EA005593B1 - Способ получения циталопрама - Google Patents

Способ получения циталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA005593B1
EA005593B1 EA200200900A EA200200900A EA005593B1 EA 005593 B1 EA005593 B1 EA 005593B1 EA 200200900 A EA200200900 A EA 200200900A EA 200200900 A EA200200900 A EA 200200900A EA 005593 B1 EA005593 B1 EA 005593B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
citalopram
followed
alkylation
Prior art date
Application number
EA200200900A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200900A1 (ru
Inventor
Ханс Петерсен
Майкл Хэролд Рок
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159208&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005593(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200200900A1 publication Critical patent/EA200200900A1/ru
Publication of EA005593B1 publication Critical patent/EA005593B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения циталопрама, в котором альдегид формулы (II) превращают в соответствующее 5-цианосоединение формулы (I), которое алкилируют для образования циталопрама, который выделяют в форме основания или его кислотно-аддитивной соли.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессивного лекарства - циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила.
Предпосылки изобретения
Циталопрам является хорошо известным антидепрессивным лекарственным средством, которое продается уже в течение ряда лет и имеет следующую структуру:
Он является селективным ингибитором повторного поглощения серотонина центрального действия (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), имея, соответственно, антидепрессивную активность. Об антидепрессивной активности соединения сообщалось в нескольких публикациях, например в 1.НуЕе1 Ргод. ЫеигоР8усйорйагтасо1. & Бю1. РзусЫаБ 1982, 6, 277-295 и А.Сгаует Ас1а РзусЫаЕ. 8сапб. 1987, 75, 478-486. Было указано, что соединение дополнительно проявляет эффект при лечении деменции и цереброваскулярных расстройств, ЕР-А-474580.
Циталопрам был впервые описан в ЭЕ 2.657.013, соответствующем И8 4.136.193. Эта патентная публикация описывает получение циталопрама одним способом и намечает дополнительный способ, который может быть применен для получения циталопрама.
Согласно описанному способу, соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5изобензофуранкарбонитрил подвергают реакции с 3-(Ы,Ы-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметила в качестве конденсирующего агента. Исходное вещество получают из соответствующего 5-бромпроизводного реакцией с цианидом меди.
Международная патентная заявка АО 98/19511 раскрывает способ получения циталопрама, по ко торому (4-(циано, алкилоксикарбонил или алкиламинокарбонил)-2-гидроксиметилфенил-(4фторфенил)метанольное соединение подвергают замыканию кольца (циклизации). Полученный 5(алкилоксикарбонил или алкиламинокарбонил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5-цианопроизводное, и 5-цианопроизводное затем алкилируют (3диметиламино)пропилгалогенидом для того, чтобы получить циталопрам.
Недавно неожиданно было обнаружено, что циталопрам может быть получен новым предпочтительным способом через 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-формальдегид, полученный замыканием кольца 2,4-дигидроксиметил-1-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-метил]бензола и окисление полученного 5-гидроксиметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения циталопрама, в котором альдегид формулы
превращают в соответствующее 5-цианосоединение формулы (I)
с последующим алкилированием для образования циталопрама, который выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
В особо предпочтительном осуществлении изобретения соединение формулы (II) получают восстановлением соединения формулы
-1005593
для образования соединения, имеющего формулу
с последующим замыканием кольца для образования соединения, имеющего формулу
которое затем окисляют, получая соединение формулы (II). Настоящее изобретение относится также к промежуточному соединению, имеющему формулу
или к его соли.
Наконец, изобретение относится к антидепрессивной фармацевтической композиции, включающей циталопрам, полученный способом по изобретению.
Согласно предпочтительному осуществлению изобретения алкилирование осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (I) с 3-(диметиламино)пропилгалогенидом, как описано в И8 4.136.193.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению промежуточные соединения циталопрама формулы (I) и (II) могут быть получены способом, показанным на следующей схеме реакций:
Превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (V) может быть осуществлено при использовании обычных методов. Так, восстанавливающим агентом для восстановления соединения III может быть Ь1Л1Н4, №А1Н2(ОСН2СН2ОМе)2, №ВН4/ВР3-Е12О, ΝαΒΙ 14... Р или любой другой подходящий восстанавливающий агент; замыкание кольца соединения формулы (IV) может быть осуществлено путем
-2005593 дегидратации с использованием минеральных кислот, таких как Н3РО4, Н28О4, НС1 или другого подходящего дегидратирующего агента, или путем замыкания кольца соответствующего активного сложного эфира в присутствии основания, как описано в ЕР 347066. Окисление соединения формулы (V) может быть осуществлено при использовании МпО2, ΝΐΟ2, (\114)2Се(\О3)6 или другого подходящего окислителя.
Превращение формальдегидной группы соединения формулы (II) в цианогруппу может быть осуществлено реакцией с гидроксиламином с последующей обработкой дегидратирующим агентом, таким как 8ОС12. Другие способы описаны в АО 99/30548, см., в частности, на стр. 6.
Соединение формулы (III) может быть получено окислением соответствующего диметильного соединения, как описано Ν.8. 1)окшик1ип, Β.ν. 8а1оу, А.8. О1адо1еуа в /кигпа! ОЬзйсйе! КЫшп 1964, 34, 995-998.
Алкилирование соединения формулы (I) для образования циталопрама может быть проведено по способу ϋδ 4.136.193 или АО 98/019611.
Альтернативно, алкилирование может быть осуществлено так, как описано в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке ΌΚ РА 200000353.
Согласно этому способу циталопрам получают алкилированием соединения формулы (I) с соединением формулы (VI) в которой К представляет галоген или -О-8О2-Х, где Х представляет алкил, арил, аралкил или алкиларил, и К1 представляет диметиламино, -О-8О2-Х, где Х представляет алкил, арил, аралкил или алкиларил; или галоген при условии, что К не является галогеном, если К1 представляет диметиламино, с последующим выделением циталопрама, где К представляет диметиламино, или с последующей реакцией полученного соединения формулы
в которой К2 представляет галоген или группу формулы -О-8О2-Х, где Х такой, как определено выше, с диметиламином или его солью с металлом; с последующим выделением циталопрама или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Стадию алкилирования, где соединение формулы (I) взаимодействует с соединением формулы (VI), удобно осуществлять путем обработки соединения формулы (I) основанием, таким как ЕВА (литийдиизопропиламин), ΕίΙΙΜΙΑ (гексаметилдисиласан лития), N<-111, ΝιΙΙΜΙΑ (гексаметилдисиласан натрия) или \’аОУ1е, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ (диметилформамид) , М-МП (Ν-метилпирролидон), простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или диоксалан, толуол, бензол, или алканы, и их смеси. Образовавшийся анион затем взаимодействует с соединением формулы (VI), в результате чего группа формулы -СН2-СН2-СН2-К2 или группа формулы -СН2СН2-СН2-\(СН3)2 вводится в положение 1 изобензофуранильной кольцевой системы.
Затем соединение формулы (VII) подвергают реакции с диметиламином или его металлической солью, такой как М+, ^(СН3)2, где М+ представляет ЕЕ или Ха'. Реакцию обычно проводят в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), ДМФ (диметилформамид), Ν-МП (Νметилпирролидон), простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или диоксалан, толуол, бензол, или алканы, и их смеси.
Условия реакции, растворители и т.п., используемые для описанных выше реакций, представляют собой обычные для таких реакций условия и могут быть легко определены квалифицированным специалистом.
Другие способы алкилирования соединения формулы (I) для образования циталопрама описаны в находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке ΌΚ № 200000404.
Согласно описанному здесь способу, циталопрам может быть получен
а) реакцией соединения формулы (I) с соединением формулы НСОДСН^-^СН^ с последующей дегидратацией для образования соединения формулы (VIII)
-3005593
и восстановлением соединения формулы (VIII) для образования циталопрама; Ъ) реакцией соединения формулы (I) с соединением формулы
(К) с последующей дегидратацией для образования соединения формулы (VIII), как указано выше, и восстановлением для получения циталопрама; или
с) реакцией соединения формулы (I) с соединением формулы У-СН2-СН=СН2, в которой Υ является подходящей уходящей группой, для образования соединения формулы
с последующим перокислением двойной связи и реакцией с диметиламином для образования соединения формулы (VIII) и восстановления соединения формулы (VIII) для получения циталопрама.
Стадию алкилирования, где соединение формулы (I) взаимодействует с соединением формулы НСО-(СН2)2-П(СН3)2, Υ-ΟΗ2^Η=ΟΗ2 или формулы (IX), удобно проводить так, как описано выше для реакции соединения формулы (I) с соединением формулы (VI).
Другие способы алкилирования соединения формулы (I) для получения циталопрама описаны в находящихся в процессе одновременного рассмотрения заявках ΌΚ РА 200000401, РА 200000403, РА 200000404, РА 200000414 и РА 200000415.
Циталопрам имеется в продаже как антидепрессивное лекарственное средство в виде рацемической смеси. Однако в ближайшем будущем собираются выпустить в продажу также активный 8-энантиомер циталопрама.
8-Циталопрам может быть получен разделением оптически активных изомеров хроматографией.
В описании и формуле изобретения термин алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-этил и 2-метил-1-пропил.
Термин арил относится к моно- или бициклическим карбоциклическим ароматическим группам, таким как фенил и нафтил, в особенности, как фенил.
Термин аралкил относится к арилалкилу, в котором алкил и арил являются таковыми, как опреде лено выше.
Галоген означает хлор, бром или йод.
Циталопрам может быть использован в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В качестве кислотно-аддитивных солей могут быть использованы соли, образованные органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких солей с органическими кислотами являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также с 8-галогентеофиллинами, например с
8-бромтеофиллином. Примерами таких солей с неорганическими кислотами являются соли с хлористоводородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Соли присоединения кислот могут быть получены известными способами. Основание подвергают реакции или с рассчитанным количеством кислоты в смешивающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли при концентрировании и охлаждении, или с избытком кислоты в не смешивающемся с водой растворителе, таком как простой этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, со спонтанным выделением соли.
-4005593
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться любым подходящим способом и в любой подходящей форме, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций.
Фармацевтические составы по изобретению могут быть приготовлены обычными способами, известными в практике.
Например, таблетки могут быть приготовлены смешением активных ингредиентов с обычными носителями и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры наполнителей или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Любые другие наполнители или вспомогательные вещества, красители, ароматизаторы, консерванты могут использоваться при условии их совместимости с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно, стерильной воды, доведения раствора до нужного объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или сосудов. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно используемые в практике, такие как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты, и т.д.
Изобретение дополнительно поясняется следующими примерами.
Пример 1. 1-(4-Фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил.
Стадия 1. 2,5-Дигидроксиметил-1-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-метил]бензол.
Б1А1Н4 (15,2 г, 0,6 моль) заливали толуолом (800 мл). Добавляли ТГФ (400 мл). 4-Фторбензофенон2',4'-дикарбоновую кислоту1) (58 г, 0,2 моль) добавляли порциями примерно по 10 г. Температуре давали подняться до 50°С. Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение
1,5 ч. После охлаждения до 10°С осторожно добавляли воду (100 мл). Добавляли К2СО3 (150 г) и суспензию перемешивали в течение 0,5 ч. После фильтрации летучие вещества выпаривали под вакуумом. Выход: 50 г (95%). Указанное в заголовке соединение получали в виде масла.
1Н ЯМР (ДМСО-бб, 500 МГц): 4,28 (2Н, с), 4,41 (2Н, с), 5,75 (1Н, с), 6,95-7,35 (7Н).
Стадия 2. 5-Гидроксиметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран.
К триолу 2,4-дигидроксиметил-1-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-метил]бензолу (50 г) добавляли Н3РО4 (200 мл, 60%) и смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения кристаллизовали и отфильтровывали указанное в заголовке соединение. Перекристаллизация из ΕΐΘΗ/вода (1:3, 400 мл). Выход: 44 г (90% суммарно для стадий 1 и 2). Т.пл. 101-103°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): 4,51 (2Н, с), 5,08 (1Н, д 1=12,5 Гц), 5,26 (1Н, д 1=12,5 Гц), 6,14 (1Н, 8), 6,96-7,4 (7Н).
Стадия 3. 1 -(4-Фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-формальдегид.
Гидроксиметилфталан 5-гидроксиметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран (24 г, 0,1 моль) растворяли в ДХМ (500 мл). Добавляли тремя порциями МпО2 (52 г). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После фильтрации с использованием набивки из вспомогательного фильтрующего материала и двуокиси кремния растворитель выпаривали под вакуумом и получали указанное в заголовке соединение в виде масла. Выход: 24 г (100%).
1Н ЯМР (СИС13, 500 МГц): 5,22 (1Н, д 1=12,5 Гц), 5,36 (1Н, д 1=12,5 Гц), 6,15 (1Н, с), 7,0-7,73 (7Н), 10,00 (1Н, с).
Стадия 4. 1 -(4-Фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил.
К альдегиду 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-формальдегиду (2,4 г, 0,01 моль), растворенному в ЕЮН (10 мл), добавляли ИН2ОН2НС1 (1 г, 0,015 моль) и ЫаОН (0,6 г, 0,015 моль), растворенные в воде (25 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь оставляли на 2 ч. Кристаллы отфильтровывали и промывали холодной водой (2х10 мл) и сушили. Оксим суспендировали в толуоле (10 мл) и добавляли 8ОС12 (1,3 мл). Смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. После охлаждения летучие вещества выпаривали под вакуумом и указанное в заголовке соединение кристаллизовали из гептана. Выход: 2,0 г (84%). ДСК (начало): 98°С.
1) N.8. ИокиткЫп, Β.ν. 8α1ον, А.8. О1адо1еуа, 2Юта1 ОЪ8Йейе1 КЫшй 1964, 34, 995-998.

Claims (4)

1. Способ получения циталопрама, в котором восстанавливают соединение формулы (III)
-5005593 для образования соединения, имеющего формулу (IV) с последующим замыканием кольца для образования соединения, имеющего формулу которое затем окисляют, получая соединение формулы (II) с последующим его превращением в соответствующее 5-цианосоединение формулы (I) с последующим алкилированием для образования циталопрама, который выделяют в виде свободного основания или его кислотно-аддитивной соли.
2. Способ по п.1, в котором алкилирование проводят путем взаимодействия соединения формулы (I) с 3-( диметиламино)пропилгалогенидом.
3. Промежуточное соединение формулы и его кислотно-аддитивная соль.
4. Способ по п.1 или 2, в котором превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) осуществляется реакцией с гидроксиламином с последующей обработкой дегидратирующим агентом.
EA200200900A 2000-02-24 2001-02-22 Способ получения циталопрама EA005593B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000296 2000-02-24
PCT/DK2001/000122 WO2001062754A1 (en) 2000-02-24 2001-02-22 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200900A1 EA200200900A1 (ru) 2003-02-27
EA005593B1 true EA005593B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=8159208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200900A EA005593B1 (ru) 2000-02-24 2001-02-22 Способ получения циталопрама

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20020004604A1 (ru)
EP (1) EP1259500A1 (ru)
JP (1) JP2003524009A (ru)
KR (1) KR20020080438A (ru)
CN (1) CN1161350C (ru)
AU (1) AU2001235357A1 (ru)
BE (1) BE1012921A6 (ru)
BG (1) BG107015A (ru)
BR (1) BR0108947A (ru)
CA (1) CA2400682A1 (ru)
EA (1) EA005593B1 (ru)
FR (1) FR2805813A1 (ru)
GR (1) GR20010100097A (ru)
HK (1) HK1054378B (ru)
HR (1) HRP20020743A2 (ru)
HU (1) HUP0300078A3 (ru)
IE (1) IES20010143A2 (ru)
IL (1) IL151339A0 (ru)
IS (1) IS6512A (ru)
IT (1) ITMI20010385A1 (ru)
MX (1) MXPA02008230A (ru)
NL (1) NL1017414C1 (ru)
NO (1) NO20024007L (ru)
PL (1) PL357178A1 (ru)
SK (1) SK13662002A3 (ru)
TR (1) TR200202048T2 (ru)
UA (1) UA71059C2 (ru)
WO (1) WO2001062754A1 (ru)
ZA (2) ZA200206255B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
TR200102957T2 (tr) 1999-04-14 2004-12-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için metod.
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
DK1298124T3 (da) 1999-10-25 2007-07-09 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
SI1246812T1 (en) 1999-12-28 2004-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PT1246813E (pt) 1999-12-30 2004-02-27 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de citalopram
EA005134B1 (ru) * 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NZ521201A (en) * 2000-03-13 2004-02-27 H Method for the preparation of citalopram
CN1427835A (zh) * 2000-03-13 2003-07-02 H·隆德贝克有限公司 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化
ATE257832T1 (de) 2000-03-14 2004-01-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
WO2001068632A1 (en) 2000-03-16 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL144817A0 (en) 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1181713B1 (en) 2000-12-22 2004-09-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
ES2234797T3 (es) * 2001-08-02 2005-07-01 Infosint Sa Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida.
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
US8539533B2 (en) * 2003-03-07 2013-09-17 Siemens Enterprise Communications, Inc. System and method for digital personal video stream manager
US20050154052A1 (en) * 2003-03-24 2005-07-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
JP2006176490A (ja) * 2004-11-29 2006-07-06 Sumitomo Chemical Co Ltd ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
TR200102957T2 (tr) * 1999-04-14 2004-12-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için metod.
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
GR20010100097A (el) 2001-10-31
CA2400682A1 (en) 2001-08-30
HUP0300078A3 (en) 2005-02-28
HK1054378A1 (en) 2003-11-28
EA200200900A1 (ru) 2003-02-27
KR20020080438A (ko) 2002-10-23
IES20010143A2 (en) 2001-07-25
HK1054378B (zh) 2005-04-29
US20030083508A1 (en) 2003-05-01
CN1404475A (zh) 2003-03-19
US20020004604A1 (en) 2002-01-10
EP1259500A1 (en) 2002-11-27
ZA200206699B (en) 2003-11-21
BG107015A (bg) 2003-05-30
HRP20020743A2 (en) 2003-12-31
AU2001235357A1 (en) 2001-09-03
UA71059C2 (ru) 2004-11-15
BR0108947A (pt) 2003-06-03
IL151339A0 (en) 2003-04-10
NO20024007D0 (no) 2002-08-22
ITMI20010385A1 (it) 2002-08-26
SK13662002A3 (sk) 2003-01-09
WO2001062754A1 (en) 2001-08-30
TR200202048T2 (tr) 2003-01-21
HUP0300078A2 (en) 2003-05-28
BE1012921A6 (fr) 2001-05-08
ZA200206255B (en) 2003-10-20
US20030114692A1 (en) 2003-06-19
FR2805813A1 (fr) 2001-09-07
CN1161350C (zh) 2004-08-11
JP2003524009A (ja) 2003-08-12
IS6512A (is) 2002-08-20
NO20024007L (no) 2002-10-07
NL1017414C1 (nl) 2001-03-15
MXPA02008230A (es) 2003-05-23
PL357178A1 (en) 2004-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005593B1 (ru) Способ получения циталопрама
JP3447267B2 (ja) シタロプラムの製造方法
JP3813820B2 (ja) シタロプラムの製造方法
JP3798940B2 (ja) シタロプラムの製造方法
JP2002523432A (ja) シタロプラムの製造方法
EA005315B1 (ru) Способ получения циталопрама
JP2003519121A (ja) 純粋なシタロプラムの製造方法
EA005811B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA004742B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA005491B1 (ru) Способ получения циталопрама
EP1296970B1 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
CZ292894B6 (cs) Způsob výroby S-citalopramu
JP3365764B2 (ja) シタロプラムの製造方法
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
CZ20012246A3 (cs) Způsob výroby citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU