NO328542B1 - Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram - Google Patents
Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- NO328542B1 NO328542B1 NO20010319A NO20010319A NO328542B1 NO 328542 B1 NO328542 B1 NO 328542B1 NO 20010319 A NO20010319 A NO 20010319A NO 20010319 A NO20010319 A NO 20010319A NO 328542 B1 NO328542 B1 NO 328542B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- citalopram
- formula
- mol
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 22
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SNQTZPUKCNSNEH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-ol Chemical compound O1CC2=CC(O)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 SNQTZPUKCNSNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(Br)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCRFWIYICXMPKN-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound O1CC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 RCRFWIYICXMPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJEJYBQYGQJKSK-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QJEJYBQYGQJKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CQAKANQMFXBJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av det velkjente antidepressive legemidlet citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, som angitt i krav 1, samt forbindelsen angitt i krav 11.
Oppf inne1sesbakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidrepressive aktiviteter. Den antidepressive akti-viteten til forbindelsen har blitt rapportert i flere publikasjoner, f.eks. J. Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharma-col. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 og A. Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Det har videre blitt vist at forbindelsen viser virkninger i behandlingen av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser, EP-A 474580.
Citalopram ble først beskrevet i DE 2,657,271 tilsvarende US 4,136,193. Denne patentpublikasjonen beskriver fremstillingen av citalopram ved en fremgangsmåte og skisserer en ytterligere fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille citalopram.
Ifølge den beskrevne fremgangsmåten reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondenseringsmiddel. Utgangsmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-brom-derivatet ved reaksjon med koppercyanid.
Ifølge fremgangsmåten som kun er skissert i generelle termer, kan citalopram oppnås ved ringlukning av forbindelsen :
i nærvær av et dehydreringsmiddel og etterfølgende utskiftning av 5-bromgruppen med cyano ved anvendelse av kobber-cyanid. Utgangsmaterialet med formel II oppnås fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumklorid og N,N-dimetyl-aminopropylmagnesiumklorid.
En ny og overraskende fremgangsmåte og et mellomprodukt for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US patent nr. 4,650,884; ifølge dette blir et mellomprodukt med formel underkastes en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovelsyre for å oppnå citalopram. Mellomproduktet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropyl-magnesiumhalogenid.
Videre fremgangsmåter er fremlagt i internasjonale patent-søknader nr. WO 98019511, WO 98019512 og WO 98019513. WO 98019512 og WO 98019513 vedrører fremgangsmåter hvori et 5-amino-, 5-karboksy- eller 5-(sek. aminokarbonyl)ftalid underkastes to suksessive Grignard-reaksjoner, ringlukning og omdannelse av det resulterende 1,3-dihydroisobenzofuran-derivatet til den tilsvarende 5-cyanoforbindelsen, dvs. citalopram. WO 98019511 beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hydroksymetylfenyl-(4-fluorfenyl)metanolforbindelse underkastes ringlukning og det resulterende 5-substituerte 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranet konverteres til det tilsvarende 5-cyanoderivat som alkyleres med et (3-dimetylamino)propylhalogenid for å oppnå citalopram.
Til slutt beskrives fremgangsmåter for å fremstille de individuelle enantiomerene av citalopram i US patent nr. 4,943,590 fra hvilket det også fremkommer at ringlukning av mellomproduktet med formel III kan utføres via en labil ester med en base.
Med hensyn til de ovennevnte fremgangsmåter for fremstilling av citalopram viste det seg at fremgangsmåten omfattende utskiftning av 5-bromgruppen med cyano ikke er særlig hensiktsmessig i kommersiell skala, siden utbyttet var heller lavt, produktet var urent og spesielt at det var vanskelig å separere det resulterende citalopram fra den tilsvarende 5-bromforbindelsen.
Det har nå blitt funnet at citalopram kan oppnås i et høyt utbytte som et svært rent produkt ved en ny katalytisk fremgangsmåte hvor 5-cyano blir byttet ut med et 5-halogen eller en 5-triflatgruppe av 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran, for dermed å unngå den omfattende opparbeidingen i forbindelse med den gamle cyanidutskiftningsprosessen.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstilling av citalopram omfattende reaksjon av en forbindelse med formel IV
hvori R er jod, brom, klor eller CF3- (CF2) n-S02-0-, hvori n er et heltall i området 0 til og med 8, med en cyanidkilde, f.eks. KCN, NaCN eller (R'4N)CN hvor R'4 indikerer fire
Tie eller forskjellig og er valgt
eller forgrenede Ci_6 alkyl, i ysator og en katalytisk mengde (CN)2 i nærvær av en palladium-v den tilsvarende 5-cyano-
am
Formel Isom basen eller et
farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse de nye mellomproduktene med formel IV hvori R er CF3-(CF2)n_ SO2-O- hvori n er et heltall i området 0-8 eller R er jod.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen ovennevnte fremgangsmåte hvor forbindelsen med formel IV er S-enantiomeren.
Citalopram fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en antidepressiv, farmasøytisk sammensetning.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås citalopram som et rent produkt i høyt utbytte og reduserer dermed kostbare renseprosesser. Videre kan reaksjonen utføres i mer passende løsningsmidler ved en lav temperatur og med et lavt overskudd av CN~ sammenlignet med den kjente cyano-utskiftningsprosessen. Fremgangsmåten har miljømessige fordeler ved at den kun bruker små mengder av tungmetaller. Til slutt gir fremgangsmåten et forbedret krystallinsk produkt som muliggjør enkel omdannelse til ønskede salter. Mellomproduktene med formel IV hvori R er CF3-(CF2) n-S02-0-hvori n er et heltall i området 0-8 eller R er jod, har blitt funnet å vise farmakologisk aktivitet, dvs. 5-HT reopptaksinhiberende virkninger og følgelig er de anvendbare som antidepressiva.
Den anvendte cyanidkilden kan være enhver nyttbar kilde. Foretrukne kilder er KCN, NaCN eller (R'4N)CN hvor R'4 er som definert over. Cyanidkilden anvendes i en støkio-metrisk mengde eller i overskudd, fortrinnsvis anvendes 1-2 ekvivalenter per ekvivalent utgangsmateriale med formel IV. R'4N+ kan passende være (Bu)4N<+>. Cyanidforbindelsen er fortrinnsvis NaCN eller KCN eller Zn(CN)2.
Palladiumkatalysatoren kan være enhver Pd(0)- eller Pd(II)-inneholdende katalysator, slik som Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, etc. Pd-katalysatoren anvendes passende i en mengde på 1-10, fortrinnsvis 2-6, mest foretrukket omkring 4-5 mol%.
Katalytiske mengder av henholdsvis Cu<+> og Zn<2+> betyr sub-støkiometriske mengder slik som 0,1-5, fortrinnsvis 1-3 ekv.%. Passende anvendes omkring ^ ekv. per ekv. Pd. Enhver passende kilde av Cu<+> og Zn<++> kan anvendes. Cu<+ >anvendes fortrinnsvis i form av Cul og Zn<2+> anvendes passende som Zn(CN)2-saltet.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R CF3-(CF2) n-S02-0- hvori n er et heltall i området 0 til 8 eller R er brom eller jod, mest foretrukket CF3- (CF2) 8-S02-0-, CF3-S02-0-, brom eller jod, spesielt brom.
I en annen spesielt foretrukket utførelse reageres forbindelsen med formel IV med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator, foretrukket Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium).
Mellomproduktet med formel IV hvori R er brom eller klor kan fremstilles fra henholdsvis brom- og klorftalid som beskrevet i DE 2,657,271 og det tilsvarende US 4,136,193. Jodforbindelsen kan fremstilles analogt fra tilsvarende ftalidderivater og forbindelsene hvori R er CF3-(CF2)n-S02-0- kan fremstilles fra de tilsvarende hydroksyforbindelser ved en konvensjonell triflateringsreaksjon.
Reaksjonen kan utføres i ethvert passende løsningsmiddel, foretrukket acetonitril, propionitril, THF og etylacetat.
Andre reaksjonsbetingelser, løsningsmidler etc. er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan enkelt bestemmes av fagmannen.
Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyllin-eddiksyrer samt 8-haloteo-fyllinene, f.eks. 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyre.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede mengden syre i et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrasjon og kjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandbart løsningsmiddel slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan der saltet separerer spontant.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler, pulver eller sirup eller parenteralt i form av vanlige sterile løsninger for injeksjon.
De farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter innen faget. F.eks. kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediensen med vanlige hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på hjelpestoffer eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummi og lignende. Ethvert annet hjelpestoff eller additiv, fargestoffer, aroma, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingrediensene.
Løsninger for injeksjon kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av injeksjonsløsningsmidlet, fortrinnsvis sterilt vann, justere løsningen til det ønskede volumet, sterilisere løsningen og fylle den i passende ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter etc.
Eksempler
Oppfinnelsen illustreres videre ved følgende eksempler.
Eksempel 1
Citalopram- oksalat
Fremgangsmåte 1
En blanding av Zn(CN)2 (1,2 g, 0,01 mol) og l-(4'-fluor-fenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-bromftalan (6,0 g, 0,016 mol) DMF (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur under en argonatmosfære i 30 minutter. Oppløst oksygen ble fjernet ved å boble argon gjennom reaksjonsblandingen i 10 min og deretter ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)(0,8 g, 0,0007 mol, 4,3 mol%) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 75 °C i 3 h, tømt i vann (200 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i aceton (10 ml) og en løsning av oksalsyre (0,145 g, 0,016 mol) i aceton (10 ml) ble tilsatt med omrøring. Citalopram-oksalatet ble isolert ved filtrering, vasket med kald dietyleter og tørket in vacuo til rent citalopram-oksalat (6,1 g, 92 %) .
Fremgangsmåte 2
En blanding av 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-bromftalan (2,5 g, 0,007 mol), NaCN (0,68 g, 0,014 mol) og Zn (CN)2(0,014 g, 0, 00012 mol) i THF (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur under en argonatmosfære i 30 min. Deretter ble oppløst oksygen fjernet ved å boble argon gjennom reaksjonsblandingen før tilsetningen av tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium (0) (0,3 g, 0,0003 mol, 3,7 mol%). Deretter ble reaksjonsblandingen varmet ved refluks over natten, avkjølt, fortynnet med dietyleter og deretter filtrert gjennom celit. Filtratet ble vasket med saltløsning, tørket (MgSO,}) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i aceton (50 ml) og en løsning av oksalsyre (0,63 g, 0,007 mol) i aceton (10 ml) ble tilsatt under omrøring. Citalopram-oksalatet ble isolert ved filtrering og vasket med kald dietyleter og tørket in vacuo til rent citalopram, oksalat (2,4 g, 82 %).
Eksempel 2
1- ( 4 ' - fluorfenyl)- 1- ( 3- dimetylaminopropyl)- 5- jodftalan, oksalat
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (19,3 g, 9,11 mol) og magnesiumspon (2,92 g, 0,12 mol) i tørr THF (100 ml) settes dråpevis til en suspensjon av 5-jodftalid (26,0 g, 0,1 mol) i tørr THF (100 ml). Temperaturen holdes under 0 °C. Etter at tilsetningen er fullstendig omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved 0
°C.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-dimetylamino-propylklorid (14,6 g, 0,12 mol) og magnesiumspon (3,2 g, 0,13 mol) i tørr THF (100 ml) settes til reaksjonsblandingen. Temperaturen holdes under 0 °C under tilsetningen. Etter at tilsetningen er fullstendig fjernes kjølingen og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen helles så i en blanding av isvann (200 ml) og en mettet løsning av NH4C1 (100 ml). THF fordampes in vacuo. Toluen (200 ml) tilsettes og den organiske fasen separeres og ekstraheres med 1 M HC1 (1 x 100 ml). pH i vannfasen justeres så til 9 ved tilsetning av 25 % NH4OH (15 ml) og toluen (100 ml) tilsettes. Reaksjonen hensettes over natten ved romtemperatur.
Den organiske fase separeres og 70 % svovelsyre (10 ml) tilsettes ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer for å fullføre ringlukningen. 25 % NH4OH (20 ml) tilsettes og den organiske fase separeres, filtreres og fordampes in vacuo for å gi den ubearbeidede tittelforbindelsen som dens frie base.
En prøve av råmaterialet (5,0 g, 11,3 mmol) løses i etylacetat og filtreres gjennom silika. Eluent 1: etylacetat som kastes. Eluent 2: etylacetat:trietylamin, 95:5, som samles og inndampes in vacuo for å gi tittelforbindelsen (3,5 g, 8,2 mmol) som dens frie base.
Oksalatsaltet utfelles fra aceton.
DSC-inntreden: 82 °C og 195 °C. <1>R NMR(DMSO d-6, 250 MHz): 1,3-1,65 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,87 (2H, t, J=10 Hz), 5,0-5,2 (2H, 2d, J=12,5 Hz), 6,5-7,05 (2H, s(bred), 7,16 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (2H, dt, J=l,2 Hz, J=7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,5Hz), 7,69 (1H, s).
Eksempel 3
1-( 3- dimetylamino- l- propyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 5- hydroksy-1, 3- dihydroisobenzofuran, oksalat
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (24,0 g, 0,14 mol) og magnesiumspon (4,38 g, 0,17 mol) i tørr THF (80 ml) settes dråpevis til en suspensjon av 5-hydroksyftalid (10,0 g, 0,07 mol) i tørr THF (100 ml) ved en temperatur under 8 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten etter at tilsetningen er avsluttet.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-dimetylamino-propylklorid (8,50 g, 0,07 mol) og magnesiumspon (1,93 g, 0,07 mol) i tørr THF (40 ml) settes til reaksjonsblandingen mens temperaturen holdes under 10 °C. Reaksjonen hensettes for omrøring over natten.
Reaksjonsblandingen helles i isvann (200 ml) og pH justeres til 7 med ammoniumkloridvann (300 ml) som resulterer i separasjon av to faser. Vannfasen ekstraheres med etylacetat (300 ml) og gjøres deretter basisk til pH 8-9 med 25 %(w/v) ammoniumhydroksid. Vannfasen ekstraheres med toluen/etylacetat (3:2, 3 x 100 ml). Toluenekstraktet tørkes over vannfri natriumsulfat og omrøres med trekull. Etter filtrering inndampes løsningsmidlet in vacuo og tittelforbindelsen oppnås som en olje (10,2 g, 48 %).
5,1 g (16 mol) av den oppnådde oljen løses i aceton (25 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (1,46 g, 0,016 mol). Blandingen settes i fryseren over natten og det utfelte oksalat filtreres fra. Utbytte: 4,77 g.
DSC-inntreden 168 °C. <X>H NMR (DMSO d6, 500 MHz) : 1,36-1,58 (2H, m) , 2,05-2,18 (2H, m) 2,63 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,95 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,08 (1H, d, J=12,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,14 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,5 Hz) 7,52 (2H, dt, J=7,5 J=l,2 Hz), 9-10 (2H, bred s).
Anal ber. for C21H24N1F1O6: C 62,20; H 5,98; N 3,46
Funnet: C 62,02; H 5,97; N 3,42.
Eksempel 4
1- ( 3- dimetylamino- l- propyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 5-[ ( trifluormetyl) sulfonyl- oksy]- 1, 3- dihydroisobenzofuran, oksalat
1-(3-dimetylamino-l-propyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-1,3-dihydroisobenzofuran (1,79 g, 5,7 mmol) løses i diklormetan (35 ml) og avkjøles i is/vannbad. Under nitrogen tilsettes trifluormetansulfonsyreklorid (0,73 ml, 6,8 mmol) dråpevis mens temperaturen holdes under 5 °C. Reaksjonsblandingen tillates å varme til romtemperatur over natten. Vann (40 ml) og trietylamin (1 ml) tilsettes og fasene separeres. Vannfasen ekstraheres med diklormetan (25 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet dampes inn in vacuo. Residuet (2,09 g av tittelforbindelsen som dens frie base) løses i aceton (10 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (0,51 g, 5,7 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur over natten blir bunnfallet filtrert fra. Utbytte: 0,84 g, 33%.
DSC-inntreden 144 °C. <1>R NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : 1,37-1,57 (2H, m) , 2,15-2,25 (2H, m), 2,61 (6H, s) , 2,95 (2H, t, J=9,4 Hz), 5,12 (1H, d, J=12,5 Hz) 5,22 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t J=6,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,59 (2H, dt, J=6,3 Hz, J=l,2 Hz), 7,70 (1H, d, J=7,8 Hz) .
Anal ber. For C22H23NiF408Si: C 49,16; H 4,32; N 2,61
Funnet: C 4 9,43; H 4,36; N 2,57
Eksempel 5
Citalopram , oksalat , fremgangsmåte 3
1-(3-dimetylamino-l-propyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[(trifluor-metyl)sulfonyl-oksy]-1,3-dihydroisobenzofuran (1,02 g, 2,3 mmol), natriumcyanid (0,22 g, 4,6 mmol) kobberjodid (0,05 g, 0,3 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,125 g, 0,1 mmol) suspenderes i acetonitril (10 ml). Suspen-sjonen varmes ved refluks i 5 timer og tillates deretter å avkjøle til romtemperatur over natten med kraftig omrøring. Etylacetat (30 ml) tilsettes og blandingen filtreres på celit. Filtratet vaskes med saltløsning (60 ml) og tørkes over magnesiumsulfat før løsningsmidlet fjernes in vacuo. Råproduktet elueres på silika (eluent: etylacetat, etanol, trietylamin 75:25:4). Utbytte: 0,22 g, 30 %. Oksalatsaltet utfelles fra aceton.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram
omfattende reaksjon av en forbindelse med formel IV
hvori R er halogen eller CF3- (CF2) n-SC>2-0- hvori n er et heltall i området 0 til og med 8, med en cyanidkilde i nærvær av en palladiumkatalysator og en katalytisk mengde av Cu<+> eller Zn<2+> eller med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator, og isolering av den tilsvarende 5-cyanoforbindelsen, dvs. citalopram
som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori cyanidkilden er KCN, NaCN eller (R'4N) CN hvor r'4 indikerer fire grupper som kan være de samme eller forskjellige og valgt fra hydrogen og rettkjedet eller forgrenet Ci_6 alkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 hvori R er CF3- (CF2) N-S02-0- hvori n er et heltall fra området 0-8, foretrukket CF3-S02-0-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3 hvori R er brom eller jod.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4 hvori forbindelsen med formel IV reageres med Zn(CN)2 i nærvær av en palladiumkatalysator, foretrukket Pd(PPh3)4.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-5 hvori den anvendte cyanidforbindelsen er NaCN, KCN eller Zn(CN)2.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-4 og 6 hvori palladiumkatalysatoren er Pd(PPh3)4, Pd2 (dba)3 eller Pd(PPh) 2C12.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 hvori palladiumkatalysatoren er Pd(PPh3)4.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-8 hvori reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av Cu<+>, foretrukket i form Cul.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-8 hvori reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av Zn<2+>, foretrukket som Zn(CN)2.
11. Forbindelse med formel IV
hvori R er CF3-(CF2) n-S02-0- hvori n er et heltall i området 0-8 eller R er jod.
12. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-10 hvori forbindelsen med formel IV er S-enantiomeren.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA199900920 | 1999-06-25 | ||
PCT/DK1999/000640 WO2000013648A2 (en) | 1999-06-25 | 1999-11-22 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20010319D0 NO20010319D0 (no) | 2001-01-19 |
NO20010319L NO20010319L (no) | 2001-02-23 |
NO328542B1 true NO328542B1 (no) | 2010-03-15 |
Family
ID=8099035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20010319A NO328542B1 (no) | 1999-06-25 | 2001-01-19 | Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20020077353A1 (no) |
EP (1) | EP1159274B1 (no) |
JP (1) | JP3447267B2 (no) |
KR (1) | KR100491368B1 (no) |
CN (2) | CN1140521C (no) |
AR (1) | AR020863A1 (no) |
AT (3) | AT409961B (no) |
AU (2) | AU1374500A (no) |
BG (1) | BG65574B1 (no) |
BR (1) | BR9917368B1 (no) |
CA (2) | CA2475401A1 (no) |
CH (1) | CH691305A5 (no) |
CZ (1) | CZ292198B6 (no) |
DE (2) | DE19983487C1 (no) |
DK (2) | DK1159274T3 (no) |
EA (1) | EA002560B1 (no) |
ES (2) | ES2194545T3 (no) |
FI (1) | FI108641B (no) |
GB (2) | GB2354239B (no) |
HK (1) | HK1049002B (no) |
HU (1) | HUP0103235A3 (no) |
IL (2) | IL145959A0 (no) |
IS (1) | IS2343B (no) |
IT (1) | ITMI991581A1 (no) |
MX (1) | MXPA01010989A (no) |
NO (1) | NO328542B1 (no) |
NZ (1) | NZ514979A (no) |
PL (1) | PL205579B1 (no) |
PT (1) | PT1159274E (no) |
SE (1) | SE516690C2 (no) |
SI (1) | SI1159274T1 (no) |
SK (1) | SK285813B6 (no) |
TR (1) | TR200103702T2 (no) |
UA (1) | UA63034C2 (no) |
WO (1) | WO2000013648A2 (no) |
ZA (1) | ZA200108854B (no) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
NZ514671A (en) | 1999-04-14 | 2003-10-31 | H | Method for the preparation of citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
DK1228056T3 (da) | 1999-10-25 | 2005-01-24 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
JP2003519136A (ja) | 1999-12-28 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
DE69912652T2 (de) | 1999-12-30 | 2004-06-09 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
SI1254129T1 (en) | 2000-01-14 | 2004-02-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
EP1265881A1 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
MXPA02008653A (es) | 2000-03-14 | 2003-02-24 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
JP2003527388A (ja) * | 2000-03-16 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 5−シアノ−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランの製造方法 |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
CA2383963A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Eva Bolzonella | Method for the preparation of citalopram |
CA2354877C (en) * | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
NL1017525C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
IL147162A0 (en) * | 2000-12-28 | 2002-08-14 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure citalopram |
EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
JP2005500256A (ja) * | 2001-03-09 | 2005-01-06 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | シタロプラム製造方法 |
US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
WO2006021971A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | 'process for preparation of citalopram and enantiomers' |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143703A (no) * | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
KR100357975B1 (ko) * | 1997-07-08 | 2002-10-25 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프램의 제조방법 |
UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
CN1286687A (zh) * | 1997-11-11 | 2001-03-07 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
DE69904853T2 (de) * | 1998-10-20 | 2003-09-04 | Lundbeck As Valby H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
CA2356188C (en) * | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
NZ514671A (en) * | 1999-04-14 | 2003-10-31 | H | Method for the preparation of citalopram |
ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ES2229774T3 (es) * | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
AR026063A1 (es) * | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CA2354877C (en) * | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
NL1017525C1 (nl) * | 2000-12-22 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
IL147162A0 (en) * | 2000-12-28 | 2002-08-14 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure citalopram |
-
1999
- 1999-07-15 IT IT1999MI001581A patent/ITMI991581A1/it unknown
- 1999-11-22 AT AT0904199A patent/AT409961B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 CZ CZ2001320A patent/CZ292198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 DE DE19983487A patent/DE19983487C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 CH CH00308/01A patent/CH691305A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 AU AU13745/00A patent/AU1374500A/en active Pending
- 1999-11-22 KR KR10-2001-7014053A patent/KR100491368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 TR TR2001/03702T patent/TR200103702T2/xx unknown
- 1999-11-22 UA UA2001118041A patent/UA63034C2/uk unknown
- 1999-11-22 ES ES99968622T patent/ES2194545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 JP JP2000568457A patent/JP3447267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 SI SI9930276T patent/SI1159274T1/xx unknown
- 1999-11-22 ES ES200150011A patent/ES2189699A1/es not_active Withdrawn
- 1999-11-22 GB GB0101504A patent/GB2354239B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 CA CA002475401A patent/CA2475401A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-22 AU AU2001100440A patent/AU2001100440B4/en not_active Expired
- 1999-11-22 HU HU0103235A patent/HUP0103235A3/hu unknown
- 1999-11-22 DK DK99968622T patent/DK1159274T3/da active
- 1999-11-22 PL PL346237A patent/PL205579B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 AT AT99968622T patent/ATE235478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 IL IL14595999A patent/IL145959A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-22 EA EA200101072A patent/EA002560B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 DE DE69906389T patent/DE69906389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 NZ NZ514979A patent/NZ514979A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 CA CA002290127A patent/CA2290127C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 PT PT99968622T patent/PT1159274E/pt unknown
- 1999-11-22 GB GB0105182A patent/GB2357761B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 CN CNB998167517A patent/CN1140521C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-22 CN CNA2003101187801A patent/CN1502616A/zh active Pending
- 1999-11-22 SK SK1840-2001A patent/SK285813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 WO PCT/DK1999/000640 patent/WO2000013648A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-22 MX MXPA01010989A patent/MXPA01010989A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-22 EP EP99968622A patent/EP1159274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-22 BR BRPI9917368-9A patent/BR9917368B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-20 AR ARP000103055A patent/AR020863A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-01-15 DK DK200100060A patent/DK200100060A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-01-19 NO NO20010319A patent/NO328542B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 SE SE0100193A patent/SE516690C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 FI FI20010155A patent/FI108641B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 IS IS5861A patent/IS2343B/is unknown
- 2001-03-13 AT AT0018401U patent/AT4365U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 IL IL145959A patent/IL145959A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 ZA ZA200108854A patent/ZA200108854B/xx unknown
- 2001-11-06 US US10/012,054 patent/US20020077353A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 BG BG106191A patent/BG65574B1/bg unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101234.1A patent/HK1049002B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-08 US US12/329,750 patent/US20090088469A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328542B1 (no) | Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram | |
NO327719B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme | |
NO312031B1 (no) | Krystallin base av citalopram | |
NO312462B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram | |
JP2002523432A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
NO326570B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram | |
NO325185B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram | |
NO313047B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av ren citalopram | |
NO327963B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram | |
US20060293530A1 (en) | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide | |
CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |