CZ292894B6 - Způsob výroby S-citalopramu - Google Patents

Způsob výroby S-citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ292894B6
CZ292894B6 CZ20022925A CZ20022925A CZ292894B6 CZ 292894 B6 CZ292894 B6 CZ 292894B6 CZ 20022925 A CZ20022925 A CZ 20022925A CZ 20022925 A CZ20022925 A CZ 20022925A CZ 292894 B6 CZ292894 B6 CZ 292894B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
vii
citalopram
dimethylamino
Prior art date
Application number
CZ20022925A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Harold Rock
Hans Petersen
Peter Ellegaard
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/DK1999/000581 external-priority patent/WO2000012044A2/en
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ292894B6 publication Critical patent/CZ292894B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Způsob výroby S-citalopramu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV, kde R znamená C1-C6alkyl, acyl, C1-C6alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, s 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumhalogenidem, s výhodou 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridem za vzniku racemické sloučeniny vzorce III, která se dělí na enanciomery R a S, v enanciomeru S se uzavře kruh a výsledný S-citalopram se izoluje, popřípadě ve formě své soli.ŕ

Description

Vynález se týká způsobu výroby antidepresivní látky S-citalopramu, chemicky jde o 1—[3—(di methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofúrankarbonitril.
io Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se již několik let běžně dodává a je možno jí vyjádřit následujícím vzorcem I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytriptaminu, 5-HT) s antidepresivním účinkem. Antidepresivní účinek uvedené látky byl popsán v řadě publikací, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75,478-486. Bylo také prokázáno, že uvedená látka má příznivé účinky při léčení demence a cerebrovaskulámích poruch podle EP20 A 474580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657271, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje jeden způsob výroby citalopramu a navrhuje další postup, použitelný pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu se odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofúrankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připraví zodpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle postupu, který je v uvedeném patentovém spisu navrhován, je možno citalopram připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II
F (Π)
-1 CZ 292894 B6 v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou záměnou atomu bromu v poloze 5 kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se připravuje z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Gringnardovými reakcemi, a to nejprve s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a pak sN,N-dimethy laminopropy lmagneziumch loridem.
Nový a překvapující způsob pro výrobu citalopramu včetně příslušného meziproduktu byl popsán v US patentovém spisu 4650884. Podle tohoto postupu se v meziproduktu vzorce III
uzavře kruh dehydratační reakcí se silnou kyselinou sírovou za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připravuje z 5-kyanoftaIidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to nejprve s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a pak s N,N-dimethylaminopropylmagneziumhalogenidem.
Další postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98019511, WO 98019512 a WO 980195513. V publikacích WO 98019512 a WO 980195513 se popisují postupy, při nichž se 5-aminoftalid, 5-karboxy-ftalid nebo 5-(sek-aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3-dihydroisobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram. Mezinárodní patentová přihláška WO 98019511 popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se v 4-substituovaném 2-hydroxymethylfenyl(4-fluorfenyl)methanolu uzavře kruh a výsledný 5-substituovaný l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-diethylamino)propylhalogenidu za vzniku citalopramu.
Konečně další postupy pro výrobu jednotlivých enanciomerů citalopramu jsou popsány v US 4943590, z tohoto patentového spisu je také zřejmé, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce 3 je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.
Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným a bezpečným postupem při použití výhodných výchozích látek.
-2CZ 292894 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu nebo jeho soli, který spočívá v tom, že se
a) R-enanciomer sloučeniny vzorce III
opatří ochrannou skupinou R ze skupiny Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo heteroarylkarbonyl, kde aryl znamená případně substituovanou mono- nebo bicyklickou uhlíkovou aromatickou skupinu a heteroaryl znamená mono- nebo bicyklickou heterocyklickou aroma10 tickou skupinu,
b) vzniklý chráněný derivát se dehydratuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(Vil), kde R má svrchu uvedený význam,
c) oxidativně se štěpí sloučenina vzorce VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
CN
(IV), kde R má svrchu uvedený význam,
-3CZ 292894 B6
d) ze sloučeniny obecného vzorce IV,
kde R má svrchu uvedený význam, c
J se odstraní ochranná skupina a
e) výsledná sloučenina vzorce VIII ( CN x0zOH
0
r (VIII)
ίο se nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumhalogenid, s výhodou 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridem za vzniku racemické sloučeniny vzorce ΠΙ
načež se
f) oddělí enanciomery R a S sloučeniny vzorce III,
g) uzavře se kruh v S-enanciomeru sloučeniny vzorce ΙΠ a ze směsi se izoluje escitalopram nebo jeho sůl.
-4CZ 292894 B6
Ve výhodném provedení se postupuje tak, že se R-enanciomer sloučeniny vzorce III, získaný ve stupni g) převede na sloučeninu obecného vzorce IV tak, že se
h) R-enanciomer sloučeniny vzorce III opatří ochrannou skupinou a pak se dehydratuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VII),
i) sloučenina obecného vzorce VII se oxidativně štěpí za vzniku sloučeniny obecného vzorce rv, načež se popřípadě opakovaně provádějí stupně d) až i).
Racemický citalopram je podle vynálezu možno připravit tak, že se
a) R-enanciomer sloučeniny vzorce III
opatří ochrannou skupinou R ze skupiny Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo heteroarylkarbonyl, kde ary! znamená případně substituovanou mono- nebo bicyklickou uhlíkovou aromatickou skupinu a heteroaryl znamená mono- nebo bicyklickou heterocyklickou aromatickou skupinu,
-5CZ 292894 B6
b) vzniklý chráněný derivát se dehydratuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(Vil), kde R má svrchu uvedený význam,
c) oxidativně se štěpí sloučenina vzorce VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV,
d) ze sloučeniny obecného vzorce IV
CN
kde R má svrchu uvedený význam, se odstraní ochranná sloučenina a
e) výsledná sloučeniny vzorce VIII
(Vin) se nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumhalogenidem, s výhodou 3-(N,Ndimethylamino)propylmagneziumchloridem za vzniku racemické sloučeniny vzorce III,
-6CZ 292894 B6 načež se v racemické sloučenině vzorce III uzavře kruh a ze směsi se izoluje racemický citalopram nebo jeho sůl.
V dalším výhodném provedení se oxidativní štěpení sloučeniny obecného vzorce VII uskuteční oxidací pomocí manganistanu, ozonu, RuC13, nebo OsO4.
Součást podstaty vynálezu tvoří také nové meziprodukty obecného vzorce IV, v nichž R znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo heteroarylkarbonyl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl a heteroaryl znamená indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl nebo furanyl.
Sloučeninu vzorce IV je možno připravit tak, že se jeden z enanciomerů sloučeniny vzorce III, R-enanciomer, chrání ochrannou skupinou a pak podrobí dehydrataci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, která se pak oxiduje na keton obecného vzorce IV podle následujícího schématu:
Pro přeměně R-enanciomeru vzorce III na opticky neaktivní sloučeninu vzorce IV je možno připravit racemickou sloučeninu vzorce III podle následujícího schématu
Tímto způsobem je možno využít R-enanccimer sloučeniny vzorce III pro výrobu racemického citalopramu.
Oxidativní štěpení sloučeniny obecného vzorce VII se uskuteční oxidací, s výhodou působením manganistanu nebo ozonu, RuC13 nebo OsO4.
Citalopram se běžně dodává jako antidepresivní látka ve formě racemátu. V blízké budoucnosti by však měl být uveden na trh také účinný S-enanciomer citalopramu.
Účinný S-enanciomer citalopramu je možno připravit ze sloučeniny vzorce ΙΠ oddělením S-enaciomeru a R-enanciomeru s následným uzávěrem kruhu S-enanciomeru způsobem podle US 4943590. R-enanciomer sloučeniny vzorce III dříve nebyl po oddělení využíván.
R-enanciomer sloučeniny III je možno znovu použít ve svrchu popsaném postupu.
Tímto způsobem je možno převést R-enanciomer sloučeniny vzorce III na S-citalopram.
Reakční podmínky, rozpouštědla a další reakční podmínky pro svrchu uvedené reakce jsou běžné podmínky, které snadno stanoví každý odborník.
V průběhu přihlášky a patentových nároků se pod pojmem Cl-C6alkyl rozumí s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl- 1-propyl.
V průběhu přihlášky znamená atom halogenu atom chloru, bromu nebo jodu.
Výhodnou odštěpitelnou skupinou se rozumí zbytek halogenidu nebo sulfonátu.
Výhodným významem pro R je pivaloyl, acetyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný.
Sloučeninu vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít soli s organickými i anorganickými kyselinami. Jako příklad organických solí je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, filmařovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, použitelné jsou také soli s 8-halogen-theofyliny, například s 8-bromtheoíylinem. Jako příklad anorganických solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami je možno připravit známým způsobem. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchladnutím, nebo se přidá přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu a dojde k samovolnému vyloučení soli.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit smísením účinné složky s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly s následným slisováním výsledné směsi na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést běžné složky, například kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearát hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Jinak je možno použít jakoukoliv další pomocnou látku, barvivo, aromatický prostředek, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Injekční roztoky je možno připravit tak, že se účinná složka rozpustí a přidají se další přísady a část rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou sterilní vody, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní se do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidat jakoukoliv běžnou pomocnou látku, například činidla pro úpravu osmotického tlaku, konzervační činidla, antioxidační látky a podobně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-8CZ 292894 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce VII ze sloučeniny vzorce III. 5-kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester kyseliny octové a jeho oxalát.
Postup 3A. 103 g, 1 mol anhydridu kyseliny octové se po kapkách přidá k míchanému roztoku 72 g, 0,21 mol 4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu ve 438 g acetonitrilu při teplotě 20 °C. Po skončeném přidávání se po kapkách přidá 5,5 g, 0,05 mol trimethylsilylchloridu, dojde k exothermní reakci, při níž teplota stoupne z 20 na 28 °C, pak se reakční směs míchá přes noc. Po této době se k reakční směsi přidá 14,5 g, 0,14 mol koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se 30 minut zahřívá na 50 °C, po této době je možno pomocí HPLC prokázat ukončení reakce. Po zchlazení se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, neutralizuje se vodným roztokem amoniaku (23 %) a 2x se extrahuje toluenem. Organická fáze se vysuší sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 85 % získá 69,5 g výsledného produktu ve formě bledě oranžového oleje.
Produkt byl charakterizován ve formě oxalátové soli. Teplý roztok 1 g, 0,0177 mol kyseliny šťavelové v 50 ml methanolu se přidá k míchanému roztoku 6,63 g, 0,0173 mol výsledného produktu v 50 ml methanolu. Po zchlazení se vytvořené krystalky oddělí filtrací a získaných 7,4 g krystalků se promyje 10 ml chlazeného methanolu. Produkt má teplotu tání 168 °C.
1H NMR (DMSO-D6): 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, j=6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J=7 Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J=7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
13C, NMR (DMSO-D6): 20,35,24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85,128,0, 128,18, 131,32,132,43,132,73, 135,65, 135,99,138,68, 142,9,164,72,169,96.
Analýza pro C24H25N206F vypočteno C 63,14 H 5,53 N 6,14 % nalezeno C 63,1 H 5,58 N 6,12 %
5-kyano-2-[4—dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]benzylester kyseliny octové
Postup 3B. 1 112 g, 10,8 mol anhydridu kyseliny octové se po kapkách přidá k míchanému roztoku 1000 g, 2,9 mol 4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitril v 1000 g acetonitrilu při teplotě 20 °C, dojde k exothermní reakci, při níž teplota stoupne z 20 na 50 °C, pak e směs míchá ještě 2 hodiny. Po této době se přidá 300 g, 3 mol koncentrované kyseliny sírové a pak se reakční směs zahřívá 3 hodiny na 50 °C, po této době je možno pomocí HPLC prokázat ukončení reakce. Po zchlazení se směs neutralizuje vodným roztokem amoniaku (25 %) a pak se 2x extrahuje toluenem. Organická fáze se vysuší sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 92 % získá 1 023 g výsledného produktu ve formě bledě oranžového oleje.
-9CZ 292894 B6
Příklad 2
Příprava sloučeniny vzorce VII ze sloučeniny vzorce III. 5-kyano-2-[4-dimethyIamino)-l-(4fluorfenyl)-but-l-enyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové a jeho oxalát
Postup 4A. Roztok 26,0 g, 0,215 mol 4-[4-dimethyIamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]3-hydroxymethylbenzonitrilu a 25,0 g, 0,247 mol triethylaminu ve 438 g acetonitrilu při teplotě 20 °C. Po 60 minutách se po kapkách přidá 40 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá 180 minut na teplotu 70 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, neutralizuje se vodným amoniakem (25 %) a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 96 % získá 82 g výsledné látky ve formě žlutého oleje. Tento produkt byl charakterizován pro překrystalování z acetonu jako oxalát s teplotou tání 188 °C.
ÍHNMR(DMSO-Dó): 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J=6,2Hz, 2H), 4,72 (d, J=12 Hz, 1H), 4,85 (d, J=12 Hz, 1H), 6,3 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J=7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
132,28,136,13,138,58,142,76,164,4
Analýza pro C27H31N2O6F vypočteno C 65,04 H 6,28 N 5,62 % nalezeno C 64,86 H 6,63 N 5,6 %
5-kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové a jeho hydrochlorid
Postup 4B. Roztok 30,1 g, 0,25 mol pivaloylchloridu se přidá k míchanému roztoku 85,5 g, 0,21 mol 4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu v 290 ml acetonitrilu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 60 minut a pak se přidá 32,5 g, 0,33 mol koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se reakční směs 180 minut zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a 220 ml acetonitrilu se odpaří za sníženého tlaku, načež se směs neutralizuje vodným amoniakem (23 %) a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 102,1 g výsledného produktu ve formě růžového oleje.
Roztok 50,0 g, 0,11 mol výsledného produktu vzorce II v methanolu se přidá k míchanému roztoku bezvodého chlorovodíku ve 200 ml methanolu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, přidá se diethylether a výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se diethyletherem, čímž se získá 48,1 g hydrochloridu s teplotou tání 165 °C.
5-kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové jako hydrogensulfát
Postup 4C. Roztok 29 g, 0,24 mol pivaloylchloridu se přidá k míchanému roztoku 85,5 g, 0,21 mol 4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethyJbenzonitrilu ve 290 ml acetonitrilu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá dalších 60 minut a pak se přidá 32,5 g, 0,33 mol koncentrované kyseliny sírové. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá 180 minut na teplotu 70 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, acetonitril se odpaří za sníženého tlaku, přidá se 200 ml toluenu, který se rovněž odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 112,4 g produktu ve formě bledě růžového oleje.
-10CZ 292894 B6
5-kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové jako hydrogenchlorid
Postup 4D. 7,6 g, 0,63 mol pivaloylchloridu se po kapkách přidá k míchanému roztoku 21,35 g, 0,052 mol 4-[4-dimethylamino-1 -(4-fluorfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu ve 21,35 g acetonitrilu při teplotě místnosti, po skončeném přidávání se přidá roztok 6,1 g, 0,053 mol methansulfonylchloridu v 50 ml methylenchloridu a pak se ještě 10,6 g, 0,105 mol triethylaminu. Reakční směs se míchá ještě 30 minut, pak se vlije do vody, směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se pak rozpustí ve směsi bezvodého ethanolu a chlorovodíku, odpaří se za sníženého tlaku, přidá se diethylether a směs se zfiltruje, čímž se ve výtěžku 98 % získá 22,6 g hydrochloridu výsledného produktu.
Příklad 3
Oxidace sloučeniny vzorce VII na sloučeninu vzorce IV 5-kyano-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyljbenzylester kyseliny 2,2-dimethylpropinové
Postup 5A. K míchanému roztoku 165 g, 0,337 mol hydrochloridu 5-kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové v 1100 ml vody se přidá roztok 3,7 mol NaMnO4 ve vodě (40 % objemových) takovou lychlostí, aby reakční směs byla udržována na teplotě v rozmezí 45 až 50 °C. Po skončeném přidávání se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Pevný podíl se promyje 3x 150 ml chladné vody a pak se smísí s 2000 ml acetonu a směs se zfiltruje, odpařením se získá surový keton, který se čistí filtrací přes oxid křemičitý, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 8:2, čímž se ve výtěžku 75 % získá 82 g čistého ketonu s teplotou tání 81 °C.
1HNMR(DMSO-D6): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J=7 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H)
13C, NMR (DMSO-D6): 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36,118,02,129,35, 132,19,132,58, 133,03,133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94
Analýza C20H18NO3F vypočteno C 70,79 H 5,35 N 4,13 % nalezeno C 70,49 H 5,30 N 4,07 %
5-kyano-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyl]benzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Postup 5B. Ozon v kyslíku se nechá probublávat míchaným roztokem 38,0 g, 0,093 mol 5kyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]benzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové v 1300 ml vody a 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, průběh reakce se sleduje pomocí HPLC. V průběhu reakce se vytvoří bílá sraženina, po ukončení reakce se bílá pevná látka odfiltruje, promyje se vodou a usuší za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 72 % získá 22,5 g čistého chráněného výsledného ketonu.
5-kyano-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoylbenzylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové
Postup 5C. K suspenzi 11,0 g, 0,022 mol 5-kyano-2-[4-dimethyIamino-l-(4-fluorfenyl)-butl-enyljbenzylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové ve formě sulfátu ve 250 ml vody a 100 ml ethylacetátu se přidá 30 g, 0,14 mol NaIO4 a 0,35 g hydrátu RuCl3. Směs se energicky míchá
-11 CZ 292894 B6 hodin při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého. Organická fáze se oddělí a promyje se 50 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 99 % získá 7,4 g produktu ve formě oleje, který v průběhu stání krystalizuje.
Příklad 5
Odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce IV za získání sloučeniny vzorce VIII
4-[l-(4-fluorfenyl)-methanoyl]-3-hydroxymethylbenzonitril g, 0,061 mol 5-kyano-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyl]benzylesteru kyseliny keton-2,2-dimethylpropionové se přidá k čerstvě připravenému methoxidu sodíku, který obsahuje 0,25 g sodíku ve 100 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti, pomocí HPLC se sleduje úplné odštěpení ochranné skupiny. Pak se odstraní methanol za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v MTBE, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného a vysocí sulfátem hořečnatým, načež se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 14,6 g ketonu výsledné látky, zbaveného ochranné skupiny.
Příklad 6
Reakce sloučeniny vzorce VIII s Grignardovým reakčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce III
4-[4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-hydroxymethylbenzonitril
K roztoku 15,0 g, 0,046 mol keton-4-[ 1—(4—fluorfenyl)-methanoyl]-3-hydroxymethylbenzonitrilu v bezvodém THF se při teplotě 0 °C přidá 2,2 ekvivalentu roztoku 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridu a reakce se sleduje pomocí HPLC. Po jedné hodině při teplotě 0 °C se přidá nesycený roztok chloridu amonného, směs se extrahuje MTBE, vysuší se sulfátem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 16,7 g produktu ve formě oleje s čistotou 85 %.

Claims (6)

1. Způsob výroby S-citalopramu nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se
a) R-enanciomer sloučeniny vzorce III opatří ochrannou skupinou R ze skupiny Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo heteroarylkarbonyl, kde aryl znamená případně substituovanou mono- nebo bicyklickou uhlíko10 vou aromatickou skupinu a heteroaryl znamená mono- nebo bicyklickou heterocyklickou aromatickou skupinu,
b) vzniklý chráněný derivát se dehydratuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (Vil),
15 kde R má svrchu uvedený význam
c) oxidativně se štěpí sloučenina vzorce VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
CN (IV),
-13CZ 292894 B6 kde R má svrchu uvedený význam,
d) ze sloučeniny obecného vzorce IV, kde R má svrchu uvedený význam, se odstraní ochranná skupina a e) výsledná sloučenina vzorce VIII (í CN 0 (vm),
se nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumhalogenidem, s výhodou 3-(N,Ndimethylamino)propylmagneziumchloridem za vzniku racemické sloučeniny vzorce ΠΙ načež se
f) oddělí enanciomery R a S sloučeniny vzorce III,
g) uzavře se kruh v S-enanciomeru sloučeniny vzorce ΙΠ a ze směsi se izoluje S-citalopram nebo jeho sůl.
-14CZ 292894 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se R-enanciomer sloučeniny vzorce III, získaný ve stupni g) převede na sloučeninu obecného vzorce IV tak, že se
h) R-enaciomer sloučeniny vzorce III opatří ochrannou skupinou a pak se dehydratuje za 5 vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII)
i) sloučenina obecného vzorce VII se oxidativně štěpí za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, načež se popřípadě opakovaně provádějí stupně d) až i).
ío
3. Způsob výroby racemického citalopramu, vyznačující se tím, že se
a) R-enanciomer sloučeniny vzorce III opatří ochrannou skupinou R ze skupiny Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo
15 heteroarylkarbonyl, kde aryl znamená případně substituovanou mono- nebo bicyklickou uhlíkovou aromatickou skupinu a heteroaryl znamená mono- nebo bicyklickou heterocyklickou aromatickou skupinu,
-15CZ 292894 B6
b) vzniklý chráněný derivát se dehydratuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII), kde R má svrchu uvedený význam
5 c) oxidativně se štěpí sloučenina vzorce VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV,
d) ze sloučeniny obecného vzorce IV
CN (IV), kde R má svrchu uvedený význam, se odstraní ochranná skupina a
e) výsledná sloučenina vzorce VIII (VIII)
-16CZ 292894 B6 se nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumhalogenidem, s výhodou 3-(N,Ndimethylamino)propylmagneziumchloridem za vzniku racemické sloučeniny vzorce III (III) , načež se v racemické sloučenině vzorce III uzavře kruh a ze směsi se izoluje racemický citalopram nebo jeho sůl.
4. Způsob podle nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se oxidativní štěpení sloučeniny obecného vzorce VII uskuteční oxidací pomocí manganistanu, ozonu, RuCl3 nebo OsCU
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že R znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo heteroarylkarbonyl, kde aryl znamená případně substituovanou mono- nebo bicyklickou uhlíkovou aromatickou skupinu a heteroaryl znamená mono- nebo bicyklickou heterocyklickou aromatickou skupinu, s výhodou pivaloyl, acetyl nebo benzoyl, popřípadě substituovaný.
6. 5-Kyano-2-[ 1 -(4-fluorfenyl)methanoyl]-ben2ylester nebo benzylether obecného vzorce IV
CN (IV), kde R znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo heteroarylkarbonyl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl a heteroaryl znamená indolyl, thienyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl nebo furanyl.
CZ20022925A 1999-10-25 2002-08-29 Způsob výroby S-citalopramu CZ292894B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) 1999-10-25 1999-10-25 Method for the preparation of citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ292894B6 true CZ292894B6 (cs) 2003-12-17

Family

ID=8157164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022925A CZ292894B6 (cs) 1999-10-25 2002-08-29 Způsob výroby S-citalopramu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6566540B2 (cs)
EP (1) EP1298124B1 (cs)
KR (1) KR100505820B1 (cs)
AR (1) AR024518A1 (cs)
AT (2) ATE355268T1 (cs)
CA (1) CA2291133C (cs)
CY (1) CY1107635T1 (cs)
CZ (1) CZ292894B6 (cs)
DE (3) DE69920526T2 (cs)
DK (2) DK1228056T3 (cs)
EA (1) EA002801B1 (cs)
ES (1) ES2282365T3 (cs)
HK (1) HK1043129B (cs)
HR (1) HRP20020344B1 (cs)
HU (1) HUP0200169A3 (cs)
IL (3) IL143875A0 (cs)
IS (1) IS2260B (cs)
NO (1) NO20071311L (cs)
NZ (1) NZ512406A (cs)
PL (1) PL201056B1 (cs)
PT (2) PT1298124E (cs)
SI (2) SI1228056T1 (cs)
SK (1) SK287140B6 (cs)
TR (1) TR200401456T1 (cs)
UA (1) UA72238C2 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR034612A1 (es) * 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
PE20040991A1 (es) * 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
PT1578738E (pt) * 2002-12-23 2008-04-11 Lundbeck & Co As H Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação
US20050137255A1 (en) * 2002-12-23 2005-06-23 H. Lundbeck A/S Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US20050196453A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
EP1945198A4 (en) * 2005-10-14 2009-08-26 Lundbeck & Co As H STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING ESCITALOPRAM AND BUPROPION
JP2009511606A (ja) * 2005-10-14 2009-03-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムおよびブプロピオンの低用量の併用を用いる中枢神経系障害の治療方法
WO2009020897A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Forest Laboratories Holdings Limited Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine recptor ligands

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (cs) 1965-03-18
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DE3926765A1 (de) 1989-08-12 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DK1015416T3 (da) * 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) * 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
EA002977B1 (ru) 1998-10-20 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IL144817A0 (en) 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1181272B1 (en) 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200169A2 (en) 2002-06-29
SI1228056T1 (en) 2005-02-28
IS5970A (is) 2001-06-15
ATE355268T1 (de) 2006-03-15
IS2260B (is) 2007-06-15
PL349440A1 (en) 2002-07-29
DE69920526T2 (de) 2006-02-23
IL176943A0 (en) 2006-12-10
TR200401456T1 (tr) 2005-04-21
US20020177722A1 (en) 2002-11-28
KR100505820B1 (ko) 2005-08-03
CA2291133C (en) 2003-06-17
EA002801B1 (ru) 2002-10-31
CY1107635T1 (el) 2013-04-18
NZ512406A (en) 2004-01-30
AR024518A1 (es) 2002-10-16
PT1228056E (pt) 2005-02-28
EA200100593A1 (ru) 2001-10-22
DE69920526D1 (de) 2004-10-28
DK1298124T3 (da) 2007-07-09
PL201056B1 (pl) 2009-03-31
EP1298124B1 (en) 2007-02-28
DE69935355D1 (de) 2007-04-12
PT1298124E (pt) 2007-05-31
SK287140B6 (sk) 2010-01-07
DK1228056T3 (da) 2005-01-24
NO20071311L (no) 2001-08-24
DE69935355T2 (de) 2007-11-08
HK1043129A1 (en) 2002-09-06
HRP20020344B1 (en) 2010-10-31
HK1043129B (zh) 2004-10-21
IL143875A0 (en) 2002-04-21
IL143875A (en) 2008-03-20
DE19983836C1 (de) 2003-10-23
US6566540B2 (en) 2003-05-20
HUP0200169A3 (en) 2002-11-28
UA72238C2 (en) 2005-02-15
HRP20020344A2 (en) 2004-02-29
SI1298124T1 (sl) 2007-08-31
EP1298124A1 (en) 2003-04-02
KR20010092799A (ko) 2001-10-27
CA2291133A1 (en) 2001-04-25
ES2282365T3 (es) 2007-10-16
ATE277032T1 (de) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU742554B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU759716B2 (en) Method for the preparation of citalopram
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
HRP20020743A2 (en) Method for the preparation of citalopram
JP4315637B2 (ja) シタロプラムの製造方法
JP2003012663A6 (ja) シタロプラムの製造方法
CZ292894B6 (cs) Způsob výroby S-citalopramu
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu
JP3365764B2 (ja) シタロプラムの製造方法
FI118765B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
BG65425B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
MXPA01006361A (en) Method for the preparation of citalopram

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121025