CN115304584B - 3-硫甲基-(5’-芳基-1h-吡唑)-吲哚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

3-硫甲基-(5’-芳基-1h-吡唑)-吲哚类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑硫甲基‑(5'‑芳基‑1H‑吡唑)‑吲哚类化合物及其制备方法和用途，所述3‑硫甲基‑(5'‑芳基‑1H‑吡唑)‑吲哚类化合物具有式Ⅰ所示结构，其对登革病毒(DENV)和寨卡病毒(ZIKV)具有明显的抑制作用，抗登革病毒和寨卡病毒治疗指数高于现临床药物利巴韦林(Ribavirin)，可作为抗DENV、ZIKV先导化合物或药物候选物加以开发利用，并且本发明的制备方法简单、产率高，适用于工业生产；式Ⅰ

Description

3-硫甲基-(5’-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物及其制备方法 和用途
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，涉及一种3-硫甲基-(5′-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
黄病毒感染，如登革热病毒(DENV)和寨卡病毒(ZIKV)，是一种日益增加且可能持久的全球风险。第一，全球大趋势---城市化、气候变化和日益增加的洲际旅行，正在促进黄病毒在热带森林栖息地之外的传播，而这些大趋势的逆转是极不可能的。第二，许多由黄病毒感染引起的疾病，尤其是登革热，往往会发展成为大范围的流行病，每年会造成数百万例病例。近年的寨卡病毒大流行也不例外，它突显了黄病毒的潜在风险。尽管许多黄病毒感染的死亡率相对较低，但是黄病毒感染导致并发症和后遗症也不可忽视，如寨卡病毒引起的小头畸形和与寨卡病毒相关的格林-巴利综合征。第三，虽然主要通过节肢动物媒介传播，如蚊子，但现在发现黄病毒也可以使用以前认为不相关的途径传播，这些病毒在病毒血症期后可以在某些组织中持续数月。最后，未感染病毒的人群以前常常接触过其他密切相关的病毒，并可能对这些病毒产生了免疫力。体外证据表明，在以前的感染过程中产生的抗体会导致其他病毒感染的抗体依赖增强效应(ADE)。然而，针对登革热病毒、寨卡病毒等黄病毒的特效药以及疫苗并没有被研发出来。因此，抗DENV、ZKAV等黄病毒药物的研发迫在眉睫。
发明内容
针对现有抗DENV或ZIKV活性化合物不足的问题，本发明提供一种3-硫甲基-(5’-芳基 -1H-吡唑)-吲哚类化合物及其制备方法和用途。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明3-硫甲基-(5′-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物结构式如下：
Figure SMS_1
式中，R1为H、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基中的一种或至少两种的组合，R2为H、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基中的一种或至少两种的组合。
所述卤素选自F、Cl、Br、I。
在本发明中，R2连接的苯环可以是单取代的或多取代的，即R2并非仅仅表示在苯环上仅有一个取代基，其还可以是两个或两个以上取代基。
在本发明中，所述取代的或未取代的C1-C6烷氧基可以为取代的或未取代的C1、C2、 C3、C4、C5或C6烷氧基，具体地可以为甲氧基、乙氧基或丙氧基等，优选甲氧基。
本发明所述3-硫甲基-(5'-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物为如下结构：
表1
Figure SMS_2
/>
Figure SMS_3
另一方面，本发明提供了上述3-硫甲基-(5′-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物的制备方法，方法如下：
(1)在强碱、溶剂、催化剂存在条件下，吲哚衍生物1与硫脲反应得到3-巯基吲哚衍生物2:
Figure SMS_4
所述吲哚衍生物与硫脲的摩尔比为1:1～2，强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠中的一种或几种；吲哚衍生物与碱的摩尔比为1:1～4；催化剂为碘化钾、碘，吲哚衍生物与碘化钾的摩尔比为1:1～4，碘化钾与碘的摩尔比为1:1～2；溶剂为二氯甲烷、水、乙醇、甲醇中的一种或几种；反应温度为25～100℃；
(2)在强碱、溶剂存在条件下，取代芳基乙酮3与乙二酸二乙酯反应得到4-芳基-2,4-二氧丁酸乙酯4：
Figure SMS_5
取代芳基乙酮3与乙二酸二乙酯的摩尔比为1:1～3；强碱为氢氧化钠、钠氢、醇钠中的一种或几种；溶剂为乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为25～80℃；
(3)在溶剂存在条件下，4-芳基-2,4-二氧丁酸乙酯4与水合肼反应得到3-甲酸乙酯-5-芳基-(1H)-吡唑化合物5：
Figure SMS_6
所述4-芳基-2,4-二氧丁酸乙酯与水合肼的摩尔比为1:1～2；溶剂为乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为25～85℃；
(4)在溶剂存在、氮气气氛下，3-甲酸乙酯-5-芳基-(1H)-吡唑化合物5经四氢铝锂还原得到3-羟甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物6：
Figure SMS_7
所述3-甲酸乙酯-5-芳基-(1H)-吡唑化合物与四氢铝锂的摩尔比为1:1～2；溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应的温度为0～45℃；
(5)在溶剂存在条件下，3-羟甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物6与三溴化磷反应得到3-溴甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物7：
Figure SMS_8
所述3-羟甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物与三溴化磷的摩尔比为1:1～2；溶剂为乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～85℃；
(6)在弱碱、溶剂存在条件下，3-溴甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物7与3-巯基吲哚衍生物2反应得到式Ⅰ所示的3-硫甲基-(5′-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物Ⅰ，反应式如下：
Figure SMS_9
所述3-溴甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物与3-巯基吲哚衍生物的摩尔比为1:1～2；弱碱为碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或几种；3-巯基吲哚衍生物与弱碱的摩尔比为为1:1～3；溶剂为DMF、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～85℃。
另一方面，本发明将上述3-硫甲基-(5’-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物应用在制备抗登革热病毒药物、寨卡病毒药物中。
本发明的3-硫甲基-(5′-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物可作为抗登革热病毒和寨卡病毒药物的活性成分候选物，具有明显体外抗登革热病毒和寨卡病毒活性。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明制备的3-硫甲基-(5′-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物对DENV、ZIKV具有明显的抑制作用，抗DENV、ZIKV病毒治疗指数高于现临床药物利巴韦林(Ribavirin)，可作为抗DENV、ZIKV药物候选物，并且本发明的制备方法简单、产率高，适用于工业生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：目标化合物Ⅰ的制备
目标化合物Ⅰ-1合成路线如下式所示：
Figure SMS_10
(1)3-巯基吲哚(中间体2-1)的制备
取250mL的干燥圆底烧瓶，将0.02mol的吲哚滴入在50mL无水甲醇中，在室温下搅拌，同时加入0.02mol的硫脲，然后滴入含0.02mol的I2和0.02mol的KI的水溶液；室温下反应过夜，TLC检测跟踪至反应完全，停止反应，减压蒸馏除去甲醇，得到黄色固体；再取250mL的圆底烧瓶，将0.04mol的NaOH溶于100mL的水中，加热至80℃，将上述黄色固体缓慢加入热碱中，反应1h，TLC检测跟踪至反应完全，停止反应；冷却至室温，缓慢滴入稀盐酸，用pH试纸检测至5-6，乙酸乙酯萃取3次，收集合并乙酸乙酯相，减压蒸除乙酸乙酯得到黄色固体，即得中间体2-1，产率：51％；
(2)4-苯基-2,4二氧丁酸乙酯(中间体4-1)的制备
取500mL的干燥圆底烧瓶，缓慢分批次将0.07mol钠溶于200mL的无水乙醇中，待完全溶解，冷却至室温，加入0.03mol的2′,4′-二甲氧基苯乙酮3-1，然后滴入0.04mol的乙二酸二乙酯，室温下反应过夜，TLC检测跟踪至反应完全，停止反应，缓慢滴入稀盐酸，用pH 试纸检测至弱酸性，乙酸乙酯萃取3次，收集合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到中间体4-1，产率：86％，本品可直接用于下一步反应；
(3)5-(2′,4′-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体5-1)的制备
取250mL的干燥圆底烧瓶，将0.04mol中间体4-1溶于100mL的无水乙醇中；然后滴入0.04mol的水合肼，放入油浴中加热回流4h，TLC检测跟踪至反应完全，停止反应，待冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂；加入30mL冰水，乙酸乙酯萃取3次，收集合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品黄色固体，经硅胶柱层析纯化得中间体5-1白色固体，产率：76％；
(4)5-(2′,4′-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲醇(中间体6-1)的制备
取250mL干燥三口圆底烧瓶，将0.05mol中间体5-1溶于THF(50mL)中，氮气保护下，在0℃下缓慢滴入0.07mol的四氢铝锂，然后在室温反应0.5h后，TLC检测跟踪至反应完全，停止反应，缓慢滴加饱和的氯化铵溶液淬灭，直至没有大量的气泡冒出，再抽滤得到绿色透明液体，滤液再加入50mL的水，然后将溶液减压蒸馏除去四氢呋喃，有白色固体析出，过滤、干燥得到中间体6-1，产率62％；
(5)3-溴甲基-5-(2′,4′-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑(中间体7-1)的制备
取250mL的干燥三口圆底烧瓶，将0.07mol 3-羟甲基-5-芳基吡唑(6-1)溶于50mL乙腈中，在0℃缓慢滴入0.07mol的三溴化磷，加毕，加热回流约1h，TLC检测跟踪至反应完全，停止反应，冷却至室温，向溶液加入10mL的冰水淬灭，减压蒸馏2/3的溶剂，将溶液滴入50mL的冰水中，有白色的固体析出，然后过滤、干燥得到中间体7-1，产率81％；
(6)目标化合物I-1的制备
取50mL的干燥圆底烧瓶，将步骤(1)所得的3-巯基吲哚2-1(1.10mmol)溶于10mL的DMF中，加入1.30mmol的无水碳酸钾，室温反应10min后，再加入1.10mmol中间体7-1，室温反应30min，TLC检测跟踪至反应完全，停止反应，向溶液加入30mL的冰水，用乙酸乙酯分别萃取3次，收集合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚(体积比1:3)重结晶得目标化合物I-1纯品，产率：63％。
3-((((2′,4′-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)-1H-吲哚(I-1).白色固体.产率:45％；m.p.167-169℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.37(s,H,indole-NH),7.52-7.47 (m,1H,indole),7.33-7.29(m,H,ArH),7.20-7.15(m,1H,ArH),7.03-6.98(m,H,ArH),6.98-6.86(m,2H,ArH),6.32(m,2H,ArH),6.19(m,1H,pyrazole),3.74(s,3H,CH2-S),3.70(s,3H,CH3-O), 3.62(s,3H,CH3-O).
实施例2
在本实施例中，制备式I-02到式I-27的化合物，制备方法与实施例1式I-1化合物的制备不同在于步骤(1)中使用的吲哚衍生物1相应为：
Figure SMS_11
Figure SMS_12
步骤(2)中使用的取代苯乙酮3相应为：/>
Figure SMS_13
Figure SMS_14
Figure SMS_15
除此之外，制备方法与实施例1的式I-1化合物的制备方法相同。
制备得到的式I-02到式I-27化合物的性状、产率以及结构表征结果如下：
3-((((2,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-02).白色固体.Yield:48％. 熔点：155-157℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.05(s,1H,indole-NH),7.64(d,J＝8.0 Hz,1H,indole),7.31-7.26(m,1H,ArH),7.14-7.10(m,1H,ArH),7.08-7.03(m,3H,ArH),6.85-6.80(m,1H,ArH),6.73(d,J＝9.3Hz,ArH),6.38(s,1H,pyrazole),3.87(s,2H,CH2-S),3.79(s, 3H,CH3-O),3.71(s,3H,CH3-O).
5-氯-3-(((5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-03).白色固体.产率:53％.熔点：138-141℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H,indole-NH),7.60(m, 1H,indole),7.29-7.27(m,1H,ArH),7.20-7.18(m,2H,indole),7.15(s,1H,indole),7.10(d,J＝10.0Hz,ArH),7.03-7.00(m,1H,ArH),6.86(d,J＝8.2Hz,ArH),6.32(s,1H,pyrazole),3.82(s, 2H,CH2-S),3.78(s,3H,CH3-O).
5-氯-3-(((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-04).白色固体. 产率:53％.熔点：138-141℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(s,1H,indole-NH),7.44 (m,1H,indole),7.34-7.30(m,1H,ArH),7.25-7.20(m,2H,indole),7.19(s,H,indole),7.16(d,J＝10.3Hz,ArH),7.12-7.10(m,1H,ArH),6.56(d,J＝7.8Hz,ArH),6.26(s,1H,pyrazole),3.72(s, 2H,CH2-S),3.65(s,3H,CH3-O).
5-氯-3-(((5-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-05).白色固体.产率:51％.熔点：135-137℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(s,1H,indole-NH), 7.70(m,1H,indole),7.69(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.29-7.27(d,1H,ArH),7.26-7.09(m,4H,ArH)6.99(s,1H,ArH),6.81(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),6.30(s,1H,pyrazole),3.92(s,2H,CH2-S),3.83(s, 3H,CH3-O),3.78(s,3H,CH3-O).
5-氯-3-(((5-(2,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-06).白色固体.产率:42％.熔点：155-158℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H,indole-NH), 7.60(s,1H,indole),7.19-7.16(m,4H,ArH),7.16-7.09(m,1H,ArH),6.93-6.91(m,1H,ArH),6.83(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.50(s,1H,pyrazole),3.93(s,2H,CH2-S),3.89(s,3H,CH3-O),3.81(s, 3H,CH3-O).
5-氯-3-(((5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-07).白色固体.产率:42％.熔点：197-200℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ11.56(s,H,indole-NH), 7.51-7.49(m,2H,indole),7.43(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H,ArH),6.64-6.58(m,3H,ArH),6.41(s,1H,pyrazole),3.89(s,2H,CH2-S),3.85(s,3H,CH3-O),3.80(s, 3H,CH3-O).
6-氯-3-(((5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-08).白色固体. 产率:39％.熔点：130-142℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H,indole-NH),7.55(d,J ＝8.5Hz,1H,indole),7.47(d,J＝2.1Hz,2H,ArH),7.33-7.31(m,2H,ArH),7.29-7.27(m,2H,ArH),7.08(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),87(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),6.47(s,1H,pyrazole),3.91(s,2H, CH2-S),3.80(s,3H,CH3-O).
6-氯-3-(((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-09).白色固体.产率:37％.m.p.140-142℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,H,indole-NH),7.64(d,J＝ 6.7Hz,2H,indole),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.47-7.47(m,2H,ArH),7.08(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.98-6.96(m,2H,ArH),6.37(s,1H,pyrazole),3.90(s,2H,CH2-S),3.77(s,3H,CH3-O).
6-氯-3-(((5-(2,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-10).白色固体.产率:45％.熔点：167-170℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H,indole-NH),7.56 (d,J＝8.5Hz,1H,indole),7.47-7.45(m,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.08(s,1H,ArH),7.02-7.00(m,1H,ArH),6.88-6.86(m,1H,ArH),6.51(s,1H,pyrazole),3.92(s,2H,CH2-S),3.78(s,3H, CH3-O),3.75(s,3H,CH3-O).
6-氯-3-(((5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-11).白色固体.产率:48％.熔点：168-172℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H,indole-NH),7.56 (d,J＝8.4Hz,2H,indole),7.47-7.46(m,2H,ArH),7.08(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H,ArH),6.69(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H,ArH),6.61-6.58(m,1H,ArH),6.39(s,1H,pyrazole),3.90(s,2H,CH2-S),3.85 (s,3H,CH3-O),3.80(s,3H,CH3-O).
6-氯-3-(((5-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-12).白色固体.产率:43％.熔点：136-138℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,H,indole-NH),7.55 (d,J＝8.4Hz,1H,indole),7.47(d,J＝2.0Hz,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.23(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H,ArH),7.08(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H,ArH),6.97(d,J＝6.3Hz,1H,ArH),6.45(s,1H, pyrazole),3.90(s,2H,CH2-S),3.82(s,3H,CH3-O),3.78(s,3H,CH3-O).m/z400.0808(M++1).
6-氟-3-(((5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-13).白色固体. 产率:30％.熔点：85-87℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,H,indole-NH),7.51(dd,J ＝8.6,5.3Hz,1H,indole),7.27-7.23(m,1H,indole),7.17-7.15(m,2H,ArH),6.97(d,J＝2.5Hz,1H,ArH),6.91-6.87(m,2H,indole),6.85-6.83(m,1H,ArH),6.30(s,1H,pyrazole),3.80(s,2H, CH2-S),3.75(s,3H,CH3-O).m/z 354.0998(M++1).
6-氟-3-(((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-14).白色固体. 产率:36％.熔点：93-95℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,H,indole-NH),7.48-7.45 (m,3H,ArH),6.95(d,J＝2.5Hz,1H,ArH),6.87-6.80(m,4H,ArH),6.18(s,1H,pyrazole),3.75(s,2H,CH2-S),3.74(s,3H,CH3-O).m/z 354.0998(M++1).
6-氟-3-(((5-(2,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-15).白色固体.产率:38％.熔点：93-95℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H,indole-NH), 7.59-7.55(m,1H,indole),7.26(s,1H,indole),7.16-7.10(m,2H,indole),6.99-6.80(m,4H,ArH),6.48(s,1H,pyrazole),3.95(s,2H,CH2-S),3.90(s,3H,CH3-O),3.81(s,3H,CH3-O).
6-氟-3-(((5-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-16).白色固体.产率:44％.熔点：103-106℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.23(s,1H,indole-NH), 7.50-7.54(m,1H,indole),7.47-7.43(m,1H,indole),7.13(s,1H,indole),6.83-6.74(s,1H,indole),6.47(m,2H,ArH),6.31(s,1H,pyrazole),3.86(s,2H,CH2-S),3.85(s,3H,CH3-O),3.76(s,3H, CH3-O).
6-氟-3-(((5-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-17).白色固体.产率:36％.熔点：96-98℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(s,1H,indole-NH), 7.57-7.53(m,1H,indole),7.20(s,1H,indole),7.17-7.13(m,1H,indole),7.05-7.02(m,1H,indole),6.97-6.95(m,1H,ArH),6.93-6.86(m,1H,ArH),6.86-6.82(m,1H,ArH),6.27(s,1H,pyrazole), 3.88(s,3H,CH3-O),3.84(s,3H,CH3-O),3.84(s,2H,CH2-S).
5-甲氧基-3-(((5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-18).白色固体.产率:48％.熔点：94-96℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(s,1H,indole-NH), 7.28-7.24(m,1H,indole),7.21(m,2H,indole),7.17(d,J＝8.8Hz,1H,indole),7.07(d,J＝2.5Hz, 1H，ArH),7.03(d,J＝2.7Hz,1H，ArH),6.89-6.78(m,2H，ArH),6.34(s,1H,pyrazole),3.85(s,2H,CH2-S),3.80(s,6H,CH3-O).
5-甲氧基-3-(((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-19).白色固体.产率:52％.熔点：97-99℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(s,1H,indole-NH),7.28 (t,J＝7.9Hz,1H,indole),7.23-7.18(m,3H,indole),7.08(dd,J＝6.3,2.6Hz,2H,ArH),6.86(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H,ArH),6.35(s,1H,pyrazole),3.87(s,2H,CH2-S),3.81(s,3H,CH3-O),3.80 (s,3H,CH3-O).
5-甲氧基-3-(((5-(2,5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-20).白色固体.产率:52％.熔点：100-103℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H,indole-NH), 7.43(s,1H,indole),7.36(d,J＝8.7Hz,1H,indole),6.97(s,1H,indole),6.76(d,J＝8.7Hz,1H,indole),6.69-6.53(m,2H,ArH),6.54(s,1H,pyrazole),3.96(s,5H,CH3-O,CH2-S),3.87(s,3H, CH3-O),3.82(s,3H,CH3-O).m/z 396.1304(M++1).
5-甲氧基-3-(((5-(2,4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-21).白色固体.产率:46％.熔点：168-172℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H,indole-NH), 7.37(s,1H,indole),7.29(d,J＝8.7Hz,1H,indole),6.97(s,1H,indole),6.76(d,J＝8.7Hz,1H,indole),6.69-6.53(m,2H,ArH),6.42(s,1H,pyrazole),3.85(s,5H,CH3-O,CH2-S),3.80(s,3H, CH3-O),3.71(s,3H,CH3-O).
5-甲氧基-3-(((5-(3,4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基-1H-吲哚(I-22).白色固体.产率:47％.熔点：158-160℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H,indole-NH), 7.23(s,1H,indole),7.12(d,J＝8.7Hz,1H,indole),6.86(s,1H,indole),6.72(d,J＝8.7Hz,1H,indole),6.65-6.50(m,2H,ArH),6.26(s,1H,pyrazole),3.78(s,5H,CH3-O,CH2-S),3.75(s,3H, CH3-O),3.63(s,3H,CH3-O).
6-氯-3-(((5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)-1H-吲哚(I-23).白色固体.产率： 44.6％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.1(bra,,1H,pyrazol-NH),10.49(bra,,1H,indole-NH),7.62(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),7.50–7.47(m,2H,ArH),7.34–7.28(m,2H,ArH), 7.22(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.05(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),6.18(s,1H,pyrazole),3.79(s,CH2-S).
6-氯-3-(((5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)-1H-吲哚(I-24).白色固体.产率：35.1％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.24(bra,1H,pyrazol-NH),10.55(bra, 1H,indole-NH),7.78–7.70(m,1H,ArH),7.52–7.38(m,2H,ArH),7.32(d,J＝4.4Hz,1H,ArH),7.16–6.87(m,3H,ArH),6.12(d,J＝2.7Hz,1H,pyrazole),3.75(d,J＝2.9Hz,CH2-S).m/z 417.9702(M++1).
6-氯-3-(((5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)-1H-吲哚(I-25).黄色固体.产率：49.5％1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H,indole-NH),7.60–7.53(m,3H,ArH), 7.52(s,1H,ArH),7.13–6.98(m,5H,ArH),6.26(s,1H,pyrazole),3.84(s,CH2-S).
6-氯-3(((5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)-1H-吲哚(I-26).黄色固体. 产率：48.9％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,indole-NH),7.54(d,J＝8.5Hz,1H, ArH),7.45(ddd,J＝11.5,7.6,2.1Hz,1H,ArH),7.31(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.19–7.05(m,4H,ArH),6.24(s,1H,pyrazole),3.86(s,CH2-S).
6-氯-3(((5-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)-1H-吲哚(I-27).黄色固体. 产率：53.75％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.44(s,1H,indole-NH),7.53(d,J＝8.5Hz, 1H,ArH),7.30(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.18–7.10(m,4H,ArH),7.07(d,J＝2.5Hz,1H,ArH),6.27(s,1H,pyrazole),3.86(s,CH2-S).
实施例3：抗DENV和ZIKA活性测试
在本实施例中，选用利巴韦林(Ribavirin)为阳性对照药物，Vero细胞为实验细胞，分别采用DENV-II D01090(GenBank:KY882458)及ZIKV SZ-WIV01(GenBank:KU963796)株为实验菌株，对采用实施例1和2方法所合成的化合物进行了药物细胞毒性和体外抗DENV、ZIKV病毒活性评价，根据细胞毒性实验和致细胞病变抑制实验的结果，使用Read&Muench 方法计算出样品抑制50％病毒复制的有效浓度(EC50)，样品对细胞的毒性作用(CC50)，并通过公式TI＝CC50/EC50计算得出治疗指数TI值，具体方法描述如下：
噬斑法检测化合物对DENV-2抑制活性：将化合物浓度稀释到20μmol/L，通过经典的噬斑法进行验证，选用Vero细胞铺于12孔板中，3×105个/孔，培养24h后，加入DENV-2型病毒(MOI＝0.5)吸附2～4h后，加入4％FBS的DMEM培养基和2％低熔点琼脂糖，37℃、 5％CO2培养5天观察空斑数量，4％多聚甲醛固定15min后，弃去琼脂块，0.8％结晶紫染色20min，清水洗涤残余结晶紫溶液后烘干。用酶联荧光斑点分析仪(CTL，Immunospot S6Universal)进行图片采集并对噬斑进行计数，计算半数有效药物浓度EC50。
Vero细胞毒性实验：化合物对细胞的毒性采用MTT法测定，将Vero细胞按3×105个/ 孔接种于96孔培养板，37℃、5％CO2培养24h，待细胞长成单层后，弃培养上清，加入含梯度稀释待测化合物的DMEM培养基，每个浓度设置3个复孔，并设正常细胞对照组、溶剂对照、空白对照，培养3天后，每孔加20μL 5mg/mL的MTT，37℃孵育4h，弃100μL上清，加入100μL12％SDS-50％DMF溶液，37℃孵育过夜；待结晶完全溶解，震荡混匀，选用 Bio-TEK酶标仪检测OD值(检测波长570nm，参考波长630nm)。根据实验结果绘制剂量反应曲线，计算出对半数细胞毒性浓度CC50值。
噬斑法检测化合物对ZIKV抑制活性：根据化合物对细胞毒性的实验结果，将化合物浓度稀释到对细胞无毒性浓度。通过经典的噬斑法进行筛选：将Vero细胞种于12孔板(3×105个/孔)，于37℃恒温、5％CO2培养箱中过夜培养；待细胞长成单层后，弃培养上清，用PBS 洗涤1次，加入ZIKV病毒(MOI≈0.5)吸附2h后，加入含有梯度稀释化合物的4％FBS的DMEM培养基和2％低熔点琼脂糖，37℃、5％CO2培养5天后，采用4％多聚甲醛固定15min，弃去琼脂块，加入0.8％结晶紫染色20min，用酶联荧光斑点分析仪(CTL,Immunospot S6Universal)进行图片采集并对噬斑进行计数；根据噬斑数绘制剂量反应曲线，计算半数有效浓度EC50，即对ZIKV感染Vero细胞后噬斑形成抑制率为50％时的药物浓度。
按上述方法对表1所示的I-1到I-27化合物进行了药物细胞毒性和体外抗DENV、ZIKV病毒活性评价，其结果见表2，从表2中可见，大部分目标化合物均显示出体外抗DENV活性，其EC50值在1.29～6.90μmol/L之间，较阳性对照利巴韦林(EC50＝48.57 μM)降低了7～37倍，I系列目标化合物中有3个化合物(I-05、I-06、I-12)治疗指数 (TI)大于对照药物利巴韦林(Ribavirin TI>20.58)。
I系列化合物同样显示出明显的体外抗ZIKV活性，其中3个化合物(I-06、I-12、 I-19)体外抗ZIKV活性最强，治疗指数(TI)大于对照药物利巴韦林；其EC50在0.3-6.0μmol/L之间，优于利巴韦林(EC50＝48.57μmol/L)，其中样品I-19的EC50为 0.38μmol/L，治疗指数(TI)为99.71，活性高于对照药物利巴韦林。值得注意的是，化合物I-06在体外抗DENV、ZIKV活性测试中均表现出显著的活性，可作为抗DENV、 ZIKV的先导化合物及药物候选物进一步研究开发；
表2
Figure SMS_16
Figure SMS_17
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的3-硫甲基-(5-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物及其制备方法和用途，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.结构式如式Ⅰ所示的3-硫甲基-(5'-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物：
Figure FDA0004156428090000011
式中，R1为H、卤素、未取代的C1-C6烷氧基中的一种，R2为H、卤素、未取代的C1-C6烷氧基中的一种。
2.3-硫甲基-(5'-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物，其特征在于：化合物如下：
Figure FDA0004156428090000012
/>
Figure FDA0004156428090000021
3.权利要求1所述的3-硫甲基-(5'-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)在强碱、溶剂、催化剂存在条件下，吲哚衍生物与硫脲反应得到3-巯基吲哚衍生物:
Figure FDA0004156428090000031
(2)在强碱、溶剂存在条件下，取代芳基乙酮与乙二酸二乙酯反应得到4-芳基-2,4-二氧丁酸乙酯：
Figure FDA0004156428090000032
(3)在溶剂存在条件下，4-芳基-2,4-二氧丁酸乙酯与水合肼反应得到3-甲酸乙酯-5-芳基-(1H)-吡唑化合物：
Figure FDA0004156428090000033
(4)在溶剂存在、氮气气氛下，3-甲酸乙酯-5-芳基-(1H)-吡唑化合物经四氢铝锂还原得到3-羟甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物：
Figure FDA0004156428090000034
(5)在溶剂存在条件下，3-羟甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物与三溴化磷反应得到3-溴甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物：
Figure FDA0004156428090000035
(6)在弱碱、溶剂存在条件下，3-溴甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物与3-巯基吲哚衍生物反应得到式Ⅰ所示的3-硫甲基-(5'-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物，反应式如下：
Figure FDA0004156428090000041
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中吲哚衍生物与硫脲的摩尔比为1:1～2，强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠中的一种或几种；吲哚衍生物与强碱的摩尔比为1:1～4；催化剂为碘化钾、碘，吲哚衍生物与碘化钾的摩尔比为1:1～4，碘化钾与碘的摩尔比为1:1～2；溶剂为二氯甲烷、水、乙醇、甲醇中的一种或几种；反应温度为25～100℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中取代芳基乙酮与乙二酸二乙酯的摩尔比为1:1～3；强碱为氢氧化钠、钠氢、醇钠中的一种或几种；溶剂为乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为25～80℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中4-芳基-2,4-二氧丁酸乙酯与水合肼的摩尔比为1:1～2；溶剂为乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为25～85℃。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中3-甲酸乙酯-5-芳基-(1H)-吡唑化合物与四氢铝锂的摩尔比为1:1～2；溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应的温度为0～45℃。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中3-羟甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物与三溴化磷的摩尔比为1:1～2；溶剂为乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～85℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中3-溴甲基-5-芳基-(1H)-吡唑化合物与3-巯基吲哚衍生物的摩尔比为1:1～2；弱碱为碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或几种；3-巯基吲哚衍生物与弱碱的摩尔比为1:1～3；溶剂为DMF、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～85℃。
10.权利要求1-2中任一项所述的3-硫甲基-(5’-芳基-1H-吡唑)-吲哚类化合物在制备抗登革热病毒药物、寨卡病毒药物中的应用。
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