CZ2002832A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002832A3 CZ2002832A3 CZ2002832A CZ2002832A CZ2002832A3 CZ 2002832 A3 CZ2002832 A3 CZ 2002832A3 CZ 2002832 A CZ2002832 A CZ 2002832A CZ 2002832 A CZ2002832 A CZ 2002832A CZ 2002832 A3 CZ2002832 A3 CZ 2002832A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- formula
- compound
- citalopram
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- -1 3-dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- JPUHPGALPBINPO-UHFFFAOYSA-N benzotriazole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C#N)N=NC2=C1 JPUHPGALPBINPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známá antidepresivní látka, která se již delší dobu běžně dodává a je možno ji vyjádřit následujícím vzorcem I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytriptaminu, 5-HT). Z tohoto důvodu má uvedená látka antidepresivní účinnost. Tato antidepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo rovněž prokázáno, že uvedená látka je účinná i při léčení demence a cerebrovaskulárních poruch, jak bylo popsáno v EP-A-474580.
Citalopram byl poprvé popsán v dokumentu DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných způsobů a navrhuje další postup pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu se odpovídající l—(4— -fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzorufankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připraví z odpovídajícího
5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/019511 se popisuje způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se 4-(kyano, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanol podrobí uzavření kruhu. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu, čímž se získá výsledný citalopram.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným postupem, který spočívá v přeměně 1-(4'-fluorfenyl)-3-(dimethylaminopropyl)-5-halogenftalanu na odpovídající Grignardovo reakční činidlo. Tento meziprodukt se pak převede na citalopram reakcí se sloučeninami, které obsahují kyanoskupinu, vázanou na odštěpitelnou skupinu. Tento postup umožňuje fc · ♦ získat citalopram ve vysokém výtěžku a nevyžaduje použití výjimečných teplotních podmínek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se (i) nechá reagovat 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-halogenftalan obecného vzorce II
(Π) kde Hal znamená atom halogenu, to znamená chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s aktivovaným hořčíkem, za vzniku Grignardova reakčního činidla obecného vzorce III
kde X znamená atom halogenu, s výhodou bromu, a pak • · •« ·· ···· (ii) se nechá reagovat Grignardův meziprodukt obecného vzorce III se sloučeninou, obsahující skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, za vzniku citalopramu.
Stupeň (i)
Stupeň (i) způsobu podle vynálezu spočívá v přeměně
1- (4 ' -fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-halogenftalanu vzorce II na Grignardovo reakční činidlo obecného vzorce III reakcí sloučeniny vzorce II s aktivovaným hořčíkem. Pod pojmem „halogenftalan se rozumí derivát vzorce II, v němž skupina Hal znamená atom ze skupiny atom bromu, fluoru, chloru nebo jodu.
Sloučenina vzorce II se snadno syntetizuje, například způsobem podle GB-A-1526331.
Aktivovaný hořčík je možno získat běžnými postupy, například reakcí kovových hořčíkových tyčinek s bromethanem nebo 1,2-dibrom ethanem v rozpouštědle typu etheru, jako je ethylether, tetráhydrofuran nebo
2- methyltetrahydrofuran nebo také ve směsi s toluenem nebo jiným inertním rozpouštědlem při teplotě v rozmezí 25 °C a teplotě varu pod zpětným chladičem.
Podle specifického provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se rozcok sloučeniny vzorce II v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (dále bude tento roztok uváděn jako roztok b) pomalu přidá ke směsi rozpouštědla a aktivovaného hořčíku, získané svrchu uvedeným způsobem (dále bude tento roztok uváděn jako roztok a). Teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 40 až 65 °C.
• « • « • » · « • ·
Aby bylo možno získat vysoké výtěžky požadovaného produktu, je zvláště důležité dodržet následující reakční podmínky:
• Sloučenina vzorce II se užije v molárním poměru vzhledem k hořčíku v rozmezí 3:1 až 1:1, s výhodou 1:2, • Koncentrace sloučeniny vzorce II v roztoku b je v rozmezí 0,7 až 1,2 M, s výhodou 1 M, • Objem roztoku a tvoří 40 až 60 %, s výhodou 50 % objemu roztoku b, • Doba přidávání roztoku b je delší než 5 hodin, s výhodou v rozmez! 6 až 8 hodin.
Stupeň (ii)
Ve stupni (ii) se Grignardův meziprodukt obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou, která obsahuje skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, přičemž skupina -CN se jeví jako elektrofilní skupina. Příkladem takových sloučenin mohou být
F
Br-CN (c) σ>
(d) (e)
CN (f)
9 9 9 • 9* ·« « ···· « 9 4 · 9 * 9 * * 9 *«- 999 9 * « · · 9 · 9 99 99 94 4949
Z uvedených látek jsou zvláště výhodnými sloučeninami deriváty vzorce b, e, f. Sloučenina, která obsahuje skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, se rozpustí v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu a přidá se k roztoku sloučeniny obecného vzorce III. S výhodou se k roztoku sloučeniny obecného vzorce III přidává zinečnatá sůl, například bromid nebo chlorid zinečnatý. Sloučenina, která obsahuje skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, se užije s výhodou v molárním poměru přibližně 2:1 vzhledem ke sloučenině obecného vzorce III.
Citalopram vzorce I se získá z reakční směsi extrakčními postupy a promýváním.
Způsob podle vynálezu umožňuje získat citalopram ve vysokém výtěžku a bez drastických teplotních podmínek. Mimo to má tento postup tu další výhodu, že nevede ke vzniku racemických sloučenin. To znamená, že v případě, že se výchozí látka vzorce II užije v enanciomerně čisté formě, například v S-formě, je možné získat odpovídající enanciomer citalopramu, to znamená escitalopram přímo bez jakékoliv potřeby oddělovat isomery a tedy bez jakékoliv ztráty produktu ve formě nežádoucího enanciomeru, čímž se dále odpovídajícím způsobem zvyšuje výtěžek.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
• » « · • · · « · • · · · φ · · • * » · « « · • · 9 · · ·
9 99 9 9
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Grignardovo reakční činidlo 1-(4'-fluoro)-1-(3-dimethylamínopropyl)-5-bromftalan
V inertní atmosféře a za energického míchání se k suspenzi 150 g, 6,17 mol hořčíkových hoblin v 1500 ml tetrahydrofuranu při teplotě 30 až 35 °C přidá 15 ml,
21,9 g, 0,20 mol bromethanu. Po aktivaci hořčíku, která se prokáže spontánním zvýšením teploty reakční směsi a pěněním, se při teplotě 55 °C přidá přibližně jednomolární roztok 1125 g, 2,98 mol l-(4'-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromftalanu do 3000 ml tetrahydrofuranu za varu po dobu 7 hodin. V průběhu přidávání se reakční směs udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs, která obsahuje takto připravané Grignardovo reakční činidlo se užije v následující fázi syntézy po předchozím zchlazení na teplotu přibližně 20 °C.
Příklad 2 [3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-díhydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylamin-5-magnesiumbromid
Syntéza Grignardova reakčního činidla se provádí způsobem, popsaným v příkladu 1, jako výchozí látka se užije 72 g, 0,19 mol [3-[l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylaminu.
Takto získaná směs s obsahem Grignardova reakčního činidla se užije v následující fázi syntézy po předchozím zchlazení na 20 °C.
»» 999· · ti • » * · * • « > · ·> · 9 « » > · · · · • · · » » »
9 9 9 9 9
99
9999
Příklad 3
Syntéza citalopramu z tosylkyanidu
V inertní atmosféře a v naprosto vysušeném zařízení se při teplotě místnosti připraví roztok 2,76 g, 30 mmol p-toluensulfonylkyanidu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok se zchladí na -20 °C a při této teplotě se po kapkách a za energického míchání přidá 50 ml, 15 mmol roztoku [3-[l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylamin-5-magnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, získaného způsobem podle příkladu 1, přičemž se vychází z 5,7 g [3-[l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylaminu. Po skončeném přidávání se vzniklý roztok udržuje 30 minut na teplotě -20 °C a pak se nechá zteplat na 20 °C. Pak se nechá roztok perkolovat ve směsi 50 g 30% amoniaku a ledu, načež se nechá zteplat na teplotu místností, aby došlo k rozkladu nezreagovaného p-toluensulfonylkyanidu. Pak se směs neutralizuje zředěnou 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 4x 75 ml toluenu.
Organické extrakty se spojí, promyjí se 2x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě červený olej ovitý zbytek.
Takto získaná surová směs se pak čistí rychlou chromatografii na 50 g silikagelu s průměrem částic 70 až 230 mesh, jako eluční činidlo se užije směs toluenu, isopropanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5:2, čímž se získá 2,54 g čistého produktu, jehož NMR spektrum »· ·» ·· ····
Α· AA • · » A » ř A • « A
Φ * • A · * · · je v souladu s předpokládanou strukturou. Molární výtěžek této látky je 52,3 %.
Příklad 4
Syntéza citalopramu z 1-kyanobenzotriazolu.
V inertní atmosféře a v dobře vysušeném zařízení se připraví při teplotě místnosti roztok 1,72 g, 12 mmol 1-kyanobenzotriazolu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok se zchladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se po kapkách a za energického míchání přidá 20 ml roztoku [3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl ]propyl]dimethylamin-5-magnesiumbromidu (6 mmol) v tetrahydrofuranu, připraveného podle příkladu 1 z 2,3 g [3—[l—(4—
-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylaminu. Po skončeném přidávání se roztok nechá pomalu zteplat na teplotu místností a pak se míchá přes noc.
Pak se reakce zastaví za energického míchání perkolací roztokem chloridu amonného. Rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařovači a získaný odparek se zředí 100 ml toluenu. Organický roztok se promyje 4x 75 ml vody. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě červený olejovítý zbytek. Tento surový zbytek se čistí rychlou chromatografií na 50 g silikagelu o 70 až 230 mesh, jako eluční činidlo se užije směs toluenu, isopropanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5:2, čímž se v molárním výtěžku 71,4 % získá 1,39 g čistého produktu, jehož NMR spektrum odpovídá předpokládané struktuře.
Příklad 5
Syntéza citalopramu z chlorkyanu
V inertní atmosféře a v dobře vysušeném zařízení se při teplotě místnosti připraví roztok 12,3 g, 200 mmol chlorkyanu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Takto připravený roztok se zchladí na -10 °C a při této teplotě se po kapkách za energického míchání přidá 330 ml, 100 mmol roztoku [3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylamin-5-magnesiumbromidu v tetrahydrofuranu, připraveného podle příkladu 1 při použití 37,8 g [3-[1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl]propyl]dimethylaminu. Po skončeném přidávání se roztok nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pak se reakce zastaví perkolací roztoku přes směs 150 ml 30% amoniaku a 300 g ledu za míchání. Směs se pak nechá zteplat na teplotu místnosti, pH se upraví na hodnotu přibližně 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje 4x 200 ml toluenu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 40 g olejovitého zbytku s HPLC titrem 72 % vzhledem ke standardu. Po krystalizaci se získá 20,5 g produktu v molárním výtěžku 63,2 %, čistota produktu při HPLC je nejméně 98 %, NMR-spektrum je v souladu s předpokládanou strukturou.
7H NMR (200 MHz, CDC13) : 7,60 (1H, s, 4-H) , 7,52 až 6,98 (6H, m, aromatické protony), 5,25 (1H, d, J=12,2, 3-CHn) ,
5,15 (1H, d, J=12,2, C-CHb) , 3,08 (2H, t, J=7,5, 3'-CH2),
2,71 (6H, s, -NCH3), 2,49 až 2,27 (2H, m, l'-CH2N) 1,82 až 1,71 (2H, m, 2'CH2). M/Z 324 (M)+, 238 (M-CH2-CH2CH2CH2(NCH3)2)+, 218 (m/z=238-HF)+. Zastupuje:
Claims (5)
- vyznačující se tím, že se (i) nechá reagovat . 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-halogenftalan obecného vzorce II (Π) kde Hal znamená atom halogenu, s aktivovaným hořčíkem, za vzniku Grignardova reakčního činidla obecného vzorce IIIX-Mj .O • · ·« «· ·< ···· kde X znamená atom halogenu, a pak (ii) se nechá reagovat Grignardův meziprodukt obecného vzorce III se sloučeninou, obsahující skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu, za vzniku citalopramu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni i) rozpustí sloučenina vzorce II na roztok b, který se přidá ke směsi aktivovaného hořčíku v organickém rozpouštědle, která tvoří roztok a.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II užije v hmotnostním poměru k hořčíku v rozmezí 5:1 až 15:1, s výhodou 7,5:1.
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se koncentrace sloučeniny vzorce II v roztoku b pohybuje v rozmezí 0,7 až 1,2 M.
5. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j ící s e t í m, že roztok a tvoří 40 až 60 % objemu roztoku b. 6. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j ící s e t í m, že doba přidávání roztoku b je delší než 5 hodin 7 . Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j ící s e tím, že se sloučenina vzorce II užije v molárním poměru k hořčíku 1:2, koncentrace sloučeniny II v roztoku b je 1 M, objem roztoku a tvoří 50 % objemu roztoku b a doba přidávání roztoku b je v rozmezí 6 až 8 hodin. - 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina, obsahující skupinu -CN, vázanou na odštěpitelnou skupinu volí ze sloučenin
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2000/006426 WO2001002383A2 (en) | 1999-07-06 | 2000-07-06 | Process for the synthesis of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002832A3 true CZ2002832A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=8164018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002832A CZ2002832A3 (cs) | 2000-07-06 | 2001-07-06 | Způsob výroby citalopramu |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020128497A1 (cs) |
| AU (1) | AU2001272368A1 (cs) |
| BR (1) | BR0106976A (cs) |
| CA (1) | CA2383963A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002832A3 (cs) |
| EA (1) | EA200200332A1 (cs) |
| IL (1) | IL148525A0 (cs) |
| IS (1) | IS6293A (cs) |
| NO (1) | NO20021118L (cs) |
| SK (1) | SK3362002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002004435A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| CA2402553A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| CN1418205A (zh) | 2000-03-14 | 2003-05-14 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| HUP0300134A2 (en) * | 2000-03-16 | 2003-05-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
-
2001
- 2001-07-06 BR BR0106976-4A patent/BR0106976A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 CZ CZ2002832A patent/CZ2002832A3/cs unknown
- 2001-07-06 IL IL14852501A patent/IL148525A0/xx unknown
- 2001-07-06 CA CA002383963A patent/CA2383963A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-06 WO PCT/DK2001/000481 patent/WO2002004435A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 EA EA200200332A patent/EA200200332A1/ru unknown
- 2001-07-06 SK SK336-2002A patent/SK3362002A3/sk unknown
- 2001-07-06 AU AU2001272368A patent/AU2001272368A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-03-05 IS IS6293A patent/IS6293A/is unknown
- 2002-03-06 NO NO20021118A patent/NO20021118L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-06 US US10/096,149 patent/US20020128497A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK3362002A3 (en) | 2002-08-06 |
| CA2383963A1 (en) | 2002-01-17 |
| BR0106976A (pt) | 2002-07-23 |
| NO20021118L (no) | 2002-04-24 |
| WO2002004435A1 (en) | 2002-01-17 |
| IS6293A (is) | 2002-03-05 |
| NO20021118D0 (no) | 2002-03-06 |
| AU2001272368A1 (en) | 2002-01-21 |
| EA200200332A1 (ru) | 2002-06-27 |
| IL148525A0 (en) | 2002-09-12 |
| US20020128497A1 (en) | 2002-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2290127C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| JP3389571B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| SK13662002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| CZ2002832A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| WO2001002383A2 (en) | Process for the synthesis of citalopram | |
| EP1296970B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| NO328359B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 5-cyanoftalid | |
| US20060293530A1 (en) | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide | |
| WO2004080988A1 (en) | Process for the preparation of a cyano-isobenzofuran | |
| US6812355B2 (en) | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide | |
| EP1288211A1 (en) | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide | |
| WO2005066185A1 (en) | Process for preparing 5-substituted -1-(4-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofurans | |
| JP2018090521A (ja) | （１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法 |