CN104211668B - 一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体 - Google Patents

一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体。本发明的维拉唑酮中间体5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰亚胺盐的制备方法，其包含下列步骤：将如式7所示化合物在无机强酸的水溶液中，进行如下所示的水解脱保护成盐反应；其中，X为无机强酸；所述的无机强酸为盐酸、硫酸或氢溴酸。本发明还公开了如式7所示化合物和如式6所示化合物及其制备方法。本发明的制备方法收率高，易纯化，纯度高，成本低，适合工业化大生产。

Description

一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体
技术领域
本发明涉及一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体。
背景技术
维拉唑酮(英文名vilazodone)为苯并呋喃衍生物，其化学名为5-[4-[4-(3-丁基-5-氰基)吲哚]-1-哌嗪]苯并呋喃-2-甲酰胺，其化学结构式如下：
维拉唑酮为一种新型抗抑郁药，2011年1月21日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于成人重症抑郁症(Major depressive disorder，MDD)的治疗，其为一种双重作用强效的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和血清素1A(5-HT1A)受体部分激动剂。
目前文献报道的的维拉唑酮的合成方法主要有3种：
1、专利WO2006/114202、CN101163698A中公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈和5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺为中间体，制备盐酸维拉唑酮的方法。合成路线如下：
该方法采用昂贵的金属鈀络合物和三叔丁基膦配体，制备成本高，不适合工业化大生产。
2、专利CN1056610C、CN155568C、CN1181067C、W02006/114202、CN101163688A以及CN102267985A中是以3-(4-R丁基)吲哚-5-甲腈和1-(2-R'苯并呋喃-5-基)哌嗪为中间体，制备维拉唑酮的方法，合成路线如下：
式中的R为-CH2X(X为卤素)、-CH2OTs或-CHO，R'为-COOH或-CHNH2，当R'为-COOH时，缩合反应结束后进行胺化反应，得到维拉唑酮；当R'为-CHNH2时，缩合直接得到维拉唑酮，维拉唑酮酸化成盐得到盐酸维拉唑酮。
该路线中的中间体1-(2-R'-苯并呋喃-5-基)哌嗪是2-R'-5-氨基苯并呋喃与双(2-氯乙基)胺在碱作用下反应得到，该步反应收率很低，仅为30％左右。
3、专利CN201210392499中以3-[(4-二(2-氯乙基)胺基)丁酰基]-5-氰基吲哚盐酸盐在碱的作用下与5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺反应得到维拉唑酮，酸化后得到盐酸维拉唑酮。
该路线中的双-(2-氯乙基)胺在原料的前期引入，但是5-哌嗪基苯并呋喃的构筑在最后一步，收率太低，只有30％左右，同时增加了纯化难度。
发明内容
本发明所解决的技术问题是克服了现有的维拉唑酮的制备方法收率低，纯化难度高，成本高和不适合工业化大生产的缺陷而提供了一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体。本发明的制备方法收率高，易纯化，纯度高，成本低，适合工业化大生产。
本发明提供了一种如式1所示维拉唑酮中间体5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰亚胺盐的制备方法，其包含下列步骤：无机强酸的水溶液中，将如式7所示化合物在进行如下所示的水解脱保护成盐反应；其中，X为无机强酸；所述的无机强酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；
所述的盐酸的水溶液的摩尔浓度较佳地为6mol/L～10mol/L，更佳地为8～10mol/L。所述的氢溴酸的水溶液摩尔浓度较佳地为4mol/L～8mol/L。所述的硫酸的水溶液的摩尔浓度较佳地为3mol/L～5mol/L。所述的水解脱保护成盐反应的温度较佳地为50～100℃，更佳地为60～70℃。所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，反应时间较佳地为8～20小时，更佳地为8～10小时。
所述的水解脱保护成盐反应结束后，较佳地，经过后处理。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件，本发明特别优选下列方法和条件：将所述的水解脱保护成盐反应的反应液用有机溶剂萃取，得水相，水相调pH值为9～10，再用有机溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，过滤，真空干燥，即得如式1所示的化合物。
所述的如式1所示的维拉唑酮中间体5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰亚胺盐的制备方法，其还可进一步包含下列步骤：有机惰性溶剂中，惰性气体保护下，在路易斯酸和有机碱的作用下，将如式6所示化合物与多聚甲醛进行如下所示的成环反应，制得所述的如式7所示的化合物；
其中，所述的有机惰性溶剂较佳地为醚类溶剂、腈类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，较佳地为醚类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚和异丙醚中的一种或多种。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯和/或苯。所述的惰性气体较佳地为氮气、氩气和氦气中的一种或多种。所述的路易斯酸较佳地为无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛或三氟化硼乙醚中的一种或多种。所述的有机碱较佳地为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种。所述的如式6所示化合物的的用量与所述的路易斯酸摩尔比较佳地为1:1.5～1:2。所述的如式6所示化合物的用量与所述的有机碱的摩尔比较佳地为1:3～1:4。所述的如式6所示化合物的用量与所述的多聚甲醛的摩尔比较佳地为1:3～1:5。所述的成环反应的温度较佳的为70～105℃，更佳地为90～100℃。所述的成环反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式6所示化合物消失时为反应终点，反应时间较佳地为10～20小时。
所述的成环反应结束后，较佳地，经过后处理。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件，本发明特别优选下列方法和条件：将所述的成环反应的反应液与冰水混合，搅拌，析出黄色固体，抽滤，滤饼水洗，滤饼用乙醇和水重结晶，即得如式7所示化合物。
所述的如式7所示化合物的制备方法，其还可进一步包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在无机碱的作用下，将如式5所示化合物与RCH2CN进行如下所示的取代反应，制得所述的如式6所示的化合物；
其中，R为氯、溴、碘、甲基磺酰氧基(-OMs)或对甲苯磺酰氧基(-OTs)。
其中，所述的取代反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明特别优选下列条件：在所述的取代反应中，所述的无机碱较佳地为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。所述的有机惰性溶剂较佳地为酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂酰胺类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮和/或N-甲基吡咯烷酮，更佳地为丙酮。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的亚砜类溶剂较佳地为二甲亚砜。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯乙烷。所述的如式5所示化合物与所述的RCH2CN的摩尔比较佳地为1:1.05～1:1.2，更佳地为1:1～1:1.2。所述的无机碱与所述的如式5所示化合物的摩尔比较佳地为3:1～0.5:1，更佳地为0.6:1～1:1。所述的有机惰性溶剂的用量与所述的如式5所示化合物的体积质量比较佳地为6mL/g～18mL/g，较佳地为6mL/g～9mL/g。所述的取代反应的温度较佳地为50～90℃，更佳地为80～90℃。所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式5所示化合物消失时为反应终点，反应时间较佳地为4～12小时，更佳地为7～12小时。
所述的取代反应结束后，较佳地，经过后处理。所述后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件，本发明特别优选下列方法和条件：将所述的取代反应的反应液过滤，浓缩，与有机溶剂混合后，用氢氧化钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，即得如式6所示化合物。
所述的如式6所示化合物的制备方法，其还可进一步包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在有机碱的作用下，将如式3所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的取代成环反应，制得所述的如式5所示化合物；
其中，所述的取代成环反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明特别优选下列条件：所述的取代成环反应中，所述的有机惰性溶剂较佳地为卤代烃类溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更佳地为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷和/或二氯乙烷。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚和异丙醚中的一种或多种。所述的有机碱较佳地为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种。所述的如式3所示化合物与如式4所示化合物的摩尔比较佳地为1:0.9～1:1。所述的有机碱与所述的如式3所示化合物的摩尔比较佳地为2.5:1～3:1。所述的有机惰性溶剂的用量与所述的如式3所示化合物的体积质量比较佳地为8～50mL/g，更佳地为8～15mL/g。所述的取代成环反应的温度较佳地为10～60℃，更佳地为10～30℃。所述的取代成环反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物4消失时为反应终点，反应时间较佳地为10～36小时，更佳地为10～20小时。
所述的取代成环反应结束后，较佳地，经过后处理。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件，本发明特别优选列方法和条件：将所述的取代成环反应的反应液用氢氧化钠溶液、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，即得如式5所示化合物。
本发明还提供了一种如式7所述化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在惰性气体保护下，在路易斯酸和有机碱的作用下，将如式6所示化合物与多聚甲醛进行如下所示的成环反应；
所述的如式7所示的化合物的制备方法和条件均同前所述。
本发明还提供了一种如式6所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在无机碱的作用下，将如式5所示化合物与RCH2CN进行如下所示的取代反应；
其中，R为氯、溴、碘、甲基磺酰氧基(-OMs)或对甲苯磺酰氧基(-OTs)；所述的如式6所示的化合物的制备方法和条件均同前所述。
本发明还提供了如式6所示化合物、或如式7所示化合物；
本发明中，如式Ⅰ所示的化合物，其合成路线较佳地如下所示：
本发明中，化合物2的制备方法和条件为本领域常规的方法和条件。化合物8与化合物9合成化合物10；化合物10合成化合物2的方法和条件，参见CN102690224A。
本发明中的多聚甲醛为市售可得。
本发明中，所述的室温为10～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的制备方法，原料廉价易得，工艺简单，操作容易，成本较低，得到的中间体化合物与目标化合物的收率高，纯度也高，更适合工业化大生产。
2、本发明的制备方法中，第一步反应就完成了哌嗪环的合成，在哌嗪环的合成中，收率高，纯度也高。氰基水解得到甲酰胺的同时脱去叔丁氧羰基的反应，在一步中完成，简化了工艺，操作容易。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的多聚甲醛购自国药集团，其分子量为30。
实施例1
N-叔丁氧羰基-4-哌嗪基苯酚的制备(如式5所示化合物的制备)
在10L的反应瓶中加入4-氨基苯酚327g，用4L二氯甲烷溶解，再用1L的二氯甲烷溶解氮叔丁氧羰基双(2-氯乙基)胺690g，然后缓慢加入到上面的溶液中，搅拌下慢慢滴加1L三乙胺，室温反应20小时。有机相用1L的氢氧化钠溶液(1M)洗涤三次，然后水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得到产品738g，收率93％。
实施例2
1-N-叔丁氧羰基-4-(4-氰基甲氧苯基)哌嗪的制备(如式6所示化合物的制备)
取470g(3.4mol)碳酸钾投入10L反应瓶中，加入3L丙酮，另取2L丙酮溶解557g(2.0mol)的1-N-叔丁氧羰基-4-哌嗪基苯酚，然后慢慢滴入碳酸钾的丙酮溶液中。加完后搅拌30分钟。之后慢慢滴加158g(2.1mol)氯乙腈，80℃反应7小时。TLC监控反应完全，反应液过滤，有机相浓缩，再溶于3L二氯甲烷中，用1M的氢氧化钠600mL洗涤，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗品用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到产品590g，收率93％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):6.87(2H,d),6.56(1H,d),5.16(2H,s),3.64(4H,t),3.13(4H,t),1.49(9H,s)。
实施例3
1-N-叔丁氧羰基-4-(4-氰基甲氧苯基)哌嗪的制备(如式6所示化合物的制备)
取106g(1mol)碳酸钠投入10L反应瓶中，加入3L乙腈，另取2L乙腈溶解557g(2.0mol)的1-N-叔丁氧羰基-4-哌嗪基苯酚，然后慢慢滴入碳酸钠的丙酮溶液中。加完后搅拌30分钟。之后慢慢滴加(2.4mol)，90℃反应7小时。TLC监控反应完全，反应液过滤，有机相浓缩，再溶于2.5L二氯甲烷中，用1M的氢氧化钠500mL洗涤，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗品用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到产品585g，收率92.2％。
实施例4
1-N-叔丁氧羰基-4-(4-氰基甲氧苯基)哌嗪的制备(如式6所示化合物的制备)
取470g(3.4mol)碳酸钾投入10L反应瓶中，加入3L甲苯，另取2L甲苯溶解557g(2.0mol)的1-N-叔丁氧羰基-4-哌嗪基苯酚，然后慢慢滴入碳酸钾的丙酮溶液中。加完后搅拌30分钟。之后慢慢滴加250g(2.1mol)溴乙腈，50℃反应12小时。TLC监控反应完全，反应液过滤，有机相浓缩，再溶于3L二氯甲烷中，用1M的氢氧化钠650mL洗涤，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗品用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到产品580g，收率91.4％。
实施例5
1-N-叔丁氧羰基-4-(2-氰基苯并呋喃)哌嗪的制备(如式7所示化合物的制备)
室温下，5L反应瓶在氮气保护下加入无水乙腈2L，再加入1-N-叔丁氧羰基-4-(4-氰基甲氧苯基)哌嗪167g(0.53mol)，无水氯化锌115g(0.85mol)，三乙胺240mL(1.725mol)和多聚甲醛82g(2.7mol)，升温到90℃～100℃，然后保持温度12小时。TLC监控反应完全，反应液倒入冰水中，搅拌30分钟，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用水洗三次，收集，固体粗品用乙醇和水重结晶得到产品120g，收率70％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.49(1H,d),7.45(1H,s),7.16(1H,dd),7.11(1H,d),3.61(4H,t),3.10(4H,t),1.49(9H,s)。
实施例6
1-N-叔丁氧羰基-4-(2-氰基苯并呋喃)哌嗪的制备(如式7所示化合物的制备)
室温下，5L反应瓶在氮气保护下加入无水异丙醚2L，再加入1-N-叔丁氧羰基-4-(4-氰基甲氧苯基)哌嗪158g(0.5mol)，三氯化铝133g(1mol)，N,N-二异丙基乙基胺348mL(2mol)和多聚甲醛45g(1.5mol)，升温到70℃～80℃，然后保持温度10小时。TLC监控反应完全，反应液倒入冰水中，搅拌30分钟，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用水洗三次，收集，固体粗品用乙醇和水重结晶得到产品125g，收率73％。核磁数据同实施例5。
实施例7
1-N-叔丁氧羰基-4-(2-氰基苯并呋喃)哌嗪的制备(如式7所示化合物的制备)
室温下，5L反应瓶在氮气保护下加入甲苯2.5L，再加入1-N-叔丁氧羰基-4-(4-氰基甲氧苯基)哌嗪158g(0.5mol)，无水氯化锌102g(0.75mol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯224mL(1.5mol))和多聚甲醛82g，升温到100℃～105℃，然后保持温度20小时。TLC监控反应完全，反应液倒入冰水中，搅拌30分钟，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用水洗三次，收集，固体粗品用乙醇和水重结晶得到产品115g，收率67.1％。核磁数据同实施例5。
实施例8
5-氨基本并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的制备(如式1所示化合物的制备)
2L的三口反应瓶中加入1-N-叔丁氧羰基-4-(2-氰基苯并呋喃)哌嗪80g，搅拌下缓慢加入8M盐酸1L，加热到60℃～70℃反应10个小时。二氯甲烷萃取，有机相弃去。水相调pH值9～10，二氯甲烷萃取三次，三次的有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，溶于50mL乙醇，搅拌下加入1M盐酸乙醇溶液230mL，析出固体，过滤，真空干燥的产品58g，收率85％。
实施例9
5-氨基本并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的制备(如式1所示化合物的制备)
2L的三口反应瓶中加入1-N-叔丁氧羰基-4-(2-氰基苯并呋喃)哌嗪80g，搅拌下缓慢加入6M盐酸1L，加热到50℃～60℃反应8个小时。二氯甲烷萃取，有机相弃去。水相调pH值9～10，二氯甲烷萃取三次，三次的有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，溶于50mL乙醇，搅拌下加入1M盐酸乙醇溶液230mL，析出固体，过滤，真空干燥的产品46g，收率68％。
实施例10
5-氨基本并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的制备(如式1所示化合物的制备)
2L的三口反应瓶中加入1-N-叔丁氧羰基-4-(2-氰基苯并呋喃)哌嗪80g，搅拌下缓慢加入4M氢溴酸1L，加热到90℃～100℃反应10个小时。二氯甲烷萃取，有机相弃去。水相调pH值9～10，二氯甲烷萃取三次，三次的有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，溶于50mL乙醇，搅拌下加入1M盐酸乙醇溶液230mL，析出固体，过滤，真空干燥的产品51g，收率75％。
实施例11
维拉唑酮的制备(目标化合物Ⅰ的制备)
取5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐28.2g，3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚23.3g，碳酸氢钾10g，碘化钠3g，用N,N-二甲基甲酰胺400mL溶解，升温至95℃～105℃，搅拌20个小时。TLC检测反应结束，倒入2L冰水，析出大量黄色固体。抽滤，滤饼用水洗三次，收集，固体粗品用1,4-二氧六环和水重结晶，经三次重结晶后得到产品37g，HPLC测得纯度为99％，收率83％。

Claims (13)

1.一种如式1所示的维拉唑酮中间体5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰亚胺盐的制备方法，其特征在于，其包含下列步骤：
(1)有机惰性溶剂中，在有机碱的作用下，将如式3所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的取代成环反应，制得如式5所示的化合物；
(2)有机惰性溶剂中，在无机碱的作用下，将如式5所示化合物与RCH2CN进行如下所示的取代反应，制得如式6所示的化合物；
(3)有机惰性溶剂中，惰性气体保护下，在路易斯酸和有机碱的作用下，将如式6所示化合物与多聚甲醛进行如下所示的成环反应，制得如式7所示的化合物；
(4)在无机强酸的水溶液中，将如式7所示化合物进行如下所示的水解脱保护成盐反应；其中，X为无机强酸；所述的无机强酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；
RCH2CN中，R为氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的盐酸的水溶液的摩尔浓度为6mol/L～10mol/L；所述的氢溴酸的水溶液的摩尔浓度为4mol/L～8mol/L；所述的硫酸的水溶液的摩尔浓度为3mol/L～5mol/L。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的水解脱保护成盐反应的温度为50～100℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机惰性溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的惰性气体为氮气、氩气和氦气中的一种或多种；所述的路易斯酸为无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼乙醚中的一种或多种；所述的有机碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种；所述的成环反应的温度为70～105℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚和异丙醚中的一种或多种；所述的腈类溶剂为乙腈；所述的芳烃类溶剂为甲苯和/或苯；所述的如式6所示化合物的用量与所述的路易斯酸的摩尔比为1:1.5～1:2；所述的如式6所示化合物的用量与所述的有机碱的摩尔比为1:3～1:4；所述的如式6所示化合物的用量与所述的多聚甲醛的摩尔比为1:3～1:5；所述的成环反应的温度为90～100℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在所述的取代反应中，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种；所述的有机惰性溶剂为酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂酰胺类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的如式5所示化合物与所述的RCH2CN的摩尔比为1:1.05～1:1.2；所述的无机碱与所述的如式5所示化合物的摩尔比为3:1～0.5:1；所述的取代反应的温度为50～90℃。
7.一种如式7所示化合物的制备方法，其特征在于，其包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在惰性气体保护下，在路易斯酸和有机碱的作用下，将如式6所示化合物与多聚甲醛进行如下所示的成环反应；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的有机惰性溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的惰性气体为氮气、氩气和氦气中的一种或多种；所述的路易斯酸为无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼乙醚中的一种或多种；所述的有机碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种；所述的成环反应的温度为70～105℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚和异丙醚中的一种或多种；所述的腈类溶剂为乙腈；所述的芳烃类溶剂为甲苯和/或苯；所述的如式6所示化合物的用量与所述的路易斯酸的摩尔比为1:1.5～1:2；所述的如式6所示化合物的用量与所述的有机碱的摩尔比为1:3～1:4；所述的如式6所示化合物的用量与所述的多聚甲醛的摩尔比为1:3～1:5；所述的成环反应的温度为90～100℃。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在无机碱的作用下，将如式5所示化合物与RCH2CN进行如下所示的取代反应，制得所述的如式6所示的化合物；
其中，R为氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述的取代反应中，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种；所述的有机惰性溶剂为酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂酰胺类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的如式5所示化合物与所述的RCH2CN的摩尔比为1:1.05～1:1.2；所述的无机碱与所述的如式5所示化合物的摩尔比为3:1～0.5:1；所述的取代反应的温度为50～90℃。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的如式6所示的化合物的制备方法还进一步包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在有机碱的作用下，将如式3所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的取代成环反应，制得所述的如式5所示的化合物；
13.如式6所示化合物；
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