JP5832558B2 - ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法 - Google Patents
ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5832558B2 JP5832558B2 JP2013557692A JP2013557692A JP5832558B2 JP 5832558 B2 JP5832558 B2 JP 5832558B2 JP 2013557692 A JP2013557692 A JP 2013557692A JP 2013557692 A JP2013557692 A JP 2013557692A JP 5832558 B2 JP5832558 B2 JP 5832558B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- palladium
- compound represented
- tert
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *N1CCNCC1 Chemical compound *N1CCNCC1 0.000 description 2
- VMIRJNDPLCQEHB-UHFFFAOYSA-N C(C1)NCCN1c1c(cc[s]2)c2ccc1 Chemical compound C(C1)NCCN1c1c(cc[s]2)c2ccc1 VMIRJNDPLCQEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法に関する。
式（１）
で表される４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は、抗精神薬等の
種々の医薬等として有用な化合物である。さらに、式（４）
種々の医薬等として有用な化合物である。さらに、式（４）
［式中、Ｒ１は、水素原子又は保護基を示す。］
で表される４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は、上記式（１）で表される化合物を合成するための中間体として有用な化合物である。
で表される４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は、上記式（１）で表される化合物を合成するための中間体として有用な化合物である。
特許文献１の参考例３０及び実施例１には、ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法が具体的に開示されている（下記反応式）。前記参考例３０では、４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンは、４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン１４．４ｇ、無水ピペラジン２９．８ｇ、 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９．３ｇ、（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）０．６５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）０．６３ｇ及びトルエン２５０ｍｌからなる混合物を還流下に加熱することにより製造されている（Ｘ工程）。
しかしながら、上記Ｘ工程の反応では分離困難な副生物を比較的多量に生成するため、化合物（４ａ）の純度が低下せざるを得ない。更に、化合物（４ａ）の純度を高めるために、カラム精製を行うのであるが、カラムクロマトグラフィーによる精製を行ったとしても副生物を完全に除去することが非常に困難である。このため、化合物（４ａ）を高収率且つ高純度で製造する新規な方法の開発が望まれている。
また、次のＹ工程でも、化合物（４ａ）に副生物が混入しているため、化合物（１）の純度も低下せざるを得ない。特許文献１に記載されている方法では、目的化合物（１）を高純度で得るためにカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とするため、大量生産という工業的製法には適していない。しかも、この方法では、単離困難な副生成物の混入が避けられず、カラムクロマトグラフィーによる精製を経ないで、医薬の原体として使用できる高純度物を製造できない。
Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9645
本発明は、上記式（１）で表される化合物又はその塩を工業的に有利に製造できる新規な製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、上記式（１）で表される化合物の前駆体である上記式（４）で表される４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を工業的に有利に製造できる新規な製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、所定の工程を経由することにより、副生成物の生成を抑えながら、高収率で、しかもカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく高純度で目的化合物が得られることを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものである。
本発明は、下記項Ｉ−１〜Ｉ−１９、項ＩＩ−１〜ＩＩ−２１及び項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３９に記載の方法を提供する。
項Ｉ−１．式（２）
［式中、Ｘ１は、脱離基を示す。］
で表される化合物と式（３）
で表される化合物と式（３）
［式中、Ｒ１は、水素原子又は保護基を示す。］
で表される化合物又はその塩とを反応させて式（４）
で表される化合物又はその塩とを反応させて式（４）
［式中、Ｒ１は、前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
Ａ工程：（ａ）パラジウム化合物及び第三級ホスフィン、又は（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程
を備えた、式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法。
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
Ａ工程：（ａ）パラジウム化合物及び第三級ホスフィン、又は（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程
を備えた、式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法。
項Ｉ−２．前記Ａ工程が（ａ）パラジウム化合物及び第三級ホスフィンの存在下、不活性溶媒又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程である、前記項Ｉ−１に記載の製造方法。
項Ｉ−３．前記Ａ工程が（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下、不活性溶媒又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程である、前記項Ｉ−１に記載の製造方法。
項Ｉ−４．前記第三級ホスフィンが、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール及び１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インデンからなる群より選ばれる少なくとも一種である、前記項Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−５．前記パラジウムカルベン錯体が、（１，４−ナフトキノン）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（０）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）及び（３−フェニルアリルクロロ）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である、前記項Ｉ−１〜Ｉ−４のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−６．前記第三級ホスフィンがトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び／又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニルである、前記項Ｉ−１〜Ｉ−５のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−７．前記パラジウム化合物が、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）からなる群より選ばれる少なくとも一種である、前記項Ｉ−１〜Ｉ−６のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−８．前記パラジウム化合物が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、前記項Ｉ−１〜Ｉ−７のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−９．前記パラジウムカルベン錯体がアリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）である、前記項Ｉ−１〜Ｉ−８のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−１０．前記Ａ工程における不活性溶媒がキシレン及び／又はトルエンである、前記項Ｉ−１〜Ｉ−９のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−１１．式（２）においてＸ１で示される脱離基がハロゲン原子である、前記項Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−１２．式（２）においてＸ１で示される脱離基が塩素原子である、前記項Ｉ−１１に記載の製造方法。
項Ｉ−１３．前記パラジウム化合物の使用量が式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．０５〜５モル％であり、前記第三級ホスフィンの使用量がパラジウム化合物に含まれるパラジウム原子１モルに対し、０．０１〜１０００モルである、前記項Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−１４．前記パラジウム化合物の使用量が式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．０１〜０．５モル％である、前記項Ｉ−１３に記載の製造方法。
項Ｉ−１５．前記第三級ホスフィンの使用量がパラジウム化合物に含まれるパラジウム原子１モルに対し、０．１〜１０モルである、前記項Ｉ−１３又はＩ−１４に記載の方法。
項Ｉ−１６．前記第三級ホスフィンの使用量がパラジウム化合物に含まれるパラジウム原子１モルに対し、１〜５モルである、前記項Ｉ−１３〜Ｉ−１５のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−１７．前記パラジウムカルベン錯体の使用量が式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．０１〜５モル％である、前記項Ｉ−１〜Ｉ−１６のいずれかに記載の製造方法。
項Ｉ−１８．前記パラジウムカルベン錯体の使用量が式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．０１〜０．５モル％である、前記項Ｉ−１７に記載の製造方法。
項Ｉ−１９．式（６）
［式中、Ｘ１は前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩を高沸点塩基性化合物の存在下、高沸点溶媒中又は無溶媒下で脱炭酸することにより、式（２）で表される化合物を得る工程を更に含む、前記項Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかに記載の製造方法。
で表される化合物又はその塩を高沸点塩基性化合物の存在下、高沸点溶媒中又は無溶媒下で脱炭酸することにより、式（２）で表される化合物を得る工程を更に含む、前記項Ｉ−１〜Ｉ−１８のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−１．式（４ａ）
で表される化合物又はその塩と式（５）
［式中、Ｘ２は、脱離基を示す。］
で表される化合物又はその塩とを反応させて式（１）
で表される化合物又はその塩とを反応させて式（１）
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
Ｂ工程：塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（４ａ）で表される化合物又はその塩と式（５）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程、
Ｃ工程：前記Ｂ工程で得られる反応生成物と、酢酸及びアルコールを混合する工程、並びに
Ｄ工程：前記Ｃ工程で得られる混合物に塩酸を加えて式（１）で表される化合物の塩酸塩を得る工程
を含む、式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法。
Ｂ工程：塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（４ａ）で表される化合物又はその塩と式（５）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程、
Ｃ工程：前記Ｂ工程で得られる反応生成物と、酢酸及びアルコールを混合する工程、並びに
Ｄ工程：前記Ｃ工程で得られる混合物に塩酸を加えて式（１）で表される化合物の塩酸塩を得る工程
を含む、式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法。
項ＩＩ−２．Ｅ工程：前記Ｄ工程で得られる式（１）で表される化合物の塩酸塩を塩基性化合物の存在下に反応させ、式（１）の化合物を得る工程
を更に備える、前記項ＩＩ−１に記載の製造方法。
を更に備える、前記項ＩＩ−１に記載の製造方法。
項ＩＩ−３．前記Ｅ工程において、塩基性化合物が水酸化ナトリウムである、前記項ＩＩ−２に記載の製造方法。
項ＩＩ−４．Ｆ工程：前記Ｅ工程で得られた式（１）で表される化合物をさらに塩の形態に変換する工程
を備える、前記項ＩＩ−２又はＩＩ−３に記載の製造方法。
を備える、前記項ＩＩ−２又はＩＩ−３に記載の製造方法。
項ＩＩ−５．前記Ｃ工程において、アルコールがメタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールから選ばれる少なくとも１種である、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−４のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−６．前記Ｃ工程において、アルコールがエタノールである、前記項ＩＩ−５に記載の製造方法。
項ＩＩ−７．前記Ｂ工程において、塩基性化合物の使用量が式（５）で表される化合物１モルに対して０．３〜５モルである、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−６のいずれかの項に記載の製造方法。
項ＩＩ−８．前記Ｂ工程において、さらにアルカリ金属ハライドの存在下に反応させる、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−７のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−９．前記Ｂ工程において、アルカリ金属ハライドがヨウ化カリウムである、前記項ＩＩ−８に記載の製造方法。
項ＩＩ−１０．前記Ｂ工程において、アルカリ金属ハライドの使用量が式（５）で表される化合物１モルに対して０．１〜１０モルである、前記項ＩＩ−８又はＩＩ−９に記載の製造方法。
項ＩＩ−１１．前記Ｃ工程において、酢酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、０．１ｍｌ以上である、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−１０のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−１２．前記Ｃ工程において、酢酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１ｍｌ以上である、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−１１のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−１３．前記Ｃ工程において、酢酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１．５ｍｌ以上である、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−１２のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−１４．前記Ｃ工程において、酢酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１０ｍｌ以下である、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−１３のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−１５．前記Ｃ工程において、アルコールの使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１〜１００ｍｌである、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−１４のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−１６．前記Ｄ工程において、塩酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物１モルに対して、塩酸に含まれる塩化水素のモル量で１モル以上である、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−１５のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−１７．前記Ｄ工程において、塩酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物１モルに対して、塩酸に含まれる塩化水素のモル量で１０モル以下である、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−１６のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−１８．前記Ｄ工程において、塩酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物１モルに対して、塩酸に含まれる塩化水素のモル量で２モル以下である、前記項ＩＩ−１７に記載の製造方法。
項ＩＩ−１９．前記Ｄ工程が、５０℃〜還流温度で塩酸を加え、２０℃以下まで冷却して塩酸塩を得る、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−１８のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩ−２０．前記Ｄ工程が、１０℃以下まで冷却して塩酸塩を得る、前記項ＩＩ−１９に記載の製造方法。
項ＩＩ−２１．前記塩酸が濃塩酸である、前記項ＩＩ−１〜ＩＩ−２０のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−１．式（２）
［式中、Ｘ１は、脱離基を示す。］
で表される化合物と式（３ａ）
で表される化合物と式（３ａ）
で表される化合物又はその塩とを反応させ、得られる式（４ａ）
で表される化合物又はその塩と式（５）
［式中、Ｘ２は、脱離基を示す。］
で表される化合物又はその塩とを反応させて式（１）
で表される化合物又はその塩とを反応させて式（１）
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
Ａ工程：（ａ）パラジウム化合物及び第三級ホスフィン、又は（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３ａ）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程、
Ｂ工程：塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（４ａ）で表される化合物又はその塩と式（５）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程、
Ｃ工程：前記Ｂ工程で得られる反応生成物と、酢酸及びアルコールを混合する工程、並びに
Ｄ工程：前記Ｃ工程で得られる混合物に塩酸を加えて式（１）で表される化合物の塩酸塩を得る工程
を含む、式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法。
Ａ工程：（ａ）パラジウム化合物及び第三級ホスフィン、又は（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３ａ）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程、
Ｂ工程：塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（４ａ）で表される化合物又はその塩と式（５）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程、
Ｃ工程：前記Ｂ工程で得られる反応生成物と、酢酸及びアルコールを混合する工程、並びに
Ｄ工程：前記Ｃ工程で得られる混合物に塩酸を加えて式（１）で表される化合物の塩酸塩を得る工程
を含む、式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法。
項ＩＩＩ−２．前記Ａ工程が（ａ）パラジウム化合物及び第三級ホスフィンの存在下、不活性溶媒又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程である、前記項ＩＩＩ−１に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３．前記Ａ工程が（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下、不活性溶媒又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程である、前記項ＩＩＩ−１に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−４．前記Ａ工程において、前記第三級ホスフィンが、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール及び１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インデンからなる群より選ばれる少なくとも一種である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−５．前記Ａ工程において、前記パラジウムカルベン錯体が、（１，４−ナフトキノン）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（０）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）及び（３−フェニルアリルクロロ）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−６．前記Ａ工程において、前記第三級ホスフィンがトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び／又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニルである、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−５のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−７．前記Ａ工程において、前記パラジウム化合物が、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）からなる群より選ばれる少なくとも一種である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−６のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−８．前記パラジウム化合物が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−７のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−９．前記Ａ工程において、前記パラジウムカルベン錯体がアリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−１０．前記Ａ工程における不活性溶媒がキシレン及び／又はトルエンである、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−９のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−１１．式（２）においてＸ１で示される脱離基がハロゲン原子である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−１２．式（２）においてＸ１で示される脱離基が塩素原子である、前記項ＩＩＩ−１１に記載の方法。
項ＩＩＩ−１３．前記Ａ工程における前記パラジウム化合物の使用量が式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．０１〜５モル％であり、前記第三級ホスフィンの使用量がパラジウム化合物に含まれるパラジウム原子１モルに対し、０．０１〜１０００モルである、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１２のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−１４．前記Ａ工程における前記パラジウム化合物の使用量が式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．０１〜０．５モル％である、前記項ＩＩＩ−１３に記載の方法。
項ＩＩＩ−１５．前記Ａ工程における前記第三級ホスフィンの使用量がパラジウム化合物に含まれるパラジウム原子１モルに対し、０．１〜１０モルである、前記項ＩＩＩ−１３又はＩＩＩ−１４に記載の方法。
項ＩＩＩ−１６．前記Ａ工程における前記第三級ホスフィンの使用量がパラジウム化合物に含まれるパラジウム原子１モルに対し、１〜５モルである、前記項ＩＩＩ−１３〜ＩＩＩ−１５のいずれかに記載の方法。
項ＩＩＩ−１７．前記Ａ工程における前記パラジウムカルベン錯体の使用量が式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．００１〜５モル％である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１６のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−１８．前記パラジウムカルベン錯体の使用量が式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．０１〜０．５モル％である、前記項ＩＩＩ−１７に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−１９．Ｅ工程：前記Ｄ工程で得られる式（１）で表される化合物の塩酸塩を塩基性化合物の存在下に反応させ、式（１）の化合物を得る工程
を更に備える、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１８のいずれかに記載の製造方法。
を更に備える、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１８のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２０．前記Ｅ工程において、塩基性化合物が水酸化ナトリウムである、前記項ＩＩＩ−１９に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２１．Ｆ工程：前記Ｅ工程で得られた式（１）で表される化合物をさらに塩の形態に変換する工程
を備える、前記項ＩＩＩ−１９又はＩＩＩ−２０に記載の製造方法。
を備える、前記項ＩＩＩ−１９又はＩＩＩ−２０に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２２．前記Ｃ工程において、アルコールがメタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールから選ばれる少なくとも１種である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２１のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２３．前記Ｃ工程において、アルコールがエタノールである、前記項ＩＩＩ−２２に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２４．前記Ｂ工程において、塩基性化合物の使用量が式（５）で表される化合物１モルに対して０．３〜５モルである、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２３のいずれかの項に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２５．前記Ｂ工程において、さらにアルカリ金属ハライドの存在下に反応させる、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２４のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２６．前記Ｂ工程において、アルカリ金属ハライドがヨウ化カリウムである、前記項ＩＩＩ−２５に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２７．前記Ｂ工程において、アルカリ金属ハライドの使用量が式（５）で表される化合物１モルに対して０．１〜１０モルである、前記項ＩＩＩ−２５又はＩＩＩ−２６に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２８．前記Ｃ工程において、酢酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、０．１ｍｌ以上である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２７のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−２９．前記Ｃ工程において、酢酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１ｍｌ以上である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２８のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３０．前記Ｃ工程において、酢酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１．５ｍｌ以上である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２９のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３１．前記Ｃ工程において、酢酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１０ｍｌ以下である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３０のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３２．前記Ｃ工程において、アルコールの使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１〜１００ｍｌである、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３１のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３３．前記Ｄ工程において、塩酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物１モルに対して、塩酸に含まれる塩化水素のモル量で１モル以上である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３２のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３４．前記Ｄ工程において、塩酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物１モルに対して、塩酸に含まれる塩化水素のモル量で１０モル以下である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３３のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３５．前記Ｄ工程において、塩酸の使用量が前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物１モルに対して、塩酸に含まれる塩化水素のモル量で２モル以下である、前記項ＩＩＩ−３４に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３６．前記Ｄ工程が、５０℃〜還流温度で塩酸を加え、２０℃以下まで冷却して塩酸塩を得る、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３５のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３７．前記Ｄ工程が、１０℃以下まで冷却して塩酸塩を得る、前記項ＩＩＩ−３６に記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３８．前記塩酸が濃塩酸である、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３７のいずれかに記載の製造方法。
項ＩＩＩ−３９．式（６）
［式中、Ｘ１は前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩を高沸点塩基性化合物の存在下、高沸点溶媒中又は無溶媒下で脱炭酸することにより、式（２）で表される化合物を得る工程を更に含む、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３８のいずれかに記載の製造方法。
で表される化合物又はその塩を高沸点塩基性化合物の存在下、高沸点溶媒中又は無溶媒下で脱炭酸することにより、式（２）で表される化合物を得る工程を更に含む、前記項ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３８のいずれかに記載の製造方法。
本発明の製造方法によれば、抗精神薬等の種々の医薬等として有用な式（１）で表される化合物又はその塩を簡便な操作で高純度且つ高収率で製造することができる。また、本発明の製造方法によれば、式（１）で表される化合物又はその塩の前駆体である抗精神薬等の種々の医薬、農薬等として有用な式（４ａ）で表される化合物又はその塩を簡便な操作で高純度且つ高収率で製造することができる。即ち、本発明の製造方法によれば、工業的に不利な工程であるカラムクロマトグラフィーに代えて、簡便な操作で高純度の式（１）で表される化合物又はその塩、及び式（４ａ）で表される化合物又はその塩を高収率で製造することができる。
従って、本発明の製造方法は、工業的実施に適している。
本発明において、式（１）
で表される化合物又はその塩は、式（２）
［式中、Ｘ１は、脱離基を示す。］
で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン化合物から、以下に示す特定の工程を経ることにより、製造することができる。
で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン化合物から、以下に示す特定の工程を経ることにより、製造することができる。
反応式−１
［式中、Ｒ１は、水素原子又は保護基を示す。Ｘ１は前記に同じ。］
式（２）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は、上記反応式−１に示すように、式（６）で表される化合物又はその塩を高沸点塩基性化合物の存在下で脱炭酸させる（第一工程）ことにより製造される。
式（２）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は、上記反応式−１に示すように、式（６）で表される化合物又はその塩を高沸点塩基性化合物の存在下で脱炭酸させる（第一工程）ことにより製造される。
また、式（４ａ）で表される４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物又はその塩は、前記式（２）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン化合物と式（３）で表されるピペラジン化合物又はその塩とを反応させ（第二工程）、更に必要に応じて得られる化合物のＮ−保護基を脱離する（第三工程）ことにより製造される。なお、本発明において、第二工程は適宜Ａ工程とも記載している。
式（６）及び式（２）において、Ｘ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーフルオロ低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
Ｘ１で示されるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
本発明において、「低級アルキル」、「低級アルコキシ」及び「低級アルカノイル」とは、「炭素数１−６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル」、「炭素数１−６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ」及び「炭素数１−６の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイル」を含むものである。
Ｘ１で示される低級アルキルスルホニルオキシ基としては、具体的にはメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−ペンチルスルホニルオキシ、ｎ−ヘキシルスルホニルオキシ基等の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキルスルホニルオキシ基を例示できる。
Ｘ１で示されるパーフルオロ低級アルキルスルホニルオキシ基としては、具体的にはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−１−エチルスルホニルオキシ、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタ−１−プロピルスルホニルオキシ、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブチルスルホニルオキシ基等の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状のパーフルオロアルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。
Ｘ１で示されるアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示できる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
Ｘ１で示されるアラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキルスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記ナフチル基が置換したアルキルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
第一工程：
式（６）で表される化合物又はその塩を、無溶媒又は高沸点溶媒中、高沸点塩基性化合物の存在下にて脱炭酸反応させることにより、式（２）で表される化合物を製造できる。
式（６）で表される化合物又はその塩を、無溶媒又は高沸点溶媒中、高沸点塩基性化合物の存在下にて脱炭酸反応させることにより、式（２）で表される化合物を製造できる。
高沸点溶媒としては、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素；１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、１−ノナオール、２−ノナオール、１−デカノール、２−デカノール、４−デカノール等のアルコール；２−オクタノン、３−オクタノン、２−ノナノン、３−ノナノン、５−ノナノン、２−デカノン、３−デカノン、４−デカノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン等の極性溶剤を挙げることができる。これらの高沸点溶媒の中では、沸点が１６０℃以上の溶媒が好ましく、特にＤＭＩが好適である。
高沸点塩基性化合物としては、融点が２００℃以上である公知の塩基性化合物を広く使用でき、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の有機塩基を挙げることができる。これらの高沸点塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの高沸点塩基性化合物の中では、ＤＢＵが好ましい。
高沸点塩基性化合物の使用量は、式（６）の化合物１モルに対して、通常０．０５〜１０モル程度、好ましくは０．１〜６モル程度である。
第一工程の反応は、減圧下、常圧下又は加圧下で行うことができ、また、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うこともできる。
上記反応は、通常室温〜３００℃、好ましくは１５０〜２５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
上記第一工程によれば、反応溶媒を使用しなくても脱炭酸反応が良好に進行し、また、ＤＢＵ等の高沸点塩基性化合物の使用量も少量で済むので、経済的に有利なだけでなく、反応後の処理が簡便となる利点がある。
第二工程（Ａ工程）：
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下、（ａ）三級ホスフィン類とパラジウム化合物とからなる触媒又は（ｂ）パラジウムカルベン錯体存在下にて反応させることにより、式（４）で表される化合物を製造できる。
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下、（ａ）三級ホスフィン類とパラジウム化合物とからなる触媒又は（ｂ）パラジウムカルベン錯体存在下にて反応させることにより、式（４）で表される化合物を製造できる。
式（３）で表される化合物は公知化合物又は公知化合物から容易に製造できる化合物である。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。
該反応において用いられるパラジウム化合物としては、公知のパラジウム化合物を広く使用でき、例えば、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価パラジウム化合物；塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフルオロアセテート（ＩＩ）等の２価パラジウム化合物；トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価パラジウム化合物等が挙げられる。これらのパラジウム化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
パラジウム化合物の使用量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができる。例えば、パラジウム化合物を、式（２）で表される化合物１モルに対してパラジウム原子換算で通常０．０００００１〜２０モル％程度の範囲で使用することができる。パラジウム化合物が上記範囲内であれば、高い選択率で式（４）の化合物を製造できる。短時間で目的化合物を高収率で製造する観点及び経済的な観点から、上記パラジウム化合物を、式（２）で表される化合物１モルに対し、０．０００１〜２０モル％程度の範囲で使用することが好ましく、パラジウム原子換算で０．０００１〜５モル％程度の範囲で使用するのがより好ましく、０．０１〜５モル％程度の範囲で使用するのがさらに好ましく、０．０１〜０．５モル％程度の範囲で使用するのが特に好ましい。
本発明において、パラジウム化合物と組み合わせて使用される三級ホスフィン類としては、公知のものを広く使用できる。具体的には、トリエチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−イソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｉｓｏ−ブチルホスフィン、トリ−ｓｅｃ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリ−ペンタフルオロフェニルホスフィン、トリ−ο−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン等のトリアリールホスフィン；トリ（２，６−ジメチルフェノキシ）ホスフィン、トリ（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ホスフィン、トリフェノキシホスフィン、トリ（４−メチルフェノキシ）ホスフィン、トリ（２−メチルフェノキシ）ホスフィン等のフェノキシホスフィン；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミ体）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、（Ｓ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル 、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（2-(di-tert-butylphosphino)1,1'-biphenyl）(JohnPhos)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2'-methylbiphenyl）(MePhos)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl）(SPhos)、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（2-(Dicyclohexylphosphino)-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl）(DavePhos)、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-di-i-propoxy-1,1'-biphenyl）(RuPhos)等のビアリールホスフィン類が挙げられる。これらの三級ホスフィン類は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。より好ましい三級ホスフィン類は、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2’,6’-di-i-propoxy-1,1’-biphenyl）(RuPhos)等のビアリールホスフィンである。
副反応の進行を抑える観点から、本発明で使用する三級ホスフィン類としては、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、「Ｌ１」とする）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル（以下、「Ｌ２」とする）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、「Ｌ５」とする）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（以下、「Ｌ１０」とする）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2’,6’-di-i-propoxy-1,1’-biphenyl）(RuPhos)（以下、「Ｌ１２」とする）、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール（以下、「Ｌ１６」とする）、１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インデン（以下、「Ｌ１７」とする）等のビアリールホスフィンが好ましい。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン及びＬ１２がより好ましい。
更に、本発明に使用される三級ホスフィン類は、予め塩の形に調製したものであってもよい。そのような塩の具体例としては、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートを挙げることができる。
三級ホスフィン類の使用量は、パラジウム化合物に含まれるパラジウム原子１モルに対して、通常０．０１〜１００００モル程度の範囲である。パラジウム化合物に含まれるパラジウム原子１モルに対して三級ホスフィン類を０．１〜１０００モル程度の範囲で使用するのが好ましく、０．１〜１０モル程度の範囲で使用するのがより好ましく、１〜５モル程度の範囲で使用するのが特に好ましい。
パラジウム化合物と三級ホスフィン類の組み合わせとしては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムからなる群から選ばれるパラジウム化合物と、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ-１−ホスファビシクロ［３，３，３］ウンデカン、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）インドール、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルザンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートからなる群から選ばれる三級ホスフィン類との組み合わせが好適である。酢酸パラジウムとトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレートとの組み合わせ及び酢酸パラジウムとＲｕＰｈｏｓとの組み合わせが特に好ましい。
副反応の進行を抑える観点から、パラジウム化合物と三級ホスフィン類の組み合わせとしては、酢酸パラジウムとトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、上記Ｌ１、Ｌ２、Ｌ５、Ｌ１０、Ｌ１２、Ｌ１６又はＬ１７との組み合わせが好ましく、酢酸パラジウムとトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は上記Ｌ１２との組み合わせがより好ましい。
パラジウム化合物と三級ホスフィン類は、予めパラジウムと三級ホスフィンとが錯体を形成したものを用いてもよい。予め錯体を形成したものを用いる場合、上記パラジウム化合物と三級ホスフィン類との組み合わせのものを用いることができる。錯体の使用量も上記パラジウム化合物の使用量と同じ範囲で使用することが好ましい。
パラジウムカルベン錯体としては、公知のものを広く使用できる。具体的には、（１，４−ナフトキノン）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（０）（以下、「ＣＸ１１」とする）、（１，４−ナフトキノン）−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（０）（以下、「ＣＸ１２」とする）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（以下、「ＣＸ２１」とする）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（以下、「ＣＸ２２」とする）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（以下、「ＣＸ２３」とする）、（３−フェニルアリルクロロ）−［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（以下、「ＣＸ３１」とする）、（３−フェニルアリルクロロ）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（以下、「ＣＸ３２」とする）、ジクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（以下、「ＣＸ４１」とする）等のＮ−複素環カルベンのパラジウム錯体が挙げられる。これらのパラジウムカルベン錯体は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。副反応の進行を抑える観点から、本発明で使用するパラジウムカルベン錯体としては、上記ＣＸ１１、ＣＸ２１、ＣＸ２３及びＣＸ３２等のＮ−複素環カルベンのパラジウム錯体が好ましく、上記ＣＸ１１、ＣＸ２１、ＣＸ２３及びＣＸ３２がより好ましい。
パラジウムカルベン錯体の使用量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができる。例えば、パラジウムカルベン錯体を、式（２）で表される化合物１モルに対してパラジウム原子換算で通常０．０００１〜２０モル％程度の範囲で使用することができる。パラジウムカルベン錯体が上記範囲内であれば、高い選択率で式（４）の化合物を製造できる。短時間で目的化合物を高収率で製造する観点及び経済的な観点から、上記パラジウムカルベン錯体を、式（２）で表される化合物１モルに対し、パラジウム原子換算で０．００１〜５モル％程度の範囲で使用するのが好ましい。さらに、０．０１〜０．５モル％程度の範囲で使用するのがより好ましい。
パラジウムカルベン錯体は、予め錯体を形成したものを用いてもよいし、上記パラジウム化合物と対応するカルベン前駆体から反応系中で錯体を形成してもよい。カルベン前駆体としては、対応するＮ−複素環のハライド塩を用いることができ、より具体的には、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロライド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムクロライド、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムクロライド等の１，３−二置換イミダゾリウム塩又は１，３−二置換ジヒドロイミダゾリウム塩を用いることができる。この際に使用するパラジウム化合物の使用量としては、前記パラジウムカルベン錯体とパラジウム原子換算で同じ量であればよい。また、カルベン前駆体の使用量も、式（２）で表される化合物１モルに対し、通常０．０００１〜２０モル％程度の範囲で使用することができる。短時間で目的化合物を高収率で製造する観点及び経済的な観点から、上記カルベン前駆体を、式（２）で表される化合物１モルに対し、０．００１〜５モル％程度の範囲で使用するのが好ましい。さらに、０．０１〜０．５モル％程度の範囲で使用するのがより好ましい。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましい塩基性化合物は、アルカリ金属アルコキシドである。
かかる塩基性化合物は、式（２）の化合物１モルに対して、通常０．５〜１０程度モル、好ましくは０．５〜６モル程度使用される。
式（３）の化合物は、式（２）の化合物１モルに対して、通常少なくとも０．５モル程度、好ましくは０．５〜５モル程度使用される。
第二工程の反応は、常圧下又は加圧下で行うことができ、また、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うこともできる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
第三工程：
上記第二工程で得られた式（４）で表される化合物又はその塩において、Ｒ１がＮ−保護基を示す場合、該化合物又はその塩を、Ｎ−保護基の脱離反応に付することにより、化合物（４ａ）又はその塩を製造することができる。
上記第二工程で得られた式（４）で表される化合物又はその塩において、Ｒ１がＮ−保護基を示す場合、該化合物又はその塩を、Ｎ−保護基の脱離反応に付することにより、化合物（４ａ）又はその塩を製造することができる。
上記好適な「Ｎ−保護基」を例示すると、モノ−、ジ−又はトリフェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル等）、低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイル）、モノ（又はジ又はトリ）ハロ（低級）アルカノイル（例えば、クロロアセチル、トリフルオロアセチル等）、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等）、モノ（又はジ又はトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル（例えば、クロロメトキシカルボニル、ジクロロエトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル等）、フェニル（低級）アルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、ニトロ又は低級アルコキシを有してもよいフェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等）、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ペンチルスルホニル、ブチルスルホニル等）、アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、キシリルスルホニル、ナフチルスルホニル等）、及びフェニル（低級）アルキルスルホニル（例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、ベンズヒドリルスルホニル等）基が挙げられる。
「Ｎ−保護基」のより好ましい例は、トリフェニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルカノイル及び（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基であり、特に好ましい例は、第三級ブトキシカルボニル基である。
Ｎ−保護基の脱離反応（脱保護反応）は、加水分解、還元等の慣用の方法に従って行われる。
加水分解：
加水分解は、好ましくは、塩基又はルイス酸を含む酸の存在下で行われる。
加水分解は、好ましくは、塩基又はルイス酸を含む酸の存在下で行われる。
好適な塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等の無機塩基；及びトリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）及び無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）が挙げられる。
トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）等のルイス酸を用いる脱保護反応は、好ましくは、カチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノール）の存在下で行われる。
加水分解は、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば、水；メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール；アセトン；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル；クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル；アセトニトリル、ＤＭＦ又はこれらの混合溶媒中で行われる。塩基又は酸が液状である場合には、これらの塩基又は酸は、溶媒として兼用できる。
加水分解反応は、通常、冷却下、室温下又は加温下で行われる。
還元：
還元には、公知の還元反応、例えば、化学還元、触媒還元等を適用できる。
還元には、公知の還元反応、例えば、化学還元、触媒還元等を適用できる。
化学還元で使用される好適な還元剤は、水素化物（例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等）、金属（例えば、錫、亜鉛、鉄）又は金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロム）と有機又は無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸）との組合わせ等である。
触媒還元で使用される好適な触媒は、白金触媒（例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−カーボン、コロイド状パラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルト）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄）及び銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅）が挙げられる。
これらの還元反応は、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール；アセトン；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル；クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル；アセトニトリル、ＤＭＦ、ピリジン等又はこれらの混合溶媒中で行われる。
上記還元反応は、通常、冷却下、室温下又は加温下、好ましくは室温〜１００℃の温度条件下に、０．５〜１０時間程度で行われる。
更に、上記Ｎ−保護基の脱保護反応は、上記反応条件に限定されず、例えば、T.W.Green, P.G.M.Wuts の 「Protective Groups in Organic Synthesis」 第２版、John Wiley&Sons; New York, 1991, P.309 等に記載された反応を第三工程に適応することもできる。
反応式−２
［式中、Ｘ２は脱離基を示す。］
式（５）において、Ｘ２で示される脱離基としては、上記Ｘ１で例示された脱離基と同じものを挙げることができ、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーフルオロ低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
式（５）において、Ｘ２で示される脱離基としては、上記Ｘ１で例示された脱離基と同じものを挙げることができ、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーフルオロ低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
式（５）で表される化合物は公知化合物であり、公知の方法によって製造することができる。
Ｂ工程：
式（１）で表される化合物又はその塩は、上記反応式−２に示すように、式（４ａ）で表される４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物又はその塩と式（５）で表される化合物又はその塩とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下、反応させることにより製造することができる。Ｂ工程では反応系内にアルカリ金属ハライドを存在させることが好ましい。
式（１）で表される化合物又はその塩は、上記反応式−２に示すように、式（４ａ）で表される４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物又はその塩と式（５）で表される化合物又はその塩とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下、反応させることにより製造することができる。Ｂ工程では反応系内にアルカリ金属ハライドを存在させることが好ましい。
式（４a）の化合物又はその塩は、式（５）の化合物又はその塩１モルに対して、０．５〜５モル程度、好ましくは０．９〜２モル程度使用される。さらに好ましくは１〜１．２モル程度使用される。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましい塩基性化合物は、アルカリ金属炭酸塩である。
かかる塩基性化合物は、式（５）の化合物１モルに対して、通常０．３〜５モル程度、好ましくは１〜２モル程度使用される。
アルカリ金属ハライドとしては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムを挙げることができる。これらのアルカリ金属ハライドは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましいアルカリ金属ハライドは、ヨウ化カリウムである。
かかるアルカリ金属ハライドは、式（５）の化合物１モルに対して、通常０．１〜１０モル程度、好ましくは１〜１．２モル程度使用される。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
上記反応式−２において、得られた式（１）で表される化合物又はその塩は、下記Ｃ及びＤ工程を含む簡便な方法で式（１）の化合物を高純度で製造することができる。即ち、Ｃ工程及びＤ工程を経由することにより、カラムクロマトグラフィーによる精製を行わずとも、医薬用途に十分適用できる高純度の式（１）で表される化合物又はその塩を得ることができる。
Ｃ工程：
前記Ｂ工程で得られる反応生成物である式（１）で表される化合物と、酢酸及びアルコールを混合することで、式（１）で表される化合物の溶液を得ることができる。
前記Ｂ工程で得られる反応生成物である式（１）で表される化合物と、酢酸及びアルコールを混合することで、式（１）で表される化合物の溶液を得ることができる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等を挙げることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールであり、より好ましくは、エタノールである。これらのアルコール溶媒は、１種又は２種混合して使用される。
Ｃ工程において、酢酸及びアルコールは、同時若しくは個別に混合することができる。より具体的には、式（１）の化合物と酢酸及びアルコールの混合溶媒を混合することができ、酢酸又はアルコールのいずれか一方をまず式（１）の化合物と混合した後で他方を混合することもできる。
使用する酢酸の量としては、前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、０．１ｍｌ以上であればよく、１ｍｌ以上であることが好ましく、１．５ｍｌ以上であることがより好ましい。上限としては、特に限定するものではないが、使用する酢酸の量は、例えば、前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１０ｍｌ以下であることが挙げられる。
使用するアルコール溶媒の量としては、式（１）で表される化合物が十分に溶解し、後記Ｄ工程において式（１）で表される塩酸塩が析出する量であればよく、例えば、前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物 １ｇに対して、１〜１００ｍｌで上記精製方法を行うことができる。
Ｃ工程において、酢酸及びアルコール以外の溶媒を加えてもよい。このような溶媒としては、例えば、水等の溶媒を加えてもよい。
Ｄ工程：
前記Ｃ工程で得られる混合物に塩酸を加えることで、式（１）で表される化合物の塩酸塩を得ることができる。
前記Ｃ工程で得られる混合物に塩酸を加えることで、式（１）で表される化合物の塩酸塩を得ることができる。
塩酸としては、濃塩酸又は１〜１２規定塩酸を挙げることができる。また、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）と濃塩酸又は１〜１２規定塩酸との混合溶液を使用することもできる。また、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、エーテル（例えば、ジオキサン）又はエステル（例えば、酢酸エチル）等の有機溶媒に塩化水素を溶解させた溶液を使用することもできる。
使用する塩酸の量としては、前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物１モルに対して、塩酸に含まれる塩化水素のモル量で１モル以上であることが好ましい。上限としては、特に限定されるものではないが、前記Ｂ工程で得られた式（１）で表される化合物１モルに対して、塩酸に含まれる塩化水素のモル量で、例えば、１０モル以下であることが挙げられる。さらに、２モル以下であることが好ましい。
上記Ｄ工程を行う際の温度としては、特に限定されるものではないが、５０℃〜還流温度付近で塩酸を加え、２０℃（好ましくは１０℃）以下まで冷却して、塩酸塩を得ることができる。
上記Ｂ、Ｃ及びＤ工程を含む製造方法を採用することで、カラムクロマトグラフィー等の精製方法を用いることなく、除去困難な副生成物を簡便な方法により除去することが可能であり、高収率且つ高純度の式（１）で表される化合物又はその塩を製造することができる。
Ｅ工程：
上記Ｄ工程によって得られた式（１）で表される化合物の塩酸塩を、水及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）の混合溶媒中、塩基性化合物存在下、更に反応させることにより式（１）の化合物を得ることもできる。上記で用いるアルコール及び水の混合溶媒は、例えば、アルコールに対して水を容量比で０．１〜１０倍の範囲で混合したものを使用することができる。
上記Ｄ工程によって得られた式（１）で表される化合物の塩酸塩を、水及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）の混合溶媒中、塩基性化合物存在下、更に反応させることにより式（１）の化合物を得ることもできる。上記で用いるアルコール及び水の混合溶媒は、例えば、アルコールに対して水を容量比で０．１〜１０倍の範囲で混合したものを使用することができる。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましい塩基性化合物は、アルカリ金属アルコキシドである。好ましい塩基性化合物は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物である。さらに好ましい塩基性化合物は水酸化ナトリウムである。
上記Ｅ工程を行う際の温度としては、特に限定されるものではないが、６０℃〜還流温度付近で塩基性化合物を加え、５０℃（好ましくは４０℃）以下まで冷却して、式（１）で表される化合物を得ることができる。
Ｆ工程：
上記Ｅ工程によって得られた式（１）で表される化合物を更に塩の形態に変換することで、式（１）で表される化合物の塩を得ることができる。式（１）の化合物の塩を得る方法としては、一般的に使用される公知の方法を用いることができ、例えば、式（１）で表される化合物の溶液中、目的の塩に対応する化合物（例えば塩酸等の酸）を反応させる方法が挙げられる。
上記Ｅ工程によって得られた式（１）で表される化合物を更に塩の形態に変換することで、式（１）で表される化合物の塩を得ることができる。式（１）の化合物の塩を得る方法としては、一般的に使用される公知の方法を用いることができ、例えば、式（１）で表される化合物の溶液中、目的の塩に対応する化合物（例えば塩酸等の酸）を反応させる方法が挙げられる。
上記反応式−１に示す方法において、出発原料として用いられる化合物（６）は、入手容易な公知化合物であるか又は公知の方法に従って容易に製造することができ、例えば、下記反応式−３に示す方法により製造することができる。
反応式−３
［式中、Ｘ１は前記に同じであり、Ｘ３は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）を示す。］
式（７）〜（１１）で表される化合物は公知化合物又は公知化合物から容易に製造できる化合物である。
式（７）〜（１１）で表される化合物は公知化合物又は公知化合物から容易に製造できる化合物である。
これら一連の反応は、参考例１〜８に開示された方法又はそれと同様の方法に従って行うことができる。
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩は以下に例示されている化合物（１）及び（４ａ）の好適な塩が挙げられる。
化合物（１）及び（４ａ）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。工業的な観点から、可能な限り精製操作は再結晶等であることが好ましい。
本発明の式（１）及び（４ａ）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
以下に参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
参考例１
・２，６−ジクロロベンジリデンロダニンの合成
２，６−ジクロロベンズアルデヒド（７７．０ｇ）、ロダニン（５８．６ｇ）及び酢酸（５３９ｍｌ）を、室温で懸濁撹拌した。得られる懸濁液に、無水酢酸ナトリウム（１１６ｇ）を添加して３時間加熱還流した。反応混合物を４５℃に冷却して、氷水（７００ｍｌ）を投入した。混合物を０．２時間撹拌した後に、析出した結晶を濾取して水で洗浄後、乾燥し、２，６−ジクロロベンジリデンロダニンを得た。このものは未乾燥でもそのまま次工程に使用できた。
収量１２５．４ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；
７．３０−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），９．６（１Ｈ，ｂｒ．）。
・２，６−ジクロロベンジリデンロダニンの合成
２，６−ジクロロベンズアルデヒド（７７．０ｇ）、ロダニン（５８．６ｇ）及び酢酸（５３９ｍｌ）を、室温で懸濁撹拌した。得られる懸濁液に、無水酢酸ナトリウム（１１６ｇ）を添加して３時間加熱還流した。反応混合物を４５℃に冷却して、氷水（７００ｍｌ）を投入した。混合物を０．２時間撹拌した後に、析出した結晶を濾取して水で洗浄後、乾燥し、２，６−ジクロロベンジリデンロダニンを得た。このものは未乾燥でもそのまま次工程に使用できた。
収量１２５．４ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；
７．３０−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），９．６（１Ｈ，ｂｒ．）。
参考例２
・２−クロロ−６−フルオロベンジリデンロダニンの合成
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（９．５０ｇ）、ロダニン（７．９８ｇ）及び酢酸（５７ｍｌ）を室温で撹拌した。得られる懸濁液に無水酢酸ナトリウム（１４．０ｇ）を添加し、２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、これに氷水（１９０ｍｌ）を投入した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、２−クロロ−６−フルオロベンジリデンロダニンを得た。
収量１５．７ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；
７．３７−７．６４（４Ｈ，ｍ），１３．９（１Ｈ，ｂｒ．）
・２−クロロ−６−フルオロベンジリデンロダニンの合成
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（９．５０ｇ）、ロダニン（７．９８ｇ）及び酢酸（５７ｍｌ）を室温で撹拌した。得られる懸濁液に無水酢酸ナトリウム（１４．０ｇ）を添加し、２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、これに氷水（１９０ｍｌ）を投入した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、２−クロロ−６−フルオロベンジリデンロダニンを得た。
収量１５．７ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；
７．３７−７．６４（４Ｈ，ｍ），１３．９（１Ｈ，ｂｒ．）
参考例３
・（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メルカプト−２−プロペン酸の合成
２，６−ジクロロベンジリデンロダニン（１６０．４ｇ）及び水（８００ｍｌ）の懸濁液を室温で撹拌して、水酸化ナトリウム（８３．０ｇ）を１時間要して添加し、更に０．５時間加熱撹拌した。反応液を氷冷し（１０℃）、濃塩酸（１９２ｍｌ）を添加した。これを氷冷下で０．５時間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水洗後、乾燥し、（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メルカプト−２−プロペン酸を当量程度得た。
収量１３８．９ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．２３−７．６７（４Ｈ，ｍ），３．５−５．７（１Ｈ，ｂｒ．），１１．７−１４．５（１Ｈ，ｂｒ．）
・（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メルカプト−２−プロペン酸の合成
２，６−ジクロロベンジリデンロダニン（１６０．４ｇ）及び水（８００ｍｌ）の懸濁液を室温で撹拌して、水酸化ナトリウム（８３．０ｇ）を１時間要して添加し、更に０．５時間加熱撹拌した。反応液を氷冷し（１０℃）、濃塩酸（１９２ｍｌ）を添加した。これを氷冷下で０．５時間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水洗後、乾燥し、（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メルカプト−２−プロペン酸を当量程度得た。
収量１３８．９ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．２３−７．６７（４Ｈ，ｍ），３．５−５．７（１Ｈ，ｂｒ．），１１．７−１４．５（１Ｈ，ｂｒ．）
参考例４
・２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル−２−メルカプト−２−プロペン酸（７２．４ｇ）及び水（３６２ｍｌ）の懸濁液を室温で撹拌した。更に、水酸化カリウム（４０．８ｇ）を添加して、４時間加熱還流した。混合物を放冷した後に、氷冷下で１時間撹拌した。析出した結晶（（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル−２−メルカプト−２−プロペン酸カリウム塩）を濾取し、冷水で洗浄した。その結晶を水に懸濁し、３５％濃塩酸（３２ｍｌ）を加え（ｐＨ＝１）、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥して、２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
収量４８．８ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
・２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル−２−メルカプト−２−プロペン酸（７２．４ｇ）及び水（３６２ｍｌ）の懸濁液を室温で撹拌した。更に、水酸化カリウム（４０．８ｇ）を添加して、４時間加熱還流した。混合物を放冷した後に、氷冷下で１時間撹拌した。析出した結晶（（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル−２−メルカプト−２−プロペン酸カリウム塩）を濾取し、冷水で洗浄した。その結晶を水に懸濁し、３５％濃塩酸（３２ｍｌ）を加え（ｐＨ＝１）、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥して、２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
収量４８．８ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
参考例５
・ナトリウム ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
水酸化ナトリウム（４．５５ｇ）を水（５０ｍｌ）で溶解させた後、２，６−ジクロロベンジリデンロダニン（１０．００ｇ）を加え、還流下に５時間撹拌した後、室温に冷却した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄し、ナトリウム ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得た。
収量７．２４ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）
・ナトリウム ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
水酸化ナトリウム（４．５５ｇ）を水（５０ｍｌ）で溶解させた後、２，６−ジクロロベンジリデンロダニン（１０．００ｇ）を加え、還流下に５時間撹拌した後、室温に冷却した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄し、ナトリウム ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを得た。
収量７．２４ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）
参考例６
・２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
ナトリウム ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２．４０ｇ）を水（３３ｍｌ）に６０℃で溶解し、その溶液に同温度で濃塩酸（１．３ｍｌ）を添加し、撹拌した。析出する結晶を濾取し、水洗後、乾燥して、２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
収量１．６１ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
・２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
ナトリウム ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２．４０ｇ）を水（３３ｍｌ）に６０℃で溶解し、その溶液に同温度で濃塩酸（１．３ｍｌ）を添加し、撹拌した。析出する結晶を濾取し、水洗後、乾燥して、２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
収量１．６１ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
参考例７
・２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
水酸化カリウム（３０．８ｇ）を水（１７９ｍｌ）に溶かした溶液にチオグリコール酸（１９．４ｇ）を添加し、更に２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３２．０ｇ）を添加した。得られる混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を放冷した後、室温で一夜静置した。析出した結晶（カリウム ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート）を濾取し、冷水で洗浄した。更にその結晶を水（２５６ｍｌ）に分散し、濃塩酸（２０ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。この２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの粗結晶を酢酸エチル（９６ｍｌ）に分散し、室温で洗浄した。濾取した結晶を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥した。乾燥物の収量は２９．１２ｇであった。更に、乾燥物を酢酸エチルで洗浄し、洗浄液を７０ｍｌまで濃縮した。析出した二次晶を濾取し、乾燥して、２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．３５ｇ）を得た。
収量３０．５ｇ
白色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
・２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
水酸化カリウム（３０．８ｇ）を水（１７９ｍｌ）に溶かした溶液にチオグリコール酸（１９．４ｇ）を添加し、更に２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３２．０ｇ）を添加した。得られる混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を放冷した後、室温で一夜静置した。析出した結晶（カリウム ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート）を濾取し、冷水で洗浄した。更にその結晶を水（２５６ｍｌ）に分散し、濃塩酸（２０ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。この２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの粗結晶を酢酸エチル（９６ｍｌ）に分散し、室温で洗浄した。濾取した結晶を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥した。乾燥物の収量は２９．１２ｇであった。更に、乾燥物を酢酸エチルで洗浄し、洗浄液を７０ｍｌまで濃縮した。析出した二次晶を濾取し、乾燥して、２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．３５ｇ）を得た。
収量３０．５ｇ
白色結晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
参考例８
・４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（７．２４ｇ）、キノリン（３６ｍｌ）及び銅粉（１．４５ｇ）の混合物を１４５〜１５５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した後に、ジイソプロピルエ−テル（１４５ｍｌ）で希釈して不溶物を濾去した。濾液を希塩酸（３５％濃塩酸４０ｍｌ＋冷水２００ｍｌ）及び水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物から更に微量の沈殿物を濾去し、４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
収量５．５９ｇ
淡褐色オイル状
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ）
・４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（７．２４ｇ）、キノリン（３６ｍｌ）及び銅粉（１．４５ｇ）の混合物を１４５〜１５５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した後に、ジイソプロピルエ−テル（１４５ｍｌ）で希釈して不溶物を濾去した。濾液を希塩酸（３５％濃塩酸４０ｍｌ＋冷水２００ｍｌ）及び水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物から更に微量の沈殿物を濾去し、４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
収量５．５９ｇ
淡褐色オイル状
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ）
実施例１
・４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（５０．００ｇ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ；２００ｍｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（１４０．７ｍｌ）の混合物を１６０〜１９５℃で６時間加熱撹拌した。混合物を１０℃まで冷却した後、これを１０℃に冷却した３Ｎ−塩酸（３５０ｍｌ）に加えた。トルエン（５００ｍｌ）で抽出し、トルエン層を３Ｎ−塩酸、水、重曹水、水、食塩水及び水の順に洗浄した後に濃縮し、４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
収量３６．７８ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ）
・４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
２−カルボキシ−４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（５０．００ｇ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ；２００ｍｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（１４０．７ｍｌ）の混合物を１６０〜１９５℃で６時間加熱撹拌した。混合物を１０℃まで冷却した後、これを１０℃に冷却した３Ｎ−塩酸（３５０ｍｌ）に加えた。トルエン（５００ｍｌ）で抽出し、トルエン層を３Ｎ−塩酸、水、重曹水、水、食塩水及び水の順に洗浄した後に濃縮し、４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
収量３６．７８ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ）
実施例２
・４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の合成
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（５．００ｇ）、ピペラジン（５．１１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート（６．２ｍｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（８．５４８ｇ）及びキシレン（７０ｍｌ）を、１２０〜１３０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに水を加えて分液した。キシレン層を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、活性炭を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液に濃塩酸を加え、室温で３０分間撹拌した。析出晶を濾取し、乾燥して、４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩を得た。
収量６．９４ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
３．３０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
・４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の合成
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（５．００ｇ）、ピペラジン（５．１１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート（６．２ｍｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（８．５４８ｇ）及びキシレン（７０ｍｌ）を、１２０〜１３０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに水を加えて分液した。キシレン層を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、活性炭を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液に濃塩酸を加え、室温で３０分間撹拌した。析出晶を濾取し、乾燥して、４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩を得た。
収量６．９４ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
３．３０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例３
・４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の合成
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１０．０ｇ）及びキシレン（１００ｍｌ）を反応容器に仕込み、脱気後アルゴン置換した。引き続き、ピペラジン（１５．３ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３.０ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-di-i-propoxy-1,1'-biphenyl）(RuPhos)（６９．０ｍｇ）を加え、脱気後アルゴン置換した後に、２時間還流した。反応液を８０℃程度まで冷却し、これに水（５０ｍｌ）とシリカ＃６００Ｈ（０．６５ｇ）を加え、６０℃付近で１０分程度撹拌した後に濾過した。濾液を分液した後、キシレン層を水で洗浄した。続いて、キシレン層を再度、反応容器に仕込み、水（２００ｍｌ）と濃塩酸（８．０ｍｌ）を加え、加熱撹拌し溶解させた。７５℃以上で分液し、水層を取った後、これにトルエン（１５０ｍｌ）と２５％液体苛性ソーダ（１６ｍｌ）を加え、撹拌した後、分液し有機層を取った。有機層を水洗後、エバポレーターで濃縮した。濃縮後のオイルにメタノール（１５０ｍｌ）を流入し溶解させ、メタノール溶液とした。別容器に２−プロパノール（１５０ｍｌ）と濃塩酸（７ｍｌ）を仕込み、この中に上記メタノール溶液を１５分以上かけて滴下した。滴下終了後、冷却し１０℃以下で３０分程度撹拌した後、濾過した（メタノール５ｍｌと２−プロパノール５ｍｌの混液でかけ洗浄）。結晶を取り出し後、乾燥して、４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩を得た。
収量１１．６１ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
３．２５−３．４０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
・４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の合成
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１０．０ｇ）及びキシレン（１００ｍｌ）を反応容器に仕込み、脱気後アルゴン置換した。引き続き、ピペラジン（１５．３ｇ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３.０ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-di-i-propoxy-1,1'-biphenyl）(RuPhos)（６９．０ｍｇ）を加え、脱気後アルゴン置換した後に、２時間還流した。反応液を８０℃程度まで冷却し、これに水（５０ｍｌ）とシリカ＃６００Ｈ（０．６５ｇ）を加え、６０℃付近で１０分程度撹拌した後に濾過した。濾液を分液した後、キシレン層を水で洗浄した。続いて、キシレン層を再度、反応容器に仕込み、水（２００ｍｌ）と濃塩酸（８．０ｍｌ）を加え、加熱撹拌し溶解させた。７５℃以上で分液し、水層を取った後、これにトルエン（１５０ｍｌ）と２５％液体苛性ソーダ（１６ｍｌ）を加え、撹拌した後、分液し有機層を取った。有機層を水洗後、エバポレーターで濃縮した。濃縮後のオイルにメタノール（１５０ｍｌ）を流入し溶解させ、メタノール溶液とした。別容器に２−プロパノール（１５０ｍｌ）と濃塩酸（７ｍｌ）を仕込み、この中に上記メタノール溶液を１５分以上かけて滴下した。滴下終了後、冷却し１０℃以下で３０分程度撹拌した後、濾過した（メタノール５ｍｌと２−プロパノール５ｍｌの混液でかけ洗浄）。結晶を取り出し後、乾燥して、４−（１−ピペラジニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩を得た。
収量１１．６１ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
３．２５−３．４０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
参考例９
・７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０ｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を、３０℃付近まで加熱した後、炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム：８．６ｇ、水：１０ｍｌ）を加えた。３０〜４０℃で１５分程度撹拌した後、１−ブロモ−４−クロロブタン（１４．３ｍｌ）を加え、４０℃付近で５時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を３０℃以上を保ちながら３０分以上かけて滴下した。３０℃付近で３０分撹拌した後、１０℃以下で１時間撹拌後、析出晶を濾取した。得られた析出晶にメタノール（１００ｍｌ）を加えた後、還流下撹拌し、溶解を確認した。この溶液を冷却し、３０〜４０℃で３０分、５℃以下で１時間程度撹拌した後に、析出晶を濾取した。６０℃で乾燥し、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
収量１２．３ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；
１．９５−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１２．４５（１H，ｂｒｓ）
・７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０ｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を、３０℃付近まで加熱した後、炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム：８．６ｇ、水：１０ｍｌ）を加えた。３０〜４０℃で１５分程度撹拌した後、１−ブロモ−４−クロロブタン（１４．３ｍｌ）を加え、４０℃付近で５時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を３０℃以上を保ちながら３０分以上かけて滴下した。３０℃付近で３０分撹拌した後、１０℃以下で１時間撹拌後、析出晶を濾取した。得られた析出晶にメタノール（１００ｍｌ）を加えた後、還流下撹拌し、溶解を確認した。この溶液を冷却し、３０〜４０℃で３０分、５℃以下で１時間程度撹拌した後に、析出晶を濾取した。６０℃で乾燥し、白色粉末状の７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
収量１２．３ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；
１．９５−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１２．４５（１H，ｂｒｓ）
実施例４
・７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩（１０．６ｇ）、炭酸カリウム（５．８ｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を３０〜４０℃で３０分程度撹拌した後、７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０．０ｇ）とヨウ化カリウム（６．９ｇ）を加え、９０〜１００℃で２時間撹拌した。６０℃以上を保った状態で、水（１５０ｍｌ）を１０分以上かけて滴下した。１０℃以下まで冷却後、析出晶を濾取し、水で洗浄した後、エタノールで洗浄した。
得られた析出晶にエタノール（３２５ｍｌ）と酢酸（２５ｍｌ）を加え、還流下撹拌し、溶解させた。７０℃付近で濃塩酸（３．６ｍｌ）を加え、冷却し結晶析出を確認した後、再度加熱し、還流下で１時間撹拌した。１０℃以下まで冷却後、析出晶を濾取し、エタノールで洗浄を行った。
得られた析出晶にエタノール（１９１ｍｌ）と水（１２７ｍｌ）を加えた後、還流下撹拌し、溶解させた。活性炭（０．８９ｇ）を加えた後、還流下３０分撹拌した。熱時濾過を行い、活性炭を除去した後、再度加熱し溶解させた。７０℃付近で２５％水酸化ナトリウム（５．８ｍｌ）を加え、還流下３０分撹拌した後、７０℃付近で水（６４ｍｌ）を流入した。４０℃で３０分撹拌後、４０℃以下で析出晶を濾取し、水で洗浄した。乾燥を行った後、白色結晶の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
収量１４．３０ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
１．６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５８（１Ｈ，ｂｓ）
・７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩（１０．６ｇ）、炭酸カリウム（５．８ｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を３０〜４０℃で３０分程度撹拌した後、７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０．０ｇ）とヨウ化カリウム（６．９ｇ）を加え、９０〜１００℃で２時間撹拌した。６０℃以上を保った状態で、水（１５０ｍｌ）を１０分以上かけて滴下した。１０℃以下まで冷却後、析出晶を濾取し、水で洗浄した後、エタノールで洗浄した。
得られた析出晶にエタノール（３２５ｍｌ）と酢酸（２５ｍｌ）を加え、還流下撹拌し、溶解させた。７０℃付近で濃塩酸（３．６ｍｌ）を加え、冷却し結晶析出を確認した後、再度加熱し、還流下で１時間撹拌した。１０℃以下まで冷却後、析出晶を濾取し、エタノールで洗浄を行った。
得られた析出晶にエタノール（１９１ｍｌ）と水（１２７ｍｌ）を加えた後、還流下撹拌し、溶解させた。活性炭（０．８９ｇ）を加えた後、還流下３０分撹拌した。熱時濾過を行い、活性炭を除去した後、再度加熱し溶解させた。７０℃付近で２５％水酸化ナトリウム（５．８ｍｌ）を加え、還流下３０分撹拌した後、７０℃付近で水（６４ｍｌ）を流入した。４０℃で３０分撹拌後、４０℃以下で析出晶を濾取し、水で洗浄した。乾燥を行った後、白色結晶の７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
収量１４．３０ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；
１．６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．５８（１Ｈ，ｂｓ）
実施例５
第二工程（Ａ工程）において用いるパラジウム化合物及び三級ホスフィン化合物、又はパラジウムカルベン錯体の検討を行った。
第二工程（Ａ工程）において用いるパラジウム化合物及び三級ホスフィン化合物、又はパラジウムカルベン錯体の検討を行った。
実施例５ａ
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（５００ｍｇ）及びキシレン（５ｍｌ）を反応容器に仕込み、次にこれにピペラジン（７６６ｍｇ）を加え、アルゴンガスを用いて反応容器内を置換した。引き続き、前記容器にナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（８５５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．６ｍｇ、１．０モル％）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１‘−ビフェニル（１７．６ｍｇ、２．０モル％）を仕込み、脱気後アルゴンで置換した。次いで、還流下に３時間反応を行った。反応後、懸濁液の一部をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＜カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ）、溶出液；１０ｍｍｏｌ／Ｌドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液：アセトニトリル：酢酸＝５０：５０：１、２９０ｎｍ、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度：３０℃＞を用いて、反応懸濁液中に含まれる未反応物及び反応生成物を分析した。結果を下記表１に示す。
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（５００ｍｇ）及びキシレン（５ｍｌ）を反応容器に仕込み、次にこれにピペラジン（７６６ｍｇ）を加え、アルゴンガスを用いて反応容器内を置換した。引き続き、前記容器にナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（８５５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．６ｍｇ、１．０モル％）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１‘−ビフェニル（１７．６ｍｇ、２．０モル％）を仕込み、脱気後アルゴンで置換した。次いで、還流下に３時間反応を行った。反応後、懸濁液の一部をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＜カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ）、溶出液；１０ｍｍｏｌ／Ｌドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液：アセトニトリル：酢酸＝５０：５０：１、２９０ｎｍ、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度：３０℃＞を用いて、反応懸濁液中に含まれる未反応物及び反応生成物を分析した。結果を下記表１に示す。
Ｒｔは上記条件におけるＨＰＬＣでの保持時間を示し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、４−ＣＢＴＨは４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを示す。
実施例５ｂ〜５ｇ
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（Ｌ１）に代えて、第三級ホスフィン化合物（上記Ｌ２、Ｌ５、Ｌ１０、Ｌ１２、Ｌ１６及びＬ１７）（２．０モル％）を用いる以外は、実施例５ａと同様にして、反応懸濁液中に含まれる反応生成物を分析した。結果を下記表１に併せて示す。
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（Ｌ１）に代えて、第三級ホスフィン化合物（上記Ｌ２、Ｌ５、Ｌ１０、Ｌ１２、Ｌ１６及びＬ１７）（２．０モル％）を用いる以外は、実施例５ａと同様にして、反応懸濁液中に含まれる反応生成物を分析した。結果を下記表１に併せて示す。
上記において、Ｍｅはメチル基を示し、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｉＰｒはイソプロピル基を示し、Ｃｙはシクロヘキシル基を示す。
実施例６
実施例６ａ〜６ｄ
酢酸パラジウム（ＩＩ）及びＬ１に代えて、パラジウムカルベン錯体（上記ＣＸ１１、ＣＸ２１、ＣＸ２３及びＣＸ３２）（１．０モル％）を用いる以外は、実施例５ａと同様にして、反応懸濁液中に含まれる反応生成物を分析した。結果を下記表１に併せて示す。
実施例６ａ〜６ｄ
酢酸パラジウム（ＩＩ）及びＬ１に代えて、パラジウムカルベン錯体（上記ＣＸ１１、ＣＸ２１、ＣＸ２３及びＣＸ３２）（１．０モル％）を用いる以外は、実施例５ａと同様にして、反応懸濁液中に含まれる反応生成物を分析した。結果を下記表１に併せて示す。
ｉＰｒは前記に同じ。
実施例７
実施例５ａにおける酢酸パラジウムの量を０．０８モル％とし、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニルに代えてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート（０．１２モル％）を用いる以外は、実施例５ａと同様にして、反応懸濁液中に含まれる反応生成物を分析した。結果を下記表１に併せて示す。
実施例５ａにおける酢酸パラジウムの量を０．０８モル％とし、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニルに代えてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート（０．１２モル％）を用いる以外は、実施例５ａと同様にして、反応懸濁液中に含まれる反応生成物を分析した。結果を下記表１に併せて示す。
表中、収率における各数値は、ＨＰＬＣのピークエリアの面積から求めたものである。また、ＴＴＢｕＰ−Ｋはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレートを示す。４−ＣＢＴＨは上記に同じ。
本発明は、抗精神薬等の種々の医薬、農薬等の合成中間体として有用なベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を工業的に有利に製造する方法を提供するものであり、該方法は、特に医薬品製造分野において有利に実施できる。
Claims (13)
- 式（２）
で表される化合物と式（３）
で表される化合物又はその塩とを反応させて式（４）
で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、
Ａ工程：（ａ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール及び１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インデンからなる群より選ばれる少なくとも一種の第三級ホスフィン並びにパラジウム化合物、又は（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程
を備えた、式（４）で表される化合物又はその塩の製造方法。 - 前記Ａ工程が、（ａ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール及び１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インデンからなる群より選ばれる少なくとも一種の第三級ホスフィン並びにパラジウム化合物の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
- 前記Ａ工程が、（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下で行われ、前記パラジウムカルベン錯体が、（１，４−ナフトキノン）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（０）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）及び（３−フェニルアリルクロロ）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項１に記載の製造方法。
- 式（６）
で表される化合物又はその塩を高沸点塩基性化合物の存在下、高沸点溶媒中又は無溶媒下で脱炭酸することにより、式（２）で表される化合物を得る工程を更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 - 式（１）
請求項１に記載の方法により前記式（４）で表される化合物（式中、Ｒ １ は保護基を示す。）又はその塩を得る工程；
前記式（４）又はその塩を脱保護し、式（４ａ）
Ｂ工程：塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（４ａ）で表される化合物又はその塩と式（５）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程
を含む、式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法。 - 式（２）
で表される化合物と式（３ａ）
で表される化合物又はその塩とを反応させて式（１）
Ａ工程：（ａ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール及び１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インデンからなる群より選ばれる少なくとも一種の第三級ホスフィン並びにパラジウム化合物、又は（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（２）で表される化合物と式（３ａ）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程、並びに
Ｂ工程：塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒下で、前記式（４ａ）で表される化合物又はその塩と式（５）で表される化合物又はその塩とを反応させる工程
を含む、式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法。 - 前記Ａ工程が、（ａ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉｓｏ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール及び１−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インデンからなる群より選ばれる少なくとも一種の第三級ホスフィン並びにパラジウム化合物の存在下で行われる、請求項５又は６に記載の製造方法。
- 前記Ａ工程が、（ｂ）パラジウムカルベン錯体の存在下行われ、前記パラジウムカルベン錯体が、（１，４−ナフトキノン）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（０）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）及び（３−フェニルアリルクロロ）−［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項５又は６に記載の製造方法。
- Ｃ工程：前記Ｂ工程で得られる反応生成物と、酢酸及びアルコールを混合する工程、及び
Ｄ工程：前記Ｃ工程で得られる混合物に塩酸を加えて式（１）で表される化合物の塩酸塩を得る工程
をさらに備える、請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。 - Ｅ工程：前記Ｄ工程で得られる式（１）で表される化合物の塩酸塩を塩基性化合物の存在下に反応させ、式（１）で表される化合物を得る工程
を更に備える、請求項９に記載の製造方法。 - Ｆ工程：前記Ｅ工程で得られた式（１）で表される化合物をさらに塩の形態に変換する工程
を備える、請求項１０に記載の製造方法。 - 前記アルコールがメタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールから選ばれる少なくとも１種である、請求項９〜１１のいずれかに記載の製造方法。
- 式（６）
で表される化合物又はその塩を高沸点塩基性化合物の存在下、高沸点溶媒中又は無溶媒下で脱炭酸することにより、式（２）で表される化合物を得る工程を更に含む、請求項５〜１２のいずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013557692A JP5832558B2 (ja) | 2011-07-28 | 2012-07-27 | ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011165724 | 2011-07-28 | ||
| JP2011165724 | 2011-07-28 | ||
| JP2013557692A JP5832558B2 (ja) | 2011-07-28 | 2012-07-27 | ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法 |
| PCT/JP2012/069784 WO2013015456A1 (en) | 2011-07-28 | 2012-07-27 | Method for producing benzo[b]thiophene compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014523852A JP2014523852A (ja) | 2014-09-18 |
| JP5832558B2 true JP5832558B2 (ja) | 2015-12-16 |
Family
ID=46690663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013557692A Active JP5832558B2 (ja) | 2011-07-28 | 2012-07-27 | ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9206169B2 (ja) |
| EP (1) | EP2736894B1 (ja) |
| JP (1) | JP5832558B2 (ja) |
| KR (1) | KR101911121B1 (ja) |
| CN (1) | CN103717587B (ja) |
| BR (1) | BR112014001520B1 (ja) |
| CA (1) | CA2843241C (ja) |
| ES (1) | ES2601457T3 (ja) |
| IL (1) | IL230600A (ja) |
| RU (1) | RU2601420C2 (ja) |
| TW (1) | TWI546299B (ja) |
| WO (1) | WO2013015456A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI320783B (en) * | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| TWI562991B (en) * | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
| CN104557896A (zh) * | 2013-10-18 | 2015-04-29 | 沈敬山 | 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法 |
| GB201417529D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Isis Innovation | Beta lactamase inhibitors |
| CN105732572A (zh) * | 2014-12-10 | 2016-07-06 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种Brexpiprazole中间体的制备方法及Brexpiprazole中间体 |
| CN104529998A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-22 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种制备4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的新方法 |
| CN105461703B (zh) * | 2014-12-29 | 2019-05-17 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种brexpiprazole的制备方法 |
| CN104844585B (zh) * | 2015-04-15 | 2021-05-11 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备依匹哌唑的方法 |
| CN104829602A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-12 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
| CN104829588B (zh) * | 2015-04-30 | 2017-03-29 | 苏州苏旺森生物医药科技有限公司 | 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 |
| CN104829603A (zh) * | 2015-05-19 | 2015-08-12 | 杭州新博思生物医药有限公司 | A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法 |
| CN105061414B (zh) * | 2015-07-21 | 2019-01-01 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一锅法制备Brexpiprazole |
| EP3150591A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | Crystal Pharma S.A.U | Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds |
| CN105175401A (zh) * | 2015-10-16 | 2015-12-23 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
| WO2017078621A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Processes for preparing brexpiprazole |
| CN105461704A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-06 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
| WO2017106641A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of brexpiprazole |
| CN106916148B (zh) * | 2015-12-25 | 2021-07-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成依匹哌唑的方法 |
| WO2017115287A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Honour (R&D) | Process for the preparation of quinoline-2(1h)-one derivatives |
| CN106938982A (zh) * | 2016-01-05 | 2017-07-11 | 连云港皓海医药科技有限公司 | 布瑞哌唑的制备方法及用于制备布瑞哌唑的化合物 |
| CN105399736B (zh) * | 2016-01-07 | 2018-10-19 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种依匹哌唑新的制备方法 |
| CN105541819B (zh) * | 2016-02-04 | 2018-09-14 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
| US20170320862A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof |
| CN107365305A (zh) * | 2016-05-12 | 2017-11-21 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 |
| WO2017208251A1 (en) * | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Cipla Limited | A new stable polymorph of brexpiprazole and process for preparation thereof |
| WO2017216661A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Jubilant Generics Limited | Process for the preparation of brexpiprazole from 7-(4-chlorobutoxy)quinolin-2(1h)-one and 1-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine |
| PL233778B1 (pl) | 2016-07-19 | 2019-11-29 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu |
| CN106432179A (zh) * | 2016-07-26 | 2017-02-22 | 江苏兢业制药有限公司 | 一种4‑氯‑1‑苯并噻吩‑2‑羧酸的制备方法 |
| CN106632291A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-05-10 | 瑞阳制药有限公司 | 依匹唑哌的晶型及其制备方法和用途与药用组合物 |
| CN107936005A (zh) * | 2016-10-13 | 2018-04-20 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种依匹哌唑新晶型ii及其制备方法 |
| CN106699745A (zh) * | 2016-12-14 | 2017-05-24 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用 |
| WO2018172463A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Process for the preparation of brexpiprazole |
| CN109422722A (zh) * | 2017-08-29 | 2019-03-05 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种苯并噻吩化合物中间体的制备方法 |
| CN111004211B (zh) * | 2019-12-29 | 2021-04-02 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5436246A (en) * | 1992-09-17 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin receptor agents |
| US5929281A (en) | 1996-04-19 | 1999-07-27 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine |
| JP3161360B2 (ja) | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
| JP3216566B2 (ja) | 1996-07-15 | 2001-10-09 | 東ソー株式会社 | 複素環式芳香族アミン類の製造方法 |
| RS20050195A (en) | 2002-09-17 | 2007-08-03 | Warner Lambert Company Llc., | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| TWI320783B (en) * | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| JP4315393B2 (ja) * | 2005-04-14 | 2009-08-19 | 大塚製薬株式会社 | 複素環化合物 |
| RU2402549C3 (ru) * | 2005-04-14 | 2022-03-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств |
| HU227474B1 (en) | 2005-12-20 | 2011-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i. |
| JP4540700B2 (ja) | 2006-10-13 | 2010-09-08 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| WO2008047883A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders |
| JP4785881B2 (ja) | 2007-02-27 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| JP2011136906A (ja) | 2008-04-18 | 2011-07-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
| JP5278958B2 (ja) * | 2009-06-29 | 2013-09-04 | 株式会社ケアコム | ナースコールシステム |
-
2012
- 2012-07-27 CN CN201280037121.2A patent/CN103717587B/zh active Active
- 2012-07-27 KR KR1020147004663A patent/KR101911121B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-27 RU RU2014107545/04A patent/RU2601420C2/ru active
- 2012-07-27 WO PCT/JP2012/069784 patent/WO2013015456A1/en active Application Filing
- 2012-07-27 JP JP2013557692A patent/JP5832558B2/ja active Active
- 2012-07-27 ES ES12748265.1T patent/ES2601457T3/es active Active
- 2012-07-27 EP EP12748265.1A patent/EP2736894B1/en active Active
- 2012-07-27 TW TW101127272A patent/TWI546299B/zh active
- 2012-07-27 CA CA2843241A patent/CA2843241C/en active Active
- 2012-07-27 BR BR112014001520-1A patent/BR112014001520B1/pt active IP Right Grant
- 2012-07-27 US US14/235,635 patent/US9206169B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-22 IL IL230600A patent/IL230600A/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101911121B1 (ko) | 2018-10-23 |
| RU2601420C2 (ru) | 2016-11-10 |
| EP2736894B1 (en) | 2016-08-31 |
| KR20140054116A (ko) | 2014-05-08 |
| ES2601457T3 (es) | 2017-02-15 |
| TW201309679A (zh) | 2013-03-01 |
| WO2013015456A1 (en) | 2013-01-31 |
| IL230600A0 (en) | 2014-03-31 |
| TWI546299B (zh) | 2016-08-21 |
| US9206169B2 (en) | 2015-12-08 |
| CN103717587A (zh) | 2014-04-09 |
| CN103717587B (zh) | 2016-02-10 |
| CA2843241A1 (en) | 2013-01-31 |
| BR112014001520A2 (pt) | 2017-02-14 |
| EP2736894A1 (en) | 2014-06-04 |
| BR112014001520B1 (pt) | 2022-05-10 |
| JP2014523852A (ja) | 2014-09-18 |
| IL230600A (en) | 2017-05-29 |
| CA2843241C (en) | 2021-01-26 |
| RU2014107545A (ru) | 2015-09-10 |
| US20140187782A1 (en) | 2014-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5832558B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法 | |
| ES2380443T3 (es) | Proceso para la producción de ácido 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propiónico o sales del mismo | |
| WO2007105766A1 (ja) | グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体 | |
| KR20140015503A (ko) | ｎ부틸화에 의한 드로네다론의 제조방법 | |
| CN103936694A (zh) | 一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法 | |
| CN102174015A (zh) | 瑞巴派特的精制方法 | |
| TW200927738A (en) | Synthesis of quaternary salt compounds | |
| CN103265482A (zh) | 博舒替尼的制备方法 | |
| CN105001169A (zh) | 一种3-氨基喹喔啉-2(1h)-酮类化合物的合成方法 | |
| Porcs-Makkay et al. | Consecutive alkylation–reduction reactions of 2H-1, 2, 3-benzothiadiazine 1, 1-dioxide derivatives. Synthesis of 2-alkyl-, 3-alkyl-, and 2, 3-dialkyl-3, 4-dihydro-2H-1, 2, 3-benzothiadiazine 1, 1-dioxides | |
| CN104045645B (zh) | 三尖杉酯碱c环中间体的合成方法 | |
| JP2022055368A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| CN104592222A (zh) | 抗血小板药物azd6482的制备方法 | |
| CN105431415A (zh) | 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法 | |
| US11247977B2 (en) | Compound and use thereof in synthesis of brivaracetam intermediate and crude drug | |
| CN101781272A (zh) | 一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体 | |
| CN105601536B (zh) | 一种维拉佐酮中间体的制备方法 | |
| TWI788573B (zh) | 二芳基甲烷化合物之製造方法 | |
| CN106279182B (zh) | 一种吡咯并[2，1-a]异吲哚酮类化合物及其合成方法 | |
| KR20080058430A (ko) | 3-히드록시메틸벤조〔ｂ〕티오펜 유도체 및 그 제조 방법 | |
| MX2007015401A (es) | Derivados de benzo [b] furano y benzo [b] tiofeno. | |
| CN104211668B (zh) | 一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体 | |
| JP5461088B2 (ja) | 細胞増殖阻害剤及び抗癌剤 | |
| ITMI20060984A1 (it) | Procedimento per la preparazione di arilossipropilammine | |
| US9533949B2 (en) | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150113 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150311 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151006 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151027 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5832558 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |