CZ292198B6

CZ292198B6 - Způsob výroby citalopramu

Info

Publication number: CZ292198B6
Application number: CZ2001320A
Authority: CZ
Inventors: Hans Petersen; Michael Harold Rock; Henrik Svane
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2003-08-13
Also published as: CH691305A5; GB2357761A; FI108641B; IL145959A; PT1159274E; GB2357761B; SE516690C2; IS2343B; CN1140521C; SK18402001A3; AU2001100440B4; ES2194545T3; EP1159274A2; CA2290127C; TR200103702T2; HUP0103235A2; DK200100060A; EP1159274B1; SE0100193L; NO20010319D0

Abstract

Zp sob v²roby citalopramu, kter² spo v v tom, e se nech reagovat slou enina obecn ho vzorce IV, kde R znamen atom halogenu nebo skupinu CF.sub.3.n.-(CF.sub.2.n.).sub.n.n.-SO.sub.2.n.-O-, kde n znamen cel slo 0 a 8 v etn , se zdrojem kyanidu v p° tomnosti katalyz toru na b zi paladia a katalytick ho mno stv Cu.sup.+.n. nebo Zn.sup.2+.n. nebo s Zn(CN).sub.2.n. v p° tomnosti katalyz toru na b zi paladia, na e se izoluje odpov daj c 5-kyanoslou enina, to znamen citalopram, obecn ho vzorce I ve voln form nebo ve form farmaceuticky p°ijateln soli.\

Description

Vynález se týká citalopramu, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5izobenzofurankarbonitrilu, který je známou antidepresivní látkou.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává již několik let a je možno ji vyjádřit vzorcem I

(D·

Jde o selektivní inhibitor zpětného přijmu serotoninu, to znamená 5-hydroxytryptaminu, 5-HT, s centrálním účinkem, který má antidepresivní účinnost. Antidepresivní účinnost této látky byla popsána v řadě publikací, například v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Dále bylo prokázáno podle EP-A 474 580, že uvedená látka má také příznivé účinky na demenci a na cerebrovaskulámí poruchy.

Citalopram byl nejprve popsán v DE 26 57 271, jemuž odpovídá US 4 136 193. Tyto patentové spisy popisuji jeden zmožných způsobů výroby citalopramu a navrhuji další postup, rovněž použitelný pro výrobu této látky.

Popsaný postup spočívá vtom, že se odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfínylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka se připraví zodpovídajícího

5-bromovaného derivátu reakcí s kyanidem měďným.

Podle postupu, který je v uvedených patentových spisech pouze obecně navrhován, je možno citalopram připravit také uzavřením kruhu ve sloučenině vzorce II

(II)

-iCZ 292198 B6 v přítomnost dehydratačního činidla s následnou výměnou atomu bromu v poloze 5 za kyanoskupinu při použití kyanidu meďného. Výchozí látka obecného vzorce II se připravuje z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená působením 4-fluorfenylmagneziumchloridu a pak N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridu.

Nový a neočekávaný způsob výroby citalopramu je spolu s novým meziproduktem popsán v US 4 650 884. Podle tohoto patentového spisu se v meziproduktu vzorce III

(III) uzavře kruh dehydrataci působením silného roztoku kyseliny sírové, čímž se získá citalopram. Meziprodukt vzorce III se připravuje z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená působením 4-fluorfenylmagneziumhalogenidu a N,N-dimethylaminopropylmagneziumhalogenidu.

Další postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98 019 511,

WO 98 019 512 a WO 98 019 513. Mezinárodní přihlášky WO 98 019 512 a WO 98 019 513 popisují postupy, při nichž se 5-amino-, 5-karboxy- nebo 5-(sek-aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3-dihydroizobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená citalopram. V mezinárodní patentové přihlášce WO 98 019 511 se popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se 4-substituovaný 2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanolový derivát podrobí uzávěru kruhu a výsledný 5-substituovaný l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-dimethylaminu)propylhalogenidu za získání citalopramu.

Konečně způsoby výroby jednotlivých enantiomerů citalopramu jsou popsány v US 4943590. Z tohoto patentového spisu je také zřejmé, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.

Pokud jde o svrchu popsané postupy, bylo prokázáno, že při výrobě citalopramu má způsob, při 30 němž dochází k výměně atomu bromu v poloze 5 za kyanoskupinu některé nevýhody v průmyslovém měřítku vzhledem ktomu, že výtěžek je poměrně nízký, produkt má nízkou čistotu a současně je obtížné izolovat výsledný citalopram od odpovídajícího 5-bromovaného derivátu.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit s vysokým výtěžkem as vysokou čistotou novým katalytickým postupem, při němž dochází k náhradě 5-halogenu nebo5—triflátuv l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuranu za 5-kyanoskupinu, čímž je možno se vyvarovat pracného zavádění kyanoskupiny při známých postupech.

— 2 — f

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV

(IV), kde R znamená atom jodu, bromu nebo chloru nebo skupinu CF₃-(CF2)_n-SO2-O-, kde n znamená celé číslo 0 až 8, se zdrojem kyanidové skupiny, například sKCN, NaCN nebo (R'₄N)CN, kde R'₄ znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství Cu⁺ nebo Zn²⁺ nebo Zn(CN)₂ v přítomnosti palladia jako katalyzátoru s následnou izolací odpovídající 5-kyanosloučeniny, to znamená citalopramu vzorce I

(D ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

Součást podstaty vynálezu tvoři také nový meziprodukt obecného vzorce IV, v němž R znamená skupinu CF₃-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená celé číslo 0 až 8 nebo kde R znamená atom jodu.

Součást podstaty vynálezu tvoři také výhodné provedení tohoto způsobu, v němž se jako sloučenina obecného vzorce IV užije její S-enantiomer.

Způsobem podle vynálezu se citalopram získá jako velmi čistý produkt ve vysokém výtěžku, takže není zapotřebí použít nákladné čisticí postupy. Mimo to je reakci možno uskutečnit ve výhodnějších rozpouštědlech, při nižších teplotách a při nižším přebytku skupin CN ve srovnání se známými postupy. Způsob má tu výhodu z hlediska životního prostředí, že se užívá pouze malých množství těžkých kovů. Konečně má produkt, získaný tímto způsobem krystalickou strukturu, takže je možno jej snadno převést na požadované soli. Bylo prokázáno, že meziprodukty obecného vzorce IV, v němž R znamená skupinu CF₃(CF2)_nSO2-O-, kde n znamená celé číslo O až 8 nebo v němž R znamená atom jodu, mají rovněž farmakologickou účinnost vtom smyslu, že brání zpětnému příjmu 5-HT, takže je rovněž možno je použít jako antidepresivní látky.

-3CZ 292198 B6

Zdrojem kyanidové skupiny může být jakýkoliv vhodný zdroj. Výhodnými zdroji jsou KCN, NaCN nebo (R'₄N)CN, kde R'₄ má svrchu uvedený význam. Zdroj kyanidové skupiny se užije ve stechiometrickém množství nebo v přebytku, s výhodou se užijí 1 až 2 ekvivalenty na 5 1 ekvivalent výchozí látky obecného vzorce IV. Skupina R'₄N⁺ je s výhodou (Bu)4N⁺.

Kyanidovou sloučeninou je s výhodou NaCN nebo KCN nebo Zn(CN)₂.

Katalyzátorem na bázi palladia může být katalyzátor, který obsahuje oxid palladnatý nebo jinou formu dvojmocného palladia, například Pd(PPh3)₄, Pd₂(dba)3, Pd(PPh)₂Cl₂ a podobně. Kataly10 zátor se obvykle užívá v množství 1 až 10, s výhodou 2 až 6 a zvláště 4 až 5 % molámích (Ph je fenyl a dba znamená dibenzylidenaceton).

Katalytické množství Cu⁺ a Zn²' znamená stechiometrické množství, například 0,1-5, s výhodou až 3 % ekvivalentních. Obvykle se užívá 1/2 ekvivalentu na 1 ekvivalent Pd. Je možno užít 15 jakýkoliv vhodný zdroj uvedených iontů, s výhodou jde o jodid měďný a o kyanid zinečnatý.

Ve výhodném provedení vynálezu znamená R skupinu CF₃(CF₂)_nSO₂-O-, kde n znamená celé číslo 0 až 8 nebo R znamená atom bromu nebo jodu, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž jde o skupinu CF₃(CF₂)₈SO₂-O~, CF₃-SO₂-O-, atom bromu nebo jodu, zvláště bromu.

V dalším výhodném provedení se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s chloridem zinečnatým v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, s výhodou jde o Pd(PPh₃)₄ (tetrakis(trifenylfosfín)palladium).

Meziprodukt obecného vzorce IV, v němž R znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit zbromftalidu a chlorftalidu způsobem, popsaným vDE 26 57 271 a v odpovídajícím US 4 136 193. Jodovaný derivát je možno připravit analogickým způsobem zodpovídajících ftalidových derivátů a sloučeniny, v nichž R znamená skupinu CF₃(CF₂)_nSO₂-O-, je možno připravit z odpovídajících hydroxysloučenin běžným zavedením triflátu.

Reakci je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle, s výhodou acetonitrilu, propionitrilu, THF (tetrahydrofuranu) a ethylacetátu.

Další reakční podmínky, rozpouštědla a podobně snadno stanoví každý odborník.

Sloučenina vzorce I může být použita ve volné formě nebo ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Je možno použít adiční soli s anorganickými i organickými kyselinami. Jako příklady organických kyselin je možno uvést kyseliny maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methan40 sulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, je možno užít také 8-halogentheofyliny, jako 8-bromtheofylin. Příkladem anorganických kyselin mohou být kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, 45 fosforečná a dusičná.

Adiční soli citalopramu s kyselinami je možno připravit známými postupy. Volná látka se nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu, vzniklá sůl se izoluje zahuštěním roztoku a jeho zchlazením nebo je 50 možno přidat přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například v ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, čímž dojde k samovolnému oddělení požadované soli.

Farmaceutické prostředky s obsahem sloučeniny vzorce I je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo 55 sirupů nebo parenterálně, obvykle ve formě sterilních roztoků pro injekce.

-4CZ 292198 B6

Farmaceutické prostředky je možno připravit obvyklými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tabletovacím stroji. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan horečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku, jako barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně, pokud jsou tyto látky kompatibilní s účinnou látkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit rozpuštěním účinné látky a přidáním dalších složek do části použitého rozpouštědla, s výhodou sterilní vody s následnou úpravou roztoku na požadovaný objem, jeho sterilizací a naplněním do ampulí nebo lahviček. Je možno přidat další složky, jako antioxidační látky, konzervační látky, prostředky pro úpravu osmotického tlaku apod.

Praktické provedeni vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Citalopramoxalát

Způsob 1

Směs 1,2 g, 0,01 mol Zn(CN)₂ a 6,05 g, 0,016 mol l-(4'-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromftalanu ve 40 ml DMF se míchá 30 minut při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Rozpuštěný kyslík se odstraní probubláváním argonu reakční směsí po dobu 10 minut a pak se přidá 0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 % molámích tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 75 °C, pak se vlije do 200 ml vody a směs se extrahuje 2 x 100 ml diethyletheru, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 10 ml acetonu a přidá se roztok 0,145 g, 0,016 mol kyseliny šťavelové v 10 ml acetonu za míchání. Výsledný citalopramoxalát se oddělí filtrací, promyje se chladným diethyletherem a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 92 % získá 6,1 g čistého citalopramoxalátu.

Způsob 2

Směs 2,5 g, 0,007 mol l-(4'-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromftalanu, 0,68 g, 0,014 mol kyanidu sodného a 0,014 g, 0,00012 mol kyanidu zinečnatého ve 40 ml THF se míchá 30 minut při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Pak se rozpuštěný kyslík odstraní probubláváním argonu reakční směsí, načež se přidá 0,3 g, 0,0003 mol, 3,7 % molámích tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O). Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladl, zředí se diethyletherem a zfiltruje přes celit. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml acetonu a za míchání se přidá roztok 0,63 g, 0,007 mol kyseliny šťávělové v 10 ml acetonu. Výsledný citalopram oxalát se oddělí filtrací, promyje se chladným diethyletherem a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 82 % získá 2,4 g čistého citalopramoxalátu.

-5CZ 292198 B6

Příklad 2 l-(4'-Fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-jodftalanoxalát

Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 19,3 g, 0,11 mol 4-fluorbrombenzenu a 2,92 g, 0,12 mol hořčíkových hoblin ve 100 ml THF, se po kapkách přidá k suspenzi 26,0 g, 0,1 mol 5-jodftalidu ve 100 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje pod 0 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 3 hodiny při 0 °C.

Pak se k reakční směsi přidá další Grignardův roztok, připravený ze 14,6 g, 0,12 mol 3-dimethylaminopropylchloridu a 3,2 g, 0,13 mol hořčíkových hoblin ve 100 ml bezvodého THF. V průběhu přidávání se teplota opět udržuje pod 0 °C. Po skončeném přidávání se chlazení přeruší a reakční směs se míchá ještě další 2 hodiny při teplotě místnosti.

Pak se reakční směs vlije do směsi 200 ml vody a ledu a 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. THF se odpaří ve vakuu. Přidá se 200 ml toluenu, organická fáze se oddělí a extrahuje se 100 ml 1 M HC1. Pak se pH vodné fáze upraví na 9 přidáním 15 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a 100 ml toluenu. Pak se reakční směs nechá stát přes noc při teplotě 20 místnosti.

Organická fáze se oddělí a při teplotě místnosti se přidá 10 mi 70% kyseliny sírové. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti k dovršení uzávěru kruhu. Pak se přidá 20 ml 25% hydroxidu amonného, organická fáze se oddělí, zfíltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá 25 výsledný produkt v surovém, stavu ve volné formě.

Vzorek 5,0 g, 11,3 mmol surového produktu se rozpustí v ethylacetátu a zfíltruje přes oxid křemičitý. Jako eluční činidlo se nejprve užije ethylacetát a eluát se odloží, pak se užije směs ethylacetátu a triethylaminu v poměru 95:5. Tento eluát se oddělí a odpaří ve vakuu, čímž se 30 získá 3,5 g, 8,2 mmol výsledné látky ve volné formě. Oxalát je možno vysrážet z acetonu.

DSC začátek při 82 °C až 195 °C.

’H NMR (DMSO d-6, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 35 (2H, t, J=10 Hz), 5,0-5,2 (2H, 2d, J=12,5 Hz), 6,5-7,05 (2H, s (široký)), 7,16 (2H, t, J=7,5 Hz),

7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J=1,2 Hz, J=7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,69 (1H, s).

Příklad 3 l-(3-Daimethylamino-l-propyl)-l-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-l,3-dihydroizobenzofuranoxalát

Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 24,0 g, 0,14 mol 4-fluorbrombenzenu a 4,38 g, 0,17 mol hořčíkových hoblin v 80 ml bezvodého THF, se po kapkách přidá k suspenzi 45 10,0 g, 0,07 mol 5-hydroxyftalidu ve 100 ml bezvodého THF při teplotě nižší než 8 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.

Pak se k reakční směsi přidá druhý Grignardův roztok, připravený z 8,50 g, 0,07 mol 3-dimethylaminopropylchloridu a 1,93 g, 0,07 mol hořčíkových hoblin ve 40 ml bezvodého THF, přičemž 50 teplota se udržuje pod 10 °C. Pak se reakční směs míchá přes noc.

Po této době se reakční směs vlije do 200 ml směsi vody a ledu, pH se upraví na 7 přidáním 300 ml roztoku chloridu amonného, čímž se oddělí obě fáze. Vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu a pak se alkalizuje na pH 8 až 9 přidáním roztoku hydroxidu amonného 55 s koncentrací 25 % hmotnostních. Vodná fáze se extrahuje 3 x 100 ml směsi toluenu a ethyl-6CZ 292198 B6

I acetátu v poměru 3:2. Toluenový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a promíchá se s aktivním uhlím. Pak se směs zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a ve výtěžku 48 % se získá 10,2 g výsledného produktu ve formě oleje.

5,1 g, 16 mmol získaného oleje se rozpustí ve 25 ml acetonu a přidá se 1,46 g, 0,016 mol bezvodé kyseliny šťavelové. Směs se uloží přes noc do mrazničky a vysrážený oxalát se odfiltruje. Získá se celkem 4,77 g výsledného oxalátu.

DSC začátek při 168 °C.

’H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 1,36-1,58 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, >6,5 Hz), 4,95 (1H, d, >12,5 Hz), 5,08 (1H, d, >12,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, >8,5 Hz), 7,14 (2H, t, >7,5 Hz), 7,24 (1H, d, >8,5 Hz), 7,52 (2H, dt, >7,5 >1,2 Hz), 9-10 (2H, široký s).

Analýza pro C21H24N1F1O6 vypočteno: C 62,20 H 5,98 N 3,46 % nalezeno: C 62,02 H 5,97 N 3,42 %.

Příklad 4 l-(3-Dimethylamino-l-propyl)-l-(4-fluorfenyl)-5-[(trifluormethyl)sulfonyloxy]-l,3-dihydroizobenzofuranoxalát

1,79 g, 5,7 mmol l-(3-dimethylamino-l-propyl)-l-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-l,3-dihydroizobenzofuranu se rozpustí ve 35 ml dichlormethanu a směs se zchladl v lázni s vodou a ledem. Pak se pod dusíkem po kapkách přidá 0,73 ml, 6,8 mmol chloridu kyseliny trifluormethansulfonové, přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Reakční směs se nechá zteplat přes noc na teplotu místnosti. Pak se přidá 40 ml vody a 1 ml triethylaminu a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 25 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek, kterým je 2,09 g výsledné látky ve volné formě, se rozpustí v 10 ml acetonu a přidá se 0,51 g, 5,7 mmol bezvodé kyseliny šťávelové. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vzniklá sraženina odfiltruje. Ve výtěžku 33 % se získá 0,84 g produktu.

DSC začátek při 144 °C.

’H NMR (DMSO-dí, 500 MHz): 1,37-1,57 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, >9,4 Hz), 5,12 (1H, d, >12,5 Hz), 5,22 (1H, d, >12,5 Hz), 7,17 (2H, t, >6,3 Hz), 7,42 (1H, d, >7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (2H, dt, >6,3 Hz >1,2 Hz), 7,70 (1H, d, >7,8 Hz).

Analýza pro C22H23N1F4O8S1:

vypočteno: C 49,16 H 4,32 N 2,61 % nalezeno: C 49,43 H 4,36 N 2,57 %.

Příklad 5

Citalopramoxalát, způsob 3

1,02 g, 2,3 mmol l-(3-dimethylamino-l-propyl)-l-(4-fluorfenyl)-5-[(trifluormethyl)sulfonyloxy]-l,3 -dihydroizobenzofuranu, 0,22 g, 4,6 mmol kyanidu sodného, 0,05 g, 0,3 mmol jodidu měďného a 0,125 g, 0,1 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) se uvede do suspenze v 10 ml

-7CZ 292198 B6 acetonitrilu. Suspenze se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout přes noc na teplotu místnosti za energického míchání. Přidá se 30 ml ethylacetátu a směs se zfíltruje přes celit. Filtrát se promyje 60 ml nasyceného roztoku NaCl a vysuší síranem horečnatým, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Surový produkt se zfíltruje přes oxid křemičitý při eluci směsí 5 ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 75:25:4. Ve výtěžku 30 % se získá 0,22 g produktu, oxalát se vysráží z acetonu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby citalopramu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde R znamená atom halogenu nebo skupinu CF₃-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená celé číslo 0 až 8 včetně, a

Me znamená methyl, se zdrojem kyanidu v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství Cu⁺nebo Zn²⁺ nebo sZn(CN)₂ v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, načež se izoluje 25 odpovídající 5-kyanosloučenina, to znamená citalopram obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako zdroj kyanidu užije KCN,

30 NaCN nebo (R'₄N)CN, kde R'₄ znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a Cl-C6alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

-8CZ 292198 B6

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce IV, v němž R znamená skupinu CF₃-fCF2)_n-SO2-O-, kde n znamená celé číslo 0 až 8, s výhodou skupinu CF₃-SO2-O-.

4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznaču j í cí se tím, že se užije výchozí látka vzorce IV, v němž R znamená atom bromu nebo jodu.

5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s chloridem zinečnatým v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, s výhodou v přítomnosti Pd(P(fenyl)₃)₄.

6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že použitou kyanidovou sloučeninou je NaCN, KCN nebo Zn(CN)₂.

7. Způsob podle některého z nároků 1 až 4a 6, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi palladia užije Pd(P(fenyl)₃)₄, Pd2(dibenzylidenaceton)₃ nebo Pd(P-fenyl)₂C12.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi palladia užije Pd(PPh₃)₄, kde Ph je fenyl.

9. Způsob podle některého z nároků laž 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství měďného iontu, s výhodou ve formě jodidu měďného.

10. Způsob podle některého z nároků laž 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství Zn²⁺, s výhodou v přítomnosti Zn(CN)₂.

11. Izobenzofuranový derivát obecného vzorce IV

NMe₂ (IV) kde R znamená skupinu CF₃-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená celé číslo 0 až 8, nebo v němž R znamená atom jodu a Me znamená methyl.

12. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV užije ve formě svého S-enantiomeru.

Konec dokumentu