PL205579B1 - Sposób wytwarzania citalopramu i nowy związek pośredni do jego wytwarzania - Google Patents

Sposób wytwarzania citalopramu i nowy związek pośredni do jego wytwarzania

Info

Publication number
PL205579B1
PL205579B1 PL346237A PL34623799A PL205579B1 PL 205579 B1 PL205579 B1 PL 205579B1 PL 346237 A PL346237 A PL 346237A PL 34623799 A PL34623799 A PL 34623799A PL 205579 B1 PL205579 B1 PL 205579B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
citalopram
compound
formula
palladium catalyst
acid
Prior art date
Application number
PL346237A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346237A1 (en
Inventor
Hans Petersen
Michael Harold Rock
Henrik Svane
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of PL346237A1 publication Critical patent/PL346237A1/xx
Publication of PL205579B1 publication Critical patent/PL205579B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania citalopramu i nowy związek pośredni do jego wytwarzania. Wynalazek dotyczy dziedziny wytwarzania dobrze znanego leku antydepresyjnego citalopramu, to jest 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofurano karbonitrylu.
Citalopram stanowi dobrze znany lek antydepresyjny, obecny od kilku lat na rynku, posiadający następujący wzór:
Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), a zatem posiadający działanie antydepresyjne. Czynność antydepresyjną związku opisano w szeregu publikacji, na przykład J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A.Gravem, Acta Psychiatr.Scand., 1987, 75, 478-486. Ponadto w zgłoszeniu europejskim EP-A-474580 ujawniono, że związek wykazuje skuteczność w leczeniu demencji i zaburzeń naczyń mózgowych.
Citalopram został po raz pierwszy ujawniony w niemieckim opisie patentowym DE 2657013 odpowiadającym patentowi Stanów Zjednoczonych nr 4136193. W publikacji tego patentu opisano sposób wytwarzania citalopramu jedną metodą i wskazano w ogólnym zarysie kolejny sposób, który może być zastosowany do wytwarzania citalopramu.
Zgodnie z opisanym sposobem, odpowiadający 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometanidu jako czynnika kondensującego. Związek wyjściowy otrzymuje się z odpowiadającej pochodnej 5-bromowej w wyniku reakcji z cyjankiem miedziawym.
Sposobem, który wskazano jedynie w ogólnym zarysie, citalopram można otrzymać poprzez zamknięcie pierścienia w związku:
w obecności czynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy 5-bromowej na cyjanową za pomocą cyjanku miedziawego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezowym i chlorkiem N,N-dimetyloaminopropylowym.
PL 205 579 B1
Nowy i nieoczekiwany sposób i związek pośredni do wytwarzania citalopramu zostały opisane w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4650884, zgodnie z którym związek pośredni o wzorze
poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego z wytworzeniem citalopramu. Związek pośredni o wzorze III otrzymuje się z 5-cyjanoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.
Kolejne sposoby ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr W098/19511, WO98/19512 i WO98/19513. WO98/ 19512 i WO98/19513 dotyczą sposobów, w których 5-amino, 5-karboksy- lub 5-(sec-aminokarbonylo)ftalid poddaje się dwóm kolejnym reakcjom Grignarda, zamknięciu pierścienia i konwersji uzyskanej pochodnej 1,3-dihydroizobenzofuranu do odpowiadającego związku 5-cyjanowego, to jest citalopramu. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr W098/19511 ujawniono sposób, w którym 4-podstawioną pochodną 2-hydroksymetylofenylo-(4-fluorofenylo)metanolu poddaje się zamknięciu pierścienia a uzyskany 5-podstawiony 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową, którą alkiluje się halogenkiem (3-dimetyloamino)propylowym, otrzymując citalopram.
Wreszcie, sposoby wytwarzania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4943590, z którego wynika także, że zamknięcie pierścienia w związku pośrednim o wzorze III można przeprowadzić poprzez nietrwały ester za pomocą zasady.
Powyższe sposoby wytwarzania citalopramu, obejmujące etap wymiany grupy 5-bromo na grupę cyjanową, w skali przemysłowej okazały się niedogodne, ponieważ wydajność jest raczej niska, produkt jest zanieczyszczony, a szczególnie trudne okazuje się oddzielenie wytworzonego citalopramu od odpowiadającego związku 5-bromo.
Obecnie stwierdzono, że citalopram można wytwarzać z wysoką wydajnością stosując nowy sposób katalityczny, w którym grupa 5-cyjanowa w 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3,-dihydro-5-izobenzofuranie jest zastąpiona 5-halogenkiem lub grupa 5-triflatową, dzięki czemu unika się konieczności stosowania rozległych operacji obróbki stosowanych w znanych sposobach wychodzących z cyjanku.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania citalopramu, polegający na reakcji związku o wzorze IV
PL 205 579 B1 w którym R oznacza fluorowiec lub grupę CF3-SO2-O-, poddaje się reakcji ze źródłem cyjanku, w obecności katalizatora palladowego i katalitycznej ilości Cu+ lub Zn2+, albo reakcji z Zn(CN)2 w obecności katalizatora palladowego, i wyodrębnia się odpowiadający związek 5-cyjanowy, to jest citalopram
w postaci zasady lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Sposób korzystnie charakteryzuje się tym, że związek o wzorze IV poddaje się reakcji z Zn(CN)2 w obecności katalizatora palladowego, korzystnie Pd(PPh3)4.
W sposobie korzystnie reakcję ze źródłem cyjanku prowadzi się w obecności katalizatora palladowego i katalitycznej ilości Zn2+, korzystnie jako Zn(CN)2.
W sposobie korzystnie reakcję ze źródłem cyjanku prowadzi się w obecności katalizatora palladowego i katalitycznej ilości Cu+, korzystnie w postaci Cul.
Korzystnie w sposobie, R w związku o wzorze IV oznacza brom lub jod.
W sposobie korzystnie jako źródło cyjanku stosuje się KCN, NaCN lub (R')4NCN, gdzie (R')4 oznacza cztery grupy, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z wodoru i grupy C1-6alkilowej o ła ń cuchu rozgałęzionym lub prostym.
W sposobie korzystnie jako zwią zek cyjankowy stosuje się NaCN, KCN lub Zd(CN)2.
W sposobie korzystnie jako katalizator palladowy stosuje się Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 lub
Pd(PPh)2Cl2, a zwłaszcza jako katalizator palladowy stosuje się Pd(PPh3)4.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze IV
w którym R oznacza jod lub grupę CF3-SO2-O-.
Drugi aspekt wynalazku stanowią więc nowe związki pośrednie o powyższym wzorze IV, w którym R oznacza jod lub grupę CF3-SO2-O-.
Związek o wzorze IV może być w postaci enancjomeru S.
Sposobem według wynalazku citalopram otrzymuje się jako czysty produkt z wysoką wydajnością, co znacznie obniża koszty procesu oczyszczania. Ponadto reakcja może być prowadzona w bardziej dogodnych rozpuszczalnikach, w niskiej temperaturze i przy niskim nadmiarze CN- w porównaniu ze znanymi sposobami obejmującymi wymianę grupy cyjanowej. Sposób ma zalety w kwestii ochrony środowiska, ponieważ stosuje się tylko małe ilości metali ciężkich. Wreszcie, sposób daje ulepszony produkt krystaliczny, co umożliwia łatwą konwersję do żądanych soli. Stwierdzono także, że
PL 205 579 B1 związki pośrednie o wzorze IV, w którym R oznacza grupę CF3-SO2-O- lub R oznacza jod, wykazują czynność farmakologiczną, to jest efekt hamowania wychwytu zwrotnego 5-HT, a zatem mogą być użyteczne jako antydepresanty.
Źródłem cyjanku może być dowolne użyteczne źródło. Korzystne źródła stanowią KCN, NaCN lub (R')4NCN, gdzie (R')4 oznacza cztery grupy, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z wodoru i grupy C1-6alkilowej o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym. Źródło cyjanku może być stosowane w ilości stechiometrycznej lub w nadmiarze, korzystnie stosuje się 1-2 równoważniki na równoważnik substratu o wzorze IV. (R'4)N+ dogodnie może być (Bu4)N+. Jako związek cyjankowy korzystnie stosuje się NaCN, KCN lub Zn(CN)2.
Katalizatorem palladowym może być dowolny odpowiedni katalizator zawierający Pd(0) lub Pd(II), taki jak Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2Cl2, itp. Katalizator palladowy dogodnie stosuje się w iloś ci 1-10, korzystnie 2-6, najbardziej korzystnie okoł o 4-5% molowych.
Katalityczne ilości odpowiednio Cu+ i Zn2+ oznaczają ilości substechiometryczne, takie jak 0,1-5, korzystnie 1-3%. Korzystnie stosuje się około V2 równoważnika na równoważnik Pd. Może być stosowane dowolne dogodne źródło Cu+ i Zn2+. Cu+ korzystnie stosuje się w formie Cul, a Zn2+ dogodnie stosuje się jako sól Zn(CN)2.
W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku R oznacza grupę CF3-SO2-O-, brom lub jod, zwłaszcza brom.
W innej szczególnie korzystnej realizacji zwią zek o wzorze IV poddaje się reakcji z Zn(CN)2 w obecności katalizatora palladowego, korzystnie Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenylofosfmo)palladu).
Związek pośredni o wzorze IV, w którym R oznacza brom lub chlor można wytworzyć odpowiednio z bromo i chloroftalidu, jak opisano w opisie patentowym DE2657013 i odpowiadającym opisie patentowym US 4,136,193. Związek jodowy można wytworzyć analogicznie z odpowiadającej pochodnej ftalidowej, a związki w których R oznacza CF3-SO2-O-można wytworzyć z odpowiadających związków hydroksylowych w typowej reakcji triflatowania.
Reakcję można prowadzić w dowolnym, typowym, dogodnym rozpuszczalniku, korzystnie acetonitrylu, propionitrylu, THF i octanie etylu.
Inne warunki reakcji są typowymi warunkami dla takich reakcji i mogą być łatwo ustalone przez fachowca.
Związek o wzorze I może być stosowany w postaci wolnej zasady lub w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami. Jako sól addycyjną można stosować sole utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przyk ł ady odpowiednich soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego i teofilinooctowego, jak również 8-chlorowcoteofilin, na przykład 8-bromoteofiliny. Przykłady odpowiednich soli kwasów nieorganicznych stanowią sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfaminowym, fosforowym i azotowym.
Sole addycyjne związków można otrzymać metodami znanymi z techniki. Zasadę poddaje się reakcji z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub etanol, a następnie wyodrębnia się sól przez zatężanie i oziębianie, albo też poddaje się reakcji z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku nie mieszają cym się z wodą , takim jak eter etylowy, octan etylu lub dichlorometan, otrzymując samorzutnie wytrącającą się sól.
P r z y k ł a d y
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Szczawian citalopramu
Metoda 1
Mieszaninę Zn(CN)2 (1,2 g, 0,01 moli) i 1-(4'-fluorofenylo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-5-bromoftalanu (6,0 g, 0,016 moli) w DMF (40 ml) mieszano w temperaturze pokojowej pod atmosferą argonu przez 30 minut. Rozpuszczony tlen usunięto przez przepuszczanie argonu przez mieszaninę reakcyjną przez 10 minut, a następnie dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad(O) (0,8 g, 0,0007 moli, 4,3% mol.). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 75°C przez 3 godziny, wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniej6
PL 205 579 B1 szonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie (10 ml) i dodano z mieszaniem roztwór kwasu szczawiowego (0,145 g, 0,016 moli) w acetonie (10 ml). Szczawian citalopramu wyodrębniono przez filtrację, przemyto zimnym eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, otrzymując 6,1 g czystego szczawianu citalopramu (wydajność 92%).
Metoda 2
Mieszaninę 1-(4'-fluorofenylo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-5-bromoftalanu (2,5 g, 0,007 moli), NaCN (0,68 g, 0,014 moli) i Zn(CN)2 (0,014 g, 0,00012 moli) w THF (40 ml) mieszano w temperaturze pokojowej pod atmosferą argonu przez 30 minut. Rozpuszczony tlen usunięto przez przepuszczanie argonu przez mieszaninę reakcyjną przez 10 minut, a następnie dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,3 g, 0,0003 moli, 3,7% mol.). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia do następnego dnia, oziębiono, rozcieńczono eterem dietylowym i przesączono przez celit. Przesącz przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie (50 ml) i dodano z mieszaniem roztwór kwasu szczawiowego (0,63 g, 0,007 moli) w acetonie (10 ml). Szczawian citalopramu wyodrębniono przez filtrację, przemyto zimnym eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, otrzymując 2,4 g czystego szczawianu citalopramu (wydajność 82%).
P r z y k ł a d 2
1-(4'-Fluorofenylo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-5-jodoftalan, szczawian
Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego, wytworzonego z 4-fluorobromobenzenu (19,3 g, 0,11 moli) i wiórków magnezowych (2,92 g, 0,12 moli) w suchym THF (100 ml) wkroplono do zawiesiny 5-jodoftalidu (26,0 g, 0,1 moli) w suchym THF (100 ml). Temperaturę utrzymywano poniżej 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 0°C.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano drugi roztwór Grignarda, sporządzony z chlorku 3-dimetyloaminopropylu (14,6 g, 0,12 moli) i wiórków magnezowych (3,2 g, 0,13 moli) w suchym THF (100 ml). Podczas dodawania utrzymywano temperaturę 0°C. Po zakończeniu dodawania odstawiono chłodzenie i mieszano mieszaninę reakcyjną przez dodatkowe 2 godziny w temperaturze pokojowej.
Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem (200 ml) i nasyconego roztworu NH4CI (100 ml). THF odparowano pod próżnią. Dodano toluen (200 ml) i fazę organiczną oddzielono i ekstrahowano 1M HCl (1 x 100 ml). pH fazy wodnej ustawiono na 9 przez dodanie 25% NH4OH (15 ml) i dodano toluen (100 ml). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej do następnego dnia.
Fazę organiczną oddzielono i dodano w temperaturze pokojowej 70% kwas siarkowy (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w celu zakończenia zamknięcia pierścienia. Dodano 25% NH4OH (20 ml) i oddzielono fazę organiczną, przesączono i odparowano pod próżnią, otrzymując surowy związek tytułowy jako wolną zasadę.
Próbkę surowego produktu (5,0 g, 11,3 moli) rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez krzemionkę. Eluent 1: octan etylu, który odrzucono. Eluent 2: octan etylu:trietyloamina 95:5, który zebrano i odparowano pod próżnią, otrzymując związek tytułowy (3,5 g, 8,2 mmoli) jako wolną zasadę.
Sól szczawianową strącono z acetonu.
Piki DSC: 82°C i 195°C.
1H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=10Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J=10Hz), 5,0-5,2 (2H, 2d, J=12,5Hz), 6,5-7,05 (2H, s br), 7,16 (2H, t, J=7,5Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5Hz), 7,55 (2H, dt, J=1,2Hz), J=7,5Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,69 (1H, s).
P r z y k ł a d 3
1-(3-Dimetyloamino-1-propylo)-1-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-1,3-dihydroizobenzofuran, szczawian
Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego, wytworzonego z 4-fluorobromobenzenu (24,0 g, 0,14 moli) i wiórków magnezowych (4,38 g, 0,17 moli) w suchym THF (80 ml) wkroplono do zawiesiny 5-hydroksyftalidu (10,0 g, 0,07 moli) w suchym THF (100 ml) w temperaturze poniżej 8°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano drugi roztwór Grignarda, sporządzony z chlorku 3-dimetyloaminopropylu (8,50 g, 0,07 moli) i wiórków magnezowych (1,93 g, 0,07 moli) w suchym THF (40 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem do nastę pnego dnia.
Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (200 ml) i ustawiono pH na 7 przez dodanie wodnego roztworu chlorku amonowego (300 ml), w wyniku czego mieszanina rozdzieliła się na dwie fazy. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (300 ml), po czym zalkalizowano do pH 8-9 25% (w/v) wodorotlenkiem amonu. Fazę wodną ekstrahowano mieszaniną toluen/octan etylu (3:2, 3 x 100 ml).
PL 205 579 B1
Ekstrakt toluenowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i mieszano z węglem aktywnym. Po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, otrzymując związek tytułowy jako olej (10,2 g, 48%).
5,1 g (16 mmoli) otrzymanego oleju rozpuszczono w acetonie (25 ml) i zadano bezwodnym kwasem szczawiowym (1,46 g, 0,016 moli). Mieszaninę pozostawiono do następnego dnia w lodówce. Strącony szczawian odsączono. Wydajność: 4,77 g.
Pik DSC: 168°C.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,36-1,58 (2H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz), 4,95 (1H, d, J=12,5Hz), 5,08 (1H, d, J=12,5Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,5Hz), 7,14 (2H, t, J=7,5Hz), 7,24 (1H, d, J=8,5Hz), 7,52 (2H, dt, J=1,2Hz), J=7,5Hz), 9-10 (2H, brs).
Analiza elementarna: obliczono dla C21H24N1F1O5: C 62,20, H 5,98, N 3,46.
Znaleziono: C 62,02, H 5,97, N 3,42.
P r z y k ł a d 4
1-(3-Dimetyloamino-1-propylo)-1-(4-fluorofenylo)-5-[(trifluorometylo)sulfonyloksy]-1,3-dihydroizobenzofuran, szczawian
1-(3-Dimetyloamino-1-propylo)-1-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-1,3-dihydroizobenzofuran (1,79 g, 5,7 mmoli) rozpuszczono w dichlorometanie (35 ml) i oziębiono w łaźni wodno-lodowej. Wkroplono w atmosferze azotu chlorek kwasu trifluorometanosulfonowego (0,73 ml, 6,8 mmoli), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę pozostawiono do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (40 ml) i trietyloaminę (1 ml) i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (25 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość (2,09 gramów tytułowego związku jako wolnej zasady) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i zadano bezwodnym kwasem szczawiowym (0,51 g, 5,7 mmoli). Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym odsączono wytrącony osad. Wydajność: 0,84 g, 33%.
Pik DSC: 144°C.
Analiza elementarna: obliczono dla C22H23N1F4O8S1 C 49,16, H 4,32, N 2,61.
Znaleziono: C 49,43, H 4,36, N 2,57.
P r z y k ł a d 5
Szczawian citalopramu
Metoda 3
1-(3-Dimetyloamino-1-propylo)-1-(4-fluorofenylo)-5-[(trifluorometylo)sulfonyloksy]-1,3-dihydroizoben-zofuran (1,02 g, 2,3 mmoli), cyjanek sodu (0,22 g, 4,6 mmoli), jodek miedzi (0,05 g, 0,3 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,125 g, 0,1 mmoli) zawieszono w acetonitrylu (10 ml). Zawiesinę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin, po czym pozostawiono do następnego dnia w temperaturze pokojowej z mieszaniem. Dodano octan etylu (30 ml) i mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz przemyto solanką (60 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Surowy produkt eluowano na krzemionce (eluent: octan etylu, etanol, trietyloamina 75:25:4). Wydajność: 0,22 g, 30%. Sól szczawianową strącono z acetonu.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania citalopramu, znamienny tym, że związek o wzorze IV
    R
    CH3
    N.
    F ch3 wzór IV
    PL 205 579 B1 w którym R oznacza fluorowiec lub grupę CF3-SO2-O-, poddaje się reakcji ze ź ródł em cyjanku, w obecności katalizatora palladowego i katalitycznej ilości Cu+ lub Zn2+, albo reakcji z Zn(CN)2 w obecności katalizatora palladowego, i wyodrębnia się odpowiadający związek 5-cyjanowy, to jest citalopram w postaci zasady lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
  2. 2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e zwią zek o wzorze IV poddaje się reakcji z Zn(CN)2 w obecności katalizatora palladowego, korzystnie Pd(PPh3)4.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję ze ź ródłem cyjanku prowadzi się w obecności katalizatora palladowego i katalitycznej ilości Zn2+, korzystnie jako Zn(CN)2.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję ze ź ródłem cyjanku prowadzi się w obecności katalizatora palladowego i katalitycznej ilości Cu+, korzystnie w postaci Cul.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że R oznacza brom lub jod.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako źródło cyjanku stosuje się
    KCN, NaCN lub (R')4NCN, gdzie (R')4 oznacza cztery grupy, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z wodoru i grupy C1-6alkilowej o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako związek cyjankowy stosuje się NaCN, KCN lub Zn(CN)2.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako katalizator palladowy stosuje się Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 lub Pd(PPh)2Cl2.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako katalizator palladowy stosuje się Pd(PPh3)4.
  10. 10. Związek o wzorze IV wzór IV w którym R oznacza jod lub grupę CF3-SO2-O-.
PL346237A 1999-06-25 1999-11-22 Sposób wytwarzania citalopramu i nowy związek pośredni do jego wytwarzania PL205579B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900920 1999-06-25
PCT/DK1999/000640 WO2000013648A2 (en) 1999-06-25 1999-11-22 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346237A1 PL346237A1 (en) 2002-01-28
PL205579B1 true PL205579B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=8099035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346237A PL205579B1 (pl) 1999-06-25 1999-11-22 Sposób wytwarzania citalopramu i nowy związek pośredni do jego wytwarzania

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20020077353A1 (pl)
EP (1) EP1159274B1 (pl)
JP (1) JP3447267B2 (pl)
KR (1) KR100491368B1 (pl)
CN (2) CN1502616A (pl)
AR (1) AR020863A1 (pl)
AT (3) AT409961B (pl)
AU (2) AU2001100440B4 (pl)
BG (1) BG65574B1 (pl)
BR (1) BR9917368B1 (pl)
CA (2) CA2290127C (pl)
CH (1) CH691305A5 (pl)
CZ (1) CZ292198B6 (pl)
DE (2) DE19983487C1 (pl)
DK (2) DK1159274T3 (pl)
EA (1) EA002560B1 (pl)
ES (2) ES2194545T3 (pl)
FI (1) FI108641B (pl)
GB (2) GB2357761B (pl)
HK (1) HK1049002B (pl)
HU (1) HUP0103235A3 (pl)
IL (2) IL145959A0 (pl)
IS (1) IS2343B (pl)
IT (1) ITMI991581A1 (pl)
MX (1) MXPA01010989A (pl)
NO (1) NO328542B1 (pl)
NZ (1) NZ514979A (pl)
PL (1) PL205579B1 (pl)
PT (1) PT1159274E (pl)
SE (1) SE516690C2 (pl)
SI (1) SI1159274T1 (pl)
SK (1) SK285813B6 (pl)
TR (1) TR200103702T2 (pl)
UA (1) UA63034C2 (pl)
WO (1) WO2000013648A2 (pl)
ZA (1) ZA200108854B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1140886T1 (en) 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
TR200102957T2 (tr) 1999-04-14 2004-12-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için metod.
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
HRP20020344B1 (hr) 1999-10-25 2010-10-31 H. Lundbeck A/S Način priprave citaloprama
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
EP1246812B1 (en) 1999-12-28 2004-03-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
SI1246813T1 (en) 1999-12-30 2004-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL197821B1 (pl) 2000-01-14 2008-04-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
BR0109364A (pt) * 2000-03-13 2002-12-24 Lundbeck & Co As H Métodos para fabricação de citalopram através de alquilação escalonada de 5-substituìda 1- (4-fluorofenil) - 1,3- diidroisobenzofuranos e citalopram
PL360110A1 (pl) 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Sposób wytwarzania citalopramu
JP2003527386A (ja) 2000-03-14 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
CH692148A5 (de) * 2000-03-16 2002-02-28 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram.
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL148525A0 (en) * 2000-07-06 2002-09-12 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2354877C (en) 2000-08-18 2006-05-02 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EA003581B1 (ru) 2000-12-22 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама
AU2001100399B4 (en) * 2000-12-28 2002-03-21 H Lundbeck As Process for the preparation of pure citalopram
WO2002060886A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation, Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
CZ20032567A3 (en) * 2001-03-09 2004-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of citalopram
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
TWI306846B (en) 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
WO2004085416A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
WO2006021971A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited 'process for preparation of citalopram and enantiomers'
TWI347942B (en) * 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
CN114763343B (zh) * 2021-01-14 2026-02-10 浙江华海药业股份有限公司 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (pl) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK213290D0 (da) * 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
CN1206207C (zh) * 1997-07-08 2005-06-15 H.隆德贝克有限公司 氰酞氟苯胺的制备方法
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
HUP0002953A3 (en) * 1997-11-11 2002-12-28 Lundbeck & Co As H Method for preparation of citalopram and intermediates used for them
DE69904853T2 (de) * 1998-10-20 2003-09-04 Lundbeck As Valby H Verfahren zur herstellung von citalopram
SI1140886T1 (en) * 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
TR200102957T2 (tr) * 1999-04-14 2004-12-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için metod.
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
EP1228056B1 (en) * 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2354877C (en) * 2000-08-18 2006-05-02 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EA003581B1 (ru) * 2000-12-22 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама
AU2001100399B4 (en) * 2000-12-28 2002-03-21 H Lundbeck As Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
CA2475401A1 (en) 2000-12-25
WO2000013648A8 (en) 2000-05-11
GB2357761A (en) 2001-07-04
DK1159274T3 (da) 2003-07-21
BR9917368A (pt) 2002-03-05
HUP0103235A2 (hu) 2002-01-28
HUP0103235A3 (en) 2003-01-28
EA002560B1 (ru) 2002-06-27
EP1159274A2 (en) 2001-12-05
JP2002526386A (ja) 2002-08-20
CN1502616A (zh) 2004-06-09
UA63034C2 (en) 2004-01-15
ITMI991581A1 (it) 2001-01-15
DE69906389T2 (de) 2003-10-30
NO20010319L (no) 2001-02-23
EP1159274B1 (en) 2003-03-26
CZ292198B6 (cs) 2003-08-13
NO328542B1 (no) 2010-03-15
AU2001100440B4 (en) 2002-01-24
DE19983487C1 (de) 2002-07-25
GB0101504D0 (en) 2001-03-07
ZA200108854B (en) 2002-08-28
ITMI991581A0 (it) 1999-07-15
IL145959A0 (en) 2002-07-25
GB2357761B (en) 2001-09-05
KR100491368B1 (ko) 2005-05-24
SK18402001A3 (sk) 2002-06-04
FI20010155L (fi) 2001-02-09
DE69906389D1 (de) 2003-04-30
IS5861A (is) 2001-02-23
AU2001100440A4 (en) 2001-11-01
ES2194545T3 (es) 2003-11-16
KR20020012204A (ko) 2002-02-15
CA2290127A1 (en) 2000-12-25
CH691305A5 (de) 2001-06-29
PT1159274E (pt) 2003-08-29
JP3447267B2 (ja) 2003-09-16
BG65574B1 (bg) 2009-01-30
CN1367786A (zh) 2002-09-04
BR9917368B1 (pt) 2010-02-09
SE0100193D0 (sv) 2001-01-24
DK200100060A (da) 2001-04-10
SI1159274T1 (en) 2003-10-31
EA200101072A1 (ru) 2002-02-28
HK1049002B (zh) 2004-12-31
GB2354239A (en) 2001-03-21
HK1049002A1 (en) 2003-04-25
GB2354239B (en) 2001-06-06
NZ514979A (en) 2004-01-30
NO20010319D0 (no) 2001-01-19
WO2000013648B1 (en) 2001-03-15
IS2343B (is) 2008-02-15
AU1374500A (en) 2000-03-27
CN1140521C (zh) 2004-03-03
AT4365U1 (de) 2001-06-25
MXPA01010989A (es) 2002-06-04
BG106191A (en) 2002-08-30
ATE235478T1 (de) 2003-04-15
WO2000013648A3 (en) 2000-07-13
ATA904199A (de) 2002-05-15
US20090088469A1 (en) 2009-04-02
AR020863A1 (es) 2002-05-29
AT409961B (de) 2002-12-27
US20020077353A1 (en) 2002-06-20
SE0100193L (sv) 2001-04-25
PL346237A1 (en) 2002-01-28
CZ2001320A3 (en) 2001-05-16
IL145959A (en) 2007-07-24
TR200103702T2 (tr) 2002-06-21
CA2290127C (en) 2005-01-25
SK285813B6 (sk) 2007-08-02
ES2189699A1 (es) 2003-07-01
WO2000013648A2 (en) 2000-03-16
GB0105182D0 (en) 2001-04-18
SE516690C2 (sv) 2002-02-12
FI108641B (fi) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205579B1 (pl) Sposób wytwarzania citalopramu i nowy związek pośredni do jego wytwarzania
SK283309B6 (sk) Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty
PL198024B1 (pl) Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu
JP2005513069A (ja) エスシタロプラムの製造方法
KR100653141B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
EP1298124B1 (en) Method For the Preparation of Citalopram
US20060293530A1 (en) Process for the manufacture of citalopram hydrobromide
PL209617B1 (pl) Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu
BG65515B1 (bg) Метод за получаване на 5-цианофталид
PL201519B1 (pl) Sposób wytwarzania citalopramu i związki pośrednie do wytwarzania citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101122