NO327963B1 - Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- NO327963B1 NO327963B1 NO20025423A NO20025423A NO327963B1 NO 327963 B1 NO327963 B1 NO 327963B1 NO 20025423 A NO20025423 A NO 20025423A NO 20025423 A NO20025423 A NO 20025423A NO 327963 B1 NO327963 B1 NO 327963B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- prepared
- reacting
- reducing agent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 25
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 benzylic halide Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- IGEKIFWYHHOBIB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 IGEKIFWYHHOBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical group N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- ADGFGICBGFREFM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(aminomethyl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(CN)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 ADGFGICBGFREFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N talopram Chemical compound O1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007352 talopram Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- TVZPFXMISWZNCC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)N)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 TVZPFXMISWZNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGSMDPSNUXWMB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 ASGSMDPSNUXWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUHTPARUDQETP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzoyl)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JVUHTPARUDQETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQCIMGISJMQQQ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(CBr)C=C2CO1 OWQCIMGISJMQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910002567 K2S2O8 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000080590 Niso Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULHAYYQQMCXNET-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl]methanamine Chemical compound O1CC2=CC(CN)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 ULHAYYQQMCXNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHDLHGSZNINFC-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl]methanol Chemical compound O1CC2=CC(CO)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 POHDLHGSZNINFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av det velkjente antidepressive legemiddel citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril som angitt i krav 1. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre et intermediat for fremstilling av citalopram som angitt i krav 12 samt fremgangsmåte for fremstilling av dette intermediat.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har den følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter. Forbindelsens antidepressive aktivitet har blitt rapportert i flere publikasjoner, f.eks. J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 og A. Gravern Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Forbindelsen har videre blitt beskrevet å vise effekter i behandlingen av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser, EP-A-474580.
Citalopram ble først brakt for dagen i DE 2,657,013, som tilsvarer US 4,136,193. Denne patentpublikasjon beskriver fremstillingen av citalopram ved én fremgangsmåte og skis-serer en ytterligere metode, som kan anvendes ved fremstilling av citalopram.
I henhold til den beskrevne prosessen reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-furan-karbonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondensasjonsmiddel. Startmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-bromderivat ved reaksjon med kobbercyanid.
I henhold til fremgangsmåten, som bare er skissert i generelle vendinger, kan citalopram erholdes ved ringlukking av forbindelsen:
i nærvær av et tørkemiddel og etterfølgende utbytting av 5-bromgruppen med kobbercyanid. Startmaterialet med formel II erholdes fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesium-klorid og N,N-dimetylaminopropylmagnesiumklorid.
En ny og overraskende fremgangsmåte og et intermediat for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US patent nr 4,650,884, i henhold til hvilket et intermediat med formelen underkastes en ringlukkingsreaksjon ved dehydratisering med sterk svovelsyre for å erholde citalopram. Intermediatet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropyl-magnesiumhalogenid.
Ytterligere prosesser er beskrevet i internasjonale patent-søknader nr. WO 98019511, WO 98019512 og WO 98019513. WO 98019512 og WO 98019513 vedrører fremgangsmåter hvori et 5-amino-, 5-karboksy- eller 5-(sek. aminokarbonyl)ftalid underkastes to suksessive Grignard-reaksjoner, ringlukking og omdannelse av det resulterende 1,3-dihydroisobenzofuranderivat til den tilsvarende 5-cyanoforbindelse, dvs. citalopram. Internasjonal patent-søknad nr. WO 98019511 beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hydroksymetylfenyl-(4-fluorfenyl)metanolforbindelse underkastes ringlukking og det resulterende 5-substituerte 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran konverteres til det tilsvarende 5-cyanoderivat som alkyleres med et (3-dimetylamino)propylhalogenid for å erholde citalopram.
Til sist er fremgangsmåter for fremstilling av de individuelle enantiomerer av citalopram beskrevet i US patent nr. 4,943,590 fra hvilket det også går frem at ringlukkingen av intermediatet med formel III kan utføres via en labil ester med en base.
Det har nå, overraskende, blitt funnet at citalopram kan fremstilles ved en ny fordelaktig og sikker prosedyre ved å anvende passende startmaterialer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram omfattende reaksjon av en forbindelse med formel IV med et egnet oksidasjonsmiddel slik som kobber(I) og O2; eller NiS04 og K2S208 for å gi citalopram
som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av intermediatene med formel IV.
Citalopram som basen eller ethvert passende salt derav fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en antidepressiv farmasøytisk sammensetning.
Videre, i henhold til oppfinnelsen, kan forbindelsene med formel IV fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter.
En av disse fremgangsmåter inkluderer de følgende trinn:
6-karboksy-3-(4-fluorfenyl)ftalid reageres med en alkohol, R-OH, hvori R fortrinnsvis er lavere alkyl, mest fore-trukket Me, i nærvær av et tørkemiddel, fortrinnsvis SOCI2. Den resulterende forbindelse med formel VI alkyleres med hvori X er en utgående gruppe i nærvær av en passende base. X er fortrinnsvis halogen eller sulfonat. Eventuelt er alkyleringsreaksjonen en trinnvis alkylering. I dette tilfellet alkyleres den resulterende forbindelse med formel VI med en forbindelse som har formelen hvori X' er en passende utgående gruppe og R' er -CH2-0-Pg, -CH2-NPg!Pg2 , -CO-N(CH3)2, -CH (OR<1>) (OR2) , -C (OR<4>) (OR<5>) (OR<6>) eller -COOR<3>, hvori Pg er en beskyttelsesgruppe for en alkoholgruppe, Pgi og Pg2 er beskyttelsesgrupper for en aminogruppe, R<1> og R<2> er alkylgrupper eller R<1> og R<2 >danner sammen en kjede på 2 til 4 karbonatomer og R<3>, R<4>, R<5 >og R6 er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl eller aralkyl;
for å danne en forbindelse med formel XVIII
hvori R' er som definert over; etterfulgt av konversjon av gruppen R' til en dimetylaminometylgruppe.
Den resulterende forbindelse med formel VII reageres med et reduksjonsmiddel slik som LiAlH4, Red-Al, A1H3 eller aktiverte former av NaBH4, f.eks. NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et20; eller B2H6; etterfulgt av behandling med syre eller et annet tørkemiddel for å gjennomføre ringlukking for å danne forbindelsen med formel VIII.
Alkoholen med formel VIII aktiveres beleilig med tosylklorid eller mesylklorid for å danne det tilsvarende substituerte sulfonat; eller alkoholen omdannes til det tilsvarende benzyliske halid. Denne omdannelse utføres fortrinnsvis med SOBr2 eller S0C12.
Det tilsvarende sulfonat eller halid konverteres enten direkte til forbindelsen med formel IV ved reaksjon med flytende ammoniakk;
eller ved en reaksjon med et metallsalt av ftalimid, fortrinnsvis kaliumftalamid etterfulgt av behandling med NH2NH2 eller ved behandling med et amin i en alkohol, dvs. R<8>NH2/R<9->OH, hvori R<8> og R<9> er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, f.eks. metylamin i etanol;
eller ved en reaksjon med metallazid, MN3, M er fortrinnsvis Na eller K; etterfulgt av behandling med et reduksjonsmiddel slik som Pd/C og H2 eller en hydratkilde slik som LiAlH4 eller NaBH4 eller en aktivert form av den.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel IV inkluderer de følgende trinn:
6-karboksy-3-(4-fluorfenyl)ftalid reageres beleilig med et tørkemiddel slik som tionylklorid, etterfulgt av aminolyse av det resulterende aktiverte syrederivat.
Den resulterende forbindelse med formel IX alkyleres med
hvori X er en utgående gruppe i nærvær av en passende base. X er fortrinnsvis halogen eller sulfonat.
Eventuelt er alkyleringsreaksjonen en trinnvis alkylering som er analog med den trinnvise alkylering beskrevet over.
Den resulterende forbindelse med formel X reageres med et reduksjonsmiddel slik som LiAlH4, Red-Al, A1H3 eller aktiverte former av NaBH4, f.eks. NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et20; eller B2H6; etterfulgt av behandling med syre eller et annet tørkemiddel for å gjennomføre ringlukking for å danne forbindelsen med formel IV.
I henhold til en tredje fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel IV, fremstilles det tilsvarende 6-cyanosubstiterte derivat av 6-karboksy-3-(4-fluorfenyl)-ftalid.
Karboksyderivatet reageres enten med SOCI2 etterfulgt av behandling med ammoniakk og til sist et tørkemiddel slik som SOCI2 for å fremstille cyanoderivatet med formel XI; eller reageres med en alkohol R-OH i nærvær av syre etterfulgt av behandling med ammoniakk og reageres til sist med SOCI2; eller reageres i en ett-kar-prosess slik som med S02(NH2)2, S0C12 og sulfolan, eller med tert-butylamin, et tørkemiddel slik som POCI3 og et passende løsningsmiddel, slik som toluen. Den resulterende forbindelse med formel XI alkyleres med
hvori X er en utgående gruppe i nærvær av en passende base. X er fortrinnsvis halogen eller sulfonat.
Eventuelt er alkyleringsreaksjonen en trinnvis alkylering som er analog med den trinnvise alkylering beskrevet over.
Den resulterende forbindelse med formel XII reageres med et reduksjonsmiddel slik som LiAlH4, Red-Al, A1H3 eller aktiverte former av NaBH4, f.eks. NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et20; eller B2H6; etterfulgt av behandling med syre for å gjennomføre ringlukking for å danne forbindelsen med formel IV.
Andre reaksjonsbetingelser, løsningsmidler, etc. for de over beskrevne reaksjoner er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan lett bestemmes av fagmannen.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse det nye intermediat med formel V.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av intermediatet med formel V.
En trinnvis prosess for fremstilling av intermediatet med formel V er illustrert under: m-xylen og p-fluorbenzoylklorid, som er kommersielt til-gjengelige forbindelser reageres i nærvær av AICI3 for å gi forbindelsen med formel XIV. Denne forbindelse oksideres med permanganat, fortrinnsvis KMn04 eller NaMn04, som gir den resulterende forbindelse med formel XIII, som til sist reageres beleilig med Zn i syre, fortrinnsvis eddiksyre. Alternativt fremstilles forbindelsen med formel IV fra forbindelsen med formel XIII ved den følgende trinnvise prosess:
Forbindelsen med formel XIII reageres med et reduksjonsmiddel slik som LiAlH4, Red-Al, A1H3 eller aktiverte former av NaBH4, f.eks. NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et20; eller B2H6; etterfulgt av behandling med syre for å gjen-nomføre ringlukking for å danne forbindelsen med formel XV.
Alkoholen med formel XV aktiveres beleilig med tosylklorid eller mesylklorid for å danne det tilsvarende substituerte sulfonat; eller alkoholen omdannes til det tilsvarende benzyliske halid. Denne omdannelse utføres fortrinnsvis med SOBr2 eller S0C12.
Det tilsvarende sulfonat eller halid omdannes enten direkte til forbindelsen med formel XVII ved reaksjon med flytende ammoniakk;
eller ved en reaksjon med et metallsalt av ftalimid, fortrinnsvis kaliumftalamid, etterfulgt av behandling med NH2NH2 eller ved behandling med et amin i en alkohol, dvs. R<8>NH2/R<9->OH, hvori R8 og R<9> er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, f.eks. metylamin i etanol;
eller ved en reaksjon med metallazid MN3, M er fortrinnsvis Na eller K; etterfulgt av behandling med et reduksjons-
middel slik som Pd/C og H2 eller en hydridkilde slik som LiAlH4 eller NaBH4 eller en aktivert form derav.
Den resulterende forbindelse med formel XVII alkyleres med
hvori X er en utgående gruppe i nærvær av en passende base. X er fortrinnsvis halogen eller sulfonat.
Eventuelt er alkyleringsreaksjonen en trinnvis alkylering som er analog med den trinnvise alkylering beskrevet over.
Eventuelt er trinnene i alkyleringen og omdannelsen til cyanoderivatet i motsatt rekkefølge slik at omdannelsen til cyanoderivatet utføres før alkyleringen.
Gjennom hele beskrivelsen og kravene refererer begrepene lavere alkyl eller Ci-6 alkyl til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-l-propyl.
Likeledes angir henholdsvis alkenyl og alkynyl slike grupper med fra to til seks karbonatomer, som inkluderer henholdsvis en dobbeltbinding og trippelbinding, slik som etenyl, propenyl, butenyl, etynyl, propynyl og butynyl.
Begrepet aryl refererer til en mono- eller bicyklisk karbocyklisk aromatisk gruppe, slik som fenyl og naftyl, spesielt fenyl.
Begrepet aralkyl referer til aryl-alkyl, hvori aryl og alkyl er som definert over.
Halogen betyr klor, brom eller jod.
Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabel syre-addisjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter, kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Mønstergyldig slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, aspargin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyllineddiksyrer, samt 8-haloteo-fyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Mønstergyldige slike uorganiske salter er de med salt-, hydrobrom-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyrer.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved metoder kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede mengde syre i et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandelig løsningsmiddel, slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan, der saltet separerer spontant.
Farmasøytiske sammensetninger inneholdende citalopram fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan administreres på enhver passende måte og i enhver egnet form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller parenteralt i form av vanlige sterile løsninger for injeksjon.
Farmasøytiske formuleringer inneholdende citalopram fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i faget. For eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ordinære adjuvantia og/eller fortynningsmidler og etterfølgende sammenpressing av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potet-stivelse, talk, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Et hvert annet adjuvans eller additiv, fargestoff, smaksstoff, konserveringsmiddel etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av løsnings-midlet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, ved å justere løsningen til det ønskede volum, og sterilisere løsningen og fylle den i egnede ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.
Eksempler
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
5- aminometyl- l-( 3- dimetylamino- propyl)- 1-( 4- fluor- fenyl)-1, 3- dihydro- isobenzofuran
1-(3-dimetylamino-propyl)-1-(4-fluor-fenyl)-3-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-karbonitril (5,4 g, 16,2 mmol) ble løst i tørr THF (5 ml) og fortynnet med tørr eter (50 ml). Denne løsning ble satt dråpevis til en reflukserende suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,5 g, 65 mmol) i tørr eter (150 ml) over 10 - 15 minutter, hvoretter den resulterende suspensjon ble varmet ved refluks i ytterligere 4 timer. Løsningen ble tillatt å kjøle til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble stanset med et minimum av vann, og den resulterende
løsning/suspensjon ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og den faste kake ble vasket med THF. De kombinerte filtrater ble dampet inn for å gi en olje. Oljen ble løst i toluen (200 ml) og ble omrørt med en vandig løsning av svovelsyre (10 ml, 70 % vol./vol.) i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og pH ble justert til >9 ved tilsetningen av vandig ammoniakkløsning (25% vekt/vol.). Toluenen ble separert, og den vandig fase ble ekstrahert med ytterligere toluen. De kombinerte toluenekstrakter ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (4,4 g, 84 %) . XH NMR (CDC13) : 5 1,25-1, 40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,11 (ddd, 1H), 2,13 (t, 3H), 2,15 (ddd, 1H), 2,21 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, 1H) , 5,14 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H).
Eksempel 2
Ci talopram, HBr
En blanding av 5-aminometyl-l-(3-dimetylamino-propyl)-1-(4-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (10 g, 30 mmol) og 5 Å molsiv (24 g) i pyridin (150 ml) ble omrørt ved 60 °C under en oksygenatmosfære. Kobber(I)klorid (1,8 g, 1,8 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Ytterligere kobber(I)klorid (1,8 g, 1,8 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble helt på is, og pH i blandingen ble justert til >9 ved tilsetningen av vandig ammoniakkløsning (25% vekt/vol.). Løsningen ble fortynnet med toluen og filtrert. Den organiske fase ble separert, og den vandige ble vasket med ytterligere toluen. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og dampet inn. Residuet ble behandlet med heptan og ble dampet inn for å gi en olje (11,1 g) . Denne olje ble løst i aceton og behandlet med vandig hydrobromsyre (7 ml, 47% vekt/vol.). Løsningen ble dampet inn, og residuet ble løst i isopropanol (100 ml). Løsningen ble omrørt natten over. Det resulterende presipitat ble filtrert og tørket for å gi HBr-saltet av citalopram som et hvitt pulver (8,2 g, 66%). Filtratet ble dampet inn, og det oljeaktige residu ble ristet med eter og tillatt å stå natten over. Filtrering av løsningen ga ytterligere HBr-salt av citalopram som et brunt fast stoff (1,7 g, 14%). <X>H NMR (d<6->DMSO): 5 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1, 60 (m, 1H), 2,25 (t, 2H) , 2,69 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) , 7,83 (s, 1H), 9,27 (bs, 1H).
Eksempel 3
1 -( 4- fluor- fenyl)- 3- okso- l, 3- dihydro- isobenzofuran- 5-karboksylsyre- metylester
En omrørt suspensjon av 1-(4-fluor-fenyl)-3-okso-l, 3-dihydro-isobenzofuran-5-karboksylsyre (1 g, 3,7 mmol) i tionylklorid (25 ml) ble varmet ved refluks i 25 min, i løpet av denne tiden ble det faste stoff løst. Tionylkloridet ble deretter dampet inn, og residuet ble løst i toluen, og igjen dampet inn. Residuet ble omrørt i metanol (25 ml) natten over, i løpet av denne tiden ble et kraftig presipitat dannet. Løsningsmidlet ble dampet inn, og residuet ble fordelt mellom vandig ammoniakkløsning (25% vekt/vol.) og toluen. Den organiske fase ble separert, tørket over magnesiumsulfat og dampet inn for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,97 g, 92%). <1>H NMR (d6-DMSO) : 5 3, 92 (s, 3H) , 6,85 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H) , 8,36 (s, 1H) .
Eksempel 4
1 - ( 4- f luor- fenyl)- 3- okso- l, 3- dihydro- isobenzofuran- 5-karboksylsyreamid
En omrørt suspensjon av 1-(4-fluor-fenyl)-3-okso-l, 3-dihydro-isobenzofuran-5-karboksylsyre (1 g, 3,7 mmol) i tionylklorid (25 ml) ble varmet ved refluks i 25 min, i løpet av denne tiden ble det faste stoff løst. Tionylklorid ble deretter dampet inn, og residuet ble løst i toluen, og igjen dampet inn. Residuet ble løst i toluen (15 ml) og ble behandlet med en løsning av ammoniakk i eter og et kraftig presipitat dannet. Blandingen ble omrørt natten over, fortynnet med toluen og vandig ammoniakk-løsning og filtrert. Residuet ble tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,80 g, 80%). <X>H NMR (d6-DMSO) : 5 6,81 (s, 1H) , 7,25 (t, 2H) , 7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H).
Eksempel 5
1 -( 4- fluor- fenyl)- 3- okso- l, 3- dihydro- isobenzofuran- 5-karbonitril
En suspensjon av 1-(4-fluor-fenyl)-3-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-karboksylsyreamid (13,6 g, 0,05 mol) i tionylklorid (40 ml) og DMF (0,25 ml) ble varmet ved refluks i 2 timer. Tionylkloridet ble deretter dampet inn, og residuet ble løst i varm IPA (100 ml). Ved avkjøling ble krystaller av tittelforbindelsen dannet. Utbytte: 7,8 g (62%). <1>R NMR (d6-DMSO) : 5 6, 87 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H).
Eksempel 6
5- bromme ty1- 1 -( 4- fluor- fenyl)- 1, 3- dihydro- isobenzofuran
En suspensjon av 5-hydroksymetyl-l-(4-fluor-fenyl)-1, 3-dihydro-isobenzofuran (2 g, 8,2 mmol) i toluen (20 ml) ble varmet inntil det faste stoff løste seg. Oppvarming ble deretter stoppet. Tionylbromid (2,2 g, 10,6 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Silika (25 g) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert og residuet ble vasket med en 1:1 vol./vol. løsning av etylacetat og heptan. Filtratet ble dampet inn for å gi tittelforbindelsen som en rød-orange olje (2,6 g, 90%). <1>H NMR (d6-DMSO) : 5 4,72 (s, 2H) , 5,11 (d, 1H) , 5,28 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,33 (d, 1H) , 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H).
Eksempel 7
5- aminometyl- l-( 4- fluor- fenyl)- 1, 3- dihydro- isobenzofuran
En suspensjon av 5-brommetyl-l-(4-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (1,96 g, 6,4 mmol) ble omrørt i flytende omdestillert ammoniakk (200 ml) under nitrogen/ammoniakk ved -33 °C i 2H dager. Ammoniakken ble tillatt å dampe inn, og residuet ble omrørt med en blanding av etylacetat og vandig svovelsyre (2 M). Den vandige fase ble separert og ble vasket med eter. Den vandige fase ble deretter gjort basisk til pH > 9 ved å anvende vandig ammoniumhydroksidløsning (25 % vekt/vol.) og ble ekstrahert med toluen. Toluenekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og dampet inn for å gi tittelforbindelsen som en gul-orange olje (0,63 g, 40%). <X>H NMR (d<6->DMSO): 3,72 (s, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,36 (dd, 2H).
Eksempel 8
Ci talopram
Til en omrørt løsning av 5-aminometyl-l-(3-dimetylamino-propyl) -1- (4-f luor-fenyl) -1, 3-dihydro-isobenzofuran (0,5 g, 1,5 mmol) i diklormetan (10 ml) ble en vandig løsning av kaliumbisulfat og natriumhydroksid (19 ml; 0,2 M i K2S2O8, 3,8 mmol; 0,4 M i NaOH, 7,6 mmol) tilsatt, etterfulgt av en vandig løsning av nikkelsulfat (1,5 ml, 40 mM, 61 ^mol). Blandingen ble kraftig omrørt i 4 dager, og ble deretter filtrert gjennom celite. Filtratet ble fordelt mellom vandig svovelsyre (2 M) og toluen. Den vandige fase ble separert, og pH i blandingen ble justert til >9 ved tilsetningen av vandig ammoniakkløsning (25 % vekt/vol.). Løsningen ble ekstrahert med toluen, og dette sistnevnte toluenekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og dampet inn for å gi den frie base av citalopram som en svært blek, gul olje (0,35 g, 70%).
Eksempel 9
1 - ( 4- fluor- fenyl)- 3- okso- l, 3- dihydro- isobenzofuran- 5-karboksylsyre
Sink (38 g, 0,58 mol) ble suspendert i eddiksyre (400 ml). Blandingen ble varmet til 60 °C. 2, 4-dikarboksy-4'-fluor-benzofenon (21 g, 0,075 mol) ble tilsatt i porsjoner på 5 g. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen varmet ved reflukstemperatur i to timer. Suspensjonen ble filtrert mens den fremdeles var varm. Filtratet ble tilsatt til isvann (1 kg) og tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering. Utbytte 17,8 g (90%). <X>H NMR (d<6->DMSO): 5 6,84 (s, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) .
Claims (18)
1. Fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram karakterisert ved at den omfatter reaksjon av en forbindelse med formel IV
med et oksidasjonsmiddel for å gi citalopram
som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved å aktivere alkoholen med formel VIII
med et substituert sulfonat eller ved å konvertere alkoholen til et benzylisk halid eller et annet aktivert derivat etterfulgt av aminolyse for å danne forbindelsen med formel IV
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at intermediatet med formel VIII fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel VII
med et reduksjonsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at intermediatet med formel VII fremstilles ved å alkylere forbindelsen med formel VI
eventuelt ved trinnvis alkylering.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at intermediatet med formel VI fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel V
med en alkohol R-OH i nærvær av et tørkemiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel X
med et reduksjonsmiddel etterfulgt av ringlukking for å danne forbindelsen med formel IV
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at intermediatet med formel X fremstilles ved å alkylere forbindelsen med formel IX
eventuelt ved trinnvis alkylering.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at intermediatet med formel IX fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel V
med et tørkemiddel slik som tionylklorid etterfulgt av aminolyse av det resulterende aktivert syrederivat.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel XII
med et reduksjonsmiddel etterfulgt av ringlukking for å danne forbindelsen med formel IV
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at intermediatet med formel XII fremstilles ved å alkylere forbindelsen med formel XI
eventuelt ved trinnvis alkylering.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at intermediatet med formel XI fremstilles ved å omdanne forbindelsen med formel V
til den tilsvarende cyanosubstituerte forbindelse.
12. Forbindelse med formel V
13. Fremgangsmåte for fremstillingen av et intermediat ifølge krav 12, karakterisert ved at den omfatter en ringlukkingsreaksjon av en forbindelse med formel XIII
med et passende reduksjonsmiddel.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er Zn i syre, fortrinnsvis eddiksyre.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved å alkylere forbindelsen med formel XVII
eventuelt ved trinnvis alkylering for å danne forbindelsen med formel IV
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at intermediatet med formel XVII fremstilles ved aminolyse av forbindelsen med formel XVI
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at intermediatet med formel XVI fremstilles ved å aktivere alkoholen med formel XV
med et substituert sulfonat eller ved å omdanne alkoholen til et benzylisk halid eller et annet aktivert derivat.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at intermediatet med formel XV fremstilles ved å reagere ketonet med formel XIII
med et reduksjonsmiddel etterfulgt av ringlukking for å danne forbindelsen med formel XV.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200000783 | 2000-05-12 | ||
PCT/DK2001/000333 WO2001085712A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20025423D0 NO20025423D0 (no) | 2002-11-12 |
NO20025423L NO20025423L (no) | 2002-11-12 |
NO327963B1 true NO327963B1 (no) | 2009-10-26 |
Family
ID=8159493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20025423A NO327963B1 (no) | 2000-05-12 | 2002-11-12 | Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6660873B2 (no) |
EP (1) | EP1296970B1 (no) |
JP (1) | JP2003532721A (no) |
CN (1) | CN100422166C (no) |
AR (1) | AR032455A1 (no) |
AT (1) | ATE389645T1 (no) |
AU (2) | AU5823901A (no) |
BG (1) | BG65820B1 (no) |
BR (1) | BR0110996A (no) |
CA (1) | CA2408292C (no) |
CZ (1) | CZ20024065A3 (no) |
DE (1) | DE60133280T2 (no) |
DK (1) | DK1296970T3 (no) |
EA (1) | EA005674B1 (no) |
ES (1) | ES2301541T3 (no) |
HK (1) | HK1056171A1 (no) |
HR (1) | HRP20020881A2 (no) |
HU (1) | HUP0301942A2 (no) |
IL (2) | IL152645A0 (no) |
IS (1) | IS2586B (no) |
MX (1) | MXPA02011125A (no) |
NO (1) | NO327963B1 (no) |
NZ (1) | NZ522475A (no) |
PL (1) | PL358144A1 (no) |
PT (1) | PT1296970E (no) |
SI (1) | SI1296970T1 (no) |
SK (1) | SK287035B6 (no) |
UA (1) | UA72039C2 (no) |
WO (1) | WO2001085712A1 (no) |
ZA (1) | ZA200208973B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
CA2402553A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
IN192057B (no) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
EP1678122A4 (en) * | 2003-10-28 | 2007-05-23 | Wockhardt Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM HYDROBROMIDE |
US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (no) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
PT1015416E (pt) | 1997-07-08 | 2002-03-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a producao de citalopram |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
EP1123284B1 (en) | 1998-10-20 | 2003-01-08 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
ES2195644T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-12-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-06-14 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
NZ519739A (en) | 1999-12-28 | 2004-03-26 | H | Method for the preparation of citalopram |
IL150367A0 (en) | 1999-12-30 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
CN1418205A (zh) | 2000-03-14 | 2003-05-14 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
HUP0300134A2 (en) | 2000-03-16 | 2003-05-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
BR0106976A (pt) | 2000-07-06 | 2002-07-23 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
PT1181713E (pt) | 2000-12-22 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para preparacao de citalopram puro |
PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2001
- 2001-05-07 AR ARP010102152A patent/AR032455A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 CZ CZ20024065A patent/CZ20024065A3/cs unknown
- 2001-05-10 WO PCT/DK2001/000333 patent/WO2001085712A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 BR BR0110996-0A patent/BR0110996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 EP EP01931469A patent/EP1296970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 IL IL15264501A patent/IL152645A0/xx unknown
- 2001-05-10 PL PL01358144A patent/PL358144A1/xx unknown
- 2001-05-10 CN CNB018125859A patent/CN100422166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 CA CA002408292A patent/CA2408292C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 DE DE60133280T patent/DE60133280T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 HU HU0301942A patent/HUP0301942A2/hu unknown
- 2001-05-10 EA EA200201211A patent/EA005674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 NZ NZ522475A patent/NZ522475A/en unknown
- 2001-05-10 ES ES01931469T patent/ES2301541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 AU AU5823901A patent/AU5823901A/xx active Pending
- 2001-05-10 SK SK1754-2002A patent/SK287035B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 SI SI200130831T patent/SI1296970T1/sl unknown
- 2001-05-10 JP JP2001582313A patent/JP2003532721A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-10 PT PT01931469T patent/PT1296970E/pt unknown
- 2001-05-10 AT AT01931469T patent/ATE389645T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DK DK01931469T patent/DK1296970T3/da active
- 2001-05-10 AU AU2001258239A patent/AU2001258239B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 MX MXPA02011125A patent/MXPA02011125A/es active IP Right Grant
- 2001-10-05 UA UA2002118821A patent/UA72039C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-31 IS IS6605A patent/IS2586B/is unknown
- 2002-11-04 IL IL152645A patent/IL152645A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-05 ZA ZA200208973A patent/ZA200208973B/en unknown
- 2002-11-08 HR HRP20020881 patent/HRP20020881A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-08 US US10/291,174 patent/US6660873B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-12 NO NO20025423A patent/NO327963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 BG BG107349A patent/BG65820B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-20 HK HK03108460.1A patent/HK1056171A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI108641B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
SK6812000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
NO312031B1 (no) | Krystallin base av citalopram | |
NO322146B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling | |
NO326772B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram | |
ITMI991580A1 (it) | Metodo per la preparazione di citalopram | |
NO325185B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram | |
NO327963B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram | |
AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
MXPA02008634A (es) | Metodo para la preparacion de citalopram. | |
NZ521204A (en) | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant | |
SK14592002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty | |
KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent | |
ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |