada se processar sob refluxo durante 3 horas. Depois da reação, uma parte da suspensão foi amostrada e os materiais que não reagiram e um produto da reação contido em uma suspensão da reação foram anali- sados usando-se cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) (coluna; XBridge C8 (4,6 mm D.I. x 15 cm), eluato: 10 mmoles/L de solução aquosa de dodecil sulfato de sódio (SDS): acetonitrila: ácido acético = 50:50:1, 290 nm, vazão: 1,0 ml/min, temperatura: 30°C). A Tabela 1 a seguir apresenta os resultados.

Tr=8,9 min Tr=5,1 min Tr=15,8 min Tr=37,0 min

[0201] Tr é o tempo de retenção sob as condições mencionadas acima em HPLC, tBu é terc-butila e 4-CBTH representa 4-clorobenzo [b] tiofeno.

Exemplos 5b a 5g

[0202] Um produto da reação contido em uma suspensão da rea ção foi analisado da mesma maneira que no Exemplo 5a, exceto que foram usados compostos fosfina terciária (os L2, L5, L10, L12, L16 e L17 acima) (2,0% em mol) em lugar do 2-(di-terc-butilfosfino) -1, 1' - bifenila (L1). A Tabela 1 a seguir apresenta os resultados.

Nas fórmulas acima. Me é metila, tBu é terc-butila, iPr é isopropila e Cy é ciclo-hexila.

Exemplo 6 Exemplos 6a a 6d

[0203] Um produto da reação contido em uma suspensão da rea ção foi analisado da mesma maneira que no Exemplo 5a, exceto que foram usados complexos de paládio carbeno (os CX11, CX21, CX23 e CX32 acima) (1,0% em mol) em lugar de acetato de paládio (II) e L1. A Tabela 1 a seguir apresenta os resultados.

iPr é como definido acima.

Exemplo 7

[0204] Um produto da reação contido na suspensão da reação foi analisado da mesma maneira como no Exemplo 5a, exceto que a quantidade de acetato de paládio (II) usada no Exemplo 5a foi mudada para 0,08% em mol e o tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfônio (0,12% em mol) foi usado em lugar do 2-(di-terc-butilfosfino) -1, 1' -bifenila. A Tabela 1 apresenta os resultados. Tabela 1

[0205] Na Tabela 1, cada valor de rendimento numérico foi calcu lado pela área da área do pico em HPLC. TTBuP-K é o tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfônio e 4-CBTH é como definido acima.

Aplicabilidade Industrial

[0206] A presente invenção fornece um método vantajoso industri almente para produzir um composto de benzo [b] tiofeno que é útil como um intermediário na síntese de vários artigos farmacêuticos, tais como fármacos antipsicóticos, pesticidas etc. Em particular, este método pode realizado vantajosamente no campo da fabricação farmacêutica.

Claims

1. Processo, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um composto representado pela Fórmula (4)

em que R1 é como definido acima ou um sal do mesmo; o processo compreendendo: etapa A: a reação do composto representado pela Fórmula (2) com o composto representado pela Fórmula (3) ou com um sal do mesmo na presença de (a) um acetato de paládio e uma fosfina terciária ou (b) um complexo de paládio carbeno, em um solvente inerte ou sem um solvente; em que a fosfina terciária é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em tri-terc-butilfosfina, 2-(di-terc- butilfosfino) -1, 1' -bifenila, 2- (di-terc-butilfosfino) -2 ' -metil-1,1'- bifenila, 2- (di-terc-butilfosfino) 1, 1'-binaftila, 2-diciclo-hexilfosfino-2 ', 6 ' -dimetóxi-1,1' -bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2' , 6' -di-iso-propóxi-1,1' - bifenila, N-fenil-2- (di-terc-butilfosfino) pirrol e 1-fenil-2-(di-terc- butilfosfino) -1H-indeno; e em que o complexo de paládio carbeno é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em (1, 4-naftoquinona)-[1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (0), alilcloro-[1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil) imidazol-2-ilideno] paládio (II), alilcloro- [1, 3-bis (2, 6-di-isopropilfenil) -4, 5-di-hidroimidazol-2-ilideno] paládio (II) e ( 3-fenilalilcloro) - [1, 3-bis (2,6-di-isopropilfenil)-4,5-di-hidroimidazol- 2-ilideno] paládio (II).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo protetor, compreendendo ainda obter um composto representado pela Fórmula (4a)

ou um sal do mesmo pela remoção do grupo protetor do composto representado pela Fórmula (4); etapa B: a reação do composto representado pela Fórmula (4a) ou um sal do mesmo com o composto representado pela Fórmula (5)

em que X2 é um grupo de saída, ou com um sal do mesmo na presença de um composto básico, em um solvente inerte ou sem um solvente; etapa C: misturação de um ácido acético e um álcool com um produto da reação obtido na etapa B e etapa D: adição de um ácido clorídrico à mistura obtida na etapa C para obter um cloridrato do composto representado pela Fórmula (1):

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: etapa E: a reação do cloridrato do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa D na presença de um composto básico para obter o composto representado pela Fórmula (1).

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: etapa F: a conversão do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa E em uma forma de sal.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que o álcool é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e álcool isopropílico.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o R1 é hidrogênio, compreendendo ainda etapa B: a reação do composto obtido representado pela Fórmula (4a)

ou um sal do mesmo com o composto representado pela Fórmula (5)

em que X2 é um grupo de saída, ou com um sal do mesmo na presença de um composto básico, em um solvente inerte ou sem um solvente; etapa C: a misturação de um ácido acético e de um álcool com um produto da reação obtido na etapa B e etapa D: a adição de um ácido clorídrico à mistura obtida na etapa C para obter um cloridrato do composto representado pela Fórmula (1):

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: etapa E: reação do cloridrato do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa D na presença de um composto básico para obter o composto representado pela Fórmula (1).

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: etapa F: conversão do composto representado pela Fórmula (1) obtido na etapa E em uma forma de sal.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o álcool é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol e álcool isopropílico.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de obtenção do composto representado pela Fórmula (2) por descarboxilação de um composto representado pela Fórmula (6):

em que X1 é como definido acima ou um sal do mesmo na presença de um composto básico de alto ponto de ebulição, em um solvente alto ponto de ebulição ou sem um solvente.