PL201519B1 - Sposób wytwarzania citalopramu i związki pośrednie do wytwarzania citalopramu - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania citalopramu, polegaj acy na tym, ze zwi azek o wzorze IV, w którym R 1 oznacza alkil C 1-6 , a X oznacza O lub NH, poddaje sie reakcji najpierw z reagentem Grignarda, uzyskanym z 4-chlorowcofluorofenylu, a nast epnie otrzymany zwi azek o wzo- rze IVa poddaje si e reakcji z reagentem Grignarda, uzyskanym z 3-chlorowco-N,N-dime- tylopropyloaminy, nast epnie przeprowadza si e zamkni ecie pier scienia w tak otrzymanym zwi azku o wzorze V, a otrzymany zwi azek o wzorze VI przekszta lca si e w odpowiadaj ac a pochodn a 5-cyjanow a, czyli citalopram, który wyodr ebnia si e w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przedmiotem wynalazku sa tak ze nowe zwi azki o wzorach IVa, V i VI, w których R 1 oznacza alkil C 1-4 , a X oznacza O lub NH. PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201519 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 338015 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 03.03.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

03.03.1998, PCT/DK98/00081 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

14.05.1998, WO98/19513 PCT Gazette nr 19/98 (51) Int.Cl.

C07D 307/87 (2006.01) C07C 229/38 (2006.01) C07C 235/84 (2006.01) C07C 237/30 (2006.01) A61K 31/335 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania citalopramu i związki pośrednie do wytwarzania citalopramu

(30) Pierwszeństwo: 08.07.1997,DK,0826/97	(73) Uprawniony z patentu: H. LUNDBECK A/S,Valby-Copenhagen,DK
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 25.09.2000 BUP 20/00	(72) Twórca(y) wynalazku: Hans Petersen,Vanl0se,DK
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09	(74) Pełnomocnik: Jadwiga Sitkowska, PATPOL Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania citalopramu, polegający na tym, że związek o wzorze IV, w którym R¹ oznacza alkil C1-6, a X oznacza O lub NH, poddaje si ę reakcji najpierw z reagentem Grignarda, uzyskanym z 4-chlorowcofluorofenylu, a nastę pnie otrzymany zwią zek o wzorze IVa poddaje się reakcji z reagentem Grignarda, uzyskanym z 3-chlorowco-N,N-dimetylopropyloaminy, następnie przeprowadza się zamknięcie pierścienia w tak otrzymanym związku o wzorze V, a otrzymany związek o wzorze VI przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram, który wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przedmiotem wynalazku są także nowe związki o wzorach IVa, V i VI, w których R¹ oznacza alkil C1-4, a X oznacza O lub NH.

PL 201 519 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania znanego leku antydepresyjnego citalopramu (1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu) i związki pośrednie stosowane w tym sposobie.

Citalopram jest znanym lekiem antydepresyjnym obecnym na rynku od kilku lat, posiadającym strukturę:

Stanowi on selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), a zatem posiada własności antydepresyjne. Aktywność antydepresyjną związku opisano w szeregu publikacji, na przykład J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A.Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-4856. Ponadto wykazano, że związek wykazuje skuteczność w leczeniu demencji i zaburzeń układu sercowo-naczyniowego (EP 474580 A).

Citalopram został po raz pierwszy ujawniony w patencie RFN nr 2,657,271 odpowiadającym patentowi Stanów Zjednoczonych nr 4,136,193. W publikacji tego patentu opisano sposób wytwarzania citalopramu i wskazano w zarysie dalsze sposoby, które mogą mieć zastosowanie do wytwarzania citalopramu.

Zgodnie z opisanym sposobem, odpowiadający 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometylenu jako czynnika kondensującego. Związek wyjściowy otrzymuje się z odpowiadającej pochodnej 5-bromowej w wyniku reakcji z cyjankiem miedziawym.

Zgodnie ze sposobem wskazanym jedynie w ogólnym zarysie, można otrzymać citalopram poprzez zamknięcie pierścienia w związku:

w obecności czynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy 5-bromowej za pomocą cyjanku miedziawego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu w wyniku następujących po sobie dwu reakcji Grignarda, z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezowym i chlorkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.

Nowy nieoczekiwany sposób i związek pośredni do wytwarzania citalopramu został opisany w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,650,884, zgodnie z którym w celu uzyskania citalopramu związek pośredni o wzorze

PL 201 519 B1 poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez dehydratację z silnym kwasem siarkowym. Związek pośredni o wzorze III otrzymuje się z 5-cyjanoftalidu w wyniku dwu następujących po sobie reakcji Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.

Wreszcie, sposoby wytwarzania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,943,590, z którego wynika też, że zamknięcie pierścienia związku pośredniego o wzorze III można przeprowadzić w warunkach zasadowych.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że citalopram można wytwarzać w korzystny i bezpieczny sposób stosując dogodne związki wyjściowe.

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania citalopramu polegający na tym, że związek o wzorze IV

w którym R¹ oznacza alkil C1-6, a X oznacza O lub NH, poddaje się reakcji najpierw z reagentem Grignarda, uzyskanym z 4-chlorowco-fluorofenylu, a następnie otrzymany związek o wzorze IVa

w którym R¹ i X mają zdefiniowane wyż ej znaczenia, poddaje się reakcji z reagentem Grignarda uzyskanym z 3-chlorowco-N,N-dimetylopropyloaminy, następnie przeprowadza się zamknięcie pierścienia w otrzymanym zwią zku o wzorze V

w którym R¹ i X mają zdefiniowane wyżej znaczenia, a otrzymany związek o wzorze VI

PL 201 519 B1 w którym R¹ i X mają zdefiniowane wyż ej znaczenia, przekształ ca się w odpowiadają c ą pochodną 5-cyjanową, to jest citalopram, który wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku są nowe związki pośrednie o powyższych wzorach IVa i V, w których R¹ oznacza alkil C1-4, a X oznacza O lub NH.

₁

Kolejny aspekt wynalazku stanowią nowe związki pośrednie o wzorze VI, w którym R¹ oznacza alkil C1-4, a X oznacza O lub NH.

W opisie wynalazku i zastrzeż eniach, okreś lenia alkil C1-6 i alkil C1-4 oznacza rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkilowe posiadające od jednego do odpowiednio sześciu lub czterech atomów węgla włącznie, takie jak grupa metyIowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 2-butylowa, 2-metylo-2-propylowa, 2,2-dimetylo-1-etylowa i 2-metylo-1-propylowa.

Reagenty Grignarda uzyskane z 4-chlorowcofluorofenylu, stosowane w pierwszym etapie reakcji, stanowią chlorowcopochodne magnezowe, takie jak chlorki, bromki lub jodki. Korzystnie stosuje się bromek magnezowy. Reagent Grignarda z 3-chlorowco-N,N-dimetylopropyloaminy stanowią halogenki magnezowe, takie jak chlorki, bromki lub jodki, korzystnie bromek magnezowy.

Związek pośredni o wzorze IVa można wyodrębniać lub stosować bez wyodrębniania ze środowiska reakcji. Korzystnie, obydwie reakcje prowadzi się kolejno bez wyodrębniania związku pośredniego.

Zamknięcie pierścienia w związku o wzorze V przeprowadza się przy pomocy kwasu lub przez nietrwały ester z zasadą. Kwasowe zamknięcie pierścienia przeprowadza się wobec kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy lub fosforowy, lub też kwasu organicznego, takiego jak kwas metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub trifluorooctowy. Zasadowe zamknięcie pierścienia przeprowadza się przez nietrwały ester, taki jak ester metanosulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluoroacetylowy lub trifluorometanosulfonylowy z dodatkiem zasady, takiej jak trietyloamina, dimetyloanilina, pirydyna i inne. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, korzystnie stosując chłodzenie, w szczególności w temperaturze około 0°C i w jednym naczyniu reakcyjnym, to znaczy estryfikując i jednocześnie dodając zasadę.

Kiedy X oznacza O, konwersji grupy R¹-X-CO- w cyjanową dokonuje się poprzez odpowiednią grupę amidową, którą z kolei przekształca się następnie w grupę cyjanową w ten sam sposób jak w zwią zkach o wzorze VI, w którym X oznacza NH.

Przekształcenia grupy R¹-X-CO- (X=O) w amidową dokonuje się poddając ją reakcji hydrolizy kwasowej lub zasadowej, a następnie konwersji do chlorku kwasowego i reakcji amidowania za pomocą amoniaku lub alkiloaminy, korzystnie t-butyloaminy. Reakcję hydrolizy kwasowej można przeprowadzić stosując dowolny odpowiedni kwas, na przykład HBr, HCl, HBr/kwas octowy. Reakcję hydrolizy zasadowej można prowadzić stosując dowolną odpowiednią zasadę, taką jak K2CO3, NaOH, KOH i podobne. Przekształcenia w amid można również dokonać przez reakcję estru (X=O) z amoniakiem lub alkiloaminą, ogrzewając pod ciśnieniem.

Grupy amidowe przekształca się w cyjanowe typową metodą syntezy nitryli. Zatem uzyskany amid, czyli amid o wzorze V, w którym X oznacza NH korzystnie przekształca się w związek cyjanowy, czyli citalopram, w reakcji z czynnikiem odwadniającym, najbardziej korzystnie chlorkiem tionylu, pięciochlorkiem fosforu lub innym.

Alternatywnie, w celu otrzymania nitrylu ester, czyli związek o wzorze VI, w którym X oznacza O, można poddać hydrolizie i następnie reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu.

Sposób według wynalazku można prowadzić wyodrębniając związki pośrednie lub bez ich wyodrębniania.

Sposób według wynalazku można również zastosować do wytwarzania aktywnego enancjomeru (S) citalopramu. W tym przypadku, związek o wzorze V rozdziela się na izomery optyczne metodą analogiczną do opisanej w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,943,590, otrzymując w ten sposób enancjomer (S) związku o wzorze V, który wykorzystuje się w reakcji zamknięcia pierścienia w etapie c). Zatem pojedyncze enancjomery związków o wzorach V i VI są objęte odpowiednimi wzorami ogólnymi.

Pozostałe warunki reakcji, rozpuszczalniki i tym podobne dobiera się odpowiednio dla tego typu reakcji w sposób znany specjalistom.

Związki wyjściowe o wzorze IV są dostępne w handlu lub mogą być wytworzone z 5-karboksyftalidu przez reakcję z chlorkiem tionylu, a następnie alkanolem C1-6 lub alkiloaminą C1-6. 5-Karboksyftalid jest dostępny na rynku i może być wytworzony znanymi sposobami (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35).

PL 201 519 B1

Zgodnie z wariantem wynalazku, X oznacza O, a R¹ oznacza etyl, propyl lub butyl, korzystnie etyl, 2-propyl lub t-butyl.

Inną odmianę wynalazku stanowi ta, w której X stanowi NH, a R¹ oznacza etyl, propyl lub butyl, korzystnie etyl, 2-propyl lub t-butyl, najkorzystniej t-butyl.

Związek o wzorze ogólnym I może być wyodrębniany w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Jako sól addycyjną można stosować sole utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykłady takich soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metyleno-salicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego i teofilinooctowego, jak również 8-chlorowcoteofiliny, na przykład 8-bromoteofiliny. Przykłady soli nieorganicznych stanowią sole utworzone z kwasami chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, amidosulfonowym, fosforowym i azotowym.

Sole addycyjne związków można otrzymać sposobami znanymi z techniki. Zasadę poddaje się reakcji z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub etanol, a następnie wyodrębnia się sól przez zatężanie i oziębianie, albo też zasadę poddaje się reakcji z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, takim jak eter etylowy, octan etylu lub dichlorometan, otrzymując samoistnie wytrącającą się sól.

P r z y k ł a d y.

P r z y k ł a d 1.

5-tert-Butoksykarbonyloftalid

5-Karboksyftalid (100 g, 0,56 mola) zawieszono w pirydynie (1200 ml). Dodano chlorek p-toluenosulfonylu (211 g, 1,12 mola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano tert-butanol (54 g, 0,73 mola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej z dobrym mieszaniem na 3 dni. Klarowny roztwór wylano do wody z lodem i odsączono wytrącone kryształy. Produkt rekrystalizowano z 2-propanolu (500 ml). Wydajność: 123 g, 94%. T.t. (DSC, początek): 151,5°C.

P r z y k ł a d 2.

5-(2-Propyloksykarbonylo)ftalid.

Metoda A): 5-Karboksyftalid (36 g, 0,2 mola) zawieszono w chlorku tionylu (100 ml). Dodano DMF (1,5 ml) i mieszano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Dodano toluen (200 ml) i odparowano pod próżnią rozpuszczalniki. Dodano 2-propanol (200 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po oziębieniu do temperatury 0°C odsączono kryształy i przemyto je zimnym 2-propanolem (50 ml). Wydajność: 38 g, 87%. T.t. (DSC, początek): 144°C.

Metoda B): 5-Etoksykarbonyloftalid (52 g, 0,25 mola) zawieszono w 2-propanolu (1000 ml). Dodano Ti(iPrO)4 (38 g, 0,14 mola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, kryształy odsączono i przemyto zimnym 2-propanolem (70 ml). Wydajność: 47 g, 85%. T.t. (DSC, początek): 144°C.

P r z y k ł a d 3

5-tert-Butylokarbamoiloftalid

5-Karboksyftalid (36 g, 0,2 mola) zawieszono w chlorku tionylu (100 ml). Dodano DMF (1,5 ml) i mieszaninę wygrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę . Dodano toluen (200 ml) i odparowano pod próżnią rozpuszczalniki. Pozostałość rozpuszczono w THF (200 ml) i dodano do roztworu tert-butyloaminy (31 g, 0,42 mola) w THF (200 ml) o temperaturze 5°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie mieszaninę wylano do lodowatej wody (400 ml) i odsączono wytrącone kryształy. Kryształy przemyto wodą (100 ml). Wydajność: 41 g, 87%. T.t. (DSC) 189,5°C.

P r z y k ł a d 4

1-(3-Dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-izobenzofurano-5-karboksylan tert-butylu, szczawian.

Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego, otrzymanego z 4-fluorobromobenzenu (31,5 g, 0,18 mola) i wiórków magnezowych (5,1 g, 0,21 mola) w suchym THF (150 ml) wkraplano do zawiesiny 5-tert-butoksykarbonyloftalidu (35,1 g, 0,15 mola) w suchym THF (150 ml). Utrzymywano tempera6

PL 201 519 B1 turę poniżej 5°C. Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej.

Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór drugiego reagenta Grignarda otrzymany z chlorku 3-dimetyloaminopropylu (21,9 g, 0,18 mola) i wiórków magnezowych (5,1 g, 0,21 mola) w suchym THF (150 ml). Podczas wkraplania utrzymywano temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem na noc w temperaturze pokojowej.

Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (300 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonu (100 ml). THF odparowano pod próżnią. Dodano octan etylu (300 ml) i oddzielono fazę organiczną, którą przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną ekstrahowano 2M HCl (2 X 100 ml). Do fazy wodnej dodano 4M NaOH (100 ml) do uzyskania pH końcowego powyżej 9. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (400 ml), a fazę organiczną przemyto wodą (100 ml), solanką (50 ml) i wysuszono MgSO4 (20 g).

Do fazy organicznej dodano trietyloaminę (45,5 g, 0,45 mola) i roztwór oziębiono do temperatury 5°C. Wkroplono chlorek metanosulfonylu (19,5 g, 0,17 mola) w octanie etylu (100 ml), a po zakończeniu wkraplania mieszaninę pozostawiono, mieszając, na 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemyto 0,1 M NaOH (2 x 100 ml) i fazę organiczną wysuszono (MgSO4, 10 g), a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Tak uzyskany produkt (15 g związku tytułowego w postaci wolnej zasady) rozpuszczono w acetonie (120 ml) i potraktowano bezwodnym kwasem szczawiowym (13,5 g, 0,15 mola) rozpuszczonym w acetonie (120 ml). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wytrącony szczawian odsączono. Wydajność: 34 g, 43%. T.t. (DSC, początek): 172°C.

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ (ppm): 1,43 (1H, m); 1,47-1,57 (10H, s+m); 2,21 (2H, t, J=10 Hz); 2,63 (6H, s); 2,97 (2H, t, J=10 Hz); 5,14 (1H, d, J=12,5 Hz); 5,22 (1H, d, J=12,5 Hz); 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,56 (2H, dt, J=1,2 Hz, J=8,5 Hz); 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,82 (1H, s); 8,86 (1H, d, J=8,5 Hz).

Obliczono dla C26H32NFO7: C 63,78, H 6,60, N 2,86.

Znaleziono: C 63,95, H 6,51, N 3,14.

W podobny sposób, wychodząc z odpowiednio 5-(2-propyloksykarbonylo)ftalidu i 5-(etoksykarbonylo)ftalidu, otrzymano:

1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroksy-izobenzofurano-5-karboksylan 2-propylu, szczawian

Wydajność 20 g (42%) z acetonu.

T.t.(DSC, początek): 79°C ¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz), δ (ppm): 1,40 (6H, d, J=6,5 Hz); 1,40-1,60 (2H, m); 2,20 (2H, t, J=10 Hz); 2,63 (6H, s); 2,98 (2H, t, J=10 Hz); 5,12 (1H, heptet, J=6,5 Hz); 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz); 5,24 (1H, d, J=12,5 Hz); 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,57 (2H, dt, J=1,2 Hz, J=8,5 Hz); 7,63 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,88 (1H, s); 8,90 (1H, d, J-8,5 Hz).

Obliczono dla C₂₃H₂₈NFO₃-1,1(COOH)₂: C 62,41, H 6,27; N 2,90.

Znaleziono: C 62,41, H 6,34, N 3,21.

1-(3-Dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-izobenzofurano-5-karboksylan etylu, szczawian

Wydajność 14,1 g (30%) z acetonu.

T.t. (DSC, początek): 148°C (z acetonu).

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ (ppm): 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz); 1,44 (1H, m); 1,55 (1H, m); 2,22 (2H, t, J=10 Hz); 2,64 (6H, s); 3,00 (2H, t, J=10 Hz); 4,39 (2H, q, J=7,5 Hz); 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz); 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,58 (2H, dt, J-1,2 Hz, J=8,5 Hz); 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, s); 8,92 (1H, d, J=8,5 Hz).

Obliczono dla C₂₆H₃₂NFO_r1,5H₂O: C 59,00, H 6,40, N 2,86.

Znaleziono: C 58,99, H 5,93, N 2,92.

P r z y k ł a d 5.

5-(tert-Butylokarbamoilo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran, szczawian

Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezowego, otrzymanego z 4-fluorobromobenzenu (42 g, 0,24 mola) i wiórków magnezowych (7 g, 0,29 mola) w suchym THF (120 ml) wkroplono do zawiesiny 5-tert-butylokarbamoiloftalidu (23,3 g, 0,1 mola) w suchym THF (120 ml). Utrzymywano temperaturę poniżej 5°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór drugiego reagenta Grignarda otrzymany z chlorku 3-dimetyloaminopropylu (14,6 g, 0,12 mola) i wiórków magnezowych (3,4 g, 0,14 mola) w suchym

PL 201 519 B1

THF (100 ml). Podczas wkraplania utrzymywano temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę pozostawiono mieszając na noc w temperaturze pokojowej.

Całość wylano do lodowatej wody (250 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonu (100 ml). THF odparowano pod próżnią. Dodano octan etylu (300 ml) i fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (2 X 100 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną ekstrahowano 2M HCl (2 x 100 ml). Do fazy wodnej dodano 4M NaOH (100 ml) do uzyskania końcowego pH powyżej 9. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (400 ml), a fazę organiczną przemyto wodą (100 ml), solanką (50 ml) i wysuszono MgSO4 (20 g).

Do fazy organicznej dodano trietyloaminę (45,5 g, 0,45 mola) i roztwór oziębiono do temperatury 5°C. Wkroplono chlorek metanosulfonylu (19,5 g, 0,17 mola) w octanie etylu (100 ml), a po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem na jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemyto 0,1M NaOH (2 x 100 ml) i fazę organiczną wysuszono (MgSO4, 10 g) a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Tak uzyskany materiał (15 g związku tytułowego w postaci wolnej zasady) rozpuszczono w acetonie (100 ml) i potraktowano bezwodnym kwasem szczawiowym (10 g, 0,11 mola) rozpuszczonym w acetonie (100 ml). Mieszaninę pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na 3 doby i odsączono wytrącony szczawian.

Wydajność 7 g (14%). T.t. (DSC, początek): 167°C.

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ (ppm): 1,35 (9H, s); 1,37-1,58 (2H, m+m); 2,21 (2H, t, J=10Hz); 2,61 (6H, s); 2,96 (2H, t, J=10 Hz); 5,12 (1H, d, J=12,5 Hz); 5,20 (1H, d, J=12,5 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,57 (2H, dt, J=1,3 Hz, J=8,5 Hz); 7,67-7,75 (3H, s+br s+d), J=8,5 Hz).

Obliczono dla C26H32NFO7: C 63,91, H 6,82, N 5,73.

Znaleziono: C 63,53, H 6,82, N 5,81.

P r z y k ł a d 6.

1-(3-Dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-izobenzofurano-5-karbonitryl, szczawian

Metoda A): Szczawian 1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karboksylan butylu (20 g, 0,048 mola) rozpuszczono w kwasie octowym (100 ml). Dodano HBr (20 ml, 33% w AcOH) i pozostawiono mieszając na 10 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość odparowano razem z toluenem (100 ml). Pozostałość rozpuszczono w toluenie (80 ml) i chlorku tionylu (80 ml). Dodano DMF (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę . Rozpuszczalniki odparowano pod próż nią i pozostał o ść rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). NH4OH (100 ml, 25% roztwór wodny) i lód (100 g) zmieszano i dodano do mieszaniny, po czym pozostawiono na 30 minut z dobrym mieszaniem. Fazę organiczną przemyto wodą (50 ml) i solanką (20 ml) i wysuszono nad MgSO4 (10 g). Rozpuszczalniki usunię to pod próż nią i pozostał o ść rozpuszczono w chlorku tionylu (40 ml), ogrzewając w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Dodano toluen (100 ml) i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Dodano toluen (100 ml) i fazę organiczną przemyto 2N NaOH (100 ml) i wodą (50 ml). Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Tak uzyskany produkt oczyszczano metodą chromatografii flash, otrzymując związek tytułowy jako wolną zasadę w postaci oleju.

Sól z kwasem szczawiowym krystalizowano z acetonu.

Wydajność 9,0 g (43%). T.t. (DSC, początek): 156°C.

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ (ppm): 1,40 (1H, m); 1,50 (1H, m); 2,21 (2H, t, J=10 Hz); 2,61 (6H, s); 2,95 (2H, t, J=10 Hz); 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz); 5,22 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,58 (2H, dt, J=1,2 Hz, J=8,5 Hz); 7,63 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,80 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,82 (1H, s).

Obliczono dla C22H23N2FO5: C 63,75, H 5,60, N 6,76.

Znaleziono: C 63,12, H 6,59, N 6,66.

Metoda B): 5-(tert-Butylokarbamoilo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroksybenzofuran, szczawian (1 g, 0,002 mola) rozpuszczono w chlorku tionylu (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Dodano toluen (10 ml) i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (15 ml). NH4OH (5 ml, 25% roztwór wodny) i lód (5 g) mieszano i dodano do mieszaniny, po czym fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (10 ml) i wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalników pod próżnią związek tytułowy krystalizowano z acetonu. Wydajność 0,66 g, 78%. T.t. (DSC, początek): 156°C.

PL 201 519 B1

Claims (20)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania citalopramu, znamienny tym, że związek o wzorze IV w którym R¹ oznacza alkil C1-6, a X oznacza O lub NH, poddaje się reakcji najpierw z reagentem Grignarda, uzyskanym z 4-chlorowcofluorofenylu, a następnie otrzymany związek o wzorze IVa w którym R¹ i X mają zdefiniowane wyż ej znaczenia, poddaje się reakcji z reagentem Grignarda uzyskanym z 3-chlorowco-N,N-dimetylopropyloaminy, następnie przeprowadza się zamknięcie pierścienia w tak otrzymanym zwią zku o wzorze V:

   w którym R¹ i X mają zdefiniowane wyż ej znaczenia, a otrzymany zwią zek o wzorze VI

   PL 201 519 B1 w którym R¹ i X mają zdefiniowane wyż ej znaczenia, przekształ ca się w odpowiadają c ą pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram, który wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza O.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza NH.
4. 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że R¹ oznacza etyl, propyl lub butyl, korzystnie etyl, 2-propyl lub t-butyl, szczególnie t-butyl.
5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że stosowany reagent Grignarda stanowi halogenek magnezu, korzystnie chlorek, bromek lub jodek.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosowany w pierwszym etapie reagent Grignarda stanowi sól bromomagnezowa.
7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosowany w drugim etapie reagent Grignarda stanowi chlorek magnezowy.
8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7, znamienny tym, że zamknięcie pierścienia związku o wzorze V przeprowadza się w warunkach kwaśnych wobec kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy lub fosforowy lub kwasu organicznego, takiego jak kwas metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub trifluorooctowy.
9. 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6, znamienny tym, że zamknięcie pierścienia związku o wzorze V przeprowadza się w warunkach zasadowych poprzez labilny ester, korzystnie z równoczesną estryfikacją i dodaniem zasady.
10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że labilny ester stanowi ester metanosulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluoroacetylowy lub trifluorometanosulfonylowy, a zasadę stanowi trietyloamina, dimetyloanilina lub pirydyna.
11. 11. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że X oznacza O, a przekształcenia grupy R¹-X-COw cyjanową dokonuje się poprzez odpowiadającą grupę amidową.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że grupę R¹-X-CO- przekształca się w amidową poddając ją reakcji hydrolizy kwasowej lub zasadowej, następnie konwersji do chlorku kwasowego i reakcji amidowania za pomocą amoniaku lub alkiloaminy, korzystnie t-butyloaminy.
13. 13. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję hydrolizy prowadzi się stosując odpowiedni kwas, taki jak HBr, HCl, HBr/kwas octowy.
14. 14. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję hydrolizy prowadzi się stosując odpowiednią zasadę, taką jak K2CO3, NaOH lub KOH.
15. 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że grupę R¹-X-CO- przekształca się w grupę amidową w reakcji estru z amoniakiem lub alkiloaminą ogrzewając pod ciśnieniem.
16. 16. Sposób według zastrz. 11 albo 12 albo 13 albo 14, znamienny tym, że amid przekształca się w grupę cyjanową w reakcji ze środkiem odwadniającym, korzystnie chlorkiem tionylu lub pięciochlorkiem fosforu.
17. 17. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6, znamienny tym, że związek o wzorze V przed poddaniem reakcji zamknięcia pierścienia rozdziela się na enancjomery optyczne, otrzymując w ten sposób enancjomer (S).
18. 18. Związek pośredni do wytwarzania citalopramu, posiadający wzór IVa ₁ w którym R¹ oznacza alkil C1-4, a X oznacza O lub NH.

    PL 201 519 B1
19. 19. Związek pośredni do wytwarzania citalopramu, posiadający wzór V w którym R¹ oznacza alkil C1-4, a X oznacza O lub NH.
20. 20. Związek pośredni do wytwarzania citalopramu, posiadający wzór VI w którym R¹ oznacza alkil C1-4, a X oznacza O lub NH.

    Departament Wydawnictw UP RP