CZ20024065A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024065A3 CZ20024065A3 CZ20024065A CZ20024065A CZ20024065A3 CZ 20024065 A3 CZ20024065 A3 CZ 20024065A3 CZ 20024065 A CZ20024065 A CZ 20024065A CZ 20024065 A CZ20024065 A CZ 20024065A CZ 20024065 A3 CZ20024065 A3 CZ 20024065A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- prepared
- process according
- reacting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známá antidepresivní látka, která se jíž delší dobu běžně dodává a je možno ji vyjádřit následujícím vzorcem I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytriptaminu, 5-HT). Z tohoto důvodu má uvedená látka antidepresivní účinnost. Tato antidepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo rovněž prokázáno, že uvedená látka je účinná i při léčení demence a cerebrovaskulárních poruch, jak bylo popsáno v EP-A-474580.
Citalopram byl poprvé popsán v dokumentu DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných způsobů a navrhuje další postup pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu se odpovídající l—(4— -fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzorufankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloriaem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připraví z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Při provádění postupu, který je popsán pouze obecně, je citalopram možno získat uzavřením kruhu ve sloučenině vzorce II
Br
F (Π) v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou záměnou atomu bromu v poloze 5 kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se získává z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, první reakcí s
4-fluorfenylmagnesiumchloridem a druhou s
N, N-dimethylamínopropylmagnesiumchloridem.
Nový překvapující postup pro výrobu citalopramu byl popsán v dokumentu US 4650884. Podle tohoto postupu se v meziproduktu vzorce III
uzavře kruh dehydratací působením silné kyseliny sírové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připravuje z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, první reakcí s
4- fluorfenylmagnesiumchloridem a druhou s
N, N-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
Další postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách číslo WO 98/19511, WO 98/19512 a WO 98/19513. Poslední dvě z uvedených mezinárodních přihlášek se týkají postupů, při nichž se 5-amino-,
5- karboxy- nebo 5-(sek.aminokarbonyl) ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3-dihydroisobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanoderivát, to znamená citalopram. V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/19511 se popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se • · • ·
4-substituovaný 2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanol podrobí uzávěru kruhu a výsledný 5-substituovaný 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se alkyluje působením (3-dimethylamíno)propylhalogenidu za vzniku citalopramu.
Další způsob výroby jednotlivých enanciomerů citalopramu je popsán v dokumentu US 4943590, z nějž je také zřejmé, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením baze.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným a bezpečným postupem při použití běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se sloučenina vzorce IV
H2N
F (IV) uvede do reakce s příslušným oxidačním činidlem, například mědí (I) a O2, nebo s NiSO4 a K2S2O8 za vzniku citalopramu vzorce I
který se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
Podle jednoho z možných provedení vynálezu se vynález týká také výroby meziproduktu vzorce IV.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek s antídepresivním účinkem, který jako svou účinnou složku obsahuje citalopram ve volné formě nebo ve formě jeho soli, připravené způsobem podle vynálezu.
Mimoto je podle vynálezu možno připravit meziprodukty vzorce IV různými postupy.
Jeden z těchto postupů je možno následujícími stupni:
vyj ádřit
HO
F
F
6-karboxy-3-(4-fluorfenyl)ftalid se nechá reagovat s alkoholem vzorce R-OH, kde R s výhodou znamená nižší alkyl, zvláště výhodně methyl, v přítomnosti dehydratačního činidla, s výhodou SOC12.
Výsledná sloučenina vzorce VI se alkyluje působením sloučeniny vzorce kde X znamená odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti vhodné baze. Výhodným významem pro X je atom halogenu nebo zbytek sulfonátu.
Alkylační reakci je možno uskutečnit postupně. V tomto případě se výsledná sloučenina obecného vzorce VI alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce kde X' znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a R' znamená -CH2-O-Pg, -CHa-NPgiPgz, -CO-N(CH3)2, -CH (OR1) (OR2) ,
• · · · · · ··· ······· · · ····
-C(OR4) (OR5) (OR6) nebo -COOR3, kde Pg znamená ochrannou skupinu pro alkoholovou skupinu, Pgi a Pg2 jsou ochranné skupiny pro aminoskupinu, R1 a R2 jsou alkylové skupiny nebo společně tvoří řetězec o 2 až 4 atomech uhlíku a R3, R4, R5 a R6 znamenají alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové nebo aralkylové skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorceXVIII
kde R' má svrchu uvedený význam, s následnou přeměnou skupiny R' na dimethylaminomethylovou skupinu.
Výsledná sloučenina obecného vzorce VII se nechá reagovat s redukčním činidlem, například LiAlH4, Red-Al, A1H3 nebo s aktivovanými formami NaBH4, například NaBH4, Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, Bf3.Et2O nebo Β2Ηβ s následným působením kyseliny nebo jiného dehydratačního činidla k dosažení uzávěru kruhu za vzniku sloučeniny vzorce VIII.
Alkohol vzorce VIII se aktivuje působením tosylchloridu nebo mesylchlorídu za vzniku odpovídajícího substituovaného sulfonátu, nebo se tento alkohol převede • · · · · · · ·»····» ····«·· ·· ···· na odpovídající benzylhalogenid. Tato přeměna se s výhodou uskuteční působením SOBr2 nebo SOCI2.
Odpovídající sulfonát nebo halogenid se buď přímo převede na sloučeninu vzorce IV reakcí s kapalným amoniakem, nebo se převádí reakcí s kovovou solí ftalimidu, s výhodou reakcí s ftalimídem draselným a pak reakcí s NH2NH2 nebo se na tuto látku působí aminem v. alkoholu, například směsí R8NH2/R9-OH, kde R8 a R9 znamenají nižší alkylové zbytky, s výhodou methyl nebo ethyl, jde tedy například o methylamin v ethanolu, nebo je možno uskutečnit reakci s azidem kovu, MN3, kde M s výhodou znamená atom sodíku nebo draslíku s následným působením redukčního činidla, jako paladiem na aktivním uhlí nebo vodíkem nebo zdrojem hydrátu, například LiAlH4 nebo NaBH4 nebo aktivovanou formou těchto látek.
Další způsob výroby sloučeniny vzorce IV zahrnuje následující stupně
6-karboxy-3-(4-fluorfenyl)ftalid je možno uvést do reakce s dehydratačním činidlem, například thionylchloridem s následnou amínolýzou výsledného aktivovaného derivátu kyseliny.
·»··»*· ····«·· ····
Výsledná sloučenina vzorce IX se alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce
kde X znamená odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti baze. Výhodným významem pro X je atom halogenu nebo zbytek sulfonátu.
Alkylační reakci je popřípadě možno uskutečnit postupně stejně jako svrchu popsanou alkylací.
Výsledná sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat s redukčním činidlem, například LíA1H4, Red-Al, A1H3 nebo s aktivovanými formami NaBH4, například NaBH4, Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, Bf3.Er2O nebo B2H6 s následným působením kyseliny nebo jiného dehydratačního činidla k dosažení uzávěru kruhu za vzniku sloučeniny vzorce VI.
Podle třetího způsobu výroby meziproduktu vzorce IV je možno připravit odpovídající 6-kyanosubstituovaný derivát 6-karboxy-3-(4—fluorfenyl) ftalidu:
Karboxyderivát se nechá reagovat s SOC12 s následným působením amoniaku a pak dehydratačního činidla, například SOC12, čímž se získá kyanoderivát vzorce XI, * · W · <·* · 9 ««
- Λ · · * · · * · · · · * ίο * · · · · · · • · * · · » 4 ·*·♦»·· ··**«·· « « «ΜΙ nebo se nechá reagovat s alkoholem R-OH v přítomnosti kyseliny s následným působením amoniaku a pak s SOC12, nebo se nechá reagovat v jediném stupni s SO2(NH2)2z SOC12 a sulfolanem nebo s terč.butylaminem a dehydratačním činidlem, například POCI3 a vhodným rozpouštědlem, například toluenem.
Výsledná sloučenina vzorce XI se alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce
kde X znamená odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti vhodné baze. Výhodným významem pro X je atom halogenu nebo zbytek sulfonátu.
Alkylační reakci je popřípadě možno uskutečnit postupně, stejně jako svrchu popsané postupné alkylační reakce.
Výsledná sloučenina vzorce XII se nechá reagovat s redukčním činidlem, například LiAlH4, Red-Al, AIH3 nebo s aktivovanými formami NaBH4, například NaBH4, Me2SO4;
NaBH4, I2; NaBH4, Bf3.Et2O nebo B2H6 s následným působením kyseliny nebo jiného dehydratačního činidla k dosažení uzávěru kruhu za vzniku sloučeniny vzorce IV.
Další reakční podmínky, rozpouštědla a podobně pro svrchu uvedené reakce jsou běžné podmínky, které snadno určí každý odborník.
• 9 » ·· » I * · t t · λ · • to i
to to ·
Součást podstaty vynálezu tvoří také nové meziprodukty vzorce V.
Vynález se týká také způsobu výroby meziproduktu vzorce V.
Vícestupňový je možno vyjádřit způsob pro výrobu meziproduktu vzorce V následujícím schématem:
Postupuje se tak, že se běžně dodávaný m-xylen a p-fluorbenzoylchlorid nechají reagovat v přítomnosti AICI3 za vzniku sloučeniny vzorce XIV. Tato látka se pak oxiduje působením manganistanu, s výhodou působením manganistanu draselného nebo sodného za vzniku sloučeniny vzorce XIII, která se pak uvede do reakce se zinkem a kyselinou, s výhodou kyselinou octovou.
Sloučeninu vzorce sloučeniny vzorce XIII schématu:
IV je také možno připravit ze podle následujícího reakčního
F
XV
Výsledná sloučenina vzorce XIII se nechá reagovat s redukčním činidlem, například LiAlH4, Red-Al, AIH3 nebo s aktivovanými formami NaBH4, například NaBH4, Me2SO4;
NaBH4, I2; NaBH4, Bf3.Et2O nebo B2H6 s následným působením kyseliny k dosažení uzávěru kruhu za vzniku sloučeniny vzorce XV.
Alkohol vzorce XV je možno aktivovat působením tosylchloridu nebo mesylchloridu za vzniku odpovídajícím způsobem substituovaného sulfonátu nebo je možno tento alkohol převést na odpovídající benzylhalogenid. Tuto přeměnu je s výhodou možno uskutečnit působením SOBr2 nebo SOC12.
Odpovídající sulfonát nebo halogenid se přímo převede na sloučeninu vzorce XVII reakcí s kapalným amoniakem nebo reakcí se solí kovu s ftalimidem, s výhodou s ftalimidem draselným s následným působením NH2NH2 nebo působením aminu v alkoholu, například směsí R8NH2/R9-OH, kde R8 a R9 znamenají nižší alkylové zbytky, s výhodou methyl nebo ethyl, může tedy jít například o methylamin v ethanolu, nebo se užije reakce s azidem kovu vzorce MN3, kde M s výhodou znamená atom sodíku nebo draslíku s následným působením redukčního činidla, například Pd/C a H2 nebo zdroje hydridu, například LiAlH4 nebo NaBH4 nebo aktivované formy těchto látek.
Výsledná sloučenina vzorce XVII se alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce kde X znamená odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti vhodné baze. Výhodným významem pro X je atom halogenu nebo zbytek sulfonátu.
Alkylační reakci je popřípadě možno provádět postupně stejně jako svrchu popsané alkylační reakce.
Alkylaci a přeměnu na kyanoderivát je popřípadě možno uskutečnit v opačném pořadí, takže se přeměna na kyanoderivát provádí před alkylací.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem alkyl rozumí alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jde například o methyl, ethyl, 1-propyl,
2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl,
2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.
Podobně alkenyl a alkinyl znamenají skupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a mimo to jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, může tedy jít například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.
Aryl znamená aromatickou skupinu s jedním nebo dvěma uhlíkovými kruhy, například fenyl nebo naftyl, s výhodou jde o fenyl.
Aralkyl znamená arylalkyl, kde aryl a alkyl mají svrchu uvedený význam.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.
Citalopram je možno použít ve volné formě, zejména v krystalické formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít soli s organickými i anorganickými kyselinami. Jako příklad organických kyselin pro tvorbu těchto solí je možno uvést kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propíonovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrokonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, a také 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Jako příklad anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli sloučenin s kyselinami je možno připravit známými způsoby. Může se postupovat tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací vzniklé soli zahuštěním roztoku a jeho zchlazením nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například ethyletheru, ethylacetátu nebo díchlormethanu, přičemž vytvořená sůl se samovolně vysráží.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledné směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan horečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno použít jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně, pokud jsou tyto složky farmaceutického prostředku kompatibilní s účinnou látkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a pak se plní do vhodných ampuli nebo lahviček. Také k těmto lékovým formám je možno přidávat obvyklé přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
• ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-aminomethyl-l- (3-dimethylaminopropyl) -1- (4-fluorfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran
5,4 g, 16,2 mmol 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitrilu se rozpustí v 5 ml THF a roztok se zředí 50 ml bezvodého etheru. Vzniklý roztok se pak po kapkách přidá v průběhu 10 až 15 minut k suspenzi 2,5 g, 65 mmol lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml bezvodého etheru, udržované na teplotě varu pod zpětným chladičem, po skončeném přidávání se výsledná suspenze ještě 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pří této teplotě se míchá přes noc. Pak se reakce zastaví přidáním malého množství vody a výsledný roztok nebo suspenze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Pak se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje THF. Filtráty se spojí a odpaří, čímž se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí ve 200 ml toluenu a pak se míchá 3 hodiny s 10 ml roztoku kyseliny sírové s koncentrací 70 % objemových. Pak se směs zředí vodou a pH se upraví na hodnotu vyšší než 9 přidáním 25% vodného roztoku amoniaku. Toluen se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším podílem toluenu. Toluenové extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 84 % získá 4,4 g výsledné látky ve formě žlutého oleje.
2H NMR (CDC13) δ 1,25-1,40 (m, 1H) , 1,40-1,55 (m, 1H) ,
2,11 (ddd, 1H), 2,13 (t, 3H), 2,15 (ddd, 1H), 2,21 (t,
2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, 1H) , 5,14 (d, 1H), 6,96 (t,
2H), 7,15 (s, 1Η) , 7,21 (d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,45 (dd, 2H) .
Příklad 2
Citalopramhydrobromid
Směs 10 g, 30 mmol 5-aminomethyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-1- (4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu a 24 g molekulového síta 5A ve 150 ml pyridinu se míchá při teplotě 60 °C v atmosféře kyslíku. Pak se přidá 1,8 g, 1,8 mmol chloridu měďného a směs se míchá ještě 3 hodiny. Pak se přidá další podíl 1,8 g, 1,8 mmol chloridu měďného a směs se míchá přes noc. Pak se směs vlije do ledu a hodnota pH směsi se upraví na vyšší než 9 přidáním 25% vodného roztoku amoniaku. Roztok se zředí toluenem a pak se zfiltruje. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje dalším podílem toluenu. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří.
Odparek se zpracovává přidáním heptanu a pak se směs odpaří, čímž se získá 11,1 g oleje. Tento olej se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 7 ml 47% vodné kyseliny bromovodíkové. Roztok se odpaří a odparek se rozpustí ve 100 ml isopropanolu. Roztok se míchá přes noc. Výsledná sraženina se odfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 66 % získá 8,2 g hydrobromidu citalopramu ve formě bílého prášku. Filtrát se odpaří a olejovitý odparek se protřepe s etherem a směs se nechá stát přes noc. Pak se roztok zfiltruje, čímž se ve výtěžku 14 % získá další podíl 1,7 g hydrobromidu citalopramu ve formě pevné hnědé látky.
XH NMR (d6-DMSO) : δ 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1, 60 (m, 1H) , 2,25 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 5,17 (d,
1H), 5,25 (d, 1H), 7,18 (t, 2H) , 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 9,27 (bs, 1H).
Příklad 3
Methylester kyseliny 1-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové
Míchaná suspenze 1 g, 3,7 mmol kyseliny l-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové ve 25 ml thionylchloridu se vaří 25 minut pod zpětným chladičem, v průběhu této doby se pevný podíl rozpustí. Pak se thionylchlorid odpaří, odparek se rozpustí v toluenu a roztok se znovu odpaří. Odparek se rozpustí za míchání ve 25 ml methanolu a roztok se míchá přes noc, v průběhu této doby se vytvoří masivní sraženina.
Rozpouštědlo se odpaří a odparek se dělí mezi 25% vodný roztok amoniaku a toluenu. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 92 % získá 0,97 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Y NMR (d6-DMSO) : δ 3,92 (s, 3H) , 6,85 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H) , 8,31 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H) .
Příklad 4
Amid kyseliny 1-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové
Míchaná suspenze 1 g, 3,7 mmol kyseliny l—(4 — -fluorfenyl)-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové ve 25 ml thionylchloridu se vaří 25 minut pod zpětným chladičem, v průběhu této doby se pevný podíl rozpustí. Pak se thionylchlorid odpaří, odparek se rozpustí v toluenu a roztok se znovu odpaří. Získaný odparek se ,'τ,κν;
rozpustí v 15 ml toluenu a přidá se roztok amoniaku v etheru, čímž se vytvoří masivní sraženina. Směs se míchá přes noc, pak se zředí toluenem a vodným roztokem amoniaku a zfiltruje. Pevný podíl se usuší, čímž se ve výtěžku 80 % získá 0,80 g výsledné látky jako pevná bílá látka.
XH NMR (d6-DMSO): δ 6,81 (s, 1H) , 7,25 (t, 2H) , 7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (bs, 1H) , 8,24 (bs, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H).
Příklad 5
1-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitril
Suspenze 13,6 g, 0,05 mol amidu kyseliny l-(4-fluorfenyl) -3-oxo-l, 3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové ve směsi 40 ml thionylchloridu a 0,25 ml DMF se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se thionylchlorid odpaří a odparek se rozpustí ve 100 ml horkého IPA. Po zchlazení se vytvoří krystalky výsledné látky. Tímto způsobem se ve výtěžku 62 % získá 7,8 g produktu.
XH NMR (d6-DMSO) : δ 6,87 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H) , 8,48 (s, 1H) .
Příklad 6
5-brommethyl-l-(4-fluorfenyl)-1, 3-dihydroisobenzofuran
Suspenze 2 g, 8,2 mmol 5-hydroxymethyl-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu ve 20 ml toluenu se zahřívá až do rozpuštění pevného podílu. Pak se zahřívání zastaví. Přidá se 2,2 g, 10,6 mmol thionylbromidu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se přidá 25 g oxidu křemičitého, směs se zfiltruje a odparek se promyje směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:1. Filtrát se odpaří, čímž se ve výtěžku 90 % získá 2,6 g výsledného produktu ve formě červenooranžové olejovité kapaliny.
XH NMR (d6-DMSO): δ 4,72 (s, 2H) , 5,11 (d, IH) , 5,28 (d, IH), 6,17 (s, IH), 7,04 (d, IH) , 7,17 (t, 2H), 7,33 (d, IH), 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, IH).
Příklad 7
5-aminomethyl-l- (4-fluorfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran
Suspenze 1,96 g, 6,4 mmol 5-brommethyl-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu se míchá ve 200 ml kapalného redestilovaného amoniaku ve směsi dusíku a amoniaku při teplotě -33 °C po dobu 2,5 dne. Pak se amoniak nechá odpařit a odparek se míchá se směsí ethylacetátu a 2 M vodného roztoku kyseliny sírové. Vodná fáze se oddělí a promyje se etherem. Pak se vodná fáze alkalizuje na pH větší než 9 přidáním 25% vodného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se toluenem. Toluenové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 40 % získá 0,63 g produktu ve formě žlutooranžového oleje.
NMR (d6- | -DMSO): δ | 3,72 | (s, | 2H), 5,09 | (d, | IH), 5,25 (dd, | |
IH) | . 6,14 | (s, IH), | 6, 96 | (d, | IH), 7,17 | (t, | 2H), 7,20 (d, |
IH) | , 7,32 | (s, IH), | 7,36 | (dd, | 2H) . |
Příklad 8
Citalopram
K míchanému roztoku 0,5 g, 1,5 mmol 5-aminomethyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,321
-dihydroisobenzofuranu v 10 ml dichlormethanu se přidá 19 ml vodného roztoku bísulfátu draselného a hydroxidu sodného (0,2 M v K2S20g, 3,8 mmol, 0,4 M v NaOH, 7,6 mmol) a pak ještě 1,5 ml, 50 mM, 61 pmol vodného roztoku síranu nikelnatého. Směs se energicky míchá 4 dny a pak se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se dělí mezi 2 M vodný roztok kyseliny sírové a toluenu. Vodná vrstva se oddělí a hodnota pH směsi se upraví na vyšší než 9 přidáním 25% vodného roztoku amoniaku. Roztok se extrahuje toluenem, toluenový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 70 % získá 0,35 g volného citalopramu ve formě bledě žlutého oleje.
Příklad 9
Kyselina -1-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l, 3-dihydroisobenzofuran-5-karboxylové g, 0,58 mol zinku se uvede do suspenze ve 400 ml kyseliny octové. Směs se zahřeje na 60 °C. Pak se po podílech 5 g přidá 21 g, 0,075 mol 2,4-dikarboxy-4'-fluorbenzofenonu. Po skončeném přidávání se reakční směs 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po této době se suspenze ještě za horka zfiltruje. Filtrát se vlije do 1 kg směsi vody a ledové drti a výsledný produkt se izoluje filtrací. Ve výtěžku 90 % se tímto způsobem získá 17,8 g výsledného produktu.
2H NMR (d6-DMSO) : δ 6,84 (s, 1H) , 7,17 (t, 2H) , 7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,31 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) .
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby citalopramu, vyznačuj ící se t í m, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV (I) který se izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce IV připraví aktivací alkoholu vzorce VIIIF substituovaným sulfonátem, nebo se alkohol převede na benzylhalogenid nebo jiný aktivovaný derivát s následnou aminolýzou za vzniku sloučeniny vzorce IVCiv)
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce VIII připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VII (vn) působením redukčního činidla.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce VII připraví alkylací sloučeniny vzorce VIO přičemž alkylace se popřípadě provádí postupně.(VI)
- 5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce VI připraví reakcí sloučeniny vzorce V (V) s alkoholem vzorce R-OH v přítomnosti dehydratačního činidla.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se meziprodukt vzorce IV připraví reakcí sloučeniny vzorce X (X) s redukčním činidlem s následným uzavřením kruhu za vzniku sloučeniny vzorce IV o(IV)
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce X připraví alkylací sloučeniny vzorce IX přičemž alkylace se popřípadě provádí postupně.
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce IX připraví reakcí sloučeniny vzorce V s dehydratačním činidlem, například thionylchloridem s následnou aminolýzou výsledného aktivovaného derivátu kyseliny.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce IV připraví reakcí sloučeniny vzorce XII
26 • · · « • · ·· *· ·· * · * · · 4 9 4 * · · · ·*·* ·· ···· s redukčním činidlem s následným uzavřením kruhu za vzniku sloučeniny vzorce IV - 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce XII připraví alkylací sloučeniny vzorce XI přičemž alkylace se popřípadě provádí postupně.0 ·
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce XI připraví převedením sloučeniny vzorce V (V) na odpovídající kyanoderivát.
- 13. Způsob výroby meziproduktu podle nároku 12, vyznačující se tím, že se uzavře kruh ve sloučenině vzorce XIIIHOOC (xm) působením vhodného redukčního činidla.
- 14. Způsob podle nároku XIII, vyznačuj ící se t í m, že se jako redukční činidlo užije zinek v kyselině, s výhodou v kyselině octové.
- 15. Způsob podle nároku I, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce IV připraví alkylací sloučeniny vzorce XVII(.xvn) popřípadě prováděnou postupně, za vzniku sloučeniny vzorce IV (IV)
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce XVII připraví aminolýzou sloučeniny vzorce XVI (xvi)
- 17. Způsob podle nároku XVI, vyznačuj ící se t í m, že se meziprodukt vzorce XVI připraví aktivací alkoholu vzorce XV substituovaným sulfonátem nebo se alkohol převede na benzylhalogenid nebo na jiný aktivovaný derivát.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce XV připraví reakcí ketonu vzorce XIII s redukčním činidlem s následným uzávěrem kruhu za vzniku sloučeniny vzorce XV.
- 19. Farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje citalopram, připravený podle nároků 1 až 11 a 13 až 18.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200000783 | 2000-05-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20024065A3 true CZ20024065A3 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=8159493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20024065A CZ20024065A3 (cs) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Způsob výroby citalopramu |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6660873B2 (cs) |
EP (1) | EP1296970B1 (cs) |
JP (1) | JP2003532721A (cs) |
CN (1) | CN100422166C (cs) |
AR (1) | AR032455A1 (cs) |
AT (1) | ATE389645T1 (cs) |
AU (2) | AU5823901A (cs) |
BG (1) | BG65820B1 (cs) |
BR (1) | BR0110996A (cs) |
CA (1) | CA2408292C (cs) |
CZ (1) | CZ20024065A3 (cs) |
DE (1) | DE60133280T2 (cs) |
DK (1) | DK1296970T3 (cs) |
EA (1) | EA005674B1 (cs) |
ES (1) | ES2301541T3 (cs) |
HK (1) | HK1056171A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020881A2 (cs) |
HU (1) | HUP0301942A2 (cs) |
IL (2) | IL152645A0 (cs) |
IS (1) | IS2586B (cs) |
MX (1) | MXPA02011125A (cs) |
NO (1) | NO327963B1 (cs) |
NZ (1) | NZ522475A (cs) |
PL (1) | PL358144A1 (cs) |
PT (1) | PT1296970E (cs) |
SI (1) | SI1296970T1 (cs) |
SK (1) | SK287035B6 (cs) |
UA (1) | UA72039C2 (cs) |
WO (1) | WO2001085712A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200208973B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
IN192057B (cs) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
CA2546422A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143703A (cs) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
CA2291067C (en) | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
ES2159271B1 (es) | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
IL148525A0 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
KR100439329B1 (ko) | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
PL353369A1 (en) | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-05-07 AR ARP010102152A patent/AR032455A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 SI SI200130831T patent/SI1296970T1/sl unknown
- 2001-05-10 CA CA002408292A patent/CA2408292C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 AT AT01931469T patent/ATE389645T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CZ CZ20024065A patent/CZ20024065A3/cs unknown
- 2001-05-10 SK SK1754-2002A patent/SK287035B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 PL PL01358144A patent/PL358144A1/xx unknown
- 2001-05-10 MX MXPA02011125A patent/MXPA02011125A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 BR BR0110996-0A patent/BR0110996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 ES ES01931469T patent/ES2301541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 NZ NZ522475A patent/NZ522475A/en unknown
- 2001-05-10 AU AU5823901A patent/AU5823901A/xx active Pending
- 2001-05-10 CN CNB018125859A patent/CN100422166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 EA EA200201211A patent/EA005674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 EP EP01931469A patent/EP1296970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 HU HU0301942A patent/HUP0301942A2/hu unknown
- 2001-05-10 WO PCT/DK2001/000333 patent/WO2001085712A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 IL IL15264501A patent/IL152645A0/xx unknown
- 2001-05-10 AU AU2001258239A patent/AU2001258239B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 PT PT01931469T patent/PT1296970E/pt unknown
- 2001-05-10 DK DK01931469T patent/DK1296970T3/da active
- 2001-05-10 DE DE60133280T patent/DE60133280T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 JP JP2001582313A patent/JP2003532721A/ja not_active Withdrawn
- 2001-10-05 UA UA2002118821A patent/UA72039C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-31 IS IS6605A patent/IS2586B/is unknown
- 2002-11-04 IL IL152645A patent/IL152645A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-05 ZA ZA200208973A patent/ZA200208973B/en unknown
- 2002-11-08 US US10/291,174 patent/US6660873B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 HR HRP20020881 patent/HRP20020881A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-12 NO NO20025423A patent/NO327963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 BG BG107349A patent/BG65820B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-20 HK HK03108460.1A patent/HK1056171A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3798940B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
FI108538B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
CZ2001808A3 (cs) | Způsob výroby soli citalopramu | |
JP2003519121A (ja) | 純粋なシタロプラムの製造方法 | |
EA005593B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
EA005811B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
CZ20024065A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
BE1011481A6 (fr) | Procede de preparation de citalopram et ses applications. | |
AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
SK14522002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom | |
CZ20023383A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent |