FI108641B - Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108641B FI108641B FI20010155A FI20010155A FI108641B FI 108641 B FI108641 B FI 108641B FI 20010155 A FI20010155 A FI 20010155A FI 20010155 A FI20010155 A FI 20010155A FI 108641 B FI108641 B FI 108641B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- palladium catalyst
- formula
- förfarande enligt
- som
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
108641
Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää hyvin tunnetun masennuksen vastaisen lääkkeen sitalopraamin, 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorife-5 nyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriilin, valmistamiseksi.
Keksinnön tausta
Sitalopraami on hyvin tunnettu masennuksen vastainen lääke, joka on nyt ollut markkinoilla joitakin vuosia ja jolla on seuraavanlainen rakenne: YX> “3 CHj o 15 1
F Kaava I
Se on selektiivinen, keskushermostoon vaikuttava serotoniinin (5-hydroksitryptamiini; 5-HT) takaisinottoinhibiittori, jolla on siten masennuksen 20 vastaisia aktiivisuuksia. Yhdisteen masennuksen vastaisesta aktiivisuudesta on raportoitu useissa julkaisuissa, esim. julkaisuissa J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 ja A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 - 486. Yhdisteellä on edelleen esitetty olevan vaikutuksia dementian ja aivoverisuonten häiriöiden hoidossa, EP-A 474 580. 25 Sitalopraami esitettiin ensimmäiseksi julkaisussa DE 2 657 271, joka vastaa julkaisua US 4 136 193. Tässä patenttijulkaisussa kuvataan sitalopraamin valmistus yhdellä menetelmällä ja esitetään pääpiirteittäin toinen menetelmä, jota voidaan käyttää sitalopraamin valmistukseen.
Kuvatun menetelmän mukaisesti vastaava 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-di-30 hydro-5-isobentsofuraanikarbonitriili saatetaan reagoimaan 3-(N,N-dimetyyli-amino)propyylikloridin kanssa, niin että läsnä on metyylisulfinyylimetidi kon-densointiaineena. Lähtöaine valmistettiin vastaavasta 5-bromijohdannaisesta reaktiolla kupari(l)syanidin kanssa.
Vain pääpiirteittäin esitetyn menetelmän mukaisesti sitalopraami 35 voidaan aikaansaada suorittamalla renkaanmuodostus yhdisteelle: 2 108641
CH2OH
I T ch3
HX.o« I
'"CHS
r^S
5
V
F
Kaava II
10 dehydratointiaineen läsnä ollessa ja seuraavaksi vaihtamalla 5-bromiryhmä syaaniin käyttämällä kupari(l)syanidia. Kaavan II mukainen lähtöaine saadaan 5-bromiftalidista kahdella peräkkäisellä Grignard-reaktiolla, so. 4-fluorifenyyli-magnesiumkloridin ja vastaavasti N,N-dimetyyliaminopropyylimagnesiumklori-din kanssa.
15 Uusi ja yllättävä menetelmä ja välituote sitalopraamin valmistusta varten kuvattiin US-patentissa nro 4 650 884, jonka mukaan välituotteelle, jolla on kaava nc^^^/ch2oh I T ch3 20 λ ch3 ΓΪΙ v
25 Kaava III
suoritetaan renkaanmuodostusreaktio dehydratoimalla vahvalla rikkihapolla, jotta aikaansaadaan sitalopraami. Kaavan III mukainen välituote valmistettiin 5-syaaniftalidista kahdella peräkkäisellä Grignard-reaktiolla, so. 4-fluorifenyyli- 30 magnesiumhalogenidin ja vastaavasti N,N-dimetyyliaminopropyylimagnesium-halogenidin kanssa.
Muita menetelmiä esitetään kansainvälisissä patenttihakemuksissa nro WO 98 019 511, WO 98 019 512 ja WO 98 019 513. Julkaisut WO 98 019 512 ja WO 98 019 513 koskevat menetelmiä, joissa 5-amino-, 5-karbok- 35 si- tai 5-(sek-aminokarbonyyli)ftalidille suoritetaan kaksi peräkkäistä Grignard-reaktiota, renkaanmuodostus ja saadun 1,3-dihydroisobentsofuraanijohdan- I , 108641 bentsofuraanijohdannaisen konversio vastaavaksi syaaniyhdisteeksi, so. sita-lopraamiksi. Kansainvälisessä patenttihakemuksessa nro WO 98 019 511 esitetään sitalopraamin valmistusmenetelmä, jossa (4-substituoitu-2-hydroksimetyylifenyyli-(4-fluorifenyyli)metanoliyhdisteelle suoritetaan ren-5 kaanmuodostus ja saatu 5-substituoitu 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentsofuraani muutetaan vastaavaksi 5-syaanijohdannaiseksi, joka alkyloidaan (3-dimetyyliamino)propyylihalogenidilla, jotta aikaansaadaan sita-lopraami.
Lopuksi menetelmiä sitalopraamin yksittäisten enantiomeerien valio mistamiseksi on esitetty US-patentissa nro 4 943 590, josta myös ilmenee, että kaavan III mukaisen välituotteen renkaanmuodostus voidaan toteuttaa labiilin esterin kautta emäksen kanssa.
Mitä tulee edellä mainittuihin menetelmiin sitalopraamin valmistamiseksi, menetelmä, joka käsittää 5-bromiryhmän vaihtamisen syaaniin, ei ole 15 osoittautunut kovin sopivaksi kaupallisessa mittakaavassa, koska saanto oli melko alhainen, tuote oli epäpuhdas ja erityisesti oli vaikeaa erottaa muodostunut sitalopraami vastaavasta 5-bromiyhdisteestä.
Nyt on todettu, että sitalopraami voidaan saada suurella saannolla hyvin puhtaana tuotteena uudella katalyyttisellä menetelmällä, jossa 5-syaani 20 vaihdetaan 1 -[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1 -(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobent-sofuraanin 5-halogeeni- tai 5-triflaattiryhmään, jolloin väitetään vanhan syani-divaihtomenetelmän laaja jatkokäsittely.
• · • · ·
Keksinnön yhteenveto
Sen mukaisesti tämä keksintö koskee uutta menetelmää sitalo- • ·
.···. 25 praamin valmistamiseksi, jossa menetelmässä yhdiste, jolla on kaava IV
• » • · NMe2
F Kaava IV
» · :.’v' 35 jossa R on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on kokonaisluku /.; 0-8, saatetaan reagoimaan syanidilähteen kanssa, esimerkiksi KCN:n, 4 108641
NaCN:n tai (R'4N)CN:n kanssa, jossa R'4 tarkoittaa neljää ryhmää, jotka voivat olla samat tai erilaiset ja jotka on valittu joukosta, jonka muodostavat vety ja haarautumaton tai haarautunut Ci_6-alkyyli, niin että läsnä on palladiumkata-lyytti ja katalyyttinen määrä Cu+:a tai Zn2+:a, tai Zn(CN)2:n kanssa palladium-5 katalyytin läsnä ollessa, ja vastaava 5-syaaniyhdiste, so. sitalopraami
Il j o CH3 VSOv", 10 CH3
£ Kaava I
15 erotetaan emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana.
Toisessa aspektissa tämä keksintö tarjoaa kaavan IV mukaiset uudet välituotteet, joissa R on CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on kokonaisluku 0-8 tai R on jodi.
Eräässä aspektissa keksintö koskee edellä mainittua menetelmää, 20 jossa kaavan IV mukainen yhdiste on S-enantiomeeri.
Keksinnön mukaisella menetelmällä sitalopraami saadaan puhtaana tuotteena suurella saannolla, jolloin vähennetään kalliita puhdistusmene-* telmiä. Lisäksi reaktio voidaan toteuttaa sopivammissa liuottimissa, alhaisessa lämpötilassa ja CN':n pienellä ylimäärällä tunnettuun syaanivaihtomenetel-:··: 25 mään verrattuna. Menetelmällä on etuja ympäristön kannalta sikäli, että siinä käytetään vain pieniä määriä raskaskemikaaleja. Lopuksi tällä menetelmällä saadaan parempi kiteinen tuote, joka mahdollistaa helpon konversion halu- ,···. tuiksi suoloiksi. Kaavan IV mukaisilla välituotteilla, joissa R on * · CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on kokonaisluku väliltä 0 - 8 tai R on jodi, on todet-30 tu olevan farmakologinen aktiivisuus, so. 5-HT:n takaisinottoa inhiboivia vaiku-
1 M M
tuksia, ja sen mukaisesti ne ovat käyttökelpoisia masennuksen vastaisina ai- • 1 · '1·1 neina.
t ·;·· Käytetty syanidilähde voi olla mikä tahansa käyttökelpoinen lähde.
... .: Edullisia lähteitä ovat KCN, NaCN tai (R'4N)CN, jossa R'4 on edellä määritelty.
35 I i 1 > · r * » · 5 108641
Syanidilähdettä käytetään stoikiometrisenä määränä tai ylimääränä, edullisesti käytetään 1 - 2 ekvivalenttia kaavan IV mukaisen lähtöaineen ekvivalenttia kohti. R'4N+ voi sopivasti olla (Bu)4N+. Syanidiyhdiste on edullisesti NaCN tai KCN tai Zn(CN)2.
5 Palladiumkatalyytti voi olla mikä tahansa sopiva Pd(0)- tai Pd(ll)- pitoinen katalyytti, kuten Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2 jne. Pd-katalyyttiä käytetään sopivasti määränä, joka on 1 -10, edullisesti 2-6, edullisimmin noin 4-5 mol-%.
Cu+:n ja vastaavasti Zn2+:n katalyyttiset määrät tarkoittavat pienem-10 piä kuin stoikiometrisiä määriä, kuten 0,1 - 5, edullisesti 1-3 ekv.-%. Sopivasti käytetään noin Ά ekv. Pd-ekvivalenttia kohti. Mitä tahansa sopivaa Cu+:n ja Zn2+:n lähdettä voidaan käyttää. Cu+:a käytetään edullisesti Cul:n muodossa ja Zn2+:a käytetään sopivasti Zn(CN)2-suolana.
Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa R on CF3-(CF2)n-S02-0-, 15 jossa n on kokonaisluku väliltä 0 - 8 tai R on bromi tai jodi, edullisimmin CF3-(CF2)8-S02-0-, CF3-S02-0-, bromi tai jodi, erityisesti bromi.
Toisessa erityisen edullisessa suoritusmuodossa kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ZnCI2:n kanssa niin, että läsnä on palladiumkatalyytti, edullisesti Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium).
20 Kaavan IV mukainen välituote, jossa R on bromi tai kloori, voidaan valmistaa bromi- ja vastaavasti klooriftalidista, kuten julkaisussa DE 2 657 271 ja sitä vastaavassa julkaisussa US 4 136 193 on kuvattu. Jodi voidaan valmis- • taa analogisesti vastaavista ftalidijohdannaisista, ja yhdisteet, joissa R on • · · · CF3-(CF2)n-S02-0, voidaan valmistaa vastaavista hydroksiyhdisteistä tavan- . · · ·. 25 omaisella triflaatioreaktiolla.
• ·
Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa liuottimessa, edullisesti asetonitriilissä, propionitriilissä, THF:ssa ja etyyliasetaatissa.
Muut reaktio-olosuhteet, liuottimet jne. ovat tällaisille reaktioille tavanomaisia olosuhteita ja alan ammattimies pystyy ne helposti määrittämään. 30 Yleisen kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana. Hap-poadditiosuoloina voidaan käyttää sellaisia suoloja, jotka on muodostettu or-gaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ovat suolat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, meripih-v.; 35 ka-, oksaali-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, :.‘ j propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, I R 108641 I 6 sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutaami-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahappojen kanssa sekä 8-halo-geeniteofylliinien kanssa, esimerkiksi 8-bromiteofylliinin kanssa. Esimerkkejä tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat suolat suola-, bromivety-, rikki-, sul-5 faami-, fosfori- ja typpihappojen kanssa.
Yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Emäs saatetaan reagoimaan joko hapon lasketun määrän kanssa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, jolloin suola seuraavaksi erotetaan väkevöimällä ja jäähdyttämällä, tai hapon ylimää-10 rän kanssa veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä, etyyliasetaatissa tai dikloorimetaanissa, jolloin suola erottuu spontaanisti.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa millä tahansa sopivalla tavalla ja missä tahansa sopivassa muodossa, esimerkiksi oraalisesti tablettien, kapselien, jauheiden tai siirappien muodossa, tai parenteraalisesti tavallis-15 ten injektointia varten tarkoitettujen steriilien liuosten muodossa.
Farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa alalla tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi tabletit voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aineosa tavallisten adjuvanttien ja/tai laimentimien kanssa ja seuraavaksi puristamalla seos tavanomaisessa tabletointikoneessa. Esimerkkejä 20 adjuvanteista tai laimentimista ovat: maissitärkkelys, perunatärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti, gelatiini, laktoosi, kumit ja niiden kaltaiset. Mitä tahansa muuta adjuvanttia tai lisäväriaineita, aromiaineita, säilöntäaineita jne. voidaan • · · I". ' käyttää, edellyttäen, että ne ovat aktiivisten aineosien kanssa yhteensopivia.
; Injektioita varten tarkoitetut liuokset voidaan valmistaa liuottamalla 25 aktiivinen aineosa ja mahdolliset lisäaineet osaan injektointia varten tarkoite- ’ · ·' tusta liuottimesta, joka on edullisesti steriiliä vettä, säätämällä liuoksen tilavuus halutuksi, steriloimalla liuos ja täyttämällä sillä sopivat ampullit tai viaalit. Voi-daan lisätä mitä tahansa alalla tavallisesti käytettyä sopivaa lisäainetta, kuten tonisuusaineita, säilöntäaineita, antioksidantteja jne.
... 30 Esimerkit Tätä keksintöä valaistaan edelleen seuraavien esimerkkien avulla.
' I
7 108641
Esimerkki 1 Sitalopraamioksalaatti Menetelmä 1
Seosta, jonka muodostivat Zn(CN)2 (1,2 g, 0,01 mol) ja 1-(4'-fluori-5 fenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaani (6,0 g, 0,016 mol) DMF.ssa (40 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 30 minuuttia. Liuennut happi poistettiin kuplittamalla argonia reaktioseoksen läpi 10 minuutin ajan, ja sitten lisättiin tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(0):aa (0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 mol-%). Sen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin 75 °C:ssa 3 tuntia, se 10 kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (2x100 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin (10 ml) ja lisättiin sekoittaen oksaalihapon (0,145 g, 0,016 mol) liuos asetonissa (10 ml). Sitalopraamioksalaatti erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä puhtaaksi sitalopraamin oksalaatiksi (6,1 g, 15 92 %).
Menetelmä 2
Seosta, jonka muodostivat 1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliamino- propyyli)-5-bromiftalaani (2,5 g, 0,007 mol), NaCN (0,68 g, 0,014 mol) ja
Zn(CN)2 (0,014 g, 0,00012 mol) THF:ssa (40 ml), sekoitettiin huoneenlämpöti- 20 lassa argonatmosfäärissä 30 minuuttia. Sen jälkeen liuennut happi poistettiin i kuplittamalla argonia reaktioseoksen läpi ennen tetrakis(trifenyylifosfiini)palla- i dium(0):n (0,3 g, 0,0003 mol, 3,7 mol-%) lisäämistä. Sen jälkeen reaktioseosta :*·· kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli, jäähdytettiin, laimennettiin dietyyli- ;*·*. eetterillä ja sitten suodatettiin celiten läpi. Suodos pestiin suolaliuoksella, kui- • · · 25 vattiin (MgS04) ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin (50 ml) ,···, ja lisättiin sekoittaen oksaalihapon (0,63 g, 0,007 mol) liuos asetonissa (10 ml).
Sitalopraamioksalaatti erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä puhtaaksi sitalopraamin oksalaatiksi (2,4 g, 82 %).
Esimerkki 2 30 1-(4’-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-jodiftalaani, oksaiaatti .;: Liuos, jonka muodostaa 4-fluorifenyylimagnesiumbromidi, joka on valmistettu 4-fluoribromibentseenistä (19,3 g, 0,11 mol) ja magnesiumlastuista '·*·' (2,92 g, 0,12 mol), kuivassa THF:ssa (100 ml), lisätään tipoittain 5-jodiftalidin (26,0 g, 0,1 mol) suspensioon kuivassa THF:ssa (100 ml). Lämpötila pidetään ! „ 108641 ö alle O °C:ssa. Kun lisäys on suoritettu, reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 0 °C:ssa.
Reaktioseokseen lisätään toinen Grignard-liuos, joka on valmistettu 3-dimetyyliaminopropyylikloridista (14,6 g, 0,12 mol) ja magnesiumlastuista 5 (3,2 g, 0,13 mol) kuivassa THF:ssa (100 ml). Lämpötila pidetään alle 0 °C:ssa lisäyksen aikana. Kun lisäys on suoritettu, jäähdytys poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia ympäristön lämpötilassa.
Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveden (200 ml) ja kylläisen NH4CI-liuoksen (100 ml) seokseen. THF haihdutetaan tyhjössä. Lisätään to-10 lueenia (200 ml) ja orgaaninen faasi erotetaan ja sitä uutetaan 1 M HCIilla (1x100 ml). Sen jälkeen vesifaasin pH säädetään arvoon 9 lisäämällä 25-%:ista NH4OH:a (15 ml), ja lisätään tolueenia (100 ml). Reaktioseoksen annetaan olla yön yli huoneenlämpötilassa.
Orgaaninen faasi erotetaan ja lisätään 70-%:ista rikkihappoa (10 ml) 15 huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia renkaanmuodostuksen suorittamiseksi loppuun. Lisätään 25-%:ista NH4OH:a (20 ml) ja orgaaninen faasi erotetaan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon raakatuoteyhdiste vapaana emäksenään. Raakatuote-näyte (5,0 g, 11,3 mmol) liuotetaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan piidioksidin 20 läpi. Eluentti 1: etyyliasetaatti, joka heitetään pois. Eluentti 2: etyyliasetaat-ti:trietyyliamiini, 95:5, joka otetaan talteen ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste (3,5 g, 8,2 mmol) vapaana emäksenään.
: Oksalaattisuola seostetaan asetonista.
; DSC-aloitus: 82 °C ja 195 °C. 1H-NMR (DMSO-d-6, 250 MHz): 1,3 - 25 1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J = 10 Hz), 5,0- *···; 5,2 (2H, 2d, J = 12,5 Hz), 6,5 - 7,05 [2H, s (leveä)], 7,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69(1 H, s).
Esimerkki 3
• I
30 1 -(3-dimetyyliamino-l -propyyli)-1 -(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-1,3-dihydro-isobentsofuraani, oksalaatti • |
Liuos, jonka muodostaa 4-fluorifenyylimagnesiumbromidi, joka on ’ valmistettu 4-fluoribromibentseenistä (24,0 g, 0,14 mol) ja magnesiumlastuista (4,38 g, 0,17 mol) kuivassa THF:ssa (80 ml), lisätään tipoittain 5-hydroksi-35 ftalidin (10,0 g, 0,07 mol) suspensioon kuivassa THF:ssa (100 ml) alle 8 °C:n 108641 9 lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, kun lisäys on suoritettu loppuun.
Reaktioseokseen lisätään toinen Grignard-liuos, joka on valmistettu 3-dimetyyliaminopropyylikloridista (8,50 g, 0,07 mol) ja magnesiumlastuista 5 (1,93 g, 0,07 mol) kuivassa THF:ssa (40 ml), pitäen samalla lämpötila alle 10 °C:ssa. Reaktioseoksen annetaan sekoittua yön yli.
Reaktioseos kaadetaan jääveteen (200 ml) ja pH säädetään arvoon 7 ammoniumkloridivedellä (300 ml), mikä johtaa kahden faasin erottumiseen. Vesifaasia uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml) ja sitten tehdään emäksiseksi 10 pH-välille 8-9 käyttäen 25-%:ista (paino/tilavuus) ammoniumhydroksidia. Vesi-faasia uutetaan tolueenilla/etyyliasetaatilla (3:2, 3 x 100 ml). Tolueeniuute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja sekoitetaan puuhiilen kanssa. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä ja otsikon yhdiste saadaan öljynä (10,2 g, 48%).
15 5,1 grammaa (16 mmol) saadusta öljystä liuotetaan asetoniin (25 ml) ja käsitellään vedettömällä oksaalihapolla (1,46 g, 0,016 mol). Seos jätetään pakastimeen yöksi ja saostunut oksalaatti suodatetaan. Saanto: 4,77 g.
DSC-aloitus 168 °C. Ή-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,36 -1,58 (2H, m), 2,05 - 2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,95 (1H, d, J = 20 12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, dt, J = 7,5, J = 1,2 Hz), .·. 9 -10 (2H, leveä s).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O^ C 62,20; H 5,98; N 3,46. j Todettu: C 62,02; H 5,97; N 3,42.
• · · 25 Esimerkki 4 1-(3-dimetyyliamino-1-propyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-5-[(trifluorimetyyli)-..,: sulfonyylioksi]-1,3-dihydroisobentsofuraani, oksalaatti 1 -(3-dimetyyliamino-1 -propyyli)-1 -(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-1,3-di-:··: hydroisobentsofuraani (1,79 g, 5,7 mmol) liuotetaan dikloorimetaaniin (35 ml) 30 ja jäähdytetään jää/vesihauteessa. Lisätään tipoittain ja käyttäen typpeä suo-' . jakaasuna trifluorimetaanisulfonihappokloridia (0,73 ml, 6,8 mmol) pitäen läm pötila alle 5 °C:ssa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan yön aikana. Lisätään vettä (40 ml) ja trietyyliamiinia (1 ml) ja faasit erotetaan. Vesifaasia uutetaan dikloorimetaanilla (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kui-35 vataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös 10 1 08641 (2,09 grammaa otsikon yhdistettä sen vapaana emäksenä) liuotetaan asetoniin (10 ml) ja käsitellään vedettömällä oksaalihapolla (0,51 g, 5,7 mmol). Kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa yön yli, sakka suodatetaan. Saanto: 0,84 g, 33 %.
5 DSC-aloitus 144 °C. Ή-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,37 - 1,57 (2H, m), 2,15 - 2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 9,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (2H, dt, J = 6,3 Hz, J = 1,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H23N1F408S1: C 49,16; H 4,32; N 2,61. Todettu: C 49,43; H 4,36; N 2,57.
Esimerkki 5
Sitalopraami, oksalaatti, menetelmä 3 1 -(3-dimetyyliamino-1 -propyyli)-1 -(4-fl uorife n yyl i )-5-[(trifl uori metyy I i )-15 sulfonyylioksi]-1,3-dihydroisobentsofuraani (1,02 g, 2,3 mmol), natriumsyanidi (0,22 g, 4,6 mmol), kuparijodidi (0,05 g, 0,3 mmol) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)-palladium(O) (0,125 g, 0,1 mmol) suspendoidaan asetonitriiliin (10 mi). Suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tuntia ja sitten annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan yön aikana samalla sekoittaen voimakkaasti. Lisätään 20 etyyliasetaattia (30 ml) ja seos suodatetaan celitellä. Suodos pestään suolaliuoksella (60 ml) ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, ennen kuin liuotin poiste-: .·. taan tyhjössä. Raakatuote eluoidaan piidioksidilla (eluentti: etyyliasetaatti, etanoli, trietyyliamiini, 75:25:4). Saanto: 0,22 g, 30 %. Oksalaattisuola saostetaan .···. asetonista.
* * * • · • · · • *» » · • » ·
Claims (12)
1 I · \ bromi tai jodi. 12 1 08641 !
1. Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi, jossa menetelmässä yhdiste, jolla on kaava IV 5 T /_/NMe2 10 F Kaava IV 15 jossa R on halogeeni tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on kokonaisluku 0-8, saatetaan reagoimaan syanidilähteen kanssa niin, että läsnä on palladium-katalyytti ja katalyyttinen määrä Cu+:a tai Zn2+:a, tai Zn(CN)2:n kanssa palla-diumkatalyytin läsnä ollessa, ja vastaava 5-syaaniyhdiste, so. sitalopraami 20 I | O CH3 ch3 • * · * ..." 25 '···' f Kaava I * · · · · S | * · · erotetaan emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa syanidilähde ·:··· 30 on KCN, NaCN tai (R'4N)CN, jossa R'4 tarkoittaa neljää ryhmää, jotka voivat ,···. olla samat tai erilaiset ja jotka on valittu joukosta, jonka muodostavat vety ja haarautumaton tai haarautunut Ci^-alkyyli.
3. Förfarande enligt nägot av patentkrav 1 eller 2, där R är CF3- ·:**: (CF2)n-S02-0-, där n är ett heltal 0-8, företrädesvis CF3-S02-0-. ·:··: 4. Förfarande enligt patentkrav 1, 2 eller 3, där R är brom eller jod. » I · » » 14 1 08641
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, jossa R on ’ ’ ”· CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on kokonaisluku 0 - 8, edullisesti CF3-S02-0-.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, jossa R on
5. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 - 4, där föreningen med formeln IV omsätts med ZnCI2 i närvaro av en palladiumkatalysator, | företrädesvis Pd(PPh3)4.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, jossa kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ZnCI2:n kanssa niin, että läsnä on palladiumkatalyytti, edullisesti Pd(PPh3)4.
6. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-5, där cyanidfören-5 ingen, som används, är NaCN, KCN eller Zn(CN)2.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, jossa 5 käytetty syanidiyhdiste on NaCN, KCN tai Zn(CN)2.
7. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4 och 6, där palladium kata ly sato rn är Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 eller Pd(PPh)2CI2.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 ja 6 mukainen menetelmä, jossa palladiumkatalyytti on Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 tai Pd(PPh)2CI2.
8. Förfarande enligt patentkrav 7, där palladiumkatalysatorn är Pd(PPh3)4. 10 9. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 - 8, där reaktionen utförs i närvaro av en katalytisk mängd Cu+, företrädesvis i form av Cul.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, jossa palladiumkatalyytti on Pd(PPh3)4.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, jossa re aktio toteutetaan niin, että läsnä on katalyyttinen määrä Cu+:a, edullisesti Cul:n muodossa.
10. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-8, där reaktionen utförs i närvaro av en katalytisk mängd Zn2+, företrädevis som Zn(CN)2.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, jossa reaktio toteutetaan niin, että läsnä on katalyyttinen määrä Zn2+:a, edullisesti
15 Zn(CN)2:na.
11. Yhdiste, jolla on kaava IV i (f ^_/Nivie2 *': ; p Kaava IV 25 '··.·’ jossa R on CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on kokonaisluku 0 - 8 tai, R on jodi. * 12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, jossa :... kaavan IV mukainen yhdiste on S-enantiomeeri. ,3 108641 ! 1. Förfarande för framställning av citalopram, vid vilket förfarande en förening med formeln IV 5 \ NMe, T2 (V) F där R är halogen eller CF3-(CF2)n-S02-0-, där n är ett heltal 0-8, omsätts 15 med en cyanidkälla i närvaro av en palladiumkatalysator och en katalytisk mängd Cu+ eller Zn2+, eller med Zn(CN)2 i närvaro av en palladiumkatalysator, och motsvarande 5-cyanförening, d.v.s. citalopram 20 “Wo CH, • · · · I (I)
25 F • * · * f « · « « ♦ ·:*· isoleras som bas eller som ett farmaceutiskt godtagbart sait därav. .··. 2. Förfarande enligt patentkrav 1, där cyanidkällan är KCN, NaCN eller (R^NJCN, där R’4 betecknar fyra grupper, som kan vara lika eller olika . 30 och som är valda ur en grupp, som utgörs av väte och oförgrenad eller för- ...* grenad Ci-6-alkyl. • ·
11. Förening med formeln IV 15 YY\ _ 1 (IV) 20 F * * # " * ; där R är CF3-(CF2)n-S02-0-, där n är ett heltal 0-8, eller R är jod. ’,/25
12. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-10, där föreningen ' · · ’ med formeln IV är S-enantiomeren. * • * · • · t · »•tl* * I ♦ » t * > I I t ’ I I i ( » I * * i * · » I > · » * ► · * I » I ' * I * ·
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA199900920 | 1999-06-25 | ||
DK92099 | 1999-06-25 | ||
DK9900640 | 1999-11-22 | ||
PCT/DK1999/000640 WO2000013648A2 (en) | 1999-06-25 | 1999-11-22 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20010155A FI20010155A (fi) | 2001-02-09 |
FI108641B true FI108641B (fi) | 2002-02-28 |
Family
ID=8099035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI20010155A FI108641B (fi) | 1999-06-25 | 2001-01-25 | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20020077353A1 (fi) |
EP (1) | EP1159274B1 (fi) |
JP (1) | JP3447267B2 (fi) |
KR (1) | KR100491368B1 (fi) |
CN (2) | CN1502616A (fi) |
AR (1) | AR020863A1 (fi) |
AT (3) | AT409961B (fi) |
AU (2) | AU1374500A (fi) |
BG (1) | BG65574B1 (fi) |
BR (1) | BR9917368B1 (fi) |
CA (2) | CA2475401A1 (fi) |
CH (1) | CH691305A5 (fi) |
CZ (1) | CZ292198B6 (fi) |
DE (2) | DE19983487C1 (fi) |
DK (2) | DK1159274T3 (fi) |
EA (1) | EA002560B1 (fi) |
ES (2) | ES2189699A1 (fi) |
FI (1) | FI108641B (fi) |
GB (2) | GB2354239B (fi) |
HK (1) | HK1049002B (fi) |
HU (1) | HUP0103235A3 (fi) |
IL (2) | IL145959A0 (fi) |
IS (1) | IS2343B (fi) |
IT (1) | ITMI991581A1 (fi) |
MX (1) | MXPA01010989A (fi) |
NO (1) | NO328542B1 (fi) |
NZ (1) | NZ514979A (fi) |
PL (1) | PL205579B1 (fi) |
PT (1) | PT1159274E (fi) |
SE (1) | SE516690C2 (fi) |
SI (1) | SI1159274T1 (fi) |
SK (1) | SK285813B6 (fi) |
TR (1) | TR200103702T2 (fi) |
UA (1) | UA63034C2 (fi) |
WO (1) | WO2000013648A2 (fi) |
ZA (1) | ZA200108854B (fi) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2195644T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-12-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-06-14 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
TR200401456T1 (tr) | 1999-10-25 | 2005-04-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem. |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
NZ519739A (en) | 1999-12-28 | 2004-03-26 | H | Method for the preparation of citalopram |
IL150367A0 (en) | 1999-12-30 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CA2402553A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
CN1418205A (zh) | 2000-03-14 | 2003-05-14 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
HUP0300134A2 (en) * | 2000-03-16 | 2003-05-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
BR0106976A (pt) * | 2000-07-06 | 2002-07-23 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
FI20011621A (fi) * | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
PT1181713E (pt) | 2000-12-22 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para preparacao de citalopram puro |
PT1181272E (pt) * | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
EP1370545A4 (en) * | 2001-03-09 | 2005-03-16 | Ranbaxy Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM |
US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (fi) * | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
PT1015416E (pt) * | 1997-07-08 | 2002-03-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a producao de citalopram |
UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
JP3813820B2 (ja) * | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
EP1123284B1 (en) * | 1998-10-20 | 2003-01-08 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
ES2195644T3 (es) * | 1998-12-23 | 2003-12-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
CH692421A5 (de) * | 1999-10-25 | 2002-06-14 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
AR026063A1 (es) * | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
FI20011621A (fi) * | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
PT1181713E (pt) * | 2000-12-22 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para preparacao de citalopram puro |
PT1181272E (pt) * | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
1999
- 1999-07-15 IT IT1999MI001581A patent/ITMI991581A1/it unknown
- 1999-11-22 CN CNA2003101187801A patent/CN1502616A/zh active Pending
- 1999-11-22 KR KR10-2001-7014053A patent/KR100491368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 SK SK1840-2001A patent/SK285813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 CH CH00308/01A patent/CH691305A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 DE DE19983487A patent/DE19983487C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 IL IL14595999A patent/IL145959A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-22 ES ES200150011A patent/ES2189699A1/es not_active Withdrawn
- 1999-11-22 DK DK99968622T patent/DK1159274T3/da active
- 1999-11-22 GB GB0101504A patent/GB2354239B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 EP EP99968622A patent/EP1159274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 EA EA200101072A patent/EA002560B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 TR TR2001/03702T patent/TR200103702T2/xx unknown
- 1999-11-22 PT PT99968622T patent/PT1159274E/pt unknown
- 1999-11-22 AU AU13745/00A patent/AU1374500A/en active Pending
- 1999-11-22 BR BRPI9917368-9A patent/BR9917368B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 AU AU2001100440A patent/AU2001100440B4/en not_active Expired
- 1999-11-22 SI SI9930276T patent/SI1159274T1/xx unknown
- 1999-11-22 CA CA002475401A patent/CA2475401A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-22 HU HU0103235A patent/HUP0103235A3/hu unknown
- 1999-11-22 AT AT0904199A patent/AT409961B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 CA CA002290127A patent/CA2290127C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 NZ NZ514979A patent/NZ514979A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 JP JP2000568457A patent/JP3447267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 PL PL346237A patent/PL205579B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 UA UA2001118041A patent/UA63034C2/uk unknown
- 1999-11-22 WO PCT/DK1999/000640 patent/WO2000013648A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-22 AT AT99968622T patent/ATE235478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 DE DE69906389T patent/DE69906389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 GB GB0105182A patent/GB2357761B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 ES ES99968622T patent/ES2194545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 CZ CZ2001320A patent/CZ292198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 MX MXPA01010989A patent/MXPA01010989A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 CN CNB998167517A patent/CN1140521C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-20 AR ARP000103055A patent/AR020863A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-01-15 DK DK200100060A patent/DK200100060A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-01-19 NO NO20010319A patent/NO328542B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 SE SE0100193A patent/SE516690C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 FI FI20010155A patent/FI108641B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 IS IS5861A patent/IS2343B/is unknown
- 2001-03-13 AT AT0018401U patent/AT4365U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 IL IL145959A patent/IL145959A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 ZA ZA200108854A patent/ZA200108854B/xx unknown
- 2001-11-06 US US10/012,054 patent/US20020077353A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 BG BG106191A patent/BG65574B1/bg unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101234.1A patent/HK1049002B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-08 US US12/329,750 patent/US20090088469A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI108641B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
FI108538B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
EP1228056B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
KR20020080438A (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
SK3222003A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, citalopram prepared by this method and pharmaceutical composition comprising same | |
EP1296970B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
CA2291133C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
CZ20012246A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |